HU223465B1 - Allergia elleni triazolo(pirrolo, tieno vagy furán)-azepin-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében a szaggatottvonal jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiaikötés; –E–G– jelentés –X–C(R1)?CH– (a–1) vagy –CH?C(R2)–X– (a–2)általános képletű kétértékű csoport, ahol az (a–1) általános képletűcsoportban X jelentése kénatom vagy –NR3– általános képletű csoport;az (a–2) általános képletű csoportban X jelentése oxigénatom, kénatomvagy –NR3– általános képletű csoport; R3 jelentése alkilcsoport; R1 ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport,hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport; –B?D– jelentése –CH?N– vagy–N?CH– általános képletű kétértékű csoport, L jelentése hidrogénatom,alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal, alkil-oxi-karbonil-- csoporttal, fenilcsoporttal vagyfenoxicsoporttal szubsztituált, vagy alkenilcsoport, amely adottesetben fenilcsoport- tal szubsztituált, ahol a fenilcsoportokhalogénatommal, alkil-oxi-csoporttal szubsztituáltak lehetnek; vagy Ljelentése –Alk–Het3– általános képletű csoport, ahol Alk jelentésealkiléncsoport, Het3 jelentése 4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazolil-csoport, amely alkilcsoporttal szubsztituált, vagy (d–1) általánosképletű csoport, ahol A–Z jelentése –CH?CH–CH?CH– képletű csoport. Atalálmány tárgya ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazógyógyszerkészítmények, amelyek elsősorban anti- allergiás hatásúak. Atalálmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek ésgyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgykörébe tartoznakmég intermedier vegyületek is. ŕ

Description

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében a szaggatott vonal jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés;

-E-G- jelentés -X-C(R')=CH- (a—1) vagy -CH=C(R²)-X- (a—2) általános képletű kétértékű csoport, ahol az (a— 1) általános képletű csoportban

X jelentése kénatom vagy -NR³- általános képletű csoport;

az (a-2) általános képletű csoportban

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR³általános képletű csoport;

R³ jelentése alkilcsoport;

R^l és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport; -B=D- jelentése -CH=N- vagy -N=CH- általános képletű kétértékű csoport,

L jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal, alkil-oxi-karbonil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, vagy alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoportok halogénatommal, alkil-oxicsoporttal szubsztituáltak lehetnek; vagy

L jelentése -Alk-Het³- általános képletű csoport, ahol

A leírás terjedelme 22 oldal (ezen belül 8 lap ábra)

Alk jelentése alkiléncsoport, /feljelentése 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolilcsoport, amely alkilcsoporttal szubsztituált, vagy (d-1) általános képletű csoport, ahol

A—Z jelentése — CH=CH-CH=CH— képletű csoport.

A találmány tárgya ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, amelyek elsősorban antiallergiás hatásúak.

A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek és gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány tárgykörébe tartoznak még intermedier vegyületek is.

HU 223 465 B1

HU 223 465 Bl

A találmány új triazolo(pirrolo-, tieno- vagy furano-) azepin-származékokra, ezeket tartalmazó készítményekre és ezek előállítására vonatkozik.

A 339 978 számú európai közrebocsátási irat (benzo vagy pirido)ciklohepta heterociklusos származékokat ismertet, amelyek PAF-antagonistaként, hisztamingátló és/vagy gyulladásgátló szerként alkalmazhatók.

A J. Med. Chem. 26, 974-980 (1983) l-metil-4-piperidínilidén-9-szubsztituált pirrolo[2,1 -b][3]benzazepin-származékokat ismertet, amelyek neuroleptikus hatással rendelkeznek.

A WO 92/06981 számú irat szubsztituált imidazo-benzazepin-származékokat és imidazo-piridoazepin-származékokat ismertet, amelyek antiallergiás és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek szerkezetükben eltérnek a technika állásából ismert vegyületektől, mivel a központi 7 tagú gyűrű egy fuzionált triazolgyűrű nitrogénjét tartalmazza. Az új vegyületek értékes allergiaellenes hatással rendelkeznek.

A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű triazolo(pirrolo-, tieno- vagy fúrano-)azepinszármazékok, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sói és sztereokémiái izomerformái, a képletben a szaggatott vonal jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés,

-E-G-jelentése (a— 1) vagy (a—2) általános képletű kétértékű csoport, ahol az (a-1) általános képletű csoportban

X jelentése kénatom vagy -NR³- általános képletű csoport;

az (a—2) általános képletű csoportban

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy

-NR³- általános képletű csoport;

R³ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ és R²jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport;

-B=D- jelentése (b—1) vagy (b-2) általános képletű kétértékű csoport,

L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoportok halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal szubsztituáltak lehetnek; vagy

L jelentése (c-3) általános képletű csoport, ahol Alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,

Hét³ jelentése 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy (d— 1) általános képletű csoport, ahol

Λ-Z jelentése -CH=CH-CH=CH- képletű csoport.

A fenti értelmezésben a halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoport, amely 1 -4 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, 1-metil-etil-csoport, butilcsoport, 1-metil-propil-csoport, 2-metil-propil-csoport és 1,1-dimetil-etil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet valamely fent említett 1 -4 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó magasabb homológ tagjai, ez utóbbiakra példaként említhető a pentilcsoport és hexilcsoport. A 3-6 szénatomos alkenilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú és kettős kötést tartalmazó szénhidrogéncsoport, amely 3-6 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a 2-propenilcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenilcsoport, 2-metil-2-propenil-csoport, 2-pentenilcsoport, 3-pentenilcsoport, 3,3-dimetil-2-propenil-csoport és hexenilcsoport. Az 1 -4 szénatomos alkán-diil-csoport kétértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely 1 -4 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a metiléncsoport, 1,1-etán-diil-csoport, 1,2-etán-diil-csoport, 1,3-propán-diil-csoport és 1,4-bután-diil-csoport.

A farmakológiailag alkalmazható addíciós só lehet bármely, nem toxikus, terápiásán hatékony addíciós só. A bázikus (I) általános képletű vegyületek a megfelelő terápiásán hatékony, nem toxikus, savaddíciós sókká alakíthatók, amelyhez a szabad bázis formájában lévő vegyületet megfelelő mennyiségű savval reagáltatjuk a szokásos módon. Savként alkalmazhatók szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, valamint kénsav, salétromsav és foszforsav, továbbá szerves savak, így ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propánsav, 2-oxo-propánsav, etán-disav, propán-disav, bután-disav, (Z)-2-butén-disav, (E)-2-butén-disav, 2-hidroxi-bután-disav, 2,3-dihidroxi-bután-disav, 2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4metil-benzolszulfonsav, ciklohexán-szulfámsav, 2-hidroxi-benzoesav és 4-amino-2-hidroxi-benzoesav.

A savas (I) általános képletű vegyületek hasonló módon a megfelelő, terápiásán hatékony, nem toxikus bázisaddíciós sóvá alakíthatók. A bázisaddíciós sókra példaként említhető a nátriumsó, káliumsó vagy kalciumsó, valamint a farmakológiailag alkalmazható aminokkal képzett sók. Az ilyen aminokra példaként említhető az ammónia, alkil-amin, benzatin, N-metil-D-glükamin, hidrabamin, valamint aminosavak, például arginin és lizin. A „farmakológiailag alkalmazható addíciós só” kifejezés kiterjed az (I) általános képletű vegyületek szolvátjaira, így a hidrátokra és alkoholátokra is.

A „sztereokémiái izomerformák” kifejezés a lehetséges különböző izomerekre, valamint konformációs formákra vonatkozik. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a vegyűlet kémiai képlete az összes lehetséges sztereokémiái és konformációs izomerforma elegyét jelenti, amely elegy tartalmazza az alap-molekulaszerkezet összes diasztereomerjét, enantiomeijét és/vagy konformerjét. Az (I) általános képletű vegyületek összes sztereokémiái izomerformái akár tiszta formában, akár keverék formájában az oltalmi körhöz tartoznak.

A találmány szerinti vegyületek néhány képviselője különböző tautomer formában fordulhat elő, és ezért az

HU 223 465 Β1 összes lehetséges tautomerforma az oltalmi körhöz tartozik.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében R¹ és R² jelentése hidrogénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az (a— 1) általános képletű csoportban

X jelentése kénatom vagy -NR³- általános képletű csoport;

az (a-2) általános képletű csoportban

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR³- általános képletű csoport.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében L jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületekre előnyös példaként említhető az

- 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-( 1 -metil-4-piperidinilidén)-pirrolo[3,2-d][l ,2,4]triazolo[ 1,5-a]azepin;

- 10-(1 -metil-4-piperidinilidén)-10H-tieno[3,2d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepin és

-6,10-dihidro-10-( 1 -metil-4-piperidinilidén)-5Htieno[2,3-d][l ,2,4]triazolo[ 1,5-a]azepin, valamint ezek sztereoizomer-formái és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek különböző eljárásokkal előállíthatok. Az (I) általános képlet és az előállítás során alkalmazott köztitermékek képletének egyszerűsítése érdekében az egyszeres vagy kettős kötéssel kapcsolódó triazolo(pirrolo-, tieno vagy fürano-)azepin-részt a továbbiakban T szimbólummal jelöljük.

Az (I) általános képletű vegyűletek előállíthatok egy (II) általános képletű alkohol vagy egy (III) általános képletű keton ciklizálásával, ahol a képletekben a szubsztituens jelentések az (I) általános képletnél megadottakkal megegyezőek.

A ciklizálás megvalósítása során előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) vagy (III) általános képletű kiindulási anyagot megfelelő savval kezelve reakcióképes köztitermékké alakítjuk, amely (I) általános képletű vegyületté ciklizálódik. Savként alkalmazhatók például erős savak, előnyösen szupersavas rendszerek, így metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, trifluor-ecetsav, metánszulfonsav/bór-trifluorid elegye, hidrogéníluorid/bór-trifluorid elegye, valamint Lewis-savak, így alumínium-klorid vagy ón(IV)-klorid. Természetesen ezzel a reakcióval csak az olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol az L csoport az adott reakciókörülmények között stabil. Szupersavas rendszerek alkalmazása esetén a reakciót előnyösen felesleges mennyiségű savban végezzük, Lewis-sav, például ón(IV)-klorid alkalmazása esetén a reakciót előnyösen a reakció szempontjából inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etánban végezzük.

A továbbiakban a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, a terméket izoláljuk, és kívánt esetben tisztítjuk.

Azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyekben a triciklikus rész központi gyűrűje mentes az adott esetben előforduló kémiai kötéstől, előállíthatok egy (IV) általános képletű vegyület ciklizálásával, ahol a képletben a szaggatott vonal, -E-G-, -B=D- és L jelentése az (I) általános képletnél megadottaknak megfelelő.

A (IV) általános képletben, és a további képletekben W jelentése megfelelő lehasadó csoport, például halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy szulfoniloxi-csoport, például metánszulfonil-oxi-csoport, vagy 4-metil-benzolszulfonil-oxi-csoport.

A fenti ciklizálás megvalósítása során előnyösen a reakció szempontjából inért oldószert alkalmazunk. Oldószerként alkalmazható például aromás szénhidrogén, alkanol, keton, éter, dipoláros, aprotikus oldószer, halogénezett szénhidrogén, valamint ezek elegyei. A reakció során felszabaduló sav megkötésére bázist alkalmazunk. Bázisként használhatók alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -alkoxidok, -hidridek, -amidok, -hidroxidok és -oxidok, valamint szerves bázisok. Bizonyos esetekben alkalmazhatunk jódsót is, például alkálifém-jodidot. A reakció gyorsítására mérsékelten megemelt hőmérsékletet és kevertetést alkalmazunk.

Alternatív módon, azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a piperidinilcsoport és a triazolo(pirrolo-, tieno- vagy furano-)azepin-rész között adott esetben előforduló kettős kötés jelen van, továbbiakban (I-a) általános képletű vegyűletek, előállíthatok egy (V) vagy (VI) általános képletű alkoholszármazék dehidratálásával.

A dehidratálást a szokásos dehidratálószerek alkalmazásával az ismert módon végezzük. Dehidratálószerként alkalmazhatók például savak, így kénsav, foszforsav, sósav, metánszulfonsav, karbonsavak, így ecetsav, trifluor-ecetsav és ezek elegyei; anhidridek, például ecetsavanhidrid, foszfor-pentoxid és hasonlók, valamint más reagensek, például cink-klorid, tionil-klorid, bór-trifluorid-éterát, foszforil-klorid/piridin, kálium-biszulfát, kálium-hidroxid vagy foszforil-klorid. A dehidratálást adott esetben a reakció szempontjából inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban végezzük. Bizonyos esetekben a dehidratálási reakcióhoz melegíteni kell a reakcióelegyet, amelynek során előnyösen refluxhőmérsékletet alkalmazunk. A fenti eljárással ismét csak azok az (I—a) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyek L helyén a reakció körülmények között stabil csoportot tartalmaznak.

Különösen figyelemreméltó az a tény, hogy ebben a reakcióban az adott esetben előforduló kötéstől mentes (V) általános képletű kiindulási anyag alkalmazásakor bizonyos esetekben a triciklikus részben kettős kötést és a triciklikus rész és a piperidinilcsoport között egyszeres kötést tartalmazó vegyűletek is keletkezhetnek. Ezt a reakciót az (A) reakcióvázlat mutatja.

Az L helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek, vagyis az (I-b) általános képletű vegyűletek különböző eljárásokkal L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű

HU 223 465 Β1 vegyületté, vagyis (I-c) általános képletű vegyületté alakíthatók. Az egyik lehetőség értelmében az (I-b) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-klórformiáttal dezalkilezzük és karbonilezzük, majd a kapott (VlI-a) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk.

Az 1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal történő reagáltatáshoz az (I-b) általános képletű kiindulási anyagot a reagenssel kevertetjük és melegítjük megfelelő oldószerben és megfelelő bázis jelenlétében. Oldószerként alkalmazható például aromás szénhidrogén, így metil-benzol, dimetil-benzol vagy klór-benzol; éter, például 1,2dimetoxi-etán, és hasonló oldószerek. Bázisként alkalmazható például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, valamint szerves bázis, így Ν,Ν-dietil-etán-amin vagy N-(l-metil-etil)-2-propán-amin. A (VlI-a) általános képletű vegyület hidrolizálását savas vagy lúgos közegben végezzük a szokásos módon. A hidrolízis megvalósítható például koncentrált savban, így hidrogén-bromidban, hidrogén-kloridban vagy kénsavban, valamint bázisban, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vízben, alkanolban vagy víz/alkanol elegyben felvett oldatában. Alkanolként alkalmazható például metanol, etanol vagy 2-propanol. A reakció gyorsítása érdekében a reakcióelegyet melegítjük, előnyösen refluxhőmérsékletre.

Eljárhatunk úgy is, hogy az (I-b) általános képletű vegyületet közvetlenül alakítjuk (I-c) általános képletű vegyületté, amelyhez 1 -4 szénatomos a-halogén-alkilklór-formiáttal kevertetjük és melegítjük megfelelő oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban vagy triklór-metánban; aromás szénhidrogénben, így metil-benzolban vagy dimetil-benzolban; éterben, így 1,2-dimetoxi-etánban; alkoholban, így metanolban, etanolban vagy 2-propanolban, adott esetben bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát vagy -hidroxid, illetve amin, így Ν,Ν-dietil-etán-amin vagy N(1 -metil-etil)-2-propán-amin jelenlétében.

Az (I-c) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy (I—d) általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezéssel hidrogén és megfelelő katalizátor jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben végzett debenzilezésével.

Ebben a reakcióban katalizátorként alkalmazható például platina/szén vagy palládium/szén. A debenzilezéshez a reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazható például alkohol, így metanol, etanol vagy 2propanol; észter, így etil-acetát; sav, így ecetsav, és hasonló oldószerek.

Az L helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, vagyis az (I-e) általános képletű vegyületek, ahol L helyén L, található

- amelynek jelentése a hidrogénatom kivételével az (I) általános képletű vegyületnél L jelentésénél megadott

- előállíthatok az (I-c) általános képletű vegyületek (VIII) általános képletű reagenssel történő N-alkilezésével.

Az N-alkilezés előnyösen megvalósítható a reakció szempontjából inért oldószerben, így aromás szénhidrogénben, alkanolban, ketonban, éterben, dipoláros aprotikus oldószerben, halogénezett szénhidrogénben vagy ezek elegyében. A reakció során felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázist alkalmazunk. Bázisként használható például alkálifém- vagy alkálifoldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -alkoxid, -hidrid, -amid, -hidroxid vagy -oxid, valamint szerves bázis. Bizonyos esetekben alkalmazhatunk jódsót is, például alkálifém-jodidot. A reakció gyorsítására mérsékelten megemelt hőmérsékletet és kevertetést alkalmazunk. Alternatív módon, az N-alkilezés megvalósítható a szokásos fázistranszfer katalizátoros reakcióval.

Az L helyén adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az (I-c) általános képletű vegyület önmagában ismert módon történő N-alkilezésével. Az L helyén adott esetben szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, továbbá az (I-c) általános képletű vegyületek és megfelelő alkén addíciós reakciójával is, amit a szokásos módon végzünk. Az L helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az (I-c) általános képletű vegyületek és megfelelő epoxid szokásos módon történő reagáltatásával.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében kettős kötés található a triciklikus részben, és/vagy kettős kötés található a triciklikus rész és a piperidinilcsoport között, önmagában ismert módon olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatók, amelyekben egyszeres kötés található a fent említett egyik vagy mindkét helyzetben.

Az (I) általános képletű vegyületek funkciós csoportjai a szokásos módon átalakíthatok.

Az ilyen típusú eljárásokra példaként említhetők a következők.

Az R¹ vagy R² helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy megfelelő, R¹ vagy R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet például N,Ndimetil-formamiddal reagáltatunk megfelelő reagens, így foszforil-klorid jelenlétében. Az R¹ vagy R² helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon a megfelelő hidroxi-metil-vegyületekké alakíthatók.

A kiindulási anyagként alkalmazott (VlI-a) általános képletű vegyületek újak, és a fenti eljáráshoz fejlesztettük ki. A találmány ezért kiterjed az új (VII) általános képletű vegyületekre, ezek savaddíciós sóira és sztereokémiái izomerformáira, a képletben a szaggatott vonal jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés,

-E-G- és -B=D- jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott,

Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy halogénatommal, cianocsoporttal, aminocsoporttal vagy metil-szulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Előnyösek azok a (VII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

HU 223 465 Β1

Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, valamint ezek savaddíciós sói és sztereokémai izomerformái.

A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok a megfelelő (III) általános képletű ketonszármazékok redukciójával. A redukció megvalósításához a (III) általános képletű ketonszármazékot előnyösen hidrogénnel reagáltatjuk oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban; savban, így ecetsavban; vagy észterben, így etil-acetátban hidrogénező katalizátor, például szénre felvitt palládium, szénre felvitt platina vagy Raney-nikkel jelenlétében. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet előnyösen melegítjük, és kívánt esetben fokozzuk a hidrogéngáz nyomását.

Alternatív módon, a (II) általános képletű alkoholszármazékok előállíthatok a (III) általános képletű ketonszármazékok redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy nátriumciano-bór-hidriddel végzett redukálásával is, megfelelő oldószerben, például éterben, így l,l’-oxi-bisz-etánban, vagy tetrahidrofiiránban, illetve alkoholban, így metanolban vagy etanolban.

Az L helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű ketonok előállíthatok egy (III—a) általános képletű karbamát savas vagy lúgos közegben önmagában ismert módon végzett hidrolízisével, például az (I-c) általános képletű vegyületeknek (I-b) általános képletű vegyületekből történő előállítására fent ismertetett módon.

A (III—a) általános képletű kiindulási anyagok előállíthatok, ha egy (IX) általános képletű sav-halogenidet egy (X) általános képletű triazolszármazékkal reagáltatunk. A reakció megvalósításához a reagenseket előnyösen bázis, például amin, így Ν,Ν-dietil-etán-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében megfelelő oldószerben, például piridinben, acetonitrilben vagy ezek elegyében kevertetjük és melegítjük.

A (III-c) általános képletű kiindulási anyagok előállíthatok úgy is, hogy egy (XI) általános képletű észtert (X) általános képletű triazolszármazékkal reagáltatunk erős bázis, például metil-lítium, butil-lítium, nátriumamid, dialkil-lítium-amid, így diizopropil-lítium-amid vagy ezek elegye jelenlétében, megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, hexánban, metil-benzolban vagy ezek elegyében. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten valósítjuk meg. Eljárhatunk például úgy, hogy a (X) általános képletű reagenst mintegy -80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadjuk az erős bázist. Ezután adagoljuk az észtert, és a reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.

Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (XII) általános képletű Grignard-reagens és egy (XIII) általános képletű ketonszármazék reakciójával inért oldószerben, például tetrahidrofiiránban.

A (XIII) általános képletű triciklikus ketonszármazékok előállíthatok egy (XIV) általános képletű vegyület megfelelő oxidálószerrel a reakció szempontjából inért oldószerben végzett oxidálásával. Oxidálószerként alkalmazható például mangán-dioxid, szelén-dioxid, cérium-ammónium-nitrát, és hasonló reagensek. Oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy triklór-metán, vagy dipoláros aprotikus oldószer, így Ν,Ν-dimetil-formamid vagy N,Ndimetil-acetamid, vagy karbonsav/víz elegy, így ecetsav/víz elegy.

Azok a (XIV) általános képletű vegyületek, ahol a szaggatott vonal nem jelent adott esetben előforduló kötést, előállíthatok a szaggatott vonal helyén kémiai kötést tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületek ismert módon történő hidrogénezésével, például hidrogénező katalizátor jelenlétében.

Azok a (XlV-a) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében -B=D- jelentése -N=CHképletű csoport, vagyis a (XIV-a-1) képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (XV) általános képletű benzazepinszármazékot egy (XVI) általános képletű reagenssel vagy ennek származékával reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban.

A (XV) általános képletű benzazepinszármazékok előállíthatok, ha egy (XVII) általános képletű vegyületet hidrazinnal vagy ennek származékával reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban.

A (XVII) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (XVIII) általános képletű vegyületet vagy annak származékát savas közegben kezeljük. A (XVIII) általános képletben R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy két R együtt 2-6 szénatomos alkán-diil-csoportot, például 1,2-etán-diil-csoportot, 1,3-propán-diilcsoportot vagy 2,2-dimetil-l,3-propán-diil-csoportot képez.

A fenti ciklizálási reakció megvalósításához a kiindulási anyagként alkalmazott (XVIII) általános képletű vegyületet előnyösen karbonsavban, így ecetsavban vagy propánsavban kevertetjük adott esetben ásványi sav, például hidrogén-bromid vagy metánszulfonsav jelenlétében.

A (XVIII) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (XIX) általános képletű vegyületet vagy ennek származékát, a képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (XX) általános képletű reagenssel reagáltatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben, például éterben, így 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban.

Alternatív módon, a (XIV-a-1) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (XXI) általános képletű vegyületet nyomás alatt megfelelő katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például metanolban vagy etanolban hidrogénezünk.

A (XXI) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (XXII) általános képletű vegyületet sav, például kénsav jelenlétében ciklizálunk.

A (XXII) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (XXIII) általános képletű vegyület (XXIV) általános képletű reagenssel végzett S-alkilezésével a reak5

HU 223 465 Β1 ció szempontjából inért oldószerben, például metanolban vagy etanolban, adott esetben bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében.

A (XXIII) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (XXV) általános képletű vegyület bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében végzett ciklizálásával.

A (XXV) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (XXVI) általános képletű vegyületet hidrazinnal vagy annak származékával reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például etanolban. A kapott (XXVII) általános képletű vegyületet ezután (XXVIII) általános képletű reagenssel reagáltatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben, például benzolban.

A (XIV) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá egy (XXIX) általános képletű vegyület ciklizálásával is.

A ciklizálást előnyösen Lewis-sav, például alumínium-klorid jelenlétében végezzük. Bizonyos esetekben további adalékanyagként megfelelő mennyiségű nátrium-kloridot adagolunk a reakcióelegyhez.

Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a (III) általános képletű vegyületek sav jelenlétében, inért oldószerben végzett ciklizálásával. Savként alkalmazható például Lewis-sav, például ón(IV)-klorid. A reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, így diklórmetánvagy 1,2-diklór-etán.

A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (XXX) általános képletű ketonszármazék és egy (XIV) általános képletű vegyület reakciójával például lítium-diizopropil-amid jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban.

A kiindulási anyagként alkalmazott (V), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületek új vegyületek. A találmány ezért kiteljed az új (V), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületekre, és ezek addíciós sóira vagy sztereokémiái izomerformáira, a képletekben L, -B=D- és -E-G- jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott.

Az (I) általános képletű vegyületek és egyes (VII) általános képletű vegyületek, ezek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerformái értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek elsősorban antiallergiás hatást mutatnak, ami a különböző indikációs tesztek során kapott vizsgálati eredményekkel egyértelműen alátámasztható.

A hisztamingátló hatás kimutatható például a Protection of Rats írom Compound 48/80 - induced Lethality’ test [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 234, 164-176 (1978)] vizsgálattal. A 2., 3., 4., 5., 7., 8., 9., 14., 16., 19., 23., 26., 27., 29. és 31. számú vegyületek ED₅₀értéke 0,31 mg/kg vagy ennél kisebb.

Az új vegyületek egyik előnye, hogy kiváló orális hatékonysággal rendelkeznek, vagyis orális adagolás esetén gyakorlatilag ugyanolyan hatékonyak, mint szubkután adagolás esetén.

Az új vegyületek további előnye, hogy hatásukat gyorsan kifejtik, és hosszú időn keresztül fenntartják.

Antiallergiás hatásuk alapján az (I) és (VII) általános képletű vegyületek és ezek addíciós sói előnyösen alkalmazhatók különböző allergiás betegségek, például allergiás nátha, allergiás kötőhártya-gyulladás, krónikus csalánkiütés vagy allergiás asztma kezelésére.

Az antiallergiás szerként történő alkalmazáshoz az új vegyületeket különböző gyógyszerkészítményekké alakítjuk. A találmány szerinti antiallergiás készítmény előállításához az adott vegyület hatékony mennyiségét - bázis vagy savaddíciós só formájában - hatóanyagként farmakológiai hordozóanyaggal keveijük. Hordozóanyagként az előállítani kívánt készítménytől függően bármely szokásos hordozóanyag felhasználható. A gyógyszerkészítményt előnyösen dózisegység formájában szereljük ki, amely adagolható például orálisan, rektálisan vagy perkután, illetve parenterális injekció formájában. Az orálisan adagolható készítmény előállításához például hordozóanyagként alkalmazható víz, glikol, olaj, alkohol, és a készítményt orálisan adagolható folyékony készítménnyé, így szuszpenzióvá, sziruppá, elixírré vagy oldattá alakítjuk. Szilárd készítményhez hordozóanyagként alkalmazható például keményítő, cukor vagy kaolin, adalékanyagként alkalmazható például kenőanyag, kötőanyag, szétesést elősegítő szer, és a készítmény kiszerelhető például por, pirula, kapszula és tabletta formájában. Könnyű adagolhatóságuk következtében előnyösek a tabletta vagy kapszula formájú készítmények, amelyek előállításához a fent említett szilárd hordozóanyagokat használjuk. Parenterális készítményhez a hordozóanyag előnyösen legalább részben steril víz, amely adalékanyagként tartalmazhat például oldásközvetítőt. Injektálható készítmény előállításához hordozóanyagként alkalmazható például sóoldat, glükózoldat vagy ezek elegye. Injektálható szuszpenzió előállításához valamely fent említett folyékony hordozóanyagot alkalmazunk adalékanyagként szuszpendálószer jelenlétében. Perkután adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hordozóanyag mellett adalékanyagként a behatolást elősegítő szert és/vagy nedvesítőszert alkalmazunk kívánt esetben kis mennyiségű további adalék anyag, előnyösen a bőrt nem károsító adalék anyag mellett. Ezek az adalék anyagok elősegítik a bőrön keresztül történő adagolást és/vagy a készítmény előállítását. Ezek a készítmények alkalmazhatók például transzdermálisan, valamint kenőcs formájában. Mivel az új hatóanyagok savaddíciós sói általában jobb vízoldékonysággal rendelkeznek, mint a megfelelő bázisok, vizes készítmény előállításához előnyösen ezeket használjuk.

A készítményeket a könnyű alkalmazás és egységes adagolás érdekében előnyösen dózisegység formájában szereljük ki. Ezek a dózisegységek fizikailag elkülönülő adagolási formák, amelyek egységes dózist, vagyis a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen dózisegységekre példaként említhetők a tabletták, bevonattal ellátott tabletták, kapszulák, pirulák, porkészítmények, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, valamint kanalas készítmények.

A hatékony antiallergiás mennyiség általában 0,001-20 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-5 mg/kg testtömeg.

HU 223 465 Β1

A találmány szerinti megoldást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

A) A kiindulási anyagok előállítása

1. példa

a) 0,286 mól 3-tiofén-etanol-metán-szulfonát-észter, 0,571 mól 1,2,4-triazol és 39,47 g káliumkarbonát 1100 ml acetonitrilben felvett elegyét egy éjszakán keresztül refluxáljuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot (49,08 g) szilikagélen (35-70 pm) CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 99:1:0,1 -97:3:0,1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 42,4 g (83%) 1[2-(3-tienil)-etil]-lH-l,2,4-triazolt (1. intermedier) kapunk.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

-[2-(l -metil- lH-pirrol-2-il)-etil]-1 Η-1,2,4-triazol (2. intermedier), és l-[2-(5-metil-2-fúranil)-etil]-lH-1,2,4-triazol (27. intermedier).

b) 192 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú butil-lítiumhexános oldatot csepegtetünk -70 °C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában 43,4 ml N-(l-metil-etil)-2-propán-amin 400 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához, és az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 0,236 mól 1. intermedier 50 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet -70 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután 0,284 mól l-metil-4-piperidin-karboxilát 50 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk hozzá, és az adagolás befejezése után 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, majd vízre öntjük, és l,l’-oxi-bisz-etán/diklór-metán eleggyel extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot (64,3 g) szilikagélen (35-70 pm) CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 96:4:0,1-90:10:0,1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 29,55 g (41%) (l-metil-4-piperidinil)-[l-[2-(3-tienil)-etil]-lH-l,2,4-triazol-5-il]-metanont (3. intermedier) kapunk.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

(1 -metil-4-piperidinil)-[ 1 -[2-( 1 -metil- 1 H-pirrol-2il)-etil]-lH-l,2,4-triazol-5-il]-metanon (4. intermedier);

[ 1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-[ 1 -[2-( 1 -metil- 1 H-pirrol-2-il)-etilj-1 Η-1,2,4-triazol-5-il]-metanon (5. intermedier);

[ 1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil]-[2-[2-(3-tienil-etil]-2H-l,2,4-triazol-3-il]-metanon (28. intermedier);

[2-[2-(5-metil-2-furanil)-etil]-2H-1,2,4-triazol-3-il]-( 1 metil-4-piperidinil)-metanon (29. intermedier).

c) 0,394 mól ón(IV)-kloridot csepegtetünk szobahőmérsékleten 0,0985 mól 3. intermedier 500 ml 1,2-diklór-etánban felvett oldatához, és az elegyet 4 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután lehűtjük, jégre öntjük, ammóniával lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 92:8:1-85:15:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 16,4 g (55%) terméket kapunk. Ennek egy részét (3,2 g) metanolban oldjuk, és aktív szén jelenlétében néhány órán keresztül refluxáljuk. Az elegyet celiten szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 2-propanon/l,l’-oxi-bisz-etán elegyből kristályosítva 1,44 g (±)-6,10-dihidro-10-(l-metil-4-piperidinil)-5H-tieno[2,3-dj[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]azepin-10olt (6. intermedier) kapunk.

Olvadáspont: 158,3 °C.

Hasonló módon állítható elő a következő vegyület: (±)-6,10-dihidro-10- {1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil} -5H-tieno[2,3-d]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]azepin-10-ol (30. intermedier).

2. példa

a) 65 ml hidrazin-monohidrátot csepegtetünk 0,326 mól metil-1-metil-lH-pirrol-2-acetát 300 ml etanolban felvett oldatához, és az elegyet 4 órán keresztül refluxáljuk. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metán és 10 tömeg%-os vizes kálium-karbonát oldat elegyében felvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot (48,8 g) l,l’-oxi-bisz-etánban felvesszük, és a csapadékot szüljük. így 45,3 g (90%) l-metil-lH-pirrol-2-ecetsav-hidrazint (7. intermedier) kapunk.

b) 0,357 mól 2-izotiocianáto-l,l-dimetoxi-etánt csepegtetünk 0,286 mól 7. intermedier 500 ml benzolban felvett oldatához, és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, a csapadékot szűrjük, és l,l’-oxibisz-etánnal szárítjuk. így 78,2 g (91%) 2-[[(2,2-dimetoxi-etil)-amino]-tioxo-metil]-1 -metil-1 H-pirrol-2-ecetsav-hidrazidot (8. intermedier) kapunk.

c) 0,26 mól 8. intermedier 524 ml 2n kálium-hidroxidban felvett elegyét 2 órán keresztül refluxáljuk. Ezután jégfurdőn lehűtjük, ammónium-kloridot adunk hozzá, és szűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 61,72 g (84%) 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5-[( 1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-metil]-4H-1,2,4triazol-3-tiolt (9. intermedier) kapunk.

d) 15,4 ml jód-metánt adunk 0,193 mól 9. intermedier 53,2 ml metanolos nátrium-metoxid és 500 ml metanol elegyében felvett oldatához, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 1,1’oxi-bisz-etánban felvesszük, és a csapadékot szüljük, így 56 g (98%) 4-(2,2-dimetoxi-etil)-3-[(l-metil-1H7

HU 223 465 Β1 pirrol-2-il)-metil]-5-(metil-tio)-4H-1,2,4-triazolt (10. intermedier) kapunk.

e) 0,287 mól 10. intermedier 500 ml kénsavban felvett elegyét 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután jeges vízre öntjük, ammóniával lúgosítjuk, és diklór-metánnal (és metanollal) extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot (39,67 g) szilikagélen (35-70 pm) CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 98:2:0,1-97:3:0,1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 25 g (34%) 9,10-dihidro-9-metil-3-(metil-tio)-pirrolo[2,3-d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepint (11. intermedier) kapunk.

f) 0,108 mól 11. intermediert 140 g (metanollal mosott) Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében 400 ml etanolban 24 órán keresztül refluxálunk. Az elegyet további 24 órán keresztül forraljuk. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (15 g) szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 98:2:0,1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 10,6 g (53%) terméket kapunk. Ennek egy részét (2 g) metanol/1,1 ’-oxi-bisz-etánból átkristályosítva 1,5 g 9,10-dihidro-9-metil-pirrolo[2,3d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepint (12. intermedier) kapunk. Olvadáspont: 177,7 °C.

3. példa

a) 0,14 mól O-etil-3-tiofén-etán-imidát-hidroklorid 150 ml 1,2-dimetoxi-etánban felvett elegyét 15 °C hőmérsékleten kevertetjük. Részletekben 0,14 mól 2,2dimetoxi-etán-amint adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az elegyet bepárolva N-(2,2-dimetoxi-etil)-3-tiofén-etán-imid-amid-monohidrokloridot (13. intermedier) kapunk.

Hasonló módon, de oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazva állítható elő az

N-(2,2-dimetoxi-etil)-2-tiofén-etán-imid-amid-monohidroklorid (14. intermedier).

b) 0,14 mól 13. intermedier 150 ml ecetsavban felvett elegyét nitrogénatmoszférában kevertetjük. Részletekben 27 g metánszulfonsavat adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Ezután jégre öntjük, nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, a csapadékot kiszűqük, és a vizes fázist diklór-metán/metanol eleggyel extraháljuk, és bepároljuk. A csapadékot és a maradékot egyesítjük, és így 13,8 g (60%) 4H-tieno[2,3-d]azepin-5amint (15. intermedier) kapunk.

Hasonló módon, de metánszulfonsav helyett 30%-os, ecetsavas hidrogén-bromidot alkalmazva állítható elő a 8H-tieno[2,3-d]azepin-7-amin (16. intermedier).

c) 0,153 mól 15. intermedier és 31,35 ml hidrazinmonohidrát 780 ml metanolban felvett elegyét 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 40 °C hőmérsékleten vákuumban 200 ml térfogatig bepároljuk, majd vízzel hígítjuk, és szűrjük. így 1. frakciót kapunk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 2. frakciót kapunk. A két frakciót egyesítve 19,88 g (73%) 5-hidrazino-4Htieno[2,3-d]azepint (17. intermedier) kapunk.

Hasonló módon állítható elő a 7-hidrazino-8H-tieno[2,3-d]azepin (18. intermedier).

d) 0,111 mól 17. intermedier és 0,166 mól metánimid-amid-acetát 1200 ml etanolban felvett elegyét 2,5 órán keresztül refluxáljuk. Lehűtés után az oldatot szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánból kristályosítva 15,58 g (74%) terméket kapunk. Ennek egy részét szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 97:3 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/2,2’-oxi-bisz-propán elegyből átkristályosítva 1,08 g 10H-tieno[3,2d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepint (19. intermedier) kapunk.

Olvadáspont: 146,3 °C.

Hasonló módon állítható elő a 10-tieno[2,3-d][l,2,4]triazolo[4,3-a] azepin (20. intermedier), olvadáspont 184,1 °C.

e) 0,0835 mól 19. intermedier és 158 g mangándioxid 840 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett elegyét 48 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítjük, és intenzíven kevertetjük. Az elegyet fonón celiten szüljük, forró Ν,Ν-dimetil-formamiddal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2-propanon/2,2’oxi-bisz-propán elegyben felvesszük, és szüljük. A csapadékot 2,2’-oxi-bisz-propánnal mossuk, és szárítjuk, így 9,85 g (58%) 10H-tieno[3,2-d][l,2,4]triazolo[4,3a]azepin-10-ont (21. intermedier) kapunk.

Hasonló módon állítható elő a 9-metil-pirrolo[2,3-d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepin10(9H)-on (22. intermedier).

Hasonló módon, de oldószerként ecetsav/víz elegyet alkalmazva állítható elő a 10H-tieno[2,3-d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-10-on (23. intermedier).

f) Néhány csepp 1,2-dibróm-etánt adunk 0,105 mól magnéziumforgács 5 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez kevertetés közben, és nitrogénatmoszféra alatt. A reakció beindulása után néhány csepp tiszta 4-klór-lmetil-piperidint adunk hozzá, és az elegyhez 40-50 °C közötti hőmérsékleten 0,115 mól 4-klór-l-metil-piperidin 50 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 50 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, és 2 órán keresztül refluxáljuk. 60 °C hőmérsékleten 0,049 mól 21. intermedier 200 ml tetrahidrofuránban felvett szuszpenzióját adagoljuk hozzá részletekben, majd 2 órán keresztül refluxáljuk. Ezután lehűtjük, ammónium-klorid-oldattal kezeljük, és diklór-metán/metanol eleggyel extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen először CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 90:10:1, majd CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 50:50:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográgiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 2,53 g (17%) 10-(l-metil-4-piperidinil)-10H-tieno[3,2-d][ 1,2,4]triazolo[4,3a]azepin-10-olt (24. intermedier) kapunk.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

HU 223 465 Β1 (± )-9,10-dihidro-9-metil-10-( 1 -metil-4-piperidinil)pirro 10[2,3-d][ 1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-10-ol (25. intermedier); és (±)-10-(l -metil-4-piperidinil)-l 0H-tieno[2,3d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-10-ol (26. intermedier).

B) A végtermék előállítása

4. példa

0,008 mól 25. intermedier 96 ml foszfor-oxi-kloridban felvett elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, ammóniával lúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot (2 g) szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 94,5:5:0,5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (1,5 g)

2-butanon/metanol elegyből átkristályosítva 0,8 g (36%) 9,10-dihidro-9-metil-10-( 1 -metil-4-piperidinilidén)-pirrol0[2,3-d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepint (1. számú vegyület) kapunk.

Olvadáspont: 262,0 °C.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

10-(l-metil-4-piperidinilidén)- 10H-tieno[3,2d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepin (2. számú vegyület), olvadáspont: 244,9 °C;

10-(l-metil-4-piperidinilidén)- 10H-tieno[2,3d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepin (3. számú vegyület), olvadáspont: 239,5 °C;

6,10-dihidro-10- {1 -[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinilidén} -5H-tieno[2,3-d][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] azepin-etán-dioát(2:3)-monohidrát (16. számú vegyület), olvadáspont: 158,6 °C;

( ±)-10- {1 - [2-(4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil} 10H-tieno[2,3-d][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]azepin (17. számú vegyület), olvadáspont: 170,8 °C.

5. példa

0,116 mól 4. intermediert adagolunk részletekben

210 ml metánszulfonsavhoz 0 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 3 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután jégre öntjük, nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot (28 g) szilikagélen (15 pm) CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 95:5:0,2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (0,87 g) l,l’-oxibisz-etánból kristályosítva 0,67 g (2%) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-( 1 -metil-4-piperidinilidén)-pirrolo[3,2d][l,2,4]triazolo[l,5-a]azepint (4. számú vegyület) kapunk. Olvadáspont: 169,1 °C.

6. példa

12,6 ml ón(lV)-kloridot adagolunk részletekben

0,0285 mól 5. intermedier 300 ml 1,2-diklór-etánban felvett oldatához szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután lehűtjük, jégre öntjük, és ammóniával lúgosítjuk. Celiten szűrjük, és a szűrletet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot (11,52 g) szilikagélen (35-70 pm) CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97:3:0,1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (4,4 g) 2butanon/2,2’-oxi-bisz-propán elegyből átkristályosítva 3,19 g (38%) (±)-7,10-dihidro-10-[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil}-4-piperidinil]-7-metil-pinOlo[3,2-d] [ 1,2,4]triazolo[l,5-a] azepint (5. számú vegyület) kapunk. Olvadáspont: 140,1 °C.

Hasonló módon állítható elő a (± )-8-metil-10-( 1 -metil-4-piperidinil)-10H-furo[3,2d][l,2,4]triazolo[l,5-a]azepin (18. számú vegyület), Olvadáspont: 111,8 °C.

7. példa

0,00355 mól 1. számú vegyületet 250 ml etanolban 1 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátoron hidrogénezünk 6 órán keresztül szobahőmérsékleten és 3 bar nyomáson egy Parr-berendezésben. Egy ekvivalens hidrogén felvétele után a katalizátort celiten szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot (0,9 g) szilikagélen (15-40 pm) CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 95:5:0,5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (0,7 g) 2-butanon/2,2’-oxi-bisz-propán elegyből kristályosítva 0,57 g (70%) 5, 6,9,10-tetrahidro-9-metil-10-(l-metil-4-piperidinilidén)-pirrolo[2,3d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepint (6. számú vegyület) kapunk.

Olvadáspont: 214,1 °C.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

(±)-5,6,7,10-tetrahidro-10-[l-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]4-piperidinil]-7-metil-pirrolo[3,2-d] [ 1,2,4]triazolo[l,5-a]azepin (7. számú vegyület), olvadáspont: 132,1 °C;

(±)-5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-( 1 -metil-4-piperidinil)-pirrolo[3,2-d][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]azepin (8. számú vegyület), olvadáspont: 142,8 °C.

8. példa

a) 0,034 mól 6. intermedier 80 ml 98 tömeg%-os foszforsavban felvett elegyét 6 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután lehűtjük, jeges vízre öntjük, ammóniával lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot (10,61 g) szilikagélen (35-70 pm) CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 95:5:0,1-90:10:0,1-75:25:0,2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. Az 1. frakciót n-pentánból kristályosítva 1,6 g (21%) 6,10-dihidro-10-(1 metil-4-piperidinilidén)-5H-tieno[2,3-d][l,2,4]triazolo[l,5-a]azepint (9. számú vegyület) kapunk. Olvadáspont: 141,2 °C.

HU 223 465 Β1

A 2. frakciót metanolban aktív szénnel kezeljük, és n-pentánból kristályosítjuk. így 1,12 g (12%) (±)-10(1 -metil-4-piperidinil)-10H-tieno[2,3-d][ 1,2,4]triazolo[l,5-a]azepint (10. számú vegyület) kapunk. Olvadáspont: 136,7 °C.

b) 0,00342 mól 10. számú vegyület és 0,00342 mól

9. számú vegyület elegyét 1,65 ml ecetsavban és 150 ml etanolban 2 g palládium/szén katalizátoron 50 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül 3 bar nyomáson hidrogénezzük egy Parr-berendezésben. A katalizátort celiten szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot diklör-metánban felvesszük, és 10 tömeg%-os káliumkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (15-40 pm) CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 90:10:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (1,5 g) 2,2’-oxi-bisz-propánból kristályosítva 0,92 g (76%) (± )-6,10-dihidro-10-(l-metil-4-piperidinil)-5H-tieno[2,3-d][l,2,4]triazolo[l,5-a]azepint (11. számú vegyület) kapunk.

Olvadáspont: 123,4 °C.

9. példa

a) 14,8 ml klór-szénsav-etil-észtert csepegtetünk 0,0193 mól 4. számú vegyület 5,4 ml N,N-dietil-etánaminban és 500 ml metil-benzolban felvett oldatához 80 °C hőmérsékleten, és 3 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután lehűtjük, vízre öntjük, dekantáljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot (9,34 g) szilikagélen (15 pm) CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97,5:2,5:0,1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot 2-butanon/2,2’-oxi-bisz-propán elegyből átkristályosítva 1,8 g (36%) etil-4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-pirrolo[3,2-d][ 1,2,4]-triazolo[ 1,5-a]azepin-10-ilidén)-l-piperidin-karboxilát-monohidrátot (12. számú vegyület) kapunk.

Olvadáspont: 104,1 °C.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

etil-4-(5,6-dihidro-10H-tieno[2,3-d][l,2,4]triazolo[l,5a] azepin-10-ilidén)-l-piperidin-karboxilát (13. számú vegyület);

(±)-etil-4-(10H-tieno[2,3-d][l,2,4]triazolo[l,5-a]azepin-10-il)-l-piperidin-karboxilát (19. számú vegyület); és etil-4-(10H-tieno[3,2-d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepin10-ilidén)-l-piperidin-karboxilát (20. számú vegyület).

b) 0,0205 mól 12. számú vegyület és 11,5 g káliumhidroxid 175 ml 2-propanol és 175 ml víz elegyében felvett oldatát 63 órán keresztül melegítjük. Az elegyet lehűtjük, és bepároljuk. A maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot (5,95 g) szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 92:8:0,5-80:20:0,5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 4,1 g (74%) terméket kapunk. Ennek egy részét (2 g) 2-butanon/2,2’-oxi-bisz-propán elegyből kristályosítva 1,8 g 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(4-piperidinilidén)-pirrolo[3,2-d][l,2,4]triazolo[l,5-a]azepint (14. számú vegyület) kapunk.

Olvadáspont: 183,1 °C.

Hasonló módon, de savas közegben állíthatók elő a következő vegyületek:

6,10-dihidro-10-(4-piperidinilidén)-5H-tieno[2,3d][l,2,4]triazolo[l,5-a]azepin (15. számú vegyület), olvadáspont: 198,8 °C;

(±)-10-(4-piperidinil)-10H-tieno[2,3-d][ 1,2,4]triazolo[l,5-a]azepin-hemihidrát (21. számú vegyület), olvadáspont: 136,3 °C;

10-(4-piperidinilidén)-10H-tieno[3,2-d] [ 1,2,4]-triazolo[4,3-a]azepin (22. számú vegyület).

10. példa

0,00471 mól 14. számú vegyület, 0,007 mól l-(2bróm-etil)-4-metoxi-benzol, 0,08 g kálium-jodid és

1,3 g kálium-karbonát 50 ml 4-metil-2-pentanonban felvett elegyét egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet ezután lehűtjük, és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (4 g) szilikagélen (15 pm) CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 97:3:0,2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (1,45 g) etanol/2,2’-oxi-bisz-propán elegyből átkristályosítva 1,14 g (55%) 5,6,7,10-tetrahidro-10-{l-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinilidén}-7-metil-pirrolo[3,2-d][l,2,4]triazolo[l,5-a]azepint (23. számú vegyület) kapunk.

Olvadáspont: 138,9 °C.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

10-[l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-piperidinilidén]6,10-dihidro-5H-tieno[2,3-d][ 1,2,4]triazolo[ 1,5ajazepin (24. számú vegyület), olvadáspont:

131,3 °C;

(±)-(E)-10-[ 1 -(3-fenil-2-propenil)-4-piperidinil]-10Htieno[2,3-d][l,2,4]triazolo[l,5-a]azepin (25. számú vegyület), olvadáspont: 149,0 °C;

-etil-1,4-dihidro-4-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilpirrolo[3,2-d][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]azepin-10-ilidén)-l-piperidinil]-etil]-5H-tetrazol-5-on (26. számú vegyület);

10-[ 1 -(2-etoxi-etil)-4-piperidinilidén]-6,10-dihidro5H-tieno[2,3-d][l,2,4]triazolo[l,5-a]azepin (27. számú vegyület), olvadáspont: 82,5 °C; és 1 (±)-2-metil-3-[2-[4-(10H-tieno[2,3-d][l,2,4]triazolo[ 1,5-a]azepin-10-il)-1 -piperidinil]-etil ] -4H-pirido[l,2-a]pirimidin-4-on (28. számú vegyület), olvadáspont: 200,1 °C.

11. példa

0,0092 mól 14. számú vegyület és 0,018 mól metil2-propenoát 40 ml metanolban felvett elegyét egy éjsza10

HU 223 465 Β1 kán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután szárazra pároljuk, és a maradékot (2,7 g) szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 96:4:0,2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot 2-propanon/2,2’-oxi-bisz-propán elegyből kristályosítva 1,3 g (52%) metil-4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-pirrolo[3,2d] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]azepin-10-ilidén)-1 -piperidinpropanoátot (29. számú vegyület) kapunk.

Olvadáspont: 138,9 °C.

Hasonló módon állítható elő a metil-10-( 10H-tieno[3,2-d][ 1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-10-ilidén)-1-piperidin-propanoát (30. számú vegyület), olvadáspont: 128,1 °C.

12. példa

0,017 mól oxiránt buborékoltatunk át metanolon 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 30 perc alatt 0,00844 mól 15. számú vegyület metanolban felvett oldatához csepegtetjük szobahőmérsékleten. Az elegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (15-40 pm) CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 95:5:0,5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (2 g) 2-propanonból kristályosítva 1,15 g (43%) 4-(5,6-dihidro-10H-tieno[2,3-d][l,2,4]-triazolo[ 1,5-a]azepin-10-ilidén)-1 -piperidin-etanolt (31. számú vegyület) kapunk.

Olvadáspont: 149,8 °C.

13. példa

a) 0,022 mól foszforil-kloridot csepegtetünk 13 ml Ν,Ν-dimetil-formamidhoz 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékleten részletekben 0,0106 mól 4. számú vegyületet adunk hozzá. Ezután 30 °C hőmérsékletre melegítjük, és 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Végül lehűtjük, jeges vízre öntjük, és az oldatot kálium-karbonáttal lúgosítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, aktív szénnel kezeljük, diatómafoldön szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánból kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük (2,2 g), és acetonitrilből átkristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva

1,3 g (39%) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(l-metil-4piperidinilidén)-pirrolo[3,2-d][l,2,4]triazolo[l,5-a]azepin-8-karboxaldehidet (32. számú vegyület) kapunk. Olvadáspont: 204,5 °C.

b) 0,018 mól 32. számú vegyület 190 ml metanolban felvett elegyét 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Részletekben 5,8 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá, és egy órán keresztül kevertetjük. Ezután jégre öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot (5,05 g) szilikagélen

CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 92:8:0,5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A terméket 2,2’-oxi-biszpropánból átkristályosítva 1,4 g (24%) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(1 -metil-4-piperidinilidén)-pirrolo[3,2-d][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]azepin-8-metanol-hemihidrátot (33. számú vegyület) kapunk.

Olvadáspont: 201,2 °C.

C) Készítmény-előállítási példák

A következő példákban meleg vérű állatoknak szisztemikusan vagy topikusan adagolható dózisegységek szokásos farmakológiai összetételét mutatjuk be. A példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyületet, vagy ezek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomerformáját alkalmazzuk.

14. példa

Orálisan adagolható csepp

500 g hatóanyagot oldunk 0,5 1 2-hidroxi-propánsavban és 1,5 1 polietilénglikolban 60-80 °C hőmérsékleten. Oldódás után 30-40 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 35 1 polietilénglikollal hígítjuk, és alaposan összekeverjük. Ezután 1750 g nátrium-szacharin 2,5 1 desztillált vízben felvett oldatát adjuk hozzá, és kevertetés közben 2,5 1 kakaóízanyag oldatát adjuk hozzá, és polietilénglikollal 50 1 térfogatra töltjük. így 10 mg/ml hatóanyag-tartalmú, orálisan adagolható oldatot kapunk. Az oldatot megfelelő tartóedénybe töltjük.

75. példa

Orálisan adagolható oldat g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot 41 forró desztillált vízben oldunk. 3 1 kapott oldatban először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-disavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Ez utóbbi oldatot a korábbi oldat fennmaradó részével hígítjuk, majd 12 1 1,2,3-propán-triolt és 3 170 tömeg%-os szorbitololdatot adunk hozzá. 40 g nátrium- szacharint 0,5 1 vízben oldunk, és 2 ml málnaesszenciát és 2 ml egresesszenciát adunk hozzá. A kapott oldatot a korábbi oldattal elegyítjük, és vízzel 20 1 térfogatra töltjük. így egy teáskanálnyi térfogatban (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk, amit megfelelő tartóedénybe töltünk.

16. példa

Kapszula g hatóanyag, 6 g nátrium-lauril-szulfát, 56 g keményítő, 56 g laktóz, 0,8 g kolloid szilícium-dioxid és 1,2 g magnézium-sztearát elegyét homogenizáljuk. A kapott keveréket 1000 db megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.

17. példa

Filmbevonatú tabletta

A tablettamag előállítása

100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő keverékét homogenizáljuk, és 5 g nátrium-dodecil-szul11

HU 223 465 Β1 fát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon K-90) mintegy 200 ml vízben felvett oldatával elegyítjük, A nedves por keveréket szitáljuk, szárítjuk, és ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex) adunk hozzá. Az egész keveréket homogenizáljuk, majd tablettává préseljük. így 10 000 db tablettát kapunk, amely egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

A bevonat elkészítése g metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált etanolban felvett oldatához 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. Ehhez adagolunk 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propán-triolt. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban feloldunk. A kapott oldatot a korábbi elegyhez adjuk, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml koncentrált színezékszuszpenziót (Opaspray K-1-2109), és az egészet homogenizáljuk. A tablettamagot a kapott eleggyel megfelelő berendezésében bevonjuk.

18. példa

Injektálható oldat

1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot mintegy 0,5 1 injekciós célra alkalmas vízben oldunk forrás közben. Ezután mintegy 50 °C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés közben 4 g laktonsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 1 térfogatra töltjük. A kapott oldat 4 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot sterilre szűrjük (U.S.P. XVII, 811) és steril tartóedénybe töltjük.

19. példa

Szuppozitórium g hatóanyagot oldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butánsav 25 ml polietilénglikol 400-ban felvett oldatában. 12 g felületaktív anyagot (Span) és trigliceridet (Witepsol 555) ad 300 g mennyiségben összeolvasztunk, és ezt elkeverjük az előbbi oldattal. A kapott keveréket 37-38 °C hőmérsékleten mintába öntjük. így 100 db szuppozitóriumot kapunk, amely egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (10)

1. (I) általános képletű vegyületek, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sói vagy sztereokémiái izomerformái, a képletben a szaggatott vonal jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés;

-E-G- jelentése (a—1) vagy (a-2) általános képletű kétértékű csoport, ahol az (a-1) általános képletű csoportban

X jelentése kénatom vagy -NR³- általános képletű csoport;

az (a-2) általános képletű csoportban

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy

-NR³- általános képletű csoport;

R³ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ és R²jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport;

-B=D- jelentése (b—1) vagy (b—2) általános képletű kétértékű csoport,

L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal, fenilcsoporttal vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, vagy

3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, ahol a fenilcsoportok halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkil-oxicsoporttal szubsztituáltak lehetnek; vagy

L jelentése (c-3) általános képletű csoport, ahol Alk jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,

Hét³jelentése 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, vagy (d— 1) általános képletű csoport, ahol

Λ-Z jelentése -CH=CH-CH=CH- képletű csoport.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R¹ és R² jelentése hidrogénatom.

3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben az (a— 1) általános képletű csoportban

X jelentése kénatom vagy -NR³- általános képletű csoport;

az (a-2) általános képletű csoportban

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR³- általános képletű csoport.

4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét képező következő vegyületek :

- 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-( 1 -metil-4-piperidinilidén)-pirrolo[3,2-d][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]azepin;

- 10-(1 -metil-4-piperidinilidén)-10H-tieno[3,2d][l,2,4]triazolo[4,3-a]azepin és

-6,10-dihidro-10-( 1 -metil-4-piperidinilidén)-5Htieno[2,3-d][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]azepin, valamint ezek sztereoizomer-formái és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói.

5. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.

6. Eljárás az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét farmakológiai hordozóanyaggal keverjük.

7. Az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.

8. (VII) általános képletű vegyületek, ezek savaddíciós sói és sztereokémiái izomerformái, a képletben

HU 223 465 Β1 a szaggatott vonal jelentése adott esetben előforduló kémiai kötés,

-E-G- jelentése (a—1) vagy (a-2) általános képletű kétértékű csoport, ahol az (a— 1) általános képletű csoportban

X jelentése kénatom vagy -NR³- általános képletű csoport;

az (a-2) általános képletű csoportban

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy

-NR³- általános képletű csoport;

R³ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R¹ és R²jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport;

-B=D- jelentése (b—1) vagy (b—2) általános képletű kétértékű csoport;

Q jelentése (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport.

9. (XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyületek, ezek addíciós sói és sztereokémiái izomerformái, a képletben a szaggatott vonal, -E-G- és -B=D- jelentése az 1. igénypontban megadott.

10. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a szubsztituensjelentések az 1. igénypontban megadottak, egy (II) általános képletű alkoholt vagy egy (III) általános képletű ketont - ahol a képletekben a szubsztituensjelentések az 1. igénypontban megadottak - sav jelenlétében ciklizálunk;

b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél a triciklusos rész központi gyűrűje az adott esetben előforduló kötéstől mentes, és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol a szaggatott vonal, -E-G-, -B=D~, L jelentése az 1. igénypontban megadott, és W jelentése lehasadó csoport ciklizálunk;

c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a piperidinilcsoport és a triazolo(pirrolo-, tieno-, vagy fiirano)azepin-rész között kettős kötés található, és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (V) vagy (VI) általános képletű alkoholt - ahol a szaggatott vonal, -E-G-, -B=D-, L jelentése az 1. igénypontban megadott - önmagában ismert módon dehidratálunk;

d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a triciklusos részben kettős kötés és a triciklusos rész és a piperidinilcsoport között egyes kötés található, egy (V) általános képletű alkoholt - ahol a triciklusos rész központi gyűrűje az adott esetben előforduló kötéstől mentes, és -E-G-, -B=D-, L jelentése az 1. igénypontban megadott - dehidratálószer jelenlétében dehidratálunk;

e) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben L jelentése hidrogénatom, és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I-b) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, a szaggatott vonal, -E-G-, -B=D- jelentése az 1. igénypontban megadott - 1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal dezalkilezünk és karbonilezünk bázis jelenlétében, majd a kapott (VH-a) általános képletű vegyületet - ahol a szaggatott vonal és T jelentése a fenti - önmagában ismert módon hidrolizáljuk;

f) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben L jelentése hidrogénatom és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I-b) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, a szaggatott vonal, -E-G-, -B=D- jelentése az 1. igénypontban megadott - 1-4 szénatomos a-halogén-alkil-klór-formiáttal a reakció szempontjából inért oldószerben reagáltatjuk;

g) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben L jelentése hidrogénatom és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I-d) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, a szaggatott vonal, -E-G-, -B=D- jelentése az 1. igénypontban megadott - katalitikusán hidrogénezünk hidrogén és megfelelő katalizátor jelenlétében;

h) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében L jelentése hidrogénatomtól eltérő az 1. igénypontban megadott csoport, és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I-c) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, a szaggatott vonal, -E-G-, -B=D- jelentése az 1. igénypontban megadott - (VIII) általános képletű vegyülettel - ahol L¹ jelentése a hidrogénatom kivételével L jelentésében az 1. igénypontban megadott és W jelentése lehasadó csoport - a reakció szempontjából inért oldószerben és adott esetben bázis jelenlétében N-alkilezünk;

i) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben L jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I-c) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, a szaggatott vonal, -E-G-, -B=D- jelentése az 1. igénypontban megadott - önmagában ismert módon reduktívan N-alkilezünk;

j) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben L jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I-c) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, a szaggatott vonal, -E-G-, -B=D- jelentése az 1. igénypontban megadott - önmagában ismert módon alkénnel reagáltatunk;

k) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben L jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport és a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, egy (I-c) általános képletű vegyületet - ahol T jelentése (T) általános képletű csoport, a szaggatott vonal, -E-G-, -B=D- jelentése az 1. igénypontban megadott - önmagában ismert módon egy epoxiddal reagáltatunk;

l) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ vagy R² jelentése formilcsoport,

HU 223 465 Β1 és a többi szubsztituens jelentése az 1. igényponban megadott, egy R¹ vagy R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet N,N-dimetil-formamiddal reagáltatunk; és

i) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyü- 5 let funkciós csoportjait ismert módon átalakítjuk, és ii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyüle tét farmakológiailag elfogadható savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítjuk, vagy iii) a sót lúggal vagy savval kezelve szabad bázissá vagy savvá alakítjuk, és/vagy iv) sztereokémiái izomerformákat állítunk elő.

HU 223 465 Β1

Int. Cl.⁷: C 07 D 487/14 (I -C ) (l-e )

HU 223 465 Β1

Int. Cl.⁷: C 07 D 487/14 (IV )

HU 223 465 Β1

Int. Cl.⁷: C 07 D 487/14

C1-4 olki l

-0-C-N^ (VII -a )

L¹ — W (Vili) (XI)

HU 223 465 Β1

Int. Cl.⁷: C 07 D 487/14

L

Mg-haló (XII) (XIV) //

B (XlV-a )

E G

NH-NH2 (XV)

V^D (XlV-b) hn=ch-nh₂ (XVI)

HU 223 465 Β1 Int. Cl.’: C07D 487/14 (XVII) —ch₂ —CH(0R)₂ (XVIII) ( Ίι íí^H —ch₂- C-OR' H₂N-CH₂—CH(OR)₂ (XIX) (XX)

N-N ^CH2^-^ V-S-R'

S-R' (XXI)

C^-CHIOR^ (XXII)

HU 223 465 Β1 Int CP: C 07 D 487/14

N-N ^CH2A_nK-S-H

R’-W (XXIV) ch₂-ch(or)_{2 (xxiii)}

CH₂-C—NH— NH- í- NH-CH₂- CH(OR)₂ (XXV)

II ch₂-c-or (XXVI) (R0)₂CH-CH₂- n=c=s (XXVIII)

L—N \_/ (XXX)

HU 223 465 Β1 Int. Cl.⁷: C 07 D 487/14

X—C|R¹)=CH— la- 1)

-CH=C(R²) -Χίο-2)

CH=N( b-1)

-N=CH(b-2) — Alk —Hét³ (c-3)

HU 223 465 Β1 Int. Cl.⁷: C 07 D 487/14

A) reakcióvázlat

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes Windor Bt., Budapest