HU223466B1 - Allergia elleni imidazo[1,2a]tieno[2,3-d]azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Allergia elleni imidazo[1,2a]tieno[2,3-d]azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU223466B1
HU223466B1 HU9501620A HU9501620A HU223466B1 HU 223466 B1 HU223466 B1 HU 223466B1 HU 9501620 A HU9501620 A HU 9501620A HU 9501620 A HU9501620 A HU 9501620A HU 223466 B1 HU223466 B1 HU 223466B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
group
preparation
Prior art date
Application number
HU9501620A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501620D0 (en
HUT71807A (en
Inventor
Gaston Stanislas Marcella Diels
Frans Eduard Janssens
Joseph Elisabeth Leenaerts
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HU9501620D0 publication Critical patent/HU9501620D0/hu
Publication of HUT71807A publication Critical patent/HUT71807A/hu
Publication of HU223466B1 publication Critical patent/HU223466B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében a szaggatottvonal jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiaikötés, L jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, amely adott esetbenhidroxilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal, karboxilcsoporttal, alkil-oxi-karbonil-csoporttal, -N-alkil-karbamoil-csoporttal, alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal, alkilrészeiben alkil-- oxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, karboxi-alkil-oxi-csoporttal, N'-alkil-ureido-csoporttal, fenilcsoporttal vagy fe- noxicsoporttal szubsztituált,alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált,amely fenilcsoportok vagy fenil-oxi-csoport halogénatommal,hidroxilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal szubsztituáltak lehetnek;vagy L jelentése –Alk–Y–Het1–, –Alk–NH–CO–Het2 vagy –Alk–Het3általános képletű csoport, ahol Alk jelentése alkiléncsoport, Yjelentése oxigénatom vagy –NH– képletű csoport, Het1, Het2 és Het3jelentése egymástól függetlenül furanilcsoport, alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált pirrolilcsoport, piridinil- vagypirimidinilcsoport; és Het3 jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolil-csoport, amely alkilcsoporttal szubsztituált, 2-oxo-3-oxazolidinil-- csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-il-csoportvagy (b–1) általános képletű csoport, ahol A–Z jelentése –S–CH?CH–,–S–CH2–CH2–, –S–CH2–CH2–CH2– vagy –CH?CH–CH?CH– képletű csoport. Atalálmány tárgya ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazógyógyszerkészítmények, amelyek elsősorban anti- allergiás hatásúak. Atalálmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek ésgyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgykörébe tartoznakmég intermedier vegyületek is. ŕ

Description

A találmány új imidazo[l,2-a](pirrolo-, tieno- vagy fíirano[2,3-d]azepin-származékokra, ezeket tartalmazó készítményekre és ezek előállítására vonatkozik.
A 339 978 számú európai közrebocsátási irat (benzo vagy pirido)ciklohepta heterociklusos származékokat ismertet, amelyek PAF-antagonistaként, hisztamingátló és/vagy gyulladásgátló szerként alkalmazhatók.
A J. Med. Chem. 26, 974-980 (1983) l-metil-4-piperidinilidén-9-szubsztituált pirrolo[2,1 -b][3]benzazepin-származékokat ismertet, amelyek neuroleptikus hatással rendelkeznek.
A WO 92/06981 számú irat szubsztituált imidazo-benzazepin-származékokat és imidazo-piridoazepin-származékokat ismertet, amelyek antiallergiás és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetükben eltérnek a technika állásából ismert vegyületektől, mivel a központi 7 tagú gyűrű egy fuzionált triazolgyűrű nitrogénjét tartalmazza. Az új vegyületek értékes allergiaellenes hatással rendelkeznek.
A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-származékok, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sói és sztereokémiái izomerformái, a képletben a szaggatott vonal jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés,
L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal,
1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal -N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal,
1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal, alkilrészeiben 1 -4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, karboxi-(l-4 szénatomos alkil-oxi)-csoporttal, N’-(l-4 szénatomos alkil)ureido-csoporttal, fenilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, amely fenilcsoportok vagy fenil-oxi-csoport halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoporttal szubsztituáltak lehetnek; vagy
L jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol
Alk jelentése 1 -4 szénatomos alkiléncsoport,
Y jelentése oxigénatom vagy -NH- képletű csoport,
Hét1, Hét2 és Hét3 jelentése egymástól függetlenül furanilcsoport, 1 -4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált pirrolilcsoport, piridínil- vagy pirimidinilcsoport; és
Hét3 jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il-csoport vagy (b-1) általános képletű csoport, ahol A —Zjelentése -S-CH=CH_,
-S-CH2-CH2-, -s-ch2-ch2-ch2vagy -CH=CH-CH=CH- képletű csoport.
A fenti értelmezésben a halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoport, amely 1 -4 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, 1-metil-etil-csoport, butilcsoport, 1-metil-propil-csoport, 2-metil-propil-csoport és 1,1-dimetil-etil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet valamely fent említett 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó magasabb homológ tagjai, ez utóbbiakra példaként említhető a pentilcsoport és hexilcsoport. A 3-6 szénatomos alkenilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú és kettős kötést tartalmazó szénhidrogéncsoport, amely 3-6 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a 2-propenilcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenilcsoport, 2-metil-2-propenil-csoport, 2-pentenilcsoport, 3pentenilcsoport, 3,3-dimetil-2-propenil-csoport és hexenilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport kétértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a metiléncsoport, 1,1-etán-diil-csoport, 1,2-etán-diil-csoport, 1,3-propán-diil-csoport és 1,4bután-diil-csoport.
A farmakológiailag alkalmazható addíciós só lehet bármely, nem toxikus, terápiásán hatékony addíciós só. A bázikus (I) általános képletű vegyületek a megfelelő terápiásán hatékony, nem toxikus, savaddíciós sókká alakíthatók, amelyhez a szabad bázis formájában lévő vegyületet megfelelő mennyiségű savval reagáltatjuk a szokásos módon. Savként alkalmazhatók szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, valamint kénsav, salétromsav és foszforsav, továbbá szerves savak, így ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propánsav, 2-oxo-propánsav, etán-disav, propán-disav, bután-disav, (Z)-2-butén-disav, (E)-2-butén-disav, 2-hidroxi-bután-disav, 2,3-dihidroxi-bután-disav, 2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexán-szulfámsav, 2-hidroxi-benzoesav és 4-amino-2-hidroxi-benzoesav.
A savas (I) általános képletű vegyületek hasonló módon a megfelelő, terápiásán hatékony, nem toxikus bázisaddíciós sóvá alakíthatók. A bázisaddíciós sókra példaként említhető a nátriumsó, káliumsó vagy kalciumsó, valamint a farmakológiailag alkalmazható aminokkal képzett sók. Az ilyen aminokra példaként említhető az ammónia, alkil-amin, benzatin, N-metilD-glükamin, hidrabamin, valamint aminosavak, például arginin és lizin. A „farmakológiailag alkalmazható addíciós só” kifejezés kiterjed az (I) általános képletű vegyületek szolvátjaira, így a hidrátokra és alkoholátokra is.
A „sztereokémiái izomerformák” kifejezés a lehetséges különböző izomerekre, valamint konformációs formákra vonatkozik. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a vegyület kémiai képlete az összes lehetséges sztereokémiái és konformációs izomerforma elegyét jelenti, amely elegy tartalmazza az alap-molekulaszerkezet összes diasztereomeijét, enantiomeijét és/vagy konformeqét. Az (I) általános képletű vegyületek összes szte2
HU 223 466 Bl reokémiai izomerformái akár tiszta formában, akár keverék formájában az oltalmi körhöz tartoznak.
A találmány szerinti vegyületek néhány képviselője különböző tautomer formában fordulhat elő, és ezért az összes lehetséges tautomerforma az oltalmi körhöz tartozik.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal -N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, karboxi-(l-4 szénatomos alkil-oxi)-csoporttal, N’-(l-4 szénatomos alkil)ureido-csoporttal, fenilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, amely fenilcsoportok vagy fenil-oxi-csoport halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoporttal szubsztituáltak lehetnek; vagy
L jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol
Alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
Y jelentése oxigénatom vagy -NH- képletű csoport,
Hét', Hét2 és Hét3 jelentése egymástól függetlenül furanilcsoport, 1 -4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált pirrolilcsoport, piridinil- vagy pirimidinilcsoport; és /feljelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoport, amely 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo- lH-benzimidazol-l-il-csoport vagy (b-1) általános képletű csoport, ahol A-Z jelentése -S-CH=CH-S-CH2-CH2-, -s-ch2-ch2-ch2vagy -CH=CH-CH=CH- képletű csoport.
Előnyösek továbbá az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-a) általános képletű vegyületek, a képletben a szaggatott vonal, L jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületekre előnyös példaként említhető a
6,10-dihidro-10-( 1 -metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin, valamint ennek sztereoizomer-formái és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek különböző eljárásokkal előállíthatok. Az (I) általános képlet és az előállítás során alkalmazott köztitermékek képletének egyszerűsítése érdekében az egyszeres vagy kettős kötéssel kapcsolódó imidazo[l,2-a](pirrolo-, tieno- vagy furano)[2,3-d]azepin-részt a továbbiakban T szimbólummal jelöljük.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (II) általános képletű alkohol vagy egy (III) általános képletű keton ciklizálásával.
A ciklizálás megvalósítása során előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) vagy (III) általános képletű kiindulási anyagot megfelelő savval kezelve reakcióképes köztitermékké alakítjuk, amely (I) általános képletű vegyületté ciklizálódik. Savként alkalmazhatók például erős savak, előnyösen szupersavas rendszerek, így metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, trifluor-ecetsav, metánszulfonsav/bór-trifluorid elegye, hidrogén-fluorid/bór-trifluorid elegye, valamint Lewis-savak, így alumínium-klorid, trimetil-szilil-jodid vagy foszforil-klorid. Természetesen ezzel a reakcióval csak az olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol az L csoport az adott reakciókörülmények között stabil.
A továbbiakban a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, a terméket izoláljuk, és kívánt esetben tisztítjuk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a triciklikus rész központi gyűrűje mentes az adott esetben előforduló kémiai kötéstől, előállíthatok egy (IV) általános képletű vegyűlet ciklizálásával.
A (IV) általános képletben, és a további képletekben W jelentése megfelelő lehasadó csoport, például halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy szulfoniloxi-csoport, például metánszulfonil-oxi-csoport, vagy 4-metil-benzolszulfonil-oxi-csoport.
A fenti ciklizálás megvalósítása során előnyösen a reakció szempontjából inért oldószert alkalmazunk. Oldószerként alkalmazható például aromás szénhidrogén, alkanol, keton, éter, dipoláros, aprotikus oldószer, valamint ezek elegyei. A reakció során felszabaduló sav megkötésére bázist alkalmazunk. Bázisként használhatók alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -alkoxidok, -hidridek, -amidok, -hidroxidok és -oxidok, valamint szerves bázis, például amin. Bizonyos esetekben alkalmazhatunk jódsót is, például alkálifém-jodidot. A reakció gyorsítására mérsékelten megemelt hőmérsékletet és kevertetést alkalmazunk.
Alternatív módon, azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a piperidinilcsoport és a imidazo[l,2-a](pirrolo-, tieno- vagy furano[2,3-d]azepinrész között adott esetben előforduló kettős kötés jelen van, továbbiakban (I-a) általános képletű vegyületek, előállíthatok egy (V) vagy (VI) általános képletű alkoholszármazék dehidratálásával.
A dehidratálást a szokásos dehidratálószerek alkalmazásával az ismert módon végezzük. Dehidratálószerként alkalmazhatók például savak, így kénsav, foszforsav, foszforossav, sósav, metánszulfonsav, karbonsavak, így ecetsav, trifluor-ecetsav és ezek elegyei; anhidridek, például ecetsavanhidrid, foszfor-pentoxid és hasonlók, valamint más reagensek, például cink-klorid, tionil-klorid, bór-trifluorid-éterát, foszforil-klorid-piridin, kálium-biszulfát, kálium-hidroxid vagy foszforilklorid. Adott esetben a dehidratálást a reakció szempontjából inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban végezzük. Bizo3
HU 223 466 Β1 nyos esetekben a dehidratálási reakcióhoz melegíteni kell a reakcióelegyet, amelynek során előnyösen refluxhőmérsékletet alkalmazunk. A fenti eljárással ismét csak azok az (I-a) általános képletű vegyűletek állíthatók elő, amelyek L helyén a reakció körülmények között stabil csoportot tartalmaznak.
Az L helyén 1 -6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek, vagyis az (I-b) általános képletű vegyűletek különböző eljárásokkal L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté, vagyis (I-c) általános képletű vegyületté alakíthatók. Az egyik lehetőség értelmében az (I-b) általános képletű vegyületet 1 -4 szénatomos alkil-klórformiáttal dezalkilezzük és karbonilezzük, majd a kapott (VH-a) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk.
Az 1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal történő reagáltatáshoz az (I-b) általános képletű kiindulási anyagot a reagenssel kevertetjük és melegítjük megfelelő oldószerben és megfelelő bázis jelenlétében. Oldószerként alkalmazható például aromás szénhidrogén, így metil-benzol, dimetil-benzol vagy klór-benzol; éter, például 1,2-dimetoxi-etán, és hasonló oldószerek. Bázisként alkalmazható például alkálifém- vagy alkálifoldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, valamint szerves bázis, így Ν,Ν-dietil-etán-amin vagy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin. A (VlI-a) általános képletű vegyület hidrolizálását savas vagy lúgos közegben végezzük a szokásos módon. A hidrolízis megvalósítható például koncentrált savban, így hidrogén-bromidban, hidrogén-kloridban vagy kénsavban, valamint bázisban, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vízben, alkanolban vagy víz/alkanol elegyben felvett oldatában. Alkanolként alkalmazható például metanol, etanol vagy 2-propanol. A reakció gyorsítása érdekében a reakcióelegyet melegítjük, előnyösen refluxhőmérsékletre.
Eljárhatunk úgy is, hogy az (I-b) általános képletű vegyületet közvetlenül alakítjuk (I-c) általános képletű vegyületté, amelyhez 1 -4 szénatomos a-halogén-alkilklór-formiáttal kevertetjük és melegítjük megfelelő oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban vagy triklór-metánban; aromás szénhidrogénben, így metil-benzolban vagy dimetil-benzolban; éterben, így 1,2-dimetoxi-etánban; alkoholban, így metanolban, etanolban vagy 2-propanolban, adott esetben bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát vagy -hidroxid, illetve amin, így Ν,Ν-dietil-etán-amin vagy N(1 -metil-etil)-2-propán-amin jelenlétében.
Az (I-c) általános képletű vegyűletek előállíthatok továbbá egy (I-d) általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezéssel hidrogén és megfelelő katalizátor jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben végzett debenzilezésével.
Ebben a reakcióban katalizátorként alkalmazható például platina/szén vagy palládium/szén. A debenzilezéshez a reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazható például alkohol, így metanol, etanol vagy
2-propanol; észter, így etil-acetát; sav, így ecetsav, és hasonló oldószerek.
Az L helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek, vagyis az (I-e) általános képletű vegyűletek, ahol L helyén L] található, előállíthatok az (I-c) általános képletű vegyűletek (VIII) általános képletű reagenssel történő N-alkilezésével.
Az N-alkilezés előnyösen megvalósítható a reakció szempontjából inért oldószerben, így aromás szénhidrogénben, alkanolban, ketonban, éterben, dipoláros aprotikus oldószerben, halogénezett szénhidrogénben vagy ezek elegyében. A reakció során felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázist alkalmazunk. Bázisként használható például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -alkoxid, -hidrid, -amid, -hidroxid vagy -oxid, valamint szerves bázis. Bizonyos esetekben alkalmazhatunk jódsót is, például alkálifém-jodidot. A reakció gyorsítására mérsékelten megemelt hőmérsékletet és kevertetést alkalmazunk. Alternatív módon, az N-alkilezés megvalósítható a szokásos fázistranszfer katalizátoros reakcióval.
Az L helyén adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállíthatok az (I-c) általános képletű vegyület önmagában ismert módon történő N-alkilezésével. Az L helyén adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállíthatok továbbá az (I-c) általános képletű vegyűletek és megfelelő alkén addíciós reakciójával is, amit a szokásos módon végzünk. Az L helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az (I-c) általános képletű vegyűletek és megfelelő epoxid szokásos módon történő reagáltatásával. Azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek kettős kötést tartalmaznak a triciklikus részben és/vagy a triciklikus rész és a piperidinilcsoport között, önmagában ismert módon átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek egyszeres kötést tartalmaznak az egyik vagy mindkét fent említett helyen.
Az (I) általános képletű vegyűletek funkciós csoportjai a szokásos módon átalakíthatok.
Az ilyen típusú eljárásokra példaként említhetők a következők.
Az aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállíthatok a megfelelő amidszármazék hidrolízisével. Az aminocsoport a szokásos módon N-alkilezhető vagy N-acilezhető. Emellett, az észtercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek a megfelelő karbonsavvá alakíthatók a szokásos hidrolízissel. Az aromás éterek a megfelelő alkohollá alakíthatók a szokásos éterhasítási reakcióval. A hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek a szokásos módon O-alkilezhetők vagy O-acilezhetők.
A kiindulási anyagként alkalmazott (VII-a) általános képletű vegyűletek újak, és a fenti eljáráshoz fejlesztettük ki. A találmány ezért kiteljed az új (VII) általános képletű vegyületekre, ezek addíciós sóira és sztereokémiái izomerformáira, a képletben a szaggatott vonal jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés,
HU 223 466 Β1
Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy (aminocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek azok a (VII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, valamint ezek addíciós sói és sztereokémai izomerformái.
A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok a megfelelő (III) általános képletű ketonszármazékok redukciójával. A redukció megvalósításához a (III) általános képletű ketonszármazékot előnyösen hidrogénnel reagáltatjuk oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban; savban, így ecetsavban; vagy észterben, így etil-acetátban hidrogénező katalizátor, például szénre felvitt palládium, szénre felvitt platina vagy Raney-nikkel jelenlétében. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet előnyösen melegítjük, és kívánt esetben fokozzuk a hidrogéngáz nyomását.
Alternatív módon, a (II) általános képletű alkoholszármazékok előállíthatok a (III) általános képletű ketonszármazékok redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy nátriumciano-bór-hidriddel végzett redukálásával is, megfelelő oldószerben, például éterben, így l,l’-oxi-bisz-etánban, vagy tetrahidrofúránban, illetve alkoholban, így metanolban vagy etanolban.
A (III) általános képletű ketonszármazékok előállíthatok, ha a (IX) általános képletű vegyületre (X) általános képletű reagenst addicionálunk.
Azok a (III) általános képletű ketonszármazékok, ahol a szaggatott vonal jelentése nem adott esetben előforduló kémiai kötés, előállíthatok egy (IX) általános képletű vegyület (XI) általános képletű reagenssel végzett N-alkilezésével, ahol W jelentése valamely fenti, reakcióképes lehasadó csoport.
Az N-alkilezést előnyösen az (I-e) általános képletű vegyületeknek (I-c) általános képletű vegyületekből történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végezzük.
Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (XII) általános képletű Grignard-reagens és egy (XIII) általános képletű ketonszármazék reakciójával inért oldószerben, például tetrahidrofúránban.
A (XIII) általános képletű triciklikus ketonszármazékok előállíthatok egy (XIV) általános képletű vegyület megfelelő oxidálószerrel a reakció szempontjából inért oldószerben végzett oxidálásával. Oxidálószerként alkalmazható például mangán-dioxid, szeléndioxid, cérium-ammónium-nitrát, és hasonló reagensek. Oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy triklór-metán.
Azok a (XIV) általános képletű vegyületek, ahol a szaggatott vonal nem jelent adott esetben előforduló kötést, előállíthatok a szaggatott vonal helyén kémiai kötést tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületek ismert módon történő hidrogénezésével, például hidrogénező katalizátor jelenlétében.
A (XIV-a) képletű vegyületek előállíthatok, ha (XV) képletű benzazepint (XVI) általános képletű reagenssel reagáltatunk, és a kapott (XVII) általános képletű köztiterméket savas közegben ciklizáljuk. A (XVI) általános képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a két R csoport együtt 2-6 szénatomos alkán-diil-csoportot, például 1,2-etán-diil-csoportot, 1,3-propán-diil-csoportot vagy 2,2-dimetil-l,3-propándiil-csoportot képez.
A (XVII) általános képletű vegyületek előnyösen előállíthatok, ha a reagenseket a reakció szempontjából inért oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban kevertetjük és melegítjük.
A (XlV-a) képletű vegyietekhez vezető ciklizálási reakcióhoz a (XVII) általános képletű köztiterméket karbonsavban, például ecetsavban vagy propánsavban kevertetjük, és melegítjük, adott esetben ásványi sav, így sósav jelenlétében.
A (XIV) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy (XVIII) általános képletű vegyület ciklizálásával is.
A ciklizálást előnyösen Lewis-sav, például alumínium-klorid jelenlétében végezzük. Bizonyos esetekben további adalékanyagként megfelelő mennyiségű nátrium-kloridot adagolunk a reakcióelegyhez.
Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a (III) általános képletű vegyületek sav jelenlétében, inért oldószerben végzett ciklizálásával. Savként alkalmazható például Lewis-sav, például ón(IV)-klorid. A reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, így diklórmetán vagy 1,2-diklór-etán.
A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (XIX) általános képletű ketonszármazék és egy (XIV) általános képletű vegyület reakciójával például lítium-diizopropil-amid jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofúránban.
Azok az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szaggatott vonal kettős kötést jelent, olyan (V) vagy (VI) általános képletű vegyületté alakíthatók, amelyek képletében a szaggatott vonal egyszeres kötést jelent. Az átalakítást a szokásos módon végezzük.
A kiindulási anyagként alkalmazott (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületek új vegyületek. A találmány ezért kiterjed az új (XIII) és (XIV) általános képletű vegyietekre, és ezek addíciós sóira vagy sztereokémiái izomerformáira, a képletekben
L, R1, R2, R3 és X jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek és egyes (VII) általános képletű vegyületek, elsősorban a Q helyén 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek, ezek addíciós sói és sztereokémiái izomerformái értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek elsősorban antiallergiás hatást mutatnak, ami a különbö5
HU 223 466 Β1 ző indikációs tesztek során kapott vizsgálati eredményekkel egyértelműen alátámasztható.
A hisztamingátló hatás kimutatható például a Protection of Rats írom Compound 48/80 - induced Lethality’ test [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 234, 164-176 (1978)] vizsgálattal. Az 1., 3., 5., 6., 8-12., 14-19., 21-23., 27., 29-32. és 35-37. számú vegyületek ED50-értéke 0,31 mg/kg vagy ennél kisebb.
Az új vegyületek egyik előnye, hogy kiváló orális hatékonysággal rendelkeznek, vagyis orális adagolás esetén gyakorlatilag ugyanolyan hatékonyak, mint szubkután adagolás esetén.
Az új vegyületek további előnye, hogy hatásukat gyorsan kifejtik, és hosszú időn keresztül fenntartják.
Antiallergiás hatásuk alapján az (I) és (VII) általános képletű vegyületek és ezek addíciós sói előnyösen alkalmazhatók különböző allergiás betegségek, például allergiás nátha, allergiás kötőhártya-gyulladás, krónikus csalánkiütés vagy allergiás asztma kezelésére.
Az antiallergiás szerként történő alkalmazáshoz az új vegyületeket különböző gyógyszerkészítményekké alakítjuk. A találmány szerinti antiallergiás készítmény előállításához az adott vegyület hatékony mennyiségét - bázis vagy savaddíciós só formájában - hatóanyagként farmakológiai hordozóanyaggal keverjük. Hordozóanyagként az előállítani kívánt készítménytől függően bármely szokásos hordozóanyag felhasználható. A gyógyszerkészítményt előnyösen dózisegység formájában szereljük ki, amely adagolható például orálisan, rektálisan vagy perkután, illetve parenterális injekció formájában. Az orálisan adagolható készítmény előállításához például hordozóanyagként alkalmazható víz, glikol, olaj, alkohol, és a készítményt orálisan adagolható folyékony készítménnyé, így szuszpenzióvá, sziruppá, elixírré vagy oldattá alakítjuk. Szilárd készítményhez hordozóanyagként alkalmazható például keményítő, cukor vagy kaolin, adalékanyagként alkalmazható például kenőanyag, kötőanyag, szétesést elősegítő szer, és a készítmény kiszerelhető például por, pirula, kapszula és tabletta formájában. Könnyű adagolhatóságuk következtében előnyösek a tabletta vagy kapszula formájú készítmények, amelyek előállításához a fent említett szilárd hordozóanyagokat használjuk. Parenterális készítményhez a hordozóanyag előnyösen legalább részben steril víz, amely adalékanyagként tartalmazhat például oldásközvetítőt. Injektálható készítmény előállításához hordozóanyagként alkalmazható például sóoldat, glükózoldat vagy ezek elegye. Injektálható szuszpenzió előállításához valamely fent említett folyékony hordozóanyagot alkalmazunk adalékanyagként szuszpendálószer jelenlétében. Perkután adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hordozóanyag mellett adalékanyagként a behatolást elősegítő szert és/vagy nedvesítőszert alkalmazunk kívánt esetben kis mennyiségű további adalék anyag, előnyösen a bőrt nem károsító adalék anyag mellett. Ezek az adalék anyagok elősegítik a bőrön keresztül történő adagolást és/vagy a készítmény előállítását. Ezek a készítmények alkalmazhatók például transzdermálisan, valamint kenőcs formájában. Mivel az új hatóanyagok savaddíciós sói általában jobb vízoldékonysággal rendelkeznek, mint a megfelelő bázisok, vizes készítmény előállításához előnyösen ezeket használjuk.
A készítményeket a könnyű alkalmazás és egységes adagolás érdekében előnyösen dózisegység formájában szereljük ki. Ezek a dózisegységek fizikailag elkülönülő adagolási formák, amelyek egységes dózist, vagyis a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen dózisegységekre példaként említhetők a tabletták, bevonattal ellátott tabletták, kapszulák, pirulák, porkészítmények, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, valamint kanalas készítmények.
A hatékony antiallergiás mennyiség általában 0,001-20 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-5 mg/kg testtömeg.
A találmány szerinti megoldást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
A) A kiindulási anyagok előállítása
1. példa
a) 0,05 mól etil-2-tiofén-etán-imidát-monohidroklorid-észter 100 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét nitrogénatmoszférában kevertetjük. Hűtés közben 0,05 mól 2,2-dimetoxi-etán-amint csepegtetünk hozzá, és az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük. Ezután bepároljuk, és így 15,6 g (100%) N-(2,2-dimetoxi-etil)2-tienil-etán-imid-amid-monohidrokloridot (1. intermedier) kapunk.
b) 0,05 mól 1. intermedier 50 ml ecetsavban felvett elegyét és 50 ml 30 tömeg%-os, ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot 24 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetünk. Az elegyet ezután bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Az elegyet hyflon szüljük, és nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, tetrahidrofuránban felvesszük, aktív szénnel kezeljük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet szűrjük, bepároljuk, és a maradékot hexánnal elkeverjük. A csapadékot szűrve és szárítva 4,4 g (53,6%) 8H-tieno[2,3-d]azepin-7-amint (2. intermedier) kapunk.
c) 0,027 mól 2. intermedier és 0,054 mól 2,2-dimetoxi-etán-amin 100 ml metanolban felvett elegyét egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet bepárolva 10 g (100%) N-(2,2-dimetoxi-etil)-8H-tieno[2,3-d]azepin-7-amint (3. intermedier) kapunk.
d) 0,027 mól 3. intermedier 95 ml ecetsavban és 12,5 ml sósavban felvett elegyét egy éjszakán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 3,4 g (67%) 10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3-d]azepint (4. intermedier) kapunk.
e) 0,018 mól 4. intermedier és 17 g mangán-dioxid 200 ml diklór-metánban felvett elegyét 5 napon keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertetjük. 200 ml triklór-metánnal hígítjuk, és 30 percen keresztül refluxáljuk. Ez6
HU 223 466 Β1 után forrón hyflon szűrjük, triklór-metánnal mossuk, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilben felforraljuk, és lehűtjük. A csapadékot szűrve és szárítva 1,53 g (42%) 10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ont (5. intermedier) kapunk.
f) Néhány kristály jódot adunk 0,01 mól magnéziumforgács 2 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez kevertetés közben és nitrogénatmoszféra alatt. Az elegyet felforraljuk, majd 0,01 mól 4-klór-l-metil-piperidin 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és 2 órán keresztül refluxáljuk. Ezután 5 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. 55-60 °C közötti hőmérsékleten 0,0075 mól 5. intermediert adagolunk részletekben, és a kapott elegyet 1 órán keresztül forraljuk. Ezután lehűtjük, ammónium-klorid-oldattal kezeljük, és diklórmetán/metanol eleggyel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2C12/CH3OH 95:5 és CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 1,6 g (71%) (±)-10-( 1 -metil-4-piperidinil)-1 OH-imidazo[l,2-a]tieno[2,3-d]azepin-l 0-olt (6. intermedier) kapunk.
g) 0,01 mól 6. intermediert 100 ml metanolban 2 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátor jelenlétében egy éjszakán keresztül hidrogénezünk. A katalizátort ezután kiszűrjük, és a hidrogénezést további egy éjszakán keresztül folytatjuk. Egy ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük. A maradékot bepároljuk, és szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 2,3 g terméket kapunk. Ennek egy részét (1,15 g) acetonitrilből kristályosítva 0,5 g (16%) (± )-6,10-dihidro-10-(1 -metil-4-piperidinil)-5H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-olt (7. intermedier) kapunk.
Elemanalízis:
számított: C%=63,33, H%=6,98, N%=13,85, O%=5,27;
talált: C%=62,87, H%=6,94, N%=13,91,
O%=5,12.
2. példa
a) 0,088 mól 50 tömeg%-os, ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót adagolunk részletekben 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamidhoz nitrogénatmoszférában és kevertetés közben. Az elegyhez 0,08 mól (lH-imidazol-2il)-(l-metil-4-piperidinil)-metanont adagolunk részletekben, és az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután 0,086 mól 3-tiofén-etanol-metán-szulfonát-észter kevés Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet olajfürdőn 60 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül kevertetjük. Ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 15 g (61,8%) (l-metil-4piperidinil)-[ 1 -[2-(3-tienil)-etil]-1 H-imidazol-2-il]-metanont (8. intermedier) kapunk.
b) 0,02 mól 8. intermedier 100 ml 1,2-diklór-etánban felvett elegyét nitrogénatmoszférában kevertetjük. Szobahőmérsékleten 0,08 mól ón(IV)-kloridot csepegtetünk hozzá, és az elegyet 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután lehűtjük, jégre öntjük, kálium-karbonáttal lúgosítjuk, diklór-metánnal és etanollal extraháljuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva 2,2 g (36,7%) (±)-6,10-dihidro-10-(l-metil-4piperidinil)-5H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10olt (7. intermedier) kapunk.
Olvadáspont 176,6 °C.
B) A végtermékek előállítása
3. példa
a) 0,005 mól 6. intermedier 50 ml foszfor-oxi-kloridban felvett elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután az elegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és diklór-metán/metanol eleggyel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot egy üvegszűrőn szilikagélen CH2C12/CH3OH 95:5 és CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 eleggyel eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot (1,2 g) acetonitrilből kristályosítva 0,3 g (21%) 10-( 1 -metil-4-piperidinilidén)-10H-imidazo[ 1,2a]tieno[2,3-d]azepint (1. vegyület) kapunk.
Olvadáspont: 152,2 °C.
4. példa
0,237 mól 7. intermediert és 1200 g 98 tömeg%-os foszforsavat nitrogénatmoszférában 4 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetünk. Az elegyet ezután jégre öntjük, nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 3,5 g (5,2%) (±)-10-(l-metil-4-piperidinil)-10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepint (2. vegyület) kapunk.
Hasonló módon állítható elő a
6,10-dihidro-10-( 1 -metil-4-piperidinilidén)-5H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-(E)-2-butén-dioát (1:2)-etanolát (2:1) (3. vegyület), olvadáspont
164,7 °C.
5. példa
a) 0,0095 mól 1. vegyület és 0,19 mól N,N-dietil-etán-amin 1,5 liter metil-benzolban felvett elegyét visszafolyatás közben kevertetjük. 0,475 mól klórszénsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá, és 2 órán keresztül refluxáljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, kálium-karbonáttal lúgosítjuk, és metil-benzollal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2C12/CH3OH
HU 223 466 Β1
95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (24 g) 2,2’-oxi-bisz-propánnal elkeverjük, és szűrjük. A csapadékot acetonitrilből átkristályosítva 17,3 g (53,3%) etil-4-(10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3d]azepin-10-ilidén)-l-piperidin-karboxilátot (4. vegyület) kapunk.
Olvadáspont: 176,5 °C.
Hasonló módon állítható elő az etil-4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)-l-piperidin-karboxilát (5. vegyület), olvadáspont 181,5 °C.
b) 0,05 mól 4. vegyület és 0,5 mól kálium-hidroxid
250 ml 2-propanolban felvett elegyét 8 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot üvegszűrőn szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 90:10 eleggyel eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 13 g terméket kapunk. Ennek egy részét (3 g) (E)-2-butén-dikarbonsav-sóvá (2:1) alakítjuk etanolban. így 1,77 g 10-(4-piperidinilidén)-5H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-(E)-2butén-dioátot (2:1) (6. vegyület) kapunk.
Olvadáspont: 275,0 °C.
Hasonló módon állítható elő a
6,10-dihidro-10-(4-piperinilidén)-5H-imtdazo[ 1,2a]tieno[2,3-d]azepin-(E)-2-butén-dioát (1:1) (7. vegyület), olvadáspont 252,7 °C.
6. példa
a) 0,012 mól l-(2-klór-etil)-4-metoxi-benzol,
0,01 mól 7. vegyület és 0,05 mól Ν,Ν-dietil-etán-amin 50 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban felvett elegyét 16 órán keresztül olajfürdőn 80 °C hőmérsékleten és 24 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután lehűtjük, és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, kálium-karbonáttal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (3 g) ismét HPLC-eljárással CH2C12/CH3OH 97:3 eleggyel eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (1,1 g) etán-dikarbonsav sóvá (1:2) alakítjuk etanolban. így 0,8 g (11,4%) terméket kapunk. Ezt metanolból kétszer kristályosítva és 100 °C hőmérsékleten szárítva 0,6 g (8,5%) 6,10-dihidro- 10-[ 1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinilidén]5H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-etán-dioátot (1:2) (8. vegyület) kapunk.
Olvadáspont 172,5 °C.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
-etil-1,4-dihidro-4-[2-[4-(l 0H-imidazo[ 1,2a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)-1 -piperidinilj-etil] 5H-tetrazol-5-on, olvadáspont: 181,2 °C (9. vegyület);
3-(2-(4-( 10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-2-oxazolidinon, olvadáspont: 189,9 °C (10. vegyület);
3-(2-(4-( 10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-2-metil-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-4-on-(E)-2-butén-dioát(2:3), olvadáspont: 222,7 °C (11. vegyület);
6-(2-(4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3djazepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-7-metil-4Htiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-(E)-2-butén-dioát(2:7), olvadáspont: 213,1 °C (12. vegyület);
1-(2-(4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3djazepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-etil] -4-eti 1-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-on, olvadáspont: 163,3 °C (13. vegyület);
1-(3-(4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3djazepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-propil]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-ciklohexil-szulfamát (1:2)-etanolát(2:1), olvadáspont: 174,7 °C (14. vegyület);
3- (2-(4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3djazepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-2-oxazolidinon-etán-dioát (1:2)-hemihidrát, olvadáspont:
171.6 °C (15. vegyület);
10-(1 -(2-etoxi-etil)-4-piperidinilidén]-6,10-dihidro5H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-ciklohexilszulfamát(l: 3), (16. vegyület);
4- (5,6-dihidro-10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3-d]azepin10-ilidén)-N-( 1 -metil-etil)-1 -piperidin-propánamid, olvadáspont: 175,7 °C (17. vegyület);
3-(2-(4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3djazepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-2-metil-4Hpirido[l,2-a]pirimidin-4-on, olvadáspont: 211,1 °C (18. vegyület);
6- (2-(4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-(E)-2-buténdioát(2:3), olvadáspont: 209,1 °C (19. vegyület);
etil-(2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3djazepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-karbamát (20. vegyület);
10-(1-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-piperidinilidén]6,10-dihidro-5H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepinciklohexil-szulfamát(l: 3), (21. vegyület);
Elemanalízis:
számított: C%=52,48, H%=6,82, N%=8,74, O%= 16,64;
talált: C%=52,25, H%=6,64, N%=8,85,
O%=16,73.
7- (2-(4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3djazepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-etiI]-3,4-dihidro8-metil-2H,6H-pirimido[2,1 -b][ 1,3]tiazin-6-on, olvadáspont: 221,8 °C (22. vegyület);
(E)-6,10-dihidro-10-(1 -(3-fenil-2-propenil)-4-piperidinilidén]-5H-itnidazo[l,2-a]tieno[2,3-d]azepin-etán-dioát( 1:2)-hemihidrát, olvadáspont:
183.7 °C (23. vegyület);
-acetil-4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3dJazepin-10-ilidén)-piperidin-hemihidrát (24. vegyület);
HU 223 466 Β1 etil-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3djazepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-etoxi]-acetát (25. vegyület).
b) 0,01 mól 8. vegyület és 0,1 g nátrium-szulfit
100 ml 48 tömeg%-os, vizes hidrogén-bromid-oldatban felvett elegyét 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot vízzel elkeverjük, és az elegyet kálium-karbonáttal lúgosítjuk. Ezután diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen üvegszűrőn CH2Cl2/CH3OH 95:5 eleggyel eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva 0,53 g (14%) 6,10-dihidro-10-[ 1 -[2-(4-hidroxi-fenil)-etilJ-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3-d}azepint (26. vegyület) kapunk.
Olvadáspont: 200 °C felett.
7. példa
a) 0,024 mól metil-2-propenoát és 0,02 mól 7. vegyület 100 ml metanolban felvett elegyét 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot üvegszűrőn, szilikagélen CH2C12/CH3OH 95:5 eleggyel eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propán/acetonitril elegyből kristályosítva 4,5 g (63%) metil-4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)-1 -piperidinpropanoátot (27. vegyület) kapunk.
Olvadáspont: 108,5 °C.
Hasonló módon állítható elő a
6,10-dihidro-10-[ 1 - [2-(2-piridini l)-eti 1-4-piperidiní lidén]-5H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3-d]azepin (28. vegyület), olvadáspont: 144,4 °C.
b) 0,0031 mól 27. vegyület és 0,01 mól nátrium-hidroxid 50 ml vízben, 10 ml etanolban és 20 ml tetrahidrofúránban felvett elegyét egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vízig bepároljuk, és diklór-metánnal mossuk. 10 ml In sósavoldatot csepegtetünk hozzá, majd a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 0,51 g (48%) 4-(5,6-dihidro-10Himidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)-1 -piperidin-propánsav-hemihidrátot (29. vegyület) kapunk. Olvadáspont: 250,2° C.
Hasonló módon állítható elő a [2-(4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)-l-piperidinil]-etoxi]-ecetsav (30. vegyület), olvadáspont: 205,7 °C.
8. példa
a) 0,017 mól 7. vegyület 200 ml metanolban felvett elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük. 3 órán keresztül felesleges mennyiségű oxiránt buborékoltatunk át az oldaton, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot üvegszűrőn, szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5-90:10 eleggyel eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 4 g (75%) 4-(5,6-dihidro10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)-1 -piperidin-etanolt (31. vegyület) kapunk. Olvadáspont:
154,8 °C.
b) 0,012 mól 50 tömeg%-os, ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperzió 100 ml N,N-dimetil-formamidban felvett elegyét szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában kevertetjük. 0,008 mól 31. vegyület N,Ndimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Részletekben 0,012 mól 2-klór-pirimidint adunk hozzá, és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 50 °C hőmérsékletre melegítjük, és 48 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Végül lehűtjük, vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot üvegszűrőn szilikagélen CH2C12/CH3OH 93:7 eleggyel eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot ciklohexán-szulfámsav-sóvá (1:3) alakítjuk 2-propanonban. így 1,27 g (17%) 6,10-dihidro-10[l-[2-(2-pirimidinil-oxi)-etil]-4-piperidinilidén]5H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-ciklohexil-szulfamátot (1:3) (32. vegyület) kapunk.
Olvadáspont: 122,1 °C.
9. példa
0,01 mól 20. vegyület és 0,1 mól kálium-hidroxid 50 ml 2-propanolban felvett elegyét 3 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 300 ml diklór-metánban felvesszük, magnézium-szulfáton szárítjuk, hyflon szüljük, és bepároljuk. A maradékot üvegszűrőn szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 90:10 eleggyel eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 2,8 g (89%) 4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[ 1,2-a}tieno[2,3d]azepin-l 0-ilidén)-1-piperidin-etán-amint (33. vegyület) kapunk.
10. példa
0,02 mól etil-(3,5-dietoxi-tetrahidro-2-füranil)-karboxilát és 0,01 mól 33. vegyület 50 ml ecetsavban felvett elegyét olaj fürdőn 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, kálium-karbonáttal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen először CH2C12/CH3OH 95:5 eleggyel, majd CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot 2-propanonban felvesszük, aktív szénnel kezeljük, hyflon szüljük, és bepároljuk. A maradékot (3,7 g) ciklohexánszulfámsav-sóvá (1:2) alakítjuk 2-propanol/2-propanon elegyben. így 2,36 g (28%) etil-l-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)-1 piperidinil]-etil]-lH-pirrol-2-karboxilát-2-propanolát(l: l)-ciklohexil-szulfamátot (1:2) (34. vegyület) kapunk.
Olvadáspont: 112,8°C.
HU 223 466 Β1
11. példa
0,012 mól 2-furán-karbonsav, 0,012 mól 2-klór-lmetil-piridium-jodid és 0,024 mól N,N-dietil-etánamin 100 ml diklór-metánban felvett elegyét 1 órán keresztül kevertetjük. Az elegyhez 0,01 mól 33. vegyület diklór-metánban felvett oldatát csepegtetjük, majd 2 órán keresztül kevertetjük. Ezután vízzel hígítjuk, összekeveqük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és szilikagélen először CH2C12/CH3OH 95:5 eleggyel, majd CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (4,4 g) etán-dikarbonsav sóvá (1:2) alakítjuk etanolban. A maradékot metanolból átkristályosítva 2,6 g (43%) N-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-3-furánkarboxamid-etándisav(l :2)-monohidrátot (35. vegyület) kapunk. Olvadáspont: 185,9°C.
12. példa
0,012 mól 2-klór-pirimidin, 0,009 mól 33. vegyület és 0,015 mól nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml etanolban felvett elegyét 48 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A maradékot szilikagélen először CH2C12/CH3OH 95:5 eleggyel, majd CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfíásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 1,72 g (48,9%) terméket kapunk. A terméket acetonitrilből átkristályosítva 0,64 g (16%) N-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)-1 -piperidinil]-etil]-2-pirimidin-amint (36. vegyület) kapunk. Olvadáspont: 172,6 °C.
13. példa
0,012 mól metil-izocianátot csepegtetünk 0,01 mól 33. vegyület 100 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez kevertetés közben, majd a kapott elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot szilikagélen először CH2C12/CH3OH 95:5 eleggyel, majd CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánnal elkeveijük. A csapadékot szüljük, és szárítjuk. 2propanonból kristályosítva 0,85 g (23%) N-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilidén)l-piperidinil]-etil]-N’-metil-karbamidot (37. vegyület) kapunk.
Olvadáspont: 158,9 °C.
14. példa
0,012 mól 2. vegyület 6 ml ecetsavban és 150 ml etanolban felvett elegyét 7 g palládium/szén katalizátoron 48 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Egy ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, kálium-karbonáttal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot üvegszűrőn szilikagélen CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5 eleggyel eluálva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánból kristályosítva 0,53 g (15%) (±)-6,10-dihidro-10-(1 -metil-4-piperidinil)-5Himidazo[l,2-a]tieno[2,3-d]azepint (38. vegyület) kapunk. Olvadáspont: 121,0 °C.
C) Készítmény-előállítási példák
A következő példákban meleg vérű állatoknak szisztemikusan vagy topikusan adagolható dózisegységek szokásos farmakológiai összetételét mutatjuk be. A példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyületet, vagy ezek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomerformáját alkalmazzuk.
75. példa
Orálisan adagolható csepp
500 g hatóanyagot oldunk 0,5 1 2-hidroxi-propánsavban és 1,5 1 polietilénglikolban 60-80 °C hőmérsékleten. Oldódás után 30-40 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 35 1 polietilénglikollal hígítjuk, és alaposan összekeverjük. Ezután 1750 g nátrium-szacharin 2,51 desztillált vízben felvett oldatát adjuk hozzá, és kevertetés közben 2,5 1 kakaóízanyag oldatát adjuk hozzá, és polietilénglikollal 50 1 térfogatra töltjük. így 10 mg/ml hatóanyag-tartalmú, orálisan adagolható oldatot kapunk. Az oldatot megfelelő tartóedénybe töltjük.
76. példa
Orálisan adagolható oldat g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot 4 1 forró desztillált vízben oldunk. 3 1 kapott oldatban először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-disavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Ez utóbbi oldatot a korábbi oldat fennmaradó részével hígítjuk, majd 12 1 1,2,3-propán-triolt és 3 1 70 tömeg%-os szorbitololdatot adunk hozzá. 40 g nátrium-szacharint 0,5 1 vízben oldunk, és 2 ml málnaesszenciát és 2 ml egresesszenciát adunk hozzá. A kapott oldatot a korábbi oldattal elegyítjük, és vízzel 20 1 térfogatra töltjük. így egy teáskanálnyi térfogatban (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk, amit megfelelő tartóedénybe töltünk.
7. példa
Kapszula g hatóanyag, 6 g nátrium-lauril-szulfát, 56 g keményítő, 56 g laktóz, 0,8 g kolloid szilícium-dioxid és 1,2 g magnézium-sztearát elegyét homogenizáljuk. A kapott keveréket 1000 db megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.
18. példa
Filmbevonatú tabletta
A tablettamag előállítása
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő keverékét homogenizáljuk, és 5 g nátrium-dodecil-szul10
HU 223 466 Bl fát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon K-90) mintegy 200 ml vízben felvett oldatával elegyítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk, és ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex) adunk hozzá. Az egész keveréket homogenizáljuk, majd tablettává préseljük. így 10 000 db tablettát kapunk, amely egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A bevonat elkészítése g metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált etanolban felvett oldatához 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. Ehhez adagolunk 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propán-triolt. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban feloldunk. A kapott oldatot a korábbi elegyhez adjuk, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml koncentrált színezékszuszpenziót (Opaspray K-1-2109), és az egészet homogenizáljuk. A tablettamagot a kapott eleggyel megfelelő berendezésében bevonjuk.
19. példa
Injektálható oldat
1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot mintegy 0,5 1 injekciós célra alkalmas vízben oldunk forrás közben. Ezután mintegy 50 °C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés közben 4 g laktonsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 1 térfogatra töltjük. A kapott oldat 4 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot sterilre szűrjük (U.S.P. XVII, 811) és steril tartóedénybe töltjük.
20. példa
Szuppozitórium g hatóanyagot oldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butánsav 25 ml polietilénglikol 400-ban felvett oldatában. 12 g felületaktív anyagot (Span) és trigliceridet (Witepsol 555) ad 300 g mennyiségben összeolvasztunk, és ezt elkeverjük az előbbi oldattal. A kapott keveréket 37-38 °C hőmérsékleten mintába öntjük. így 100 db szuppozitóriumot kapunk, amely egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sói és sztereokémiái izomerformái, a képletben a szaggatott vonal jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés,
    L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal, -N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoporttal, 1 -4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-amino-csoporttal, alkilrészeiben 1 -4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, karboxi-(l-4 szénatomos alkil-oxi)-csoporttal, N’-(l-4 szénatomos alkil)ureido-csoporttal, fenilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, amely fenilcsoportok vagy fenil-oxi-csoport halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkiloxi-csoporttal szubsztituáltak lehetnek; vagy
    L jelentése (a-1), (a—2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol
    Alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
    Y jelentése oxigénatom vagy -NH- képletű csoport,
    Hét1, Hét2 és Hét3 jelentése egymástól függetlenül furanilcsoport, 1 -4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált pirrolilcsoport, piridinil- vagy pirimidinilcsoport; és /feljelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-l H-benzimidazol-l-ilcsoport vagy (b—1) általános képletű csoport, ahol
    A-Zjelentése -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2, -S-CH2-CH2-CH2- vagy -CH=CH-CH=CH- képletű csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét képező 6,10-dihidro-10-(l-metil-4-piperidinilidén)5H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3-d]azepin, valamint ennek sztereoizomer-formái és farmakológiailag alkalmazható addíciós sói.
  3. 3. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
  4. 4. Eljárás a 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét farmakológiai hordozóanyaggal keverjük.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
  6. 6. (VII) általános képletű vegyületek, ezek addíciós sói és sztereokémiái izomerformái, a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben előforduló kémiai kötés,
    Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely aminocsoporttal szubsztituált.
  7. 7. (XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyületek, ezek addíciós sói és sztereokémiái izomerformái, a képletben a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott.
  8. 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szubsztituensjelentések az 1. igénypontban megadottak, egy (II) általános képletű alkoholt vagy egy (III) általános képletű ketont - ahol
    HU 223 466 Β1 a képletekben a szubsztituensjelentések az 1. igénypontban megadottak - sav jelenlétében ciklizálunk;
    b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél a triciklusos rész központi gyűrűje az adott esetben előforduló kötéstől mentes, és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol L jelentése az 1. igénypontban megadott és W jelentése lehasadó csoport - egy a reakció szempontjából inért oldószerben ciklizálunk;
    c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a piperidinilcsoport és az imidazo[l,2-a]tieno[2,3-d]azepin-rész között kettős kötés található, és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (V) vagy (VI) általános képletű alkoholt - ahol a szaggatott vonal és L jelentése az 1. igénypontban megadott - önmagában ismert módon egy dehidratálószerrel kezelünk;
    d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben L jelentése hidrogénatom és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I-b) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott - 1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal egy bázis jelenlétében önmagában ismert módon dezalkilezünk és karbonilezünk, majd a kapott (VH-a) általános képletű vegyületet - ahol T és a szaggatott vonal jelentése a fenti - hidrolizáljuk;
    e) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben L jelentése hidrogénatom, és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I-b) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott - egy 1-4 szénatomos α-halogén-alkil-klór-formiáttal a reakció szempontjából inért oldószerben reagáltatjuk;
    f) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben L jelentése hidrogénatom, és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I-d) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott - katalitikusán hidrogénezünk hidrogén és megfelelő katalizátor jelenlétében;
    g) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében L jelentése hidrogénatomtól eltérő az 1. igénypontban megadott csoport, egy (I-c) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (VIII) általános képletű vegyülettel - ahol L1 jelentése a hidrogénatom kivételével L jelentésében az 1. igénypontban megadott, és W jelentése lehasadó csoport - a reakció szempontjából inért oldószerben és adott esetben bázis jelenlétében N-alkilezünk;
    h) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben L jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a szaggatott vonaljelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I—c) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott - önmagában ismert módon reduktívan N-alkilezünk;
    i) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben L jelentése adott esetben szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I—c) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott - önmagában ismert módon egy alkénnel reagáltatunk;
    j) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben L jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a szaggatott vonaljelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I-c) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott - önmagában ismert módon egy epoxiddal reagáltatunk;
    k) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a triciklusos részben és/vagy a triciklusos rész és a piperidinilcsoport között egyes kötés van, és L jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I) általános képletű vegyületet, amelyekben a triciklusos részben és/vagy a triciklusos rész és a piperidinilcsoport között kettős kötés van, és L jelentése az 1. igénypontban megadott, redukáljuk;
    i) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület funkciós csoportjait ismert módon átalakítjuk, és ii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet farmakológiailag elfogadható savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítjuk, vagy iii) a sót lúggal vagy savval kezelve szabad bázissá vagy savvá alakítjuk, és/vagy iv) sztereokémiái izomerformákat állítunk elő.
HU9501620A 1992-12-04 1993-11-25 Allergia elleni imidazo[1,2a]tieno[2,3-d]azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU223466B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92203778 1992-12-04
PCT/EP1993/003321 WO1994013680A1 (en) 1992-12-04 1993-11-25 ANTIALLERGIC IMIDAZO[1,2-a](PYRROLO, THIENO OR FURANO)[2,3-d]AZEPINE DERIVATIVES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501620D0 HU9501620D0 (en) 1995-08-28
HUT71807A HUT71807A (en) 1996-02-28
HU223466B1 true HU223466B1 (hu) 2004-07-28

Family

ID=8211106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501620A HU223466B1 (hu) 1992-12-04 1993-11-25 Allergia elleni imidazo[1,2a]tieno[2,3-d]azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5629308A (hu)
EP (1) EP0672047B1 (hu)
JP (1) JP3503064B2 (hu)
KR (1) KR100251295B1 (hu)
AT (1) ATE239023T1 (hu)
AU (1) AU676702B2 (hu)
CA (1) CA2150805C (hu)
DE (1) DE69332929T2 (hu)
ES (1) ES2199224T3 (hu)
FI (1) FI952723A0 (hu)
HU (1) HU223466B1 (hu)
NO (1) NO311523B1 (hu)
NZ (1) NZ258552A (hu)
PL (1) PL176235B1 (hu)
RU (1) RU2134269C1 (hu)
WO (1) WO1994013680A1 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932569A (en) * 1992-12-04 1999-08-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolobenzazepine derivatives
HU223465B1 (hu) * 1992-12-04 2004-07-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Allergia elleni triazolo(pirrolo, tieno vagy furán)-azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
FR2735474B1 (fr) * 1995-06-13 1997-08-08 Roussel Uclaf Chlorhydrate de zilpaterol sous une forme cristallisee particuliere, son procede de preparation et les produits intermediaires mis en oeuvre
TW527186B (en) 1996-03-19 2003-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
AU1146099A (en) * 1997-09-18 1999-04-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceuticalagents
EP1401838B1 (en) 2001-06-12 2014-03-26 Janssen Pharmaceutica NV Novel substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine
WO2011082269A2 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted benzo-pyrimido-tetrazolo-diazepine compounds
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0552292B1 (en) * 1990-10-10 1995-06-21 Schering Corporation Substituted imidazobenzazepines and imidazopyridoazepines
IL101851A (en) * 1991-06-13 1996-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition

Also Published As

Publication number Publication date
ATE239023T1 (de) 2003-05-15
NO952199D0 (no) 1995-06-02
RU2134269C1 (ru) 1999-08-10
JP3503064B2 (ja) 2004-03-02
JPH08503953A (ja) 1996-04-30
FI952723A (fi) 1995-06-02
CA2150805C (en) 2006-08-15
AU676702B2 (en) 1997-03-20
FI952723A0 (fi) 1995-06-02
PL309254A1 (en) 1995-10-02
CA2150805A1 (en) 1994-06-23
PL176235B1 (pl) 1999-05-31
DE69332929T2 (de) 2004-02-26
ES2199224T3 (es) 2004-02-16
US5629308A (en) 1997-05-13
NZ258552A (en) 1996-07-26
AU5627994A (en) 1994-07-04
HU9501620D0 (en) 1995-08-28
NO311523B1 (no) 2001-12-03
EP0672047A1 (en) 1995-09-20
KR100251295B1 (ko) 2000-05-01
NO952199L (no) 1995-08-04
EP0672047B1 (en) 2003-05-02
RU95114527A (ru) 1997-06-10
DE69332929D1 (de) 2003-06-05
HUT71807A (en) 1996-02-28
WO1994013680A1 (en) 1994-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0368388B1 (en) 3-Piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
JP3553951B2 (ja) 新規な９−ヒドロキシ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンエーテル誘導体
US6320048B1 (en) 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
HU211289A9 (en) Imidazo [2,1-b] [3] benzazepine derivatives, compositions and method of use
JP3572074B2 (ja) 抗アレルギー性トリアゾロベンズアゼピン誘導体
EP0453042B1 (en) Novel 2,9-disubstituted-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-ones
EP1015451B1 (en) Tetrahydro gamma-carbolines
HU221013B1 (hu) Imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno vagy furo)[3,2-d]azepin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és intermedierek
HU223466B1 (hu) Allergia elleni imidazo[1,2a]tieno[2,3-d]azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP3681388B2 (ja) 抗アレルギー性イミダゾアゼピン
HU223465B1 (hu) Allergia elleni triazolo(pirrolo, tieno vagy furán)-azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040601

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee