NO311619B1 - Triazol(pyrrol, tien eller furan)-azepinderivater med antiallergisk virkning - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye triazolo(pyrrolo, tieno eller furano)azepinderivater med antiallergisk aktivitet.

I EP-A-0.339.978 er det beskrevet (benzo- eller pyrido)-cyklohepta heterocykliske forbindelser som er anvendelige som PAF-antagonist er, antihistaminforbindelser og/eller anti-inflammatoriske midler.

I J. Med. Chem 26 (1983), 974-980, er det beskrevet enkelte 1-metyl-4-piperidinyliden-9-substituerte pyrrolo[2,1-b][3]-benzazepinderivater med nevroleptiske egenskaper.

I WO 92/06981 er det beskrevet substituerte imidazobenzazepiner og imidazopyridoazepiner med antiallergisk og anti-inflammatorisk aktivitet.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er

strukturelt forskjellige fra de angitte forbindelser kjent innen teknikken ut fra det faktum at den sentrale 7-leddede ring uten unntak inneholder et nitrogenatom av en fusert triazolring, og ved at de har en gunstig antiallergisk aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse angår nye triazolo(pyrrolo, tieno eller furano)azepiner av formel

samt farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, hvor hver av de stiplede linjer uavhengig av hverandre representerer en eventuell binding,

-E-G- er et bivalent radikal av formel

X representerer O, S eller NR<3>;

R3 representerer hydrogen eller C^-alkyl,

R<*>ogR<2>hver uavhengig representerer hydrogen, C^-alkyl, hydroksyC^-alkyl eller formyl,

-B=D- er et bivalent radikal med formel

R4 representerer hydrogen, C^-alkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^-alkyloksykarbonyl, Rs representerer hydrogen, C^-alkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^-alkyloksykarbonyl, L representerer hydrogen, C^-alkyl; C^-alkyl substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, C^-alkoksy, C^-alkyloksykarbonyl, aryl og aryloksy, C3.6<->alkenyl substituert med aryl; hvor hver aryl er fenyl eller fenyl substituert med halogen, C^-alkyloksy, eller L representerer et radikal med formel

Alk representerer C1.4-alkandiyl,

eller et radikal av formel

A-Z representerer S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH, eller CH2-CH2-CH2-CH2.

Som benyttet i de foregående definisjoner definerer halogen fluor, klor, brom og jod; C^-alkyl angår rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 kabonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl; C^-alkyl angir C^-alkylradikaler som angitt ovenfor og de høyere homologer derav med fra 5 til 6 karbonatomer, såsom pentyl og heksyl; C3.6-alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende en dobeltbinding og med fra 3 til 6 karbonatomer, såsom 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3,3-dimetyl-2-propenyl, heksenyl og lignende, C^-alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, som f.eks. metylen, 1,1-etandiyl, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og lignende.

Uttrykket farmasøytisk akseptable addisjonssalter som benyttet ovenfor definerer de ikke-toksiske, terapeutisk aktive addisjonssaltformer som forbindelsen av formel (I) kan innta. Forbindelsen av formel (I) med basiske egenskaper kan omdannes til de tilsvarende terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved å behandle den fri baseform med en passende mengde av en passende syre ifølge konvensjonelle fremgangsmåter. Eksempler på passende syrer er uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyre, som

saltsyre, hydrobromsyre og lignende syrer, svovelsyre,

salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller organiske syrer som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre,2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandionsyre, propandionsyre, butandionsyre, (Z)-2-butendionsyre, (E)-2-butendionsyre, 2-hydroksybutandionsyre, 2,3-dihydroksybutandionsyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre,

cykloheksansulfaminsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer.

Forbindelsen av formel (I) med sure egenskaper kan bli omdannet på lignende måte til de tilsvarende terapeutisk aktive ikke-toksiske baseaddisjonssaltformer. Eksempler på slike baseaddisjonssaltformer er natrium-, kalium-, kalsiumsaltene, og også saltene med farmasøytisk akseptable aminer, såsom ammoniakk, alkylaminer, benzatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabamin, aminosyrer, f.eks. arginin, lysin. Uttrykket farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter også solvatene som forbindelsen med formel (I) kan danne, f.eks. hydratene, alkoholatene og lignende.

Uttrykket stereokjemisk isomerere former som benyttet

ovenfor definerer de mulige forskjellige isomere såvel som konforma-sjonelie former som forbindelsen av formel (I) kan innta. Med mindre noe annet er nevnt eller indikert, angir den kjemiske betegnelse for forbindelsen blandingene av alle mulige stereokjemiske og konformasjonelle isomere former, idet nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerer av den grunnleggende molekylærstruktur. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge formel (I), både i ren form og i blanding med hverandre, er ment å være omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i forskjellige tautomere former, og alle slike tautomere former er ment å være omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

En interesant gruppe av forbindelsen med formel (I) omfatter de forbindelser med formel (I) hvorR<1>,R<2>ogR<3>representerer hydrogen.

En annen gruppe av interessante forbindelser av formel (I) er de hvor X representerer S eller NCH3.

Ytterligere interessante forbindelser av formel (I) er de hvor L er C^-alkyl.

De mest foretrukne forbindelser er: 5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10- (l-metyl-4-piperidininyliden)pyrrolo[3,2-d] [1,2,4]-triazolo[1,5-a]-azepin;

10- (l-metyl-4-piperidinyliden) -10H-tieno[3,2-d] -1,2,4-triazolo[4,3-a]azepin, og

6,10-dihydro-lO- (1-metyl-4-piperidinyliden) -5H-tieno-[2, 3-d] - (1,2,4] triazolo- [1, 5-a] azepin, stereoisomerene og de farmasøytisk akseptable syreaddi sjons sal ter derav.

I de følgende avsnitt er det beskrevet forskjellige måter å fremstille forbindelsen av formel (I) på. For å forenkle de strukturelle formler av forbindelsen av formel (I) og intermediatene som går inn i deres fremstilling, vil triazolo (pyrrolo, tieno eller furano) azepinenheten i det etterfølgende bli representert av symbolet T.

Forbindelsen av formel (I) kan fremstilles ved å cyklisere en alkohol av formel (II) eller et keton av formel (III) .

Nevnte cykliseringreaksjon blir passende utført ved å behandle intermediatet av formel (II) eller (III) med en passende syre, for således å gi et reaktivt intermediat som cykliserer til en forbindelse av formel (I). Passende syrer er f.eks. sterke syrer, spesielt supersyresystemer, f.eks. metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre/bortrifluorid, hydrofluorsyre/bortrifluorid, eller Lewis syrer, f.eks. aluminiumklorid, tinn(IV)-klorid og lignende, trimetylsilyljodid, fosforylklorid og lignende. Innlysende kan kun de forbindelser av formel (I) hvor L er stabil under de gitte reaksjonsbetingelser fremstilles i henhold, til ovennevnte reaksjonsprosedyre. I tilfelle av supersyrer blir reaksjonen fortrinnsvis utført med et overskudd av nevnte syre; I tilfelle med f.eks. en Lewis-syre, såsom tinn(IV)-klorid, kan reaksjonen passende bli utført i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan og lignende.

I de foregående og følgende fremstillinger blir reaksjonsblandingen opparbeidet ifølge metoder kjent i faget og reaksjonsproduktet blir isolert og om nødvendig ytterligere renset.

Forbindelsen av formel (I) hvor den sentrale ring av den tricykliske enhet ikke inneholder en eventuell binding, kan også bli fremstilt ved å cyklisere et intermediat av formel

(IV) .

I formel (IV) og nedenfor representerer W en passende avgangsgruppe, som f.eks. halogen, f.eks. klor, brom og lignende, eller en sulfonyloksygruppe, såsom metansulfonyloksy, 4-metylbenzensulfonyloksy og lignende. Nevnte cykliseringsreaksjon kan passende bli utført i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, en alkanol, et keton, en eter, et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Tilsetnng av en passende base, som f .eks. et alkali- eller jordakalimetallkarbonat, hydrogenkarbonat, alkoksyd, hydrid, amid, hydroksyd eller oksyd eller en organisk base kan bli benyttet for å reagere med syren som blir frigjort i løpet av reaksjonen. I enkelte tilfeller er tilsetningen av et jodid-salt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid passende. Noen passende temperaturer og omrøring kan øke reaksjonshastigheten.

Alternativt kan forbindelsene av formel (I) hvor en dobbeltbinding eksisterer mellom piperidinyl- og triazolo-(pyrrolo, tieno eller furano)azepinenheten hvor nevnte forbindelser er representert av formel (I-a), bli fremstilt ved å dehydrere en alkohol av formel (V) eller (VI) .

Nevnte dehydreringsreaksjon kan passende bli utført ved å anvende konvensjonelle dehydreringsreagenser ifølge metoder kjent i faget. Passende dehydreringsreagenser er f.eks. syrer, f.eks. svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, metansulfonsyre, karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre og blandinger derav, anhydrider, f.eks. eddiksyreanhydrid, fosforpentoksyd o.l., andre passende reagenser, f.eks. sinkklorid, tionylklorid, bortrifluorideterat, fosforylkloridpyridin, kaliumbisulfat, kalsiumhydroksyd eller fosforylklorid. Eventuelt blir nevnte dehydreringsreaksjon utført i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, som f.eks. et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan. I enkelte tilfeller kan dehydreringsreaksjonen kreve oppvarming av reaksjonsblandingene, mer spesielt opptil tilbakeløpstemperatur. Igjen kan kun de forbindelser av formel (I-a) hvor L er stabil under de gitte reaksjonsbetingelser fremstilles i henhold til den ovennevnte reaksjonsprosedyre. Spesielt bemerkelsesverdig er det faktum at sistnevnte reaksjon, når den utføres på intermediat (V), hvor den stiplede linje ikke representerer en eventuell binding, i enkelte tilfeller også kan gi en forbindelse med en dobbeltbinding i den tricykliske enhet og en enkeltbinding som strekker seg mellom den tricykliske enhet og piperidinet:

Forbindelsene med formel (I) hvor L er C^-alkyl, hvor nevnte forbindelser er representert av formel (I-b), kan bli omdannet til forbindelsen av formel (I) hvor L er hydrogen, idet nevnte forbindelser er representert ved formel (I-c) på et antall måter. En første metode involverer å dealkylere-karbonylere forbindelsene med formel (I-b) med et C^-alkylklorformiat og deretter hydrolysere de således fremskaffede forbindelser av formel (VII-a).

Reaksjonen med C^-alkylklorformiatet blir passende utført ved omrøring og oppvarming av utgangsmaterialet (I-b) med reagenset i et passende oppløsningsmiddel og i nærvær av en passende base. Passende oppløsningsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner, f.eks. metylbenzen, dimetylbenzen, klorbenzener, etere, f.eks. 1,2-dimetoksyetan, og lignende oppløsningsmidler. Passende baser er f.eks. alkali- eller jordalkalimetallkarbonater, hydrogenkarbonater, hydroksyder eller organiske baser, såsom N,N-dietylatamin, N- (1-metyl-etyl) -2-propanamin, og lignende. Forbindelsene av formel (VII-a) hydrolyseres i sure eller basiske medier ved å følge konvensjonelle metoder. For eksempel kan konsentrerte syrer, såsom hydrobromsyre, saltsyre eller svovelsyre brukes, eller alternativt baser såsom alkalimetall- eller jordalkali-metallhydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, og lignende i vann, kan en alkanol eller en blanding av vannalkanol brukes. Passende alkanoler er metanol, etanol, 2-propanol og lignende. For å øke reaksjonshastigheten er det fordelaktig å varme reaksjonsblåndingen, spesielt opptil tilbakeløpstemperatur.

Forbindelsene av formel (I-b) kan også bli omdannet direkte til forbindelsen av formel (I-c) ved å omrøre og oppvarme dem med et -haloC^-alkyl-klorformiat i et passende oppløsningssmiddel, såsom f.eks. et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, triklormetan, et aromatisk hydrokarbon, f.eks. metylbenzen, dimetylbenzen, en eter, f.eks. 1,2-dimetoksyetan, en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol, eventuelt i nærvær av en base, såsom et alkali-eller jordalkalimetallkarbonat, hydrogenkarbonat, hydroksyd eller et amin, f.eks. N,N-dietyletanamin, N-(1-metyletyl)-2-propanamin, og lignende.

Forbindelsen av formel (I-c) kan også bli fremstilt ved å debenzylere en forbindelse av formel (I-d) ved katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogen og en passende katalysator i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel Passende katalysator i den ovennevnte reaksjon er f.eks. platina på trekull, palladium på trekull og lignende. Et passende reaksjonsinert oppløsningsmiddel for nevnte debenzyleringreaks j on er f .eks. en alkohol, f .eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende, en ester, f.eks. etylacetat og lignende, en syre f,eks. eddiksyre og lignende.

Forbindelsene av formel (I) hvor L er forskjellig fra hydrogen, idet nevnte forbindelser er representert av formel (I-e) og nevnte L av L<1>, kan fremstilles ved å N-alkylere forbindelsene av formel (I-c) med et reagens av formel L<x->W (VIII).

Nevnte N-alkyleringsreaksjon kan passende utføres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, såsom et aromatisk hydrokarbon, en alkanol, et keton, en eter, et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, et halogenert hydrokarbon, eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Tilsetningen av en passende base, såsom et alkali- eller j ordalkalimetallkarbonat, hydrogenkarbonat, alkoksyd, hydrid, amid, hydroksyd eller oksyd, eller en organisk base, kan bli benyttet for å fjerne syren som blir frigjort i løpet av reaksjonen. I enkelte tilfeller er tilsetningen av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, velegnet. Noe forhøyede temperaturer og omrøring kan øke reaksjonshastigheten. Alternativt kan nevnte N-alkylering utføres ved å anvende betingelser kjent i faget for f aseoverf øringskatalyseringsreaks j oner.

Forbindelsen av formel (I) hvor L er C^-alkyl eller substituert C^-alkyl kan også bli fremstilt ved reduktiv N-alky-lering av forbindelsene av formel (I-c) ifølge fremgangsmåter kjent i faget. Forbindelsene av formel (I) hvor L er C^-alkyl eller substituert Cx.6-alkyl kan videre bli fremstilt ved addisjons reaksjonen av forbindelsene av formel (I-c) med et passende alken ifølge fremgangsmåter kjent i faget.

Forbindelsene av formel (I) hvor L er C^-alkyl substituert med hydroksyl kan bli fremstilt ved å omsette en forbindelse av formel (I-c) med et passende epoksyd ifølge fremgangsmåter kjent i faget.

Forbindelsen av formel (I) med en dobbeltbinding i den tricykliske enhet og/eller en dobbeltbinding som binder sammen den tricykliske enhet og piperidinet kan bli omsatt til forbindelser av formel (I) med en enkeltbinding ved enten en eller begge av de ovennvente posisjoner ifølge reduksjonsprosedyrer kjent i faget.

Forbindelsene av formel (I) kan videre bli omdannet til hverandre ifølge transformasjonsprosedyrer for funksjonelle grupper kjent i faget.

For eksempel kan forbindelsene av formel (I) hvorR<1>ellerR<2>er formyl, bli fremstilt ved å omsette den tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor R<1>eller R<2>er hydrogen, med f .eks. N,N-dimetylformamid i nærvær av et passende reagens, f .eks. fosforylklorid. Forbindelsene av formel (I) hvorR<1>ellerR<2>er formyl, kan videre bli omdannet til de tilsvarende hydroksymetylforbindelser ifølge reaksjonsprose-dyrer kj ent i faget.

Forbindelsene av formel (VII-a) som går inn i fremt il lingene beskrevet ovenfor, er nye og har spesielt blitt utviklet for bruk som intermediater i nevnte fremstillinger. Følgelig angår foreliggende oppfinnelse også nye forbindelser av formel

addisjonssaltene og de stereokjemisk isomere former derav, hvor

hver av de stiplede linjer uavhengig av hverandre representerer en eventuell binding,

-E-G- er et bivalent radikal av formel

X representerer 0, S eller NR<3>;

R<3>representerer hydrogen, C^-alkyl;

R<x>ogR<2>hver uavhengig representerer hydrogen, C^-alkyl, hydroksyC^-alkyl eller formyl;

-B=D- er et bivalent radikal med formel

R<4>representerer hydrogen, C^-alkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^-alkyloksykarbonyl,

R<5>representerer hydrogen, C^-alkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^-alkyloksykarbonyl,

Q representerer C^-alkyloksykarbonyl.

I det følgende avsnitt er det beskrevet flere metoder for fremstilling av utgangsmaterialene som anvendes i de f oregående f rems tillinger.

Intermediatene av formel (II) kan bli fremstilt fra de tilsvarende ketoner av formel (III) ved reduksjon.

Nevnte reduksjon kan passende bli utført ved å omsette utgangsketonet (III) med hydrogen i et oppløsningsmiddel, som f.eks. en alkohol, f,eks. metanol, etanol, en syre, f.eks. eddiksyre, en ester, f.eks. etylacetat, i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. palladium på trekull, platina på trekull, Raney nikkel. For å øke reaksjonshastigheten kan reaksjonblandingen bli oppvarmet, og om ønsket kan hydrogentrykket bli økt.

Alternativt kan alkoholene av formel (II) også bli fremstilt ved å redusere ketonene (III) med et reduksjonsmiddel, som f. eks. litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og lignende i et passende oppløsningsmiddel, som f.eks. en eter, f.eks. en 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende, en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende.

Ketonene av formel (III) hvor L representerer hydrogen, blir fremstilt ved hydrolyse av et karbamat av formel (III) i syre eller basiske medier ifølge konvensjonelle metoder som beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelser av formel (I-c) fra forbindelsene av formel (I-b). Intermediatene med formel (III-a) kan fremstilles ved å omsette et syrehalogenid av formel (IX) med et triazolderivat av formel (X).

Nevnte reaksjon blir passende utført ved å omrøre og oppvarme reaktantene i nærvær av en base som f .eks. et amin, f.eks. N,N-dietyletanamin, N-metylmorfolin og lignende, i et passende oppløsningsmiddel, som f.eks. pyridin, acetontril eller en blanding derav.

Intermediatene av formel (III-c) kan også bli fremstilt fra en ester av formel (XI) ved omsetning med et triazol av formel (X) i nærvær av en sterk base, som f.eks. metyllitium, butyllitium, natriumamid, et dialkyllitiumamid, f.eks. diisopropyllitiumamid, eller en blanding derav i et passende reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, heksan, metylbenzen og lignende, eller en blanding derav.

Nevnte reaksjon blir passende utført ved lave temperaturer. F.eks. kan reagensen (X) bli omrørt ved en temperatur mellom omkring -80°C til omkring -40°C, hvoretter den sterke base blir tilsatt. Deretter blir esteren tilsatt, og reaksjonsblandingen får oppvarmes forsiktig til romtemperatur.

Intermediatene av formel (V) kan bli fremstilt ved tilset-ning av en Grignard-reagens (XII) til et keton av formel (XIII) i et reaksjonsintert oppløsningsmiddel, f.eks. tet-rahydrof uran.

De tricykliske ketoner av formel (XIII) blir i sin tur fremstilt fra intermediater av formel (XIV) ved oksydasjon med et passende oksyderingsreagens i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.

Passende oksydasjonsreagenser er f .eks. mangandioksyd, selendioksyd, cerisk ammoniumnitrat og lignende. Reak-sjonsinerte oppløsningsmidler er f.eks. et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, triklormetan og lignende, eller et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende, eller en blanding av en karboksylsyre og vann. f.eks. eddiksyre og vann.

Forbindelsene av formel (XIV) hvor de stiplede linjer ikke representerer en eventuell binding, kan bli fremstilt fra de tilsvarende forbindelser av formel (XIV) hvor nevnte stiplede linjer representerer en eventuell binding, ved å følge hydrogeneringsprosedyrer kjent i faget, f.eks. ved reaksjon med hydrogen i nærvær av en

hydrogeneringskatalysator.

Intermediatene av formel (XIV-a) hvor -B-D- er et radikal av formel -N=CH-, hvor nevnte intermediater er representert av (XIV-a-1) , kan fremstilles fra et benzazepin av formel (XV) ved reaksjon med et reagens av formel (XVI) eller derivat derav i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som f eks. en alkohol, f.eks. metanol, etanol og lignende.

Intermediatene av formel (XV) kan bli fremstilt ved å omsette et intermediat av formel (XVII) med hydrazin eller et derivat derav i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel såsom en alkohol f.eks. metanol, etanol og lignende.

Intermediatene av formel (XVII) kan bli fremstilt ved å omsette et intermediat av formel (VIII) eller et derivat derav i et surt medium. I (XVIII) representerer R C^-alkyl eller begge radikaler R representerer tatt sammen C2_6-alkandiyl, f.eks. 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 2,2-dimetyl-1,3-propandiyl.

Den ovennevnte cykliseringsreaksjon blir passende utført ved å omrøre utgangsmaterialet (XVIII) i en karboksylsyre som f.eks. eddiksyre, propansyre og lignende, eventuelt i blanding med en mineralsyre som f.eks. hydrobromsyre, metansulfonsyre og lignende.

Intermediatene av formel (XVIII) kan bli fremstilt ved å omsette et intermediat av formel (XIX) eller et derivat derav, hvis R<1>er Cx_4-alkyl, med et reagens av formel (XX) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, som f .eks. en eter, f.eks. 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran og lignende.

Alternativt kan intermediatene av formel (XIV-a-1) bli fremstilt ved å omsette et intermediat av formel (XXI) under hydrogentrykk i nærvær av en egnet katalysator, f .eks. Raney nikkel eller lignende, i et reaksjonsintert oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol og lignende. Intermediatene av formel (XXI) kan fremstilles ved cyklisering av et intermediat av formel (XXII) i nærvær av en syre, f.eks. svovelsyre.

Intermediatene av formel (XXII) kan bli fremstilt ved S-alkylering av et intermediat av formel (XXIII) med et reagens av formel R'-W (XXIV) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol og lignende, eventuelt i nærvær av en base, f .eks. natriummetoksyd..

Intermediatene av formel (XXIII) kan bli fremstilt ved cyklisering av et intermediat av formel (XXV) i nærvær av en base, f.eks. kaliumhydroksyd.

Intermediatene av formel (XXV) kan bli fremstilt ved å omsette et intermediat av formel (XXVI) med hydrazin eller et derivat derav i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. etanol. Det resulterende intermediat av formel

(XXVII) blir så videre omsatt med et reagens av formel (XXVIII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, eller lignende.

Intermediatene av formel (XIV) kan også bli fremstilt fra cyklisering av et intermediat av formel (XXIX) .

Nevnte cykliseringsreaksjon blir passende utført i nærvær av en Lewis-syre, f. eks. aluminiumklorid og lignende. I enkelte tilfeller kan det være passende å supplementere reaksjonsblåndingen med en passende mengde natriumklorid.

Intermediatene av formel (V) kan også bli fremstilt fra cykliseringen av et intermediat med formel (III) i nærvær av en syre i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.

En passende syre i den ovennevnte reaksjon er f .eks. en Lewissyre, f .eks. tinn(IV)klorid og lignende. Et passende reaksjonsintert oppløsningsmiddel er for eksempel et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, 1,2-dikloretan og lignende.

Intermediatene av formel (VI) kan bli fremstilt ved å omsette et keton av formel (XXX) med et intermediat av formel (XIV) i nærvær av f.eks. litiumdiisopropylamid i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f,eks. tetrahydrofuran. Forbindelsene av formel (V), (XIII) og (XIV) som går inn i fremstillingene beskrevet ovenfor, er nye og har blitt utviklet spesielt for bruk som intermediater i nevnte fremstillinger. Følgelig angår foreliggende oppfinnelse også nye forbindelser av formel (XXXII),

addisjonssaltformene derav og stereokjemisk isomere former derav, hvor L, -B=D- og -E-G- er som definert under formel

(I) .

Forbindelsene av formel (I) og noen av forbindelsene av formel (VII), de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, har nyttige farmako-logiske egenskaper. Spesielt er de aktive som antiallergiske midler, hvilken aktivitet klart kan vises ved forsøksresul-tatene som er oppnådd i et antall indikasjons f or søk. Antihi-staminisk aktivitet kan bli vist i "Protection of Rats from Compound 48/80-induced Lethality" test (Arch. Int. Pharma-codyn. Ther., 234, 164-176, 1978). ED50-verdiene for forbindelsene 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 14, 16, 19, 23, 26, 27, 29 og 31 ble funnet å være lik eller under 0,31 mg/kg.

Et fordelaktig trekk ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ligger i deres utmerkede orale aktivitet, hvor foreliggende forbindelser når de tilføres oralt har blitt funnet å være praktisk talt like effektive som tilsvarende for tilført subkutant.

Et interessant trekk ved foreliggende forbindelser gjelder at de hurtig begynner å virke og at virkningen varer gunstig lenge.

I betraktning av deres antiallergiske egenskaper er forbindelsen av formel (I), forbindelsen av formel (VII) og deres addisjonssalter meget anvendelige ved behandling av et bredt område av allergiske sykdomer, som f.eks. allergisk rhini-tis, allergisk conjunctivitis, kronisk urticaria, allergisk astma og lignende.

I betraktning av deres nyttige antiallergiske egenskaper kan gjeldende forbindelser bli formulert til forskjellige farma-søytiske former for tilføringsformål. For å fremstille de antiallergiske blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse blir en effektiv mengde av en spesiell forbindelse i base-eller syreaddisjonssaltform som aktiv bestanddel kombinert i en blanding med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, hvilket bæremiddel kan ta en mengde former, avhengig av pre-paratformen som ønskes for tilførsel. Disse farmasøytiske blandinger er fortrinnsvis i enhetdoseform, som fortrinnsvis er egnet for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, ved fremstilling av blandingene i oral doseringsform kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, såsom vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle med orale flytende prepa-rater, såsom suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløs-ninger, eller faste bærematerialer, såsom stivelser, suk-kere, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegrerings-midler og lignende i tilfeller med pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle tilførsel representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhetsdoseform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bære-midler innlysende blir anvendt. For parenterale blandinger vil bæremidlene vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienter, f.eks. for å hjelpe oppløselighet, kan inkluderes. Injiserbare oppløs-ninger kan f.eks. bli fremstilt hvor bærematerialet omfatter saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt-og glukoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også bli fremstilt, i hvilket tilfelle passende flytende bærematerialer, suspensjonsmidler og lignende kan anvendes. I blandingene som er egnet for perkutan tilførsel, omfatter bærematerialet eventuelt et penetreringsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre deler, hvilke additiver ikke fører til en signifikant skadelig effekt på huden. Disse additiver kan hjelpe tilførsel til huden og/eller kan være hjelpsomme for å fremstille de ønskede blandinger. Disse blandinger kan tilføres på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som en påsatt lapp eller som en salve. Addisjonssalter av foreliggende forbindelser er på grunn av sin økede vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseform innlysende mer egnet ved fremstilling av vandige blandinger.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte blandinger i enhetsdoseform for letthet ved tilførsel og uniformitet ved dosering. Enhetsdoseform som benyttet i beskrivelse og krav, refererer heri til fysisk enkeltstående enheter som er egnet som enhetsdoser, hvor hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde av aktiv bestanddel utregnet for å gi den ønskede terapeutiske effekt i assosi-asjon med det nødvendige farmasøytiske bæremiddel. Eksempler på slike enhetdoseformer er tabletter, (innbefattende delte eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, vafler, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, teskje-doseringer, spiseskjedoseringer og lignende, og adskilte enheter derav.

Generelt blir det ansett at en effektiv antiallergisk mengde av forbindelser ifølge oppfinnelsen ville være fra omkring 0,001 mg/kg kroppsvekt til omkring 20 mg/kg kroppsvekt, og mer foretrukket fra omkring 0,01 mg/kg til omkring 5 mg/kg kroppsvekt.

De følgende eksempler er ment å illustrere og ikke begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse i alle sine aspekter.

Eksperimentell del

A. Fremstilling av intermediatforbindelsene

Eksempel 1

a) En blanding av 3-tiofenetanolmetansulfonat(ester)(0,286 mol), 1,2,4-triazol (0,571 mol) og kaliumkarbonat (39,47 g)

i acetonitril (1100 ml) ble kokt under tilbakeløp over natten. Blandingen ble filtrert fra og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet. Residuet (49,08 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1 til 97/3/0,1) (35-70 m) . De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, noe som ga 42,4g

(83%) av 1-[2-(3-tienyl)etyl]-1H-1,2,4-triazol (intermediat 1) .

På lignende måte ble det fremstilt: 1-[2-(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)etyl]-1H-1,2,4-triazol (intermediat 2), og

1-[2-(5-metyl-2-furanyl)etyl]-1H-1,2,4-triazol (intemediat 27) .

b) Butyllitium i heksan (192 ml) ble tilsatt dråpevis ved

-70°C under nitrogen til en oppløsning av N- (1-metyletyl)-2-propanamin (43,4 ml) i tetrahydrofuran (400 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av intermediat (1) (0,236 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved -70°C i 1 time. Etyl-1-metyl-4-piperidinkarboksylat (0,284 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt og etter at tilsetningen var fullsten-dig, ble blandingen omrørt ved -70°C i 1 time. Blandingen ble langsomt bragt til romtemperatur. Blandingen ble helt opp i vann og ekstrahert med 1,1<1->oksybisetan/diklormetan. Det organske lag ble tørket (MgSOj og inndampet. Residuet (64,3 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel

(elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1 til 90/10/0,1)

(35-70 m) . De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, utbytte var 29,55 g (41%) av (1-metyl-4-piperidinyl) [2-[2-(3-tienyl]-2H-1,2,4-triazol-3-yl]metanon (intermediat 3);

På lignende måte ble det fremstilt: (1-metyl-4-piperidinyl) [1- [2- (l-metyl-lH-pyrrol-2-yl) etyl] - 1H-1,2,4-triazol-5-yl]metanon (intermediat 4), ti-[2-(4-metoksyfenyl)etyl] -4-piperidinyl) [2-[2-(1-metyl-1H-pyrrol-2-yl)etyl]-2H-1,2,4-triazol-3-yl]metanon (intermediat 5) ,

[1- [2- (4-metoksyfenyl)etyl] -4-piperidinyl) [2- [2- (3-tienyl) - etyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl]metanon (intermediat 28), og

[2-[2-(5-metyl-2-furanyl)etyl] -2H-1,2,4-triazol-3-yl] ti-me tyl-4-piperidinyl) metanon (intermediat 29).

c) Tinn(IV)klorid (0,394 mol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av intermediat (3) (0,0985

mol) i 1,2-dikloretan (500 ml) og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, helt opp i is, gjort basisk med ammoniakk og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgSOj , filtrert fra og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset med kolonnekromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/GH3OH/NH4OH 92/8/1, så 85/15/1). De

rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som ga 16,4 g (55%) produkt. En prøve (3,2 g) ble oppløst i metanol og blandingen ble kokt under tilbakeløp i flere timer i nærvær av noritt. Blandingen ble filtrert over celitt og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble krystallsert fra 2-propanon/l, 11-oksybisetan, noe som ga 1,44 g av (+)6,10-dihydro-10-(1-metyl-4-piperidinyl)-5H-tieno[2,3-d] [1,2,4]-triazolo[1,5-a]-azepin-lO-ol; smp. 158°C (intermediat 6).

På lignende måte ble det fremstilt: (+)6,10-dihydro-lO [1- [2- (4-metoksyfenyl)etyl] -4-piperidinyl]-5H-tieno [2,3-d] [1,2,4]triazol[1,5-a]azepin-10-ol, (intermediat 30) .

Eksempel 2

a) Hydrazinmonohydrat (65 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av metyl-1-metyl-lH-pyrrol-2-acetat (0,326 mol) i

etanol (300 ml) , og blandingen ble kokt under tilbakeløp i4timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i dikloretan, og en vandig kaliumkarbonatoppløsning (10%) og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble

tørket (MgS04) og inndampet. Residuet (48,8 g) ble tatt opp i 1,1<1->oksobisetan og presipitatet ble filtrert fra, noe som gav 45,3 g (90%) av l-metyl-lH-pyrrol-2-eddiksyre, hydrazin (intermediat 7).

b) 2-isotiocyanato-l,l-dimetoksyetan (0,357 mol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av intermediat (7) (0,285

mol) i benzen (500 ml) , og blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 1 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C. Presipitatet ble filtert fra og tørket med 1,1<1->oksybisetan, noe som gav 78,2 g (91%) av 2- [ [ (2,2-dimetoksyetyl)amino] - tioksymetyl ] -1 -metyl - lH-pyrrol - 2 -eddiksyrehydrazid (intermediat 8). c) En blanding av intermediat (8) (0,26 mol) i kaliumhydroksyd 2N (524 ml) ble kokt under tilbakeløp i 2 timer.

Blandingen ble avkjølt på et isbad. Ammoniumklorid ble tilsatt og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med vann og tørket i vakuum, noe som gav 61,72 g (84%) av 4-(2,2-dimetoksyetyl) - 5- [ (1-metyl-lH-pyrrol-2-yl) metyl] -4H-1,2,4-triazol-3-tiol (intermediat 9). d) Jodmetan (15,4 ml) ble tilsatt til en oppløsning av intermediat (9) (0,193 mol) i en oppløsning av natrium-et oksyd i metanol (53,2 ml) og metanol (500 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgSOj og inndampet. Residuet ble tatt opp i1,11-oksybisetan og presipitatet ble filtret fra, noe som gav 56 g (98%) av 4-(2,2-dimetoksyetyl)-3-[(1-metyl-lH-pyrrol-2-yl)metyl] -5- (metyltio) -4H-1,2,4-triazol (intermediat 10) . e) En blanding av intermediat (10) (0,287 mol) i svovelsyre (500 ml) ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Blandingen ble helt

opp i isvann, gjort alkalisk med ammoniakk, og ekstrahert med diklormetan (+ metanol) . De organiske lag ble tørket

(MgS04) og inndampet. Residuet (39,67 g) ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elureingsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1 til 97/3/0,1) (35-70 m) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som gav 25 g (34%) av 9,10-dihydro-9-metyl-3-(metyltio)pyrrolo[2,3-d]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]azepin (intermediat 11).

f) Intermediat (11) (0,108 mol) ble kokt under tilbakeløp med Raney nikkel katalysator (140 g) (vasket med metanol) i

etanol ((400 ml) i 24 timer. Blandingen ble oppvarmet i ytterligere 24 timer. Katalysatoren ble filtret fra, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet (15 g) ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som gav 10,6 g (53%) produkt. En prøve (2 g) ble rekrystallisert fra metanol/1,1'-oksybisetan, noe som gav 1,5 g av 9,10-dihydro-9-metylpyrrolo[2,3-d]-1,2,4-triazolo [4 , 3-a] -azepin, smp. 177,7°C (intermediat 12).

Eksempel 3

En blanding av 0-etyl 3-tiofenetanimidat-hydroklorid (0,14 mol) i 1,2-dimetoksyetan (150 ml) ble omrørt ved 15°C. 2,2-dimetoksyetanamon (0,14 mol) ble tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble omrørt over natten. Blandingen ble inndampet, noe som gav N- (2,2-dimetoksyetyl.-) -3-tiofenetanimidamid-monohydroklorid (intermediat 13).

På lignende måte, men i tetrahydrofuran som oppløsnings-middel, ble det fremstilt: N- (2,2-dimetoksyetyl) -2-tiofenetanimidamid-monohydroklorid (intermediat 14).

b) en blanding av intermediat (13) (0,14 mol) i eddiksyre (150 ml) ble omrørt under nitrogen. Metansulfonsyre (27 g)

ble tilsatt porsjonsvis, og blandingen ble omrørt over natten. Blandingen ble helt opp i is og gjort alkalisk med natriumhydroksyd. Presipitatet ble filtert fra og vannlaget

ble ekstrahert med diklormetan/metanol og inndampet .Presipitatet og residuet ble slått sammen, noe som gav 13,8 g (60%) av 4H-tieno- [2,3-d] azepin-5-amin (intermediat 15).

På lignende måte, men ved å bruke hydrogenbromid 30% i eddiksyre i stedet for metansulfonsyre, ble det fremstilt: 8H-tieno[2, 3-d] azepin-7-amin (intermediat 16).

c) en blanding av intermediat (15) (0,153 mol) i hydrazin monohydrat (31,35 ml) og metanol (780 ml) ble omrørt ved

romtemperatur i 30 min. Blandingen ble inndampet i vakuum ved 40°C til et volum på 200 ml, fortynnet i vann og filtrert fra, noe som gav fraksjon 1. Det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgSOj , filtrert fra og inndampet, noe som gav fraksjon 2. De to fraksjoner ble slått sammen, noe som gav 19,88 g (73%) av 5-hydrazino-4H-tieno[2,3-d]azepin (intermediat 17) .

På lignende måte ble det fremstilt:

7-hydrazino-8H-tieno [2, 3-d] azepin (intermediat18).

d) En blanding av intermediat (17) (0,111 mol) og metanimidamidacetat (0,166 mol) i etanol (1200 ml) ble kokt

under tilbakeløp i 2 timer og 30 minutter. Den avkjølte oppløsning ble vasket med vann, tørket (MgSOj , filtrert fra og inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan, noe som gav 15,58 g (74%) produkt. En prøve ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 97/3. De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat/2,2<1->oksybispropan, noe som gav 1,08 g av 10H-tieno-[3,2-d]-1,2,4-triasolo [4,3-a]azepin; smp. 146,3°C (intermediat 19).

På lignende måte ble det fremstilt: 10H-tieno[2,3-d]-l,2,4-triazolo[4,3-a]azepin; smp. 184,1°C (intermediat 20) .

e) En blanding av intermediat (19) (0,0835 mol) og mangandioksyd (158 g) i N,N-dimetylformamid (840 ml) ble omrørt

raskt og oppvarmet til 40°C i 48 timer. Blandingen ble filtrert varm over celitt, vasket med varm N,N-dimetylfor-mamid og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i 2-propanon/2,2'-oksybispropan og filtrert fra. Presipitatet ble vasket med 2,2 1 -oksybispropan og tørket, noe som gav 9,85 g (58%) av 10H-tieno-[3,2-d]-1,2,4-triazol[1,5-a]-azepin-10-on (intermediat 21).

På lignende måte ble det fremstilt: 9-metylpyrrolo[2, 3-d] -1,2,4-triazolo[4, 3-a] azepin-10 (9H) -on (intermediat 22) .

På lignende måte, men i en blanding av eddiksyre og vann som oppløsningsmiddel, ble det fremstilt: 10H-tieno[2,3-d][1,2,4]triazolo(4,3-a]azepin-10-on (intermediat 23). f) 1,2-dibrometan (et par dråper) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av magnesiumspon (0,105 mol) i tetrahydrofuran (5 ml) under nitrogen. Da reaksjonen var startet, ble ren4-klor-l-metylpiperidin (et par dråper) tilsatt, det gjenvær-ende 4-klor-l-metylpiperidin (0,115 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt dråpevis for å holde en temperatur mellom 40 og 50°C. Blandingen ble fortynnet med tetrahydrofuran (50 ml) og kokt under tilbakeløp i 2 timer. En suspen-sjon av intermediat (21) (0,049 mol) i tetrahydrofuran (200ml) ble tilsatt porsjonsvis ved 40°C, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, dekom-ponert med ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med diklormetan/etanol. Det organiske lag ble tørket (MgSOj , fltrert fra og inndampet. Residuet ble renset med kolonnekromatograf i over silikagel (elueringsmiddel 1: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1, og elueringsmiddel 2: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 50/50/1. De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som gav 2,53 g (17%) av 10-(l-metyl-4-piperidinyl)-10H-tieno[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a] azepin-10-ol (intermediat 24) .

På lignende måte ble det fremstilt: (+) -9,10-dihydro-9-metyl-10- (1-metyl-4-piperidinyl)pyrrolo-[2,3-d]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-lO-ol (intermediat 25; og

( + ) -10-(1-metyl-4-piperidinyl)-10H-tieno[2,3-d] [1,2,4]-triazolo[4,3-a]azepin-10-ol (intermediat 26).

Fremstilling av sluttforbindelsene

Eksempel 4

En blanding av intermediat (25) (0,008 mol) i fosforoksy-klorid (96 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i vann, gjort basisk med ammoniakk, ekstrahert med diklormetan og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket (MgSOj , filtrert fra og inndampet. Residuet (2 g) ble renset med kolonnekromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94,5/5/0,5). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (1,5 g) ble rekrystallisert fra 2-butanon/metanol, noe som ga 0,8 g (36%) av 9,10-dihydro-9-metyl-10- (1-metyl-4-piperinyliden) - pyrrolo[2,3-d]-1,2,4-triazolo [4,3-a] azepin; smp. 262,0°C (forbindelse 1).

På lignende måte ble det fremstilt: 10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-10H-tieno[3,2-d]-1,2,4-triazol [4,3-a]azepin; smp. 244,9°C (forbindelse 2);

10-(l-metyl-4-piperidinyliden)-10H-tieno[2,3-d]-1,2,4-triazol [4, 3-a]azepin; smp. 239,5°C (forbindelse 3);

6,10-dihydro-lO-[1-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyliden] -5H-tieno[2,3-d] [1,2,4] triazolo[1,5-a]-azepinetandioat(2:3)monohydrat; smp. 158,6 °C (forbindelse 16) ; og

(+)-10- [1- [2-(4-metoksyfenyl)etyl] -4-piperidinyl]-10H-tieno-[2,3-d] [1,2,4]triazol[1,5-a]azepin, smp. 170°C (forbindelse 17) .

Eksempel 5

Intermediat (4) (0,116 mol) ble tilsatt porsjonsvis til met ansul f onsyre (210 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved 80°C i 3 timer. Blandingen ble helt opp i is, gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet. Residuet (28 g) ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2)

(15 m) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (0,87 g) ble krystallisert fra 1,1<1->oksybisetan, noe som gav 0,67 g (2%) av 5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-(1-metyl-4-piperidinyliden)pyrrolo[3,2-d][1,2,4]triazolo-[1,5-a]azepin; smp. 169,1°C (forbindelse 4).

Eksempel 6

Tinn(IV)klorid (12,5 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av intermediat (5) (0,0285 mol) i 1,2-dikloretan (300 ml) , og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 80°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, helt opp i is og gjort basisk med ammoniakk. Blandingen ble filtrert over celitt, og filtratet ble ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet (11,52 g) ble renset med kolonnekromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 til 95/5/0,1) (35-70 m) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (4,4 g) ble rekrystallisert fra 2-butanon og 2,2'-oksybispropan, noe som gav 3,19 g (38%) (+)- 7,10-dihydro-lO- [1- [2- (4-metoksyfenyl) -etyl] -4-piperidinyl] - 7-metylpyrrolo [3,2-d] -1,2,4-triazolo[1,5-a] azepin; smp. 140,1°C (forbindelse 5).

På lignende måte ble det fremstilt: (+) -8-metyl-10- (1-metyl-4-piper idinyl)-10H-f uro [3,2-d] - triazolo[1,5-a]azepin; smp. 111,8°C (forbindelse 18).

Eksempel 7

Forbindelse (1) (0,00355 mol) i etanol (250 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivt kull 10% (1 g) som katalysator i 6 timer ved romtemperatur under et trykk på 3 bar i en Parr-apparatur. Etter opptak av hydrogen (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert gjennom celitt, og filtratet ble inndampet. Residuet (0,9 g) ble renset med kolonnekromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5) (15-40 m) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (0,7 g) ble krystallisert fra 2-buta-non/2,2'-oksybispropan, noe som ga 0,57 g (70%) av 5,6,9,10-tetrahydro-9-metyl -10- (1-metyl-4-piperidinyliden) pyrrolo-[2,3-d] -1,2,4-triazolo[4,3-a]azepin; smp. 214,1°C (forbindelse 6) .

På lignende på ble det fremstilt: ( + )-5,6,7,10-tetrahydro-lO-[1-[2- (4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyl]-7-metylpyrrolo[3,2-d]-l,2,4-triazolo[l,5-a] - azepin; smp. 132,1°C (forbindelse 7), og

(+)-5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-(1-metyl-4-piperidinyl)-pyrrolo[3,2-d]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]azepin; smp. 142,8°C (forbindelse 8).

Eksempel 8

a) En blanding av intermediat (6) (0,034 mol) i fosforsyre 98% (80 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 6 timer.

Blandingen ble avkjølt, helt opp i isvannm gjort basisk med ammoniakk og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket (MgS04) og inndampet. Residuet (10,61 g) ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1 til 90/10/0,1 til 75/25/0,2) (35-70 m) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Fraksjon 1 ble krystallisert fra n-pentan, noe som ga 1,6 g (21%) av 6,10-dihydro-lO- (1-metyl-4-piperidiny-liden)-5H-tieno[2,3-d] [1,2,4]triazolo[1,5-a]azepin; smp 141,2°C (forbindelse 9). Fraksjon 2 ble behandlet med noritt i metanol og krystallisert fra n-pentan, noe som ga 1,12 g (12%) (+) -10- (1-metyl-4-piperidinyl) -10H-tieno[l,2,4] - triazolo-[1,5-a]azepin; smp. 136,7°C (forbindelse 10).

b) En blanding av forbindelse (10) (0,00342 mol) og forbindelse (9) (0,00342 mol) ble hydrogenert i eddiksyre (1,65

ml) og etanol (150 ml) med palladium på aktivert karbon (2

g) som katalysator ved 50°C over natten under et 3 bars trykk i en Parr-apparatur. Katalysatoren ble filtrert

gjennom celitt, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i diklormetan og vasket med kaliumkarbonat 10% Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset med kolonnekromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1 (15-40 m). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (1,5 g) ble krystallisert fra 2,2'oksybispropan, noe som ga 0,92 g (75%) av (+)-6,10-dihydro-10-(1-metyl-4-piperidinyl)-5H-tieno-[2,3-d] [1,2,4]-triazolo[1,5-a]azepin; smp. 123,4°C (forbindelse 11).

Eksempel 9

a) Karbonklorsyreetylester (14,8 ml) ble tilsatt dråpevis ved 80°C til en oppløsning av forbindelse (4) (0,00193 mol)

i N,N-dietyletanamin (5,4 ml) og metylbenzen (500 ml), og blandingen ble omrørt og kokt ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, helt opp i vann, dekantert fra og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet. Residuet

(9,34g) ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CHaCl2/CH3OH/NH4OH 97,5/7,5/0,1) (15 m) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble rekrystallisert fra 2-butanon/2,2'-oksybispropan, noe som ga 1,8 g (36%) etyl-4-(5, 6, 7,10-tetrahydro-7-metylpyrrolo-[3,2-d] [1,2,4] triazolo [1,5-a]azepin-10-yliden)-1-piperidin-karboksylatmonohydrat; smp. 104,1°C (forbindelse 12).

På lignende måte ble det fremstilt: etyl-4- (5,6-dihydro-10H-tieno[2,3-d] [1,2,4]triazolo[1,5-a]-azepin-10-yliden)-1-piperidinkarboksylat (forbindelse13);

( + )-etyl-4-(10H-tieno[2,3-d] [1,2,4]triazolo[1,5-a] azepin-10-yl)-1-piperidin-karboksylat (forbindelse 19); og

etyl-10-(10H-tieno[3,2-d]-1,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-10-yliden) -1-piperidin-karboksylat (forbindelse 20).

b) Forbindelse (12) (0,0205 mol) ble oppvarmet i en løsning av kaliumhydroksyd (11,5 g) i 2-propanol (175 ml) og vann

(175 ml) i 63 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble fortynnet i vann (200 ml) og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble tørket (MgS04) , filtrert fra og inndampet. Residuet (5,95 g) ble renset med kolonnekromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5 til 80/20/0,5). De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet, noe som ga4,1g (74%) produkt. En prøve (2 g) ble krystallisert fra 2-butanon/2,2'-oksybispropan, noe som ga 1,8 g av 5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-(4-piperidinyliden)pyrolo[3,2-d]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]azepin; smp. 183,1°C (forbindelse14).

På lignende måte, men i sure omgivelser, ble det fremstilt: 6,10-dihydro-lO-(4-piperidinyliden)-5H-teno[2,3d][1,3,4]-triazolo[1,5-a]azepin; smp. 198,8°C (forbindelse 15),

(+)-10-(4-piperidinyl)-10H-tieno[2,3-d][1,2,4]triazolo-[4,3-a]azepin-hemihydrat; smp. 136,3°C (forbindelse 21), og

10-(4-piperidinyliden)-10H-tieno[3,2-d] -1,2,4-triazolo-[4,3-a]azepin (forbindelse 22).

Eksempel 10

En blanding av forbindelse (14) (0,00471 mol), 1-(2-brometyl)-4-metoksybenzen (0,007 mol), kaliumjodid (0,08 g) og kaliumkarbonat (1,3 g) i 4-metyl-2-pentanon (50 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble tatt opp i diklormetan. det organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgSOj , filtrert fra og inndampet. Residuet (4 g) ble renset med kolonnekromatograf i over silikagel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H/NH40H 97/3/0,2 (15 m) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (1,45 g) ble rekrystallisert fra etanol/2,2 ' -oksybispropan, noe som gav 1,14 g (55%) 5,6,7,10-tetrahydro-10-[1-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-4-piperidinyliden]-7-metylpyrrolo[3,2-dl][1,2,4]triazolo-[1,5-a]azepin; smp. 138,9°C (forbindelse 23).

På lignende måte ble det fremstilt: 10-[1-[3- (4-fluorfenoksy)propyl] -4-piperidinyliden]-6,10-dihydro-5H-tieno[2,3-d] [1,2,4]triazolo[1,5-a]azepin; smp. 131,3°C (forbindelse 24), (+)-(E)-10- [1-(3-fenyl-2-propenyl)-4-piperidinyl]-10H-tieno-[2,3-d] [1,2,4]triazolo [1,5-a]azepin; smp. 149,0°C (forbindelse 25) , l-etyl-l,4-dihydro-4- [2- [4-(5,6,7,10-tetrahydro-7-metylpyrrolo[3,2-d] [1,2,4]-triazolo[l,5-a]azepin-10-yliden)-1-piperidinyl] etyl] -5H-tetrazol-5-on (forbindelse 26),

10- [1- (2-etoksyetyl) -4-piper idinyl iden] -6,10-dihydro-5H-tieno-[2,3-d] [1,2,4]-triazolo[1,5-a]azepin; smp. 82,5°C (forbindelse 27), og

( + )-2-metyl-3-[2-[4-(10H-tieno[2,3-d] [1,2,4]triazolo-[1,5-a]azepin-10-yl)-1-piperidinyl]etyl]-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on; smp. 200,1°C (forbindelse 28).

Eksempel 11

En blanding av forbindelse (14) (0,0092 mol) og metyl-2-propenoat (0,018 mol) i metanol (40 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Blandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet (2,7 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2.

De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2-propanon/2,2 1 -oksybispropan, noe som ga 1,3 g (52%) av metyl-4-(5, 6, 7,10-tetrahydro-7-metylpyrrolo-[3,2-d][1,2,4]-triazolo[1,5-a]azepin-10-yliden)-1-piperidin-propanoat; smp. 138,9°C (forbindelse 29).

På lignende måte ble det fremstilt: metyl-10(10H-tieno[3,2-d] -1,2,4-triazolo[4,3-a]azepin-10-yliden)-1-piperidin-propanoat; smp. 128,1°C (forbindelse 30) .

Eksempel 12

Oksiran (0,017 mol) ble boblet gjennom metanol ved 0°C. Denne blanding ble tilsatt dråpevis over en 30 minutters periode til en oppløsning av forbindelse (15) (0,00844 mol) i metanol ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble tatt opp i diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket med MgS04, filtrert fra og inndampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5) (15-40 m) . De rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Residuet (2 g) ble rekrystallisert fra 2-propan, noe som ga 1,15 g (43%) 4-(5,6-dihydro-10H-tieno[2,3-d] [1,2,4]triazolo-

[1,5-1] azepin-10-yliden)-1-piperidinetanol; smp. 149,8°C (forbindelse 31).

Eksempel 13

a) Ved 0°C ble fosforylklorid (0,022 mol) tilsatt dråpevis til N,N-dimetylformamid (13 ml). Blandingen ble omrørt i 30

min. Forbindelse (4) (0,0106 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C. Deretter ble temperaturen hevet til 30°C, og om-røring ved denne temperatur ble fortsatt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt opp i isvann og den resulterende oppløsning ble gjort alkalisk med kaliumkarbonat. Denne blanding ble ekstrahert med diklormetan. Det adskilte organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert, behandlet med aktivert trekull, filtret over diatomatøs jord, og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2,2<1->oksybispropan. Presipitatet ble filtrert fra (2,2 g) og omkrystallisert fra acetonitril. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, noe som ga 1,3 g (39%) av 5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-(1-metyl -4-piperidinyliden)pyrrolo-[3,2-d][1,2,4]triazolo[1,5-a]azepin-8-karboksaldehyd; smp. 204,5°C (forbindelse 32). b) En blanding av forbindelse (32) (0,018 mol) i metanol (190 ml) ble avkjølt til 0°C. Natriumborhydrid (5,8 g) ble

tilsatt porsjonsvis og blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble helt opp i is og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket (MgS04) , filtrert av og inndampet til tørrhet. Residuet (5,05 g) ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: CH2Cla/CH3OH/-NH4OH 92/8/0,5). Rene fraksjoner ble samlet opp og inndampet. Produktet ble rekrystallisert fra 2,2<1->oksybispropan, noe som ga 1,4 g (24%) av 5,6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10-(1-metyl -4-piperidinyliden)pyrrolo-[3,2-d][1,2,4]triazolo[1,5-a]azepin-8-metanol-hemihydrat; smp. 201,2°C (forbindelse 33).

C. Sammensetningseksempler

De følgende formuleringer eksemplifiserer typiske far-masøytiske blandinger i enhetsdoseringsformer som er egnet for systemisk eller topisk tilførsel til varmblodige dyr i samsvar med foreliggende oppfinnelse.

"Aktiv bestanddel" (A.B.) som brukt i disse eksempler, re-laterer til en forbindelse av formel (I) eller en forbindelse formel (VII), et farmasøytisk akseptablet syreaddi-sjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav.

Eksempel 14: Orale dråper

500 g A.B. oppløses i 0,5 1 2-hydroksypropanonsyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60-80°C. Etter avkjøling til 30-40°C tilsettes 35 1 polyetylenglykol og blandingen omrøres grundig. Deretter tilsettes en oppløsning av 1750 g natriumsakkarin og 2,5 renset vann, og under omrøring tilsettes 2,5 1 kakaosmak og polyetylenglykol q.s. til et volxim på 50 1, noe som gir en oral dråpeoppløsning omfattende 10 mg/ml A.B. Den resulterende oppløsning fylles i passende beholdere .

Eksempel 15: Orale oppløsninger

9 g metyl-4-hydroksybenzoat og 1 g propyl-4-hydroksybenzoat oppløses i 4 1 kokende rent vann. I 3 1 av denne oppløsning oppløses først 10 g 2,3-dihydroksybutandionsyre og deretter 20gA.B. Sistnevnte oppløsning kombineres med den gjen-værende del av førstnevnte oppløsning, og 12 1 1,2,3-propantriol og 3 1 sorbitol 70% tilsettes til dette. 40 g

natriumsakkarin oppløses i 0,5 1 vann, og 2 ml bringebær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsettes. Sistnevnte oppløsning kombineres med førstnevnte, vann tilsettes q.s. til et volum på 20 1, noe som gir en oral oppløsning omfattende 5 mg A.B.

pr. teskje (5 ml). Den resulterende oppløsning fylles i passende beholdere.

Eksempel 16: Kapsler

20 g A.B., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidal silisiumdioksyd, og 1,2 g magnesiumstearat røres kraftig sammen. Den resulterende blanding blir så fylt i 1000 egnede herdede gelatinkapsler, hver omfattende 20 mg A.B.

Eksempel 17: Filmbelagte tabletter

Fremstilling av tablettkjerne

En blanding av 100 g A.B., 580 g laktose og 200 g stivelse blandes grundig og fuktes deretter med en oppløsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrilidon (Kollidon-K 90®) i omkring 200 ml vann. Den våte pulverblanding siktes, tørkes og siktes igjen. Deretter tilsettes 100 g mikrokrys-tallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogenert vegeta-bilsk olje (Sterotex®) . Det hele blandes grundig og presses til tabletter, noe som gir 10.000 tabletter, hver omfattende 210 mg aktiv bestanddel.

Belegg

Til en oppløsning av 10 g metylcellulose (Metocel 60 HG®) i 75 ml denaturert etanol tilsettes en oppløsning av 5 g etylcellose (Ethocel 22 eps®) i 150 ml diklormetan. Deretter tilsettes 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propan-triol. 10 g polyetylenglykol smeltes og oppløses i 25 ml diklormetan. sistnevnte oppløsning tilsettes førstnevnte, og deretter tilsettes 2,5 g magnesiumoktadecanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon (Opaspray K-2109®) og det hele homogeniseres. Tablett-kjernene belegges med den således fremstilte blanding i en belegningsapparatur.

Eksempel 18: Injiserbare oppløsninger

1,8 metyl-4-hydroksybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroksy-benzoat oppløses i omkring 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter avkjøling til omkring 50°C tilsettes det vinder om-røring 4 g melkesyre, 0,05 g propylenglykol og4g A.B. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur, og supplementeres med vann for injeksjon q.s. ad 1 1 volum, noe som gir en oppløsning på 4 mg A.B. pr. ml. Oppløsningen steriliseres ved filtrering (D.A.P. XVII s. 811) og fylles i sterile beholdere.

Eksempel 19: Suppositorier

3 g A.B. oppløses i en oppløsning av 3 g 2,3-dihydroksybutandionsyre i 25 ml poletylenglykol 400, 12 g overflate-aktivt middel (SPAN®) og triglycerider (Witepsol 555®) q.s. ad 300 g smeltes sammen. Sistnevnte blanding blandes godt med førstnevnte oppløsning. Den således fremstilte blanding helles i former ved en temperatur på 37-38°C for å danne100 suppositorier, hvert inneholdende 30 mg A.B.

Forsøk 1.

Testen "Beskyttelse av rotter mot forbindelse 48/80-indu-sert dødelighet" ("Protection of rats from Compound 48/80 - induced lethality") er beskrevet i US patent 4.556.660. De undersøkte forbindelser ble administrert til rotter subkutant l time før administrasjonen av forbindelse 48/80. Den laveste dose (LAD) er uttrykt i mg/kg.

Forsøk 2. Blodplate- aggregeringstest.

En forbindelser nr. 1-6, 10, 11, 15, 23 og 28 ble unersøkt for sin PAF-antagonistiske aktivitet ved "blodplateaggre-geringstesten" ifølge fremgangsmåten beskrevet av DeClerck et al. Thromb. Res. (1985), 40, 581-596. Alle forbindelser hadde en IC50-verdi, definert som den konsentrasjonen hvor 50% av blodplateaggregeringen ble hemmet, som var større enn l xIO"<5>M.

Forsøk 3. Sammenligningsdata.

Testen "beskyttelse av rotter mot forbindelse 48/80-indusert dødelighet" er beskrevet i DS patent 4.556.660. De undersøkte forbindelser ble administrert subkutant til rotter 1 time før administrasjonen av forbindelse 48/80. Den laveste aktive dose (LAD) er uttrykt i mg/kg.

"Blodplate-aggregeringstesten" ble utført i henhold til fremgangsmåten beskrevet av DeClerck et al., Thromb. Res.

(1985), 40, 581-596. Resultater (kolonne % PAF inhibering) er uttrykt som % inhibering av blodplateaggregering ved en fast dose forsøksforbindelse. Dl er internasjonal patent-søknad WO-92/06981.

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel

et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor hver av de stiplede linjer uavhengig av hverandre representerer en eventuell binding, -E-G- er et bivalent radikal av formel

X representerer O, S eller NR<3>; R<3>representerer hydrogen eller C^g-alkyl, R<1>ogR<2>hver uavhengig representerer hydrogen, C^-alkyl, hydroksyC^-alkyl eller formyl, -B=D- er et bivalent radikal med formel

R<4>representerer hydrogen, C^-alkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl ellerC^-alkyloksykarbonyl, Rs representerer hydrogen, C^-alkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^-alkyloksykarbonyl, L representerer hydrogen, C^-alkyl; Cx_s-alkyl substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, C^-alkoksy, C^-alkyloksykarbonyl, aryl og aryloksy, C3_6-alkenyl substituert med aryl; hvor hver aryl er fenyl eller fenyl substituert med halogen, C^-alkyloksy, eller L representerer et radikal med formel

Alk representerer C^-alkandiyl, eller et radikal av formel A-Z representerer S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH, eller CH2-CH2-CH2-CH2.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat R<1>,R<2>,R<4>ogR<5>er hydrogen.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert vedat X er S eller NCH3.

4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat nevnte forbindelse er valgt fra gruppen omfattende

5. 6,7,10-tetrahydro-7-metyl-10- (l-metyl-4-piperidinylien) - pyrrolo[3,2-d] [1,2,4]-triazolo[1,5-a] azepin;

10- (1-metyl-4-piperidinyliden) -10H-tieno[3,2-d] -1,2,4-triazolo [4,3-a] azepin; og 6,10-dihydro-lO- (l-metyl-4-piperidinyliden) -5H-tieno[2,3-d] - [1,2,4]triazolo[1,5-a]azepin, de steroisomereme og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

5. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel

et addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor hver av de stiplede linjer uavhengig av hverandre representerer en eventuell binding, -E-G- er et bivalent radikal av formel

X representerer 0, S eller NR<3>; R<3>representerer hydrogen, C^-alkyl; R<1>ogR<2>hver uavhengig representerer hydrogen, C^-alkyl, hydroksyC1.4-alkyl eller formyl; -B=D- er et bivalent radikal med formel

R<4>representerer hydrogen, C^-alkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^-alkyloksykarbonyl, R<5>representerer hydrogen, C^-alkyl, etenyl substituert med hydroksykarbonyl eller C^-alkyloksykarbonyl, Q representerer C^-alkyloksykarbonyl.

6. Farmsøytisk blanding, karakterisert vedat den som aktiv bestanddel omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som angitt i krav 1, samt et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk blanding ifølge krav 6, karakterisert vedat en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som angitt i krav l blandes grundig med et farmasøytisk bæremiddel.

8. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament til behandling av allerigiske sykdommer.

9. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel

et addisjonssalt eller en sterokjemisk isomer form derav, hvori den stiplede linje, -E-G- og -B=D- er som definert i krav 1.

10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert veda) å cyklisere en alkohol med formel (II) eller et keton av formel (III) i nærvær av en syre, b) cyklisere et intermediat av formel (IV) hvor W representerer en passende avgående gruppe, som således gir en forbindelse med formel (I) hvori sentralringen av den tricykliske enhet ikke inneholder en optisk binding; c) å dehydrere en alkohol av formel (V) eller (VI) med et dehydreringsreagens ifølge fremgangsmåter kjent i faget, for således å gi en forbindelse av formel (I), hvor det er en dobbeltbinding mellom pieridinyl- og triazolo(pyrrolo,tieno eller furano) azepin-enheten; d) å dehydrere en alkohol av formel (V) hvor den sentrale ring av den tricykliske enhet ikke inneholder en eventuell binding i nærvær av et dehydreringsreagens, for således å gi en forbindelse av formel (I) med en dobbeltbinding i den tricykliske enhet og en enkeltbinding som strekker seg mellom den tricykliske enhet og piperidinet. e) å dealkylere-karbonylere en forbindelse av formel (I-b) med et C^-alkylformiat i nærvær av en base og deretter hydrolysere den således fremstilte forbindelse av formel (VII-a) ifølge fremgangsmåter kjent i faget, for således å få en forbindelse med formel (I) hvor L er hydrogen; f) å omsette en forbindelse med formel (I-b) med et -halo-C^-klorformiat i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for således å gi en forbindelse av formel (I-c); g) å katalytisk hydrogenere en forbindelse av formel (I-d) i nærvær av hydrogen og en passende katalysator for således å gi en forbindelse av formel (I-c); h) å N-alkylere en forbindelse av formel (I-c) med et reagens av formel L<x->W (VII) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base, for således å gi en forbindelse av formel (I) hvor L er forskjellig fra hydrogen, idet nevnte L er representert avL<1>;i) å reduktivt N-alkylere en forbindelse av formel (I-c) ifølge fremsgangsmåter kjent i faget, for således å gi en forbindelse av formel (I) hvor L er C^-alkyl eller substituert C^-alkyl; j) å omsette en forbindelse av formel (I-c) med et alken ifølge fremgangsmåter kjent i faget, for således å gi en forbindelse av formel (I) hvor L er Cx_6-alkyl eller subtituert Cx_6-alkyl; k) å omsette en forbindelse med formel (I-c) med et epoksyd ifølge fremgangsmåter kjent i faget, for således å gi en forbindelse av formel (I) hvor L er Cx.6-alkyl substituert med hydrosyl;

1) å omsette en forbindelse av formel (I) hvor R<1>ellerR<2>er hydrogen med N,N-dimetylformamid, for således å gi en forbindelse av formel (I) hvor R<1>eller R2 er formyl; og videre om ønsket, omdanne forbindelsen av formel (I) til hverandre ifølge transformasjonsprosedyrer for funksjonelle grupper kjent i faget; å omdanne forbindelsene med formel (I) til en salt form ved behandling med en farmasøytisk akseptabel syre eller base; eller motsatt, omdanne saltformen til den fri base av den fri syre ved behandling med hhv. alkali og en syre; og/eller fremstille stereokjemisk isomere former derav.