NO175480B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyridopiperidin-, benzopyridopiperidyliden- og benzopyridopiperazinforbindelser - Google Patents

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyridopiperidin-, -piperazin- og -piperidylidenforbindelser.

I den følgende litteratur er det beskrevet oksygen eller svovel i brohodet til treringdelen av molekylet: Kanadisk patentsøknad nr. 780.443, irsk patentpubli-kasjon nr. 17764 publisert 5. april 1964, europeisk patent-søknad nr. 81816337.6 publisert 10. mars 1982, belgisk patent-søknad nr. 638.971 publisert 21. april 1964, belgisk patent-søknad nr. 644.121 publisert 20. august 1964 og US patentskrifter nr. 4.609.664 utgitt 2. september 1986, 3.966.944 utgitt 29. juni 1976, 3.803.153 utgitt 9. april 1974 og 3.325.501 utgitt 13. juni 1967.

Ikke i noen av litteraturhenvisningene beskrives lignende substitusjon på piperidyliden-, piperidin- eller piperazinnitrogenatomet som den som er angitt nedenunder.

Derivater av benzo[5,6]cyklo-heptapyridin er beskrevet i: EP-A-270.818,

Chemical Abstracts, vol. 197, 1987, s. 602, sammen-drag nr. 23239 og

Journal of Medicinal Chemistry, 1972, vol. 15,

s. 750-754.

EP-A-270.818 ble publisert etter prioritetsdatoen til foreliggende søknad.

Oppsummering av oppfinnelsen

Ved foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor: en av a og d er nitrogen eller -NO, og de gjenværende a-, b-, c- og d-grupper er CH;

R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og er uavhengig av

hverandre H eller halogen;

R<5>, R6, R<7> og R<8> er uavhengig av hverandre H eller C^-C^-alkyl;

T er karbon eller nitrogen, idet den prikkede linje knyttet til T er en eventuell dobbeltbinding når T er

karbon;

m og n er hele tall 0, 1, 2 eller 3, slik at summen av m + n

er lik 0-3;

når m + n er 1, er X -0- eller -S(0)e-, hvor e er 0, 1 eller 2; når m + n er 0, kan X være hvilken som helst av substituentene for m + n lik 1, og X kan også være en direkte

binding;

når m + n er 3, så er X en direkte binding;

hver Ra er H;

Z er =0,

R er H, C^-C^-alkyl eller

hvor Y er N eller NO.

Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at: A. en forbindelse med formel II omsettes med en for bindelse med formel III, hvor L er en egnet uttredende gruppe og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller B. en forbindelse med formel XXX omsettes med en forbindelse med formel XXXII eller XXIX, hvorved man får en forbindelse med formel I dersom R<c> er Z(C)R

hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger.

Ved en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles de følgende, særlig foretrukne forbindelser: l-acetyl-4-(10H-[1]-benzotiopyrano[3,2-b]pyridin-10-yliden)piperidin, l-acetyl-4-(8-klor-5,11-dihydro-[1]-benzoksepino-[4,3-b]pyridin-ll-yliden)piperidin, l-acetyl-4-(10H-[1]-benzopyrano[3,2-b]pyridin-10-yliden)piperidin, 4-(10H-[1]-benzopyrano[3,2-b]pyridin-10-yliden)-1-piperidin-karboksaldehyd, l-acetyl-4-(5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-yliden) - piperidin, l-acetyl-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]cyklookta-[1, 2-b]pyridin-12-yliden)piperidin, I- metoksyacetyl-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]-cyklookta[1,2-b]pyridin-12-yliden)piperidin, II- (l-acetyl-4-piperidinyliden)-8-klor-5,11-dihydro-[1]-benzotiepino[4,3-b]pyridin, ll-(l-acetyl-4-piperidinyliden)-8-klor-5,11-dihydro-[1]-benzotiepino[4,3-b]pyridin-1,6-dioksid, ll-(l-acetyl-4-piperidinyliden)-8-klor-5,11-dihydro-[1]-benzotiepino[4,3-b]pyridin-6,6-dioksid,

11-(l-acetyl-4-piperidinyliden)-8-klor-5,11-dihydro-[1]-benzotiepino[4,3-b]pyridin-6-oksid,

11-(l-acetyl-4-piperidinyliden)-8-klor-5,11-dihydro-[1]-benzotiepino[4,3-b]pyridin-6,6-trioksid,

l-acetyl-4-(9H-indeno[2,1-b]pyridin-9-yl)piperazin eller

1-(4-pyridinylkarbonyl)-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzocyklookta[1,2-b]pyridin-12-yliden)-piperidin-N'-oksid.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med strukturformel I sammen med en farma-søytisk akseptabel bærer for behandling av astma, allergi og/eller betennelse hos et pattedyr som trenger slik behandling, omfattende administrering av en forbindelse med formel I til pattedyret i en tilstrekkelig mengde til å behandle hhv. allergi, astma og/eller betennelse.

Nærmere beskrivelse

Det følgende uttrykk er her anvendt som definert nedenunder med mindre annet er angitt:

halogen - er fluor, klor, brom eller jod.

Visse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan foreligge i forskjellige isomer- samt konformasjonsformer. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av alle slike isomerer og konformerer, både i ren form og i blanding, inkludert racemiske blandinger.

Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen kan foreligge i usolvatiserte samt solvatiserte former, inkludert hydratiserte former, f.eks. hemihydrat. Generelt er de solvatiserte formene med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler, slik som vann, etanol o.l., like-verdige med de usolvatiserte former for formålene ved oppfinnelsen.

Som angitt ovenfor kan pyridin- og benzenringene med formel I inneholde én eller to substituenter R3 og R4. I forbindelser hvor det er mer enn én slik substituent, kan de være like eller forskjellige. Forbindelsene med kombinasjoner av slike substituenter er således innen omfanget av oppfinnelsen. Linjene trukket inn i ringene fra R<3->R<8->gruppene indikerer også at slike grupper kan bindes i hvilken som helst av de til-gjengelige stillinger.

Nummerering av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen varierer med størrelsen på sentrumsringen. Nummerering av piperidin, piperidyliden eller piperazin forblir imidlertid i overensstemmelse med nitrogenatomet nederst betegnet 1', karbonatomet til venstre betegnet 2', og nummereringene øker med urviseren. Karbonatomene til venstre og høyre for nitrogenatomet nederst er således hhv. 2' og 6'.

Visse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen vil være sure av natur, f.eks. de forbindelsene som har en karbok-syl- eller fenolhydroksylgruppe. Disse forbindelsene kan danne farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike salter kan omfatte natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, gull- og sølvsalter. Også omfattet er salter dannet med farmasøytisk akseptable aminer, slik som ammoniakk, alkylaminer, hydroksy-alkylaminer, N-metylglukamin o.l.

Visse basiske forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen danner også farmasøytisk akseptable salter, f.eks. syreaddisjonssalter. For eksempel kan pyrido- eller pyrazino-nitrogenatomene danne salter med sterk syre, mens forbindelser med basiske substituenter, slik som aminogrupper, også danner salter med svake syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdan-nelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitron-syre, oksalsyre, malonsyre, salisylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og andre mineral- og karboksylsyrer som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Saltene fremstilles ved å bringe den frie base-formen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre til å gi et salt på vanlig måte. De frie baseformene kan regenereres ved å behandle saltet med en egnet, fortynnet, vandig baseoppløsning, slik som fortynnet, vandig natriumhydroksid, kaliumkarbonat, ammoniakk og natriumbikarbonat. De frie baseformene atskiller seg noe fra sine respektive salt-former med hensyn til visse fysikalske egenskaper, slik som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med sine respektive frie baseformer for formål ifølge oppfinnelsen.

Alle slike syre- og basesalter (f.eks. pyridinyl-nitrogensalter) er ment å være farmasøytisk akseptable salter fremstilt innenfor omfanget av oppfinnelsen, og alle syre- og basesaltene anses for å være ekvivalente med de frie formene av de tilsvarende forbindelser.

De følgende fremgangsmåter kan anvendes for å frem-stille forbindelser med generell strukturformel I.

A. En forbindelse med generell formel II kan omsettes med forbindelse III med, og noen ganger uten, tilstedeværelsen av base, hvorved man får forbindelser med generell strukturformel I.

Representative eksempler på passende baser er pyridin og trietylamin. L betegner en egnet uttredende gruppe. En forbindelse med formel III kan f.eks. være et acylhalogenid (f.eks. L = halogen) eller acylanhydrid (f.eks. L er

Dersom den uttredende gruppe er hydroksy, kan alter-

nativt et koblingsreagens anvendes for å danne forbindelse I. Eksempler på koblingsmidler omfatter N,N'-dicykloheksylkarbo-diimid (DCC), 1-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodiimid (DEC) og N,N'-karbonyldiimidazol (CDI). Den uttredende gruppe kan

også være alkoksy, og da kan forbindelsene med formel I fremstilles ved å koke en forbindelse med formel II sammen med et overskudd av en forbindelse med formel III under tilbakeløps-kjøling.

Forbindelser med generell formel II kan fremstilles ved å spalte gruppen COOR<b> fra de tilsvarende karbamater IV, f.eks. via syrehydrolyse (f.eks. HC1) eller basehydrolyse (f.eks. KOH):

hvor R<b> er en gruppe som ikke forhindrer avspaltingsreaksjonen, f.eks. er Rb et eventuelt substituert alkyl, slik som etyl, eller 2, 2,2-trikloretyl.

Avhengig av typen av R<b>, bestemt av fagfolk innen teknikken, kan forbindelse IV alternativt behandles med et organometallisk reagens (f.eks. CH3Li), et reduktivt reagens (f.eks. Zn i syre) etc, hvorved det fås forbindelser med formel II.

Forbindelse IV kan fremstilles fra N-alkylforbindel-sen, vist som formel V nedenunder, på den måte som er beskrevet i US-patentskrifter nr. 4.282.233 og 4.335.036.

Det finnes et stort antall andre fremgangsmåter for omdannelse av forbindelse V til forbindelse II. For eksempel ville behandling av forbindelse V med BrCN via von Braun-reaksjonsbetingelser gi nitril VI, som vist nedenunder. Etter-følgende hydrolyse av nitrilet under enten vandige, basiske eller sure betingelser ville gi forbindelse II. Denne fremgangsmåten er foretrukket når det er substitusjon på piperi-dinringen.

B. Fremstilling av piperazinanaloqer

Forbindelser av piperazintypen, hvor T er N i formel I, fremstilles best via alkylering av en passende substituert piperazinforbindelse XXX med forbindelse XXXII, inneholdende det passende substituerte halogenid (slik som Cl, Br, I) eller annen lignende uttredende gruppe (tosyloksy eller mesyloksy). Reaksjonen utføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel, slik som THF eller toluen, eventuelt med en base, slik som trietylamin eller kaliumkarbonat, typisk i et temperaturområde fra omgivelsestemperatur til temperatur for koking med til-bakeløp, hvorved man får forbindelse XXXIII.

I denne reaksjonen er R<c> H, C02R<b>, C(Z)R eller alkyl. Fremstillingen av den tricykliske ringstruktur, hvor L er Cl, er analog med fremgangsmåten i US patentskrift nr. 3.409.621. Når R<c> er C(Z)R, fremstilles forbindelser ifølge oppfinnelsen. Når R<c> er H, alkyl eller C02R<b>, omdannes forbindelsene til forbindelser ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåter som tidligere er beskrevet her.

En alternativ vei for frembringelse av forbindelse XXXIII er ved reduktiv aminering av azaketonet XXIX med det passende substituerte piperazin.

Reaksjonen utføres vanligvis i et polart oppløsnings-middel, slik som metanol eller etanol, eventuelt i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, slik som 3 um molekylsikter. Schiff-basemellomproduktet kan reduseres ved anvendelse av flere forskjellige reduksjonsmidler, slik som NaCNBH3, eller katalytisk hydrogenering, f.eks. hydrogen eller Pd/C.

Når R<c> er C(Z)R, fremstilles forbindelser med formel I. Når R<c> er H, C02Rb eller alkyl, omdannes de fremstilte forbindelser til forbindelser med formel I som tidligere beskrevet .

Ved fremgangsmåtene ovenfor er det av og til ønskelig og/eller nødvendig å beskytte visse R- og R3- til R<8->grupper under reaksjonene. Vanlige beskyttelsesgrupper kan anvendes. For eksempel kan gruppene angitt i spalte 1 i den følgende tabell beskyttes som angitt i spalte 2 i tabellen:

Andre beskyttelsesgrupper som er velkjent innen teknikken, kan også anvendes. Etter reaksjonen eller reaksjonene kan beskyttelsesgruppene fjernes ved hjelp av standardfremgangsmåter.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har antagonistiske egenskaper for blodplateaktiverende faktor ("PAF"). PAF er en viktig biokjemisk mediator for slike prosesser som blodplateaggregering, glatt muskelkontraksjon (spesielt i lungevev), vaskulær permeabilitet og neutrofil aktivering. Nyere bevismateriale plasserer PAF som en bakenforliggende faktor som er involvert i hyperreaktivitet i luftveiene. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes bestandig når PAF er en faktor i sykdommen eller sykdoms-tilstanden. Dette omfatter allergiske sykdommer, slik som astma, åndenødsyndrom hos voksne, urticaria og også betennel-sessykdommer, slik som reumatoid artritt og osteoartritt.

De PAF-antagonistiske egenskaper til disse forbindelsene kan demonstreres ved anvendelse av standard farmakolog-iske testfremgangsmåter som beskrevet nedenunder. Disse test-fremgangsmåtene er standardtester som brukes til å bestemme PAF-antagonistisk aktivitet og evaluere nyttigheten av forbindelsene til motvirkning av de biologiske effektene av PAF. Den in vitro-analyse er en enkel screeningtest, mens den ln vivo-test etterligner klinisk anvendelse av PAF-antagonister for å tilveiebringe data som simulerer klinisk anvendelse av forbindelsene som her er beskrevet.

A. PAF- antaqonismeanalyse

In vitro- analvse:

Fremstilling av blodplaterikt plasma ( PRP):

Menneskeblod (50 ml) ble tatt fra friske blodgivere av hannkjønn og plassert i en antikoagulantoppløsning (5 ml) inneholdende natriumcitrat (3,8 %) og dekstrose (2 %). Blod ble sentrifugert ved 110 x g i 15 min, og supernatant-PRP ble forsiktig overført til et polypropylenrør. Blodplatefattig plasma (PPP) ble fremstilt ved å sentrifugere PRP ved 12.000 x g i 2 min i en "Beckman Microfuge B". PRP ble brukt innen 3 timer etter at blodprøven var tatt.

Blodplateaggregas i onsanalyse:

Når et aggregeringsmiddel, slik som PAF, tilsettes PRP, aggregerer blodplater. Et aggregometer kvantifiserer denne aggregasjon ved å måle lystransmisjon (infrarød) gjennom PRP og sammenligne med PPP. Aggregasjonsanalysene ble utført ved å bruke et dobbeltkanalaggregometer ("Model 440"). PRP (0,45 ml) i aggregometerkyvetter ble kontinuerlig omrørt

(37°C). Oppløsninger av testforbindelser eller bærer ble tilsatt PRP, og etter inkubasjon i 2 min ble 10-15 ul aliquoter av PAF-oppløsning tilsatt slik at det ble oppnådd en slutt-konsentrasjon på 1-5 x IO"<8> M. Inkubasjoner ble fortsatt inntil økningen i lystransmisjon nådde et maksimum (vanligvis ca. 2 min). Verdier for inhibering ble beregnet ved å sammenligne maksimal aggregasjon erholdt i fravær og nærvær av forbindelsen. For hvert forsøk ble det brukt en standard PAF-antagonist, slik som alprazolam, som en positiv, intern kontroll. Inhibitorkonsentrasjonen (IC50) er den konsentrasjon av forbindelse i mikromol hvor 50 % av aggregasjonen inhiberes, målt ved hjelp av lystransmisjonen gjennom hver prøve av PRP sammenlignet med PPP. Testresultatene er vist nedenunder i tabell I.

Ettersom PAF er et kjent bronkokonstriktivt middel hos pattedyr, kan PAF-antagonisme evalueres ved å måle inhibering ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i PAF-indusert bronkokonstriksjon hos marsvin.

B. PAF- indusert bronkospasme i marsvin

In vivo- analyse

Ikke-sensitiviserte marsvin ble fastet over natten og ble på den påfølgende morgen bedøvet med 0,9 ml/kg i.p. av dialuretan (0,1 g/ml diallylbarbitursyre, 0,4 g/ml etylurea og 0,4 g/ml uretan). Luftrøret ble kanylert, og dyrene ble venti-lert ved hjelp av en Harvard-gnagerrespirator ved 55 slag/min med et slagvolum på 4 ml. En sidearm til luftrørskanylen ble forbundet med en Harvard-trykktransduktor for å oppnå et kontinuerlig mål for intratrakealt trykk, som ble registrert på en Harvard-polygraf. Halsvenen ble kanylert for admini-streringen av forbindelser. Dyrene ble utfordret i.v. med PAF (0,4 ug/kg i isoton saltoppløsning inneholdende 0,25 % BSA), og toppøkningen i inflasjonstrykk som oppstod innen 5 min etter utfordring, ble målt. Testforbindelser ble administrert enten oralt (2 timer før PAF som en suspensjon i 0,4 % metyl-cellulosebærer) eller intravenøst (10 min før PAF som en opp-løsning i dimetylsulfoksid).

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har også antihistaminegenskaper som kan fastslås ved hjelp av testfremgangsmåte C nedenunder. Testfremgangsmåte C, "Forhindring av histaminindusert dødelighet", demonstrerer grunnantihistamin-aktivitet til representative forbindelser med strukturformel I. Beskyttelse mot histamindødelighet er en indikasjon på sterke antihistaminegenskaper.

Testfremgangsmåter D, E og F viser omfanget av CNS-aktivitet indusert ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Tilstedeværelsen av sterk CNS-aktivitet indikerer en stor sannsynlighet for beroligende virkning forår-saket av forbindelsene, en typisk uønsket bivirkning av anti-histaminer. Følgelig er det foretrukket med et lavt nivå av CNS-aktivitet under de fleste omstendigheter.

C. Antihistaminaktivitetsanalyse

Forhindring av histaminindusert dødelighet hos marsvin

Forbindelsene kan også evalueres med hensyn på anti-histaminaktivitet ved hjelp av deres evne til å beskytte albinomarsvin av hunnkjønn (250-350 g) mot død indusert av den intravenøse injeksjon av histamindihydroklorid ved 1,1 mg/kg, som er omtrent to ganger LD99. Doser av antagonistene administreres oralt til separate grupper av fastede dyr 1 time før utfordringen med histamin, og beskyttelse mot død registreres i 30 min etter histamintilførsel. ED50-verdier ble bestemt for hvert legemiddel ved hjelp av probitanalyse.

CNS- aktivitetsanalyser

D. Antagonisme av fysostigmindødelighet

Den fysostigmininduserte dødelighetstest er en indikasjon på CNS-aktivitet, og den beskrevne test er en modifikasjon av teknikken rapportert av Collier et al., Br. J. Pharmac, 32, s. 295-310 (1968). Fysostigminsalisylat

(1,0 mg/kg s.c.) gir 100 % dødelighet når det administreres til mus som er gruppert med 10 pr. plastbur (11 x 26 x 13 cm). Testmidler ble administrert oralt 30 min før fysostigmin.

Antallet overlevende ble tellet 20 min etter fysostigmin-administrering.

E. Antagonisme av eddiksvrevridninq

Eddiksyrevridningstesten er en andre test som kan anvendes til å bestemme CNS-aktivitet og er hovedsakelig den som er beskrevet av Hendershot og Forsaith, J. Pharmac. Exp. Ther., 125, s. 237-240 (1959), bortsett fra at eddiksyre ble brukt i stedet for fenylkinon for å utløse vridning. Mus ble injisert med 0,6 % vandig eddiksyre ved 10 mg/kg i.p. 15 min etter oral administrering av testlegemidlet. Antallet vrid-ninger for hvert dyr ble tellet under en 10-minutters periode som startet 3 min etter eddiksyrebehandling. En vridning ble definert som en sekvens med krumming av ryggen, bekkenrotasjon og baklemutstrekning.

F. Antagonisme av elektrokonvulsivt sjokk ( ECS)

ECS-testen er en tredje test som kan anvendes til å bestemme CNS-aktivitet. For ECS-testen ble en modifikasjon av metoden til Toman et al., J. Neurophysiol. , 9, s. 231-239

(1946) brukt. Én time etter oral administrering av testlegemidlet eller bæreren fikk mus administrert et 13 mA, 60 cykler a.c. elektrokrampesjokk (ECS) i 0,2 sekunder via hornhinne-elektroder. Denne sjokkstyrken gir toniske konvulsjoner definert som utstrekning av baklemmene i minst 95 % av bærer-behandlede mus.

Av de ovenfor angitte testfremgangsmåter for måling av CNS-aktivitet er den fysostigmininduserte dødelighetstest antatt å være en hovedindeks for ikke-beroligende egenskap ettersom den gjenspeiler hovedsakelig sentral anticholinerg styrke som antas å bidra til beroligende virkning.

I tabell I nedenunder er PAF-antagonismedata fremlagt for tidligere kjente forbindelser og for forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.

Som det ses av dataene i tabell I, utviser forbindelsene med strukturformel I PAF-antagonistisk aktivitet. Følge-lig kan disse forbindelsene anvendes når det er klinisk passende.

For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelsene fremstilt ved denne oppfinnelse, kan inerte, farma-søytisk akseptable bærere være enten faste eller væske. Fastformpreparater omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, kapsler med pulver og suppositorier. Pulverne og tablettene kan omfatte fra ca. 5 til ca. 70 % aktiv bestanddel på en vekt/vekt-basis. Egnede faste bærere er kjente innen teknikken, f.eks. magnesiumkarbonat, magnesium-stearat, talkum, sukker, laktose. Tabletter, pulvere, kapsler med pulver og kapsler kan anvendes som faste doseringsformer egnet for oral administrering.

For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider og kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres homogent i dette ved omrøring. Den smeltede, homogene blanding helles så over i støpeformer av passende størrelse og får avkjøles og derved størkne.

Væskeformpreparater omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann- eller vann-propylenglykoloppløsninger for parenteral injeksjon.

Væskeformpreparater kan også omfatte oppløsninger for intranasal administrering.

Aerosolpreparater egnet for inhalering kan omfatte oppløsninger og faststoffer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, slik som en inert, komprimert gass.

Også inkludert er fastformpreparater som er ment å bli omdannet like før bruk til væskeformpreparater enten for oral eller parenteral administrering. Slike væskeformer omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også være avleverbare transdermalt. De transdermale preparater kan ha form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner, og kan være inkludert i et transdermalt plaster av matriks- eller reservoartypen, slik det er vanlig innen teknikken for dette formål.

Fortrinnsvis administreres forbindelsen oralt.

Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i enhets-doseform. I slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive bestanddel, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede formål.

Mengden av aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparat kan varieres eller reguleres fra ca. 0,01 mg til 2000 mg, helst fra ca. 1 mg til 100 mg, alt etter den bestemte anvendelse. En passende dosering kan bestemmes ved å sammenligne aktiviteten av forbindelsen med aktiviteten av en kjent PAF-antagonist.

Den faktiske dosering som anvendes kan variere, avhengig av behovene til pasienten og alvorligheten av tilstan-den som behandles. Bestemmelse av den korrekte dosering for en bestemt situasjon ligger innenfor erfaringen i teknikken. Generelt oppstartes behandling med mindre doseringer som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter økes doseringen med små sprang inntil den optimale effekt under omstendigheten er nådd. For lettvinthets skyld kan den samlede daglige dosering være oppdelt og om ønsket administreres i porsjoner i løpet av dagen.

Mengden og administreringshyppigheten for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og de farmasøytisk akseptable salter derav vil bli regulert i overensstemmelse med bedømmelsen til den behandlende lege som vurderer slike faktorer som alder, pasientens tilstand og størrelse, samt alvorligheten av symptomene som behandles. En typisk anbefalt doseringsplan for oral administrering er fra 10 mg til 2000 mg/dag, fortrinnsvis 10-750 mg/dag, i 2-4 oppdelte doser for å oppnå lindring av symptomene. Doseringsområdene for be-handlingen av allergi og betennelse anses generelt for å være de samme. Følgelig vil områder for oral dosering være like, områder for injiserbar dosering vil være like etc.

De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse nærmere.

Fremstillinqseksempel 1

A. l- metvl- 4-( 10H- rilbenzopyranor3. 2- bl- 10- hvdroksv-pyridinyl) piperidin

1,3 g (6,1 mmol) benzo[b]tiopyrano[2,3-b]-pyridin-10-on ble oppslemmet i 30 ml tørt tetrahydrofuran ("THF") ved værelsestemperatur og under argonatmosfære. N-metyl-4-piperi-dinyl-magnesiumklorid (1,2 ekv.). 4,8 ml av 1,5 M reagens i THF) ble tilsatt, hvorved det ble dannet en mørk oppløsning. Det ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time.

Reaksjonen ble stanset med konsentrert NH4C1, og det ble ekstrahert med etylacetat. De organiske porsjonene ble vasket med saltoppløsning og tørket over Na2S04. Oppløsnings-midlet ble fjernet, og den resulterende væske ble kromatografert (5 %->10 % CH3OH/NH3 i CH2C12), hvorved man fikk et gulaktig, fast stoff som kan utkrystalliseres fra pentan (0,80 g).

B. 1- metyl- 4-( 10H- r 11benzotiopyrano f 3, 2- blpyridin- 10-yliden) piperidin

Tittelforbindelsen fra del A ovenfor (780 mg) i H2S04 (85 %, 20 ml) ble varmet opp til 105°C i et oljebad i 20 min. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og gjort basisk med NaOH (25 %). Det ble ekstrahert med CH2C12, og de sammenslåtte organiske porsjoner ble vasket med saltoppløsning. Det ble tørket over Na2S04, hvorved man fikk et gulaktig glass (408 mg).

Det ble renset med hurtigkromatografi over 10 % T

15 % CH30H i CH2C12, hvorved man fikk et gulaktig, glassaktig, fast stoff (290 mg). C. l- cvan- 4-( 10H- f 11benzotiopyrano f 3, 2- blpyridin- 10- yliden) piperidin

Tittelforbindelsen fra del B ovenfor (291 mg) ble tilsatt en oppløsning av cyanbromid (158 mg, 1,5 ekv.) i tørt benzen (8,5 ml) ved værelsestemperatur, og det ble omrørt i 3 timer.

Oppløsningsmidlet ble fjernet under høyvakuum, hvorved man fikk et fast stoff som ble hurtigkromatografert (5 % CH3OH i CH2C12), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gulaktig, fast stoff (220 mg, sm.p. 192-193°C).

D. l- aminokarbonyl- 4-( 10H- f 11benzotiopyranoT3. 2- blpyridin- 10- yliden) piperidin og

4-( 10H- r 11benzotiopyrano r 3, 2- b] pyridin- 10- yliden) - piperidin

En blanding av tittelforbindelsen fra del C ovenfor (210 mg) og 29 % vandig HC1 (20 ml) ble kokt under tilbake-løpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over på is og gjort basisk med 25 % vandig NaOH. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 200 ml), og de kombinerte organiske porsjoner ble vasket med saltoppløsning. Det ble tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk

et glassaktig, fast stoff.

Det ble kromatografert på Si02 (230-400 mesh), eluering med 10 % T 15 % CH30H i CH2C12, hvorved man fikk tittelforbindelsen i to fraksjoner, fraksjon 1 inneholdende N-H-forbindelsen IA som et gulaktig, fast stoff (146 mg, sm.p. 162-163°C), og fraksjon 2 som inneholdt den aminokarbonylsubsti-tuerte forbindelse IB som et gråhvitt, fast stoff (32 mg, sm.p. 185-187°C).

Fremstillingseksempel 2

A. l- metyl- 4-( 10H- f 11benzotiopyrano f3, 2- blpyridin- 10-yliden) piperidin

l-metyl-4-(10H-[1]benzopyrano[3,2-b]pyridin-10-yliden)piperidin ble fremstilt som beskrevet i US patentskrift nr. 3.803.153. B. l- cyan- 4-( 10H- f11benzopyranoT3, 2- blpyridin- 10-yliden) piperidin

En oppløsning av cyanbromid (22,9 g, 0,196 M) ble omrørt i tørt benzen (300 ml) ved værelsestemperatur, og en oppløsning av tittelforbindelsen fra del A ovenfor ble tilsatt (54,5 g, 0,196 M) i benzen (300 ml).

Den resulterende oppløsning ble filtrert etter

3 timer og oppkonsentrert til tørrhet, hvorved man fikk et gråhvitt, fast stoff (44,0 g, sm.p. 172-175°C).

Produktet ble rekrystallisert fra acetonitril, hvorved man fikk tittelforbindelsen.

C. 4-( 10H- rilbenzopvranor3. 2- blpyridin- lO- vliden)-piperidin

En blanding av tittelforbindelsen fra del B ovenfor (44,0 g, 0,152 M), iseddik (1140 ml), konsentrert HC1 (115 ml) og H20 (760 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Overskudd eddiksyre og H20 ble fjernet under redusert trykk, det ble avkjølt og gjort basisk med Na2C03. Det ble ekstrahert med kloroform og tørket over Na2S04. Det ble oppkonsentrert til tørrhet og kromatografert på silikagel under anvendelse av acetonitril, hvorved man fikk tittelforbindelsen (27,0 g, sm.p. 158-160°C).

Fremstillinqseksempel 3

A. 3-( 3- fenylpropyl) pyridin

En blanding av 2-fenyletyl-3-pyridinylketon (19,5 g, 0,092 M), NaOH (8,0 g), hydrazinhydrat (8 ml, 85 % i H20) og " dietylenglykol (125 ml) ble varmet opp til 240°C i 4 timer.

Det ble ekstrahert med benzen (lx), så med dietyleter (1 x). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med H20 (3 x), oppløsningsmidlet fjernet og det ble destillert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (15,8 g, k.p. 130-131°C ved 2 mm Hg).

B. 3-( 3- fenylpropyl) pyridin- N- oksid

Kald H202 (101 ml, 30 %) ble tilsatt en kald oppløs-ning av tittelforbindelsen fra del A ovenfor (166 g, 0,84 M) i CH3C02H (252 ml).

Det ble oppvarmet til 60°C i 24 timer og helt over i isvann. Det ble gjort basisk med NH40H, og totalvolumet ble brakt til 2,0 1. Produktet skilles ut som en olje som størkner etter avkjøling. Det ble filtrert, og filtratet ble oppløst i CHC13.

Oppløsningsmidlet ble fjernet og produktet utkrystallisert fra benzen/heksan, hvorved man fikk tittelforbindelsen (63,0 g, sm.p. 34-35°C).

C. 2- cyan- 3-( fenyl- n- propyl) pyridin

Dimetylsulfat (76 g, 0,6 M) ble tilsatt tittelforbindelsen fra del B ovenfor (171,5 g), og det ble omrørt på et dampbad i 3 timer. H20 (200 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt, så ble oppløsningen dråpevis tilsatt en oppløs-ning av NaCN (92 g) i H20 (260 ml) ved 0°C under en ^-atmos-fære. Oppløsningen fikk forbli ved 0°C i 4 timer, og så ble blandingen omrørt i 12 timer ved værelsestemperatur mens reaksjonen ble holdt under en N2-atmosfære. Den resulterende brunaktige oppløsning ble ekstrahert med CHC13. De kombinerte organiske porsjoner ble oppkonsentrert og renset via destilla-sjon. Tittelforbindelsen ble utkrystallisert fra de korrekte fraksjoner under anvendelse av benzen/petroleter (34,0 g, sm.p. 50-52°C).

D. 12H- benzorbl- 5. 6. 7, 12- tetrahvdrocvklooktar 2, 3- blpyridin- 12- on

Tittelforbindelsen fra del C ovenfor (5,0 g) ble omrørt med polyfosforsyre (250 g) mens det ble varmet opp til 240°C, og så ble varmen redusert til 220°C og holdt der i 2 timer.

Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, og det ble gjort basisk med NaOH. Det ble ekstrahert med dietyleter og oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk tittelforbindelsen i uren form (4,0 g, sm.p. 141-145°C) som kan rekrystalliseres fra 2-butanon, hvorved man får tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (sm.p. 153-155°C).

E. l- metyl- 4-( 5, 6, 7, 12- tetrahydrobenzof 6, 71cyklookta-T1, 2- bl- 12- hydroksypyridinyl) piperidin

Natrium (2,7 g, 0,12 M) ble oppløst i NH3 (200 ml), og det ble omrørt i 20 min. Tittelforbindelsen fra del D ovenfor (13 g, 0,058 M) i THF (105 ml) ble sakte tilsatt, og det ble omrørt i 5 min. En oppløsning av 4-klor-l-metylpiperidin (7,8 g, 0,058 M) i THF (25 ml) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt.

NH4C1 (5,0 g) og NH3 (75 ml) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 2 timer.

Blandingen ble oppkonsentrert til tørrhet og så for-delt over vann og benzen. Det ble ekstrahert med ytterligere benzen. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk en viskøs, gyllenbrun rest.

Den gyllenbrune rest ble triturert med petroleter og isopropyleter. Oppløsningen ble avkjølt og væsken dekantert fra utfellingen, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (5 g, sm.p. 122-124°C).

F. l- metyl- 4-( 5, 6, 7, 12- tetrahydrobenzof 6, 71cyklookta-T1, 2- blpyridin- 12- yliden) piperidin

Tittelforbindelsen fra del E ovenfor (1,413 g) ble blandet med CH3C02H (12 ml), acetylklorid (7 ml) og eddiksyreanhydrid (3,5 ml), og det ble varmet opp til 100°C under en N2-atmosfære.

Etter 3 timer ble blandingen oppkonsentrert under vakuum, og resten ble helt over i NaOH (1 N). Det ble ekstrahert med CH2C12 (3 x). De organiske porsjoner ble slått sammen, det ble tørket over MgS04, filtrert og rotasjonsinndampet til tørrhet.

Det ble renset ved hurtigkromatografi (5 % CH3OH/NH3

i CH2C12), hvorved man fikk tittelforbindelsen som kan utkrystalliseres fra pentan (1,014 g).

G. 1-( 1. 1, 1- trikloretoksykarbonyl)- 4-( 5, 6, 7, 12- tetrahydrobenzo f 6, 7" lcyklooktal" l, 2- b1pyridin- 12- yliden)-piperidin

Tittelforbindelsen fra del F ovenfor (1,008 g,

3,31 mmol) ble blandet med (CH3CH2)3N (0,70 ml) og tørt toluen

(30 ml) ved 90°C under en argonatmosfære. Dråpevis ble det tilsatt 2,2,2-trikloretylkarbonylklorid (1,80 ml) i løpet av 20 min. Temperaturen ble holdt ved 90°C i 1,67 time, så ble det avkjølt til værelsestemperatur og helt over i vandig NaOH (1 N).

Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med CH2C12 (3 x), de organiske porsjonene ble blandet, og det ble tørket over MgS04.

Det ble filtrert og rotasjonsinndampet til tørrhet.

Det ble renset ved hurtigkromatografi (CH30H 2 % i CH2C12), og de korrekte fraksjoner ble slått sammen, hvorved man fikk tittelforbindelsen.

H. 4-( 5, 6, 7. 12- tetrahydrobenzocyklookta\ 1, 2- blpyridin-12- yliden) piperidin

Tittelforbindelsen fra del G ovenfor og iseddik

(20 ml) ble blandet under en N2-atmosfære ved 90-90°C med sink-støv (2,12 g).

Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til værelsestemperatur, filtrert og rotasjonsinndampet til tørr-het. Resten ble gjort basisk med NaOH (1 N) og ekstrahert med CH2C12 (4 x). De organiske porsjonene ble slått sammen, tørket over MgS04, filtrert og rotasjonsinndampet til tørrhet. Det ble renset ved hurtigkromatograf i (5 % T 7 % CH3OH/NH3 i CH2C12), og de korrekte fraksjoner ble samlet opp, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et glass (603 mg).

Fremstillinqseksempel 4

A. 2- cyan- 3-( brommetyl) pyridin

2-cyan-3-metylpyridin (11,8 g), N-bromsuccinimid ("NBS") (26,8 g, 1,0 ekv.) og aza(bis)isobutyronitril ("ABIN")

(180 mg) ble blandet i tørt CC14 (300 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling.

Blandingen ble helt over i vann, gjort basisk med NaOH og ekstrahert med CH2C12. Den organiske porsjon ble vasket med vann, tørket, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk en væske. Produktet ble kromatografert, og det ble eluert med dietyleter/heksan (30 %). De korrekte fraksjoner ble slått sammen, hvorved man fikk monobromforbindelsen (5,01 g) som et gulaktig, fast stoff.

B. 2- cyan- 3-( 3- klorfenoksymetyl) pyridin

En oppløsning av tittelforbindelsen fra del A ovenfor (0,71 g, 3,6 mmol), Nal (54 mg, 0,1 ekv.) og Cs2C03 (1,17 g, 1,0 ekv.) i tørt aceton (17 ml, tørket over MgS04) ble omrørt ved værelsestemperatur i 5 min, og så ble det tilsatt 3-klor-fenol (463 mg) via en sprøyte.

Det ble kokt under tilbakeløpskjøling over et oljebad i 4,5 timer.

Det ble filtrert og filtratet ble vasket med tørt aceton. Filtratet ble oppkonsentrert, oppslemmet i dietyleter og på nytt filtrert, hvorved man fikk et brunt, fast stoff som er tittelforbindelsen i uren form. Det ble triturert med pentan og på nytt oppslemmet i diisopropyleter (40 ml) med aktivkull, og det ble varmet opp på et dampbad.

Det ble filtrert og oppløsningsmidlet ble inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som utkrystalliserte til et hvitt, fast stoff (640 mg, sm.p. 70-72°C).

C. 8- klor- 5, 11- dihydrol" 11benzoksepinor4, 3- blpvridin- ll-on

Tittelforbindelsen fra del B ovenfor (6,1 g) i CF3-S03H (60 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 3 timer. Etter fullførelse ble reaksjonen stanset med H20 og konsentrert HC1 (30 %), og omrøring ble fortsatt i 0,5 time.

Det ble varmet opp til 35°C i 0,5 time. Det ble gjort basisk med NaOH (25 %) og ekstrahert med CH2C12 (2 x). Det ble vasket med saltoppløsning (2 x), filtrert og tørket over Na2-S<0>4.

Det resulterende halvfaste stoff (6,35 g) ble triturert med diisopropyleter, og isomerene ble separert via hurtigkromatograf-i (3 % EtOAc i heksaner). De passende fraksjoner ble slått sammen, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et fast stoff (4,902 g, sm.p. 139,5-140,5°C), og 10-klor-forbindelsen som et fast stoff (462 mg, sm.p. 100-100,5°C).

D. 1- metyl- 4-( 8- klor- 11- hydroksy- 5, 11- dihydro TIIbenz-oksepinor4, 3- blpyridinyl) piperidin

En oppløsning av tittelforbindelsen fra del C ovenfor (3,47 g) i tørt tetrahydrofuran ("THF") (37 ml) ble sakte tilsatt Grignard-reagenset (11,9 ml, 1,2 M), og det ble omrørt ved værelsestemperatur i 0,5 time.

Reaksjonen ble stanset med is og NH4C1. Oppløsningen ble ekstrahert med CH2C12 (2 x), tørket, filtrert og oppkonsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen. Produktet ble kromatografert på silikagel (5 % T 7,5 % CH3OH/NH3 i CH2C12), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et glass (2,56 g).

E. l-metyl-4-( 8- klor- 5, 11- dihydro[ 11benzoksepin[ 4, 3- blpyridin- ll- yliden) piperidin

Tittelforbindelsen fra del D ovenfor (934 mg) i CF3S03H (20 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 15 min. Temperaturen ble økt til 45°C på et oljebad og holdt der i 1,25 time. Det ble avkjølt til værelsestemperatur og blan^ dingen ble helt over i isvann. Det ble gjort basisk med fortynnet NaOH og ekstrahert med CH2C12 (2 x). Så ble det vasket med saltoppløsning (1 x) og tørket over Na2S04, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et brunt glass.

Det ble renset ved å blande med aktivkull i etylacetat, så filtrert og oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk et gulbrunt, fast stoff.

Det ble rekrystallisert fra etylacetat og diisopropyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff (540 mg, sm.p. 168-170°C).

F. 1- etoksykarbonyl- 4-( 8- klor- 5. 11- dihydroTIIbenzokse-pino r 4, 3- blpyridin- ll- yliden) piperidin

Tittelforbindelsen fra del E ovenfor (474 mg,

1,45 mmol) ble oppløst i toluen (10 ml), og (CH3CH2)3N

(0,656 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og holdt ved 80-85°C, og C1C02CH2CH3 (1,242 ml) ble sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 80-85°C mens det ble omrørt i 3 timer.

Reaksjonen ble stanset med H20, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Det ble vasket med saltoppløsning, separert og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og det ble renset via hurtigkromatograf i, idet det ble eluert med etylacetat i heksan (40 T 60 %), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff som kan renses ved triturering med pentan og diisopropyleter (428 mg, sm.p. 118-120°C).

G. 4-( 8- klor- 5. ll- dihydrori~ lbenzoksepinor4, 3- blpyridin-ll- yliden) piperidin

Tittelforbindelsen fra del F ovenfor (333,8 mg) ble oppløst i CH3CH2OH (5 ml), og 14 % vandig KOH ble tilsatt. Det ble kokt under tilbakeløpskjøling og argonatmosfære i 19 timer.

Reaksjonen ble stanset med H20, og det ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 100 ml). Det ble vasket med saltoppløsning (1 x 100 ml), tørket over Na2S04 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk et glassaktig, gråhvitt, fast stoff.

Det ble rekrystallisert med etylacetat/diisopropyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt pulver (161,5 mg, sm.p. 166-176°C).

Fremstillinqseksempel 5

A. 1. 2, 6- trimetyl- 4- klorpiperidin

Utgangsmaterialet, 1,2,6-trimetyl-4-piperidinol, kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i Rrchi Kem, volum 27, s. 189-192 (1955). Til en avkjølt (isbad) oppløsning av 1,2,6-trimetyl-4-piperidinol (12,2 g, 85,3 mmol) i 120 ml tørt benzen ble det sakte tilsatt tionylklorid (17 ml, 233 mmol). Den mørke reaksjonsblanding ble varmet opp til 70°C i 20 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og så oppslemmet i vann, etterfulgt av filtrering. Filtratet ble ekstrahert én gang med dietyleter. Vannlaget ble fraskilt og så gjort basisk med 30 % NaOH-oppløsning. Produktet ble så ekstrahert to ganger med CH2C12, vasket én gang med saltoppløsning, tørket (Na2S04), filtrert og oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk en uren, brun væske som ble destillert (2-4 mm Hg, 62-64°C), hvorved man fikk tittelforbindelsen (8,0 g).

B. 2, 6- dimetyl- 4-( 10H- f 11benzotiopyranof3, 2- blpyridin-10- yliden) piperidin

Kloridet, 1,2,6-trimetyl-4-klorpiperidin (4,2 mg,

26 mmol), ble sakte dryppet til en oppløsning av tørt THF

(18 ml) som inneholdt Mg (633 mg, 26,3 mM). Grignaird-reagenset ble dannet etter oppvarming i 6 timer ved 70°C.

Grignard-reagenset ble tilsatt det passende keton i fremstillingseksempel 1 og omdannet til det endelige mellom-produkt som beskrevet der, hvorved tittelforbindelsen ble fremstilt.

Fremstillinqseksempel 6

A. 3, 5- dimetylpyridinium- N- oksid

En oppløsning av 285 ml (1,31 mol) 35 % pereddiksyre ble sakte tilsatt en omrørt oppløsning av 149 g (1,39 mol) 3,5-dimetylpyridin og holdt ved 85°C under tilsetningen. Temperaturen i blandingen fikk falle <*>til ca. 35°C.

Etter delvis fjerning av 185 ml eddiksyre via destil-lasjon under vakuum ble det vasket med NaHS04-oppløsning og så nøytralisert med 10 % NaOH-oppløsning til pH på ca. 7. Produktet ble ekstrahert med CH2C12, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (142 g).

B. l- metoksv- 3, 5- dimetylpyridinium- metylsulfat

Dimetylsulfat (42,0 g, 0,33 mol) ble sakte tilsatt et mekanisk omrørt, fast stoff av 41,0 g (0,33 mol) 3,5-dimetylpyridinium-N-oksid. Blandingen ble varmet opp på et dampbad i 1 time. Vakuum ble påsatt mens det ble avkjølt, hvorved tittelforbindelsen ble fremstilt som et brunaktig, fast stoff.

C. 2- cyan- 3, 5- dimetylpyridin

En oppløsning av natriumcyanid (49,0 g, 0,999 mol, 3,0 ekv.) i 135 ml vann ble avkjølt til 0°C (luftfri), og 1-metoksy-3,5-dimetyl-pyridinium-metylsulfat (83,0 g, 0,33 mol) i 100 ml vann (luftfritt) ble tildryppet i løpet av 1 1/4 time mens temperaturen ble holdt under 3°C. Blandingen ble filtrert og vasket med vann, hvorved man fikk 40 g av tittelforbindelsen som kan rekrystalliseres fra isopropyleter og pentan (4:1)

(sm.p. 61-62°C).

D. N-( 1, 1- dimetyletvl)- 3, 5- dimetyl- 2- pyridinkarboksamid

En oppløsning av 2-cyan-3,5-dimetylpyridin (20,3 g, 0,153 mol) i 100 ml eddiksyre og 20 ml konsentrert svovelsyre ble omrørt i 10 min. t-butanol (20 ml) ble tilsatt i løpet av ytterligere 15 min. Oppløsningen ble oppvarmet til 75°C og holdt der i 30 min. Det ble avkjølt til værelsestemperatur og gjort basisk med 25 % NaOH. Produktet ble ekstrahert (3 x) med etylacetat (600 ml). De organiske delene ble slått sammen og vasket (1 x) med saltoppløsning. Det ble tørket (Na2S04), filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en gulaktig olje (31,26 g).

E. N-( 1, 1- dimetvletvl)- 3- f3-( 4- fluorfenvl) propyll- 5-metyl- 2- pyridin- karboksamid

En oppløsning av N-(1,1-dimetyletyl)-3-metyl-2-pyridinkarboksamid i tørt THF ble avkjølt til -40°C, og 2 ekv. n-butyllitum ble tilsatt. Et stort overskudd av natriumbromid ble tilsatt, og det ble omrørt i 15 min. 1 ekv. 4-fluorfen-etylklorid ble tilsatt, og det ble omrørt i 2,5 timer mens det ble oppvarmet til -5°C. Reaksjonen ble stanset med vann og produktet ekstrahert to ganger med etylacetat og så vasket med saltoppløsning (2 x). Den organiske fase ble tørket over Na2-S04, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet, hvorved man fikk tittelforbindelsen.

F. 3- f3-( 4- fluorfenyl) propyl1- 5- metyl- 2- pyridin- karbo-nitril

Tittelforbindelsen fra del E ovenfor i P0C13 ble varmet opp til 110°C under en argonatmosfære i flere timer. Reaksjonsblandingen ble helt over på is og gjort basisk med 50 % NaOH-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x) og vasket med vann. Det ble vasket med saltoppløsning og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten sendt gjennom en grov Si02-kolonne (60-200 mesh), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

G. 3- metyl- 10- fluor- 5, 6, 7, 12- tetrahydrobenzo T 6, 71cyklo-okta f 1, 2- blpyridin- 12- on

Tittelforbindelsen fra del F ble ringsluttet i polyfosforsyre ved 240°C i flere timer. Det ble helt over på is og gjort basisk med NaOH-oppløsning (50 %). Produktet ble ekstrahert med kloroform (3 x) og vasket med saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket med Na2S04, filtrert og oppløsnings-midlet fjernet, hvorved man fikk tittelforbindelsen.

H. 4-( 3- metyl- lO- fluor- 5, 6, 7, 12- tetrahydrobenzocyklookta f 1. 2- blpyridin- 12- yliden) piperidin

Karbonylforbindelsen fra del G ovenfor kan omdannes til tittelforbindelsen som beskrevet i fremstillingseksempel 3 ovenfor.

Fremstillingseksempel 7

A. 2- cyan- 3-( brommetyl) pyridin

Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i fremstillingseksempel 4, del A.

B. 2- cyan- 3-( 3- klorfenyltiometyl) pyridin

Til en omrørt, uklar oppløsning av natriummetoksid (14,7 g, 0,27 mol) i metanol (450 ml), oppbevart i et vannbad, ble en oppløsning av 3-klortiofenol (39,5 g, 0,27 mol) i metanol (95 ml) tilsatt. Til den resulterende oppløsning ble en oppløsning av tittelforbindelsen fra del A ovenfor (48,9 g, 0,25 mol) i metanol (195 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time.

Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk, det ble tilsatt 500 ml eter til resten, omrørt og filtrert for å fjerne natriumbromid. Eteren ble avdampet under redusert trykk, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en ravgul olje som kan anvendes uten ytterligere rensing i den følgende ringslutningsfremgangsmåte (del C).

C. 8- klor- 5, 11- dihydro f 11benzotiepino f 4. 3- blpyridin- 11-on

En oppløsning av tittelforbindelsen fra del B ovenfor (49,7 g, 0,19 mol) i CF3S03H (500 ml) ble omrørt i 3,5 timer

ved 95°C. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til under 60°C og ble helt over på knust is (1500 ml). Blandingen ble omrørt i 0,5 time, og tilstrekkelig vandig natriumhydroksid (220 ml av 50 % oppløsning) til å øke pH til 9 ble tilsatt.

Den vandige oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (1 x), mettet med natriumklorid og ekstrahert på nytt (2 x) med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med salt-oppløsning (3 x), filtrert og tørket over vannfritt MgS04. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det gjenværende materiale kromatografert på silikagel, idet det ble eluert med etylacetat-heksaner (3:2), hvorved man fikk tittelketonet som et gyllenbrunt, fast stoff, sm.p. 186-187°C.

D. 1- metyl- 4-( 8- klor- 11- hvdroksv- 5, 11- dihydro T11benzo-tiepinor4, 3- blpyridinyl) piperidin

Under avkjøling i et isvannbad ble en suspensjon av tittelketonet fra del C ovenfor (13,4 g, 51,2 mmol) i tørt tetrahydrofuran (= THF, 52 ml) tilsatt en omrørt oppløsning (55 ml av omtrent 1 M) i THF av Grignard-reagenset avledet fra l-metyl-4-klorpiperidin. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur.

Reaksjonen ble stanset ved avkjøling av blandingen til 10°C i et isvannbad, og mettet, vandig ammoniumklorid-oppløsning (50 ml) ble tilsatt. Metylenklorid (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i noen få minutter. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og filterkaken vasket med metylenklorid. Det opprinnelige filtrat og vaskeoppløsningene ble slått sammen, metylenkloridfasen ble fraskilt, og vann-fasen ble ekstrahert (2 x) med ytterligere metylenklorid. Ekstraktene ble slått sammen, det ble vasket med saltoppløs-ning (2 x 75 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det ble filtrert, filtratet ble strippet under redusert trykk og resten kromatografert på silikagel under eluering med metylenklorid-metanol-ammoniumhydroksid (90:9:0,5), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gråhvitt til lyst rosa, fast stoff med sm.p. 158,5-159,5°C.

E. l- metvl- 4-( 8- klor- 5, ll- dihydrorilbenzotiepinor4> 3- blpyridin- ll- yliden) piperidin

En oppløsning av tittelforbindelsen fra del D ovenfor (5,04 g, 13,9 mmol) ble oppvarmet i CF3S03H ved 45°C i 10,5 timer. Reaksjonsoppløsningen ble avkjølt til værelsestemperatur og helt over i en omrørt isvannblanding. Det ble fortsatt avkjølt i et isvannbad og under omrøring tilsatt vandig natriumhydroksid (130 ml av en 50 % oppløsning). Opp-løsningen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x), de kombinerte ekstrakter vasket først med vann (2 x) og så med salt-oppløsning (1 x), tørket over vannfritt natriumsulfat og opp-løsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Det gjenværende glass ble renset ved kromatografering på silikagel, eluering med metylenklorid-metanol-ammoniumhydroksid (90:9:0,25) og triturering av det derved isolerte faste stoff i acetonitril. Etter filtrering ble tittelforbindelsen erholdt som et lyst, gyllenbrunt, fast stoff inneholdende 0,08 mol metylenklorid, sm.p. 175-177°C.

F. 1- etoksykarbonyl- 4-( 8- klor- 5, 11- dihydro filbenzo-tiepino[ 4 . 3- blpyridin- ll- yliden) piperidin

Til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra del D ovenfor (1,44 g, 4,2 mmol) og trietylamin (966 mg, 9,5 mmol) i tørt toluen (27 ml,) holdt ved 80°C, ble det dråpevis tilsatt etylklorformiat (2,78 g, 25,6 mmol). Etter 1 time ble mer trietylamin (480 mg, 4,7 mmol) tilsatt, og oppvarming ble fortsatt ved 80°C i ytterligere 1 time.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 50°C, det ble tilsatt etylacetat (15 ml), vasket først med vann (2 x) og så med saltoppløsning (1 x) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Det ble filtrert, filtratet inndampet under redusert trykk og renset ved kromatografering av det gjenværende faste stoff på silikagel. Det ble først eluert med etylacetatheks-aner (9:1), så ble det delvis rensede materiale rekromatogra-fert med etylacetat-heksaner (1:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff med sm.p. 154-157°C.

G. 4-( 8- klor- 5, ll- dihvdrori" lbenzotiepinor4, 3- bl pyridin-ll- yliden ) piperidin

En oppløsning av tittelforbindelsen fra del F ovenfor (720 mg, 1,87 mmol) og kaliumhydroksid (2,0 g, 35,6 mmol) i etanol (20 ml) og vann (2 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 21,5 timer i en inert gassatmosfære.

Det ble avkjølt til værelsestemperatur, fortynnet med metylenklorid (20 ml) og vasket først med vann (4 x) og så med saltoppløsning (1 x). Oppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 206,5-215°C.

Eksempel 1

l- acetyl- 4-( 10H- rilbenzotiopyranor3, 2- blpyridin- lO- yliden)-piperidin

Tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 1, del D (131 mg), ble oppløst i tørt CH2C12 (6 ml), og pyridin (57 ul) i CH2C12 (1 ml) ble tilsatt. Det ble avkjølt i et isbad under argonatmosfære og dråpevis tilsatt CH3C(0)C1 (50 pl) i CH2C12 (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt under oppvarming til værelsestemperatur i løpet av 30 min.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2C12 og reaksjonen stanset med fortynnet NaOH (0,5 N, 50 ml). Det organiske lag ble fraskilt, og det ble ekstrahert med CH2C12

(1 x). Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning (1 x),

tørket over Na2S04, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet. Deretter ble det azeotropdestillert med toluen (1 x), hvorved man fikk et glassaktig, fast stoff (145 mg) som kan tritureres med etylacetat og pentan.

Det ble renset med hurtigkromatografi og eluert med

5 % CH30H i CH2C12, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, glassaktig, fast stoff (140 mg).

På samme måte ble l-acetyl-2,6-dimetyl-4-(10H-[1]-benzotiopyrano[3,2-b]pyridin-10-yliden)piperidin fremstilt fra tittelforbindelsen i fremstillingseksempel 5, del B.

Eksempel 2

4-( 10H- TIIbenzopyranoT3, 2- b] pyridin- 10- yliden)- 1- piperidin-karboksaldehyd

Tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 2, del C (13,1 g), i etylformiat (400 ml) ble kokt under tilbakeløps-kjøling på et dampbad i 12 timer.

Overskudd etylformiat ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk en brun olje.

Den resulterende brune olje ble triturert med etylacetat, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et krystal-linsk, fast stoff som kan rekrystalliseres fra etylacetat

(7,5 g, sm.p. 142-145°C.)

Eksempel 3

l- acetvl- 4-( 10H- T11benzopyrano f3. 2- blpyridin- 10- yliden)-piperidin

Tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 2, del C (304 mg), ble oppløst i tørt CH2C12 (10 ml) og pyridin (0,456 ml).

Det ble avkjølt i et isbad under argonatmosfære, og eddiksyreanhydrid (0,505 ml i CH2C12 (2 ml) ble sakte tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt mens det ble varmet opp til værelsestemperatur i løpet av 30 min, hvorved man fikk tittelforbindelsen i uren form.

Det ble renset via hurtigkromatografi og eluering med 0 % T 3 % CH30H i CHCI3. De passende fraksjoner ble slått sammen etter fjerning av oppløsningsmidlet, og det faste stoff ble triturert med pentan (2 x), hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (178 mg, sm.p. 124-126°C).

Eksempel 4

l- acetvl- 4-( 5, 6, 7, 12- tetrahydrobenzor6, 71cvklooktari, 2- blpyridin- 12- vliden) piperidin

Tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 3, del H (302 mg, 1,04 mmol), ble oppløst i tørt CH2C12 (10 ml) ved 0°C under en N2-atmosfære. Eddiksyreanhydrid (110 ul) ble tilsatt dråpevis.

Etter 4,5 timer ble reaksjonen stanset ved å helle over i vandig NaOH (1 N). Det ble ekstrahert med CH2C12 (3 x). De organiske porsjonene ble slått sammen, tørket over MgS04, filtrert og rotasjonsinndampet til tørrhet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et glass (331 mg).

På samme måte ble l-acetyl-4-(3-metyl-10-fluor-5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]cyklookta[l,2-b]pyridin-12-yliden)piperidin fremstilt fra tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 6, del G.

Eksempel 5

l- acetvl- 4- 8- klor- 5 . ll- dihydrom benzoksepinor4. 3- bl pyridin-ll- yliden ) piperidin

Tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 4, del G (113 mg), ble oppløst i CH2C12 (4 ml). Pyridin (58,4 pl) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble avkjølt. Acetylklorid (51,4 pl) ble tilsatt, og det ble omrørt under en argonatmos-

fære i 1 time.

Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og det ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte organiske porsjoner ble vasket med saltoppløsning og tørket over Na2S04.

Oppløsningsmidlet ble fjernet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gråhvitt glass.

Den resulterende forbindelse ble renset med hurtigkromatograf i og eluering med 5 % CH3OH i CH2C12, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt glass (110 mg).

Eksempel 6

l- metoksvacetyl- 4-( 5, 6. 7, 12- tetrahydrobenzor6, 71cyklookta-fl, 2- b1pyridin- 12- yliden) piperidin

Tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 3, del Hr og pyridin ble oppløst i tørt CH2C12 ved 0°C under en argonatmosfære. 1,1 ekv. av metoksyacetylklorid ble dråpevis tilsatt, og det ble sakte varmet opp til værelsestemperatur. Etter 1,5 time ble blandingen tatt opp i CH2C12 og vasket med saltoppløsning. Det ble tørket over Na2S04, filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk en rest som kan renses via hurtigkromatografi.

Eksempel 7

l- acetyl- 4-( 8- klor- 5, 11- dihydrof 11benzotiepinoT4, 3- blpyridin-ll- yliden ) piperidin

Til en omrørt oppløsning av tittelforbindelsen fra fremstillingseksempel 7, del G (470 mg, 1,43 mmol), og pyridin (225 mg, 2,84 mmol) i metylenklorid (21 ml), holdt ved lO^C, ble det tilsatt acetylklorid (220 mg, 2,83 mmol), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved 10°C i 45 min.

Isvann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble gjort basisk med 2,5 M vandig natriumhydroksid. Lagene ble separert, og vannlaget ble ekstrahert med metylenklorid (2 x). Ekstraktene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning (1 x), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk. Det gjenværende glass ble kromatografert på silikagel, det ble eluert med metylenklorid-metanol-ammoniumhydroksid (90:9:0,25), det derved erholdte gule pulver ble triturert med heksaner og det ble filtrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et svært lysegult hemihydrat, sm.p. 80-83,5°C (dek.).

Eksempel 8

l- acetyl- 4-( 8- klor- 5, 11- dihvdro TIIbenzotiepino\ A . 3- bl pyridin-ll- yliden ) piperidin- 6- oksid

Fast 3-klorperoksybenzosyre (59,4 mg av 80-85 %, 0,293 mmol) ble tilsatt en omrørt, kald (-50°C) oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 7 ovenfor (109 mg, 0,293 mmol) i metylenklorid (7 ml), og den resulterende oppløsning ble omrørt ved -50°C i 1 time.

Den kalde oppløsning ble i rekkefølge vasket med 1,1 M vandig natriumbikarbonat (1 x), vann (2 x) og saltoppløsning (1 x). Det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet avdampet fra filtratet under redusert trykk. Resten ble triturert med eter og det ble filtrert, hvorved man fikk 1/4-hydratet av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, sm.p. 209-211°C (dek.).

Eksempel 9

( a) l- acetyl- 4-( 8- klor- 5, ll- dihvdro[" l" lbenzotiepino-f4, 3- blpyridin- ll- yliden) piperidin- 6, 6- oksid

(b) l- acetyl- 4-( 8- klor- 5, ll- dihydrorilbenzotiepino-T4, 3- blpyridin- ll- yliden) piperidin- l, 6, 6- trioksid (c) l- acetyl- 4-( 8- klor- 5, 11- dihydrorilbenzotiepino- f 4, 3- blpyridin- ll- yliden) piperidin- l, 6- dioksid

(a) Fast 3-klorperoksybenzosyre (98,3 mg av 80-85 %, K 0,48 mmol) ble tilsatt en omrørt, kald (-50°C) oppløsning av tittelforbindelsen fra eksempel 7 (202 mg, 0,546 mmol) i metylenklorid (6 ml). Det ble omrørt i 1 time ved -50°C, tilsatt en andre mengde av 3-klorperoksybenzosyre (98,3 mg, K 0,48 mmol) og omrørt i ytterligere 1 time ved -50°C. En tredje

porsjon av 3-klorperoksybenzosyre (9,4 mg, K 0,046 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk varmes opp til værelsestemperatur. Ved værelsestemperatur ble det omrørt i 1 time, tilsatt en fjerde mengde av oksidasjonsmidlet (9,4 mg, K 0,046 mmol) og omrørt i en siste 1-times periode.

Reaksjonsblandingen ble vasket først med 1,1 M vandig natriumbikarbonat (1 x) og så med saltoppløsning (1 x). Det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og oppløs-ningsmidlet avdampet fra filtratet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silikagel, idet det ble eluert med metylenklorid-metanol-ammoniumhydroksid (98:5:0,25), hvorved man fikk fraksjoner som svarer til tittelforbindelsene hhv. (a), (b) og (c). Fraksjonene anriket med forbindelse (a) ble på nytt kromatografert på silikagel under eluering med metylenklorid-metanol-ammoniumhydroksid (99:1:0,13 ), hvorved man fikk tittelsulfonet som et 3/4-hydrat, sm.p. 225-228°C (dek. ). (b) Det faste stoff utvunnet fra kromatografifrak-sjonene inneholdende forbindelse (b) ble triturert, det ble filtrert, og det faste stoff ble utkrystallisert fra metanol-isopropyleter. Det krystallinske produkt ble triturert med eter og det ble filtrert, hvorved man fikk 3/4-hydratet av tittelsulfon-N-oksidet som et hvitt, fast stoff, sm.p. 238-240°C (dek.). (c) Det faste stoff utvunnet fra kromatografifrak-sjonene som inneholder forbindelse (c) ble triturert i eter, og det ble filtrert, hvorved man tittelsulfoksid-N-oksidet som et gyllenbrunt, fast stoff, sm.p. 180-184°C (dek.). Eksempel 10 1-( 4- pyridinvlkarbonyl)- 4-( 5, 6, 7, 12- tetrahydrobenzocyklookta-T1, 2- blpyridin- 12- yliden) piperidin- N'- oksid

Til en blanding av 4,50 g (15,5 mmol) 4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzocyklookta[1,2-b]pyridin-12-yliden)piperidin, 2,19 g (15,7 mmol) isonikotinsyre-N-oksid og 2,33 g (17,2 mmol) 1-hydroksybenzotriazolhydrat i 30 ml tørt metylenklorid ved -15°C og under en nitrogenatmosfære ble det dråpevis tilsatt i løpet av 25 min en oppløsning av 3,26 g (16,9 mmol) 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydro-klorid i 60 ml tørt metylenklorid. Reaksjonsblandingen fikk sakte varmes opp til værelsestemperatur. Etter 3 timer ble blandingen helt over i en oppløsning av 10 % vandig natrium-dihydrogenfosfat og ekstrahert med metylenklorid (3 x). De kombinerte organiske porsjoner ble tørket over MgS04, filtrert og oppkonsentrert under vakuum, hvorved man fikk et produkt som ble renset via hurtigkromatografi til l-(4-pyridinylkarbo-nyl)-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzocyklookta[l,2-b]pyridin-12-yliden)piperidin-N-oksid.

Eksempel 11

l- acetvl- 4-( 9H- indenor2>l- blpyridin- 9- yl) piperazin

Mellomproduktforbindelse XIV kan reduseres med et reduksjonsmiddel, slik som NaBH4, hvorved man får den tilsvarende alkohol. Denne kan omdannes til det tilsvarende 9-metylsulfonylindeno[2,l-b]pyridin.

En blanding av 68 mg (0,28 mmol) 9-metylsulfonyl-9H-indeno[2,l-b]pyridin, 76 mg K2C03 (0,55 mmol) og 59 mg (0,46 mmol) N-acetyl-piperazin i 10 ml acetonitril ble varmet opp ved omtrent 40°C under en nitrogenatmosfære i 4 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert 3 x med EtOAc. De organiske lag ble slått sammen, vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og oppkonsentrert under vakuum. Resten ble renset via hurtigkromatografi (2-3 % MeOH/NH3) i CH2C12), hvorved man fikk 52 mg (65 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, hvor: en av a og d er nitrogen eller -NO, og de gjenværende a-, b-, c- og d-grupper er CH;R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og er uavhengig av hverandre H eller halogen;R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er uavhengig av hverandre H eller C^-C^-alkyl; T er karbon eller nitrogen, idet den prikkede linje knyttet til T er en eventuell dobbeltbinding når T er karbon; m og n er hele tall 0, 1, 2 eller 3, slik at summen av m + n er lik 0-3; når j + n er 1, er X -0- eller -S(0)e-, hvor e er 0, 1 eller 2; når m + n er 0, kan X være hvilken som helst av substituentene for m + n lik 1, og X kan også være en direkte binding; når m + n er 3, så er X en direkte binding; hver Ra er H; Z er =0, R er H, C^-C^-alkyl eller hvor Y er N eller NO;karakterisert ved at: A. en forbindelse med formel II omsettes med en for- bindelse med formel III, hvor L er en egnet uttredende gruppe og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller B. en forbindelse med formel XXX omsettes med en forbindelse med formel XXXII eller XXIX, hvorved man får en forbindelse med formel I dersom R<c> er Z(C)Rhvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av: l-acetyl-4-(10H-[1]-benzotiopyrano[3,2-b]pyridin-10-yliden)piperidin, l-acetyl-4-(8-klor-5,11-dihydro-[1]-benzoksepino-[4,3-b]pyridin-ll-yliden)piperidin, l-acetyl-4-(10H-[1]-benzopyrano[3,2-b]pyridin-10-yliden)piperidin, 4-(10H-[1]-benzopyrano[3,2-b]pyridin-10-yliden)-1-piperidin-karboksaldehyd, l-acetyl-4-(5H-benzopyrano[2,3-b]pyridin-5-yliden)-piperidin, l-acetyl-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]cyklookta-[1,2-b]pyridin-12-yliden)piperidin, I- metoksyacetyl-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzo[6,7]-cyklookta[1,2-b]pyridin-12-yliden)piperidin, II- (l-acetyl-4-piperidinyliden)-8-klor-5,11-dihydro-[1]-benzotiepino[4,3-b]pyridin, ll-(l-acetyl-4-piperidinyliden)-8-klor-5,11-dihydro-[1]-benzotiepino[4,3-b]pyridin-l,6-dioksid, 11-(l-acetyl-4-piperidinyliden)-8-klor-5,11-dihydro-[1]-benzotiepino[4,3-b]pyridin-6,6-dioksid, 11-(l-acetyl-4-piperidinyliden)-8-klor-5,11-dihydro-[1]-benzotiepino[4,3-b]pyridin-6-oksid, 11-(l-acetyl-4-piperidinyliden)-8-klor-5,11-dihydro-[1]-benzotiepino[4,3-b]pyridin-6,6-trioksid, l-acetyl-4-(9H-indeno[2,l-b]pyridin-9-yl)piperazin eller l-(4-pyridinylkarbonyl)-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzocyklookta[1,2-b]pyridin-12-yliden)-piperidin-N'-oksid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsforbindelser.