DE69110685T2 - Substituierte imidazobenzazepine und imidazopyridoazepine. - Google Patents
Substituierte imidazobenzazepine und imidazopyridoazepine.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:
- worin R¹ H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, CF&sub3;, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, -O-C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder -O-C&sub3;-O&sub7;- Cycloalkyl ist; R² und R³ jeweils unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, CF&sub3;, NO&sub2;, Halogen, OR&sup7;, NR&sup8;R&sup9; oder S(O)mR¹&sup0; sind, worin m 0, 1 oder 2 ist; R&sup4; H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Arylmethyl oder substituiertes Aryl-methyl ist; R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylmethyl, substituiertes Arylmethyl sind oder zusammen genommen eine Kette von (CH&sub2;)k- Gruppen darstellen, worin k 3, 4 oder 5 ist; R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, -C(=O)-(C&sub1;-C&sub7;- Alkyl), -C(=O)-Aryl oder -C(=O)-Heteroaryl sind; R¹&sup0; C&sub1;-C&sub7;- Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Arylmethyl oder substituiertes Arylmethyl ist; eine und nur eine der gestrichelten Linien a, b, c und d eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellt; n 0, 1, 2 oder 3 ist; Z O oder S ist, Q CH, N oder NO ist, mit der Maßgabe, daß Z nicht S ist, wenn Q NO ist, oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze derselben.
- Eine Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel 1.0 sind solche, bei denen eine und nur eine der gestrichelten Linien a und b eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist und Q CH ist.
- Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche, bei denen Q N oder NO darstellt.
- Bevorzugter sind Verbindungen der Formel 1.0, bei denen die gestrichelte Linie b eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellt, Q CH ist, R¹ H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder Heteroaryl ist, R² H oder Halogen ist, R³ H oder Halogen ist, R&sup4; H ist, R&sup5; und R&sup6; jeweils H sind und n 1 ist.
- Von diesen sind Verbindungen, bei denen Z O ist und R³ H ist, noch mehr bevorzugt. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen, wie sie soeben beschrieben wurden, bei denen R¹
- ist und R² H oder Chlor in meta-Stellung zu Q ist.
- Bevorzugt sind auch Verbindungen, wie sie soeben beschrieben wurden, bei denen R¹ C&sub1;-C&sub7;-Alkyl ist und R² H oder Chlor in meta- Stellung zu Q ist.
- Bevorzugt sind auch Verbindungen, wie sie soeben beschrieben wurden, bei denen R¹
- ist und R² H oder Chlor in meta-Stellung zu Q ist.
- Noch eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel 1.0 ist
- Beispielhafte Verbindungen der Erfindung sind:
- Eine am meisten bevorzugte Verbindung der Erfindung ist:
- Wegen ihrer Wirkung als Antagonisten des thrombocytenaktivierenden Faktors (PAF) eignen sich die Verbindungen der Formel 1.0 zur Behandlung allergischer Reaktionen bei Säugern, z.B. dem Menschen. Im allgemeinen können die Verbindungen der Formel 1.0 zur Behandlung jedes Zustands verwendet werden, an dem eine Vermittlung von PAF beteiligt ist.
- Insbesondere eignen sich diese Verbindungen als Mittel für die Behandlung von Asthma und anderer allergischer Krankheiten. Diese Verbindungen eignen sich auch als Mittel bei der Behandlung von Entzündungen. Insbesondere eignen sich diese Verbindungen für die orale Behandlung von Asthma und anderer allergischer Krankheiten sowie für die orale Behandlung von Entzündungen.
- Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung allergischer Krankheiten, die eine antiallergisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1.0 und ein inertes pharmazeutisches Trägermaterial umfassen. Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Entzündungen, die eine entzündungshemmend wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1.0 und ein inertes pharmazeutisches Trägermaterial umfassen.
- Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Behandlung allergischer Krankheiten, umfassend das Verabreichen einer antiallergisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1.0 an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen, umfassend das Verabreichen einer entzündungshemmend wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 1.0 an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
- Verbindungen der Formel 1.0 der Erfindung bilden pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit einer Vielzahl anorganischer und organischer Säuren. Beispiele für zur Salzbildung geeignete Säuren sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Maleinsäure, Methansulfonsäure und ähnliche.
- Die freien Baseformen können erzeugt werden, indem man die Salz form mit einer Base behandelt. Zum Beispiel können verdünnte wäßrige Baselösungen verwendet werden. Verdünnte wäßrige Natriumhydroxid-, Kaliumcarbonat-, Ammonium- und Natriumhydrogencarbonatlösungen sind zu diesem Zweck geeignet. Die freien Baseformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas hinsichtlich bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Salzen sind ansonsten zum Zwecke dieser Erfindung ihren entsprechenden freien Baseforinen äquivalent.
- Bestimmte Verbindungen der Erfindung können in isomeren Formen vorkommen. Die Erfindung zieht alle solchen Isomere sowohl in reiner Form als auch im Gemisch einschließlich racemischer Gemische in Betracht.
- Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoff mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Die Zahl der Kohlenstoffatome kann angegeben sein. Zum Beispiel stellt "C&sub1;-C&sub7;-Alkyl" (einschließlich der Alkylteile von C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy usw.) eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit von 1 bis 7 Kohlenstoffatomen dar.
- "Cycloalkyl" bezeichnet einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Die Zahl der Kohlenstoffatome kann angegeben sein. Zum Beispiel bezieht sich "C&sub3;-C&sub7;"-Cycloalkyl auf Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
- "Aryl" (einschließlich des Arylteils von Arylmethyl usw.) bezeichnet eine carbocyclische Gruppe mit von 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem benzolartigen Ring, wobei alle verfügbaren geeigneten Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe mögliche Befestigungspunkte sein sollen.
- Der Ausdruck "substituiertes Aryl" (einschließlich des substituierten Arylteils von substituiertem Arylmethyl) bezeichnet ein Aryl, in dem 1 bis 3 Wasserstoffatome durch den gleichen oder verschiedene Substituenten ersetzt sind, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Amino, Alkylamino und Dialkylamino besteht. Bevorzugte Substituenten sind Halogen oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl. Insbesondere sind Chlor, Methyl und Ethyl bevorzugte Substituenten.
- "Heteroaryl" bezeichnet eine cyclische Gruppe mit wenigstens einem O, S und/oder N, die eine carbocyclische Ringstruktur unterbrechen, wobei im Falle von N als Heteroatom gegebenenfalls N-Oxide davon eingeschlossen sind, und einer ausreichenden Zahl delokalisierter π-Elektronen, daß sich ein aromatischer Charakter ergibt, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe 2 bis 14, vorzugsweise 2 bis 10, Kohlenstoffatome aufweist. Die folgenden Gruppen sind Beispiele für "heteroaryl", aber die Erfindung ist nicht auf diese Gruppen beschränkt: 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder N-Oxide davon, 2-oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 5- oder 6-[1,2,4-Triazinyl], 3-oder 5-[1,2,4-Thiadizolyl], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl usw. Bevorzugte Heteroarylgruppen sind 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder N-Oxide davon.
- Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl" bezeichnet ein Heteroaryl, in dem 1 bis 3 an Kohlenstoffatome gebundene Wasserstoffatome durch den gleichen oder verschiedene Substituenten ersetzt sind, die jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Amino, Alkylamino und Dialkylamino besteht. Bevorzugte Substituenten sind Halogen oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl. Insbesondere sind Chlor, Methyl und Ethyl bevorzugte Substituenten.
- Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet Chlor, Fluor, Brom und Iod.
- Der Ausdruck "Chlor in meta-Stellung zu Q" bedeutet ein Chlor in der folgenden Stellung:
- Wenn eine Linie in einen Ring hinein gezeichnet ist, stellt sie eine Bindung an irgendeiner für eine Bindung verfügbaren Stelle an diesem Ring dar. So stellt
- 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxide dar.
- Verbindungen der Formel 1.0 und Vorstufen davon werden nach den Verfahren (a) bis (j) unten hergestellt, wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, Q, Z, a, b, c, d und n dasselbe wie oben bedeuten, wenn nichts anderes angegeben ist.
- (a) Eine Verbindung (1.1) der Formel 1.0, worin Q CH oder N-O ist und worin T C(=Z)R¹ ist, oder der Formel 3.0, worin T H ist, wird hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 2.0, worin Q CH oder N-O ist und worin T C(=Z)R¹ ist, oder der Formel 2.0, worin T H ist, mit einer Säure umsetzt:
- Geeignete Säuren sind Mineral- oder starke organische Säuren. Mineralsäuren können aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus konzentrierter Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Fluorwasserstoff- und Polyphosphorsäure besteht. Starke organische Säuren können aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Trifluormethansulfonsäure, Methansulfonsäure und Eatons Reagens, einem Gemisch aus Methansulfonsäure und Phosphorpentoxid, besteht. Eine bevorzugte Säure ist Trifluormethansulfonsäure.
- Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa -10ºC bis +150ºC durchgeführt werden und wird vorzugsweise bei etwa +25ºC bis +100ºC durchgeführt.
- (b) Eine Verbindung (1.2) der Formel 1.0, worin Q CH oder N-O ist, wird hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 3.0, worin Q CH, N oder N-O ist, mit einer organischen Carbonsäure R¹CO&sub2;H und einem Kopplungsreagens reagieren läßt, was unten beschrieben ist:
- Geeignete Kopplungsreagentien sind Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, das mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat als Katalysator kombiniert werden kann. Ein bevorzugtes Reagens ist 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, und eine Kombination dieses Reagens mit dem oben erwähnten Katalysator wird bevorzugt. Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von etwa -25ºC bis etwa +50ºC durchgeführt, und eine bevorzugte Temperatur ist etwa 0ºC. Ein Beispiel für eine organische Carbonsäure ist R¹CO&sub2;H, worin R¹ wie oben beschrieben ist. Das Lösungsmittel für die Reaktion ist ein organisches Lösungsmittel, z.B. ein Chlorkohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, Ethylendichlorid und ähnliche. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Dichlormethan.
- Weitere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen 1.2 aus Verbindungen 3.0 sind dem Fachmann wohlbekannt; z.B. führt eine Reaktion zwischen Verbindung 3.0 und dem Säurechlorid R¹COCl, das der Säure R¹CO&sub2;H entspricht, ebenfalls zu Verbindungen 1.2.
- (c) Eine Verbindung (1.4) der Formel 1.0, worin Q N ist, wird hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 1.3, worin Q N-O ist, mit einem desoxygenierenden Reagens reagieren läßt:
- wobei R1' R¹ ist, mit der Maßgabe, daß N-Oxide stickstoffhaltiger Heteroarylstruktureinheiten ausgeschlossen sind.
- Geeignete desoxygenierende Reagentien sind mit Tetrabutylammoniumfluorid kombiniertes Hexamethyldisilan, Butadiensulfon, Diphosphortetraiodid, mit Palladium auf Kohlen kombiniertes Natriumhypophosphit und Phosphortrichlorid. Ein bevorzugtes Reagens ist das letztere. Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa -15ºC bis etwa +100ºC durchgeführt, und eine bevorzugte Temperatur ist etwa +25ºC. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, und geeignete Lösungsmittel sind Chlorkohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, Ethylendichlorid und ähnliche. Dichlormethan ist ein bevorzugtes Lösungsmittel.
- (d) Eine Verbindung (1.3) der Formel 1.0, worin Q CH, N oder N-O ist, wird hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 1.4, worin Q CH, N oder N-O ist und R1' wie oben beschrieben ist, mit einem peroxidierenden Reagens reagieren läßt:
- Geeignete peroxidierende Reagentien sind Monoperphthal-, 3-Chlorperbenzoe-, Peressig-, Trifluorperessigsäure und ähnliche. Ein bevorzugtes Peroxidans ist 3-Chlorperbenzoesäure. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem Chlorkohlenwasserstoff, wie Chloroform, Dichlormethan oder Ethylendichlorid, und ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Dichlormethan. Die Reaktionstemperatur liegt in einem Bereich von etwa -15ºC bis etwa +25ºC, und eine bevorzugte Temperatur ist 25ºC. Die Reaktion kann auch bei höheren Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt werden, in welchem Fall ein Radikalinhibitor hinzugefügt wird, um das Peroxidans zu stabilisieren. Ein bevorzugter Inhibitor ist 4,4'-Thiobis(6-tert-butyl-3-methylphenol).
- Wenn Q N ist, wird die obige Reaktion unter Verwendung eines molaren Überschusses (vorzugweise etwa 2:1) einer Verbindung der Formel 1.4 gegenüber dem peroxidierenden Reagens durchgeführt. Das Reaktionsprodukt ist unter solchen Bedingungen ein Gemisch von vier Verbindungen. Eine Verbindung ist die unveränderte Verbindung der Formel 1.4. In einer anderen Verbindung wurde Q zu NO umgesetzt, und
- bleibt unverändert. In einer dritten Verbindung wurde Q zu NO umgesetzt, und
- wurde zu der entsprechenden Struktureinheit
- umgesetzt.
- In der gewünschten Verbindung der Formel 1.3 bleibt Q als N unverändert, während
- zu der entsprechenden Struktureinheit
- umgesetzt wird.
- Dieses gewünschte Produkt der Formel 1.3 kann durch konventionelle Trenntechniken isoliert werden.
- Im allgemeinen kann eine der obigen Reaktion ähnliche Reaktion verwendet werden, um Verbindungen der Formel 1.0, worin Q CH, N oder NO ist und R¹ eine stickstoffhaltige Heteroarylstruktureinheit ist, wobei N-Oxide ausgeschlossen sind, zu den entsprechenden Heteroaryl-N-oxiden umzusetzen.
- (e) Eine Verbindung (1.6) der Formel 1.0 wird hergestellt, indem man eine Verbindung (1.2), worin Q CH, N oder N-O ist, mit einem sulfurierenden Reagens, z.B. Lawessons Reagens oder P&sub2;S&sub5;, reagieren läßt:
- Verfahren zur Umsetzung von Carbonylverbindungen wie 1.2 zu Thiocarbonylverbindungen wie 1.6 sind dem Fachmann wohlbekannt.
- Die Zwischenverbindungen 2.0-10.0 dieser Erfindung sind bekannt oder könnten nach bekannten Verfahren hergestellt werden oder werden nach den Verfahren (f) bis (i) unten hergestellt:
- (f) Eine Zwischenverbindung der Formel 2.0 wird hergestellt, indem man eine Zwischenverbindung der Formel 5.0 eine Zwischenverbindung der Formel 4.0 acylieren läßt:
- Die Acylierungsreaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, und geeignete Lösungsmittel sind Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan oder Ethylendichlorid, sowie Niederalkylnitrile, von denen Acetonitril bevorzugt wird. Die Reaktion findet bei Temperaturen im Bereich von etwa +25ºC bis etwa +150ºC statt, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Entweder wird ein Äquivalent oder ein Überschuß der Zwischenverbindung 5.0 verwendet, wobei ein Überschuß von etwa zwei bis vier Äquivalenten bevorzugt wird. Die Verwendung eines Äquivalents begünstigt die Bildung der Zwischenverbindung 2.0, während ein Überschuß die von 6.0 begünstigt, eine Verbindung, die in Teil (g) unten definiert wird. Die Reaktion erfordert die Anwesenheit einer Base, und geeignete Basen sind tertiäre Amine, z.B. Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und ähnliche. Eine bevorzugte Base ist Triethylamin.
- In einigen Fällen kann die Reaktion der Verbindungen 4.0 und 5.0 auch eine Verbindung der Formel 6.0 unten erzeugen, die mit einer Verbindung der Formel 2.0 vermischt ist.
- (g) Eine Zwischenverbindung der Formel 2.0 wird auch hergestellt, indem man ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder ein Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder eine wäßrige Säure eine Zwischenverbindung der Formel 6.0 hydrolysieren läßt:
- Die Hydrolysereaktion findet in Gegenwart einer oben beschriebenen Base oder einer Säure statt. Die wäßrige Säure kann eine wäßrige Mineralsäure sein, z.B. Salz- und Schwefelsäure, und eine bevorzugte Mineralsäure ist Salzsäure.
- (h) Eine Verbindung der Formel 4.0 wird hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 7.0, worin L eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenid, wie Chlorid, Bromid oder Iodid, oder ein Alkyl- oder Arylsulfonat, wie -OSO&sub2;-(C&sub1;-C&sub7;-Alkyl), -SO&sub2;-(C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl) oder -OSO&sub2;-Aryl, ist, mit einer Verbindung der Formel 8.0, in der R¹¹ aus H, C(=O)-(C&sub1;-C&sub7;-Alkyl), (C=O)-(C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl), C(=O)-Aryl, C(=O)-Heteroaryl oder einem Alkalimetall ausgewählt wird, reagieren läßt:
- Bevorzugte Zwischenverbindungen für diese Alkylierung sind Verbindungen 7.0, worin L Brom ist, und 8.0, worin R¹¹ CH&sub3;CO ist. Chem. Pharm. Bull. Japan (31, 1213-1221 (1983)) lehrt bevorzugte Bedingungen der Temperatur, des Lösungsmittels und der Zeit für die Durchführung der Reaktion, wenn L Brom ist und R¹¹ CH&sub3;CO ist.
- Verbindungen der Formel 7.0 sind dem Fachmann wohlbekannt und kommerziell erhältlich, z.B. Phenethylbromid von der Aldrich Chemical Company, oder lassen sich leicht nach Standardverfahren aus kommerziell erhältlichen Produkten, z.B. 3-Chlorphenethylalkohol, ebenfalls von der Aldrich Chemical Company, herstellen. Verbindungen der Formel 8.0 sind bekannt und kommerziell erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Bei der Reaktion einer Zwischenverbindung der Formel 7.0 mit einer Zwischenverbindung der Formal 8.0 kann auch eine Zwischenverbindung der Formel 9.0 unten entstehen.
- (i) Eine Verbindung der Formel 4.0 kann auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel 9.0 mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -alkoxid, Z.B. -O-(C&sub1;-C&sub7;-Alkyl), -O-(C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl), reagieren läßt:
- Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von +25ºC bis +150ºC, vorzugsweise bei einer höheren Temperatur und insbesondere beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, und geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkohole, z.B. Methanol, Ethanol, tert-Butanol und ähnliche. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethanol. Die Reaktion erfordert eine Base, und geeignete Basen sind Alkalimetallniederalkoxide. Geeignete Alkalimetallkationen sind Lithium, Kalium, Natrium und Cäsium, während geeignete niedere Alkoxide Methoxid, Ethoxid und tert-Butoxid sind. Ein bevorzugter niederer Alkohol bzw. ein bevorzugtes Alkalimetallniederalkoxid sind Ethanol und Kalium-tert-butoxid.
- (j) Eine Verbindung der Formel 5.0 wird hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 10.0 mit einem Reagens wie Thionylchlorid, Phosphoroxidchlorid, Phosphorpentachlorid, Oxalylchlorid, Phosgen und ähnliche reagieren läßt:
- Verfahren zur Herstellung von Säurechloriden, die durch die Verbindungen 5.0 dargestellt werden, und zur Herstellung von Iminiumchloriden, die ebenfalls durch die Verbindungen 5.0 dargestellt werden, sind dem Fachmann wohlbekannt. Verbindungen der Formel 10.0 sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Erfindung können in konventioneller Weise, wie oral, rektal oder parenteral, verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Erfindung oral verabreicht.
- Inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der Formel 1.0 der Erfindung können entweder fest oder flüssig sein. Zu den Präparaten in fester Form gehören Pulver, Tabletten, dispergierbares Granulat, Kapseln, Oblatenkapseln und Suppositorien.
- Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettenzerfallmittel wirken können; es kann sich auch um ein einkapselndes Material handeln.
- In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der sich im Gemisch mit dem fein zerteilten Wirkstoff befindet. In der Tablette wird der Wirkstoff in geeigneten Anteilen mit einem Träger gemischt, der die notwendigen Bindeeigenschaften hat, und zu der gewünschten Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 oder 10 bis etwa 70% des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und ähnliche. Der Ausdruck "Präparat" soll die Zubereitung des Wirkstoffs mit einkapselndem Material als Träger einschließen, wobei man eine Kapsel erhält, in der die aktive Komponente (mit oder ohne Träger) von Träger umgeben ist, der also mit ihr in Verbindung steht. Ähnlich sind auch Oblatenkapseln mit eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als feste Darreichungsformen verwendet werden, die sich für die orale Verabreichung eignen.
- Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen, und der aktive Bestandteil wird durch Rühren homogen darin dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit zweckmäßiger Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch fest werden gelassen.
- Zu den Präparaten in flüssiger Form gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel seien Wasser- oder Wasser- Propylenglycol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt. Flüssige Präparate können auch in Lösung in wäßrigem Polyethylenglycol zubereitet sein. Wäßrige Lösungen, die sich für die orale Verwendung eignen, können hergestellt werden, indem man den aktiven Bestandteil in Wasser gibt und je nach Wunsch geeignete Färbemittel, Aromen, Stabilisatoren, Süßungsmittel, Lösungsvermittler und Verdickungsmittel hinzugibt. Für die orale Verwendung geeignete wäßrige Suspensionen können hergestellt werden, indem man den fein zerteilten aktiven Bestandteil mit viskosen Stoffen, d.h. natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen wohlbekannten Suspendierhilfsmitteln, in Wasser dispergiert.
- Eingeschlossen sind auch Präparate in fester Form, die kurz vor der Verwendung in Präparate in flüssiger Form für entweder orale oder parenterale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Zu solchen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese besonderen Präparate in fester Form werden am zweckmäßigsten in Form von Einheitsdosen bereitgestellt und als solche verwendet, um eine einzelne flüssige Darreichungseinheit zu erhalten. Alternativ dazu kann ausreichend Feststoff bereitgestellt werden, so daß nach Umwandlung in die flüssige Form mehrere einzelne flüssige Dosen erhalten werden können, indem man vorherbestimmte Volumina des Präparats in flüssiger Form abmißt, etwa mit einer Spritze, einem Teelöffel oder einem anderen volumetrischen Gefäß. Wenn mehrere flüssige Dosen so hergestellt werden, wird der nicht verwendete Teil der flüssigen Dosen vorzugsweise bei niedriger Temperatur gehalten (d.h. unter Kühlung), um eine mögliche Zersetzung zu verzögern. Die Präparate in fester Form, die in flüssige Form umgewandelt werden sollen, können neben dem Wirkstoff Aromastoffe, Färbemittel, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispersionen, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und ähnliches enthalten. Das zur Herstellung des Präparats in flüssiger Form verwendete Lösungsmittel kann Wasser, isotonisches Wasser, Ethanol, Glycerin, Propylenglycol und ähnliches sowie Gemische davon sein. Natürlich wird man das verwendete Lösungsmittel im Hinblick auf den Verabreichungsweg wählen, zum Beispiel sind flüssige Präparate, die große Mengen Ethanol enthalten, nicht für die parenterale Verwendung geeignet.
- Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Präparat in einer Einheitsdarreichungsform vor. In solcher Form ist das Präparat in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten. Die Einheitsdarreichungsform kann ein abgepacktes Präparat sein, wobei die Packung diskrete Mengen von Präparaten enthält, zum Beispiel verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Röhrchen oder Ampullen. Die Einheitsdarreichungsform kann auch eine Kapsel, Oblatenkapsel oder eine Tablette selbst sein, oder sie kann aus der entsprechenden Zahl von irgendwelchen davon in abgepackter Form bestehen.
- Die Menge des Wirkstoffs in einer Einheitsdosis des Präparats kann im Einklang mit der besonderen Anwendung und der Wirksamkeit des aktiven Bestandteils von 1 mg bis 100 mg variiert oder eingestellt werden. Eine typische empfohlene Dosis ist von etwa 0,01 mg/kg bis 1000 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise oral.
- Die täglichen Dosen können je nach den Anforderungen des Patienten, der Schwere des behandelten Zustands und der besonderen verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der richtigen Dosierung für eine bestimmte Situation ist Sache des Fachmanns. Im allgemeinen beginnt man eine Behandlung mit kleineren Dosierungen, die geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Danach wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Zweckmäßigerweise kann die tägliche Gesamtdosis, falls gewünscht, unterteilt und im Verlaufe des Tages portionsweise verabreicht werden.
- Die Verbindungen der Formel 1.0 besitzen PAF-antagonistische Eigenschaften. Diese Verbindungen sind daher nützlich, wenn PAF ein Faktor in der Krankheit oder Störung ist. Dazu gehören allergische Krankheiten, wie Asthma, Erwachsenenasphyxie (posttraumatische Lungeninsuffizienz), Urticaria und Entzündungskrankheiten, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis. Zum Beispiel ist PAF ein wichtiger Vermittler solcher Vorgänge wie Thrombocytenaggregation (platelet aggregation), Kontraktion der glatten Muskeln (insbesondere in Lungengewebe), Gefäßpermeabilität und Neutrophilenaktivierung. Es gibt neuere Hinweise darauf, daß PAF ein zugrundeliegender Faktor ist, der bei Hyperreaktivität der Atemwege, Schock, Ödemen, Hypersensitivität, disseminiertem Verlust von Blutplättchen bei Schwangeren sowie bei Krankheiten, die mit der Implantation von Embryos in utero verbunden sind, beteiligt ist.
- Insbesondere können die Verbindungen der Formel 1. 0 der Erfindung verwendet werden, um Allergie und durch Entzündung verursachte Krankheiten zu behandeln, und ihre bevorzugte Verwendung ist zur Behandlung allergischer chronischer obstruktiver Lungenkrankheiten. Der hier verwendete Ausdruck chronische obstruktive Lungenkrankheiten bedeutet Krankheitszustände, bei denen der Luftdurchtritt durch die Lungen behindert oder vermindert ist, wie im Falle von Asthma, Bronchitis und ähnlichem.
- Die Aktivität von Verbindungen der Formel 1.0 der Erfindung wurde durch die unten dargelegten Verfahren nachgewiesen.
- Der thrombocytenaktivierende Faktor (PAF) verursacht die Aggregation von Blutplättchen durch einen rezeptorvermittelten Mechanismus. Daher liefert die PAF-induzierte Thrombocytenaggregation einen einfachen und zweckmäßigen Test, um Verbindungen auf PAF- Antagonismus hin zu durchmustern.
- Menschliches Blut (50 ml) von gesunden männlichen Spendern wurde in einer antikoagulierenden Lösung (5 ml) aufgefangen, die Natriumcitrat (3,8%) und Dextrose (2%) enthielt. Das Blut wurde 15 min lang bei 110 x g zentrifugiert, und das überstehende blutplättchenreiche Plasma (PRP) wurde vorsichtig in ein Polypropylenrohr übertragen. Blutplättchenarmes Plasma (PPP) wurde hergestellt, indem man PRP 2 min bei 12000 x g in einer Beckman Microfuge B zentrifugierte. PRP wurde innerhalb von 3 Stunden nach der Blutentnahme verwendet.
- PAF wurde bis zu einer Konzentration von 2 mg/ml in Chloroform/Methanol (1:1, v/v) gelöst und bei -70ºC gelagert. Ein Aliquot dieser Lösung wurde in ein Polypropylenrohr übertragen und unter einem Stickstoffstrom getrocknet. Zu der getrockneten Probe gab man Hepes-Salzlösung-BSA-Puffer (BSA = Rinderserumalbumin) (25 mM Hepes, pH 7,4, 1254 mM NaCl, 0,7 mM MgCl&sub2; und 0,1% BSA-Puffer, so daß man eine 1 mM Lösung erhielt. Die Lösung wurde 5 min in einem Ultraschallbad behandelt. Diese Stammlösung wurde weiter in Hepes-Salzlösung-BSA-Puffer auf geeignete Konzentrationen verdünnt. Collagen (Sigma) und Adenosindiphosphat (ADP; Sigma) wurden als Lösungen bezogen. Die Testverbindungen wurden zunächst bis zu einer Konzentration von 50 mM in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und dann in Hepes-Salzlösung-BSA-Puffer weiter verdünnt, so daß man geeignete Konzentrationen erhielt. Hepes ist eine Abkürzung für N-(2-Hydroxyethyl) piperazin-N'-(2-ethansulfonsäure).
- Wenn ein aggregierendes Mittel, wie PAF, zu PRP gegeben wird, aggregieren die Blutplättchen. Ein Aggregometer quantifiziert diese Aggregation, indem es die Transmission von Licht (Infrarot) durch PPP und PRP mißt und vergleicht. Aggregationsassays wurden unter Verwendung eines Zwei-Kanal-Aggregometers (Model 440, Chrono-Log Corp., Havertown, PA) durchgeführt. PRP (0,45 ml) in Aggregometer-Küvetten wurde kontinuierlich gerührt (37ºC). Lösungen (50 ul) von Testverbindungen oder von Trägern wurden zu dem PRP gegeben, und nach 2-minütiger Inkubation wurden Aliquote von 10-15 ul PAF hinzugefügt, um eine PAF-Endkonzentration von 10-15 x 10&supmin;&sup8; M zu erreichen. Die Inkubationen wurden fortgesetzt, bis die Erhöhung der Lichttransmission ein Maximum erreichte (gewöhnlich 2 min). Diese Erhöhung der Lichttransmission, die eine Aggregation der Blutplättchen widerspiegelt, wird durch eine Schnittstelle (Chrono-Log Modell 810 AGGRO/LINK; geliefert von der Chrono-Log Corp. Havertown, PA) an einen Computer übertragen. Der AGGRO/LINK berechnet die Steigung der Transmissionsänderung und liefert so die Aggregationsgeschwindigkeit. Werte für die Hemmung wurden durch Vergleich der Aggregationsgeschwindigkeiten, die man in Anwesenheit bzw. in Abwesenheit der Verbindung erhielt, berechnet. Bei jedem Experiment wurde ein Standard-PAF- Antagonist, wie 8-Chlor-6,11-(1-acetyl-4-piperidyliden-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin als positive Kontrolle verwendet.
- Verbindungen, die die PAF-induzierte Aggregation hemmen, wurden gegen mehrere andere aggregierende Mittel einschließlich Collagen (0,2 mg/ml) und Adenosindiphosphat (2 uM) getestet. Verbindungen, die keine Aktivität gegen diese letzteren Mittel zeigten, wurden als spezifische PAF-Antagonisten betrachtet. Die Ergebnisse sind unten gezeigt.
- Die inhibitorische Konzentration (IC&sub5;&sub0;) ist die Konzentration an Verbindung in Mikromol pro Liter, bei der 50% der Aggregation gehemmt wird, wie sie anhand der Lichttransmission durch jede PRP-Probe im Vergleich zu der durch PPP gemessen wurde.
- Durch den obigen Test wurden die folgenden IC&sub5;&sub0;-Werte erhalten:
- IC&sub5;&sub0; (uM) = 5 für 4-(5,6-Dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1-(4-pyridinylcarbonyl)piperidin-N¹-oxid.
- IC&sub5;&sub0; (uM) = 35 für 1-Acetyl-4-(5,6-dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)piperidin.
- In einer Dosis von 50 uM hemmte 4-(5,6-Dihydro-11H-imidazo[2, 1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1-(4-pyridinylcarbonyl)piperidin die Thrombocytenaggregation in vitro um 17%.
- Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel 1.0 der Erfindung kann auch durch den folgenden in-vivo-PAF-Antagonisten-Test nachgewiesen werden.
- Nichtsensibilisierte Meerschweinchen wurden über Nacht hungern gelassen und am folgenden Morgen mit 0,9 ml/kg Dialurethan (0,1 g/ml Diallylbarbitursäure, 0,4 g/ml Ethylharnstoff und 0,4 g/ml Urethan) i.p. anästhetisiert. In die Luftröhre wird eine Kanüle eingeführt, und die Tiere werden mit einem Harvard-Nagetierrespirator mit 55 Zügen/min und einem Volumen pro Zug von 4 ml beatmet. Ein Seitenarm der Trachealkanüle wird mit einem Harvard- Drucktransduktor verbunden, um eine kontinuierliche Messung des intratrachealen Drucks zu erhalten, der auf einem Harvard-Polygraph aufgezeichnet wird. Die Drosselvene wird für die Verabreichung von Verbindungen mit einer Kanüle versehen. Die Tiere werden mit PAF (0,4 ag/kg in isotonischer Salzlösung, die 0,25% Rinderserumalbumin (BSA) enthält) i.v. gereizt, und die Erhöhung der Spitzen des Inflationsdrucks, die innerhalb von 5 min nach der Reizung auftrat, wurde aufgezeichnet. Testverbindungen können entweder oral (2 h vor PAF als Suspension in 0,4% Methylcelluloseträger) oder intravenös (10 min vor PAF als Lösung in Dimethylsulfoxid) verabreicht werden.
- Die folgenden Beispiele-erläutern die Erfindung und sollen sie nicht einschränken. Temperaturen sind in Grad Celsius, wenn nichts anderes angegeben ist.
- Eine Lösung von Phosphortrichlorid (0,25 ml) in Dichlormethan (3 ml) wurde zu einer Lösung von 4-(5,6-Dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1-(4-pyridinylcarbonyl)piperidin- N¹-oxid (B, 0,4 g) und Dichlormethan (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 25ºC in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann auf ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Das resultierende Gemisch wurde mit konzentriertem Ammoniakwasser basisch gemacht, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die getrockneten (Magnesiumsulfat), filtrierten Extrakte wurden konzentriert, was 4-(5,6-Dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1-(4-pyridinylcarbonyl)piperidin (A, 0,34 g) ergab, Smp. 207-209ºC aus Tetrachlorkohlenstoff.
- 4-(5,6-Dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1-(4- pyridinylcarbonyl)piperidin-N¹-oxid (B) wurde hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben.
- 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,61 g) wurde bei 0-5ºC zu einer Lösung von 6,11-Dihydro-11-(4- piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (C, 0,52 g), Pyridin-4-carbonsäure-N-oxid (0,44 g) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,43 g) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht gerührt und auf 25ºC erwärmen gelassen. Wasser und 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung wurden hinzugefügt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert, was 4-(5,6-Dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1-(4-pyridinylcarbonyl)piperidin- N¹-oxid (B, 0,54 g) ergab, Smp. 155-159ºC aus Tetrachlorkohlenstoff/Dichlormethan.
- 6,11-Dihydro-11-(4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (C) wurde hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben. Die Aldrich Chemical Company liefert 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, Pyridin-4-carbonsäure-N-oxid und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat.
- Eine Lösung von 1-Acetyl-4-[[1-(2-phenylethyl)-1H-imidazol-2- yl]carbonyl]piperidin (D, 1,12 g) in Trifluormethansulfonsäure (12 ml) wurde 18 h unter Stickstoff auf 60ºC erwärmt. Die Lösung wurde dann gekühlt und über Eis gegossen. Das resultierende Gemisch wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete und filtrierte organische Lösung wurde dann konzentriert, was ein Öl ergab, das aus Ether kristallisierte und dabei 1-Acetyl-4-(5,6- dihydro-11H-imidazo[1,2-b][3]benzazepin-11-yliden)piperidin (E, 0,83 g) ergab; FAB-MS: m/z 308 (100%, [C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O+H]&spplus;).
- 1-Acetyl-4-[[1-(2-phenylethyl)-1H-imidazol-2-yl]carbonyl]piperidin (D) wurde wie folgt hergestellt.
- Zu einer gerührten, gekühlten (0-5ºC) Lösung von 1-(2-Phenylethyl)-1H-imidazol (F, 3,00 g) und Triethylamin (19,5 ml) in Acetonitril (75 ml) wurde 4-(Chlorcarbonyl)-1-(1-chlorethyliden)piperidiniumchlorid (G, 7,29 g) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 10ºC erwärmen gelassen und 3 h gerührt. Es wurde mit Wasser verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat gesättigt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrockneten und filtrierten Extrakte wurden konzentriert, was ein Öl (6,40 g) ergab, das kristallisierte und dabei 1-Acetyl-4-[[1-(2- phenylethyl)-1H-imidazol-2-yl]carbonyl]piperidin (D, 1,45 g) ergab, Smp. 113-116ºC aus Ethylacetat.
- Die nach der Kristallisation von 1-Acetyl-4-[[1-(2-phenylethyl)- 1H-imidazol-2-yl]carbonyl]piperidin (D) verbleibende Mutterflauge wurde über Silicagel chromatographiert. Mit Dichlormethan/Methanol/konzentriertem Ammoniakwasser (97,5-2,25-0,25) wurde (1-Acetyl-4-piperidinyliden)[1-(2-phenylethyl)-1H-imidazol- 2-yl] methyl-1-acetyl-4-piperidincarboxylat (H) als Öl eluiert; MS: m/z 478 (10%, M+).
- 1-(2-Phenylethyl)-IH-imidazol (F) und 4-(Chlorcarbonyl)-1-(1- chlorethyliden)piperidiniumchlorid (G) wurden wie folgt hergestellt.
- Ein gerührtes Gemisch von 1,3-Bis(2-phenylethyl)-1H-imidazoliumiodid (J, 16,5 g), Kalium-tert-butoxid (9,16 g) und Ethanol (165 ml) wurde 68 h unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde auf 25ºC gekühlt, mit Wasser verdünnt und unter Entfernen von Ethanol konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und konzentriert, was 1-(2-Phenylethyl)-1H-imidazol (F, 6,24 g) ergab, das bei 0,25 mm Quecksilber bei 200ºC (Ofentemperatur) destillierte.
- Chem. Pharm. Bull. Japan (31, 1213-1221 (1983)) lehrt ein anderes Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Phenylethyl)-1H-imidazol F.
- Thionylchlorid (60 ml) wurde bei 25ºC langsam zu einer gerührten Lösung von 1-Acetyl-4-piperidincarbonsäure (I, 25,0 g) in Dichlormethan (250 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h rühren gelassen und dann mit Petrolether (35-65ºC, 250 ml) verdünnt, wobei 4-(Chlorcarbonyl)-1-(1-chlorethyliden)piperidiniumchlorid (G, 34 g) als farbloser Feststoff ausfiel, der im nächsten Schritt direkt verwendet wurde.
- 1,3-Bis (2-phenylethyl)-IH-imidazoliumiodid (J) wurde wie folgt hergestellt.
- Eine Lösung von (2-Bromethyl)benzol (27,3 ml), Natriumiodid (60,0 g), 1-Acetylimidazol (22,2 g) und Acetonitril (220 ml) wurde 6,5 h unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde auf 25ºC gekühlt, und das Acelonitril wurde verdampft. Zu dem öligen Rückstand wurde Wasser und Kaliumcarbonat gegeben, und es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert, was 1,3-Bis(2-phenylethyl)-1H-imidazoliumiodid (J, 35,4 g) ergab, Smp. 145,5-147ºC aus Ethylacetat.
- Die Aldrich Chemical Company lieferte (2-Bromethyl)benzol und 1-Acetylimidazol.
- Eine Lösung von 1-Acetyl-4-(5,6-dihydro-11H-imidazo[1,2-b][3]benzazepin-11-yliden)piperidin (E, 3,7 g), konzentrierter Salzsäure (100 ml) und Wasser (100 ml) wurde 20 h am Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde gekühlt und konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und wurde dann mit 50% Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die basische wäßrige Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet, filtriert und konzentriert, was 6,11-Dihydro-11-(4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (C, 2,95 g) ergab, Smp. 287-289ºC aus Dichlormethan/Methanol.
- 6,11-Dihydro-11-(4-piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (C) wurde auch wie folgt hergestellt.
- Ein Gemisch (3,87 g) von 1-Acetyl-4-[[1-(2-phenylethyl)-1H-imidazol-2-yl]carbonyl]piperidin (D), (1-Acetyl-4-piperidinyliden) [1- (2-phenylethyl)-1H-imidazol-2-yl]methyl-1-acetyl-4-piperidincarboxylat (H) und 6 N Salzsäure (100 ml) wurde 20 h am Rückfluß gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde nacheinander mit Ether und Ethylacetat gewaschen. Die saure wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert, was [1-(2-phenylethyl)-1H-imidazol-2-yl](4-piperidinyl)methanon (K, 0,91 g) ergab, Smp. 230-232ºC aus Dichlormethan/Hexan.
- Eine Lösung von [1-(2-phenylethyl)-1H-imidazol-2-yl](4-piperidinyl)methanon (K, 0,54 g) und Trifluormethansulfonsäure (6,25 ml) wurde 18 h auf 60ºC erwärmt. Die Lösung wurde dann auf ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen. Das resultierende Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die kombinierten Extrakte wurden mit 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde getrocknet, filtriert, konzentriert und über Silicagel chromatographiert. Mit Dichlormethan/Methanol/konzentriertem Ammoniakwasser (95:4,5:0,5) wurde 6,11-Dihydro-11-(4- piperidinyliden)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin (C, 0,34 g) eluiert; MS: m/z 265 (75, M&spplus;).
- Das folgende ist ein Beispiel einer pharmazeutischen Darreichungsform, die eine Verbindung der Erfindung enthält. Der hier verwendete Ausdruck "Wirkstoff" bezeichnet die Verbindung 4-(5,6- Dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1-(4-pyridinylcarbonyl)piperidin-N¹-oxid. Der Umfang der Erfindung in ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll nicht durch das angeführte Beispiel eingeschränkt werden, da stattdessen jede andere Verbindung der Formel 1.0 für das Beispiel der pharmazeutischen Zusammensetzung genommen werden kann. Beispiel 5 (Tabletten) Bestandteile mg/Tablette Wirkstoff Lactose USP Maisstärke, Lebensmittelqualität, als 10%ige Paste in gereinigtem Wasser Maisstärke, Lebensmittelqualität Magnesiumstearat insgesamt
- Bestandteile Nr. 1 und 2 10-15 Minuten in einem geeigneten Mischer mischen. Das Gemisch mit Bestandteil Nr. 3 granulieren. Das feuchte Granulat, falls notwendig, durch ein grobes Sieb (z.B. 1/4", 0,63 cm) geben. Das feuchte Granulat trocknen. Das getrocknete Granulat, falls notwendig, sieben, und mit Bestandteil Nr. 4 mischen und 10-15 Minuten mischen. Bestandteil Nr. 5 hinzugeben und 1-3 Minuten mischen. Das Gemisch auf eine geeignete Größe zusammendrücken und auf einer geeigneten Tablettiermaschine wiegen.
- In dem obigen Beispiel kann der Wirkstoff jede Verbindung der Erfindung sein, wie 4-(5,6-Dihydro-11H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-yliden)-1-(4-pyridinylcarbonyl)piperidin-N¹-oxid.
- Während die vorliegende Erfindung in Verbindung mit den oben dargelegten spezifischen Ausführungsformen beschrieben wurde, werden für den normalen Fachmann viele Abwandlungen, Alternativen und Variationen davon erkennbar sein. Alle solchen Abwandlungen, Alternativen und Variationen sollen in den Geist und den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
Claims (16)
1. Verbindung der Formel
worin R¹ H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, CF&sub3;, Aryl mit
6 bis 14 Kohlenstoffatomen, substituiertes Aryl,
Heteroaryl mit wenigstens einem O, S und/oder N, die eine
carbocyclische Ringstruktur unterbrechen, wobei die
aromatische heterocyclische Gruppe 2 bis 14
Kohlenstoffatome aufweist, -O-C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder -O-C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl
ist; R² und R³ jeweils unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub7;-
Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, CF&sub3;, NO&sub2;, Halogen, OR&sup7;, NR&sup8;R&sup9;
oder S(O)mR¹&sup0; darstellen, worin m 0, 1 oder 2 ist; R&sup4; H,
C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Arylmethyl - wobei der Arylanteil 6 bis 14
Kohlenstoffatome aufweist - oder substituiertes
Arylmethyl ist; R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander
sind: H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl mit 6 bis 14
Kohlenstoffatomen, substituiertes Aryl, Heteroaryl mit
wenigstens einem O, S und/oder N, die eine carbocyclische
Ringstruktur unterbrechen, wobei die aromatische
heterocyclische Gruppe 2 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist,
Arylmethyl, wobei der Arylanteil 6 bis 14
Kohlenstoffatome aufweist, substituiertes Arylmethyl oder zusammen
genommen eine Kette von (CH&sub2;)k-Gruppen darstellen, worin k
3, 4 oder 5 ist; R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig
voneinander darstellen: H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, -C(=O)-(C&sub1;-C&sub7;-Alkyl),
-C(=O)-Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder
-C(=O)-Heteroaryl, das wenigstens ein O, S und/oder N
aufweist, die eine carbocyclische Ringstruktur
unterbrechen, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe 2
bis 14 Kohlenstoffatome aufweist; R¹&sup0; ist: H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl,
C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen,
substituiertes Aryl, Heteroaryl mit wenigstens einem O,
S und/oder N, die eine carbocyclische Ringstruktur
unterbrechen, wobei die aromatische heterocyclische Gruppe 2
bis 14 Kohlenstoffatome aufweist, substituiertes
Heteroaryl, Arylmethyl, wobei der Arylanteil 6 bis 14
Kohlenstoffatome aufweist, oder substituiertes Arylmethyl;
eine und tatsächlich nur eine der gestrichelten Linien a,
b, c und d eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
darstellt; n 0, 1, 2 oder 3 ist; Z O oder S ist, Q CH, N
oder NO ist, und worin der Ausdruck "substituiert" wie er
in Verbindung mit substituiertem Aryl, substituiertem
Arylmethyl und substituiertem Heterocyclus verwendet
wird, solche Gruppen bezeichnet, in denen 1 bis 3
Wasserstoffatome derselben durch die gleichen oder verschiedene
Substituenten ersetzt werden, die jeweils unabhängig
voneinander aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Amino,
Alkylamino und Dialkylamino ausgewählt werden, mit der
Maßgabe, daß Z nicht S ist, wenn Q NO ist,
oder ein pharmazeutisch akzeptierbares
Säure-Additionssalz derselben.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß eine und tatsächlich nur eine der
gestrichelten Linien a und b eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-
Bindung und Q CH darstellt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß die gestrichelte Linie b eine Kohlenstoff-
Kohlenstoff-Bindung darstellt; R¹ H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder
Heteroaryl darstellt; R² H oder Halogen darstellt; R³ H
oder Halogen darstellt; R&sup4; H ist; R&sup5; und R&sup6; jeweils
unabhängig voneinander H darstellen und n 1 ist.
4. Verbindung gemäß irgendeinem der vorhergehenden
Ansprüche, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß Z O und
R³ H darstellt.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß R¹
darstellt und R² H oder Chlor in meta-Stellung zur Q-
Position darstellt.
6. Verbindung gemäß Anspruch 5, weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß sie die Formel
aufweist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 4, weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß R¹
darstellt und R² H oder Chlor in meta-Stellung zur Q-
Position darstellt.
8. Verbindung gemäß Anspruch 7, weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß sie die Formel
aufweist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 4, weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß R¹ C&sub1;-C&sub7;-Alkyl darstellt und R² H oder Chlor
in meta-Stellung zu der Q-Position darstellt.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9, weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß sie die Formel
aufweist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 1, weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß Q N oder NO darstellt.
12. Verbindung gemäß Anspruch 3, weiterhin dadurch
gekennzeichnet, daß sie die Formel
aufweist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Anwendung bei der
Behandlung von allergischen Reaktionen oder Entzündung,
umfassend eine anti-allergisch wirksame Menge oder eine
entzündungshemmende, wirksame Menge einer Verbindung der
Formel 1.0, wie sie in irgendeinem der vorhergehenden
Ansprüche definiert wurde, und ein inertes,
pharmazeutisches Trägermaterial.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel 1.0, wie sie in
irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 12
definiert wurde, für die Herstellung eines Medikaments zum
Gebrauch bei der Behandlung von Allergie oder Entzündung.
15. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, umfassend das Vermischen einer Verbindung der
Formel 1.0, wie sie in irgendeinem der vorhergehenden
Ansprüche 1 bis 12 definiert wurde, mit einem
pharmazeutisch akzeptierbaren Träger.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1.0
wie sie in Anspruch 1 definiert wurde, umfassend
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel 2.0, worin Q CH
oder N-O ist und worin T C(=Z)R¹ ist, mit einer
geeigneten Säure, um eine Verbindung der Formel 1.1
herzustellen, oder Umsetzen einer Verbindung der Formel 2.0, worin
T H ist, mit einer geeigneten Säure, um eine Verbindung
der Formel 3.0 herzustellen:
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel 3.0, worin Q CH,
N oder N-O ist, mit einer organischen Carbonsäure R¹CO&sub2;H
und einem geeigneten Kupplungsreagenz, um eine Verbindung
der Formel 1.2 herzustellen:
oder
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel 1.3, worin Q N-O
ist, mit einem geeigneten desoxidierenden Reagenz, um
eine Verbindung der Formel 1.4 herzustellen, worin Q N
ist:
worin R1' R¹ ist, mit der Maßgabe, daß N-Oxide von
Stickstoff enthaltenden Heteroaryl-Struktureinheiten
ausgeschlossen sind, oder
(d) Umsetzen einer Verbindung der Formel 1.4, worin Q CH,
N oder N-O ist und R1' wie oben beschrieben ist, mit
einem geeigneten peroxidierenden Reagenz, um eine
Verbindung der Formel 1.3 herzustellen:
und
(e) Umsetzen einer Verbindung (1.2), worin Q CH, N oder
NO ist, mit einem Sulfurierungsmittel, um eine Verbindung
der Formel 1.6:
herzustellen.
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