ES2199224T3 - Derivados de imidazo(1,2-a)tieno(2,3-d)azepina antialergicos. - Google Patents
Derivados de imidazo(1,2-a)tieno(2,3-d)azepina antialergicos.Info
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Abstract
IMIDAZO[1,2-A](PIRROLO, TIENO O FURANO)[2,3-D]ACEPINAS ANTIALERGICAS DE FORMULA (I), LAS SALES DE ADICION FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y FORMAS ISOMERICAS ESTEREOQUIMICAMENTE ACEPTABLES DE ESTAS, EN DONDE CADA LINEA DE PUNTOS REPRESENTA INDEPENDIENTEMENTE UN ENLACE OPCIONAL; R1 REPRESENTA HIDROGENO, C1-4ALKILO, HALO, ETENILO SUSTITUIDO CON HIDROXICARBONILO O C1-4ALKILOXICARBONILO, HIDROXIC1-4ALKILO, FORMILO, HIDROXICARBONILO O HIDROXICARBONILOC1-4ALKILO; R2 REPRESENTA HIDROGENO, C1-4ALKILO, ETENILO SUSTITUIDO CON HIDROXICARBONILO O C1-4ALKILOXICARBONILO, C1-4ALKILO SUSTITUIDO CON HIDROXICARBONILO O C1-4ALKILOXICARBONILO, HIDROXIC1-4ALKILO, FORMILO O HIDROXICARBONILO; R3 REPRESENTA HIDROGENO, C1-4ALKILO, HIDROXIC1-4ALKILO, FENILO O HALO; X REPRESENTA O, S O NR4; L REPRESENTA HIDROGENO; C1-6ALKILO; C1-6ALKILO SUSTITUIDO; C36ALQUENILO; C3-6ALQUENILO SUSTITUIDO CON ARILO; O UN RADICAL DE LA FORMULA: -ALK-Y-HET1 (A-1), -ALK-NH-CO-HET2 (A-2) O ALK-HET3 (A-3). COMPOSICIONES QUE INCLUYEN DICHOS COMPUESTOS, PROCESOS DE PREPARACION DE LOS MISMOS E INTERMEDIARIOS EN LA PREPARACION DE ESTOS.
Description
Derivados de
imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina
antialérgicos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina
que tienen actividad antialérgica.
En el documento
EP-A-0.339.978 se describen
compuestos (benzo- o
pirido)ciclohepta-heterocíclicos que son
útiles como antagonistas del PAF, antihistamínicos y/o agentes
anti-inflamatorios.
En la publicación J. Med. Chem., 26
(1983), 974-980 se describen algunos derivados de
1-metil-4-piperidin-ilideno-9-pirrol
sustituido-[2,1-b][3]benzazepina que tienen
propiedades neurolépticas.
En el documento
WO-A-9206981 se describen
imidazobenzazepinas e imidazopiridoazepinas sustituidas que tienen
actividad antialérgica y
anti-inflamatoria.
Los compuestos de la presente invención difieren
estructuralmente de estos compuestos citados conocidos en la
técnica por el hecho de que el anillo de
imidazo-azepina está condensado a un anillo de
tiofeno, por su actividad antialérgica favorable o por su perfil
farmacológico.
El documento
EP-A-0 518 434 describe entre otras
cosas, derivados de
imidazo-[1,2-a]-tieno-[3,2-d]-azepina,
mientras que los compuestos de la presente invención son
imidazo-[1,2-a]-tieno-[2,3-d]-azepinas.
La presente invención se refiere a nuevas
imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepinas
de fórmula
sus sales de adición farmacéuticamente aceptables
y sus formas estereoquímicamente isómeras, en las
cuales
cada una de las líneas de puntos representa
independientemente un enlace opcional;
- L
- representa C_{1-6}alquilo; C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidroxi, C_{1-4}alquiloxi, hidroxicarbonilo, C_{1-4}alquil-oxicarbonilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilC_{1-4}alquiloxi, hidroxicarbo- nilC_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquilaminocarbonil-amino, C_{1-4}alquilaminotiocarbonilamino, arilo y aril-oxi; C_{1-6}alquilo sustituido a la vez con hidroxi y ariloxi; C_{3-6}alquenilo; C_{3-6}alquenilo sustituido con arilo;
en los cuales cada arilo es fenilo o fenilo
sustituido con halo, ciano, hidroxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi
o aminocarbonilo; o
bien,
L representa un radical de fórmula
| -Alk-Y-Het^{1} | (a-1), |
| -Alk-NH-CO-Het^{2} | (a-2) o |
| -Alk-Het^{3} | (a-3); en las cuales |
Alk representa
C_{1-4}alcanodiílo;
Y representa O, S o NH;
Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} representan cada
uno furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo,
sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes
C_{1-4}alquilo; pirrolilo o pirazolilo
sustituido opcionalmente con formilo,
hidroxiC_{1-4}alquilo, hidroxicarbonilo,
C_{1-4}alquiloxi-carbonilo o con
uno o dos sustituyentes C_{1-4}alquilo;
tiadiazolilo u oxadiazolilo sustituido opcionalmente con amino o
C_{1-4}alquilo; piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo sustituido cada uno opcionalmente con
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alquiloxi, amino, hidroxi o halo; y
Het^{3} puede representar también
4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolilo
sustituido con C_{1-4}alquilo,
2-oxo-3-oxazol-idinilo,
2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilo
o un radical de fórmula
en la
cual
A-Z representa
S-CH=CH,
S-CH_{2}-CH_{2},S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
CH=CH-CH=CH o
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}.
Tal como se utiliza en las definiciones que
anteceden, halo define fluoro, cloro, bromo y yodo;
C_{1-4}alquilo define radicales hidrocarbonados
saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos
de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
1-metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo y
1,1-dimetiletilo; C_{1-6}alquilo
define radicales C_{1-4}alquilo como se definen
anteriormente en esta memoria y sus homólogos superiores que tienen
de 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, pentilo y
hexilo; C_{3-6}alquenilo define radicales
hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un
enlace doble y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por
ejemplo, 2-propenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3,3-dimetil-2-propenilo
y hexenilo; C_{1-4}-alcanodiílo
define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal o
ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por
ejemplo, metileno, 1,1-etanodiílo,
1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo
y
1,4-butanodiílo.
1,4-butanodiílo.
La expresión sal de adición farmacéuticamente
aceptable, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define
las formas de sal de adición no tóxicas y terapéuticamente activas
que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de
fórmula (I) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en
las formas de sal de adición de ácido correspondientes
terapéuticamente activas y no tóxicas por tratamiento de la forma de
base libre con una cantidad adecuada de un ácido apropiado siguiendo
procedimientos convencionales. Ejemplos de ácidos apropiados son,
por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo, hidrácidos
halogenados, v.g. los ácidos clorhídrico y bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; o ácidos orgánicos,
tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico,
hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico,
2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico,
butanodioico,
(Z)-2-butenodioico, (E)-2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxibutano-dioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbenceno-sulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico y 4-amino-2-hidroxibenzoico.
(Z)-2-butenodioico, (E)-2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxibutano-dioico, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbenceno-sulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico y 4-amino-2-hidroxibenzoico.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen
propiedades ácidas se pueden convertir de manera similar en las
formas de sal de adición de base correspondientes terapéuticamente
activas y no tóxicas. Ejemplos de tales formas de sal de adición de
base son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio y calcio, así
como las sales con aminas farmacéuticamente aceptables tales como,
por ejemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina,
N-metil-D-glucamina,
hidrabamina, aminoácidos, v.g., arginina y lisina. La expresión
sales de adición farmacéuticamente aceptables comprenden también los
solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I), v.g. los
hidratos y alcoholatos.
La expresión formas estereoquímicamente isómeras,
tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define las
diferentes formas isómeras posibles así como las formas isómeras de
conformación que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). A no
ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de
los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímica y
conformacionalmente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas
todos los diastereoisómeros, enantiómeros y/o confórmeros de la
estructura molecular básica. Debe entenderse que todas las formas
estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) tanto
en forma pura como en mezcla mutua entre ellas, están abarcadas
dentro del alcance de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención
pueden existir en formas tautómeras diferentes, y debe entenderse
que la totalidad de dichas formas tautómeras están incluidas dentro
del alcance de la presente invención.
Otro grupo adicional de compuestos interesantes
de fórmula (I) son aquéllos que tienen la fórmula
en la cual la línea de puntos y L son como se
define para la fórmula
(I).
Compuestos preferidos son aquellos compuestos de
fórmula (I) en la cual L es C_{1-4}alquilo.
El compuesto más preferido es:
6,10-dihidro-10-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo-[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepina, sus estereoisómeros y sus
sales de adición farmacéuticamente aceptables.
En los párrafos siguientes, se describen
diferentes maneras de preparar los compuestos de fórmula (I). Con
objeto de simplificar las fórmulas estructurales de los compuestos
de fórmula (I) y los compuestos intermedios que intervienen en su
preparación, el resto de
imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina
se representará en lo sucesivo por el
\hbox{símbolo
T.}
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por ciclación de un alcohol de fórmula (II) o una cetona de fórmula
(III).
Dicha reacción de ciclación se conduce
convenientemente por tratamiento del compuesto intermedio de fórmula
(II) o (III) con un ácido apropiado, obteniéndose así un compuesto
intermedio reactivo que se somete a ciclación para dar un compuesto
de fórmula (I). Ácidos apropiados son, por ejemplo, ácidos fuertes,
en particular sistemas de super-ácidos, v.g. ácido metanosulfónico,
ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido
metanosulfónico/trifluoruro de boro, ácido fluorhídrico/trifluoruro
de boro, o ácidos de Lewis, v.g., cloruro de aluminio, yoduro de
trimetilsililo y cloruro de fosforilo. Evidentemente, sólo aquellos
compuestos de fórmula (I) en los cuales L es estable en las
condiciones de reacción dadas se pueden preparar de acuerdo con el
procedimiento de reacción anterior.
En lo que antecede y en las preparaciones
siguientes, la mezcla de reacción se trata finalmente siguiendo
métodos conocidos en la técnica, y el producto de reacción se aísla
y, en caso necesario, se purifica ulteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual el
anillo central del resto tricíclico no contiene un enlace opcional
se pueden preparar también por ciclación de un compuesto intermedio
de fórmula (IV).
En la fórmula (IV) y en lo sucesivo, W representa
un grupo lábil apropiado tal como, por ejemplo, halo, v.g. cloro o
bromo; o un grupo sulfoniloxi tal como, por ejemplo,
metanosulfoniloxi o 4-metilbencenosulfoniloxi. Dicha
reacción de ciclación se puede conducir convenientemente en un
disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un
hidrocarburo aromático, un alcanol, una cetona, un éter, un
disolvente dipolar aprótico, o una mezcla de tales disolventes. La
adición de una base apropiada tal como, por ejemplo, un carbonato,
hidrogenocarbonato, alcóxido, hidruro, amida, hidróxido u óxido de
metal alcalino o alcalinotérreo; o puede utilizarse una base
orgánica para capturar el ácido que se libera durante el curso de la
reacción. En algunos casos es apropiada la adición de una sal
yoduro, preferiblemente un yoduro de metal alcalino. Temperaturas
más o menos elevadas y agitación pueden aumentar la velocidad de la
reacción.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
en la cual existe un enlace doble entre el resto piperidinilo y el
resto imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno o
furano)[2,3-d]azepina, compuestos que se
representan por la fórmula (I-a), se pueden preparar
por deshidratación de un alcohol de fórmula (V) o (VI).
Dicha reacción de deshidratación puede conducirse
convenientemente empleando reactivos convencionales de
deshidratación siguiendo metodologías conocidas en la técnica.
Reactivos de deshidratación apropiados son, por ejemplo, ácidos,
v.g. ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido
clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácidos carboxílicos, v.g. ácido
acético, ácido trifluoroacético y sus mezclas; anhídridos, v.g.
anhídrido acético, pentóxido de fósforo y análogos; otros reactivos
adecuados, v.g. cloruro de cinc, cloruro de tionilo, eterato de
trifluoruro de boro, cloruro de fosforilo-piridina,
bisulfato de potasio, hidróxido de potasio o cloruro de fosforilo.
Opcionalmente, dicha reacción de deshidratación se conduce en un
disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, un
hidrocarburo halogenado, v.g. diclorometano. En algunos casos, dicha
reacción de deshidratación puede requerir calentar la mezcla de
reacción, más particularmente hasta la temperatura de reflujo. Una
vez más, únicamente aquellos compuestos de fórmula
(I-a) en la cual L es estable en las funciones de reacción dadas se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de reacción anterior.
(I-a) en la cual L es estable en las funciones de reacción dadas se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de reacción anterior.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por alquilación en N de los compuestos de fórmula (B) con un
reactivo de fórmula L-W (VIII).
Dicha reacción de alquilación en N se
puede conducir convenientemente en un disolvente inerte en la
reacción tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, un
alcanol, una cetona, un éter, un disolvente dipolar aprótico, un
hidrocarburo halogenado, o una mezcla de tales disolventes. La
adición de una base apropiada tal como, por ejemplo, un carbonato,
hidrogenocarbonato, alcóxido, hidruro, amida, hidróxido u óxido de
metal alcalino o alcalinotérreo, o una base orgánica se puede
utilizar para capturar el ácido que se libera durante el curso de la
reacción. En algunos casos es apropiada la adición de una sal
yoduro, preferiblemente un yoduro de metal alcalino. Temperaturas
más o menos elevadas y agitación pueden aumentar la velocidad de la
reacción. Alternativamente, dicha alquilación en N puede
llevarse a cabo por aplicación de condiciones conocidas en la
técnica de las reacciones de catálisis con transferencia de
fase.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual L es
C_{1-6}-alquilo o
C_{1-6}alquilo sustituido, se pueden preparar
también por alquilación reductora en N de los compuestos de
fórmula (B) siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Los
compuestos de fórmula (I) en la cual L es
C_{1-6}alquilo o C_{1-6}alquilo
sustituido pueden prepararse ulteriormente por la reacción de
adición de los compuestos de fórmula (B) con un alqueno adecuado
siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de
fórmula (I) en la cual L es C_{1-6}alquilo
sustituido con hidroxi se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula (B) con un epóxido adecuado siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula
(I) con un enlace doble en el resto tricíclico y/o un enlace doble
que forma puente entre el resto tricíclico y la piperidina pueden
hacerse reaccionar para dar compuestos de fórmula (I) con un enlace
simple en uno cualquiera o en los dos sitios mencionados
anteriormente siguiendo procedimientos de reducción conocidos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir
adicionalmente unos en otros siguiendo procedimientos de
transformación de grupos funcionales conocidos en la técnica.
A continuación se citan algunos ejemplos de tales
procedimientos. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un
sustituyente amino se pueden obtener por la hidrólisis de un
compuesto amídico correspondiente. Los grupos amino pueden someterse
a alquilación en N o acilación en N siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica. Adicionalmente, los
compuestos de fórmula (I) que contienen grupos éster se pueden
convertir en los ácidos carboxílicos por procedimientos de
hidrólisis conocidos en la técnica. Los éteres aromáticos se pueden
convertir en los alcoholes correspondientes siguiendo procedimientos
de escisión de éteres conocidos en la técnica. Los compuestos de
fórmula (I) que contienen un sustituyente hidroxi pueden someterse a
alquilación en O o acilación en O siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en la cual L es
C_{1-6}-alquilo, compuestos que se
representan por la fórmula (I-b), se pueden
convertir en los compuestos de fórmula (B) de varias maneras. Un
primer método implica desalquilación-carbonilación
de los compuestos de fórmula (I-b) con un
cloroformiato de C_{1-4}alquilo e hidrólisis
subsiguiente del compuesto así obtenido de fórmula
(VII-a).
La reacción con el cloroformiato de
C_{1-4}alquilo se conduce convenientemente por
agitación y calentamiento del material de partida
(I-b) con el reactivo en un disolvente apropiado y
en presencia de una base adecuada. Disolventes apropiados son, por
ejemplo, hidrocarburos aromáticos, v.g. metilbenceno,
dimetilbenceno, clorobenceno; y éteres, v.g.
1,2-dimetoxietano. Bases adecuadas son, por ejemplo,
carbonatos, hidrogenocarbonatos o hidróxidos de metal alcalino o
alcalinotérreo, o bases orgánicas tales como
N,N-dietiletanamina y
N-(1-metiletil)-2-propan-amina.
Los compuestos de fórmula (VII-a) se hidrolizan en
medios ácidos o básicos siguiendo métodos convencionales. Por
ejemplo, pueden utilizarse ácidos concentrados tales como ácido
bromhídrico, clorhídrico o sulfúrico, o alternativamente se pueden
utilizar bases tales como hidróxidos de metal alcalino o metal
alcalinotérreo, v.g. hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en
agua, un alcanol o una mezcla de agua-alcanol.
Alcanoles adecuados son metanol, etanol y
2-propanol. A fin de aumentar la velocidad de la
reacción, es ventajoso calentar la mezcla de reacción, en particular
hasta la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula (I-b)
se pueden convertir también directamente en los compuestos de
fórmula (B) por agitación y calentamiento de los mismos con un
cloroformiato de
\alpha-haloC_{1-4}alquilo en un
disolvente apropiado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo
halogenado, v.g. diclorometano o triclorometano; un hidrocarburo
aromático, v.g. metilbenceno o dimetilbenceno; un éter, v.g.
1,2-dimetoxi-etano; un alcohol,
v.g. metanol, etanol o 2-propanol, opcionalmente en
presencia de una base tal como, por ejemplo, un carbonato,
hidrogenocarbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo,
o una amina, v.g. N,N-dietil-etanamina
y
N-(1-metiletil)-2-propanamina.
Los compuestos de fórmula (B) se pueden preparar
también por desbencilación de un compuesto de fórmula
(I-d) por hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y un catalizador apropiado en un disolvente inerte en la reacción.
(I-d) por hidrogenación catalítica en presencia de hidrógeno y un catalizador apropiado en un disolvente inerte en la reacción.
Un catalizador adecuado en la reacción anterior
es, por ejemplo, platino sobre carbón vegetal o paladio sobre
carbón vegetal. Un disolvente apropiado inerte en la reacción para
dicha reacción de desbencilación es, por ejemplo, un alcohol, v.g.
metanol, etanol o 2-propanol, un éster, v.g.
acetato de etilo, o un ácido, v.g. ácido acético.
Los compuestos de fórmula (VII-a)
que intervienen en las preparaciones descritas anteriormente en esta
memoria son nuevos y han sido desarrollados especialmente para uso
como compuestos intermedios en dichas preparaciones. Por
consiguiente, la presente invención se refiere también a nuevos
compuestos de fórmula
sus sales de adición y sus formas
estereoquímicamente isómeras, en la
cual
Q representa
C_{1-6}alquiloxicarbonilo,
C_{1-4}alquilcarbonilo o
C_{1-6}alquilo sustituido con halo, ciano, amino,
o metilsulfoniloxi.
Compuestos particularmente interesantes de
fórmula (VII) son aquéllos en los cuales Q representa
C_{1-6}alquil-oxicarbonilo, sus
sales de adición y sus formas estereoquímicamente isómeras.
En los párrafos siguientes se describen varios
métodos de preparación de los materiales de partida empleados en las
preparaciones que anteceden.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) se
pueden preparar a partir de las cetonas correspondientes de fórmula
(III) por reducción.
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ reducción\+\cr (III) \+ --------------------> \+
(II)\cr}
Dicha reducción puede conducirse convenientemente
por reacción de la cetona de partida (III) con hidrógeno en un
disolvente tal como, por ejemplo, un alcohol, v.g. metanol o etanol;
un ácido, v.g. ácido acético; un éster, v.g. acetato de etilo; en
presencia de un catalizador de hidrogenación, v.g. paladio sobre
carbón vegetal, platino sobre carbón vegetal, o níquel Raney. Para
aumentar la velocidad de la reacción, la mezcla de reacción puede
calentarse y, si se desea, puede incrementarse la presión del
hidrógeno gaseoso.
Alternativamente, los alcoholes de fórmula (II)
se pueden preparar también por reducción de las cetonas (III) con un
agente reductor tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio,
borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo, un éter, v.g.
1,1'-oxibisetano o tetrahidrofurano; o un alcohol,
v.g. metanol o etanol.
Las cetonas de fórmula (III) se pueden preparar
por la adición de un compuesto de fórmula (IX) a un reactivo de
fórmula (X) siguiendo procedimientos conocidos en la técnica.
Las cetonas de fórmula (III) en las cuales la
línea de puntos no es un enlace opcional se pueden preparar por
alquilación en N de un compuesto intermedio de fórmula (IX)
con un reactivo de fórmula (XI) en la cual W representa un grupo
reactivo lábil como se define anteriormente en esta memoria.
Dicha reacción de alquilación en N se
puede conducir convenientemente siguiendo los procedimientos
empleados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) a
partir de los compuestos de fórmula (B).
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se
pueden preparar por adición de un reactivo de Grignard (XII) a una
cetona de fórmula (XIII) en un disolvente inerte en la reacción,
v.g. tetrahidrofurano.
Las cetonas tricíclicas de fórmula (XIII) se
preparan a su vez a partir de compuestos intermedios de fórmula
(XIV) por oxidación con un reactivo oxidante adecuado en un
disolvente inerte en la reacción.
Reactivos oxidantes adecuados son, por ejemplo,
dióxido de manganeso, dióxido de selenio y nitrato
amónico-cérico. Disolventes inertes en la reacción
son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano y
triclorometano.
Los compuestos de fórmula (XIV) en la cual las
líneas de puntos no representan un enlace opcional se pueden
preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula
(XIV) en la cual dichas líneas de puntos representan un enlace
opcional, siguiendo procedimientos de hidrogenación conocidos en la
técnica, v.g. por reacción con hidrógeno en presencia de un
catalizador de hidrogenación.
Los compuestos intermedios de fórmula
(XIV-a) se pueden preparar a partir de una
benzazepina de fórmula (XV) por reacción con un reactivo de fórmula
(XVI) y ciclación del compuesto intermedio (XVII) así obtenido en un
medio ácido. En (XVI), R representa
C_{1-4}alquilo, o ambos radicales R considerados
juntos representan C_{2-6}alcanodiílo, v.g.
1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo y
2,2-dimetil-1,3-propanodiílo.
La preparación de (XVII) se conduce
convenientemente por agitación y calentamiento de las sustancias
reaccionantes en un disolvente inerte en la reacción tal como, por
ejemplo, un alcohol, v.g. metanol o etanol.
\newpage
La reacción de ciclación para dar los compuestos
intermedios de fórmula (XIV-a) se conduce por
agitación y calentamiento del material de partida (XVII) en un ácido
carboxílico tal como, por ejemplo, ácido acético o ácido propanoico,
opcionalmente en mezcla con un ácido mineral tal como, por ejemplo,
ácido clorhídrico.
Los compuestos intermedios de fórmula (XIV) se
pueden preparar también por ciclación de un compuesto intermedio de
fórmula (XVIII).
Dicha reacción de ciclación se conduce
convenientemente en presencia de un ácido de Lewis, v.g. cloruro de
aluminio. En algunos casos puede ser apropiado complementar la
mezcla de reacción con una cantidad adecuada de cloruro de
sodio.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) se
pueden preparar también por la ciclación de un compuesto intermedio
de fórmula (III) en presencia de un ácido en un disolvente inerte
en la reacción.
Un ácido apropiado en la reacción anterior es,
por ejemplo, un ácido de Lewis, v.g. cloruro de estaño(IV) y
análogos. Un disolvente adecuado inerte en la reacción es, por
ejemplo, un hidrocarburo halogenado, v.g. diclorometano y
1,2-dicloroetano.
Los compuestos intermedios de fórmula (VI) se
pueden preparar por reacción de una cetona de fórmula (XIX) con un
compuesto intermedio de fórmula (XIV) en presencia de, v.g.,
diisopropilamiduro de litio en un disolvente inerte en la reacción,
v.g. tetrahidrofurano.
\newpage
Los compuestos de fórmula (V) o (VI) en la cual
la línea de puntos representa un enlace doble se pueden convertir en
los compuestos de fórmula (V) o (VI) en los cuales la línea de
puntos es un enlace simple por procedimientos de reducción conocidos
en la técnica.
Los compuestos de fórmula (V), (XIII) y (XIV) que
intervienen en las preparaciones descritas anteriormente en esta
memoria son nuevos y han sido desarrollados especialmente para uso
como compuestos intermedios en dichas preparaciones. Por
consiguiente, la presente invención se refiere también a nuevos
compuestos de fórmula
sus formas de sal de adición y sus formas
estereoquímicamente isómeras, en las cuales la línea de puntos y L
son como se define bajo la fórmula
(I).
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
compuestos de fórmula (VII), en particular aquéllos en los cuales Q
representa C_{1-6}alquiloxicarbonilo, sus sales
de adición y sus formas estereoquímicamente isómeras, poseen
propiedades farmacológicas útiles. En particular, dichos compuestos
son agentes antialérgicos activos, cuya actividad puede demostrarse
claramente por los resultados de ensayo obtenidos en varios ensayos
indicativos. La actividad antihistamínica puede demostrarse en el
ensayo "Protection of Rats from Compound
48/80-induced Lethality" (Arch. Int. Pharmacodyn.
Ther., 234, 164-176, 1978). Se encontró que
los valores DE_{50} para los compuestos 1, 3, 5, 6,
8-12, 14-19, 21-23,
27, 29-32 y 35-37 son iguales o
inferiores a 0,31 mg/kg.
Una característica ventajosa de los compuestos de
la presente invención reside en su excelente actividad oral; se ha
encontrado que los presentes compuestos, cuando se administran
oralmente, son prácticamente equipotentes al caso en que los mismos
se administran por vía subcutánea.
Una característica interesante de los presentes
compuestos se refiere a su rápido comienzo de acción y su duración
de acción favorable.
Teniendo en cuenta sus propiedades antialérgicas,
los compuestos de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (VII) y
sus sales de adición son muy útiles en el tratamiento de una amplia
gama de enfermedades alérgicas tales como, por ejemplo, rinitis
alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, asma alérgica y
análogas.
En vista de sus útiles propiedades antialérgicas,
los presentes compuestos se pueden formular en diversas formas
farmacéuticas para propósitos de administración. Para preparar las
composiciones antialérgicas de esta invención, una cantidad eficaz
del compuesto particular, en forma de base o sal de adición de
ácido como ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una
gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas
se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada,
preferiblemente, para administración por vías oral, rectal o
percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la
preparación de las composiciones en forma de dosificación oral,
puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales
tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y
análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como
suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos
tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, ligantes,
agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras,
cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración,
tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación
oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la
solubilidad. Se pueden preparar por ejemplo soluciones inyectables
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa.
Pueden prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se
pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión
y análogos. En las composiciones adecuadas para administración
percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador
de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado
opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en
menores proporciones, aditivos que no producen un efecto deletéreo
significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la
administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las
composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar
de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como
aplicación local por toque o como un ungüento. Las sales de adición
de los presentes compuestos, debido a su solubilidad incrementada
en agua en comparación con la forma de base correspondiente, son
evidentemente más adecuadas en la preparación de composiciones
acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de
dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La forma de dosis unitaria, tal como se utiliza en la
memoria descriptiva y las reivindicaciones de esta memoria se
refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis
unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de
ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido.
Ejemplos de tales formas de dosis unitaria son tabletas (con
inclusión de tabletas fraccionables o con recubrimiento), cápsulas,
píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones
inyectables, cucharaditas, cucharadas y análogas, así como
múltiplos segregados de las mismas.
La presente invención se refiere también a un
método de tratamiento de animales de sangre caliente que sufren
dichas enfermedades alérgicas por administración a dichos animales
de sangre caliente de una cantidad antialérgica eficaz de un
compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (VII), o una
forma de sal de adición de los mismos.
En general se contempla que una cantidad
antialérgica eficaz sería desde 0,001 mg/kg a 20 mg/kg de peso
corporal, y más preferiblemente desde 0,01 mg/kg a 5 mg/kg de peso
corporal.
Los ejemplos siguientes tienen por objeto
ilustrar la presente invención en todos sus aspectos.
a) Una mezcla de monohidrocloruro de
2-tiofeno-etanimidato de etilo
(éster) (0,05 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) se agitó bajo
nitrógeno. Se añadió poco a poco
2,2-dimetoxietanamida (0,05 mol) después de enfriar,
y la mezcla se agitó durante una noche. Se evaporó la mezcla,
obteniéndose 15,6 g (100%) de monohidrocloruro de
N-(2,2-dimetoxietil)-2-tiofenoetanimidamida
(compuesto intermedio 1).
b) Una mezcla del compuesto intermedio (1) (0,05
mol) en ácido acético (50 ml) y una solución de ácido bromhídrico en
ácido acético al 30% (50 ml) se agitó a 50ºC durante 24 horas. Se
evaporó la mezcla y el residuo se recogió en agua. Se filtró la
mezcla sobre Hyflo y se alcalinizó con hidróxido de sodio. Se separó
el precipitado por filtración, se lavó con agua, se recogió en
tetrahidrofurano, se decoloró con Norrit y se secó (MgSO_{4}). La
mezcla se separó por filtración, se evaporó y el residuo se agitó en
hexano. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 4,4 g (53,6%) de
8H-tieno[2,3-d]azepin-7-amina
(compuesto intermedio 2).
c) Una mezcla del compuesto intermedio (2) (0,027
mol) y 2,2-dimetoxietanamina (0,054 mol) en metanol
(100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se
evaporó la mezcla, obteniéndose 10 g (100%) de
N-(2,2-dimetoxietil)-8H-tieno[2,3-d]azepin-7-amina
(compuesto intermedio 3).
d) Una mezcla del compuesto intermedio (3) (0,027
mol) en ácido acético (95 ml) y ácido clorhídrico (12,5 ml) se agitó
a 70ºC durante una noche. Se evaporó la mezcla, se recogió el
residuo en agua, se alcalinizó con hidróxido de sodio y se extrajo
con diclorometano. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó,
obteniéndose 3,4 g (67%) de
10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina
(compuesto intermedio 4).
e) Una mezcla del compuesto intermedio (4) (0,018
mol) y dióxido de manganeso (17 g) en diclorometano (200 ml) se
agitó a 40ºC durante 5 días. Se añadió triclorometano (200 ml) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se filtró la mezcla
en caliente sobre Hyflo, se lavó con triclorometano y se evaporó. El
residuo se hirvió en acetonitrilo y se enfrió. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 1,53 g (42%) de
10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ona
(compuesto intermedio 5).
f) Se añadió yodo (unos cuantos cristales) con
agitación a una mezcla de virutas de magnesio (0,01 mol) en
tetrahidrofurano (2 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó hasta
reflujo, se añadió gota a gota
4-cloro-1-metilpiperidina
(0,01 mol) disuelta en tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió tetrahidrofurano (5
ml). Se añadió poco a poco el compuesto intermedio (5) (0,0075 mol)
(temperatura 55-60ºC) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla, se descompuso con una
solución de NH_{4}Cl y se extrajo con diclorometano/metanol. La
capa orgánica se secó y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporaron, obteniéndose 1,6 g (71%) de
(\pm)-10-(1-metil-4-piperidinil)-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepin-10-ol
(compuesto intermedio 6).
g) Una mezcla del compuesto intermedio (6) (0,01
mol) se hidrogenó en metanol (100 ml) durante una noche con paladio
sobre carbono activado (10%) (2 g) como catalizador. El catalizador
se separó por filtración y se hidrogenó ulteriormente durante una
noche. Después de la absorción de hidrógeno (1 eq.), se separó el
catalizador por filtración. El residuo se evaporó y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las fracciones puras
se recogieron y se evaporaron, obteniéndose 2,3 g de producto. Una
muestra (1,15 g) se cristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 0,5 g
(16%) de
(\pm)-6,10-dihidro-10-(1-metil-4-piperidinil)-5H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepin-10-ol
(compuesto intermedio 7).
a) Una dispersión de hidruro de sodio en aceite
mineral (50%) (0,088 mol) se añadió poco a poco a
N,N-dimetilfor-
mamida (150 ml) bajo nitrógeno con agitación. Se añadió poco a poco (1H-imidazol-2-il)-(1-metil-4-piperidinil)metanona (0,08 mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota metanosulfonato de 3-diofeno-etanol (éster) (0,086 mol) disuelto en una pequeña cantidad de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 60ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla, se descompuso con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó, se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron, obteniéndose
15 g (61,8%) de (1-metil-4-piperidinil)[1-[2-(3-tienil)etil]-1H-imidazol-2-il]metanona (compuesto intermedio 8).
mamida (150 ml) bajo nitrógeno con agitación. Se añadió poco a poco (1H-imidazol-2-il)-(1-metil-4-piperidinil)metanona (0,08 mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota metanosulfonato de 3-diofeno-etanol (éster) (0,086 mol) disuelto en una pequeña cantidad de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 60ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla, se descompuso con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó, se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron, obteniéndose
15 g (61,8%) de (1-metil-4-piperidinil)[1-[2-(3-tienil)etil]-1H-imidazol-2-il]metanona (compuesto intermedio 8).
b) Una mezcla del compuesto intermedio (8) (0,02
mol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se agitó bajo
nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de estaño (IV) (0,08 mol) a
la temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas.
Se enfrió la mezcla, se vertió en hielo, se alcalinizó con carbonato
de potasio, se extrajo con diclorometano y etanol y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporaron. El residuo se
cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración
y se secó, obteniéndose 2,2 g (36,7%) de
(\pm)-6,10-dihidro-10-(1-metil-4-piperidinil)-5H-imidazo-[1,2-a]tieno
[2,3-d]-azepin-10-ol;
pf. 176,6ºC (compuesto intermedio 7).
a) Una mezcla del compuesto intermedio (6) (0,005
mol) en oxicloruro de fósforo (50 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se
recogió en agua, se alcalinizó con hidróxido de sodio y se extrajo
con diclorometano/metanol. Se separó la capa orgánica, se secó y se
evaporó. El residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5 /
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})95/5). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporaron. El residuo (1,2 g) se
cristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 0,3 g (21%) de
10-(1-metil-4-piperidinilideno)-10H-imidazo-[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina; pf. 152,2ºC (compuesto 1).
10-(1-metil-4-piperidinilideno)-10H-imidazo-[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina; pf. 152,2ºC (compuesto 1).
Se agitaron bajo nitrógeno el compuesto
intermedio (7) (0,237 mol) y ácido fosfórico de 98% (1200 g) a 80ºC
durante 4 horas. La mezcla se vertió en hielo, se alcalinizó con
hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica
se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}-OH/NH_{3})
95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron,
obteniéndose 3,5 g (5,2%) de
(\pm)-10-(1-metil-4-piperidinil)-10H-imidazo-[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina
(compuesto 2).
De manera similar se preparó:
6,10-dihidro-10-(1-metil-4-piperidinilideno)-5H-imidazo-[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepina
(E)-2-butenodioato (1:2) e-
tanolato (2:1); pf. 164,7ºC (compuesto 3).
tanolato (2:1); pf. 164,7ºC (compuesto 3).
a) Una mezcla del compuesto (1) (0,0095 mol) y
N,N-dietiletanamina (0,19 mol) en metilbenceno (1,51)
se agitó y se calentó a reflujo. Se añadió gota a gota éster etílico
del ácido clorocarbónico (0,475 mol) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla, se añadió agua, se
alcalinizó con carbonato de potasio y se extrajo con metilbenceno.
Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporaron. El residuo
(24 g) se agitó en 2,2'-oxibispropano y se separó por filtración. El precipitado se recristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 17,3 g (53,3%) de 4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinacarboxilato de etilo; pf. 176,5ºC (compuesto 4). De manera similar se preparó:
(24 g) se agitó en 2,2'-oxibispropano y se separó por filtración. El precipitado se recristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 17,3 g (53,3%) de 4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinacarboxilato de etilo; pf. 176,5ºC (compuesto 4). De manera similar se preparó:
4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]
azepin-10-ilideno)-1-piperidina-carboxilato
de etilo; pf. 181,5ºC (compuesto 5).
b) Una mezcla del compuesto (4) (0,05 mol) e
hidróxido de potasio (0,5 mol) en 2-propanol (250
ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. Se evaporó el
residuo, se recogió en agua y se extrajo con diclorometano. Se
separó la capa orgánica, se secó y se evaporó. El residuo se
purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})90/10). Se recogieron y
evaporaron las fracciones puras, obteniéndose 13 g de producto. Una
muestra (3 g) se convirtió en la sal del ácido
(E)-2-butenodioico (2:1) en etanol,
obteniéndose 1,77 g de
10-(4-piperidinilideno)-10H-imidazo[1,2-a]-tieno-[2,3-d]azepina (E)-2-butenodioato (2:1); pf. 275,0ºC (compuesto 6) (no reivindicado).
10-(4-piperidinilideno)-10H-imidazo[1,2-a]-tieno-[2,3-d]azepina (E)-2-butenodioato (2:1); pf. 275,0ºC (compuesto 6) (no reivindicado).
De manera similar se preparó:
6,10-dihidro-10-(4-piperidinilideno)-5H-imidazo[1,2-a]-tieno[2,3-d]azepina
(E)-2-butenodioato (1:1); pf.
252,7ºC (compuesto 7) (no reivindicado).
a) Una mezcla de
1-(2-cloroetil)-4-metoxibenceno
(0,012 mol), compuesto (7) (0,01 mol) y
N,N-dietiletanamina (0,05 mol) en
N,N-dimetilacetamida (50 ml) se agitó a 80ºC en un
baño de aceite durante 16 horas y luego a 90ºC durante 24 horas. La
mezcla se enfrió y se evaporó. El residuo se recogió en agua, se
alcalinizó con carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano.
Se secó la capa orgánica, se separó por filtración y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las
fracciones adecuadas se recogieron y evaporaron. El residuo (3 g) se
purificó de nuevo por HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
97/3). Las fracciones puras se recogieron y evaporaron. El residuo
(1,1 g) se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:2) en
etanol, obteniéndose 0,8 g (11,4%) de producto. El producto se
cristalizó dos veces en metanol y se secó en una pistola a 100ºC,
obteniéndose 0,6 g (8,5%) de
6,10-dihidro-10-[1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-4-piperidinilideno]-5H-
imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]-azepina
etanodioato (1:2); pf. 172,5ºC (comp. 8).
De manera similar se prepararon:
1-etil-1,4-dihidro-4-[2-[4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-5H-tetrazol-5-
ona; pf. 181,2ºC (comp. 9);
ona; pf. 181,2ºC (comp. 9);
3-[2-[4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]
etil]-2-oxazolidinona; pf.
189,9ºC
(comp. 10);
(comp. 10);
3-[2-[4-(10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-2-metil-4H-pirido
[1,2-a]pirimidin-4-ona
(E)-2-butenodioato (2:3); pf.
222,7ºC (comp. 11);
6-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]
etil]-7-metil-5H-tiazol[3,
2-a]pirimidin-5-ona (E)-2-butenodioato (2:7); pf. 213,1ºC (comp. 12);
2-a]pirimidin-5-ona (E)-2-butenodioato (2:7); pf. 213,1ºC (comp. 12);
1-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]
etil]-4-etil-1,4-di-hidro-
5H-tetrazol-5-ona; pf. 163,3ºC (comp. 13);
5H-tetrazol-5-ona; pf. 163,3ºC (comp. 13);
1-[3-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]
propil]-1,3-dihidro-2H-
bencimidazol-2-ona ciclohexilsulfamato (1:2) etanolato (2:1); pf. 174,7ºC (comp. 14);
bencimidazol-2-ona ciclohexilsulfamato (1:2) etanolato (2:1); pf. 174,7ºC (comp. 14);
3-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-2-oxazolidinona
etanodioato (1:2).semihidrato; pf. 171,6ºC (comp. 15);
10-[1-(2-etoxietil)-4-piperidinilideno]-6,10-dihidro-5H-imidazo
[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina
ciclohexilsulfamato
(1:3) (comp. 16);
(1:3) (comp. 16);
4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepin-10-ilideno)-N-(1-metiletil)-1-piperidinapropanamida;
pf.
175,7ºC (comp. 17);
175,7ºC (comp. 17);
3-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-2-metil-4H-pirido
[1,
2-a]pirimidin-4-ona; pf. 211,1ºC (comp. 18);
2-a]pirimidin-4-ona; pf. 211,1ºC (comp. 18);
6-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-2,3-dihidro-7-metil-
5H-tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona (E)-2-butenodioato (2:3); pf. 209,1ºC (comp. 19);
5H-tiazol[3,2-a]pirimidin-5-ona (E)-2-butenodioato (2:3); pf. 209,1ºC (comp. 19);
[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]carbamato
de etilo (comp. 20);
10-[1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-4-piperidinilideno]-6,10-dihidro-5H-imidazo
[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina
ciclo-
hexilsulfamato (1:3) (comp. 21);
hexilsulfamato (1:3) (comp. 21);
7-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]
etil]-3,4-dihidro-8-metil-2H,6H-pirimido[2,1-b][1,3]tiazin-6-ona;
pf. 221,8ºC (comp. 22);
(E)-6,10-dihidro-10-[1-(3-fenil-2-propenil)
-4-piperidin-ilideno]-5H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepina.etanodi-
oato (1:2) semihidrato; pf. 183,7ºC (comp. 23);
oato (1:2) semihidrato; pf. 183,7ºC (comp. 23);
1-acetil-4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]-azepin-10-
ilideno)piperidina semihidrato (comp. 24); y
[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]
azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etoxi]acetato
de etilo (comp. 25).
b) Una mezcla del compuesto (8) (0,01 mol) y
sulfito de sodio (0,1 g) en una solución de ácido bromhídrico en
agua al 48% (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4
horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en agua y esta
mezcla se alcalinizó con carbonato de potasio. La mezcla se extrajo
con diclorometano. La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre
gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en
acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 0,53 g (14%) de
6,10-dihidro-10-[1-[2-(4-hidroxi-fenil)etil]-4-piperidinilideno]-5H-
imidazo[1,2-a]tieno-[2,3-d]azepina;
pf. > 200ºC (comp. 26).
a) Una mezcla de 2-propenoato de
metilo (0,024 mol) y compuesto (7) (0,02 mol) en metanol (100 ml)
se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas. Se evaporó la
mezcla y el residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron
y evaporaron las fracciones puras. El residuo se cristalizó en
2,2'-oxibispropano/acetonitrilo, obteniéndose 4,5 g
(63%) de
4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]-tieno
[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidina-propanoato
de metilo; pf. 108,5ºC (comp. 27).
De manera similar se preparó:
6,10-dihidro-10-[1-[2-(2-piridinil)
etil]-4-piperidinil-ideno]-5H-imidazo[1,2-a]
tieno-[2,3-d]azepina; pf. 144,4ºC (comp.
28).
b) Una mezcla del compuesto (27) (0,0031 mol) en
hidróxido de sodio (0,01 mol), agua (50 ml), etanol (10 ml) y
tetrahidrofurano (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla se evaporó hasta agua y se lavó con
diclorometano. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 1N (10 ml),
y el precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose
0,51 g (48%) de ácido
4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinapropanoico
semihidratado; pf. 250,2ºC (comp. 29).
De manera similar se preparó:
ácido
[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]-azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etoxi]acético;
pf.
205,7ºC (comp. 30).
205,7ºC (comp. 30).
a) Una mezcla del compuesto (7) (0,017 mol) en
metanol (200 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se borboteó
oxirano (exceso) a su través durante 3 horas y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mezcla y el
residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5 hasta
90/10). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras. El residuo
se cristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 4 g (75%) de
4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piper-idinaetanol;
pf. 154,8ºC (comp. 31).
b) Una mezcla de una dispersión de hidruro de
sodio en aceite mineral al 50% (0,012 mol) en
N,N-dimetilforma-
mida (100 ml) se agitó bajo nitrógeno a la temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución del compuesto (31) (0,008 mol) en N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió poco a poco 2-cloropirimidina (0,012 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se calentó la mezcla hasta 50ºC y se agitó a 50ºC durante 48 horas. Se enfrió la mezcla, se descompuso con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 93/7). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras. El residuo se convirtió en la sal del ácido ciclohexanosulfámico (1:3) en 2-propanona, obteniéndose 1,27 g (17%) de 6,10-dihidro-10-[1-[2-(2-pirimidiniloxi) etil]-4-piperidinilideno]-5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina ciclohexilsulfamato (1:3); pf. 122,1ºC (comp. 32).
mida (100 ml) se agitó bajo nitrógeno a la temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución del compuesto (31) (0,008 mol) en N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió poco a poco 2-cloropirimidina (0,012 mol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se calentó la mezcla hasta 50ºC y se agitó a 50ºC durante 48 horas. Se enfrió la mezcla, se descompuso con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se separó por filtración y se evaporó. El residuo se purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 93/7). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras. El residuo se convirtió en la sal del ácido ciclohexanosulfámico (1:3) en 2-propanona, obteniéndose 1,27 g (17%) de 6,10-dihidro-10-[1-[2-(2-pirimidiniloxi) etil]-4-piperidinilideno]-5H-imidazo[1,2-a]tieno[2,3-d]azepina ciclohexilsulfamato (1:3); pf. 122,1ºC (comp. 32).
Una mezcla del compuesto (20) (0,01 mol) e
hidróxido de potasio (0,1 mol) en 2-propanol (50 ml)
se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó la
mezcla, se recogió el residuo en diclorometano (300 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró sobre Hyflo y se evaporó. El residuo se
purificó en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron y
evaporaron las fracciones puras, obteniéndose 2,8 g (89%) de
4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]
tieno[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinaetanamina
(comp. 33).
\newpage
Una mezcla de
(3,5-dietoxi-tetrahidro-2-furanil)-carboxilato
de etilo (0,02 mol) y el compuesto (33) (0,01 mol) en ácido acético
(50 ml) se agitó a 80ºC en un baño de aceite durante 2 horas. Se
evaporó la mezcla. El residuo se recogió en agua, se alcalinizó con
carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. Se secó la
capa orgánica, se separó por filtración y se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente
1: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5, y eluyente 2:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron y
evaporaron las fracciones puras. El residuo se recogió en
2-propanona, se decoloró con Norit, se filtró sobre
Hyflo y se evaporó. El residuo (3,7 g) se convirtió en la sal del
ácido ciclohexanosulfámico (1:2) en
2-propanol/2-propanona, obteniéndose
2,36 g (28%) de
1-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo [1,2-a]tieno-[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil] etil]-1H-pirrol-2-carboxilato
de etilo 2-propanolato (1:1).ciclohexil-sulfamato (1:2); pf. 112,8ºC (comp. 34).
1-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo [1,2-a]tieno-[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil] etil]-1H-pirrol-2-carboxilato
de etilo 2-propanolato (1:1).ciclohexil-sulfamato (1:2); pf. 112,8ºC (comp. 34).
Una mezcla de ácido
2-furanocarboxílico (0,012 mol), yoduro de
2-cloro-1-metilpiridio
(0,012 mol) y N,N-dietiletanamina (0,024 mol) en
diclorometano (100 ml) se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a
gota el compuesto (33) (0,01 mol) disuelto en diclorometano y la
mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió agua, y la mezcla se
agitó y se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente
1: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5 y eluyente 2:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron y
evaporaron las fracciones puras. El residuo (4,4 g) se convirtió en
la sal del ácido etanodioico (1:2) en etanol. El residuo se
recristalizó en metanol, obteniéndose 2,6 g (43%) de
N-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-3-furanocarboxamida
etanodioato (1:2).monohidrato; pf. 185,9ºC (comp. 35).
Una mezcla de 2-cloropirimidina
(0,012 mol), compuesto (33) (0,009 mol) e hidrogenocarbonato de
sodio (0,015 mol) en etanol (100 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 48 horas. Se evaporó la mezcla, se recogió el
residuo en agua y se extrajo con diclorometano. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente
1: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5, y eluyente 2:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron y
evaporaron las fracciones puras. El residuo se cristalizó en
acetonitrilo, obteniéndose 1,72 g (48,9%) de producto. El producto
se recristalizó en acetonitrilo, obteniéndose 0,64 g (16%) de
N-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno-[2,3-d]
azepin-10-ilideno)-1-piperidinil]etil]-2-pirim-idinamina;
pf. 172,6ºC (comp. 36).
Se añadió gota a gota isocianato de metilo (0,012
mol) a una mezcla en agitación del compuesto (33) (0,01 mol) en
tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se agitó durante una noche.
Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente 1: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
95/5, y eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5).
Se recogieron y evaporaron las fracciones puras. El residuo se agitó
en 2,2'-oxibispropano. El precipitado se separó por
filtración y se secó. El residuo se cristalizó en
2-propanona, obteniéndose 0,85 g (23%) de
N-[2-[4-(5,6-dihidro-10H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepin-10-ilideno)-1-piperidin-il]etil]-N'-metilurea;
pf. 158,9ºC (comp. 37).
Una mezcla del compuesto (2) (0,012 mol) en ácido
acético (6 ml) y etanol (150 ml) se hidrogenó con paladio sobre
carbono activado (7 g) como catalizador a la temperatura ambiente
durante 48 horas. Después de la absorción de etanol (1 eq.), se
separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El
residuo se recogió en agua, se alcalinizó con carbonato de potasio
y se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica, se separó
por filtración y se evaporó. El residuo se purificó en un filtro de
vidrio sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Las fracciones puras
se recogieron y se evaporaron. El residuo se cristalizó en
2,2'-oxibispropano, obteniéndose 0,53 g (15%) de
(\pm)-6,10-dihidro-10-(1-metil-4-piperidinil)-5H-imidazo[1,2-a]tieno
[2,3-d]azepina; pf. 121,0ºC (comp. 38).
Las formulaciones siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas típicas en forma de unidades de
dosificación adecuadas para administración sistémica o tópica para
animales de sangre caliente de acuerdo con la presente
invención.
"Ingrediente Activo" (I.A.), tal como se
utiliza a lo largo de estos ejemplos, hace referencia a un
compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (VII), una sal
de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o una forma
estereoquímicamente isómera del mismo.
\newpage
Se disuelven 500 g del I.A. en 0,5 l de ácido
2-hidroxipropanoico y 1,5 l de
polietilen-glicol a 60\sim80ºC. Después de enfriar
a 30\sim40ºC se añaden 35 l de polietilen-glicol
y la mezcla se agita bien. Se añade después una solución de 1750 g
de sacarina sódica en 2,5 l de agua purificada y, mientras se agita,
se añaden 2,5 l de saborizante de cacao y cant. suf. de
polietilenglicol hasta un volumen de 50 l, proporcionando una
solución de gotas orales que contiene 10 mg/ml del I.A. La solución
resultante se introduce en envases adecuados.
Se disuelven 9 g de
4-hidroxibenzoato de metilo y 1 g de
4-hidroxibenzoato de propilo en 4 l de agua
purificada hirviente. En 3 l de esta solución se disuelven
primeramente 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico
y después de ello 20 g del I.A. La última solución se reúne con la
parte remanente de la primera solución y se añaden a ello 12 l de
1,2,3-propanotriol y 3 l de solución de sorbitol al
70%. Se disuelven 40 g de sacarina sódica en 0,5 l de agua, y se
añaden 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella.
Se reúne la última solución con la primera, y se añade agua en
cant. suf. hasta un volumen de 20 l, proporcionando una solución
oral que contiene 5 mg del I.A. por cucharadita (5 ml). La solución
resultante se envasa en recipientes adecuados.
20 g del I.A., 6 g de laurilsulfato de sodio, 56
g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8 g de dióxido de silicio
coloidal, y 1,2 g de estearato de magnesio se agitan juntos
enérgicamente. La mezcla resultante se introduce luego en 1000
cápsulas adecuadas de gelatina endurecida, cada una de las cuales
contiene 20 mg del I.A.
Una mezcla de 100 g del I.A., 570 g de lactosa y
200 g de almidón se mezcla bien y se humidifica después de ello con
una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de
polivinilpirrolidona (Kollidon-K 90®) en
aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamiza,
se seca y se tamiza nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa
microcristalina (Avicel®) y 15 g de aceite vegetal hidrogenado
(Sterotex®). Se mezcla bien el todo y se comprime en tabletas,
obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg
del ingrediente activo.
A una solución de 10 g de metilcelulosa (Methocel
60 HG®) en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de
5 g de etil-celulosa (Ethocel 22 cps®) en 150 ml de
diclorometano. Se añaden luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de
1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de
polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade
la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de
octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de
suspensión concentrada de colorante (Opaspray
K-1-2109® ) y se homogeneíza el
todo. Los núcleos de las tabletas se recubren con la mezcla así
obtenida en un aparato de recubrimiento.
Se disuelven 1,8 g de
4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 g de
4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5
l de agua hirviente para inyección. Después de enfriar a
aproximadamente 50ºC se añaden, mientras se agita, 4 g de ácido
láctico, 0,05 g de propilenglicol y 4 g del I.A.. Se enfría la
solución a la temperatura ambiente y se complementa con agua para
inyección en cant. suf. hasta un volumen de 1 l, dando una solución
de 4 mg de I.A. por ml. La solución se esteriliza por filtración
(U.S.P. XVII, p. 811) y se introduce en envases estériles.
\newpage
Se disuelven 3 g de I.A. en una solución de 3 g
de ácido 2,3- dihidroxibutanodioico en 25 ml de polietilenglicol
400. Se funden juntos 12 g de agente tensioactivo (SPAN®) y
triglicéridos (Witepsol 555®) en cant. suf. hasta 300 g. Se mezcla
bien la última mezcla con la primera solución. La mezcla así
obtenida se vierte en moldes a una temperatura de
37-38ºC para formar 100 supositorios, cada uno de
los cuales contiene 30 mg del I.A.
Claims (9)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
una sal de adición farmacéuticamente aceptable o
una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en la
cual
cada una de las líneas de puntos representa
independientemente un enlace opcional;
- L
- representa C_{1-6}alquilo; C_{1-6}alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por hidroxi, C_{1-4}alquiloxi, hidroxicarbonilo, C_{1-4}alquil-oxicarbonilo, C_{1-4}alquiloxicarbonilC_{1-4}alquiloxi, hidroxicarbo- nilC_{1-4}alquiloxi, C_{1-4}alquilaminocarbonil-amino, C_{1-4}alquilaminotiocarbonilamino, arilo y aril-oxi; C_{1-6}alquilo sustituido a la vez con hidroxi y ariloxi; C_{3-6}alquenilo; C_{3-6}alquenilo sustituido con arilo;
en los cuales cada arilo es fenilo o fenilo
sustituido con halo, ciano, hidroxi,
C_{1-4}alquilo, C_{1-4}alquiloxi
o aminocarbonilo; o
bien,
L representa un radical de fórmula
Alk representa
C_{1-4}alcanodiílo;
Y representa O, S o NH;
Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} representan cada
uno furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo,
sustituido cada uno opcionalmente con uno o dos sustituyentes
C_{1-4}alquilo; pirrolilo o pirazolilo
sustituido opcionalmente con formilo,
hidroxiC_{1-4}alquilo, hidroxicarbonilo,
C_{1-4}alquiloxi-carbonilo o con
uno o dos sustituyentes C_{1-4}alquilo;
tiadiazolilo u oxadiazolilo sustituido opcionalmente con amino o
C_{1-4}alquilo; piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo o piridazinilo sustituido cada uno opcionalmente con
C_{1-4}-alquilo,
C_{1-4}alquiloxi, amino, hidroxi o halo; y
Het^{3} puede representar también
4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolilo
sustituido con C_{1-4}alquilo,
2-oxo-3-oxazol-idinilo,
2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-ilo
o un radical de fórmula
en la
cual
A-Z representa
S-CH=CH,
S-CH_{2}-CH_{2},S-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2},
CH=CH-CH=CH o
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}.
2. Una composición farmacéutica que comprende
como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto como se define en la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
3. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 se mezcla
íntimamente con un vehículo farmacéutico.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para uso como medicamento.
5. Un compuesto que tiene la fórmula
una sal de adición o una forma
estereoquímicamente isómera del mismo, en la cual cada una de las
líneas de puntos son como se define en la reivindicación
1;
- Q
- representa C_{1-6}alquiloxicarbonilo, C_{1-4}alquilcarbonilo o C_{1-6}alquilo sustituido con halo, ciano, amino, o metilsulfoniloxi.
6. Un compuesto que tiene la fórmula
una de sus sales de adición o una de sus formas
estereoquímicamente isómeras, en las cuales la línea de puntos es
como se define en la reivindicación
1.
7. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque
se somete a ciclación un alcohol de fórmula (II)
o una cetona de fórmula (III) en presencia de un ácido;
en la cual L y las líneas de puntos son como se
define en la reivindicación
1;
y ulteriormente, si se desea, se convierten los
compuestos de fórmula (I) unos en otros siguiendo procedimientos de
transformación de grupos funcionales conocidos en la técnica; se
convierten los compuestos de fórmula (I) en una forma de sal por
tratamiento con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable; o
inversamente, se convierte la forma de sal en la base libre o el
ácido libre por tratamiento con álcali, o respectivamente con
ácido; y/o se preparan sus formas estereoquímicamente isómeras.
8. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1 y en el cual existe un enlace doble
entre el resto piperidinilo y el resto
imidazo[1,2-a](tieno)[2,3-d]azepina,
caracterizado porque
se deshidrata un alcohol de fórmula (V) o (VI)
con un reactivo deshidratante siguiendo metodologías conocidas en
la técnica;
donde L y la línea de puntos se definen como en
la reivindicación
1.
9. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
se somete a N-alquilación un compuesto de
fórmula (B)
en la cual T es como se define en la
reivindicación 7, con un reactivo de fórmula L-W
(VIII) en un disolvente inerte en la reacción, opcionalmente en
presencia de una base, en la cual L se define como en la
reivindicación 1 y W es un grupo
lábil.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92203778 | 1992-12-04 | ||
| EP92203778 | 1992-12-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2199224T3 true ES2199224T3 (es) | 2004-02-16 |
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ID=8211106
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