RU2134269C1 - Производные имидазо/1,2а/тиено/2,3-d/азепинов, способ их получения, промежуточные для их получения, фармацевтическая композиция и способ их получения - Google Patents

Abstract

Описываются новые производные имидазо/1,2а/ тиено/2,3-d/-азепинов формулы /I/, или их фармацевтически пригодная соль присоединения, или стереохимический изомер, где каждая из пунктирных линий независимо обозначает возможную /дополнительную/ связь: R₁ - водород, C_1-4 - алкил; R₂ - водород, C_1-4 - алкил, C_1-4 - алкил, замещенный гидроксикарбонилом или C_1-4-алкилоксикарбонилом; R³ - водород, C_1-4 - алкил, Х - S; L - водород, C_1-4 - алкил, C_1-6 - алкил, имеющий один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, C_1-4 - алкилоксигруппы, гидроксикарбонила, C_1-4 - алкилоксикарбонила, C_1-4 - алкиламинокарбонила, C_1-4 - алкилоксикарбониламиногруппы, C_1-4 - алкилоксикарбонил - C_1-4 - алкилоксигруппы, гидроксикарбонил - C_1-4 - алкилоксигруппы, C_1-4 - алкиламинокарбониламиногруппы, C_1-4 - алкиламинокарбониламиногруппы, C_1-4 - алкиламинотиокарбониламиногруппы арила и арилоксигруппы; C_3-6 - алкенил, замещенный арилом, где каждый арил является фенилом или фенилом, замещенный галогеном, гидроксигруппой, C_1-4 - алкилоксигруппой, или L - радикал формулы -Alk-Y-Het¹, -Alk-NH-CO-Het² или -Alk-Het³, в которой Alk C_1-4 - алкандиил; Y - кислород или NН; Het¹ - пиримидинил; Het² - фуранил, Het³ - пирролил, замещенный C_1-4 - алкилоксикарбонилом, пиридинил, 4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразолил, замещенный C_1-4 - алкилом, 2-оксо-3-оксазолидинилом, 2,3 -дигидро-2-оксо-1Н-бензимидол-1-илом или радикалом формулы /II/, в которой A-Z- представляет собой группу S-СН =СН, S -СН-СН₂, S-CH₂-СН₂-СН₂, СН= СН-СН = СН. Соединения обладают антиаллергической активностью. Описывается способ получения указанных соединений, фармацевтические композиции на их основе и способ получения композиции для лечения аллергических заболеваний. 11 с. и 3 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новым производным имидазо/1,2-a-/ тиено /2,3-d/азепинов, обладающим антиаллергической активностью.

В Европейском патенте EP-A-0 339 978 описываются (бензо- или пиpидo)циклoгeптaгeтepoциклы, которые пригодны в качестве антагонистов PAF (фактора активации тромбоцитов), антигистаминовых средств -и/или противовоспалительных средств. В J. Med Chem., 26(1983), 974-980 описываются некоторые производные 1-метил-4- пиперидинилиден-9-замещенный пирроло/2,1-d/3/бензазепина, обладающие нейролептическими свойствами.

В WO 92/06981 описываются замещенные имидазобензазепины и имидазопиридоазепины, обладающие антиаллергической и противовоспалительной активностью.

Задачей настоящего изобретения является создание новых производных имидазо/1,2-а/(тиено-)/2,3-d/азепина, обладающих антиаллергической активностью, позволяющих создать на их основе фармацевтические композиции для лечения аллергических заболеваний.

Поставленная цель достигается новыми имидазо/1,2-а/-(тиено-) /2,3-d/азепинами формулы

и их фармацевтически пригодными солями присоединения и стереохимическими изомерами, у которых
каждая из пунктирных линий обозначает независимо возможную (дополнительную) связь;
R₁ представляет собой водород, С_1-4-алкил,
R₂ представляет собой водород, С_1-4-алкил, C_1-4-алкил, замещенный гидроксикарбонилом или С_1-4-алкилоксикарбонилом,
R₃ представляет собой водород, С_1-4-алкил,
X представляет собой S
L представляет собой водород, С_1-6-алкил, С_1-6-алкил, имеющий один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, С_1-4-алкилоксигруппы, гидроксикарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, С_1-4-алкиламинокарбонила, С_1-4-алкилоксикарбониламиногруппы, С_1-4-алкилоксикарбонил-С_1-4-алкилоксигруппы, гидроксикарбонил-С_1-4-алкилоксигруппы, С_1-4-алкиламинокарбониламиногруппы, С_1-4-алкиламинотиокарбониламиногруппы, арила и арилоксигруппы; С_3-6-алкенил, замещенный арилом; где каждый арил является фенилом или фенилом, замещенным галогеном, гидроксигруппой, С_1-4-алкилом, С_1-4-алкилоксигруппой или L представляет собой радикал формулы
-Alk-Y-Неt¹ (а-1)
-Alk-NH-CO-Het² (а-2) или
-Alk-Het³ (а-3), в которой
Alk представляет собой С_1-4-алкандиил;
Y представляет собой 0 или NH; HET¹ является пиримидинилом
HET² является фуранилом HET³ каждый представляет собой пирролил, замещенный С_1-4-алкилоксикарбонилом; пиридинил, 4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразолилом, замещенным С_1-4-алкилом, 2-оксо-3-оксазолидинилом, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н- бензимидазол-1-илом или радикалом формулы

в которой A-Z представляет собой группу S-CH= CH, S-CH₂-CH₂, S-CH₂-CH₂-CH₂, CH=CH-CH=CH
Соединения настоящего изобретения отличаются структурно от цитированных известных соединений тем, что центральное 7-членное ядро постоянно содержит атом азота конденсированного ядра имидазола и их благоприятной антиаллергической активностью.

Упомянутый выше термин галоген обозначает фтор, хлор, бром и иод; С_1-4-алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с цепью нормального или разветвленного строения, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтип, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, и 1,1-диметилэтил; С_1-6-алкил обозначает указанные выше алкилы и более высокие гомологи их, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, например пентил и гексил; C_3-6-алкенил обозначает углеводородные радикалы с цепью нормального или разветвленного строения, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 6 атомов углерода, например 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2- пентенил, 3-пентенил, 3,3-диметил-2-пропенил, гексенил и подобные радикалы; С_1-4-алкандиил обозначает двухвалентные углеводородные радикалы с цепью нормального или разветвленного строения, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, например метилен, 1,1-этандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и подобные радикалы.

Применяемый выше термин "фармацевтические пригодные соли присоединения" обозначает нетоксичные терапевтически пригодные соли присоединения, которые могут образовать соединения формулы (I). Соединения формулы (I), обладающие свойствами оснований, можно превратить в соответствующие терапевтически активные, нетоксичные соли с кислотами обработкой свободного основания подходящим количеством соответствующей кислоты обычными способами. Примерами подходящих кислот являются, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородная кислота, например соляная кислота, бромистоводородная кислота и подобные кислоты, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные кислоты, или органические кислоты, например уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, этандикислота (щавелевая), пропандикислота, бутандикислота, (Z)-2-бутендикислота, (Е)-2-бутендикислота, 2-гидроксибутандикислота, 2,3-дигидроксибутандикислота, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая кислота, метансульфо-, этансульфо-, бензолсульфо-, 4-метилбензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные кислоты.

Соединения формулы (I), обладающие кислотными свойствами, можно превратить аналогичным образом в соответствующие терапевтически активные, нетоксичные соли присоединения с основаниями. Примерами таких присоединений с основаниями являются, например, соли натрия, калия, кальция, а также соли с фармацевтически пригодными аминами, например, аммиаком, алкиламинами, бензатином, N-метил-D-глюкамином, гидрабамином, аминокислотами, например, аргинином, лизином. Термин "фармацевтически пригодные соли присоединения" включает также сольваты, которые могут образовать соединения формулы (I), например гидраты, алкоголяты и подобные сольваты.

Применяемый выше термин "стереохимические изомеры" обозначает возможные различные изомеры, а также конформационные формы (конформеры), которые могут иметь соединения формулы (I). Если не указано или не оговорено иным образом, химическое определение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимических и конформационных изомеров, причем эти смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Все стереохимические изомеры соединений формулы (I), как в виде чистого изомера, так и в виде смеси их, включены в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в различных таутомерных формах, все эти таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения.

Особой группой соединений являются те соединения формулы (I), у которых L представляет собой водород; С_1-6-алкил; С_1-6-алкил, имеющий один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, С_1-4-алкилоксигруппы, гидроксикарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонила, С_1-4-алкилоксикарбонил- С_1-4-алкилоксигруппы, гидроксикарбонил-С_1-4-алкилоксигруппы, C_1-4-алкиламинокарбониламиногруппы, С_1-4-алкиламинотиокарбониламиногруппы, арила и арилоксигруппы; С_1-6-алкил, замещенный как гидроксигруппой, так и арилоксигруппой; С_3-6-алкенил, замещенный арилом; или L представляет собой радикал формулы Alk-Y-Het¹ (a-1), Alk-NH-CO-Het² (а-2) или Alk-Het³ (а-3).

Интересными соединениями формулы (I) являются те соединения, у которых R¹, R² и R³ представляют собой водород.

Другой группой интересных соединений формулы (I) являются те соединения, у которых X представляет собой S.

Еще одной группой интересных соединений формулы (I) являются соединения формулы

в которой пунктирная линия, X, L, R¹, R² и R³ имеют значения, указанные для формулы (I).

Предпочтительными соединениями являются те соединения формулы (I), у которых L представляет собой С_1-4-алкил.

Наиболее предпочтительными соединениями являются: 6,10-дигидро-10-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3- d/азепин и его стереоизомеры и фармацевтически пригодные соли присоединения.

В последующих абзацах описываются различные пути получения соединений формулы (I). Для упрощения структурных формул соединений формулы (I) и промежуточных продуктов, участвующих в их получении, часть имидазо/1,2-а)(пирроло-, тиено- или фурано) /2,3-d/диазепина будет представлена далее знаком Т

Соединения формулы (I) можно получить циклизацией спирта формулы (II) или кетона формулы (III)

Эту реакцию циклизации обычно проводят обработкой промежуточного продукта формулы (II) или (III) подходящей кислотой с образованием реакционноспособного промежуточного продукта, который циклизуют в соединение формулы (I). Подходящими кислотами являются, например, сильные кислоты, в частности, системы с избыточной кислотой, например метансульфокислота, трифторметансульфокислота, трифторуксусная кислота, метансульфокислота/трехфтористый бор, фтористоводородная кислота/трехфтористый бор или кислоты Льюиса, например хлористый алюминий, йодистый триметилсилил, фосфорилхлорид. Очевидно, что указанным выше способом можно получить только те соединения формулы (I), у которых L стабилен в условиях данной реакции.

В указанных выше и последующих способах получения реакционную смесь обрабатывают известными методами и продукт реакции выделяют и, если требуется, далее очищают.

Соединения формулы (I), у которых центральное ядро трициклической части не содержит возможную (дополнительную) связь, можно также получить циклизацией промежуточного продукта формулы (IV)

В формуле (IV) и последующих формулах W представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген, например, хлор, бром и подобную группу, или сульфонилоксигруппу, например, метансульфонилокси-, 4-метилбензолсульфонилоксигруппу и подобные группы.

Такую реакцию циклизации можно удобно проводить в инертном в условиях реакции растворителе, например ароматическом углеводороде, алканоле, кетоне, простом эфире, диполярном апротонном растворителе или смеси таких растворителей. Для акцептирования кислоты, которая выделяется в процессе реакции, можно добавлять подходящее основание, такое как, например, карбонат, бикарбонат, алкоксид, гидрид, гидроксид или оксид щелочного или щелочноземельного металла или органическое основание. В некоторых случаях целесообразно добавление иодидной соли, предпочтительно иодида щелочного металла. Иногда скорость реакции можно повысить повышением температуры и перемешиванием реакционной смеси.

Альтернативно соединения формулы (I), у которых между пиперидинилом и остатком имидазо/1,2-а/(пирроло-, тиено- или фурано) /2,3-d/азепина присутствует двойная связь, причем эти соединения представлены формулой (I-а), можно получить дегидратацией спирта формулы (V) или (VI).

Эту реакцию дегидратации можно удобно проводить при помощи обычных дегидратирующих реагентов известными методами. Подходящими дегидратирующими реагентами являются, например, кислоты, например, серная кислота, фосфорная кислота, фосфористая кислота, соляная кислота, метансульфокислота, карбоновые кислоты, например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и их смеси; ангидриды, например, уксусный ангидрид, пентаоксид фосфора и другие ангидриды; другие подходящие реагенты, например, хлористый цинк, хлористый тионил, эфират трехфтористого бора, фосфорилхлоридпиридин, бисульфат калия, едкий кали или фосфорилхлорид. Эту реакцию циклизации возможно проводить в инертных в условиях реакции растворителях, таком как, например, галогенированный углеводород, например, дихлорметан. В некоторых случаях эта реакция дегидратации может требовать нагревания реакционной смеси, более конкретно, до температуры кипения реакционной смеси. Снова следует отметить, что этим способом можно получить только те соединения формулы (I-а), у которых L стабилен в условиях данной реакции.

Соединения формулы (I), у которых L представляет собой С_1-6-алкил, причем эти соединения представлены формулой (I-b), можно превратить в соединения формулы (I), у которых L представляет собой водород, причем эти соединения представлены формулой (I-c), различными способами. Первый способ включает деалкилирование-карбонилирование соединений формулы (I-b) С_1-4-алкилхлорформиатом и последующий гидролиз полученного таким образом соединения формулы (VII-а).

Реакцию с С_1-4-алкилхлорформиатом обычно проводят перемешиванием и нагреванием исходного соединения (I-b) с реагентом в подходящем растворителе и в присутствии подходящего основания. Подходящими растворителями являются, например, ароматические углеводороды, например метилбензол, диметилбензол, хлорбензол; простые эфиры, например 1,2-диметоксиэтан, и подобные растворители. Подходящими основаниями являются, например, карбонаты, бикарбонаты и гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов или органические основания, например, N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин и подобные основания. Соединения формулы (VII-а) гидролизуют в кислотной или основной среде обычными методами. Например, можно применять концентрированные кислоты, такие как бромистоводородная кислота, соляная кислота или серная кислота, или основания, такие как гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например едкий натр или едкий кали, в воде, алканоле или смеси вода-алканол. Пригодными алканолами являются метанол, этанол, 2-пропанол и т. д. Для повышения скорости реакции полезно нагревать реакционную смесь, в частности, до температуры кипения реакционной смеси.

Соединения формулы (I-b) можно также превратить в соединения формулы (1-е) перемешиванием и нагреванием их с α- галоген-С_1-4-алкилхлорформиатом в подходящем растворителе, таком как, например, галогенированный углеводород, например, дихлорметане, трихлорметане; ароматическом углеводороде, например, метилбензоле, диметилбензоле; простом эфире, например, 1,2-диметоксиэтане; спирте, например, метаноле, этаноле, 2-пропаноле, возможно в присутствии основания, такого как, например, карбонат, бикарбонат, гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, или амин, например, N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин и подобное соединение.

Соединения формулы (I-c) можно также получить дебензилированием соединения формулы (I-d) путем каталитической гидрогенизации в присутствии водорода и подходящего катализатора в инертном растворителе.

Подходящим катализатором в указанной выше реакции является, например, платина на угле, палладий на угле. Подходящим растворителем, инертным в условиях реакции, является, например, спирт, например, метанол, этанол, 2-пропанол; сложный эфир, например, этилацетат; кислота, например, уксусная кислота и подобные растворители.

Соединения формулы (I), у которых L представляет собой водород, причем эти соединения представлены формулой (I-е) и L представлен L¹, можно получить N-алкилированием соединений формулы (I-c) реагентом формулы L¹-W (VIII).

Эту реакцию N-алкилирования можно проводить в инертном в условиях реакции растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, алканол, кетон, простой эфир, диполярный апротонный растворитель, галогенированный углеводород или смесь таких углеводородов. Добавление подходящего основания, такого как, например, карбонат, бикарбонат, алкоксид, гидрид, амид, гидроксид или оксид щелочного или щелочноземельного металла, или органическое основание, можно применять для акцептирования кислоты, которая выделяется в процессе реакции. В некоторых случаях целесообразно добавление иодидной соли, предпочтительно иодида щелочного металла. Иногда повышенные температуры и перемешивание могут повысить скорость реакции. Альтернативно это N-алкилирование можно проводить в известных условиях реакций катализа с переносом фаз.

Соединения формулы (I), у которых L представляет собой C_1-6-алкил или замещенный С₁-С₆-алкил, можно также получить восстановительным N-алкилированием соединений формулы (I-c) по известным методикам. Соединения формулы (I), у которых L представляет собой С_1-6-алкил или замещенный С_1-6-алкил, можно также получить реакцией присоединения соединений формулы (I-c) с подходящим алкеном по известным методикам. Соединения формулы (I), у которых L представляет собой С_1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой, можно получить реакцией соединения формулы (I-c) с подходящим эпоксидом по известным методикам. Соединения формулы (I) с двойной связью в трициклической части и/или двойной связью, образующей мостик между трициклическим радикалом и пиперидином, можно превратить в соединения формулы (I) с одинарной связью в одном или обоих указанных выше положениях по известным методикам.

Соединения формулы (I) можно также превратить друг в друга известными методиками превращения функциональных групп.

Некоторые примеры таких методик приведены далее. Соединения формулы (I), замещенные аминогруппой, можно получить гидролизом соответствующего амидосоединения. Аминогруппы можно N-алкилировать или N-ацилировать известными методами. Кроме того, соединения формулы (I), содержащие сложноэфирные группы, можно превратить в карбоновые кислоты известными методами гидролиза. Ароматические простые эфиры можно превратить в соответствующие спирты известными методами расщепления простых эфиров. Соединения формулы (I), содержащие гидроксигруппу в качестве заместителя, можно О-алкилировать или О-ацилировать известными методами.

Соединения формулы (VII-а), принимающие участие в описанных выше способах получения, являются новыми соединениями, в частности, их применяют в качестве промежуточных продуктов в этих способах получения. Следовательно, настоящее изобретение относится также к новым соединениям формулы

их солям присоединения и стереохимическим изомерам, у которых X, R¹, R² и R³ имеют значения, указанные для соединений формулы (I), и Q представляет собой С_1-6-алкилоксикарбонил, С_1-4-алкилкарбонил или С_1-6-алкил, замещенный галогеном, цианогруппой, аминогруппой или метилсульфонилоксигруппой.

В частности, интересными соединениями формулы (VII) являются те соединения, у которых Q представляет собой С_1-6-алкилоксикарбонил, их соли присоединения и стереохимические изомеры.

В следующих абзацах описывается несколько способов получения исходных соединений, применяемых в указанных выше способах получения.

Промежуточные продукты формулы (II) можно получить из соответствующих кетонов формулы (III) восстановлением

Такое восстановление удобно проводить реакцией исходного кетона (III) с водородом в растворителе, например спирте, например, метаноле, этаноле; кислоте, например уксусной кислоте; сложном эфире, например этилацетате; в присутствии катализатора гидрирования, например палладия на угле, платины на угле, никеля Ренея. Для повышения скорости реакции реакционную смесь можно нагревать и, если требуется, можно увеличивать давление водорода.

Альтернативно спирты формулы (II) можно также получить восстановлением кетонов (III) таким восстановителем, как, например, алюмогидрид лития, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и подобные восстановители, в подходящем растворителе, таком как, например, простой эфир, например, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран; спирт, например, метанол, этанол и подобный спирт.

Кетоны формулы (III) можно получить присоединением соединения формулы (IX) к реагенту формулы (X) известными методами.

Кетоны формулы (III), у которых пунктирная линия не является дополнительной связью, можно получить N-алкилированием промежуточного продукта формулы (IX) реагентом формулы (XI), у которого W представляет собой указанную выше реакционноспособную удаляемую группу.

Эту реакцию N-алкилирования можно удобно проводить способами, применяемыми для получения соединений формулы (I-e) из соединений формулы (I-c).

Промежуточные продукты формулы (V) можно получить присоединением реактива Гриньяра формулы (XII) к кетону формулы (XIII) в инертном в условиях реакции растворителе, например, тетрагидрофуране.

Трициклические кетоны формулы (XIII), в свою очередь, получают из промежуточных продуктов формулы (XIV) окислением подходящим окислителем в инертном в условиях реакции растворителе.

Подходящими окислителями являются, например, диоксид магния, диоксид селена, смешанный нитрат церия (IV) и аммония. В качестве инертных в условиях реакции растворителей применяют, например, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан.

Соединения формулы (XIV), у которых пунктирные линии не обозначают дополнительную связь, можно получить из соответствующих соединений формулы (XIV), у которых пунктирные линии обозначают дополнительную связь, известными методами гидрирования, например, реакцией с водородом в присутствии катализатора гидрирования.

Промежуточные продукты формулы (XIV-а) можно получить из бензазепина формулы (XV) реакцией с реагентом формулы (XVI) с последующей циклизацией полученного таким образом промежуточного продукта (XVII) в кислотной среде. В (XVI) R представляет собой С_1-4-алкил или два радикала R вместе образуют С_2-6-алкандиил, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 2,2-диметил-1,3-пропандиил.

Получение соединений формулы (XVII) обычно проводят при перемешивании и нагревании реагентов в инертном в условиях реакции растворителе, например, спирте, например, метаноле, этаноле.

Реакцию циклизации для получения промежуточных продуктов формулы (XIV-а) проводят перемешиванием и нагреванием исходного соединения формулы (XVII) в карбоновой кислоте, например, уксусной кислоте, пропановой кислоте, возможно в смеси с минеральной кислотой, например, соляной кислотой.

Промежуточные продукты формулы (XIV) можно также получить циклизацией промежуточного продукта формулы (XVIII).

Эту реакцию циклизации обычно проводят в присутствии кислоты Льюиса, например, хлористого алюминия и подобного соединения. В некоторых случаях может быть целесообразно дополнить реакционную смесь подходящим количеством хлористого натрия.

Промежуточные продукты формулы (V) можно также получить циклизацией промежуточного продукты формулы (III) в присутствии кислоты в инертном в условиях реакции растворителе.

В качестве кислоты в указанной выше реакции применяют, например, кислоту Льюиса, например хлорид олова (IV) и подобное соединение. В качестве интертного в условиях реакции растворителя применяют, например, галогенированный углерод, например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и подобные растворители.

Промежуточные продукты формулы (VI) можно получить реакцией кетона формулы (XIX) с промежуточным продуктом формулы (XIV) в присутствии, например, диизопропиламида лития в инертном растворителе, например, тетрагидрофуране.

Соединения формулы (V) или (VI), у которых пунктирная линия образует двойную связь, можно превратить в соединения формулы (V) или (VI), у которых пунктирная линия образует одинарную связь, известными способами восстановления.

Соединения формул (V), (XIII) и (XIV), применяемые в указанных выше способах получения, являются новыми соединениями и, в частности, их применяют в качестве промежуточных продуктов этих способов получения. Следовательно, настоящее изобретение относится также к новым соединениям формул

и их солям присоединения и стереохимическим изомерам, у которых пунктирная линия, L, R¹, R², R³ и X имеют значения, указанные для формулы (I).

Соединения формулы (I) и некоторые соединения формулы (VII), в частности те, у которых Q представляет собой С_1-6-алкилоксикарбонил, их соли присоединения и стереохимические изомеры, обладают пригодными фармакологическими свойствами. В частности, они являются антиаллергическими средствами, активность которых отчетливо можно демонстрировать результатами, полученными в ряде показательных испытаний. Антигистаминовую активность можно показать в испытаниях по защите крыс от индуцированной соединением 48/80 летальности (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 234, 164-176, 1978). ED₅₀ - величины для соединений 1, 3, 5, 6, 8-12, 14-19, 21-23, 27, 29-32 и 35-37 равны или ниже 0,31 мг/кг.

Важной особенностью соединений настоящего изобретения является их превосходная активность при пероральном введении; показано, что настоящие соединения при пероральном введении практически такие же сильнодействующие, как при введении через кожу.

Интересной особенностью настоящих соединений является быстрое начало их действия и подходящая продолжительность действия.

Поскольку соединения формулы (I) и соединения формулы (VII) и их соли присоединения обладают антиаллергическими свойствами, они пригодны для лечения аллергических заболеваний широкого спектра, например, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, хронической крапивницы, аллергической астмы и подобных заболеваний.

Поскольку эти соединения обладают пригодными антиаллергическими свойствами, их можно выпускать в виде различных фармацевтических препаратов для введения в организм. Для получения антиаллергических препаратов настоящего изобретения эффективное количество конкретного соединения в форме основания или соли с кислотой в качестве активного компонента тесно смешивают с фармацевтически пригодным носителем, который может иметь различную форму, зависящую от формы препарата, требуемого для введения. Эти фармацевтические препараты желательно выпускать в форме унифицированной дозы, пригодной предпочтительно для введения перорально, ректально, через кожу или парентеральной инъекцией. Для получения препаратов, например, в пероральной дозированной форме можно применять любую обычную фармацевтическую среду, например, воду, гликоли, масла, спирты в случае пероральных жидких препаратов, например, суспензий, сиропов, эликсиров и растворов; или твердые носители, например, крахмалы, сахара, каолин, смазывающие средства, связующие, дезинтегрирующие агенты и другие вещества в виде порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости введения таблетки и капсулы являются наиболее благоприятными пероральными унифицированными дозированными формами. Очевидно, что в этом случае применяют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных препаратов носитель обычно представляет собой стерильную воду, по меньшей мере является большей его частью, хотя могут быть включены другие компоненты, например, для повышения растворимости. Можно получить инъецируемые растворы, например, у которых носитель представляет собой соляной раствор, раствор глюкозы или смесь соляного раствора и раствора глюкозы. Можно также получить инъецируемые суспензии, в этом случае можно применять пригодные жидкие носители, суспендирующие средства и подобные средства. В препаратах, пригодных для введения через кожу, носитель возможно содержит средство, усиливающее проникновение активного компонента внутрь, и/или подходящее смачивающее средство, возможно в сочетании с подходящими добавками любой природы в небольших количествах. Эти добавки не должны оказывать значительное вредное действие на кожу. Такие добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут помогать приготовлению этих препаратов. Эти препараты можно вводить различными путями. Например, нанесением их на кожу в виде повязки, пятна или мази. Соли присоединения настоящих соединений благодаря их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующими основаниями, очевидно, более пригодны для получения водных препаратов.

Особенно благоприятно приготовление указанных выше фармацевтических препаратов в виде унифицированных доз для облегчения их введения и унификации дозирования. Термин дозированная форма, применяемый в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве унифицированных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного компонента, рассчитанное для вызывания желательного терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с оболочкой и без нее), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, препараты с мерной чайной или столовой ложкой и сегрегированные части их.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения теплокровных животных, страдающих такими аллергическими заболеваниями, введением таким теплокровным животным эффективного антиаллергического количества соединения формулы (I) или соединения формулы (VII) или его соли присоединения.

Эффективное антиаллергическое количество должно составлять от около 0,001 мг/кг до около 20 мг/кг массы тела, более предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 5 мг/кг массы тела.

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения во всех его особенностях.

Экспериментальная часть.

А. Получение промежуточных продуктов.

Пример 1. а) Смесь моногидрохлорида этил-2-тиофенэнтанамидата (эфир) (0,05 моля) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивают в атмосфере азота. При охлаждении по частям добавляют 2,2-диметоксиэтанамин (0,05 моля) и смесь перемешивают в течение ночи. После выпаривания смеси получают 15,6 г (100%) моногидрохлорида N-(2,2-диметоксиэтил)-2-тиофенэтанимидамида (промежуточный продукт 1).

b) Смесь промежуточного продукта 1 (0,05 моля) в уксусной кислоте (50 мл) и раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте 30% (50 мл) перемешивают при 50^oC в течение 24 час. Смесь выпаривают и остаток растворяют в воде. Смесь фильтруют через гифло и подщелачивают едким натром. Остаток отделяют фильтрованием, промывают водой, растворяют в тетрагидрофуране, обесцвечивают норритом и сушат (MgSO₄). Смесь фильтруют, выпаривают и остаток перемешивают в гексане. Осадок отделяют фильтрованием и сушат, получая 4,4 г (53,6%) 8Н-тиено/2,3-d/азепин-7-амина (промежуточный продукт 2).

с) Смесь промежуточного продукта 2 (0,027 моля) и 2,2-диметоксиэтанамина (0,054 моля) в метаноле (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выпаривают, получая 10 г (100%) N-(2,2-диметоксиэтил)-8Н-тиено/2,3-d/азепин-7-амина (промежуточный продукт 3).

d) Смесь промежуточного продукта 3 (0,027 моля) в уксусной кислоте (95 мл) и соляной кислоты (12,5 мл) перемешивают при 70^oC в течение ночи. Смесь выпаривают, остаток растворяют в воде, подщелачивают едким натром и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают, получая 3,4 г (67%) 10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепина (промежуточный продукт 4).

е) Смесь промежуточного продукта 4 (0,018 моля) и диоксида марганца (17 г) в дихлорметане (200 мл) перемешивают 3 дня при 40^oC. Добавляют трихлорметан (200 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 30 мин. Смесь фильтруют в горячем состоянии через гифло, промывают трихлорметаном и выпаривают. Остаток кипятят в ацетонитриле и охлаждают. Остаток отделяют фильтрованием и сушат, получая 1,53 г (42%) 10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-она (промежуточный продукт 5).

f) Иод (несколько кристаллов) добавляют при перемешивании в смесь магниевых стружек (0,01 моля) в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают до кипения, по каплям добавляют в нее 4-хлор-1-метилпиперидин (0,01 моля), растворенного в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Добавляют тетрагидрофуран (5 мл). По частям добавляют промежуточный продукт 5 (0,0075 моля) (темп. 55-60^o) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждают, разлагают раствором NH₄Cl и экстрагируют смесью дихлорметан/метанол. Органический слой сушат и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь CH₂Cl₂/CH₃OH, 95:5, CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 95:5). Отбирают чистые фракции и выпаривают, получая 1,6 г (71%) (±)-10-(1-метил-4-пиперидинил)-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/ азепин-10-ола (промежуточный продукт 6).

g) Смесь промежуточного продукта 6 (0,01 моля) гидрируют в метаноле (100 мл) в течение ночи с применением в качестве катализатора палладия на активированном угле (10%) (2 г). Катализатор удаляют фильтрованием и гидрируют далее в течение ночи. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отделяют фильтрованием. Остаток выпаривают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 95:5). Чистые фракции отбирают и выпаривают, получая 2,3 г продукта. Пробу (1,15 г) кристаллизуют из ацетонитрила, получая 0,5 г (16%) (±)-6,10-дигидро-10-(1-метил-4-пиперидинил)-5Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-ола (промежуточный продукт 7).

Пример 2. а) Дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (50%) (0,088 моля) добавляют по частям в N,N-диметилформамид (150 мл) при перемешивании в атмосфере азота. По частям добавляют (1H-имидазо-2-ил)-(1-метил-4-пиперидинил)метанон (0,08 моля) и смесь перемешивают в течение 1 часа. По каплям добавляют метансульфонат 3-тиофенэтанола (эфир) (0,086 моля), растворенный в небольшом количестве N,N-диметилформамида, и смесь перемешивают при нагревании на масляной бане при 60^o в течение ночи. Смесь охлаждают, разлагают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 95:5). Чистые фракции отбирают и выпаривают, получая 15 г (61,8%) (1-метил-4-пиперидинил) /1-/2-(3-тиенил)этил/- 1Н-имидазол-2-ил/метанона (промежуточный продукт 8).

b) Смесь промежуточного продукта 8 (0,02 моля) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) перемешивают в атмосфере азота. При комнатной температуре по каплям добавляют хлорид олова (IV) и смесь перемешивают при 80^oC в течение 2 час. Смесь охлаждают, выливают в лед, подщелачивают карбонатом калия, экстрагируют дихлорметаном и этанолом и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 95:5). Чистые фракции отбирают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Осадок отделяют фильтрованием и сушат, получая 2,2 г (36,7%) (±)-6,10-дигидро-10-(1-метил-4-пиперидинил)-5Н-имидазо/1,2- а/тиено-/2,3-d/азепин-10-ола; т. пл. 176,6^oC (промежуточный продукт 7).

В. Получение конечных соединений.

Пример 3. а) Смесь промежуточного продукта 6 (0,005 моля) в хлороксиде фосфора (50 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником 2 часа. Смесь выпаривают и остаток растворяют в воде, подщелачивают едким натром и экстрагируют смесью дихлорметан/метанол. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают. Остаток очищают на стеклянном фильтре с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH, 95: 5/- CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃, 95:5). Чистые фракции отбирают и выпаривают. Остаток (1,2 г) кристаллизуют из ацетонитрила, получая 0,3 г (21%) 10-(1-метил-4-пиперидинилиден)-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3- d/азепин; т.пл. 152,2^oC (соединение 1).

Пример 4. Промежуточный продукт 7 (0,237 моля) и фосфорную кислоту 98% (1200 г) перемешивают в атмосфере азота 4 часа при 80^oC. Смесь выливают в лед, подщелачивают едким натром и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 95:5). Чистые фракции отбирают и выпаривают, получая 3,5 г (5,2%) (±)-10-(1-метил-4-пиперидинил)-10Н-имидазо-/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин (соединение 2).

Аналогичным образом получают:
этанолят (2: 1) (Е)-2-бутендиоата (1:2) 6,10-дигидро-10-(1-метил-4- пиперидинилиден)-5Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепина; т.пл. 164,7^oC (соединение 3).

Пример 5. а) Смесь соединения 1 (0,0095 моля) и N,N-диэтилэтанамина (0,19 моля) в метилбензоле (1,5 л) перемешивают при кипячении с обратным холодильником. По каплям добавляют этиловый эфир хлоркарбоновой кислоты (0,475 моля) и смесь 2 часа кипятят с обратным холодильником. Смесь охлаждают, добавляют воду, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют метилбензолом. Органический слои отделяют, сушат и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH, 95:5). Чистые фракции отбирают и выпаривают. Остаток (24 г) перемешивают в 2,2'-оксибиспропане и фильтруют. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 17,3 г (53,3%) этил-4-(10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден)-1-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 176,5^oC (соединение 4).

Аналогичным образом получают:
этил-4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/ азепин-10-илиден)-1-пиперидинкарбоксилат; т.пл. 181,5^oC (соединение 5).

b) Смесь соединения 4 (0,05 моля) и едкого кали (5 моля) в 2-пропаноле (250 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 час. Смесь выпаривают, растворяют в воде и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают. Остаток очищают на стеклянном фильтре с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 90:10). Чистые фракции отбирают и выпаривают, получая 13 г продукта. Пробу (3 г) превращают в соль с (Е)-бутендикислотой (2:1) в этаноле, получая 1,77 г (Е)-2-бутендиоата (2:1) 10-(4-пиперидинилиден)-10Н-имидазо/1,2- а/тиено/2,3-d/азепина; т.пл. 275,0^oC (соединение 6).

Аналогичным образом получают:
(Е)-бутендиоат (1: 1) 6,10-дигидро-10-(4-пиперидинилиден)-5Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепина; т.пл. 252,7^oC соединение 7).

Пример 6. а) Смесь 1-(2-хлорэтил)-4-метоксибензола (0,012 моля), соединения 7 (0,01 моля) и N,N-диэтилэтанамина (0,05 моля) в N,N-диметилацетамиде (50 мл) перемешивают при 80^oC на масляной бане в течение 16 ч и затем при 90^oC в течение 24 час. Смесь охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в воде, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 95:5). Подходящие фракции отбирают и выпаривают. Остаток (3 г) очищают снова ЖХВР (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH, 97:3). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток (1,1 г) превращают в соль с этандикислотой (1:2) в этаноле, получая 0,8 г (11,4%) продукта. Продукт кристаллизуют два раза из метанола и сушат в пистолете при 100^oC, получая 0,6 г (8,5%) этандиоата (1:2) 6,10-дигидро-10-/1-/2-(4- метоксифенил)этил/-4-пиперидинилиден/-5Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3- d/азепина; т.пл. 172,5^oC (соединение 8).

Аналогичным образом получают:
1-этил-1,4-дигидро-4-/2-/4-(10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3- d/азепин-10-илиден)-1-пиперидинил/этил/-5Н-тетразол-5-он; т.пл.181,2^oC (соединение 9);
3/2-/4-(10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден)-1- пиперидинил/этил/-2-оксазолидинон; т.пл. 189,9^oC (соединение 10);
(Е)-2-бутендиоат (2: 3) 3-/2-/4-(10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/- азепин-10-илиден)-1-пиперидинил/этил/-2-метил-4Н-пиридо/1,2- а/-пиримидин-4-она; т.пл. 222,7^oC (соединение 11);
(Е)-2-бутендиоат (2:7) 6-/2-/4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2- а/тиено/2,3-в/азепин-10-илиден)-1-пиперидинил/этил/-7-метил-5Н- тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-она; т.пл. 213,1^oC (соединение 12);
1-/2-/4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден)-1-пиперидинил/этил/-4-этил-1,4-дигидро-5Н-тетразол-5-он; т. пл. 163,3^oC (соединение 13);
этанолят (2:1) циклогексилсульфамата (1:2) 1-/3-/4-(5,6- дигидро-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден)-1- пиперидинил/-пропил/-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она; т.пл. 174,7^oC (соединение 14);
полугидрат этандиоата (1: 2) 3-/2-/4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо- /1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден)-1-пиперидинил/этил/-2- оксазолидинона; т.пл. 171,6^oC (соединение 15);
циклогексилсульфамат (1: 3) 10-/1-(2-этоксиэтил)-4-пиперидинилиден/ -6,10-дигидро-5Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепина; (соединение 16);
4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден) -N-(1-метилэтил)-1-пиперединпропанамид; т.пл. 175,7^oC (соединение 17);
3-/2-/4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10- илиден)-1-пиперидинил/этил/-4Н-пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он; т.пл. 211,1^oC (соединение 18);
(Е)-2-бутендиоат (2:3) 6-/2-/4-(5,5-дигидро-10Н-имидазо/1,2- а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден)-1-пиперидинил/этил/-2,3-дигидро- 7-метил-5Н-тиазоло/3,2-а/пиримидин-5-она; т.пл. 209,1^oC (соединение 19);
этил-/2-/4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3- d/азепин-10-илиден)-1-пиперидинил/этил/карбомат (соединение 20);
циклогексилсульфамат (1: 3) 10-/1-/3-(4-фторфенокси)пропил/-4- пиперидинилиден/-6,10-дигидро-5Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/- азепина (соединение 21);
7-/2-/4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден)-1-пиперидинил/этил/-3,4-дигидро-8-метил-2Н, 6Н-пиримидо/2,1- d//1,3/тиазин-6-он; т.пл. 221,8^oC (соединение 22);
полугидрат этандиоата (1: 2) (Е)-6,10-дигидро-10-/1-(3-фенил-2-пропенил)-4- пиперидинилиден/-5Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/-азепина; т. пл. 183,7^oC (соединение 23);
полугидрат 1-ацетил-4-(5,6-дигидро-10Н- имидазо/1,2-а/тиено-/2,3-d/азепин-10-илиден)пиперидина; (соединение 24) и
1-этил-/2-/4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2- а/тиено/2,3-d/-азепин-10-илиден)-1-пиперидинил/этокси/ацетат (соединение 25).

b) Смесь соединения 8 (0,01 моля) и сульфита натрия (0,1 г) в растворе бромистоводородной кислоты в воде 48% (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником 4 часа. Растворитель затем выпаривают. Остаток перемешивают в воде и смесь подщелачивают карбонатом калия. Смесь экстрагируют дихлорметаном. Отделенный органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и выпаривают из него растворитель. Остаток очищают на стеклянном фильтре с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH, 95:5). Чистые фракции отбирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Осадок отделяют фильтрованием и сушат, получая 0,53 г (14%) 6,10-дигидро-10-/1-/2-(4- гидроксифенил)этил/-4-пиперидинилиден/-5Н-имидазо/1,2-а/-тиено/2,3- d/азепина, т.пл. выше 200^oC (соединение 26).

Пример 7. а) Смесь метил-2-пропеоната (0,024 моля) и соединения 7 (0,02 моля) в метаноле (100 мл) перемешивают 6 часов при комнатной температуре. Смесь выпаривают и остаток очищают на стеклянном фильтре с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH, 95:5) Чистые фракции отбирают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2'-оксибиспропан/ацетонитрил, получая 4,5 г (63%) метил-4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10- илиден)-1-пиперидинпропаноата; т.пл. 108,5^oC (соединение 27).

Аналогично получают:
6,10-дигидро-10-/1-/2-(2-пиридинил)этил/-4-пиперидинилиден/- 5Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин; т.пл. 144,4^oC (соединение 28).

b) Смесь соединения 27 (0,0031 моля) с едким натром (0,01 моля), воды (50 мл), этанола (10 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают до воды и промывают дихлорметаном. Добавляют по каплям 1 N соляную кислоту (10 мл), осадок отделяют фильтрованием и сушат, получая 0,51 г (48%) полугидрата 4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2- а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден)-1-пиперидинпропановой кислоты; т.пл. 250,2^oC; (соединение 29).

Аналогичным образом получают:
/2-/4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден)-1-пиперидинил)этокси/уксусную кислоту; т.пл. 205,7^oC (соединение 30).

Пример 8. а) Смесь соединения 7 (0,017 моля) в метаноле (200 мл) перемешивают при комнатной температуре. Через смесь в течение 3 часов барбатируют оксиран (избыток) и смесь перемешивают при комнатной температуре еще 1 час. Смесь выпаривают и остаток очищают на стеклянном фильтре с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), от 95:5 до 90:10). Чистые фракции отбирают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 4 г (75%) 4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3- d/азепин-1-илиден)-1-пиперидинэтанола; т.пл. 154,8^oC (соединение 31).

b) Смесь дисперсии гидрида натрия в минеральном масле 50% (0,012 моля) в N, N-диметилформамиде (100 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляют по каплям раствор соединения 31 (0,008 моля) в N,N-диметилформамиде и смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. Добавляют по частям 2-хлорпиримидин (0,012 моля) и смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. Смесь нагревают до 50^oC и перемешивают при 50^oC в течение 48 часов. Смесь охлаждают, разлагают водой, экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на стеклянном фильтре с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/- CH₃OH, 93:7). Чистые фракции отбирают и выпаривают. Остаток превращают в соль с циклогексансульфаминовой кислотой (1:3) в 2-пропаноле, получая 1,27 г (17%) циклогексилсульфамата (1: 3) 6,10-дигидро-10-/1-/2-(2-пиримидинилокси)этил/-4-пиперидинилиден/-5Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепина; т. пл. 122,1^oC (соединение 32).

Пример 9. Смесь соединения 20 (0,01 моля) и едкого кали (0,1 моля) в 2-пропаноле (50 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 3 часа. Смесь выпаривают, остаток растворяют в дихлорметане (300 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют через гифло и выпаривают. Остаток очищают на стеклянном фильтре с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 90:10). Чистые фракции отбирают и выпаривают, получая 2,8 г (89%) 4-(5,6-дигидро-10-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден)-1- пиперидинэтанамина (соединение 33).

Пример 10. Смесь этил-(3,5-диэтокситетрагидро-2-фуранил)карбоксилата (0,02 моля) и соединения 33 (0,01 моли) в уксусной кислоте (50 мл) перемешивают 2 часа при нагревании при 80^oC на масляной бане. Смесь выпаривают. Остаток растворяют в воде, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент 1: CH₂Cl₂/CH₃OH, 95:5, и элюент 2: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 95:5). Чистые фракции отбирают и выпаривают. Остаток растворяют в 2-пропаноле, обесцвечивают норитом, фильтруют над гифло и выпаривают. Остаток превращают (3,7 г) в соль с циклогексансульфаминовой кислотой (1:2) в смеси 2-пропанол/2-пропанон, получая 2,36 г (28%) циклогексилсульфамата (1: 2) 2-пропанолята (1:1) этил-1/2-/4-(5,6-дигидро-10-имидазо/1,2- а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден)-1-пиперидинил)этил/-1Н-пиррол-2-карбоксилата; т.пл. 112,8^oC (соединение 34).

Пример 11. Смесь 2-фуранкарбоновой кислоты (0,012 моля) иодида 2-хлор-1-метилпиридиния (0,012 моля) и N,N-диэтилэтанамина (0,024 моля) в дихлорметане (100 мл) перемешивают 1 час. По каплям добавляют соединение 33 (0,01 моля), растворенное в дихлорметане, и смесь перемешивают в течение 2 часов. Добавляют воду, смесь перемешивают и разделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент 1: CH₂Cl₂/CH₃OH, 95:5, элюент 2: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 95:5). Чистые фракции отбирают и выпаривают. Остаток (4,4 г) превращают в соль с этандикислотой (1:2) в этаноле. Остаток перекристаллизовывают из метанола, получая 2,6 г (43%) моногидрата этандиоата (1: 2) N-/2-/4-(5,6- дигидро-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден-1- пиперидинил/этил/-3-фуранкарбоксамида; т. пл. 185,9^oC (соединение 35).

Пример 12. Смесь 2-хлорпиримидина (0,012 моля), соединения 33 (0,009 моля) и бикарбоната натрия (0,015 моля) в этаноле (100 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 48 часов. Смесь выпаривают, остаток растворяют в воде и экстрагируют дихлорметаном. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент 1: CH₂Cl₂/CH₃OH, 95:5, элюент 2: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 95: 5), чистые фракции отбирают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 1,72 г (48,9%) продукта. Продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 0,64 г (16%) N-/2-/4-(5,6-дигидро-10Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепин-10-илиден)-1- пиперидинид/-этил/-2-пиримидинамина; т.пл. 172,6^oC (соединение 36).

Пример 13. Метилизоцианат (0,012 моля) добавляют по каплям в перемешиваемую смесь соединения 33 (0,01 моля) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент 1: CH₂Cl₂/CH₃OH, 95:5, элюент 2: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃ 95: 5). Чистые фракции отбирают и выпаривают. Остаток перемешивают в 2,2'-оксибиспропане. Осадок отделяют фильтрованием и сушат. Остаток кристаллизуют из 2-пропанона, получая 0,85 г (23%) N-/2-/4-(5,6-дигидро-10Н, имидазо/1,2-а/тиено- /2,3-d/азепин-10-илиден)-1-пиперидинил/этил/-N'-метилкарбамида; т.пл. 158,9^oC (соединение 37).

Пример 14. Смесь соединения 2 (0,012 моля) в уксусной кислоте (6 мл) и этанола (150 мл) гидрируют с применением в качестве катализатора палладия на активированном угле (7 г) при комнатной температуре в течение 48 часов. После поглощения водорода (1 экв. ) катализатор отделяют фильтрованием и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в воде, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают на стеклянном фильтре с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 95: 5), чистые фракции отбирают и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2'-оксибиспропана, получая (±)-6,10-дигидро-10-(1-метил-4- пиперидинил)-5Н-имидазо/1,2-а/тиено/2,3-d/азепина; т. пл. 121,0^oC (соединение 38).

С. Примеры препаратов
Приведенные ниже препараты служат примерами типичных фармацевтических препаратов в виде унифицированных доз, пригодных для системного или местного введения теплокровным животным в соответствии с настоящим изобретением.

Термин "активный компонент" (А.К.), применяемый во всех этих примерах, относится к соединению формулы (I) или соединению формулы (VII), их фармацевтически пригодным солям с кислотами или стереохимическим изомерам.

Пример 15. Пероральные капли.

500 г А.К. растворяют в 0,5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60-80^oC. После охлаждения до 30-40^oC добавляют 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивают. Затем добавляют раствор 1750 г натриевой соли сахарина в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавляют 2,5 л отдушки какао и сколько нужно полиэтиленгликоля до общего объема 50 л, получая раствор для перорального введения по каплям, содержащий 10 мг/мл А. К. Полученный раствор разливают в подходящие емкости.

Пример 16. Пероральные растворы.

9 г Метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4-гидроксибензоата растворяют в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворяют сначала 10 г 2,3-дигидроксибутандикислоты и затем 20 г А.К. Последний раствор объединяют с оставшейся частью первого раствора и добавляют 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70%-ного раствора сорбита. 40 г натриевой соли сахарина растворяют в 0,5 л воды и добавляют 2 мл эссенции малины и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор объединяют с первым, добавляют воду в количестве, необходимом для достижения общего объема 20 л, получая пероральный раствор, содержащий 5 мг А. К. в одной чайной ложке (5 мл). Полученный раствор разливают в подходящие емкости.

Пример 17. Капсулы.

20 г А.К., 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремния и 1,2 г стеарината магния энергично перемешивают вместе. Полученной смесью затем заполняют 1000 пригодных твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 20 мг А.К.

Пример 18. Таблетки с оболочкой.

Получение сердцевины таблеток.

Смесь 100 г А.К., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо смешивают и затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона (Kollidon-K90^®) в около 200 мл воды. Увлажненную порошкообразную смесь просеивают, сушат и просеивают снова. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы (Avieel^®) и 15 г гидрогенизованного растительного масла (Sterotex^®) и все хорошо смешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного компонента.

Покрытие.

В раствор 10 г метилцеллюлозы (Methocel 60 HG^® ) в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps^® ) в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавляют 10 г полиэтиленгликоля и расплав растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют в первый и затем добавляют в смесь 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной окрашенной суспензии (Opaspray

) и всю массу гомогенизируют. Сердцевины таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для образования оболочек.

Пример 19. Инъецируемые растворы.

1,8 г Метил-4-гидроксибензоата и 0,2 г пропил-4-гидроксибензоата растворяют в около 0,5 л кипящей воды для инъекции. После охлаждения до около 50^oC добавляют при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликоля и 4 г А.К. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют в него воду в количестве, необходимом для достижения общего объема 1 л. Полученный раствор содержит 4 мг А.К. в 1 мл. Раствор стерилизуют фильтрованием (U.S.P/ХVIIh. 811) и разливают в стерильные емкости.

Пример 20. Суппозитории.

3 г А.К. растворяют в растворе 3 г 2,3-дигидроксибутандикислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Вместе расплавляют 12 г поверхностно-активного вещества (SPANS^®) и триглицериды (Witepsol 555^® ) в количестве, сколько требуется для получения 300 г общего расплава. Последнюю смесь смешивают хорошо с первым раствором. Полученную таким образом смесь выливают в формы при температуре 37-38^oC для образования 100 суппозиторий, каждый из которых содержит 30 мг А.К.

Claims (14)

1. Производные имидазо/1,2-a/тиено /2,3-d/азепинов формулы (I)

или их фармацевтически пригодная соль присоединения, или стереохимический изомер,
где каждая из пунктирных линий независимо обозначает возможную (дополнительную) связь;
R¹ - водород, C_1-4- алкил;
R² - водород, C_1-4- алкил, C_1-4-алкил, замещенный гидроксикарбонилом, или C_1-4-алкилоксикарбонилом;
R³ - водород, C_1-4- алкил;
X - сера;
L - водород, C_1-6- алкил, C_1-6 - алкил, имеющий один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, C_1-4-алкилоксигруппы, гидроксикарбонила, C_1-4-алкилоксикарбонила, C_1-4-алкиламинокарбонила, C_1-4-алкилоксикарбониламиногруппы, C_1-4-алкилоксикарбонил-C_1-4-алкилоксигруппы, гидроксикарбонил-C_1-4-алкилоксигруппы, C_1-4-алкиламинокарбониламиногруппы, C_1-4-алкиламинотиокарбониламиногруппы, арила и арилоксигруппы, C_3-6-алкенил, замещенный арилом, где каждый арил является фенилом или фенилом, замещенным галогеном, гидроксигруппой, C_1-4-алкилоксигруппой, или L - радикал формулы
-Alk-Y-Het¹; (a-1)
-Alk-NH-CO-Het²; (a-2)
или -Alk-Het³ (a-3)
в которой Alk - C_1-4-алкандиил; Y - кислород или NH; Het¹ - пиримидинил, Het² - фуранил, Het³ - пирролил, замещенный C_1-4-алкилоксикарбонилом, пиридинил, 4,5-дигидро-5-оксо-IH-тетразолил, замещенный C_1-4-алкилом, 2-оксо-3-оксазолидинилом, 2,3-дигидро-2-оксо-IH-бензимидазол-1-илом или радикалом формулы

в которой A - Z представляет собой группу S-CH=CH, S-CH₂-CH₂, S-CH₂-CH₂-CH₂, CH=CH-CH=CH.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что в нем R¹, R² и R³ - водород.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно является 6,10-дигидро-10-(1-метил-4-пиперидинилиден)-5H-имидазо(1,2-а)тиено/2,3-d /азепином, его стереоизомерами и фармацевтически пригодными солями присоединения.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаллергической активностью, включающая активный компонент и фармацевтически пригодный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента используют эффективное количество производного имидазо /1,2-а/ тиено /2,3-d/-азепинов по п.1.

5. Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по п.1 тщательно смешивают с фармацевтическим носителем.

6. Соединение по п.1, обладающее антиаллергической активностью.

7. Соединение формулы VII

его соль присоединения или стереохимический изомер,
где каждая из пунктирных линий X, R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в п.1,
Q - C_1-6-алкилоксикарбонил, C_1-4-алкилкарбонил или C_1-6-алкил, замещенный аминогруппой.

8. Соединение формулы

где K - кислород (соединение XIII) или водород (соединение XIV)

соль присоединения или стереохимический изомер его,
где пунктирная линия, X, R¹, R² и R³ имеют значения по п.1.

9. Способ получения имидазо/1,2-а/тиено-/2,3-d/азепинов по п.1 общей формулы Ia

отличающийся тем, что спирт общей формулы V или VI

где R¹ - R³ и L имеют указанные в п.1 значения,
подвергают дегидратации дегидратирующим агентом с последующим в случае необходимости превращением соединений формулы Ia в соль обработкой фармацевтически пригодной кислотой.

10. Способ получения имидазо/1,2-a/тиено/2,3-d/азепинов по п.1 общей формулы Ic

где R¹ - R³ имеют указанные в п.1 значения,
отличающийся тем, что соединение общей формулы Ib

подвергают взаимодействию с соединением

в присутствии основания с последующим гидролизом полученного соединения формулы VI-a

с последующим в случае необходимости превращением соединений формулы Ic в соль обработкой фармацевтически пригодной кислотой.

11. Способ получения имидазо /1,2-a/тиено/2,3-d/азепинов общей формулы I по п.1, где R¹ - R³ имеют указанные в п.1 значения, L¹ имеет указанные для L значения за исключением водорода, отличающийся тем, что соединения общей формулы Ic подвергают N-алкилированию реагентом формулы L¹ - W, где W - подходящая удаляемая группа, в инертном растворителе, возможно, в присутствии основания с последующим в случае необходимости превращением соединений формулы I в соль обработкой фармацевтически пригодной кислотой.

12. Способ получения имидазо /1,2-a/тиено/2,3-d/азепинов общей формулы I по п.1, где R¹ - R³ имеют указанные в п.1 значения, L - C_1-6-алкил или замещенный C_1-6-алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ic подвергают взаимодействию с соответствующим алкеном с последующим в случае необходимости превращением соединений формулы I в соль обработкой фармацевтически пригодной кислотой.

13. Способ получения имидазо /1,2-a/тиено/2,3-d/азепинов общей формулы I по п. 1, где R¹ - R³ имеют указанные в п.1 значения, L - C_1-6-алкил, замещенной гидроксигруппой, отличающийся тем, что соединение общей формулы Ic подвергают взаимодействию с соответствующим эпоксидом с последующим в случае необходимости превращением соединений формулы I в соль обработкой фармацевтически пригодной кислотой.

14. Способ получения имидазо /1,2-a/тиено/2,3-d/азепинов общей формулы I с одинарной связью в трициклической части и/или одинарной связью, соединяющей трициклическую часть с пиперидином, где R¹ - R³ и L имеют указанные в п.1 значения, отличающийся тем, что соединение общей формулы I, имеющее двойную связь в одном или обоих указанных выше положениях, восстанавливают с последующим в случае необходимости превращением соединений формулы I в соль обработкой фармацевтически пригодной кислотой.