NO311523B1 - Antiallergiske imidazo[1,2-a](pyrrolo, tieno eller furano)- [2,3-d]azepinderivater - Google Patents

Antiallergiske imidazo[1,2-a](pyrrolo, tieno eller furano)- [2,3-d]azepinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO311523B1
NO311523B1 NO19952199A NO952199A NO311523B1 NO 311523 B1 NO311523 B1 NO 311523B1 NO 19952199 A NO19952199 A NO 19952199A NO 952199 A NO952199 A NO 952199A NO 311523 B1 NO311523 B1 NO 311523B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
acid
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
NO19952199A
Other languages
English (en)
Other versions
NO952199L (no
NO952199D0 (no
Inventor
Frans Eduard Janssens
Gaston Stanislas Marcell Diels
Joseph Elisabeth Leenaerts
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO952199D0 publication Critical patent/NO952199D0/no
Publication of NO952199L publication Critical patent/NO952199L/no
Publication of NO311523B1 publication Critical patent/NO311523B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye imidazo [1,2-a](pyrrole, tieno eller furano)[2,3-d] azepinderivater med antiallergisk aktivitet.
I EP-A-0,339#978 er det beskrevet (benzo eller pyrido) cyklohepta-heterosykliske forbindelser som er anvendelige som PAF antagonister, stoffer med antihistaminaktivitet og/eller antiinflammatoriske midler. I J.Med. Chem., 26
(1983), 974-980 er det beskrevet enkelte 1-metyl-4-piper-idinyliden-9-substituerte pyrrolo [2,1-b] [3] benzazepin-derivater med nevroleptiske egenskaper.
I WO 92/06981 er det beskrevet substituerte imidazobenzaze-piner og imidazopyridoazepiner med antiallergisk og anti-inf lammatorisk aktivitet. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er strukturelt forskjellige fra forbindelsene kjent fra den angitte tidligere teknikk ved det faktum at den sentrale 7-leddede ring uten unntak inneholder et nitrogenatom eller en fusert imidazolring samt ved deres gunstige antiallergiske aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse angår nye imidazo [1,2-a] (pyrrolo, tieno eller furano)[2,3-d] azepiner av formel
de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereo-kje-misk isomere former derav, hvor
hver av de stiplede linjer uavhengig representerer en eventuell binding;
R<1> representerer hydrogen,
R<2> representerer hydrogen, R<3> representerer hydrogen,
X representerer S;
L representerer hydrogen; C^alkyl; Cx.6alkyl subst it ituert med en substituent valgt fra gruppen omfattende hydroksy, C^alkyloksy, hydroksykarbonyl, C^alkyloksykarbonyl, C4alkylaminokarbonyl, hydroksykarbonyl, C^alkyloksy, CX. A-alkylaminokarbonylamino, aryl og aryloksy; C3_6-alkenyl substituert med aryl;
hvorav hvert aryl er fenyl eller fenyl substituert med halo, hydroksy eller C^alkyloksy eller,
L representerer en radikal av formel
-Alk-Y-Het<1> (a-1),
-Alk-NH-CO-Het<2> (a-2) eller
-Alk-Het<3> (a-3); hvorav
Alk representerer C^alkandiyl;
Y representerer 0, eller NH;
Het<1> representerer furanyl;
Het<2> representerer pyrimidinyl og
Het<3> representerer 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl substituert med C^alkyl, 2-okso-3-oksazolidinyl, 2, 3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl eller et radikal av formel
hvori
A-Z representerer S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH eller CH2-CH2-CH2CH2.
Som brukt i de foregående definisjoner angir halogen, fluor, klor, brom og jod; C^alkyl definerer rette og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer, såsom for eksempel metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl; C^alkyl angir C^alkylradikaler som angitt tidligere og de høyere homologer derav som har fra 5 til -6 karbonatomer, såsom for eksempel pentyl og heksyl; C3_6alke-nyl definerer rette og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en dobbelt-binding og som har fra 3-6 karbonatomer, såsom for eksempel 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3,3-dimetyl-2-propenyl, heksenyl og lignende;' C^alkandiyl definerer bivalent forbindelse med rette eller forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, såsom for eksempel metylen, 1,1-etandiyl, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og lignende.
Uttrykket farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt som brukt tidligere definerer de ikke-toksiske terapeutisk aktive addisjonssaltformer som forbindelsen av formel (1) kan danne. Forbindelsen av formel (1) som har basiske egenskaper kan bli omdannet til de tilsvarende terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved å behandle den frie baseform med en egnet mengde av en passende syre ifølge konvensjonelle fremgangsmåter. Eksempler på passende syrer er for eksempel uorganiske syrer, for eksempel hydro-halogensyre, for eksempel saltsyre, hydrobromsyre og lignende syrer, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller organiske syrer, såsom for eksempel eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandionsyre, propandionsyre, butandion-syre, (Z)-2-butandionsyre, (E)-2-butandionsyre, 2-hydroksy-butandionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-1,2,3-proantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cyklo-heksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Forbindelsen av formel (1) som har sure egenskaper kan bli omdannet på lignende måte til de tilsvarende terapeutisk aktive, ikketoksiske basead-disjonsaltformer. Eksempler på slike baseaddisjonssaltfor-mer er for eksempel natrium, kalium, kalsiumsalter, og også saltene med farmasøytisk akseptable aminer som for eksempel ammoniakk, alkylaminer, benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin, aminosyrer, for eksempel arginin, lysin. Uttrykket farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter også solvatene som forbindelsene av formel (1) kan danne, for eksempel hydratene, alkoholatene og lignende.
Uttrykket stereokjemisk isomere former, som brukt tidligere, definerer de mulige forskjellige isomerer, så vel som konformasjonelle former som forbindelsen av formel (I) kan ha. Med mindre noe annet er nevnt eller angitt, betegner den kjemiske designasjonen av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemiske og konformasjonelt isomere former hvor nevnte blandinger inneholder alle diastereo-merer, enantiomerer og/eller konformerer av den grunn-leggende molekylare struktur. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsen av formel (I) både i ren form og i blanding med hverandre er ment å være omsluttet av omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Enkelte forbindelser ifølge foreliggende forbindelse kan eksistere i forskjellige tautomere former, og alle slike tautomere former er tenkt å være inkludert i omfanget av foreliggende oppfinnelse.
En gruppe av interessante forbindelser av formel (I) er dem
av formel
hvor den stiplede linje X, L, R<1>, R<2> og R3 er som definert under formel (I).
Foretrukne forbindelser er de forbindelser av formel (I) - hvor L er C^alkyl.
Den mest foretrukkede forbindelsen er: 6,10-dihydro-lO-(l-metyl-4-piperidinyliden)-5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin, de stereoisomere og de farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav.
I de følgende avsnitt er det beskrevet forskjellige måter ved fremstilling av forbindelsen av formel (I). For å forenkle den strukturelle formel av forbindelsen av formel (I), og intermediatene som forekommer ved deres fremstilling, vil imidazo[1,2-a]-(pyrrolo, tieno eller furano)[2,3-d]azepin-enheten bli representert av symbolet T nedenfor.
Forbindelsen av formel (I) kan bli fremstilt ved å cyklisere en alkohol av formel (II) eller et keton av formel
(III) .
Nevnte cykliseringsreaksjon blir passende utført ved å behandle intermediatet av formel (II) eller (III) med en passende syre, for således å gi et reaktivt intermediat som cykliserer til en forbindelse av formel (I). Passende syrer er for eksempel sterke syrer, spesielt supersyresystemer, for eksempel metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre/bortrifluorid, hydro-fluorsyre/bortrifluorid eller Lewis-syrer, for eksempel aluminiumklorid, trimetylsilyljodid, fosforylklorid og lignende. Innlysende kan kun de forbindelser av formel (I) hvor L er stabil under de gitte reaksjonsbetingelser bli fremstilt i henhold til den ovenfor nevnte reaksjonsprosedyre.
I de foregående og nedenforstående fremstillinger blir reaksjonsblandingen opparbeidet ifølge metoder kjent i faget, og reaksjonsproduktet blir isolert og om nødvendig ytterligere renset.
Forbindelsene av formel (I), hvor den sentrale ring av den tricykliske enhet ikke inneholder en eventuell binding, kan også bli fremstilt ved å cyklisere et intermediat av formel
(IV) .
I formel (IV) og nedenfor representerer W en passende avgangsgruppe som for eksempel halogen, eksempelvis klor, brom og lignende; eller en sulfonyloksy-gruppe som for eksempel metansulfonyloksy, 4-metylbenzensulfonyloksy og lignende Nevnte cykliseringsreaksjon kan passende bli ført i et reaksjonsinertoppløsningsmiddel som for eksempel et aromatisk hydrokarbon, en alkanol, et keton, en eter, et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Tilsetningen av en passende base, som for eksempel et alkali eller et jordalkalisk metallkarbonat, hydrogenkarbonat, alkoksyd, hydrid, amid, hydroksyd, eller oksyd; eller en organisk base, kan bli benyttet for å fjerne syren som blir frigjort i løpet av reaksjonen. I enkelte tilfeller er tilsetningen av et jodidsalt, for-tinnsvis et alkalimetalljodid, passende. Noe økede temperaturer og omrøring kan øke reaksjonshastigheten.
Alternativt kan forbindelsen av formel (I) , hvor en dobbeltbinding eksisterer mellom piperidinyl og imidazo[1,2-a] (pyrrolo, tieno, eller furano) [2,3-d]azepinenheten hvor nevnte forbindelser er representert av formel (I-a), bli fremstillt ved å dehydrere en alkohol av formel (V) eller
(VI) .
Nevnte dehydreringsreaksjon kan passende bli utført ved å anvende konvensjonelle dehydreringsreagenser ifølge metoder kjent i faget. Passende dehydreringsreagenser er for eksempel syrer, for eksempel svovelsyre, fosforsyre og fosforsyrling, saltsyre, metansulfonsyre, karboksylsyrer,-for eksempel eddiksyre, trifluoreddiksyre og blandinger derav; anhydrider, for eksempel eddiksyreanhydrid, fosfor-pentoksyd og lignende; andre egnede reagenser for eksempel sinkklorid, tionylklorid, bortrifluoreterat, fosforylklor-idpyridin, kaliumbisulfat, kaliumhydroksyd eller fosforylklorid. Eventuelt blir nevnte dehydreringsreaksjon utført i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, såsom for eksempel et halogenert hydrokarbon, for eksempel di-klormetan. I enkelte tilfeller kan nevnte dehydreringsreaksjon kreve oppvarming av reaksjonsblandingen mer spesielt opp til tilbake-løpstemperatur. Igjen kan kun de forbindelser av (I-a) , hvor L er stabil under de gitte reaksjonsbetingelser, bli fremstilt ifølge den ovenfor nevnte reaksjonsprosedyre.
Forbindelsene av formel (I) hvor L er Cj^alkyl, hvor nevnte forbindelser er representert av formel (I-b), kan bli
omdannet til forbindelsen av formel (I) hvor L er hydrogen, hvor nevnte forbindelser er representert av formel (I-c) på et antall måter. Den første måten involverer dealkylering - karbonylering av forbindelsene med formel (I-b) med et d.
4alkylklorformat og derpå hydrolysering den således dannede forbindelse av formel (VII-a). 9
Reaksjonen med C^alkylklorformatet blir passende utført ved omrøring og oppvarming av utgangsmaterialet (I-b) med reagenset i et passende oppløsningsmiddel og i nærvær av en passende base. Passende oppløsningsmidler er for eksempel aromatiske hydrokarboner, for eksempel metylbenzen, dimetylbenzen, klorbenzen, etere for eksempel 1,2-dimetoksy-etan og lignende oppløsningsmidler. Passende baser er for eksempel alkali eller jordalkaliske metallkarbonater, hydrogenkarbonater, hydroksyder eller organiske baser såsom N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, og lignende Forbindelsene av formel (VII-a) blir hydrolysert i sure eller basiske medier ifølge konvensjonelle metoder. For eksempel kan konsentrerte syrer såsom hydrobrom, hydroklor eller svovelsyre bli brukt, eller alternativt baser såsom alkalimetall eller jordalkaliske metallhydrok-syder, for eksempel natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i vann, en alkanol eller en blanding av vann/alkanol kan bli brukt. Passende alkanoler er metanol, etanol, 2-propanol og lignende For å øke reaksjonshastigheten er det fordelaktig å varme reaksjonsblandingen spesielt opptil tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsen av formel (I-b) kan også bli omdannet direkte til forbindelsen av formel (I-c) ved å omrøre og oppvarme det med et a-halogenC1_4alkylklorformat i et passende opp-løsningsmiddel som for eksempel et halogenert hydrokarbon, for eksempel diklormetan, triklormetan; et aromatisk hydrokarbon, for eksempel metylbenzen, dimetylbenzen, en eter for eksempel 1,2-dimetoksymetan; en alkohol for eksempel metanol, etanol, 2-propanol, eventuelt i nærvær av en base såsom for eksempel et alkali eller jordalkalisk metallkarbonat, hydrogenkarbonat, hydroksyd, eller et amin, for eksempel N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin og lignende.
Forbindelsen av formel (I-c) kan også bli framstilt ved å debenzylere en forbindelse av formel (I-d) ved katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogen og en passende katalysator i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
En passende katalysator i den ovenfor nevnte reaksjonen er for eksempel platina-på-trekull, palladium-på-trekull og lignende. Et passende reaksjonsinert oppløsningsmiddel for nevnte debenzyleringsreaksjon er for eksempel en alkohol, for eksempel metanol, etanol, 2-propanol og lignende, en ester for eksempel etylacetat og lignende, en syre for eksempel eddiksyre og lignende.
Forbindelsene av formel (I) , hvor L er forskjellig fra
hydrogen hvor nevnte forbindelser er representert av formel (I-e) og nevnte L av L<1>, kan bli fremstilt ved å N-alkylere forbindelsene av formel (I-c) med et reagens av formel L<x->W
(VIII).
Nevnte N-alkyleringsreaksjon kan passende bli utført i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som for eksempel et aromatisk hydrokarbon, en alkanol, et keton, en eter, et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, et halogenert hydrokarbon eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Tilsetningen av en passende base, såsom for eksempel et alkali eller et jordalkalisk metallkarbonat, hydrogenkarbonat, alkoksyd, hydrid, amid, hydroksyd eller oksyd, eller en organisk base, kan bli benyttet for å fjerne syren som blir frigjort i løpet av reaksjonen. I enkelte tilfeller er tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, passende . Noe økende temperaturer og omrøring kan øke reaksjonshastigheten. Alternativt kan nevnte N-alkylering bli utført ved å anvende betingelser kjent i faget for fase-over f øringskatalysereaks j oner.
Forbindelsene av formel (I) hvor L er C^alkyl eller substituert C^alkyl, kan også bli utført ved reduktiv N-alkylering av forbindelsene av formel (I-c) ifølge fremgangsmåter kjent i faget. Forbindelsen av formel (I) hvor-L er C^alkyl eller substituert C^alkyl kan videre bli fremstilt ved addisjonsreaksjonen av forbindelsen av formel (I-c) med et passende alken i følgende fremgangsmåter kjent i faget. Forbindelsene av formel (I) hvor L er C^alkyl substituert med hydroksyl kan bli fremstilt ved å omsette en forbindelse av formel (I-c) med et passende epoksyd ifølge fremgangsmåter kjent i faget. Forbindelsene av formel (I) med en dobbeltbinding i en tricyklisk enhet, og/eller en dobbeltbinding som binder sammen den tricykliske enhet og piperidinet, kan bli omsatt til forbindelser av formel (I) med en enkeltbinding ved enten en eller begge av de tidligere nevnte posisjoner ifølge fremgangsmåter kjent i faget.
Forbindelsene av formel (I) kan videre bli omdannet til hverandre ifølge transformasjonsprosedyrer for funksjonelle grupper kjent i faget.
Enkelte eksempler på slike fremgangsmåter er angitt nedenfor. Forbindelsene av formel (I) inneholdende en amino-substituent kan bli fremstilt ved hydrolyse av en tilsvarende amidforbindelse. Aminogrupper kan bli N-alkylert eller N-acylert ifølge fremgangsmåter kjent i faget. Videre kan forbindelsene av formel (I) inneholdende estergrupper bli omdannet til karboksylsyrene ved hydrolyseprosedyrer kjent i faget. Aromatiske etere kan bli omdannet til de tilsvarende alkoholer ved eterspaltningsprosedyrer kjent i faget. Forbindelser av formel (I) inneholdende en hydroksy-substituent kan bli O-alkylert eller O-acylert ifølge fremgangsmåter kjent i faget.
Forbindelsene av formelen (VII-a), som er et mellomprodukt ved fremstillingene beskrevet ovenfor, er nye og har spesielt blitt utviklet for bruk som intermediater i nevnte fremgangsmåter. Følgelig angår foreliggende oppfinnelse også nye forbindelser av formel addisjonssaltene og de stereokjemiske isomere former derav, hvor X, R<1>, R<2>, og R3 er som definert for forbindelsene av formel (I) ; og Q representerer C^alkyloksykarbonyl, C^al-kylkarbonyl eller C^alkyl substituert med amino.
Spesielt interessante forbindelser av formel (VII) er den hvor Q representerer C^alkyloksykarbonyl, addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere former derav.
I de følgende avsnitt er det beskrevet flere fremstillings-metoder for utgangsmaterialer anvendt i de foregående fremstillinger .
Intermediatene av formel (II) kan bli fremstilt fra de føl-gende ketoner av formel (III) ved reduksjon.
Nevnte reduksjon kan passende bli utført ved å omsette ut-gangsketonet (III) med hydrogen i et oppløsningsmiddel, såsom for eksempel en alkohol, for eksempel metanol, etanol, en syre for eksempel eddiksyre, en ester for eksempel etylacetat i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, for eksempel palladium-på-trekull, platina-på-trekull, RaneyNickel. For å øke reaksjonshastigheten kan reaksjonsblandingen bli oppvarmet og om ønsket kan hydrogengass-trykket bli øket.
Alternativt kan alkoholene av formel (II) også bli fremstilt ved å redusere ketonene (III) med et reduksjonsmiddel såsom for eksempel litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende, i et passende oppløs-ningsmiddel såsom for eksempel en eter, for eksempel 1,1<*->oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende, en alkohol for eksempel metanol, etanol og lignende.
Ketonene av formel (III) kan bli fremstilt ved addisjon av en forbindelse av formel (IX) til et reagens av formel (X) ifølge fremgangsmåter kjent i faget.
Ketonene av formel (III) hvor den stiplede linje ikke er en eventuell binding kan bli fremstilt ved N-alkylering av et intermediat av formel (IX) med et reagens av formel (XI) hvor W representerer en reaktiv avgangsgruppe som definert ovenfor.
Nevnte N-alkyleringsreaksjon kan passende bli utført ifølge fremgangsmåtene anvendt ved fremstilling av forbindelsene av formel (I-e) fra forbindelsene av formel (I-c).
Intermediatene av formel (V) kan bli fremstilt ved tilset-ning av et Grignard reagens (XII) til et keton av formel (XIII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for eksempel tetrahydrofuran.
De tricykliske ketoner av formel (XIII) blir i sin tur fremstilt fra intermediater av formel (XIV) ved oksydering med et passende oksyderende reagens i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
Passende oksyderingsreagenser er for eksempel mangandi-oksyd, selendioksyd, seriumammoniumnitrat og lignende. Reaksjonsinert oppløsningsmiddel er for eksempel halo-generte hydrokarboner, for eksempel diklormetan, triklormetan og lignende.
Forbindelsene av formel (XIV), hvor de stiplede linjer ikke representerer en eventuell binding, kan bli fremstilt fra de tilsvarende forbindelser av formel (XIV) hvoi: nevnte stiplede linjer representerer en eventuelt binding fulgt av hydrogeneringsprosedyrer kjent i faget, for eksempel ved reaksjon med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskataly-
sator.
Intermediatene av formel (XIV-a) kan bli fremstilt fra ben-zazepin av formel (XV) ved reaksjonen med et reagens av formel (XVI), samt cyklisering av det således fremstilte intermediat (XVII) i et surt medium. I (XVI) representerer R C^alkyl eller begge radikaler, R tatt sammen representerer C2.6alkandiyl, for eksempel 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 2,2- dimetyl -1,3 -propandiyl.
Fremstillingen av (XVII) blir passende utført ved å omrøre og oppvarme reaktantene i et reaksjonsinert oppløsnings-middel, såsom for eksempel en alkohol, for eksempel metanol, etanol og lignende.
Cykliseringsreaksjonen til intermediatene av formel (XIV-a) blir utført ved å omrøre og oppvarme utgangsmaterialet i (XVII) i en karboksylsyre, såsom for eksempel eddiksyre, proansyre, eventuelt i blanding med en mineralsyre, såsom for eksempel saltsyre.
Intermediatene av formel (XIV) kan også bli fremstilt fra cyklisering av et intermediat av formel (XVIII) .
Nevnte cycliseringsreaksjon blir passende utført i nærvær-av en Lewissyre, for eksempel aluminiumklorid og lignende I enkelte tilfeller kan det være passende å supplementere reaksjonsblandingen med en passende mengde natriumklorid.
Intermediatene av formel (V) kan også bli fremstilt fra cykliseringen av et intermediat av formel (III) i nærvær av en syre i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
En passende syre i den ovenfor nevnte reaksjonen er for eksempel en Lewissyre, for eksempel en tin(IV)klorid og lignende. Et passende reaksjonsinert oppløsningsmiddel er for eksempel et halogenert hydrokarbon, for eksempel di-klormetan, 1,2,-dikloretan og lignende.
Intermediatene av formel (VI) kan bli fremstilt ved reaksjonen mellom et keton av formel (XIX) og en intermediat av formel (XIV) i nærvær av for eksempel litiumdiisopropylamid i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel for eksempel tetrahydrofuran .
Forbindelsen av formel (V) eller (VI), hvor den stiplede ~ linje representerer en dobbeltbinding, kan bli omdannet til forbindelsene av formlene (V) eller (VI) hvor den stiplede linje er en enkelt-binding ved reduksjonsprosedyrer kjent i faget.
Forbindelsene av formel (I) , og enkelte-av forbindelsene av formel (VII) spesielt de hvor Q representerer C^alkyl-oksykarbonyl, addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere former derav, har nyttige farmakologiske egenskaper. De er spesielt aktive antiallergiske midler, hvilken aktivitet klart kan bli vist ved forsøksresultater fremskaffet i et antall indikative tester. Antihistaminaktivitet kan bli vist i "Protection of Rats from Compound 48/80 - induced Lethality<1> test (Arch. Int. Pharmacodyn.Ther. , 234,164-176, 1978). EDS0-verdiene for forbindelsene 1,3,5,6,8-12,14-19,21-23,27,29-32 og 35-37 ble funnet å være lik eller under 0.31 mg/kg.
Et fordelaktig trekk ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ligger i deres utmerkede orale aktivitet; hvor foreliggende forbindelser, når de tilføres oralt, har blitt funnet å være praktisk talt like kraftige med samme, men tilført subkutant.
Et interessant trekk ved foreliggende forbindelser angår deres raske virkningsigangsetting og deres gunstige virk-ningstid .
I betrakting av sine antiallergiske egenskaper er forbindelsen av formel (I) og forbindelsen av formel (VII) og deres addisjonssalter meget viktige ved behandling av et stort område allergiske sykdommer, såsom for eksempel allergisk rhinitis, allergisk conjunctivitis, kronisk urticaria, allergisk astma og lignende.
I betraktning av sine anvendelige antiallergiske egenskaper kan de foreliggende forbidelser bli formulert til forskjellige farmasøytiske former for tilføringsformål. For å fremstille de antiallergiske blandinger ifølge foreliggende oppfindelse blir den effektive mengde av den spesielle forbindelse i base- eller syreaddisjonssaltform som den aktive bestanddel kombinert i nær blanding med et farma-søytisk akseptabelt bæremiddel, hvilket bæremiddel kan ta en mengde former avhengig av formen for det ønskede prepa-rat for tilførsel. Disse farmasøytiske blandinger er egnet ønskelig i enhetsdoseform fortrinnsvis for tilførsel oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel ved fremstilling av blandinger i oral doseform kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier bli anvendt som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle med orale flytende preparater såsom suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger: eller faste bære-materialer som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegrasjonsmidler og lignende i tilfelle med pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres letthet ved tilførsel representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale enhetsdoseformer i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bæremidler innlysende blir anvendt. For parenterale blandinger vil bærematerialet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser for eksempel for å hjelpe til med oppløselighet kan bli innbefattet. Injiserbare oppløsninger kan for eksempel bli fremstilt hvor bærematerialet omfatter saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt- og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også bli fremstilt, i hvilket tilfelle passende flytende bæremidler, suspenderende midler og lignende kan bli benyttet. I blandingene som er egnet for perkutan tilførsel omfatter bærematerialet eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemidel eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre deler, hvilke additiver ikke har noen signifikant skadelig effekt på huden. Nevnte additiver kan lette tilfø-ringen til huden og/eller kan være hjelpsomme for å fremstille de ønskede blandinger. Disse blandinger kan bli tilført på forskjellige måter for eksempel som et trans-dermalt plaster, som en påføringspute eller som en salve. Addisjonssalter av de foreliggende forbindelser er, grunnet deres økede vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseform, innlysende mer egnet for fremstilling av vandige blandinger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor nevnte farmasøytiske blandinger i doseenhetsform for letthet ved tilførsel og uniformitet av dosering. Doseenhetsform som brukt i beskrivelsen og kravene refererer heri til fysisk diskrete enheter, som regnet som enhetsdoser hvor hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktiv bestanddel beregnet å gi den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med det nødvendige farmasøytiske bærematerialet. Eksempler på slike doseenhetsformer er tabletter (innbefattende hakkede eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, små kjeks, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskje-fuller, spiseskje-fuller og lignende, og oppdelte multipler derav.
Generelt blir det påtenkt at en effektiv antiallergisk mengde av den aktuelle forbindelsen ifølge oppfinnelsen ville være fra omkring 0,001mg/kg til omkring 20mg/kg kroppsvekt, og mer foretrukket fra omkring 0,01mg/kg til omkring 5mg/kg kroppsvekt.
De følgende eksempler er tenkt å illustrere, og ikke be-grense, omfanget av foreliggende oppfinnelse i alle sine aspekter.
Eksperimentell del
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel 1
a) En blanding av etyl 2-tiofenetanimidatmonohydroklorid (ester) (0,05mol) i tetrahydrofuran (lOOml) ble omrørt
under nitrogen. 2,2-dimetoksyetanamin (0,05mol) ble tilsatt porsjonsvis ved avkjøling og blandingen ble omrørt over natten. Blandingen ble inndampet, noe som gav 15,6g (100%) av N- (2,2-dimetoksyetyl) -2-tiofenetanimidamidmonohydro-klorid (intermediat 1).
b) En blanding av intermediat (1) (0,05mol) i eddiksyre (50ml) og en oppløsning av hydrobromsyre i eddiksyre 30%
(50ml) ble omrørt ved 50°C i 24 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble tatt opp i vann. Blandingen ble filtrert over hyflo og gjort alkalisk med natriumhydroksyd. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann, tatt opp i tetrahydrofuran, dekolorisert med noritt og tørket med (MgS04) . Blandingen ble filtrert fra, inndampet og residuet ble omrørt i heksan. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, noe som gav 4,4g (53,6%) av 8H-tieno[2,3-d]azepin-7-amin (intermediat 2).
c) En blanding av intermediat (2) (0,027mol) og :2,2-dimetoksyetanamin (0,054mol) i metanol (lOOml) ble omrørt og
kokt under tilbakeløp over natten. Blandingen ble inndampet, noe som gav 10g (100%) av N-(2,2-dimetoksyetyl)-8H-tieno[2,3-d]azepin-7amin (intermediat 3).
d) En blanding av intermediat (3) (0,027mol) i eddiksyre (95ml) og saltsyre (12,5ml) ble omrørt ved 70°C over natten. Blandingen ble inndampet og residuet ble tatt opp i vann, gjort alkalisk med en natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble adskilt, tørket og~ inndampet, noe som gav 3,4g (67%) 10H-imidazo[1,2-a]tieno-[2,3-d)azepin (intermediat 4).
e) En blanding av intermediat (4) (0,018mol) og mangan-dioksyd (17g) i diklormetan (200ml) ble omrørt ved 40°C i 5
dager. Triklormetan (200ml) ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 min. Blandingen ble filtrert varm over hyflo, vasket med triklormetan og inndampet. Residuet ble kokt opp i acetonitril og avkjølt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, noe som gav l,53g (42%) av 10H-imidazo(1,2-a)tieno(2,3-d)azepin-10-on (intermediat 5) .
f) Jod (noen krystaller) ble tilsatt ved omrøring til en blanding av magnesiumspon (0,01mol) i tetrahydrofuran (2ml)
under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp, 4-klor-l-metylpiperidin (0,01mol) oppløst i tetrahydrofuran (5ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Tetrahydrofuran (5ml) ble tilsatt. Intermediat (5) (0,0075mol) ble tilsatt porsjonsvis (temperatur 55-60°C) og blandingen ble kokt under tilbakeløp i l time. Blandingen ble avkjølt, dekomponert med NH4Cl-oppløs-ning og ekstrahert med diklormetan/metanol. Det organiske lag ble tørket og inndampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmidde1: CH2C12/-CH3OH95/5 CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som gav l,6g (71%)(±)-10-(l-metyl-4-piperidinyl)-10H-imidazo[1,2-a] tieno[2,3-d]azepin-10-ol (intermediat 6).
g) En blanding av intermediat (6) (0,01mol) ble hydrogenert i metanol (lOOml) over natten med palladium på aktivert
karbon (10%) (2g) som en katalysator. Katalysatoren ble filtrert fra og hydrogenert videre over natten. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra.
Residuet ble inndampet og renset med kolonne-kromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/(CH 3OH/NH3) 95/5) .
De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som gav 2,3g produkt. En prøve (l,15g) ble krystallisert fra acetonitril, noe som gav 0,5g (16%) (±) -6,10-dihydro-lO- (1-metyl-4piperidinyl) -5H-imidazo[1,2-a] tieno [2,3-d] azepin-10-ol (intermediat 7) .
Eksempel 2
a) En dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (50%)
(0,088mol) ble tilsatt porsjonsvis i N,N-dimetylformamid
(150ml) under nitrogen med omrøring. (lH-imidazol-2-yl)-(1-metyl-4-piperidinyl)metanon (0,08mol) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt i 1 time. 3-Tiofenetanolmetan-sulfonat (ester) (0,086mol) oppløst i litt N,N-dimetylfor-mamid ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt på et oljebad ved 60°C over natten. Blandingen ble avkjølt, dekomponert med vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket, filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som gav 15g (61,8%) av (l-metyl-4-piperidinyl) [1- [2- (3-tienyl) etyl] -lH-imidazol-2-yl3metanon (intermediat 8).
b) En blanding av intermediat (8) (0,02mol) i 1,2-dikloretan (lOOml) ble tørket under nitrogen. Tin(IV)klorid (0,08
mol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 80°C 2 timer. Blandingen ble avkjølt, helt opp i is, gjort alkalisk med kaliumkarbonat, ekstrahert med diklormetan og etanol og inndampet. Residuet ble renset med kolonnekromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, noe som gav 2,2g
(36,7%) av (±)-6,10-dihydro-10-(l-metyl-4-piperidinyl)-5H-imidazo-[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ol; smeltepunkt 176,6°C (intermediat 7).
B. Fremstilling av endelige forbindelser
Eksempel 3
a) En blanding av intermediat (6) (0,005mol) i fosforoksy-klorid (50ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble tatt opp i vann, gjort alkalisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan/metanol. Det organiske lag ble separert, tørket og inndampet. Residuet ble renset på et glassfilter over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH95/5 / CH2C12/
(CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (l,2g) ble krystallisert fra acetonitril, noe som gav 0,3g (21%) av 10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-10H-imidazo-[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin; smeltepunkt 152,2°C (forbindelse 1).
Eksempel 4
Intermediat (7) (0,237mol) og fosforsyre 98% (I200g) ble omrørt under nitrogen ved 80°C i 4 timer. Blandingen ble helt over is, gjort alkalisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket (MgS04) filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet opp
og inndampet, noe som gav 3,5g (5,2%) av (±)-10-(l-metyl-4-piperidinyl)-10H-imidazo-[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin (forbindelse 2) .
På lignende måte ble det fremstilt: 6,10-dihydro-lO- (l-metyl-4-piperidinyliden) -5H - imidazo [1,2-a] tieno[2,3-d]azepin (E)-2-butendioat (1:2) etanolat (2:1);
smeltepunkt 164, 7°C (forbindelse 3).
Eksempel 5
a) En blanding av forbindelse (1) (0,0095mol) og N,N-di-etyletanamin (0,19mol) i metylbenzen (1.51) ble omrørt og
kokt under tilbakeløp. Karbonklorsyre-etylester (0,475 mol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble kokt under tilbake-løp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt, gjort alkalisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med metylbenzen. De organiske lag ble adskilt, tørket og inndampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH 95/5) . De rene fraksjoner blir samlet opp og inndampet. Residuet (24g) ble omrørt i 2,2'-oksybispropan og filtrert fra. Presipitatet ble rekrystallisert fra acetonitril, noe som gav 17,3g (53,3%) etyl 4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinkarboksylat; smeltepunkt 176,5°C (forbindelse 4) .
På lignende måte ble det fremstilt:
etyl 4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinkarboksylat; smeltepunkt 181,5°C (forbindelse 5) .
b) En blanding av forbindelse (4) (0,05mol) og kaliumhydroksyd (0,5mol) i 2-propanol (250ml) ble omrørt og kokt under
tilbakeløp i 8 timer. Residuet ble inndampet, tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble skilt fra, tørket og inndampet. Residuet ble renset på et glassfilter over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/
(CH3OH/NH3) 90/10) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som gav 13g produkt. En prøve (3g) ble omdannet til (E)-2-butendionsyresalt (2:1) i etanol, noe
som gav l,77g av 10-(4-piperidinyliden)-10H-imidazo[1,2-a]tieno-[2,3-d]azepin (E)-2-butendioat (2:1); smeltepunkt 275,0°C (forbindelse 6).
På lignende måte ble det fremstilt: 6,10-dihydro-lO-(4-piperidinyliden)-5H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin (E)-2-butendioat (1:1); smeltepunkt 252,7°C (forbindelse 7).
Eksempel 6
a) En blanding av 1-(2-kloretyl)-4-metoksybenzen (0,012 mol), forbindelse (7) (0,01mol) og N,N-dietyletanamin (0,05
mol) i N,N-dimetylacetamid (50ml) ble omrørt ved 80°C på et oljebad i 16 timer og så ved 90°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølet og inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, gjort alkalisk med kaliumkarbonat, og ekstrahert med di-klormetan. Det organiske lag ble tørket, filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5) . De egnede fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (3g) ble renset igjen med HPLC (elueringsmiddel: CH2C12/ CH3OH 97/3) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (l,lg) ble omdannet til etandionsyresaltet (1:2) i etanol, noe som gav 0,8g (11,4%) av produktet. Produktet ble krystallisert to ganger fra metanol og tørket i en pistol ved 100°C, noe som gav 0,6g (8,5%) av 6,10-dihydro-10-[1-[2-(4-metoksyfenyl)etyl)-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d] azepinetandioat(1:2) , smeltepunkt 172,5«C (forbindelse 8).
På lignende måte ble det fremstilt:
l-etyl-l,4-dihydro-4-[2-[4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl-5H-tetrazol-5-on; smeltepunkt 181,2°C (forbindelse 9); 3-[2-[4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl] etyl]-2-oksazolidinon; smeltepunkt 189, 9<>c (forbindelse 10) ; 3-[2-[4- [10H-imidazo[1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl] etyl-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on; (E)-2-butendioat(2:3); smeltepunkt 222,7°C (forbindelse 11);
6-[2-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo [1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden) -1-piperidinyl]etyl]-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (E)-2-butendioat (2:7); smeltepunkt 213,loC (forbindelse 12);
1-[2-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo [1,2-a]tieno [2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-4-etyl-l,4-dihydro-5H-tetra-zol-5-on; smeltepunkt 163,3°C (forbindelse 13); 1-[3-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo [1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-benzimida-zol-2-on cykloheksylsulfamat (1:2) etanolat (2:1); smeltepunkt 174,7°C (forbindelse 14);
3- [2-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo [1,2-a]tieno[2,3-d] azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-2-oksazolidinonetandioat (1:2). hemihydrat; smeltepunkt 171,6°C (forbindelse 15); 4- (5, 6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-N- (1-metyletyl)1-piperidinpropanamid; smeltepunkt 175,7oC (forbindelse 17);
3-[2-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo [1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-2-metyl-4H-pyrido(1,2-a] -
pyrimidin-4-on; smeltepunkt 211,loe (forbindelse 18); 6-[2-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[l,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-2,3-dihydro-7-metyl-5H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (E)-2-butendioat (2:3);
smeltepunkt 209,1°C (forbindelse 19);
7-[2-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d)azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-3,4-dihydro-8-metyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-on; smeltepunkt 221,8°C (forbindelse 22) ;
(E)-6,10-dihydro-lO-[1-(3-fenyl-2-propenyl)-4-piperidinyli-den] -5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d] azepin.etandioat
(1:2).hemihydrat; smeltepunkt 183,7°C (forbindelse 23);
b) En blanding av forbindelse (8) (0,01mol) og natriumsul-fitt (0,lg) i en oppløsning av hydrobromsyre i vann 48%
(lOOml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble omrørt i vann og denne blanding ble gjort alkalisk med kaliumkarbonat. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det separerte organiske lag ble tørket (MgSOJ , filtrert og oppløsningsmiddelet ble inndampet. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet opp og oppløsnings-middelet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, noe som gav 0,53g (14%) av 6,10-dihydro-lO-[1-[2-(4-hydroksy-fenyl)etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo [1,2-a]tieno[2,3-d]azepin; smeltepunkt > 200°C (forbindelse 26).
Eksempel 7
a) En blanding av metyl 2-propenoat (0,024mol) og forbindelse (7) (0,02mol) i metanol (lOOml) ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset på et glassfilter over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan/acetonitril, noe som gav 4,5g (63%) av metyl 4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinpropanoat; smeltepunkt 108,5°C (forbindelse 27) .
På lignende måte ble det fremstilt: 6,10-dihydro-lO-[1- [2-(2-pyridinyl)etyl-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin; smeltepunkt 144,4°C (forbindelse 28). b) En blanding av forbindelse (27) (0,0031mol) i natriumhydroksyd (0,01mol), vann (50ml), etanol (lOml) og tetrahydrofuran (20ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble inndampet til vann og vasket med diklormetan. Saltsyre med IN (lOml) ble tilsatt dråpevis, presipitatet ble filtrert fra og tørket, noe som gav 0,51g (48%) av 4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinpropanosyre hemihydrat; smeltepunkt 250,2°C (forbindelse 29).
På lignende måte ble det fremstilt: [2-[4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etoksy] eddiksyre; smeltepunkt 205,7°C (forbindelse 30).
Eksempel 8
a) En blanding av forbindelse (7) (0,017mol) i metanol (200ml) ble omrørt ved romtemperatur. Oksiran (overskudd)
ble boblet gjennom i 3 timer og blandingen ble omrørt i romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset på et glassfilter over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5 til 90/10). De rene
fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril, noe som gav 4g (75%) av 4-(5,6-dihydro-10H-imidazo [1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinetanol; smeltepunkt 154,8<>C (forbindelse 31) .
b) En blanding av en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje 50% (0,012mol) i N,N-dimetylformamid (lOOml) ble
omrørt vinder nitrogen ved romtemperatur. En oppløsning av forbindelse (31) (0,008mol) N,N-dimetylformamid ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 2-Klorpyrimidin (0,012mol) ble tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble varmet opp til 50°C og omrørt ved 50°C i 48 timer. Blandingen ble avkjølet, dekomponert med vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset på et glassfilter over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH 93/7). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble omdannet til cykloheksansulfaminsyresaltet (1:3) i 2-propanon, noe som gav l,27g (17%) av 6,10-dihydro-10-[1-[2-(2-pyrimidinyloksy)etyl]-4-piperidinyliden]-5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin cykloheksylsulfamat (1:3); smeltepunkt 122,1°C (forbindelse 32).
Eksempel 9
En blanding av forbindelse (20) (0,01mol) og kaliumhydroksyd (0,lmol) i 2-propanol (50ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp i diklormetan (300ml) , tørket (MgS04) , filtrert over hyflo og inndampet. Residuet ble renset på et glassfilter over silikagel (elueringsmiddel: CH2 Cl2/ (CH3OH/NH3) 90/10) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som gav 2,8g (89%) av 4-(5,6-dihydro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidin-etanamin (forbindelse 33).
Eksempel 10
En blanding av etyl (3, 5-dietoksytetrahydro-2-furanyl)-karboksylat (0,02mol) og forbindelse (33) (0,01mol) i eddiksyre (50ml) ble omrørt ved 80°C på et oljebad i 2 timer. Blandingen ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, gjort alkalisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket, filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silika-gel (elueringsmiddel 1: CH2Cl2/CH3OH 95/5 og elueringsmiddel 2: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble tatt opp i 2-propanon, avfarget med noritt, filtrert over hyflo og inndampet. Residuet (3,7g) ble omdannet til cykloheksansulfaminsyresaltet (1:2) i 2-propanol/2-propanon, noe som gav 2,36g (28%) av etyl 1- [2-[4-(5, 6-dihydro-10H-imidazo [1,2-a]-tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-lH-pyrol-2-karboksylat 2-propanolat (1:1). cykloheksylsulfamat (1:2); smeltepunkt 112,8°C (forbindelse 34).
Eksempel 11
En blanding av 2-furankarboksylsyre (0,012mol), 2-klor-l-metylpyridiumjodid (0,012mol) og N,N-dietyletanamin (0,024mol) i diklormetan (lOOml) ble omrørt i 1 time. Forbindelse (33) (0,01mol) oppløst i diklormetan ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 2 timer. Vann ble tilsatt, blandingen ble omrørt og separert. De vandige lag ble ekstrahert med diklormetan og renset med kolonnekromatograf i over silikagel (elueringsmiddel 1: CH2C12/CH30H 95/5 og elueringsmiddel 2: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (4,4g) ble omdannet til etandionsyresaltet (1:2) i etanol. Residuet ble rekrystallisert fra metanol, noe som gav 2,6g (43%) av N- [2- [4- (5,6-dihydro-10H-imidazo [1,2-a] tieno [2, 3-d] azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-3-furankarboksamid etan-dioat(l:2) . monohydrat; smeltepunkt 185.9°C (forbindelse 35) .
Eksempel 12
En blanding av 2-klorpyrimidin (0,012mol), forbindelse (33)
(0,009mol) og natriumhydrogenkarbonat (0,015mol) i etanol (lOOml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 48 timer. Blandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Residuet ble renset med kolonnekromatograf i over silikagel (elueringsmiddel 1: CH2 Cl2/CH3OH 95/5 og elueringsmiddel 2: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble krystallisert fra acetonitril, noe som gav l,72g (48,9%) av produkt. Produktet ble rekrystallisert fra acetonitril, noe som gav 0.64g (16%) av N-[2-[4-(5,6-dihydro-lOH-imidazo [1,2-a]tieno-[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl]etyl]-2-pyrimidinamin; smeltepunkt 172,6°C (forbindelse 36).
Eksempel 13
Metylisocyanat (0,012mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt blanding av forbindelse (33) (0,01mol) i tetrahydrofuran (lOOml) og blandingen ble omrørt over natten. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset med kolonne-kromatograf i over silikagel (elueringsmiddel 1:CH2Cl2/CH3OH 95/5 og elueringsmiddel 2: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble rørt opp i 2,2'-oksybispropan. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon, noe som gav 0,85g (23%) av N- [2-[4-(5, 6-dihydro-10H-imidazo [1,2-a] - tieno[2,3-d]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl] etyl]-N1 -
metylurea, smeltepunkt 158,9°C (forbindelse 37).
Eksempel 14
En blanding av forbindelse (2) (0,012mol) i eddiksyre (6ml) og etanol 150ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert karbon (7g) som en katalysator ved romtemperatur i 48 timer. Etter opptak av etanol (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann, gjort alkalisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med diklormetan. De organiske lag ble tørket, filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset på et glassfilter over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2,2<1->oksybispropan, noe som gav 0,53g (15%) av (±)-6,10-dihydro-lO-(1-metyl-4-piperidinyl) -5H-imidazo [1,2-a] tieno [2,3-d] azepin; smeltepunkt 121,0°C (forbindelse 38).
C. Sammensetningseksempler
De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske farmasøy-tiske sammensetninger i doseringsenhetsformer som er egnet for systemisk eller topisk tilførsel til varmblodige dyr i samsvar med foreliggende oppfinnelse.
Aktiv bestanddel ("Active ingredient" , A. I.) som brukt gjennom disse eksempler angår en forbindelse av formel (I) eller en forbindelse av formel (VII) , et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel 5: Orale dråper
500g av A.I. blir oppløst i 0,51 2-hydroksypropansyre og 1,51 av polyetylenglykolet ved 60 til 80<>C. Etter avkjøling til 3 0 til 40°C tilsettes det 351 polyetylenglykol og blandingen blir grundig omrørt. Derpå blir det tilsatt en
oppløsning av 1750g natriumsakkarin i 2,51 renset vann, og under omrøring tilsettes det 2,51 kokossmak og polyetylenglykol q.s. til et volum på 501, noe som gir en oral dråpe-
oppløsning omfattende 10mg/ml av A.I. Den resulterende oppløsning blir fylt i passende beholdere.
Eksempel 16: Orale oppløsninger
9g metyl 4-hydroksybenzoat og lg propyl 4-hydroksybenzoat oppløses i 41 kokende, renset vann. I 31 av denne oppløs-ning oppløses først 10g av 2,3-dihydroksybutandionsyre og deretter 29g av A.I. Sistnevnte oppløsning blir kombinert med den gjenværende del av førstnevnte oppløsning, og 121 av 1,2,3-propantriol og 31 sorbitol 70% oppløsning settes til dette. 40g natriumsakkarin blir oppløst i 0,51 vann og 2ml bringebær og 2ml stikkelsbæressens blir tilsatt. Sistnevnte oppløsning kombineres med førstnevnte, vann blir tilsatt q.s. til et volum på 201, noe som gir en oral oppløsning omfattende 5mg A.I. per teskje-full (5ml) . Den resulterende oppløsning blir fylt i passende beholdere.
Eksempel 17: Kapsler
20g av A. I., 6g natriumlaurylsulf at, 56g stivelse, 56g laktose, 0,8g kolloidalt silisiumdioksyd og l,2g magnesium-stearat blir kraftig rørt sammen. Den resulterende blanding blir derpå fylt i 1000 egnede herdede gelatinkapsler hver omfattende 20mg av A.I.
Eksempel 18: Filmbelagte tabletter
Fremstilling av tablettkjerne
En blanding av 100g A.I., 570g laktose og 200g stivelse blandes godt og fuktes deretter med en oppløsning av 5g natriumdodecylsulfat og 10g polyvinylpyrolidon (Kollidon-K 90<®>) i omkring 200ml vann. Den våte pulverblanding blir siktet, tørket og igjen siktet. Derpå blir det tilsatt 100g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel<®>) og 15g hydrogenert vegetabilsk olje (Sterotex<®>). Det hele blir blandet grundig og presset til tabletter, noe som gir 10.000 tabletter, hver omfattende lOmg av den aktive bestanddel.
Belegg
Til en oppløsning av 10g metylcellulose (Methocel 60 HG<®>) i 75ml denaturert etanol tilsettes det en oppløsning av 5g etylcellulose (Ethocel 22cps<®>) i 150ml diklormetan. Derpå tilsettes det 75ml diklormetan og 2,5ml 1,2,3-propantriol. 10g polyetylenglykol blir smeltet og oppløst i 75ml diklormetan. Sistnevnte oppløsning tilsettes førstnevnte, og det tilsettes så 2,5g magnesiumoktadekanoat, 5g polyvinylpyrolidon, og 30ml konsentrert fargesuspensjon (Opaspray K-l-2109<®>) og det hele blir homogenisert. Tablettkjernene blir belagt med den således fremstilte blanding i en belegnings-apparatur.
Eksempel 19: Injiserbare oppløsninger
l,8g metyl 4-hydroksybenzoat og 0,2g propyl 4-hydroksybenzoat oppløses i omkring 0,51 kokende vann for injeksjon.
Etter en avkjøling til omkring 50°C blir det tilsatt under omrøring 4g melkesyre, 0,05g propylenglykol og 4g A.I. Oppløsningen blir avkjølt til romtemperatur og supplement-ert med vann for injeksjon q.s. ad 11 volum, noe som gir en oppløsning på 4mg A.I. per ml. Oppløsningen blir sterili-sert ved filtrering (U.S.P.XVII s. 811) og fylt i sterile beholdere.
Eksempel 20: Suppositorier
3g A.I. oppløses i en oppløsning av 3g 2,3-dihydroksybutandionsyre i 25ml poletylenglykol 400. 12g surfaktant (SPAN<®>) og triglyserider (Witepsol 555<®>) q.s. ad 300g blir smeltet sammen. Sistnevnte blanding blir grundig blandet med først-nevnte oppløsning. Den således fremstilte blanding blir
helt i former ved en temperatur på 37-38°C for å danne 100 suppositorier, hver inneholdende 3 0mg A.I.
Effekteksempler.
Testen "Protection of rats from compound 48/80 - induced lethality" (Beskyttelse hos rotter mot forbindelse 48/80 - indusert dødelighet) er beskrevet i US patent 4.556.660. De undersøkte forbindelser ble administrert subkutant (SC)
(bortsett fra for forbindelse 7 som ble administrert oralt (PO)) til rotter 1 time (eller 2 timer i tilfellet med PO) før administrering av forbindelse 48/80. Den laveste aktive dose (LAD) er uttrykt i mg/kg (kolonne "48/80").
I forsøket "PAF-indusert dødelighet i rotter" ble de under-søkte forbindelser administrert subkutant (SC) (bortsett fra forbindelse 7 som ble administrert oralt (PO)) til rotter 1 time før administrasjonen av PAF. Den laveste aktive dose (LAD) er uttrykt i mg/kg (kolonne "PAF") .

Claims (7)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er av formel et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori hver av de stiplede linjene uavhengig representerer en eventuell binding; R<1> representerer hydrogen; R<2> representerer hydrogen; R<3> representerer hydrogen; X representerer S; L representerer hydrogen; C^alkyl; C^galkyl substitituert med en substituent valgt fra gruppen omfattende hydroksy, C1.4alkyloksy, hydroksykarbonyl, C^alkyloksykarbonyl, C r-C4alkylaminokarbonyl, hydroksykarbonyl, C^alkyloksy, Cx.4-alkylaminokarbonylamino, aryl og aryloksy; C3.6-alkenyl substituert med aryl; hvorav hvert aryl er fenyl eller fenyl substituert med halo, hydroksy eller C^alkyloksy eller, L representerer en radikal av formel -Alk-Y-Het<1> (a-1), -Alk-NH-CO-Het<2> (a-2) eller -Alk-Het<3> (a-3); hvorav Alk representerer C^alkandiyl; Y representerer 0, eller NH; Het<1> representerer furanyl; Het<2> representerer pyrimidinyl og Het<3> representerer 4,5-dihydro-5-okso-lH-tetrazolyl substituert med C^alkyl, 2-okso-3-oksazolidinyl, 2,3-dihydro-2-okso-lH-benzimidazol-l-yl eller et radikal av formel hvori A-Z representerer S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH eller CH2-CH2-CH2CH2.
2. Forbindelse, karakterisert ved at den er av formel et addisjonssalt eller en stereokjemisk isomerisk form derav, hvor hver av de stiplede linjene, X, R<1>, R<2> og R<3> er som definert i krav 1; Q representerer C^alkyloksykarbonyl, C^alkylkarbonyl eller C^alkyl substituert med amino.
3. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter, som aktiv bestanddel, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 samt et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3, karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 blandes intimt med et farmasøytisk bæremiddel.
5. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament.
6. Forbindelse, karakterisert ved at den er av formel et addisjonssalt eller en stereokjemisk isomerisk form derav, hvor den stiplede linjen, X, R<1>, R<2> og R<3> er som angitt i krav 1.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert veda) å cyklisere en alkohol av formel (II) eller et keton av formel (III) i nærvær av en syre; b) å syklisere et intermediat av formel (IV) hvor W representerer en passende avgangsgruppe i et reaksjonsinert opp-løsningsmiddel for således å gi en forbindelse av formel (I), hvor sentralringen av den tricykliske enhet ikke inneholder en eventuell binding; c) å dehydrere en alkohol av formel (V) eller (VI) med et dehydreringsreagens ifølge i og for seg kjente metoder i faget, for således å fremstille en forbindelse av formel (I) , hvor en dobbel binding eksisterer mellom piperidinyl og imidazo[1,2-a] (pyrrolo, tieno eller furano)[2,3-d]-azepinenheten ; d) å dealkylere - karbonylere en forbindelse av formel (I- b) med et C^alkylklorformat i nærvær av en base ifølge i og for seg kjente teknikker innen faget, og derpå hydro-lysere den således fremstilte forbindelse av formel (Vll-a), for således å gi en forbindelse av formel (I) hvor L er hydrogen; e) å omsette en forbindelse av formel (I-b) med et a-halogen-C^alkylkiorformat i et reaksjonsinert oppløsnings-middel, for således å gi en forbindelse av formel (I-c); f) å katalytisk hydrogenere en forbindelse av formel (I-d) i nærvær av hydrogen og en passende katalysator, for såle- des å gi en forbindelse av formel (I-c); g) å N-alkylere en forbindelse av formel (I-c) med et reagens av formel L<x->W (VIII) i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base, for således å gi en forbindelse av formel (I), hvor L er forskjellig fra hydrogen, idet nevnte L er representert av L<1>;h) reduktivt å N-alkylere en forbindelse av formel (I-c) ifølge i og for seg kjente teknikker innen faget, for således å gi en forbindelse av formel (I) , hvor L er Cx_ 6alkyl eller substituert C^alkyl; i) å omsette en forbindelse av formel (I-c) med et alken ifølge i og for seg kjente teknikker innen faget, for således å gi en forbindelse av formel (I) , hvor L er C^. 6alkyl eller substituert C^alkyl; j) å omsette en forbindelse av formel (I-c) med et epoksyd ifølge i og for seg kjente teknikker innen faget, for således å gi en forbindelse av formel (I) , hvor L er Cx. 6alkyl substituert med hydroksy; k) å redusere en forbindelse av formel (I) med en dobbelt-binding i den tricykliske enhet og/eller en dobbeltbinding som binder sammen den tricykliske enhet og piperidinet ifølge i og for seg kjente teknikker i faget, for således å gi en forbindelse av formel (I) med en enkelbinding ved enten en eller begge av de ovenfor nevnte posisjoner; og ytterligere, om ønsket, omdanne forbindelsene av formel (I) til hverandre ifølge i og for seg innen faget kjente prosedyrer for funksjonell gruppetransformasjon; omdanne forbindelsene av formel (I) til en salt form ved behandling med en farmasøytisk akseptabel syre eller base; eller motsatt konvertere saltformen til den frie basen av den frie syren ved behandling med alkali, respektivt en syre; og/eller fremstille stereokjemisk isomere former derav.
NO19952199A 1992-12-04 1995-06-02 Antiallergiske imidazo[1,2-a](pyrrolo, tieno eller furano)- [2,3-d]azepinderivater NO311523B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92203778 1992-12-04
PCT/EP1993/003321 WO1994013680A1 (en) 1992-12-04 1993-11-25 ANTIALLERGIC IMIDAZO[1,2-a](PYRROLO, THIENO OR FURANO)[2,3-d]AZEPINE DERIVATIVES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO952199D0 NO952199D0 (no) 1995-06-02
NO952199L NO952199L (no) 1995-08-04
NO311523B1 true NO311523B1 (no) 2001-12-03

Family

ID=8211106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19952199A NO311523B1 (no) 1992-12-04 1995-06-02 Antiallergiske imidazo[1,2-a](pyrrolo, tieno eller furano)- [2,3-d]azepinderivater

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5629308A (no)
EP (1) EP0672047B1 (no)
JP (1) JP3503064B2 (no)
KR (1) KR100251295B1 (no)
AT (1) ATE239023T1 (no)
AU (1) AU676702B2 (no)
CA (1) CA2150805C (no)
DE (1) DE69332929T2 (no)
ES (1) ES2199224T3 (no)
FI (1) FI952723A (no)
HU (1) HU223466B1 (no)
NO (1) NO311523B1 (no)
NZ (1) NZ258552A (no)
PL (1) PL176235B1 (no)
RU (1) RU2134269C1 (no)
WO (1) WO1994013680A1 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE194350T1 (de) * 1992-12-04 2000-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Antiallergisch triazolo (pyrrolo, thieno oder furano) azepinderivate
WO1994013671A1 (en) * 1992-12-04 1994-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiallergic triazolobenzazepine derivatives
FR2735474B1 (fr) * 1995-06-13 1997-08-08 Roussel Uclaf Chlorhydrate de zilpaterol sous une forme cristallisee particuliere, son procede de preparation et les produits intermediaires mis en oeuvre
TW527186B (en) 1996-03-19 2003-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators
JP3775780B2 (ja) 1997-09-18 2006-05-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 薬剤の経口的バイオアベイラビリテイを向上させるための縮合イミダゾール誘導体
CN100491378C (zh) 2001-06-12 2009-05-27 詹森药业有限公司 新的取代四环咪唑衍生物,其制备方法,包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途
US8470812B2 (en) * 2009-12-30 2013-06-25 Arqule, Inc. Substituted benzo-pyrimido-tetrazolo-diazepine compounds
MX2017002610A (es) 2014-08-29 2017-10-11 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE ACIDO A-AMINO-ß-CARBOXIMUCONICO SEMIALDEHIDO DESCARBOXILASA.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2093797C (en) * 1990-10-10 1998-09-22 Richard J. Friary Substituted imidazobenzazepines and imidazopyridoazepines
IL101851A (en) * 1991-06-13 1996-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition

Also Published As

Publication number Publication date
RU2134269C1 (ru) 1999-08-10
NO952199L (no) 1995-08-04
DE69332929T2 (de) 2004-02-26
AU676702B2 (en) 1997-03-20
AU5627994A (en) 1994-07-04
HU223466B1 (hu) 2004-07-28
CA2150805C (en) 2006-08-15
NO952199D0 (no) 1995-06-02
ATE239023T1 (de) 2003-05-15
WO1994013680A1 (en) 1994-06-23
PL176235B1 (pl) 1999-05-31
FI952723A0 (fi) 1995-06-02
US5629308A (en) 1997-05-13
JP3503064B2 (ja) 2004-03-02
KR100251295B1 (ko) 2000-05-01
FI952723A (fi) 1995-06-02
PL309254A1 (en) 1995-10-02
DE69332929D1 (de) 2003-06-05
NZ258552A (en) 1996-07-26
HUT71807A (en) 1996-02-28
EP0672047B1 (en) 2003-05-02
ES2199224T3 (es) 2004-02-16
JPH08503953A (ja) 1996-04-30
CA2150805A1 (en) 1994-06-23
RU95114527A (ru) 1997-06-10
EP0672047A1 (en) 1995-09-20
HU9501620D0 (en) 1995-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0588858B1 (en) IMIDAZO 2,1-b] 3]BENZAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
IE58388B1 (en) 1,2-benzisoxazol -3-yl and 1,2-benzisothiazol-3-yl derivatives
EP0675887B1 (en) Antiallergic triazolobenzazepine derivatives
EP0588859B1 (en) Imidazo[1,2-a](pyrrolo, thieno or furano)[3,2-d]azepine derivatives, compositions and methods of use
NO311523B1 (no) Antiallergiske imidazo[1,2-a](pyrrolo, tieno eller furano)- [2,3-d]azepinderivater
RU2133249C1 (ru) Производное имидазоазепина, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способы получения производного имидазоазепина
EP0675889B1 (en) Antiallergic triazolo(pyrrolo, thieno or furano)azepine derivatives