HU220622B1 - Eljárás dibenzo- vagy benzo-pirido-cikloheptének piperidil-, piperidilidén- és piperazinil-származékainak, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására - Google Patents

Eljárás dibenzo- vagy benzo-pirido-cikloheptének piperidil-, piperidilidén- és piperazinil-származékainak, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU220622B1
HU220622B1 HU9204079A HU407992A HU220622B1 HU 220622 B1 HU220622 B1 HU 220622B1 HU 9204079 A HU9204079 A HU 9204079A HU 407992 A HU407992 A HU 407992A HU 220622 B1 HU220622 B1 HU 220622B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
pyridine
priority
june
Prior art date
Application number
HU9204079A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63161A (en
HU9204079D0 (en
Inventor
Michael J. Green
John J. Piwinski
Jesse Wong
Original Assignee
Schering Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp. filed Critical Schering Corp.
Publication of HU9204079D0 publication Critical patent/HU9204079D0/hu
Publication of HUT63161A publication Critical patent/HUT63161A/hu
Publication of HU220622B1 publication Critical patent/HU220622B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás két benzol- vagy egy benzol- és egypiridingyűrűvel kondenzált ciklusos vegyületek (I) általános képletűpiperidil-, piperidilidén- és piperazinilszármazékainak, ezek sóinakés szolvatált formáinak, valamint a vegyületeket hatóanyagkénttartalmazó PAF-antagonista gyógyszerkészítményeknek az előállítására.A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket – aholbizonyos megszorításokkal Z etilén- vagy viniléncsoport, –CH2O–,–CH2S– csoport, oxigénatom vagy kémiai kötés; X metincsoport vagynitrogénatom; T metincsoport, nitrogénatom vagy szénatom; - - - adottesetben kettős kötést jelez; L nitrogénatom vagy ennek oxidoszármazéka(?N+?O–); R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén- vagyhalogénatom, alkil- vagy alkil-tio-csoport; és j=1, 2 vagy 3 –állítják elő. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás két benzol- vagy egy benzolés egy piridingyűrűvel kondenzált ciklusos vegyületek (I) általános képletű új piperidil-, piperidilidén- és piperazinilszármazékainak, ezek sóinak és szolvatált formáinak, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.
Az (I) általános képletben
Z jelentése etilén- vagy viniléncsoport, és ez esetben X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; vagy Z jelentése -CH2-O-, -CH2-S- képletű csoport vagy oxigénatom, és ez esetben
X jelentése nitrogénatom; vagy
Z jelentése kémiai kötés, és ez esetben
X jelentése metincsoport;
T jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és ez esetben — egyes kötést jelent; vagy
T jelentése szénatom, és ez esetben — kettős kötést jelent;
L jelentése nitrogénatom vagy ennek oxidoszármazéka (=N+—»0 )
R>, R2, R3 és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;
j értéke 1,2 vagy 3;
azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Z jelentése etilén- vagy viniléncsoport, X jelentése metincsoport, T jelentése szénatom, és---jelentése kettős kötés, akkor
L csak oxigént viselő nitrogénatom (ξΝ+-»Ο~) lehet.
A 3 326 924, 3 717 647 és 4 282 233 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 0042544 számú, nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben, továbbá közleményekben, így Villani és munkatársai [J. Med. Chem. 75, 750-754 (1972) és Arzn. Forsch. 36, 1311-1314 (1986)] bizonyos antihisztamin hatású ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridineket ismertetnek. A 4 355 036 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból N-szubsztituált piperidilidénvegyületekről szerezhetünk tudomást.
A WO 89/10369 számú nemzetközi közzétételi iratban hozták nyilvánosságra az (A) általános képlettel jellemezhető vegyületcsaládot, amely általános képletben a, b, c és d egyike nitrogénatomot vagy -NR11- általános képletű csoportot jelent, ahol R11 jelentése Noxidot képező oxidocsoport, metilcsoport vagy
HO-CO-(CH2)p- általános képletű csoport, p értékét 1-től 3-ig megengedve; míg az a, b, c és d szimbólumok közül a többi jelentése adott esetben az R1 vagy R2 szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált metincsoport;
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül jelenthet halogénatomot, Rio-O-, R10-CO-, (R‘°)2N-, Rio-CO-O-, R10-O-CO-, R12O-CO-O-, Ri«-CO-NRi0vagy R,2-S (O)e - általános képletű csoportot, ahol e értéke 0, 1 vagy 2, valamint trifluor-metil-, nitro-, merkapto-, ciano-, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot, ahol az alkil- vagy alkenilcsoport adott esetben halogénatommal, illetve R'°-O- vagy
R10-O-CO- általános képletű csoporttal szubsztituált; vagy R1 és R2 együttesen egy, a piridingyűrűvel kondenzált benzolgyűrűt jelent; ahol
R10 jelentése halogénatom, illetve alkil- vagy arilcsoport; és
R12 jelentése alkil- vagy arilcsoport;
R3 és R4 jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy az R1 és R2 jelentéseként megadottak valamelyike; vagy R3 és R4 együttesen egy, a benzolgyűrűvel kondenzált, telített vagy telítetlen, 5, 6 vagy 7 szénatomos gyűrűt jelent;
R5, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R10-O-CO- vagy R*°-CO- általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport, illetve alkilvagy arilcsoport, amelyek adott esetben nitrocsoporttal, vagy az alábbi általános képletű csoportok valamelyikével szubsztituáltak: Rl0-O-, R'o-S-, (R10)2N-, R10-CO-, R12-CO-O-, R12-O-CO- és (R10)2PO-O-; vagy az R5, R6, R7 és R8 szimbólumok egyike az R szimbólummal együttesen egy -(CH2)r- általános képletű csoportot jelent, ahol r értéke 1 -4, megengedve, hogy az így kialakult újabb gyűrű adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal, valamint trifluormetil- vagy arilcsoporttal szubsztituált; vagy R5 és R6 és/vagy R7 és R8 együttes jelentése oxo- vagy tioxocsoport;
T jelentése szén- vagy nitrogénatom lehet, és ha szénatomot jelent akkor a hozzá kapcsolódó szaggatott vonal kettős kötést szimbolizál;
m és n jelentése 0 vagy egész szám, amelynek az értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy m+n összege is 0,1,2 vagy 3; és ha m+n összege 1, akkor X oxigénatomot, illetve -O-CO— vagy -CO-O- képletű, valamint -NR10-, -CO-NR10-, -NR10-CO-,
-CS-NR10-, -NRiO-CS- vagy -S(O)e- általános képletű csoportot jelenthet, ahol e értéke 0, 1 vagy 2, R10 jelentése pedig a korábban megadott; ha m+n összege 2, akkor X jelentése oxigénatom, illetve -NR10- vagy -S(O)e- általános képletű csoport, ahol e értéke 0, 1 vagy 2; ha m+n összege 0, akkor X bármely csoportot jelentheti az m+n összegét 1-nek feltételezve megadottak közül, azonfelül jelenthet kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat, valamint ciklopropilén- vagy propeniléncsoportot; és ha m+n összege 3, akkor X jelentése kémiai kötést kifejező vegyértékvonal;
az Ra szimbólumok jelentése azonos vagy különböző lehet, és egymástól függetlenül hidrogénatomot, valamint rövid szénláncú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelenthetnek;
Z jelentése oxo- vagy tioxocsoport, illetve R13-N = általános képletű csoport, ahol R13 jelentése azonos az R10 jelentéseként megadottakkal vagy cianocsoport; azzal a megkötéssel, hogy
a) ha Z oxocsoportot jelent, akkor R az R5, R6, R7 vagy R8 szimbólumok valamelyikével kombinálód2
HU 220 622 Bl va a már korábban megadott jelentésű lehet, illetve R magában jelenthet hidrogénatomot, alkil-, aril-, cikloalkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot, R!2-S-, (R10)2N- vagy D- általános képletű csoportot, ahol D- jelentése heteroatomot magában foglaló cikloalkilcsoport, illetve (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport; ahol viszont
R3 és R4 az előzőekben meghatározott jelentésűek; W jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve -NR10általános képletű csoport; és Y jelentése nitrogénatom vagy -NR11- általános képletű csoport;
megengedve, hogy a cikloalkil-, alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituáltak, és a szubsztituensek az alábbiak szerint választhatók: halogénatom, nitro- vagy arilcsoport, (Ri«)2N-CO-, Ri«-O-CO-, R'4-O~, R14-S~, (R'°)2N-, Ri4-CO-, RiO-O-CO-NR10 vagy D- általános képletű csoport, ahol D- és R10 jelentése a fenti, R14 jelentése pedig vagy azonos az R10 szimbólum jelentéseként megadottakkal, vagy az R10-O-(CH2)r- és R10-O-CO-(CH2)q- általános képletű csoportok valamelyike, ahol r értéke 1-4, q értéke 0-4 lehet; feltéve, hogy a szóban forgó alkenil- vagy alkinilcsoportok hidroxi- vagy merkaptocsoportot, illetve (R10)2N- általános képletű csoportot csak kettős vagy hármas kötésű szénatomtól különböző szénatomjaikon viselnek helyettesítőként;
b) ha Z jelentése tioxocsoport, akkor R a fentieken kívül még aril-oxi- vagy alkoxicsoportot is jelenthet; és
c) ha Z jelentése R13-N= általános képletű csoport, akkor R jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, cikloalkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, illetve (R10)2N- általános képletű csoport lehet.
Ugyancsak a WO 89/10369 számú nemzetközi közzétételi iratban hozták nyilvánosságra a (B) általános képlettel - a képletben Z oxigénatomot, R pedig (f) általános képletű csoportot jelenthet, ahol Y jelentése -NR11- általános képletű csoport, és R11 jelentése Noxidot képező oxidcsoport lehet - jellemezhető vegyületeket teljesen általánosan, anélkül, hogy ilyen szerkezetű vegyületet egyet is konkrétan leírnának.
Az 1989. május 2-án megadott, 4 826 853 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amely a WO 88/03138 számon 1988. május 5-én közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés prioritási iratának tekinthető, a (C) általános képletű vegyületekkel beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, valamint a szolvatált formákat is - foglalkoznak, amely képletben a, b, c és d egyike nitrogénatomot így -NR9- általános képletű csoportot jelent, ahol R9 jelentése Noxidot képező oxidcsoport, metilcsoport vagy HO-CO-(CH2)n- általános képletű csoport, n értékét 1-től 3-ig megengedve; míg a, b, c és d közül a többi jelentése adott esetben az R1 vagy R2 szimbólumoknak megfelelő csoportok valamelyikével szubsztituált metincsoport;
R> és R2 jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, egymástól függetlenül halogénatom,
Rio-θ-, RiO-CO-, Rio-S-, (R10)2N-, R10-CO-O-, vagy RH-O-CO-O- általános képletű csoport, trifluor-metil-, nitro-, alkinil-, alkenil- vagy alkilcsoport, amely alkil- vagy alkenilcsoport adott esetben halogénatommal, illetve R10-Ovagy R10-O-CO- általános képletű csoporttal szubsztituált;
R3 és R4 jelentése, azonos vagy különböző jelentést megengedve, egymástól függetlenül hidrogénatom, illetve az R1 és R2 jelentéseként megadottak bármelyike; vagy R3 és R4 együttesen 5-7 szénatomos, telített vagy telítetlen kondenzált gyűrűt is jelenthet;
R5, R6, R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, trifluor-metil-, alkil- vagy arilcsoport, amely alkil- vagy arilcsoport helyettesítőként nitrocsoportot, valamint R10-O-, R10-S-, (R*°)2N-, Rio-CO-, R10-CO-O-, RH-O-CO-O-, R10-O-CO- vagy R10PO3-O- általános képletű csoportot viselhet, ahol R10 jelentse hidrogénatom, illetve alkil- vagy arilcsoport, és R11 jelentése alkilvagy arilcsoport; vagy R5, R6, R7 és R8 egyike az R szimbólummal együttesen egy -(CH2)r- általános képletű csoportot jelent, ahol r értéke 1-4, megengedve, hogy az így kialakult újabb gyűrű maga is adott esetben rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal, illetve trifluor-metil- vagy arilcsoporttal szubsztituált;
X jelentése nitrogén- vagy szénatom, és ha szénatom, akkor adott esetben kettős kötéssel kapcsolódhat a gyűrűrendszer 11-es szénatomjához;
a szaggatott vonal az 5 és 6 helyzetű szénatomok között tetszőlegesen kettős kötést jelenthet, és ha azt jelent, akkor
A és B jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, illetve R10-, R10-O- vagy R10-O-CO- általános képletű csoport; ha viszont a szaggatott vonalat figyelmen kívül hagyjuk, vagyis az 5 és 6 helyzetű szénatomokat egyszeres kémiai kötés kapcsolja össze, akkor
A és B külön-külön, egymástól függetlenül jelenthet két hidrogénatomot, két R*°-O- általános képletű csoportot, egy hidrogénatomot és egy alkilcsoportot, két alkilcsoportot, egy hidrogénatomot és egy rio_0- vagy R10-CO-O- általános képletű csoportot, oxocsoportot, egy hidrogénatomot és egy arilcsoportot, R10-O-N= általános képletű csoportot, vagy együtt -O-(CH2)p-O- általános képletű csoportot, ahol p értéke 2, 3, vagy 4, R10 jelentése pedig a korábban megadottak valamelyike;
Z jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve két hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy
a) ha Z oxigénatomot jelent, akkor R az R5, R6, R7 vagy R8 szimbólumok valamelyikével kombinálódva a már korábban megadott jelentésű lehet;, illetve R magában jelenthet hidrogénatomot, alkil-, aril-, cikloalkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot, RH-S-, (R10)2N- vagy D- általános képletű csoportot, ahol D- jelentése heteroatomot magában foglaló cikloalkilcsoport, illetve (a), (b), (g), (h) vagy (j) általános képletű csoport; ahol viszont R3 és R4 az előzőekben meghatározott jelentésűek, és
HU 220 622 Bl
W jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve -NR10általános képletű csoport, R10 jelentéseként a korábban megadottakat elfogadva;
továbbá megengedve, hogy az imént említett alkil-, alkenil-, alkinil- vagy cikloalkilcsoportok adott esetben mono-, di- vagy triszubsztituáltak, és a szubsztituensek az alábbiak közül választhatók; halogénatom, nitro- vagy arilcsoport, (R10)2N-CO-, R10-O-CO-, Ri2-O-, Ri2-S-, (R'°)2N-, R'O-O-CO-NR10-, R12-CO- vagy D- általános képletű csoport, ahol D és R10 jelentése a fenti, R12 jelentése pedig vagy azonos az R10 szimbólum jelentéseként megadottak valamelyikével, vagy az Rio_0-(CH2)m- és Ri0-O-CO-(CH2)q- általános képletű csoportok egyike, ahol m értéke 1-4, q értéke 0-4 lehet; feltéve, hogy a szóban forgó alkenilvagy alkinilcsoportok hidroxi- vagy merkaptocsoportot, illetve (R10)2N- általános képletű csoportot csak kettős vagy hármas kötésű szénatomtól különböző szénatomon viselnek helyettesítőként;
b) ha Z jelentése kénatom, akkor R a fentieken kívül még aril-oxi- vagy alkoxicsoportot is jelenthet; és
c) ha Z jelentése két hidrogénatom, akkor R egy R10-O-CO-, R10-O-CO-E- vagy R'2-O-E- általános képletű csoportot jelent, ahol E jelentése adott esetben R>°-0-, R*°-S-, (R10)2N- vagy D- általános képletű csoporttal - D-, R10 és R12 jelentése azonos a korábban megadottakkal - szubsztituált alkiléncsoport.
Ezekről a vegyületekről azt közlik, hogy allergiás és gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
A WO 88/03138 számú nemzetközi közzétételi iratban nyilvánosságra hozott vegyületekkel kapcsolatos kutatómunkánk során általánosságban megállapítottuk, hogy azok a származékok, amelyek képletében a piperidil-, piperidilidén- vagy piperazinilcsoport nitrogénatomjához egy, a Z oxocsoport jelentésének megfelelő karbonilcsoport kapcsolódik, sokkal erősebb PAF-antagonista [PAF a vérlemezke-aktiváló faktor angol nevének - piatelet activating factor - rövidítéséből származó, nemzetközileg elfogadott betűszó] hatást mutatnak, mint ugyanezen vegyületek, amelyek képletében ez a kapcsolat egy metiléncsoporton keresztüljön létre, vagyis Z két hidrogénatomot jelent.
A WO 90/13548 számon 1990. november 15-én közzétett 1990. április 30-án, PCT/US90/02251 számon benyújtott nemzetközi szabadalmi bejelentésben, amely a 345 604 sorszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés alapján a prioritást 1989. május 1-i dátummal igényli, hasonló szerkezetű vegyületeket írnak le, mint a WO 88/03138 számú nemzetközi közzétételi iratban, a különbség mindössze annyi, hogy a képletben az R szimbólum az (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletű heterociklusos N-oxidokból származtatható csoportok - ahol R9, R10 és R11 jelentése más csoportok mellett hidrogénatom is lehet - valamelyikét jelenti.
A hasonló tárgyú, 621 261 sorszámú, 1990. december 10-én benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés kapcsolatban van a WO 90/13548 számú nemzetközi közzétételi irattal.
Ismeretesek e körből olyan vegyületek is, amelyek képletében a három gyűrűből álló molekularész valamely hídfőhelyén oxigén- vagy kénatom található, ilyeneket írnak le a következőkben:
1. a Sandoz Patents Ltd. nevében nyilvánosságra hozott,
780 443 számú kanadai szabadalmi bejelentésben;
2. a Sandoz Patents Ltd. nevében, 1964. április 5-én nyilvánosságra hozott, 17764 számú írországi szabadalmi bejelentésben;
3. az 1982. március 10-én nyilvánosságra hozott, 81816337.6 számú (Sandoz A. G.) európai szabadalmi bejelentésben;
4. az 1964. április 21-én nyilvánosságra hozott, 638 971 számú (Sandoz S. A.) belgiumi szabadalmi bejelentésben;
5. az 1964. augusztus 20-án nyilvánosságra hozott, 644 121 számú (Sandoz S. A.) belgiumi szabadalmi bejelentésben;
6. az 1986. szeptember 2-án megadott 4 609 664 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a szabadalmas: Hasspacher;
7. az 1976. június 29-én megadott, 3 966 944 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a szabadalmas: Carter;
8. az 1974. április 9-én megadott, 3 803 153 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a szabadalmas: Villani;
9. az 1974. április 9-én megadott, 3 803 154 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a szabadalmas: Drukker; és
10. az 1967. június 13-án megadott, 3 325 501 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a szabadalmas: Ettinsen és munkatársai.
A felsorolt szabadalmi iratok egyikében sem esik szó azonban olyan vegyületekről, amelyek képletében a piperidilidéncsoport nitrogénatomja hasonlóképpen szubsztituált lenne, mint az itt leírt, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében.
Az 1990. június 6-án nyilvánosságra hozott,
371 805 számú európai szabadalmi bejelentésben, amelynek prioritása a JP303461/88 (1988. november 3.) és a JP64059/89 (1989. március 16.) számú japán szabadalmi bejelentéseken alapszik, közlik a (D) általános képletű vegyületekről - a képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése lehet azonos vagy egymástól különböző, és bármelyikük a többitől függetlenül jelenthet hidrogénatomot vagy más szubsztituenst;
X jelentése 6-30 szénatomos, aril- vagy aralkilcsoportot magában foglaló csoport, 4-30 szénatomos alkilcsoport vagy egy cikloalkilcsoportot magában foglaló csoport, amelyek adott esetben szubsztituensként viselhetnek heteroatomot vagy -atomokat, illetve heteroatomot tartalmazó szerves csoportot vagy csoportokat, vagy helyettük ilyenek állhatnak továbbá a szóban forgó alkilcsoportokban adott esetben telítetlen kötés vagy kötések lehetnek;
Y jelentése heteroatom vagy adott esetben szubsztituált alkilénlánc, amely adott esetben heteroatomot
HU 220 622 Bl vagy -atomokat, illetve telítetlen kötést vagy kötéseket foglalhat magába; és
A jelentése egy, adott esetben szubsztituált, aromás vagy heterociklusos kondenzált gyűrű -, hogy azok vérnyomáscsökkentő hatásúak.
A 0 371 805 számú európai szabadalmi bejelentésben közlik továbbá (lásd 3. oldal, 35-40. sor), hogy az X vagy A jelentésének megfelelő aromás gyűrű, ha ilyen található a molekulában, többek között benzol, piridin, piradizin vagy pirazin lehet.
A 0 371 805 számú európai szabadalmi bejelentésben (lásd 34. oldal, 36-38. sor) név szerint megnevezett vegyületek között találjuk a következőket: 4-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-l-(2-pikolil)piperidin;
4-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-l-(3-pikolil)piperidin; és
4-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén(-1 -(4-pikolil)piperidin; amelyek véleményünk szerint a fenti sorrendben az (E), (F) és (G) képletekkel ábrázolhatok.
Legújabban azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, vagyis azok a vegyületek, amelyek képletében megtalálható a -(CH2)j- általános képletű összekötő elem, amely a piperidil-, piperidilidén- vagy piperazinilcsoport nitrogénatomjához kapcsolódik, és amelyhez viszont egy piridin-N-oxidból származtatható csoport kapcsolódik, meglepően kedvező hatású PAF-antagonisták. Ezek a vegyületek, akárcsak a redukált piridingyűrűt - ez alatt itt azt értjük, hogy L jelentése nitrogénatom - tartalmazó megfelelőik, azonfelül általában erősebb antihisztamin hatást is mutatnak, mint azok a származékok, amelyek hasonló szerkezetűek, de a molekulában a piperidil-, piperdilidén- vagy piperazinilcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó karbonilcsoport szerkezeti elemet építették be. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rt, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
T jelentése nitrogén- vagy szénatom;
L jelentése oxigénatomot viselő nitrogénatom (=N+->0_), vagyis egy N-oxid nitrogénatomja, és különösen előnyös, ha L-hez képest a w gyűrű parahelyzetben kapcsolódik a molekula többi részéhez; és j értéke 1.
A találmány szerinti vegyületek egyik csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyek képletében Z etilén- vagy viniléncsoportot jelent. Ezek a vegyületek az (la) általános képlettel írhatók le, amely képletben R1, R2, R3, R4, X, T és L jelentése azonos az (I) általános képieméi megadottakkal.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az 5 és 6 számokkal jelölt szénatomok között található szaggatott vonalat figyelmen kívül hagyjuk, vagyis a két atom egyszeres kémiai kötéssel kapcsolódik egymáshoz, és T jelentése nitrogén- vagy szénatom;
L a gyűrűnek azon pontjához képest, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik, para-helyzetű; és j értéke 1.
Jelentőségük folytán az (la) általános képletű vegyületek köréből kiemelkednek az (lb) általános képlettel leírható vegyületek - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, valamint a szolvatált formákat is amely képletben---adott esetben kettős kötést jelent;
X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; az összes többi szimbólum pedig az (I) általános képletnél meghatározott jelentésű, azzal a megkötéssel, hogy ha X metincsoportot, T szénatomot, a — szimbólum kettős kötést jelent, akkor L jelentése oxigénatomot viselő, vagyis N-oxid alakban lévő nitrogénatom (sN+->O).
Előnyös továbbá, ha az (lb) általános képletben az esetlegesen berajzolt kettős kötést az 5 és 6 számokkal jelölt szénatomok között figyelmen kívül hagyjuk, vagyis a két atom egymáshoz egyszeres kémiai kötéssel kapcsolódik, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport; R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom; de kiváltképpen előnyös, ha R3 8-helyzetű, és hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratomot, R4 pedig hidrogénatomot jelent.
Ezek közül az (lb) általános képletű vegyületek közül név szerint is megadunk néhányat, ezzel is hangsúlyozva ezen vegyületek kiemelkedő jelentőségét; az (le) képletű 6,ll-dihidro-8-klór-ll-{4-[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin-l-il}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin, valamint ennek (R)- és (S)-enantiomerjei;
az (Id) képletű 6,ll-dihidro-8-klór-ll-{l-[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén} -5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b] piridin;
az (le) képletű 6,ll-dihidro-8-klór-3-metil-ll-{l-[(loxido-piperidin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-5Hbenzo[5,6]ciklohepta [1,2-b]piridin;
az (If) képletű 4-{[4-(5H-dibenzo[a,d}cikloheptén-5-ilidén)-piperidino] -metil} -piridin-1 -oxid; az (lg) képletű 1-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-4-[( 1 -oxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin; az (Ih) képletű 4-{[4-(10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidino]-metil} -piridin-1 -oxid; és az (Ii) képletű 6,ll-dihidro-8-klór-ll-{l-[(4-piridil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin.
Egy másik vegyületcsalád a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek köréből azzal jellemezhető, hogy a képletben Z etilén- vagy viniléncsoportot jelent. Ezek a vegyületek - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, valamint a szolvatált formákat is - tehát, amelyek az (Ij) általános képlettel írhatók le, ahol a szimbólumok jelentése megegyezik az (I) általános képieméi megadottakkal, szintén lényeges részét képezik a találmánynak.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (Ij) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
HU 220 622 Bl
T jelentése nitrogén- vagy szénatom;
L a gyűrűnek azon pontjához képest, amellyel a molekula többi részéhez kapcsolódik, para-helyzetű; és j értéke 1.
Kiváltképpen jelentős vegyületeknek tartjuk az (I) általános képletű vegyületek közül azokat - a gyógyszerészetileg elfogadható sókat, valamint a szolvatált formákat is beleértve -, amelyek az (Ik) általános képlettel írhatók le, és a képletben
X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
Z jelentése kémiai kötés, oxigénatom, etilén- vagy viniléncsoport, -CH2-O- vagy -CH2-S képletű csoport, figyelemmel X és Z jelentésein fentiek szerinti összefüggéseire, és az összes többi szimbólum az (I) általános képletnél meghatározott jelentésű.
Különösen előnyösek az (Ik) általános képletű vegyületek köréből azok, amelyek képletében L jelentése oxigénatomot viselő nitrogénatom, vagyis egy N-oxid (=N+—>O~) szerkezeti elem;
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom;
Z jelentése kémiai kötés, -CH2-O- vagy -CH2-Sképletű csoport; és
T jelentése szén- vagy nitrogénatom;
azzal a megkötéssel, hogy a T-hez kapcsolódó, esetlegesen kettős kötést jelentő szaggatott vonal ténylegesen kettős kötést fejez ki, ha T szénatomot jelent.
Az (Ik) általános képletű vegyületek közül példaképpen néhányat név szerint is felsorolunk az alábbiakban, ezzel is hangsúlyozva ezek jelentőségét: az (I) képletű 5,ll-dihidro-8-klór-ll-{l-[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-[l]benzoxepino[4,3-b]piridin;
az (lm) képletű 5,ll-dihidro-8-klór-ll-{l-[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-[l]benzo-tiepino[4,3-b]piridin;
az (In) képletű 5,ll-dihidro-8-klór-ll-{4-[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin-l-il}-[l]benzoxepino[4,3-b]piridin;
az (Io) képletű 5,ll-dihidro-8-klór-ll-{4-[(l-oxidopiridin-4-il)-metil]-piperazin-l-il}-[l]benzo-tiepino[4,3-b]piridin;
az (Ip) képletű 10-{l-[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-10H-[l]benzo-pirano[3,2-b]piridin.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal kombinálva.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények emlős fajok egyedeinél allergiás és gyulladásos betegségek kezelésére használhatók, ami abból áll, hogy az ilyen célra alkalmas (I) általános képletű vegyületek valamelyikének hatékony mennyiségét a kezelésre szoruló egyed szervezetébe juttatjuk.
A találmány szerinti vegyületek némelyike izomerek, például enantiomerek vagy diasztereomerek formájában, valamint konformerek formájában létezhet. Magától értedődőnek tartjuk, hogy a találmány a tiszta izomerekre és az izomerek keverékeire - beleértve a racém elegyeket is - egyaránt vonatkozik. Ugyanígy vélekedünk az enol formákról is, ami alatt azt értjük, hogy például a hidroxi-piridinek az enol-oxo tautoméria következtében piridonokként is létezhetnek, tehát ha ilyen csoport van a molekulában, akkor a tautomerek közül mindkettőt a találmány oltalmi körébe tartozónak mondjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azonfelül előfordulhatnak nem szolvatált és szolvatált formában is, a vízzel képzett addíciós vegyületeket is beleértve, ilyen lehet például, amikor valamely vegyület 0,5 mól vízzel adduktot ad. Általában kijelenthetjük, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, például vízzel, etanollal vagy hasonlókkal képzett szolvatált formák a találmány célját tekintve teljesen egyenértékűek a vegyületek nem szolvatált formáival.
Amint azt már az előzőekben is tárgyaltuk, az (I) általános képletű vegyületekben a benzol- vagy piridingyűrű, az R1, R2, R3 és R4 szimbólumoknak megfelelő, egy vagy több szubsztituenst hordozhat, csakúgy, mint a w gyűrű, amely L jelentésétől függően piridinből vagy piridin-N-oxidból származtatható csoportként van jelen a molekulában. Ezek az (I) általános képletű vegyületek bármilyen kombinációban tartalmazzák is a szubsztituenseket, mind a találmány részének tekintendők. Felhívjuk továbbá a figyelmet arra, hogy a képletben az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek a gyűrűbe vezető vonallal vannak csatlakoztatva, jelezvén, hogy a kapcsolódási helyük a gyűrű bármely szubsztituálható atomja lehet. így például az R1 és R2 szimbólumoknak megfelelő csoportok az f, g, h vagy i betűkkel megjelölt szénatomokhoz, míg az R3 és R4 szimbólumoknak megfelelők az a, b, c és d betűkkel megjelöltek bármelyikéhez kapcsolódhatnak.
Itt a leírásban az N-oxidok ábrázolása, illetve megnevezése többféleképpen is előfordul. A képleteknél rendszerint N+-O- alakban szerepel, de lehetséges, hogy valahol az NO, N-»O vagy N-O jelölést használjuk, míg a szövegben az oxigénatomot viselő nitrogénatom, oxidocsoportot viselő nitrogénatom, N-oxidot képező csoport vagy N-oxid szerkezeti elem megnevezések a leggyakoribbak, és az ionos szerkezetnek megfelelően, a szabatos kémiai nevekben a piridin-N-oxidból származtatható csoportot 1-oxido-piridil-csoportnak mondjuk, hangsúlyoznunk kell azonban, hogy ezek az ábrázolások és elnevezések minden esetben ugyanazt a kémiai szerkezetet jelentik.
A képletekben a gyűrűk vagy gyűrűrendszerek belsejébe tartó vonalak mindig azt jelentik, hogy az adott kémiai kötés a szóban forgó gyűrű bármely szubsztituálható szénatomján létrejöhet.
A találmány szerinti vegyületek között találhatunk olyanokat, amelyek molekulái savas karakterűek. Ezekből a vegyületekből tehát sókat, elsősorban gyógyszerészetileg elfogadható sókat, például nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, arany- vagy ezüstsót, valamint különböző, gyógyszerészetileg elfogadható aminokkal - ilye6
HU 220 622 Bl nek az ammónia, az alkil-aminok, a (hidroxi-alkil)aminok, az N-metil-glukamin és hasonlók - képzett sókat állíthatunk elő, amelyek ugyancsak beletartoznak a találmány szerinti vegyületek körébe.
A találmány szerinti vegyületek közül jó néhány bázisos karakterű, és ezek szintén képezhetnek gyógyszerészetileg elfogadható sókat, például savaddiciós sókat. A piridingyűrű nitrogénatomja révén egyes vegyületek rendszerint csak erős savakkal, míg azok a vegyületek, amelyek molekulájában úgynevezett bázisos szubsztituenseket, például aminocsoportot találunk, már gyenge savakkal is sót képeznek. A sóképzésre alkalmas savakat tekintve meglehetősen széles választék áll rendelkezésünkre, például sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és más jól ismert ásványi savak vagy karbonsavak jelentik azt a kört, amelyből kiválaszthatjuk a megfelelőt. A sókat legegyszerűbben a szokásos módon állíthatjuk elő, ami abból áll, hogy a szabad bázist a kiválasztott sav megfelelő mennyiségével valamilyen módon érintkezésbe hozzuk, és ennek eredményeképpen a kívánt só keletkezik. A szabad bázist valamely sóból úgy kaphatjuk vissza, hogy a sót valamilyen bázis híg vizes oldatával, például híg vizes nátrium-hidroxidoldattal, kálium-karbonát-oldattal, ammónium-hidroxiddal vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A szabad bázisok a sóiktól általában különböznek bizonyos fizikai tulajdonságaik, például a poláris oldószerekben való oldhatóságuk tekintetében, más részről azonban mind a savakkal, mind a bázisokkal képzet sók a találmány célját tekintve teljesen egyenértékűnek számítanak a megfelelő szabad bázisokkal.
Mind a savakkal, mind a bázisokkal képzett sók esetében természetesen olyan sókról beszélünk, amelyek gyógyszerészeti felhasználásra alkalmasak, így magától értetődő, hogy ezeket ilyen célra a megfelelő szabad bázisokkal egyenértékűnek tekintjük, továbbá az is nyilvánvaló, hogy mindezen sók beletartoznak a találmány oltalmi körébe.
A leírásban, a találmány ismertetése során több olyan kifejezést is használunk, amelyek pontos értelmezését szükségesnek látjuk megadni, ha tehát az adott helyen eltérő meghatározás nem áll, akkor ezek a következőket jelentik.
Alkilcsoport alatt - akkor is, ha bizonyos szubsztituensek részét képezi, azaz alkil-tio-csoport - egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos alkánokból származtatható csoportokat értünk.
Ha a szövegben a rövid szénláncú alkilcsoport meghatározás fordul elő, akkor az alatt 1-4 de előnyösen 1 -3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk.
A halogénatom meghatározás itt a leírásban egyaránt vonatkozhat klór-, bróm-, fluor- és jódatomra.
A találmány szerinti az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárást követve állíthatjuk elő:
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának legelőnyösebb módja, hogy az [A] reakcióvázlatnak megfelelően, egy (II) általános képletű, a nitrogénatomján szubsztituálatlan piperazin- vagy piperidingyűrűt magában foglaló vegyületet egy (III) általános képletű piridinszármazékkal - a képletben J valamilyen kilépőcsoportot, így halogénatomot, illetve mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoportot jelent - reagáltatunk, aminek eredményeképpen közvetlenül a megfelelő (I) általános képletű vegyület keletkezik. A reagáltatást rendszerint valamilyen inért szerves oldószerben, például metilén-dikloridban vagy tetrahidrofuránban, megfelelő, például 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten, de célszerűen a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forralva végezzük.
A reagáltatás során többnyire valamilyen alkalmas bázist, így trietil-amint vagy piridint is használunk, de számos esetben, például amikor a reagáltatandó vegyület maga is bázis, nem szükséges idegen bázist alkalmazni.
A (III) általános képletű piridinszármazékokat a megfelelő alkoholokból, jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például metánszulfonil-kloriddal trietil-amin jelenlétében reagáltatva, ha J jelentése mezil-oxi-csoport; vagy trifenil-foszfin és szén-tetraklorid elegye lehet a reagens, ha J brómatomot, illetve szulfinil-klorid, ha J klóratomot jelent.
Egy másik eljárásváltozat szerint, amelyet a [B] reakciósémán mutatunk be, a legtöbb (I) általános képletű vegyületet úgynevezett reduktív aminálással is előállíthatjuk. Ez esetben egy (II) általános képletű, a nitrogénatomján szubsztituálatlan piperidingyűrűt magában foglaló vegyületet egy megfelelően szubsztituált, (IV) általános képletű piridinkarbaldehiddel vagy piridil-alkánkarbaldehiddel reagáltatunk. Tipikus esetben a reagáltatást valamilyen poláris oldószerben, például metanolban vagy etanolban, adott esetben valamilyen dehidratáló ágens, példái 3Á molekulaszita jelenlétében végezzük. Mindenképpen szükséges valamilyen redukálószer jelenléte, ez lehet például nátrium-[ciano-trihidrido-borát] vagy csontszenes palládiumkatalizátor és hidrogéngáz, ugyanis a köztitermékként keletkező Shiff-bázist redukálnunk kell. Általában 0 és 100 °C között tartjuk a hőmérsékletet a reakció során, és a legmegfelelőbb tartomány megválasztása az oldószer és a reagáltatandó (IV) általános képletű piridinkarbaldehid vagy piridil-alkánkarbaldehid ismeretében a preparatív kémiában jártas szakember számára nyilván semmiféle nehézséget nem jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek némelyikét előállíthatjuk egy (V) általános képletű savamid redukciójával. Ez esetben úgy járunk el, hogy a megfelelő (V) általános képletű savamidot valamilyen éter típusú oldószerben lítium-[tetrahidrido-aluminát]-tal vagy hasonló, a savamid kötés karbonilcsoportját redukálni képes redukálószerrel reagáltatjuk, aminek eredményeképpen közvetlenül megkapjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületet. Tipikus esetben a reagáltatást 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióközeg valamilyen inért oldószer, általában valamilyen éter, például dietil-éter vagy tetrahidrofurán.
Megjegyezzük, hogy ezt az eljárást csak olyan esetben alkalmazhatjuk, amikor kizárt az a lehetőség, hogy a redukálószer valamilyen más funkciós csoportot is 7
HU 220 622 Bl ilyen csoportokat találunk például a ketonokban és észterekben - redukáljon.
Az (V) általános képletű, megfelelően szubsztituált savamidokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet valamilyen bázis jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben J valamilyen kilépőcsoportot jelent, például halogénatomot, ha a (VI) általános képletű reagens savhalogenid, illetve egy R’-CO-O- általános képletű csoportot, ahol R’ jelentése (m) általános képletű csoport, valamint alkil- vagy arilcsoport lehet, ha egy (VI) általános képletű savanhidriddel végezzük az acilezést - reagáltatunk.
A reagáltatást általában valamilyen alkalmas, inért oldószerben, például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy toluolban, rendszerint szobahőmérsékleten végezzük, bázisként használhatunk például trietilamint.
Az eljárás egyik változataként, ha J hidroxicsoportot jelent, a reagáltatást valamilyen kondenzálószer jelenlétében végezzük. A megfelelő kondenzálószerekre példaként említhetjük az l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (DEC), az N,N’diciklohexil-karbodiimidet (DCC) és az N,N’-karbonildiimidazolt (CDI).
A megfelelő N-oxidokat, amelyek olyan, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése oxigénatomot viselő nitrogénatom, vagyis egy N+-O- képletű csoport, úgy állíthatjuk elő - feltéve, hogy T szénatomot jelent -, hogy az oxidálatlan vegyületet, amelynek képletében tehát X nitrogénatomot jelent, valamilyen inért oldószerben alkalmas oxidálószerrel reagáltatjuk. Alkalmas oxidálószer például a 3klór-perbenzoesav, amellyel metilén-dikloridban végezhetjük a reagáltatást, valamint a perecetsav, amikor is a reakcióközeg ecetsav. A melléktermékek képződésének visszaszorítása végett a reagáltatás rendszerint alacsony, például -10 °C körüli hőmérsékleten történik, mindazonáltal előfordulhat, hogy bizonyos esetben magasabb hőmérsékleten, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti tartományban hajtjuk végre a reakciót. Ha a képletben T nitrogénatomot jelent, akkor azt, mielőtt a vegyületet oxidálnánk, sóképzéssel vagy más formában, például bór-trifluoriddal képzett komplex formájában védenünk kell.
A (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VII) általános képletű karbamátból állítjuk elő oly módon, hogy savas vagy lúgos hidrolízissel - az első esetben például vizes sósavval, az utóbbiban vizes káliumhidroxid-oldattal, visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet - lehasítjuk a képletben az R”-O-CO- általános képlettel - a képletben R” jelentése alkil- vagy arilcsoport - megadott csoportot.
Egy másik eljárásváltozatot követve, a (II) általános képletű vegyületeket R” jelentésétől függően - a legelőnyösebb csoport megválasztása minden esetben a szakember feladata - úgy is előállíthatjuk a megfelelő (VII) általános képletű vegyületből, hogy azt például valamilyen fémorganikus vegyülettel, így metil-lítiummal reagáltatjuk, ha R” alkilcsoportot, például etilcsoportot jelent, vagy valamilyen reduktív reagenst alkalmazunk, például savas közegben fémcinket, ha R” jelentése 2,2,2-triklór-etil-csoport.
A (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő Ν-alkil-, előnyösen a (VIII) általános képletű N-metilszármazékokból ismert eljárásokkal - ilyeneket közölnek például a 4 2828 233 és 4 335 036 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban - állíthatjuk elő. Eszerint például egy (VIII) általános képletű vegyületet valamilyen inért oldószerben, például toluolban, a szükséges hőmérsékleten, például mintegy 50 és 100 °C között, a kiválasztott alkil-(klór-formiát)tal reagáltatva, a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapjuk.
Minden bizonnyal a kémiában jártas szakember azonnal észreveszi, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületnek az átalakítása a megfelelő (II) általános képletű vegyületté, még számos más módon is lehetséges. Említhetjük például a Braun-reakciót, amikor is megfelelő körülmények között cián-bromiddal reagáltatva egy (VIII) általános képletű vegyületet, a kívánt nitril keletkezik, amelynek vizes közegben, akár savas, akár bázikus körülmények között kivitelezett hidrolízise az előállítani szándékozott (II) általános képletű vegyületet adja.
Az itt következő részben először azoknak a (II) és (VIII) általános képletű vegyületeknek az előállítását tárgyaljuk, amelyek képletében Z egy etilén- vagy viniléncsoportot jelent.
a) A (VIII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése nitrogénatom, vagyis a (Villa) általános képletű vegyületek szintézisét korábban már leírták, az ilyen típusú vegyületeket például a 3 326 924, 3 357 986, 3 409 621, 3 319 565, 4 804 666 és 4 826 853 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, valamint a WO 88/03138 és WO 90/13548 számú, nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentésekben közölt több általános eljárás valamelyikével állíthatjuk elő. A WO 88/03138 számú, nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírják például azoknak a kiindulási vegyületeknek az előállítását, amelyek képletében az 5 és 6 helyzetű szénatomok által létrejött áthidalás telített vagy telítetlen; amelyek képletében a triciklus 11-es szénatomja egyszeres vagy kettős kötésű; amelyek képletében a triciklus 11 helyzetű szénatomjához piperazinilcsoport kapcsolódik; amelyek képletében az 5-ös és/vagy 6-os szénatom szubsztituált; és amelyek képletében a triciklusos molekularész az R1, R2, R3 és/vagy R4 szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált. A WO 90/13548 számú, nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentésben eljárást közölnek olyan kiindulási vegyületek előállítására, amelyek képletében a triciklusos molekularész nitrogénatomja Noxiddá oxidált formában van jelen és/vagy a gyűrűrendszer kondenzált piridingyűrűje az R1 és/vagy R2 szimbólumoknak megfelelő csoportokkal szubsztituált.
Ezeket az eljárásokat összefoglalva mutatja be a [C] reakcióvázlat, ahol az általános képletekben a szimbólumok az (I) általános képlettel kapcsolatban meghatáro8
HU 220 622 Β1 zott jelentésűek, M jelentése fématom, például lítiumvagy magnéziumatom, és J jelentése valamilyen kilépőcsoport, például halogénatom, illetve mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport. A reakcióvázlatból kitűnik, hogy a (Villa) általános képletű vegyületeket különböző reakciólépéseken keresztül, többféleképpen is előállíthatjuk, jól látható viszont, hogy az egyes lépések tekintetében aszerint kell döntenünk, hogy milyen szerkezetű (Villa) általános képletű vegyületet kívánunk előllítani. A triciklusos gyűrűrendszer kialakítása során a gyűrűzárást elvégezhetjük az oxocsoportot magában foglaló molekulával, ez esetben a piperidingyűrű a 11-es szénatomhoz kettős kötéssel kapcsolódik, ha azonban előbb az oxocsoportot redukáljuk, és azután az így kapott hidroxiszármazékkal hajtjuk végre a gyűrűzárást, a megfelelő 4-piperidil-vegyület, vagyis a telített származék keletkezik.
b) A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását általánosságban már tárgyaltuk, ellenben azokat, amelyek képletében X és T jelentése nitrogénatom, vagyis a (Ha) általános képletű vegyületeket célszerűbb más, ismert, a szakirodalomban közölt eljárásokkal (lásd például a 3 409 621 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a WO 88/03138 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentést) előállítani. Egy ilyen eljárást, amely tehát általában alkalmas a (Ha) általános képletnek megfelelő típusú vegyületek - figyeljünk a képletre: T jelentése nitrogénatom - előállítására, a [Dj reakcióvázlat szemléltet, ahol egyébként a szimbólumok jelentése azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal.
c) Azokat a (II) és (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése metincsoport - e vegyületeket az egyszerűség kedvéért a továbbiakban (Ilb), illetve (VlIIb) általános képletű vegyületeknek nevezzük - ugyancsak előállították már korábban [lásd például: U. S. 3 014 991 számú amerikai egyesül államokbeli szabadalmi leírás; J. Med. Chem. 8, 829 (1965) és J. Org. Chem. 50, 339 (1985)]. Általánosságban azt mondhatjuk, hogy a (Ila) és (Villa) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárások többsége jól használható a (Ilb) és (VlIIb) általános képletekkel leírható vegyületek előállítására is, ugyanazt a reakcióutat követhetjük például a piperazinilszármazékok - a képletben T jelentése nitrogénatom - előállításakor, ha triciklus kizárólag szénatomokból épül fel, vagyis X metincsoportot jelent, mint abban az esetben, ha a triciklusos molekularész egyik gyűrűje piridingyűrű, tehát X jelentése nitrogénatom (lásd az U. S. 3 409 621 számú amerikai szabadalmi leírást és a WO 88/031138 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentést).
Az elmondottak illusztrálására szolgál az [E], [F] és [G] reakcióvázlat, ahol a képletekben az R1, R2, R3, R4, szimbólumok jelentése megegyezik az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, M jelentése fématom, például lítium- vagy magnéziumatom, és J valamilyen kilépőcsoportot, például halogénatom, illetve mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoportot jelent, továbbá a rövidítések feloldása a következő: NBS=N-bróm-szukcinimid; és PPA=polifoszforsav.
Láthatjuk, hogy az [E] reakcióvázlat tulajdonképpen ugyanaz, mint a [C], tehát itt is érvényes, hogy a reakcióút megválasztásával meghatározzuk a (VlIIb) általános képletű vegyület szerkezetét, attól függően kapunk 4-piperidil-, illetve 4-piperidilidénszármazékot, hogy a gyűrűzárást az oxovegyülettel hajtjuk végre, vagy előbb redukáljuk ezt a köztiterméket.
Ami az [F] reakcióvázlaton bemutatott eljárást illeti, itt szintén attól függően kapunk 5,6-helyzetben telített vagy telítetlen vegyületet, hogy melyik szintézisúton haladunk, mivel jól látható, hogy a telítetlen kötés kialakítása már egy korábbi reakciófázisban megtörténik.
A [G] reakcióvázlatról ugyancsak elmondhatjuk, hogy - amint arról már korábban szóltunk - az itt bemutatott szintézisút lényegében megegyezik azzal, amelyet a [D] reakcióvázlaton láthattunk.
Az alábbiakban ismertetjük azoknak a (VIII) általános képletű vegyületeknek az előállítását, amelyek képletében Z jelentése etilén- vagy viniléncsoporttól eltérő.
Nem kétséges, hogy a preparatív kémiában jártas szakemberek azonnal felismerik, miszerint a WO 89/10369 számú, nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt eljárással előállíthatok a (VIIIc) általános képletű vegyületek. Az ilyen típusú kiindulási vegyületek előállítását a [J] reakcióvázlat szemlélteti, amellyel kapcsolatban, a képletekben előforduló szimbólumokra vonatkozóan az előbb mondottak érvényesek.
A (II) általános képletű vegyületekről el kell mondanunk, hogy amit az előállításukkal kapcsolatban az előzőekben közöltünk, az általánosságban igaz azokra a származékokra is, amelyek képletében Z közvetlen kémiai kötést kifejező vegyértékvonalnak felel meg, mindazonáltal speciálisan a (IIc) általános képletű vegyületeket - lényeges, hogy a képletben T jelentése nitrogénatom - célszerűbb más, ismert eljárásokkal [lásd például az U. S. 3 409 621 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, illetve a WO 88/03138 és WO 89/10369 számú, nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentéseket] előállítani. A [K] reakcióvázlaton azt a szintézisutat mutatjuk be, amely speciálisan a (IIc) általános képletnek megfelelő típusú vegyületeknek az előállítására alkalmas.
b) Azoknak a (VIII) általános képletű vegyületeknek az előállítását, amelyek képletében Z oxigénatom, - az e körbe tartozó vegyületek megkülönböztetése végett vezetjük be a (Vilid) általános képletet - például a WO 89/10369 számú, nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentésben, valamint a 3 803 153, 3 803 154 és 3 325 501 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közölték. Az eljárást az [L] reakcióvázlat szemlélteti, ahol az általános képletekben a szimbólumok jelentése azonos a bevezetőben, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, a reagensekre vonatkozó rövidítések közül pedig mCPBA jelentése m-klór-perbenzoesav, PPA jelentése polifoszforsav.
A (II) általános képletű vegyületekre vonatkozóan itt is elmondhatjuk, hogy miszerint az előállításukkal kapcsolatban az előzőekben közöltek általánosságban
HU 220 622 BI érvényesek azokra a származékokra is, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom, de speciálisan a (Ild) általános képletű vegyületeket - vegyük észre, hogy a képletben T jelentése nitrogénatom - más, ugyancsak a szakirodalomban közölt eljárásokkal (lásd például: az U. S. 3 157 658, U. S. 3 290 313, U. S. 3 350 402, U. S. 3 409 621 és U. S. 826 853 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, valamint a WO 88/03138 és WO 89/10369 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentéseket) célszerűbben állíthatjuk elő. Az elmondottakhoz az [N] reakcióvázlat megfelelő illusztrációként szolgál, ahol - mint eddig valamennyi általános képletben - a szimbólumok jelentése azonos a bevezetőben, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal.
c) A (VIII) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében Z egy -CH2-O- vagy -CH2-S- képletű csoportot jelent, - e vegyületeket a (Vilié) általános képlettel különböztetjük meg, ahol Y jelentése oxigén- vagy kénatom -, leírták például a WO 89/10369 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben. Ezt a szintézisutat mutatjuk be az [O] reakcióvázlaton, ahol az általános képletekben a szimbólumok jelentése azonos az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, az NBS- pedig N-brómszukcinimid.
Külön kell foglalkoznunk a (Ile) általános képletű vegyületekkel - ahol tehát T jelentése nitrogénatom -, mert bár általánosságban itt is helytálló, hogy azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z -CH2-O- vagy -CH2-S- képletű csoport, ugyancsak előállíthatok az előzőekben megadott módon, mégis ezek előállítását előnyösebb más, ismert, a szakirodalomban leírt (lásd például: U. S. 3 409 621 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás; DE 3906-920-A számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés: valamint WO 87/07894-A, WO 88/03138 és WO 89/10369 számokon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentések) eljárással végezni. A [Q] reakcióvázlat tehát azt a szintézisutat mutatja, amelynek alapján a (Ile) általános képletnek megfelelő típusú vegyületeket előállíthatjuk, a képletekben L jelentése kilépőcsoport, a többi szimbólum pedig az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű.
A preperatív szerves kémiában jártas szakemberek számára könnyen belátható, hogy a szintézisek köztitermékeinek molekuláiban jelen lévő, itt a leírásban az R1, R2, R3, R4 szimbólumokkal jelölt különböző szubsztituensek között több is lehet olyan, amely alkalmas arra, hogy belőle ismert eljárásokkal más szubsztituenseket alakítsunk ki.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek PAF-antagonista és antihisztamin hatást mutatnak, következésképpen a vérlemezke-aktiváló faktorral és/vagy a hisztaminnal valamilyen módon kapcsolatba hozható betegségek vagy rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Ilyenek például az allergiás betegségek, köztük az asztma, az allergiás ormyálkahártya-gyulladás, a felnőttkori légzési elégtelenség szindrómaként ismert kóros állapot és a csalánkiütés, továbbá a gyulladásos betegségek, például a reumatoid arthritis és az osteoarthritis. A vérlemezke-aktiváló faktor azonfelül fontos szerephez jut különböző folyamatokban, például a véralvadásban, a simaizom-összehúzódásban, különösen a tüdő szöveteiben, az eozinofil kemotaxisban, az érfal-permeabilitásban és a neutrofil leukociták aktiválásában. Legújabban bizonyítékot találtak arra nézve is, hogy a vérlemezke-aktiváló faktornak kiemelten köze van a légúti túlérzékenységhez.
A találmány szerinti vegyületek PAF-antagonista tulajdonságainak kimutatására az alábbiakban ismertetendő, bevált farmakológiai teszteket használtuk. Ezeket a vizsgálati módszereket kiterjedten alkalmazzák a PAFantagonisták hatékonyságának a meghatározására, és a szakemberek általánosan elfogadják az ezek alapján készült értékeléseket arra nézve, hogy egy adott hatóanyag milyen mértékig képes a vérlemezke-aktiváló faktor biológiai hatását semlegesíteni. Az itt leírt kísérletek közül az in vitro vizsgálat egyszerű szűrővizsgálat, míg az in vivő teszt a vegyületek esetleges gyógyászati felhasználásához szolgáltathat adatokat azáltal, hogy olyan modellen történik, ami PAF-antagonisták klinikai alkalmazásának körülményeit imitálja.
a) In vitro vizsgálat: a vérlemezkék aggregációján alapuló mérés
A vérlemezke-aktiváló faktor receptorok által közvetített módon váltja ki a vérlemezkék aggregációját, következésképpen a PAF-antagonista hatású vegyületek kiszűrésére egyszerű, kényelmes vizsgálati módszerként jöhet számításba a vérlemezke-aggregáció sebességének a meghatározása.
A vizsgálat menete a következő: egészséges férfiaktól vett 50 ml vérhez az alvadás megakadályozása végett 5 ml, 2% dextrózt tartalmazó, 3,8%-os nátriumcitrát-oldatot adunk. A vért 110 g-vel 15 percig centrifugáljuk, majd a felülúszóként kapott vérlemezkékben dús plazmát - az angol elnevezésből (platelet-rich plasma) származó, általánosan használt rövidítéssel: PRP - óvatosan átvisszük egy polipropiléncsőbe. Vérlemezkékben szegény plazmát - rövidítve: PPP, a plateletpoor plasma angol névből - a vérlemezkékben dús plazmából kaphatunk, ha azt 2 percig 12 000 g-vel centrifugáljuk (Beckman Microfuge B). A vérlemezkékben gazdag plazmát a vérvételtől számított 3 órán belül felhasználjuk.
A vérlemezke-aktiváló faktort 1:1 térfogatarányú kloroform-metanol-elegyben oldjuk úgy, hogy 2 mg/ml koncentrációjú oldatot kapjunk, majd az oldatot -70 °C-on tároljuk. Ebből az oldatból mérjük ki a szükséges mennyiséget, és egy polipropiléncsőben, áramló nitrogéngázzal elpárologtatjuk az oldószert, vagyis a mintát beszárítjuk. A száraz mintához ezután annyi HEPES-konyhasó-BSA pufferoldatot [a pufferoldat összetétele 25 mM HEPES, kémiai nevén: N-(2-hidroxietil)-piperazin-N’-(2-etánszulfonsav); 1254 mM nátrium-klorid; 0,7 mM magnézium-klorid; és 0,1% BSA=bovine serum albumin (borjúszérum-albumin); pH=7,4] adunk, hogy 1 mM koncentrációjú oldatot kapjunk. Az oldatot ultrahangfurdőben tartjuk 5 percig,
HU 220 622 Β1 majd az így elkészített törzsoldatot szükség szerint HEPES-konyhasó-BSA pufferoldattal hígítjuk. A további reagensek közül a kollagén és az adenozin-difoszfát a Sigma cégtől származik, ezeket oldatban kapjuk. A vizsgálandó anyagot először annyi dimetil-szulfoxidban oldjuk, hogy 50 mM koncentrációjú oldatot kapjunk, majd ezt hígítjuk HEPES-konyhasó-BSA pufferoldattal a kívánt mértékben.
Ha a vérlemezkékben dús plazmához aggregációt kiváltó anyagot, például vérlemezke-aktiváló faktort adunk, akkor bekövetkezik a vérlemezkék aggregációja. Ennek mértékét az aggregométer számszerűsíteni képes azáltal, hogy méri és összehasonlítja a PPP és PRP fényáteresztő képességét az infravörös tartományban. A mérésekhez egy kétcsatornás aggregométert (Model 440, Chrono-Log Corp., Havertown, PA) használtunk. A küvetták térfogata 0,45 ml, a bemért vérlemezkékben dús plazmát állandó keverés közben 37 °C-on tartjuk. 50 μΐ, a vizsgálandó anyagot tartalmazó oldatot, illetve kontrollkísérlet esetén hatóanyag nélkül, ugyanilyen térfogatú vivőanyagot, vagyis oldószert adunk a PRP-hez és 2 percig inkubáljuk. Ezt követően a vérlemezke-aktiváló faktor oldatából 10-15 μΐ-t mérünk be, hogy annak végső koncentrációja
I- 5 χ 10~8 M legyen. A kísérlet beállításakor, a különböző mérési sorozatokhoz a vérlemezkék aggregációjának sebességét adott határok között tartjuk a PAF mennyiségének változtatásával. A PAF hozzáadása után addig folytatjuk az inkubálást, amíg a plazma fényáteresztő képessége maximumot ér el, ez rendszerint újabb 2 perc. A vérlemezkék aggregációjával párhuzamosan bekövetkező fényáteresztőképesség-növekedést számítógéppel regisztráljuk, egy Chrono-Log Model 810 AGGRO/ /LINK jelátalakító segítségével. A számítógép feldolgozza a fényáteresztő képesség változásának adatait, kiszámítja a görbe meredekségét és megadja az aggregáció sebességét.
A gátlás mértékét úgy kapjuk meg, hogy összehasonlítjuk a vizsgálandó hatóanyag jelenlétében, illetve a hatóanyag nélkül mért értékeket. A kísérletek során pozitív kontrollként az ismert PAF-antagonista hatású
II- (l-acetil-piperidin-4-ilidén)-6,ll-dihidro-8-klór5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint használtuk.
Azokat a vegyületeket, amelyek a vérlemezkeaktiváló faktor által indukált aggregációt gátolták, ismételten megvizsgáltuk hasonló kísérleti körülmények között, de más vérlemezke-aggregációt kiváltó anyagot, például kollagént (0,2 mg/ml) vagy adenozin-difoszfátot (2 μΜ) adva a plazmamintához. így azokat a vegyületeket, amelyek az utóbbi vizsgálat során inaktívnak bizonyultak, úgy tekinthetjük, mint specifikusan PAF-antagonista hatóanyagokat. A vizsgálati eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
b) In vivő vizsgálat: agonistával kiváltott hatás gátlása
A kísérletben spazmogén anyaggal bronchusgörcsöt váltunk ki tengerimalacokon. E célra hím 450-550 g tömegű, a Charles River Breeding Laboratories tenyészetéből származó Hartley tengerimalacokat éjszakán át éheztetünk, majd a következő napon 0,9 ml/kg intraperitoneálisan adott dialuretánnal [az oldat összetétele: 0,1 g/ml diallil-barbitursav; 0,4 g/ml etil-karbamid; és 0,4 g/ml uretán] elaltatjuk az állatokat, és a bal oldali nyaki vénába a görcskeltő anyagok beadása céljából kanült helyezünk. Ugyancsak kanült helyezünk a kísérleti állatok légcsövébe, amelyen keresztül egy lélegeztetőkészülék segítségével, percenkénti 50-es ütemben, 4 ml légzési térfogat mellett mesterségesen lélegeztetjük azokat. A légcsőbe helyezett kanült egy mellékágon keresztül összekötjük egy jelátalakítóval, miáltal folyamatosan méljük a belélegeztetésnél fellépő nyomást. A hörgőbeszűkülés mértékét a nyomás növekedésének százalékban kifejtett értéke mutatja, amely általában a spazmogén anyag beadása után 5 percen belül maximumot ér el. A bronchusgörcsöt intravénásán adott 10 μ/kg hisztaminnal, 10 μg/kg metacholinnal, 10 μg/kg 5-hidroxi-triptaminnal vagy 0,4 μg/kg, 0,25% BSA-t tartalmazó izotóniás sóoldatban oldott vérlemezke-aktiváló faktorral váltjuk ki, de minden egyes állat esetében csak egyetlen spazmogén anyagot alkalmazunk.
A vizsgált vegyületeknek a bronchusgörcsöt kivédő hatását a belégzési nyomás növekedésére gyakorolt gátlás alapján határozzuk meg, és a kontrollcsoporthoz viszonyítva %-ban fejezzük ki. Az eredmények a táblázatban láthatók, ahol a számokkal jelölt hatóanyagok a következőknek felelnek meg:
1. az (1) képlettel ábrázolt ll-[l-(etoxi-karbonil)-piperidin-4-ilidén]-6,ll-dihidro-8-klór-5H-benzo[5.6] ciklohepta[ 1,2-b]piridin;
2. a (2) képlettel ábrázolt ll-[l-acetil-piperidin-4-ilidén]-6,ll-dihidro-8-klór-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin;
3. az (Ii) képlettel ábrázolt 6,ll-dihidro-8-klór-ll-{l[(4-piridil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-5H-benzo[5.6] ciklohepta [l,2-b]piridin;
4. az (Id) képlettel ábrázolt 6,ll-dihidro-8-klór-ll{l-[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4ilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin;
5. az (If) képlettel ábrázolt 4-{[4-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidino]-metil} -piridin-1 -oxid;
6. az (Ih) képlettel ábrázolt 4-{[4-(10,ll-dihidro-5Hdibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidino]metil} -piridin-1 -oxid;
7. az (Ic) képlettel ábrázolt 6,1 l-dihidro-8-klór-l 1-{4[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin-l-il}-5Hbenzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin;
8. az (lm) képlettel ábrázolt 5,ll-dihidro-8-klór-ll{l-[(l-oxido-piridm-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén} -[ l]benzo-tiepino[4,3-b]piridin;
9. az (In) képlettel ábrázolt 5,ll-dihidro-8-klór-ll-{4[(1 -oxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin-1 -il} -[ 1 ]benzoxepino[4,3-b]piridin; és
10. az (Ip) képlettel ábrázolt 10-{2-[(l-oxido-piridin-4il)-metil]-piperidin-4-ilidén} -10H-[ 1 ]benzo-pirano[3,2-b]piridin.
HU 220 622 Bl
Táblázat
A vegyület száma PAF-antagonista hatás (in vitro) IC50 (μΜ) A hatóanyagok orális dózisának a bronchusgörcsöt kivédő hatása (in vivő)
PAF Hisztamin
dózis %-os gátlás dózis %-os gátlás
1 (referencia) 175 175 lOmg/kg <50 1 mg/kg <50
2 (referencia) 0,61 5 mg/kg 59 3 mg/kg 49
(Π) 7,3 3 mg/kg 32 - -
(Id) 4,1 3 mg/kg 35 1 mg/kg 96
(if) 7,4 lOmg/kg 15 - -
(Ih) 3,4 3 mg/kg 0 - -
(Ic) 0,71 3 mg/kg 81 3 mg/kg 100
(lm) 1,0 5 mg/kg 67 1 mg/kg 83
(In) 1,7 3 mg/kg 22 - -
(ip) 8,1 - - - -
(3) 1,5 3 mg/kg 28 - -
(4) 50,0 - - - -
A 2. táblázat adataiból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző mértékű PAF-antagonista, illetve hisztaminhatást mutatnak. Egyes vegyületeknél kifejezetten erős a PAF-antagonista, de gyengébb az antihisztamin hatás, míg mások erős antihisztamin hatásuk révén tűnnek ki, ugyanakkor gyengébb PAF-antagonistaként viselkednek. Mindazonáltal általánosságban a találmány szerinti vegyületek antihisztamin tulajdonságukat tekintve hatékonyabbak, mint az eddig ismert kettős hatású, PAF-antagonista és antihisztamin hatást is mutató hatóanyagok, mindezt megállapíthatjuk, ha összehasonlítjuk a 3-tól 10-ig számozott vegyületek adatait a 2-es vegyületnél kapott értékekkel. Találunk azonban a találmány szerinti vegyületek között olyanokat is, amelyek mind a PAF-antagonista hatás, mind az antihisztamin hatás tekintetében kiemelkedőnek bizonyultak, indokolt tehát, hogy a találmány oltalmi körét kiterjesszük ezen vegyületek gyógyászati felhasználására azokban az esetekben, amikor a klinikai kórkép alapján ilyen hatóanyagok alkalmazása szükséges.
Gyógyszerkészítmények előállításához a találmány szerinti hatóanyagokat közömbös, gyógyszerészetileg elfogadható, szilárd vagy folyékony vivő-, hígítóés/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal dolgozzuk össze. A szilárd gyógyszerformák közül a porok, a tabletták, a diszpergálható granulátum, a kapszula, az ostyátok és a végbélkúp a legfontosabbak, ezek közül például a tabletták és a porok hatóanyag-tartalma mintegy 5-70% lehet. A gyógyszerészeiben szokásos szilárd vivőanyagokat a szakterület művelői jól ismerik, ezek közül példaként említhetjük a magnéziumkarbonátot, a magnézium-sztearátot, a talkumot, a cukrot vagy a laktózt. A tabletták, a porok, az ostyátok és a kapszula mint szilárd, általában egységnyi adagokra osztott gyógyszerfonnák, elsősorban orális alkalmazásra megfelelőek.
A végbélkúp előállításához alacsony olvadáspontú, viasszerű anyagokat, például zsírsav-gliceridek és kakaóvaj keverékét használhatjuk, amelyet először megÖmlesztünk, majd egyenletesen eloszlatjuk benne a hatóanyagot, rendszerint addig keverve az ömledéket, amíg teljesen homogénné válik. Ezt a homogén olvadékot azután a megfelelő méretű öntőformákba kiöntjük és hagyjuk lehűlni, miáltal megszilárdul.
A folyékony gyógyszerformák közül a legismertebbek az oldatok, a szuszpenziók és az emulziók. Példaként említhetjük a parenterális injekcióként alkalmazható vizes vagy víz és propilénglikol elegyével készült oldatokat. A folyékony gyógyszerforma lehet azonkívül intrazális alkalmazásra szánt oldat is.
Az inhalációs, úgynevezett aeroszolkészítmények a hatóanyagot oldat vagy szilárd, por formában tartalmazhatják, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagként valamilyen inért, sűrített gázt használhatunk.
Előállíthatunk a találmány szerinti hatóanyagokból olyan szilárd formában kiszerelt készítményeket is ezeket porampullának nevezzük -, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt alakítunk át orálisan vagy parenterálisan alkalmazható, folyékony gyógyszerformává, például oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá.
A találmány szerinti hatóanyagokat bejuttathatjuk a szervezetbe a bőrön át is, úgynevezett transzdermális készítmények, például krém, lemosóoldat, aeroszol és/vagy emulzió formájában alkalmazva azokat, vagy előállíthatunk a hatóanyagot valamilyen beágyazóanyagban vagy kis tartályban tartalmazó tapaszt is, amelyek a gyógyszerészeiben ilyen célra ismertek és általánosan elterjedtek.
A találmány szerinti hatóanyagok előnyös alkalmazási módjának az felel meg, hogy orálisan adjuk azokat a páciensnek, és ugyancsak előnyös, ha a gyógyszerkészítménynek egységnyi dózisokat tartalmazó kiszerelé12
HU 220 622 Bl si formát választunk. Az ilyen gyógyszerformák célszerűen olyan egységekben adagolhatok, amely egységek a hatóanyagnak éppen a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyiségét tartalmazzák.
Az egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformáknál a hatóanyag-tartalom tág határok között változhat, és lehet például 0,1 mg és 1000 mg között, illetve előnyösen 1 és 300 mg között. A megfelelő dózist úgy állapíthatjuk meg, hogy a találmány szerinti hatóanyag aktivitását összehasonlítjuk más, ismert antihisztamin hatású vegyületek - ilyen például az U. S. 4 282 233 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyilvánosságra hozott ll-[l-(etoxi-karbonil)-piperidin4-ilidén]-6,ll-dihidro-8-klór-5H-benzo[5,6]ciklopenta[l,2-b]piridin - hatékonyságával.
Mindazonáltal a ténylegesen alkalmazandó dózisok így is különbözőek lehetnek, mivel az függ például a páciens egyéni reagálásától, valamint a kezelendő betegség súlyosságától, ezért a helyes adagolás megállapítása, különösen a nem szokványos esetekben mindig a kezelőorvos feladata. Rendszerint a kezelést az optimálisnál valamilyen alacsonyabb dózisszinten kezdjük, majd lépésenként, mindig csak kicsit növelve az adagokat, megkíséreljük elérni azt az optimumot, ami az adott körülmények között elvárható. Kívánt esetben a teljes napi dózist kisebb adagokra oszthatjuk, és a nap folyamán részletekben adhatjuk a betegnek.
A fentiekből látható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületeket vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit gyógyszerként alkalmazva, a mennyiség és a gyakoriság a kezelőorvos megítélésére van bízva, aki a döntését olyan tényezők figyelembevételével hozhatja meg, mint a páciens kora, állapota és testtömege, valamint a tünetek súlyossága. Ennek ellenére ajánlásként megadhatjuk, hogy tipikus esetben, orálisan alkalmazva napi 10 mg és 1500 mg közötti, előnyösen 10-1000 mg - rendszerint 2-4 részre osztott - dózisoktól várhatjuk a tünetek enyhülését. Ebben a dózistartományban a találmány szerinti hatóanyagok nem toxikusak.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban kiviteli példákon mutatjuk be, amelyek azonban semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek. Nyilvánvaló, hogy hasonló szerkezetű, a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek előállítása a szintézisutak mechanikus változtatásával a szakember köteles tudását nem haladja meg.
A kiindulási vegyületek előállítását hivatkozási példákban ismertetjük.
1. hivatkozási példa
a) N-(terc-Butil)-3-metil-2-piridin-karboxamid
400 g 2-ciano-3-metil-piridint 400 g terc-butilalkoholban szuszpendálunk, felmelegítjük az elegyet 70 °C-ra, majd 45 perc alatt beadagolunk 400 ml tömény kénsavat. Az adagolás végeztével 75 °C-on tartjuk a reakcióelegyet, amíg az összes kiindulási vegyület átalakul, majd félórányi utóreagáltatást követően 400 ml vízzel meghígítjuk, és 600 ml toluolt adva hozzá, a pH-ját tömény ammónium-hidroxiddal 10-re állítjuk. A feldolgozás alatt is 50-55 °C-on végezve a műveleteket, a két fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer extraháljuk toluollal, majd az egyesített toluolos extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. Az így kapott N-(terc-butil)-3-metil-2-piridin-karboxamid olaj, amelyből állás közben kristályok válnak ki. Belső standard mellett gázkromatográfiás analízissel meghatározva, a kitermelés 97%.
b) N-(terc-Butil)-3-(3-klór-fenetil)-2-piridin-karboxamid
600 ml tetrahidrofuránban feloldunk 31,5 g, a fenti
a) pontban leírtak szerint előállított N-(terc-butil)-3metil-2-piridin-karboxamidot, majd -40 °C-on hozzáadunk 2 ekvivalens butil-lítiumot hexánban oldva. A hőmérsékletet az adagolás alatt is -40 °C-on tartjuk, közben az oldat színe mély bíborvörösre változik. 1,6 g nátrium-bromidot adunk ezután az elegyhez, és folytatjuk a kevertetést, majd még mindig -40 °C-on tartva a hőmérsékletet, beadagoljuk 26,5 g (0,174 mól) 3-klórbenzil-klorid 125 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezt követően addig keveijük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a reakció végbement, ekkor annyi vizet adunk hozzá, hogy elszíntelenedjék, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk párlási maradékként. Kromatográfiásan meghatározva a kitermelés 92%.
c) 3-(3-Klör-fenetil)-2-piridin-karbonitril
Bemérünk 175 g (0,554 mól) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított N-(terc-butil)-3-(3-klór-fenetil)-2piridin-karboxamidot és 863 g (525 ml, 5,63 mól) foszfor-triklorid-oxidot, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 óra hosszáig. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük, hogy a reakció teljessé vált, azután a foszfor-triklorid-oxid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot víz és izopropil-alkohol elegyével megbontjuk. A hőmérsékletet 30 °C alatt tartva, 50%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával az elegy pH-ját 5 és 7 közé állítjuk, majd a kivált kristálymasszát szüljük, és a nyersterméket vízzel mossuk. A még nedves pogácsát forró izopropil-alkoholban feliszapoljuk, azután lehűtjük a szuszpenziót 0-5 °C-ra, szűrjük, majd az így tisztított terméket hexánnal mossuk és 50 °C alatti hőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 118 g, és a termék nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 95,7%-os tisztaságú, az olvadáspontja: 72-73 °C, a kitermelés 89,4%-a az elméletileg számítottnak.
d) 3-(3-Klör-fenetil)-2-[(1 -metil-piperidin-4-il)-karbonil]-piridin
1200 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 118 g (0,487 mól) fenti, a c) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, majd 15 perc alatt beadagolunk 395 ml (0,585 mól, 1,2 ekvivalens) 2,48 mol/liter koncentrációjú N-metil-piperidil-magnézium-klorid-oldatot. A reakcióelegyet még 30 percig 40 és 50 °C közötti hőmérsékleten keveijük, ha szükséges vízhűtést alkalmazva, majd vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal megállapítjuk, hogy a reakció teljesen végbement-e. Ha a kiindulási vegyület elreagált, az elegyet 2 M sósav hozzáadásával megbontjuk és 2-es pH-júra savanyítjuk, azután még egy óra hosszat keveijük, a tetrahidrofurán zömét
HU 220 622 Bí ledesztilláljuk, és a maradék pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 3,5-re állítjuk. 0-5 °C-ra hűtve az oldatot, kiválik a kristályos hidrokloridsó, ezt jeges vízzel mossuk és 60 °C-on szárítjuk, amíg a tömege már nem változik. Az így kapott 168,2 g, 183-185 °C-on olvadó termék a címben megnevezett vegyület, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 94%-os tisztaságú, a kitermelés 89%-a az elméletinek.
e) 6,1 l-Dihidro-8-klór-ll-(l-metil-piperidin-4-ilidén)5H-benzo[5,6]cildohepta[l,2-b]piridin g (0,15 mól) fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet -35 °C-on 120 ml (120 g, 6,0 mól) hidrogén-fluoridban oldunk, majd 1 óra alatt 44,3 g (0,66 mól) bór-trifluoridot adunk az oldathoz. A reakció teljes végbemenetelét vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük, majd jég, víz és kálium-hidroxid hozzáadásával előbb megbontjuk az elegyet, végül a pH-ját 10-re állítjuk. A terméket toluollal extraháljuk, a toluolos oldatot mossuk vízzel és nátriumklórid-oldattal, majd bepároljuk, és a párlási maradékot forró hexánban feloldjuk. A nem oldódó anyagot kiszűrve, majd a szűrletet bepárolva, a címben megnevezett vegyületet piszkosfehér porként kapjuk, amelynek a tömege 45,7 g, és nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 95%-os tisztaságú. A kitermelés 92%-a az elméletinek.
A címben megnevezett vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 177 g (0,49 mól), az 1. hivatkozási példa d) pontjában megadottak szerint előállított tennék és 480 ml (814,1 g, 5,31 mól) trifluor-metánszulfonsav elegyét nitrogéngáz alatt 90-95 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 órán át. Vékonyrétegkromatográfiás analízissel ellenőrizzük a reakció lefutását, majd az elegyet lehűtjük, jeges vízzel megbontjuk, és a pH-ját bárium-karbonáttal 6-ra állítjuk. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, az így kapott oldatot azután vákuumban hozzávetőlegesen 1000 ml-re betöményítjük, vízzel mossuk, majd ismét extraháljuk a terméket, ezúttal 1 M sósavval. A sósavas oldatot 30 g aktív szénnel derítjük és celitrétegen szüljük, majd a szűrlet pH-ját 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk. Ismét metilén-dikloriddal extraháljuk a terméket, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot forró hexánban oldjuk, és a nem oldódó részeket kiszűrjük. A szűrletet bepárolva, a címben megnevezett vegyületet 126 g bézsszínű porként kapjuk, amely nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 80%os tisztaságú, a kitermelés az elméletinek 65%-a.
f) ll-[l-(Etoxi-karbonil)-piperidin-4-ilidén]-6,ll-dihidro-8-klór-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin 45,6-g (0,141 mól) fenti, az e) pontban megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 320 ml 80 °Cos toluolban, és kis részletekben 40,4 ml (45,9 g, 0,423 mól) etil-(klór-formiát)-ot adunk az oldathoz. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet még 1 óra hosszat 80 °C-on tartjuk, majd előbb 2,7 ml (2,0 g, 0,16 mól) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, azután további 4,1 ml (4,65 g, 0,0429 mól) etil-(klór-formiát)-ot adunk hozzá. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük, majd amikor a kiindulási vegyület elreagált, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel mossuk. A szerves fázist bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk 320 ml forró acetonitrilben, 14 g aktív szénnel derítjük az oldatot, majd a szenet kiszűrjük, és a szűrletet kristálymasszává betöményítjük. Ezt lehűtjük 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre, majd szüljük, a kiszűrt terméket hideg acetonitrillel mossuk és legfeljebb 70 °C-on szárítjuk. Az így kapott 42,4 g cím szerinti vegyület nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján 97,4%-os tisztaságú, a kitermelés 80%-a az elméletinek.
g) 6,11 -Dihidro-8-klór-l 1 -(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin g (0,101 mól) fenti, az f) pontban leírtak szerint előállított ll-[l-(etoxi-karbonil)-piperidin-4-ilidén]6,ll-dihidro-8-klór-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint 50 g kálium-hidroxid 305 ml etanol és 270 ml víz elegyével készült oldatával, nitrogéngáz atmoszférában, 64 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva hidrolizálunk. A reakcióidő leteltével az etanol egy részét elpárologtatjuk, a maradékhoz telített nátrium-klorid-oldatot adunk és etil-acetáttal háromszor egymást követően extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, azután az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot toluolból átkristályosítjuk. Az így kapott
24,5 g fehér, kristályos termék a címben megnevezett vegyület, amelynek az olvadáspontja: 154-155 °C. A kitermelés 77%.
h) A b) pontban leírtak szerint a megfelelően szubsztituált benzil-halogenidet reagáltatva 3-klór-benzil-klorid helyett, majd a c)-g) lépéseken keresztül lényegében az itt bemutatott eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-fluor-benzil-bromidból a 8-fluor-6,l 1-dihidro-11-(4piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint, amelynek az olvadáspontja: 133,5-134,5 °C [itt az e) lépésben trifluor-metánszulfonsavat használunk];
3,4-diklór-benzil-kloridból a 6,ll-dihidro-8,9-diklór11 -(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridint, amelyet toluolból kristályosítunk át, és így az olvadáspontja: 150-152 °C;
3-metil-benzil-bromidból a 6,ll-dihidro-8-metil-ll-(4piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint, amelyet aceton és pentán elegyéből kristályosítunk át, és amelynek az olvadáspontja így: 142-144 °C; 3-bróm-benzil-bromidból a 8-bróm-6,11 -dihidro-11(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridint, amelynek az olvadáspontja: 146-148 °C.
A reakció lefutását mindig vékonyréteg-kromatográfiás vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal követjük, és ezek alapján állapítjuk meg a reakcióidőket. Néhány esetben a terméket kromatográfiás eljárással tisztítani kell.
2. hivatkozási példa
a) N-(terc-Butil)-3-(4-fluor-fenetil)-2-piridin-karboxamid
38,4 g (0,2 mól) N-(terc-butil)-3-metil-2-piridin-karboxamid 250 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készült
HU 220 622 Bl oldatát lehűtjük -40 °C-ra, majd beadagolunk 185 ml (0,44 mól) butil-lítiumot. Ezt követően 1,9 g (18 mmol) nátrium-bromidot, majd 15 percnyi kevertetés után 31,8 g (0,22 mól) 4-fluor-benzil-bromidot adunk az elegyhez, és folytatjuk a kevertetést még 2,5 órán át, miközben a hőmérsékletet -5 °C-ig hagyjuk emelkedni. Ekkor vízzel megbontjuk a reakcióelegyet, a terméket kétszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert elpárologtatva 60 g, 59-61 °C olvadáspontú, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 99%.
b) 3-(4-Fluor-fenetil)-2-piridin-karbonitril g (0,2 mól) fenti, az a) pontban leírtak szerint kapott savamid és 200 ml foszfor-triklorid-oxid elegyét argongáz alatt 110 °C-ra melegítjük és 3,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten hagyjuk reagálni. A reakcióidő leteltével jégre öntjük az elegyet, 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd egymás után háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot előbb vízzel, azután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot egy durva, 60-200 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon átengedve, a cím szerinti vegyületet 40 g, 48-49 °C-on olvadó, fehér, szilárd termékként kapjuk, a kitermelés 88%.
c) 9-Fluor-5,6-dihidro-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-on
31,5 g (139 mmol) fenti, a 2. hivatkozási példa b) pontjában leírtak szerint kapott terméket 1,24 kg polifoszforsavban 5,5 óra hosszáig 200 °C-on reagáltatva ciklizálunk. A reakcióidő leteltével az elegyet jégre öntjük és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor egymás után kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 20,4 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék diizopropil-éterből átkristályosítva 78-81 °C-on olvad, a kitermelés 64%.
d) 9-Fluor-6,11 -dihidro-11-(1 -metil-piperidin-4-il)-5Hdibenzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-ol
10,0 g (44 mmol), a 2. hivatkozási példa c) pontjában leírtak szerint kapott ketont feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot lassú ütemben hozzáadjuk a -40 °C-ra hűtött Grignard-reagens-oldathoz, amelyet előzőleg 70 ml tetrahidrofuránban 57,9 ml (88 mmol) 4-klór-l-metil-piperidinből és fémmagnéziumból állítottunk elő. A reakcióelegyet még mintegy 1 óra hosszat keveqük, miközben a hőmérsékletét 0 °C-ig hagyjuk melegedni, majd ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és etil-acetáttal kétszer egymás után extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5% metanolt tartalmazó kloroformmal végezve az eluálást. Az így kapott 10,1 g fehér, szemcsés kristályokból álló termék a címben megnevezett vegyület, amely diizopropil-éterből átkristályosítva 126-127 °C-on olvad. A kitermelés
70%.
e) 9-Fluor-6,ll-dihidro-ll-(l-metil-piperidin-4-ilidén)-5H-benzo[5,6] ciklohepta[l ,2-b]piridin Kénsav és trifluor-metánszulfonsav 1:1 arányú elegyéből 146 ml-t lehűtünk, hozzáadunk 7,3 g (22,3 mmol), a 2. hivatkozási példa fenti d) pontjában megadottak szerint előállított vegyületet, majd 0,5 óra hosszat jeges fürdőben, azután további 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, végül jégre öntjük és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket egymás után háromszor etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist egyesítve telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyerstermék olaj, amelyet szenezés után etil-acetát és izopropil-éter elegyéből átkristályosítunk. Az így kapott 5,6 g cím szerinti vegyület olvadáspontja: 134,5-135,5 °C, a kitermelés 82%.
f) ll-[l-(Etoxi-karbonil)-piperidin-4-ilidén]-9-fluor6,11 -dihidro-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin 5,0 g (16,2 mmol), a 2. hivatkozási példa e) pontja szerinti vegyület, 2,6 g (26 mmol) trietil-amin és 60 ml vízmentes toluol elegyét 80 °C-on, argongáz atmoszférában keverjük, egy fecskendő segítségével 9,8 g (30 mmol) etil-(klór-formiát)-ot adunk hozzá, majd ugyanezen a hőmérsékleten még 30 percig, végül szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat folytatjuk a kevertetést. Ezután a reakcióelegyet megszüljük, elpárologtatjuk az oldószert, a párlási maradékot átengedjük egy durva, 60-200 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon, és az oszlopot kloroformmal eluáljuk. Az így kapott 4,5 g szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, amely pentánnal eldörzsölve 112-114 °C-on olvad. A kitermelés 76%.
g) 9-Fluor-6,11-dihidro-1 l-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin
4,6 g kálium-hidroxid 50 ml 1:1 arányú etanol-víz eleggyel készült oldatához hozzáadunk 3,83 g (10,4 mmol), a 2. hivatkozási példa f) pontjában leírtak szerint előállított észtert, majd argongáz atmoszférában 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, azután nátrium-klorid-oldatra öntjük, és kétszer egymás után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 2,86 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék olvadáspontja: 138-140 °C, a kitermelés 90%.
h) Az a) pontban leírtak szerint más, megfelelően szubsztituált benzil-halogenidet reagáltatva 4-fluor-benzil-bromid helyett, majd lényegében az a)-g) pontokban megadott lépéseket követve állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-klór-benzil-bromidból a 6,1 l-dihidro-9-klór-l 1 -(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridint, amelyet etil-acetát és pentán elegyéből kristályosítunk át, és így az olvadáspontja: 134-135 °C;
4-fluor-benzil-kloridból a 9-fluor-6,11-dihidro-1 l-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridint, amelyet pentánnal eldörzsölünk, és így az olvadáspontja: 138-140 °C;
HU 220 622 Bl
3,4-difluor-benzil-bromidból a 8,9-difluor-6,ll-dihidro11 -(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l ,2-b]piridint, amelyet ugyancsak pentánnal eldörzsölve tisztítunk, és így az olvadáspontja: 120-122 °C.
A reakcióidőket vékonyréteg-kromatográfiás vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatok alapján állapítjuk meg. Előfordulhat, hogy terméket kromatográfiás eljárással kell tisztítani.
3. hivatkozási példa
a) 8-Klór-l lH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin77-o/j
Bemérünk 25,99 g (0,107 mól) 5,6-dihidro-8-klórllH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-ont, 21,35 g (0,120 mól) átkristályosított N-bróm-szukcinimidet, 167 mg (0,102 mól) azo-bisz-izobutironitrilt (AIBN) és 400 ml szén-tetrakloridot. A reakcióelegyet argongáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1,25 óra hosszáig, majd visszahűtjük 50 °C-ra, és a keletkezett csapadékot kiszűijük.
A kiszűrt csapadékot felvesszük 400 ml metiléndikloridban, 20 ml (0,134 mól) l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk hozzá, 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd háromszor egymás után vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó nyersterméket metilén-diklorid és toluol elegyéből átkristályosítva, a címben megnevezett vegyületet színtelen tűkristályok formájában kapjuk, a tömege 8,93 g, a kitermelés 35%.
b) 8-Klór-ll-(1 -metil-piperidin-4-il)-llH-benzo[5,6]cikloheptafl ,2-b]piridin-l l-ol ml (11,0 mmol) 0,5 M tetrahidrofúrános, 1-metil4-klór-piperidinből készült Grignard-reagens-oldathoz 45 °C-on, nitrogéngáz atmoszférában, mintegy 15 perc alatt, cseppenként hozzáadunk 1,06 g (4,39 mól) 8-klórllH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-bJpiridint 23 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. 2 óra és 40 perc reakcióidő után az elegyet vízre öntjük, háromszor egymás után etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 970 mg üvegszerű termék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A kitermelés 65%.
c) 8-Klór-l 1-(l-metil-piperidin-4-ilidén)-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin
Bemérünk 847 mg (2,48 mmol) 8-klór-ll-(l-metilpiperidin-4-il)-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-11-olt, 5 ml tömény kénsavat és 5 ml trifluor-metánszulfonsavat. Az elegyet 70 °C-on tartjuk 4,1 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük, jéghideg, 30%-os kálium-hidroxid-oldatra öntjük, és háromszor egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres részt egyesítjük, egyszer még vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 755 mg üvegszerű termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 94%.
d) 8-Klór-ll-{l-[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil]-piperidin-4-ilidén ]-l lH-benzo[5,6] ciklohepta[l,2-b]piridin
Bemérünk 755 mg (2,34 mmol) 8-klór-ll-(l-metilpiperidin-4-ilidén)-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint, 1,5 ml trietil-amint és 25 ml vízmentes toluolt, majd nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten hozzáadunk 650 μΐ (4,72 mmol) (2,2,2-triklór-etil)-(klór-formiát)-ot. Az elegyet 90 °C-on tartjuk, és 2 óra, illetve 3 óra 40 perc elteltével újabb 500, illetve 300 μΐ (2,2,2triklór-etil)-(klór-formiát)-ot, valamint 1-1 ml trietilamint adunk hozzá. Összesen 5 órányi reagáltatás után a reakcióelegyet vízre öntjük, háromszor egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 1,5% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva, aminek eredményeképpen 639 mg üvegszerű termék formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A kitermelés 56%.
e) 8-Klór-l l-(4-piperidilidén)-l lH-benzo[5,6]cikloheptafl ,2-b]piridin
Bemérünk 210 mg (0,434 mmol) 8-klór-ll-{l[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil]-piperidin-4-ilidén} -11Hbenzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint, 526 mg (8,05 mmol) cinkport és 4 ml ecetsavat. A reakcióelegyet 60-70 °Con tartjuk, miközben 2 óra és 20 perc elteltével további 547 mg (8,37 mmol) cinkport adunk hozzá, majd újabb 30 perc múlva 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és négyszer egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot egyszer még vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, előbb 5, majd 6% metanolos ammóniaoldatot tartalmazó kloroformmal eluálva az oszlopot. Az így kapott 71 mg üvegszerű termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 53%.
4. hivatkozási példa
a) 3,5-Dimetil-piridin-l -oxid
149 g (1,39 mól) 3,5-dimetil-piridin oldatához keverés közben 285 ml (1,31 mól) perecetsavat adunk lassú ütemben. Az adagolás közben az elegy hőmérséklete 85 °C-ra emelkedik, ezen a hőmérsékleten tartjuk annak befejeztéig, majd mikor a hőmérséklet mintegy 35 °Cra visszaesik, leállítjuk a keverést, és éjszakán át 5 °Con állni hagyjuk a reakcióelegyet. Mintegy 185 ml ecetsavat vákuumban ledesztillálunk ezután az elegyről, a maradékot nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, majd a pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 7 körüli értékre állítjuk. Metilén-dikloriddal extrahálva, 142 g fehér, szilárd termékként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 83%.
b) 3,5-Dimetil-l-metoxi-piridinium-(metil-szulfát)
41,0 g (0,33 mól) 3,5-dimetil-piridin-l-oxidhoz lassú ütemben, állandó keverés közben hozzáadunk 42,0 g (0,33 mól) dimetil-szulfátot. Az elegyet 1 óra hosszat gőzfürdőn melegítjük, majd miközben vákuum alá he16
HU 220 622 Bl lyezzük, hagyjuk lehűlni. Ilyen módon barnás, szilárd termék formájában, az elméletileg számított kitermeléssel kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
c) 2-Ciano-3,5-dimetil-piridin
135 ml kiforralt vízben feloldunk 49,0 g (0,999 mól, 3,0 ekvivalens) nátrium-cianidot, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, majd olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 3 °C alatt maradjon, mintegy 1,25 óra alatt becsepegtetjük 83,0 g (0,33 mól) 3,5-dimetil-l-metoxi-piridinium-(metil-szulfát) 100 ml kiforralt vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet ezután éjszakán át, hozzávetőlegesen 3 °C körüli hőmérsékleten állni hagyjuk, majd másnap szüljük, és a szűrőn maradt terméket vízzel mossuk. Ilyen módon 40 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amelyből egy kis mintát analitikai célra diizopropil-éter és pentán 4:1 arányú elegyéből átkristályosítva, annak olvadáspontja: 61-62 °C.
d) N-(terc-Butil)-3,5-dimetil-2-piridin-karboxamid
20,3 g (0,153 mól) 2-ciano-3,5-dimetil-piridin
100 ml vizes oldatához keverés közben előbb 10 perc alatt 20 ml tömény kénsavat, majd további 15 perc alatt 20 ml terc-butil-alkoholt adunk. A reakcióelegyet ezután felmelegítjük és 75 °C-on tartjuk 30 percig, majd visszahűtjük szobahőmérsékletre, 25%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, végül három részletben 600 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot egyszer még mossuk nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 31,26 g sárgás olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
e) 6,1 l-Dihidro-8-klór-3-metil-ll-(4-piperidilidén)5H-benzo[5,6]ciklohepta[l, 2-b]piridin
Az 1. hivatkozási példa b) pontjában leírtak szerint N-(terc-butil)-3-metil-2-piridin-karboxamid helyett N(terc-butil)-3,5-dimetil-2-piridin-karboxamidot reagáltatunk. A további reakciólépések során lényegében szintén az 1. hivatkozási példa c)-g) pontjaiban megadott eljárást követjük, vékonyréteg-kromatográfiás, illetve nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal megállapítva a szükséges reakcióidőket. Az így kapott termék a 6,ll-dihidro-8-klór-3-metil-ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridin.
5. hivatkozási példa
a) (3-Fenetil-piridin-2-il)-(l-metil-piperidin-4-il)-metanol
Bemérünk 5,0 g (16,2 mmol) 3-fenetil-2-[(l-metilpiperidin-4-il)-karbonil]-piridint, amelyet az 1. hivatkozási példa a)-d) pontjaiban megadottak szerint eljárva állítunk elő, mindössze annyi változtatással, hogy 3klór-benzil-klorid helyett benzil-kloridból indulunk ki, valamint 70 ml metanolt, majd részletekben beadagolunk 0,8 g (21,1 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot. Másnap a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd az így kapott szuszpenziót vízben oldjuk és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó folyadékot vákuumdesztillációval tisztítjuk. A 133 Pa nyomáson 190-195 °C-on forró párlat a címben megnevezett vegyület, amely viszkózus olaj, a tömege 4,4 g.
b) 6,11-Dihidro-l 1-(1 -metil-piperidin-4-il)-5H-benzo[5,6]cikloh epta[1,2-b]piridin
3,5 g (11,3 mmol) (3-fenetil-piridin-2-il)-(l-metilpiperidin-4-il)-metanol és 200 g polifoszforsav elegyét 160-170 °C-on reagáltatjuk 13 órán át. A reakcióidő leteltével szobahőmérsékletre hűtjük az elegyet, vízre öntjük, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot vákuumban bepároljuk, és a terméket átkristályosítjuk. Az így kapott cím szerinti vegyület fehér, szilárd anyag, az olvadáspontja: 111 -114 °C.
c) 6,11-Dihidro-l l-(4-piperidil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin
A 6,11-dihidro-l l-(l-metil-piperidin-4-il)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint az 1. hivatkozási példa f) és g) pontjaiban megadott eljárással alakítjuk át 6,11dihidro-ll-(4-piperidil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridinné.
6. hivatkozási példa
a) 5,6-Dihidro-8-klór-l lH-benzo[5,6] ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-on-l-oxid
25,1 g (0,103 mól) 5,6-dihidro-8-klór-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-on 175 ml vízmentes metilén-dikloriddal készített oldatát lehűtjük 0 °Cra, majd argongáz atmoszférában, mintegy 70 perc alatt, cseppenként hozzáadunk 24,12 g 3-klór-perbenzoesavat 150 ml metilén-dikloridban oldva. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet még 30 percig hidegen keverjük, majd eltávolítjuk a jeges fürdőt. Két nap múlva 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntjük az elegyet és metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, egyszer még mossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket diizopropil-éterrel eldörzsölve és szűrve 25,8 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 96%.
b) 5,6-Dihidro-2,8-diklór-l lH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-11-on és 5,6-dihidro-4,8-diklór1 lH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-l 1 -on Bemérünk 29,13 g (112,2 mmol), a 6. hivatkozási példa fenti a) pontjában leírtak szerint előállított vegyületet és 40 ml vízmentes metilén-dikloridot, az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, majd argongáz atmoszférában, 1 óra alatt becsepegtetünk 500 ml metilén-dikloridos 1,0 M szulfonil-klorid-oldatot. Az adagolás végeztével eltávolítjuk a jeges fürdőt, a reakcióelegyet előbb szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk 7 órán át, végül 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntjük és háromszor egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradék tisztítását, illetve a címben megnevezett két izomer elválasztását flashkromatográfiás eljárással végezzük.
c) 6,11 -Dihidro-2,8-diklór-ll-(4-piperidilidén)-5Hbenzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin és
HU 220 622 Bl
6,11 -dihidro-4,8-diklór-l l-(4-piperidilidén)-5Hbenzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin A címben megnevezett vegyületeket a 6. hivatkozási példa b) pontjában leírtak szerint kapott 2,8-diklórés 4,8-diklórszármazékokból állítjuk elő, lényegében a 2. hivatkozási példa d)-g) pontjaiban megadott eljárást követve.
7. hivatkozási példa
a) A 4. hivatkozási példában leírtak szerint a megfelelő piridinszármazékot reagáltatva 3,5-dimetil-piridin helyett, majd az a)-e) lépéseken keresztül, követve az ott megadott eljárást, az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 3-klór-5-metil-piridinből a 6,11 -dihidro-3-klór-11 -(4piperidilidén) -5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint és a 6,ll-dihidro-3,8-diklór-ll-(4-piperidilidén)-5Hbenzo[5,6]ciklohepta[l, 2-b]piridint;
3-bróm-5-metil-piridinből a 3-bróm-6,ll-dihidro-8klór-ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint;
2,5-dimetil-piridinből a 6,ll-dihidro-8-klór-2-metilll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint, és
3,4-dimetil-piridinből a 6,ll-dihidro-8-klór-4-metil11 -(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridint.
Megjegyezzük, hogy a 4. hivatkozási példa c) pontja szerinti lépésben más, nemkívánatos izomerek is keletkezhetnek a cianocsoport bevitelekor, ezeket az izomereket flashkromatográfiás eljárással távolíthatjuk el.
8. hivatkozási példa
a) 3-(terc-Butil)-5,6-dihidro-8-klór-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-l 1 -on
Bemérünk 20,05 g (82,28 mmol) 5,6-dihidro-8-klór11 H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-11 -ont és 400 ml vízmentes tetrahidrofuránt, az elegyet nitrogéngáz atmoszférában lehűtjük -72 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, mintegy 40 perc alatt, cseppenként beadagolunk 66,0 ml 2,7 M tetrahidrofürános terc-butil-magnézium-klorid-oldatot. A reakcióelegyet lassan engedjük szobahőmérsékletre melegedni, éjszakán át keverjük, majd másnap 10%-os ammónium-klorid-oldatra öntjük és négyszer egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk a melléktermékként képződött 11 -(terc-butil)-6,11 -dihidro-8-klór-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-ollal együtt. A két vegyület szétválasztását flashkromatográfiás eljárással végezzük, majd a cím szerinti vegyületet diizopropiléterből átkristályosítjuk. Az így kapott termék 4,37 g fehér, kristályos anyag, a kitermelés 18%.
b) 3-(terc-Butil)-6,ll-dihidro-8-klór-ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin
A fenti, a) pont szerinti vegyületből kiindulva, és jelentősebb változtatás nélkül követve a 2. hivatkozási példa d)-g) pontjaiban közölt eljárást, a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
9. hivatkozási példa
a) 6,11 -Dihidro-11 -hidroxi-8-klör-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin
Bemérünk 25,03 g (103 mmol) 5,6-dihidro-8-klór1 lH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-l 1-ont és 200 ml metanolt, majd nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten keverve az elegyet, hozzávetőlegesen 1 óra alatt részletekben beadagolunk 4,82 g (124 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot. Az adagolás közben alkalmanként jeges fürdőt helyezünk a lombik alá, hogy a túl heves reagálást elkerüljük. 1,6 óra múlva a reakcióelegyet jéghideg vízre öntjük, majd egymás után háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot forró diizopropiléterből átkristályosítjuk. Az átkristályosítás anyaglúgjában visszamaradó anyagot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20% etil-acetátot tartalmazó hexános oldószereleggyel eluálva az oszlopot, így további terméket különíthetünk el, amely állás közben megszilárdul. A két generációt egyesítve, összesen 20,41 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk fehér, kristályos tennék formájában.
b) 6,1 l-Dihidro-8,11 -diklör-5H-benzo[5,6Jciklohepta[l,2-b]piridin
13,3 g (54 mmol) 6,11-dihidro-1 l-hidroxi-8-klór5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin és 290 ml toluol -15 °C-ra hűtött elegyéhez nitrogéngáz atmoszférában, egy fecskendő segítségével, hozzávetőlegesen 1 óra alatt 6,20 ml (85,7 mmol) szulfinil-kloridot adunk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás analízissel követjük, 50%-os etil-acetát-hexán eleggyel kifejlesztve a kromatogramot, majd amikor a kiindulási vegyület elreagált, a reakcióelegyet 300 ml 1,0 M vizes nátriumhidroxid-oldatra öntjük és etil-acetáttal ötször egymás után extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot felvesszük etil-acetátban, bázisos alumínium-oxidon gyorsan átszűrjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó anyagot pentánnal eldörzsöljük. Az így kapott 10,2 g sárgásbarna, szilárd termék a címben megnevezett vegyület.
c) 6,ll-Dihidro-8-klór-ll-(l-piperazinil)-5H-benzo[5,6 ciklohepta[l,2-bjpiridin
10,0 g (37,9 mmol) 6,ll-dihidro-8,ll-diklór-5Hbenzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin, 1,0 ml trietil-amin és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 33,0 g piperazint adunk. Ezután a reakcióelegyet előbb 22,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 5,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, ráöntjük 250 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxidoldatra, végül metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, olyan oldószereleggyel végezve az eluálást, amelynek a fő
HU 220 622 Bl komponense a metilén-diklorid, és ez kezdetben 2% ammóniával telített metanolt tartalmaz, azonban a metanol arányát a művelet közben 5%-ra növeljük. Az így kapott üvegszerű termék a címben megnevezett vegyület.
10. hivatkozási példa
a) (±)-6,1 l-Dihidro-8-klór-ll-(l-piperazinil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin rezolválása
2,51 g (8,0 mmol) (±)-6,1 l-dihidro-8-klór-11-(1piperazinil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l ,2-b]piridin 40 ml 8%-os vizes acetonitrillel készült oldatát és 1,386 g (1 ekvivalens) N-acetil-L-leucin 40 ml 8%-os vizes acetonitrillel készült oldatát egy gőzfürdőn melegítve összeöntjük, majd szűrjük és éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre visszahűlni. A kikristályosodott anyagot szűrőre gyűjtjük és 20 ml 8%-os vizes acetonitrillel mossuk, aminek eredményeképpen 1,193 g (+)-sót kapunk.
A fent leírtakkal teljesen azonos módon, 6,904 g (22 mmol) (+)-6,1 l-dihidro-8-klór-l l-(l-piperazinil)5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridinből és 3,811 g (1 ekvivalens) N-acetil-L-leucinból 220 ml 8%>-os vizes acetonitrilben sót képezve, ugyanazt a (+)-sót kapjuk, amelynek a tömege 2,887 g.
A két (+)-só egyesítve 4,08 g, ezt 150 ml 10%-os vizes acetonitrilből átkristályosítjuk, így a kapott (+)só tömege 2,13 g, és bomlás közben 234-236 °C-on olvad. Az anyalúgot betöményítve, és a maradékot 50 ml 10%-os vizes acetonitrilből átkristályosítva további 652 mg ( + )—sót kapunk, amely ugyancsak 234-236 °C-on olvad bomlás közben, [a]$=+54,8°. A két utóbbi, átkristályosított (+)-sót használjuk fel a
b) lépésben.
A fenti két kísérletben, a (+)-só kiszűrése után kapott szűrleteket egyesítjük, bepároljuk, majd a párlási maradékot feloldjuk 0,5 M kálium-karbonát-oldatban, és az oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk. Az így kapott 7,46 g szabad bázisból a fent leírtak szerint Nacetil-D-leucinnal sót képezünk, ennek tömege 5,413 g, és ezt 205 ml 12,5%-os vizes acetilnitrilből kristályosítjuk át. Az első generációban kapott 1,537 g (-)-só 234-236 °C-on olvad bomlás közben, és ugyanez az olvadáspontja az anyalúg bepárlása, valamint a párlási maradék 125 ml 11,7%-os vizes acetonitrilből történt átkristályosítása után kapott további 1,5 g (-)-sónak is. A két generációt egyesítve használjuk fel a c) lépésben,
b) (+)-6,1 l-Dihidro-8-klór-ll-(l-piperazinil)-5Hbenzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin tisztítása
A fenti a) lépésben kapott, összesen 2,782 g (+)-sót felszuszpendáljuk 100 ml 0,5 M nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban, 200 ml metilén-dikloridot adunk a szuszpenzióhoz és addig keveijük, amíg a só eltűnik. Ekkor a vizes réteget még 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres fázist mossuk 200 ml vízzel és 100 ml nátrium-klorid-oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószer elpárologtatósa után visszamaradó terméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük, így 1,7 g (+)-6,11 -dihidro8-klór-ll-(l-piperazinil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint kapunk, amelynek az olvadáspontja: 153-155 °C. [a]jf=+76,7°.
c) (-)-6,1 l-Dihidro-8-klór-l 1-(1 -piperazinil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin tisztítása A fenti a) pontban leírtak szerint kapott, összesen
3,037 g (-)-sót a b) lépésben közölt eljárást követve bázissá alakítjuk, majd a bázist tartalmazó oldatot ugyancsak az ott megadottaknak megfelelően feldolgozzuk, így diizopropil-éterrel történt alapos kimosás után kapjuk a (-)-6,1 l-dihidro-8-klór-ll-(l-piperazinil)-5Hbenzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint, amelynek az olvadáspontja: 153-155 °C. [a]2^=-75,6°.
11. hivatkozási példa
a) (2,2,2-Triklór-etil)-[4-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-l-piperidin-karboxilát] Bemérünk 4,35 g (15,1 mmol) 4-(10,1 l-dihidro-5Hdibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-l-metil-piperidint, 3,0 ml trietil-amint és 80 ml vízmentes toluolt, majd nitrogéngáz atmoszférában, 90 °C-on, mintegy 40 perc alatt beadagolunk 8,1 ml (2,2,2-triklór-etil)-(klór-formiát)-ot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keveijük, majd 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk, a dietil-éterrel háromszor egymás után extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot egyszer 5%os vizes sósavval, egyszer pedig nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 6,3 g olaj, amely állás közben megszilárdul, a címben megnevezett vegyület.
b) 4-(10,1 l-Dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5ilidén)-piperidin
Bemérünk 6,3 g (18,2 mmol) (2,2,2-triklór-etil)-[4(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)l-piperidin-karboxilát]-ot és 100 ml tömény, vízmentes ecetsavat, nitrogéngáz alatt, 90 °C-on 12,36 g cinkport adunk az elegyhez, 3,5 órán át reagálni hagyjuk, majd lehűtjük és szűrjük. A kiszűrt anyagot etil-acetátban felvesszük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, elválasztjuk a szerves fázist, majd azt magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket átkristályosítva, 2,23 g fehér, szilárd anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
12. hivatkozási példa
1-(10,11-Dih idro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5il)-piperazin
Bemérünk 15,26 g (0,177 mól) piperazint és 130 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd az elegyhez szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt, cseppenként hozzáadjuk 2,34 g (0,0103 mól) (10,ll-dihidro-5-klór-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Éjszakán át keverjük a reakcióelegyet, majd 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntjük és háromszor egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot részleges kicsapással etil-acetát, meta19
HU 220 622 Bl nol és diizopropil-éter elegyéből tisztítjuk. A kevésbé tiszta frakciókat flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk meg, majd az oszlopról lejött terméket ismét etilacetát, metanol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk át. Az így kapott, összesen 1,537 g fehér, szilárd termék a címben megnevezett vegyület.
13. hivatkozási példa
a) 10-(1 -Metil-piperidin-4-ilidén)-l 0H-[l]benzo-pirano[3,2-b]piridin
A vegyületet a 3 803 153 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárást követve állítjuk elő.
b) 10-(l-Ciano-piperidin-4-ilidén)-10H-[1]benzo-pirano[3,2-b]piridin
Bemérünk 22,9 g (0,196 mól) cián-bromidot és 300 ml vízmentes benzolt, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, és hozzáadjuk 54,5 g (0,196 mól) fenti, az a) pont szerinti vegyület 300 ml benzolos oldatát. A keletkezett oldatot 3 óra múlva megszűrjük és szárazra pároljuk, majd a visszamaradó 44,0 g, 172-175 °C-on olvadó, piszkosfehér, szilárd terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet kapjuk.
c) 10-(4-Piperidilidén)-10H-[l]benzo-pirano[3,2-b]piridin
Bemérünk 44,0 g (0,152 mól) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 1140 ml tömény, vízmentes ecetsavat, 115 ml tömény sósavat és 760 ml vizet. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a felesleges ecetsavat és vizet vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot lehűtjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, acetonitrillel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 27,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A tennék olvadáspontja: 158-160 °C.
14. hivatkozási példa
a) 3-(Bróm-metil)-2-ciano-piridin
Bemérünk 11,8 g 2-ciano-3-metil-piridint, 26,8 g (1,5 ekvivalens) N-bróm-szukcinimidet, 180 mg azobiszizobutironitrilt (AIBN) és 300 ml vízmentes kloroformot. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vízre öntjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist mossuk vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk, majd a visszamaradó folyadékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 30% dietil-étert tartalmazó hexános oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciók egyesítésével 5,01 g sárgás, szilárd terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 41,5-42,5 °C. Ez a termék a monobrómvegyület.
b) 2-Ciano-3-[(3-klór-fenoxi)-metilJ-piridin
Bemérünk 0,71 g (3,6 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított bróm vegyületet, 54 mg (0,1 ekvivalens) nátrium-jodidot, 1,17 g (1,0 ekvivalens) céziumkarbonátot és 17 ml, magnézium-szulfáton szárított acetont, az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd egy fecskendőn keresztül hozzáadunk 463 mg 3klór-fenolt. Ezután a reakcióelegyet olajfurdőn melegítve, 4,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szüljük, és a kiszűrt anyagot vízmentes acetonnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, fel szuszpendáljuk dietil-éterben és szűrőre visszük, aminek eredményeképpen a cím szerinti vegyületet kapjuk barna nyerstermékként. Ezt a nyersterméket pentánnal eldörzsöljük, majd ismét felszuszpendáljuk, ezúttal 40 ml diizopropiléterben, csontszenet adunk hozzá és gőzfürdővel melegítjük az elegyet, azután szüljük. A szűrletet bepárolva 640 mg fehér, kristályos anyag formájában marad vissza a címben megnevezett vegyület, az olvadáspontja: 70-72 °C.
c) 5,1 l-Dihidro-8-klór-[1]benzoxepino[4,3-b]piridin11 -on
Bemérünk 6,1 g fenti, b) pont szerinti vegyületet és 60 ml trifluor-metánszulfonsavat, szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük az elegyet, majd vízzel és tömény, 30%-os sósavval megbontjuk, azután még 0,5 óra hosszáig folytatjuk a kevertetést. Újabb 0,5 óra időtartamra 35 °C-ig melegítjük a reakcióelegyet, majd 25%os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot ugyancsak kétszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6,35 g félig szilárd anyag marad vissza, amelyet először diizopropil-éterben eldörzsölünk, majd flashkromatográfiás eljárással elválasztjuk az izomereket, 30% etil-acetátot tartalmazó hexános oldószereleggyel végezve az eluálást. A megfelelő frakciókat bepárolva, 4,902 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amely szilárd anyag, az olvadáspontja:
139,5-140,5 °C; a melléktermék a 10-klórszármazék, amely ugyancsak szilárd anyag, a tömege; 498 mg, az olvadáspontja: 100-102 °C.
d) 5,ll-Dihidro-ll-hidroxi-8-klór-ll-(l-metil-piperidin-4-il)-[1]benzoxepino[4,3-b]piridin
11,9 ml, 4-klór-l-metil-piperidinből készült, 1,2 M Grignard-reagens-oldatot állandó keverés közben, lassú ütemben hozzáadunk 3,47 g, a fenti c) pont szerinti vegyület 37 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet még 30 percig keveijük, majd jég és ammónium-klorid hozzáadásával megbontjuk, azután kétszer egymás után metiléndikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5-től 7,5%-ig növekvő arányban ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,56 g cím szerinti vegyület üvegszerű termék, a tömegspektruma: (El): m/e 344 (M+).
e) 5,11 -Dihidro-8-klór-ll-(1 -metil-piperidin-4-ilidén)[1]-benzoxepino[4,3-b]piridin
Bemérünk 934 mg fenti, a d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet és 20 ml trifluor-metánszulfonsavat. A reakcióelegyet előbb 15 percig szobahőmérsék20
HU 220 622 Bl létén, majd 1,25 óra hosszat 45 °C-os olajfurdőbe helyezve keverjük, azután visszahűtjük ismét szobahőmérsékletre, jégre öntjük, hígított nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot egyszer még mossuk nátrium-klorid-oldattal, nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, aminek eredményeképpen barna, üvegszerű nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket etil-acetátban oldjuk, csontszénnel derítjük, szüljük, majd elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 540 mg piszkosfehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, amelynek az olvadáspontja: 168-170 °C.
f) ll-[l-(Etoxi-karbonil)-piperidin-4-ilidén]-5,ll-dih idro-8-klör-[1]benzoexpino[4,3 -b]piridin
474 mg (1,45 mmol) fenti, e) pont szerinti vegyületet feloldunk 10 ml toluolban, 0,656 ml trietil-amint adunk az oldathoz, majd felmelegítjük 80-85 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten lassan beadagolunk 1,242 ml etil-(klór-formiát)-ot. Az adagolás végeztével még 3 óra hosszat 80-85 °C-on keveijük a reakcióelegyet, majd vízzel megbontjuk és kétszer egymás után etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, elválasztjuk a két fázist, és a szerves részt nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40-től 60-ig növekvő mennyiségben etil-acetátot tartalmazó hexános eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott piszkosfehér színű terméket pentán és diizopropil-éter elegyével eldörzsöljük, amikor is 428 mg, 118-120 °C-on olvadó por formájában nyerjük ki a címben megnevezett vegyületet.
g) 5,1 l-Dihidro-8-klór-ll-(4-piperidilidén)-[l]benzoxepino[4,3-b]piridin
333,8 mg fenti, az f) pontban megadottak szerint előállított vegyületet feloldunk 5 ml etanolban, 14%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet argongáz atmoszférában 19 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő letelte után vízzel meghígítjuk az elegyet, háromszor 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert elpárologtatva piszkosfehér, üvegszerű tennék marad vissza, amelyet etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből kristályosítunk át. Az így kapott 161,5 mg, 166-176 °C-on bomlás közben olvadó, fehér por a címben megnevezett vegyület.
15. hivatkozási példa
a) 2-Ciano-3-{[(3-klór-fenil)-tio]-metil}-piridin
14,7 g (0,27 mól) nátrium-metilát 450 ml metanollal készült, zavaros oldatát vízfürdőn keverjük, miközben hozzáadjuk előbb 39,5 g (0,27 mól) 3-klór-tiofenol 95 ml metanolos oldatát, majd kisvártatva 48,9 g (0,25 mól) fenti, a 14. hivatkozási példa a) pontjában leírtak szerint előállított brómvegyület 195 ml metanolos oldatát. A reakcióelegyet további 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük, a maradékot felvesszük 500 ml dietil-éterben, és kiszűijük a nátrium-bromidot. A szűrletet vákuumban bepároljuk ismét, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet aranysárga oldatként kapjuk. Ezt a terméket minden további tisztítás nélkül használjuk fel e következő reakciólépésben.
b) 5,ll-Dihidro-8-klör-[l]benzo-tiepino[4,3-b]piridin-ll-on
Bemérünk 49,7 g (0,19 mól) fenti, a) pont szerinti vegyületet és 500 ml trifluor-metánszulfonsavat, az elegyet keverés közben felmelegítjük 95 °C-ra és 3,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióidő leteltével hagyjuk visszahűlni 60 °C-ra a reakcióelegyet, 1500 g tört jégre öntjük, majd folytatjuk a kevertetést még 0,5 óra hosszat, azután mintegy 220 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával a pH-ját 9-re állítjuk. A vizes oldatot extraháljuk etil-acetáttal, majd nátrium-kloriddal telítjük, és még kétszer megismételjük az etil-acetátos extrahálást. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot háromszor egymás után nátriumklorid-oldattal mossuk, szüljük, izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, azután ismét szüljük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etilacetát és hexán 3:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a címben megnevezett oxovegyületet 186-187 °C-on olvadó, sárgásbarna, szilárd termékként kapjuk.
c) 5,11-Dihidro-l l-hidroxi-8-klór-l l-(l-metil-piperidin-4-il)-[l]benzo-tiepino[4,3-b]piridin ml vízmentes tetrahidrofúránban 13,4 g (51,2 mmol) fenti, b) pont szerinti oxovegyületet szuszpendálunk, majd a szuszpenziót keverés közben hozzáadjuk 55 ml, 4-klór-l-metil-piperidinből készült, hozzávetőlegesen 1 M tetrahidrofúrános Grignard-reagensoldathoz, miközben jeges vízzel hűtjük az elegyet. Az adagolás végeztével még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vizes fürdővel 10 °C-ra visszahűtve, 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oidattal megbontjuk, azután 100 ml metilén-dikloridot adunk hozzá és további néhány percig keverjük. Ezt követően celitrétegen átszűijük az oldatot, a szűrőt metilén-dikloriddal mossuk, egyesítjük a szűrletet és a mosófolyadékot, és elválasztjuk a két fázist. A vizes fázist még kétszer egymás után extraháljuk metilén-dikloriddal, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot kétszer 75 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid 90:9:0,5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott halvány rózsaszín, 158,5-159,5 °C-on olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület.
d) 5,1 l-Dihidro-8-klór-l 1 -(1 -metil-piperidin-4-ilidén)-[1]benzo-tiepino[4,3-b]piridin
5,04 g (13,9 mmol) fenti, a c) pontban leírtak szerint kapott vegyület trifluor-metánszulfonsavas oldatát 45 °C-on reagáltatjuk 10,5 órán át. Ezt követően szoba21
HU 220 622 Β1 hőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, keverés közben jég és víz keverékére öntjük, majd jeges-vizes fürdőbe helyezve és folytatva a kevertetést, 130 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Háromszor egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk az oldatot, a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, majd egymás után kétszer vízzel, egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó üvegszerű anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid 90:9:0,5 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az így tisztított terméket acetonitrilben eldörzsöljük. A kiszűrt, 0,08 mól metilén-dikloridot tartalmazó, világos, sárgásbarna színű termék a címben megnevezett vegyület, amelynek az olvadáspontja: 175-177 °C.
e) 1 l-[l-(Etoxi-karbonil)-piperidin-4-ilidén]-5,l 1dihidro-8-klór-[1]benzo-tiepino[4,3-b]piridin Bemérünk 1,44 g (4,2 mmol) fenti, a d) pontban leírtak szerint kapott vegyületet, 966 mg (9,5 mmol) trietilamint és 27 ml vízmentes toluolt. Az elegyet felmelegítjük 80 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként beadagolunk 2,78 g (25,6 mmol) etil(klór-formiát)-ot. 1 óra múlva újabb 480 mg (4,7 mmol) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez, további 1 óra hosszat 80 °C-on keveijük, majd lehűtjük 50 °C-ra, 15 ml etil-acetáttal meghígítjuk, azután egymást követően kétszer vízzel és egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, először etil-acetát és hexán 9:1 arányú elegyével, majd az ismételt kromatografálás során etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott szilárd, piszkosfehér, 154-157 °C-on olvadó termék a címben megnevezett vegyület.
f) 5,ll-Dihidro-8-klór-ll-(4-piperidilidén)-[l]benzotiepino[4,3-b]piridin
Bemérünk 720 mg (1,87 mmol) fenti, e) pont szerinti vegyületet, 2,0 g (35,6 mmol) kálium-hidroxidot, 20 ml etanolt és 2 ml vizet, majd az oldatot inért atmoszférában 21,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével szobahőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, 20 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, majd egymás után négyszer vízzel és egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, izzított nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. Az így kapott piszkosfehér, szilárd 206,5-215 °C-on olvadó termék a címben megnevezett vegyület.
16. hivatkozási példa
a) 5, ll-Dihidro-8-klór-[1]benzoxepino[4,3-b]piridinll-ol
10,0 g (40,7 mmol) 5,ll-dihidro-8-klór-[l]benzoxepino[4,3-b]piridin-ll-on 100 ml etanolos oldatához 0,96 g (25,4 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük 18 óra hosszáig, majd 100 ml vizet hozzáadva, vákuumban betöményítjük. Ekkor újabb 100 ml vizet adunk hozzá, metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat metilén-dikloridban oldjuk, és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 50%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat egyesítve, majd az oldószert vákuumban elpárologtatva, 8,50 g fehér, szilárd terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 105-108 °C, a kitermelés 84%. Tömegspektrum (El): m/e 249 (M+).
b) 5,11 -Dihidro-8, ll-diklór-[1]benzoxepino[4,3-b]piridin
100 ml metilén-dikloridban feloldunk 8,48 g (34,2 mmol) 5,ll-dihidro-8-klór[l]benzoxepino[4,3-b]piridin-ll-olt, majd 0 °C-on, nitrogéngáz alatt beadagolunk 2,74 ml (4,48 g, 37,6 mmol) szulfínil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, azután 100 ml, jéggel lehűtött, 1,5 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, elválasztjuk a két réteget, és a vizes részt kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, mossuk vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 8,82 g vörösesfekete olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 97%.
c) 5,1 l-Dihidro-8-klór-l l-(l-piperazinil)-[1Jbenzoxepino[4,3-b]piridin
Nitrogéngáz alatt bemérünk 33,37 g (0,387 mól) piperazint és 300 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd egy adagolótölcséren keresztül hozzácsepegtetjük 8,81 g (0,033 mól) 5,ll-dihidro-8,ll-diklór-[l]benzoxepino[4,3-b]piridin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékhoz 200 ml jéghideg, 1,5 M nátriumhidroxid-oldatot adunk, azután háromszor 125 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó olajat feloldjuk metilén-dikloridban, és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid 90:9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat összeöntve és vákuumban bepárolva 6,41 g sárgásbarna, szilárd terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 162-164 °C, a kitermelés 61%.
Tömegspektrum (Cl): m/z 316 (M+).
17. hivatkozási példa
a) 5,1 l-Dihidro-8-klór-[l]benzo-tiepino[4,3-b]piridin-11-ol
150 ml metanolban felszuszpendálunk 15,0 g (0,0573 mól) 5,ll-dihidro-8-klór-[l]benzo-tiepino[4,3b] piridin-ll-ont, majd nitrogéngáz atmoszférában, 25-35 °C közötti hőmérsékleten, állandó keverés közben, mintegy 15 perc alatt, részletekben beadagolunk 2,60 g (0,0688 mól) nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot. A reakcióelegyet ezután 25-30 °C-on keverjük még 40 percig, majd vákuumban betöményítjük, és a kelet22
HU 220 622 BI kezeit szuszpenziót 150 ml vízre öntjük. A vizes elegyet háromszor egymás után 100-100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk háromszor 75 ml vízzel, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 9,70 g, a kitermelés 64%.
b) 5, ll-Dihidro-8,11 -diklór-[1]benzo-tiepino[4,3-b]piridin
8,8 g (0,0334 mól) 5,ll-dihidro-8-klór-[l]benzo-tiepino-[4,3-b]piridin-ll-olt 75 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, majd keverés közben, 3-8 °C-on, cseppenként beadagolunk 3,1 ml (0,0425 mól) szulfmilkloridot. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 150 ml jeges, 2,5 M nátrium-hidroxidoldatra öntjük, megszűrjük, szétválasztjuk a két fázist, és a vizes részt kétszer 50 m metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, mossuk háromszor 50 ml vízzel, majd 75 ml nátrium-kloridoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, végül vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 8,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 80%.
c) 5,1 l-Dihidro-8-klór-l l-(l-piperazinil)-[1Jbenzotiepino[4,3-b]piridin
290 ml tetrahidrofuránban 28,9 g (0,34 mól) piperazint szuszpendálunk, majd keverés közben, mintegy 20 perc alatt, 18-19 °C 8,15 g (0,029 mól) 5,11-dihidro-8,li-diklór-[l]benzo-tiepino[4,3-b]piridin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a szuszpenzióhoz. Az adagolást követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszáig, majd 250 ml jeges, 2,5 M nátrium-hidroxid-oldatra öntjük, elválasztjuk a két fázist, és a vizes részt háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, mossuk háromszor 75 ml vízzel, valamint 150 ml nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket, amelynek a tömege 8,9 g, flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,125 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az ilyen módon kapott cím szerinti vegyület 7,6 g, a kitermelés 78%.
18. hivatkozási példa
a) 9-Klór-fluorén g 9-hidroxi- fluorén 650 ml benzollal készült és 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához 70 ml szulfinil-kloridot adunk, majd az elegyet keverés közben, éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Másnap a benzolt ledesztilláljuk, és a visszamaradó nyersterméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Az így kapott 41 g fehér, szilárd, 87-89 °C-on olvadó anyag a címben megnevezett vegyület.
b) l-(9H-Fluorén-9-il)-piperazin
Bemérünk 8,4 g 9-klór-fluorént, 0,85 ml trietilamint, 27 g piperazint és 200 ml tetrahidrofuránt. Az elegyet argongáz atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6 óra hosszáig, majd szűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket vízzel mossuk, majd kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 8,5 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
1. példa
6,1 l-Dihidro-8-klór-l l-(l-[(4-piridil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin Bemérünk 527 mg (3,22 mmol) 4-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt hozzáadunk 0,90 ml (6,43 mmol) trietil-amint. A reakcióelegyet ekkor lehűtjük 0 °C-ra, 1,00 g (3,22 mmol) 6,11dihidro-8-klór-11 -(4-piperidilidén)-metil]-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint adunk hozzá, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keverjük. Másnap újabb 528 mg (3,22 mmol) 4-(klór-metil)piridin-hidrokloridot, valamint 450 μΐ (3,22 mmol) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez, további 4,5 órán át reagáltatjuk, majd 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntjük és háromszor egymás után etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során az eluens 4%-os arányban ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-diklorid. Az így kapott 322 mg üvegszerű termék a címben megnevezett vegyület. Tömegspektrum (FAB): m/z 402 (M+ + l).
2. példa
6, ll-Dihidro-8-klór-l 1 -{l-[(l-oxido-piridin-4-il)metil]-piperidin-4-ilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin
104 mg (0,835 mmol) 4-(hidroxi-metil)-piridin-loxid, 335 μΐ (2,40 mmol) trietil-amin és 7 ml vízmentes metilén-diklorid 0 °C-ra hűtött elegyéhez nitrogéngáz alatt 93 μΐ (1,2 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. Egyórányi reagáltatás után 250 mg (0,808 mmol) 6,11dihidro-8-klór-ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten keveijük még 1 óra hosszáig, majd éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Másnap a reakcióelegyet 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntjük, háromszor egymás után etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, ammóniával telített metanolt 5%-os arányban tartalmazó metiléndikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott 73 mg üvegszerű termék a címben megnevezett vegyület. Tömegspektrum (FAB): m/z 418 (M+ + l).
3. példa
a) (±)-6,ll-Dihidro-8-klór-l l-{4-[(l-oxido-piridin-4il)-metil]-piperazin-l-il}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin
HU 220 622 Bl
Bemérünk 1,204 g (9,63 mmol) 4-(hidroxi-metil)piridin-l-oxidot, 2,7 ml (19,4 mmol) trietil-amint és 90 ml vízmentes metilén-dikloridot, lehűtjük az elegyet 0 °C-ra, majd nitrogéngázzal elárasztva a lombikot, mintegy 10 perc alatt beadagolunk 742 pl (9,59 mmol) metánszulfonil-kloridot. 20 percnyi reagáltatás után előbb 833 mg (9,60 mmol) lítium-bromidot, majd 3,01 g (9,60 mmol) 6,ll-dihidro-8-klór-ll-(l-piperazinil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint adunk az elegyhez és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4,75 órán át. A reakcióidő leteltével a reakcióelegyet 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntjük, háromszor egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10% ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Ilyen módon 1,97 g üvegszerű terméket kapunk, amely a címben megnevezett vegyület.
Tömegspektrum (Cl): m/e 421 (M+ + 1).
b) (+)-6,1 l-Dihidro-8-klór-l 1 -{4-[(1 -oxido-piridin4-il)-metil]-piperazin-l-il}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin és (-)-6,1 l-dihidro-8-klór-l 1-{4[(1 -oxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin-l-il}-5Hbenzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin b/1. Bemérünk 213 mg (1,70 mmol) 4-(hidroxi-metil)piridin-oxidot, 563 mg (1,70 mmol) szén-tetrabromidot és 14 ml vízmentes metilén-dikloridot, majd argongáz alatt, szobahőmérsékleten, egyetlen adagban 446 mg (170 mmol) trifenil-foszfint adunk az elegyhez. Ezt követően 45 percig hagyjuk reagálni, majd hozzáadunk 313 mg (0,997 mmol) (+)-6,1 l-dihidro-8-klór-l 1-(1piperazinil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l ,2-b]piridint, valamint 237 μΐ (1,78 mmol) trietil-amint, azután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, végül metilén-dikloriddal meghígítjuk és mossuk egyszer 0,5 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, egyszer pedig nátrium-klorid-oldattal. A szerves oldószeres fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5% ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott 305 mg üvegszerű termék a (+)-6,1 l-dihidro-8-klór-11 - {4-[(1 -oxido-piridin-4-il)metil-piperazin-l-il}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin. Tömegspektrum (Cl): m/z 421 (M+ + 1). [α]26=+44,5°.
b/2. 188 mg (1,50 mmol) 4-(hidroxi-metil)-piridin1-oxid, 497 mg (1,50 mmol) szén-tetrabromid és 12 ml vízmentes metilén-diklorid elegyéhez nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, egyetlen adagban hozzáadunk 393 mg (1,50 mmol) trifenil-foszfint. Ezután 40 percnyi reagáltatás következik, majd 313 mg (0,997 mmol) (-)-6,1 l-dihidro-8-klór-l l-(l-piperazinil)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint, valamint 209 μΐ (1,57 mmol) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez, szobahőmérsékleten keveijük 3 óra hosszat, végül metilén-dikloriddal meghígítjuk és mossuk egyszer 0,5 M vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer pedig nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 4% ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott 183 mg üvegszerű tennék a (-)-6,11-dihidro-8-klór- 11 - {4-[( 1 -oxido-piridin-4-il)-metil-piperazin-l-il}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin. Tömegspektrum (Cl): m/z 421 (M+ + 1) [a]$=+44,0°.
4. példa
4-{4-(5H-Dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidino-metil}-piridin-l-oxid
Bemérünk 203 mg (1,6 mmol) 4-(hidroxi-metil)piridin-l-oxidot, 650 μΐ (4,66 mmol) trietil-amint és 10 ml vízmentes metilén-dikloridot, majd 0 °C-on, nitrogéngáz alatt előbb 180 μΐ (1,8 mmol) metánszulfonilkloridot, 1 órával később pedig 504 mg (1,8 mmol) 4(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint adunk az elegyhez. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntjük és háromszor egymás után etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot először flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 3% ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, végül metilén-diklorid és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon a címben megnevezett terméket 103 mg fehér, szilárd anyagként kapjuk, amelynek a tömegspektruma (FAB): m/z 381 (M+ + l).
5. példa
4- {4-[10,11 -Dihidro-5H-dibenzo[a, dJcikloheptén5- ilidén]-piperidin-l-il-metil}-piridin-l-oxid
452 mg (3,61 mmol) 4-(hidroxi-metil)-piridin-loxid, 1,53 ml (11, 0 mmol) trietil-amin és 30 m vízmentes metilén-diklorid 0 °C-ra hűtött elegyéhez nitrogéngáz atmoszférában 835 μΐ (10,8 mmol) metánszulfonilkloridot adunk. A reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 3 óra hosszat keveijük, majd hozzáadunk 1,00 g (3,64 mmol) 4-(10,1 l-dihidro-5Hdibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint és éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. Másnap 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntjük az elegyet, háromszor egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 4% ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 208 mg üvegszerű termékként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. Tömegspektrum (Cl): m/e 383 (M+ +1).
6. példa
1-(10,1 l-Dihidro-5H-dibettzo[a,d]cikloheptén-5H)-4-[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin
HU 220 622 Bl
190 mg (1,52 mmol) 4-(hidroxi-metil)-piridin-loxid, 600 pl (4,31 mmol) trietil-amin és 15 ml vízmentes metilén-diklorid -15 °C-ra hűtött elegyéhez nitrogéngáz atmoszférában 335 pl (4,33 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. Lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni a reakcióelegyet, 3 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 410 mg (1,47 mmol) 1-(10,11dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-piperazint, és éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. Újabb 18,3 óra múlva 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntjük az elegyet, háromszor egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során 4% ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal végezzük az eluálást, majd a terméket pentánnal eldörzsöljük. Az így kapott 49 mg fehér, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, amelynek a tömegspektruma (FAB): m/z 386 (M+ +1).
7. példa
6,ll-Dihidro-8-klór-3-metil-Il-{l-[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin
Bemérünk 125 mg (1,0 mmol) 4-(hidroxi-metil)-piridin-l-oxidot, 331 mg (1,0 mmol) szén-tetrabromidot és 8 ml metilén-dikloridot, argongázzal elárasztjuk a lombikot, majd 262 mg (1,0 mmol) trifenil-foszfint adunk az elegyhez és 30 percig keveredni hagyjuk. Ekkor hozzáadunk még 0,139 ml (1,0 mmol) trietil-amint és 324 mg (1,0 mmol) 6,ll-dihidro-8-klór-3-metil-ll(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint, éjszakán át folytatjuk a kevertetést, majd 0,5 M nátrium-hidroxid-oldattal meghígítjuk a reakcióelegyet és kétszer egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük, majd elpárologtatjuk az oldószert. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 195 mg barnás, szilárd anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 45%. Tömegspektrum (FAB): m/z 432 (M+ + 1).
8. példa
5,11 -Dihidro-8-klór-l 1 - {1 - [(1 -oxido-piridin-4-il)metill-piperidin-4-ilidén}-[1]benzoxepino[4,3-b]piridin
0,95 g (7,61 mmol) 4-(hidroxi-metil)-piridin-l-oxid, 2,52 g (7,61 mmol) szén-tetrabromid és 65 ml metiléndiklorid elegyéhez nitrogéngáz alatt 2,00 g (7,61 mmol) trifenil-foszfint, majd 45 percnyi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után 1,40 g (4,48 mmol) 5,11-dihidro-8-klór-ll-(4-piperidilén)-[l]benzoxepino[4,3-b]piridint, valamint 1,06 ml (0,77 g, 7,61 mmol) trietilamint adunk. További 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd metilén-dikloriddal meghígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat metilén-dikloridban felvesszük és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, aminek eredményeképpen 0,28 g szilárd hab formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék olvadáspontja: 102-105 °C, a kitermelés 15%. Tömegspektrum (El): m/e 404(M+-16).
9. példa
5,11 -Dihidro-8-klór-l l-{4-[(l-oxido-piridin-4-il)-metilj-piperazin-l-il)-[l]benzoxepino[4,3-bjpiridin 1,35 g (10,77 mmol) 4-(hidroxi-metil)-piridin-loxid, 3,57 g (10,77 mmol) szén-tetrabromid és 50 ml metilén-diklorid elegyéhez nitrogéngáz alatt előbb 2,82 g (10,77 mmol) trifenil-foszfint, majd 45 percnyi szobahőmérsékleten folytatott kevertetés után 2,00 g (6,33 mmol) 5,ll-dihidro-8-klór-ll-(l-piperazinil)[l]benzoxepino[4,3-b]piridint, valamint 1,50 ml (1,09 g 10,77 mmol) trietil-amint adunk. További 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, elválasztjuk a két réteget, és a vizes részt kétszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat felvesszük metilén-dikloridban és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 7%-os metanol-metiléndiklorid eleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat összeöntjük, vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, majd a maradékot, amely sárga, szilárd anyag, etanolban feloldjuk, és 1,1 ekvivalens maleinsavat adunk hozzá. A maleátsót dietil-éterrel kicsapjuk, szüljük, dietil-éterrel mossuk, majd erős vákuumban megszárítjuk. A cím szerinti vegyületet így fehér, szilárd termékként kapjuk, amelynek a tömege 1,02 g, az olvadáspontja: 179-181°. A kitermelés 73%. Tömegsepktrum (FAB): m/z423 (M++1).
10. példa
5,1 l-Dihidro-8-klór-l 1-{1 -[(l-oxido-piridin-4-il)metil]-piperidin-4-ilidén}-[1]benzo-tiepino[4,3-b]piridin
Bemérünk 943 mg (7,53 mmol) 4-(hidroxi-metil)piridin-l-oxidot, 3,95 g (15,1 mmol) trifenil-foszfint és 25 ml szén-tetrakloridot. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3,5 óra hosszáig, majd hozzáadunk 5 ml acetonitrilt, még 5 percig forraljuk, azután félretesszük és éjszakán át állni hagyjuk. Másnap celitrétegen szűrjük az elegyet, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott 432 mg fekete mézga a 4-(klór-metil)-piridin-l-oxid. 246 mg (0,748 mmol) 5,ll-dihidro-8-klór25
HU 220 622 Bl
-(4-piperidilidén)- [ 1 jbenzoxepino [4,3-b]piridin-N oxid, 0,11 ml (0,79 mmol) trietil-amin, 226 mg (1,57 mmol) 4-(klór-metil)-piridin-l-oxid és 10 ml acetonitril elegyét, ami egy szuszpenzió, 20 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd további 20 órán át 40 °C-on keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, majd a terméket dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyében eldörzsöljük. Ilyen módon 148 mg, 125,5-131,5 °C-on bomlás közben, olvadó, szilárd anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet; a tömegspektruma (FAB): m/z 436 (M+ + 1).
11. példa
5,1 l-Dihidro-8-klór-l l-{4-[(l-oxido-piridin-4-il)metil]-piperazin-l-il}-[l]benzo-tiepino[4,3-b]piridin 0,96 g (7,67 mmol) 4- (hidroxi-metil)-piridin-l-oxid és 2,55 g (7,69 mmol) szén-tetrabromid 18 ml metiléndikloriddal készült oldatához 15-25 °C-on 2,02 g (7,7 mmol) trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 30 percig keveijük, ezután újabb 2,02 g (7,7 mmol) trifenil-foszfint adunk hozzá, majd további 20 percnyi 10-15 °C-on folytatott kevertetés után, 7-9,5 °C-on beadagoljuk 1,01 g (3,04 mmol) 5,ll-dihidro-8-ldór-ll-(lpiperazinil)-[l]benzo-tiepino[4,3-b]piridin 5 ml metiléndikloridos oldatát, valamint 1,07 ml (7,1 mmol) trietilamin és 1 ml metilén-diklorid elegyét. Az adagolást követően szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni az elegyét, éjszakán át keveijük, majd jégre öntjük, metiléndikloriddal összerázzuk, celitrétegen megszüljük és a két fázist elválasztjuk. A vizes részt háromszor egymás után metilén-dikloriddai extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, háromszor vízzel, valamint egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 3,8 g nyersterméket flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ecetsav 90:9:0,125 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 135,8 mg, vékonyréteg-kromatográfiás analízis alapján nagyon tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket egyesítjük egy másik, azonos módon előállított termékkel, majd háromszor egymás után flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá a két kísérletből kapott anyagot, metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid előbb 95:5:0,125, majd 90:10:0,125 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott 122-126,5 °C-on bomlás közben olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, amelynek a tömegspektruma (FAB): m/z 439 (M++1).
12. példa
10-{l-[(l-Oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4ilidén }-l 0H-[1]benzo-pirano[3,2-b]piridin
381 mg 4-(hidroxi-metil)-piridin-l-oxid és 1,02 g szén-tetrabromid 25 ml metilén-dikloridos oldatához 811 mg trifenil-foszfint adunk. 1 óra hosszat keverjük az elegyet, majd hozzáadunk 480 mg 10-(4-piperidilidén)-10H-[l]benzo-pirano[3,2-b]piridint, valamint 431 μΐ trietil-amint, azután folytatjuk a kevertetést további 1,5 órán át. Ekkor az elegyet meghígítjuk 150 ml metilén-dikloriddai, egyszer 0,5 M vizes kálium-karbonát-oldattal és egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 3% ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-dikloriddai eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti vegyület tömege 465 mg; tömegspektruma (El): m/z 371 (M+).
13. példa l-(9H-fluorén-9-il)-4-[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin ml metilén-dikloridban feloldunk 423 mg 4-(hidroxi-metil)-piridin-l-oxidot és 1,1 g szén-tetrabromidot, szobahőmérsékleten előbb 888 mg trifenil-foszfint, majd 1 órával később 500 mg l-(9H-fluorén-9-il)-piperazint, valamint 471 mg trietil-amint adunk az oldathoz és 3,5 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet mossuk egyszer 0,5 M vizes, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd elpárologtatjuk az oldószert. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% ammóniával telített metanolt tartalmazó metilén-dikloriddai eluálva az oszlopot. Az így kapott 378 mg cím szerinti vegyület fehér, szilárd termék, amelynek az olvadáspontja: 192-194 °C. Tömegspektrum (FAB): m/z 378 (M+ + 1).
14. példa
Lényegében a 7. példában bemutatott eljárást követve, de 6,ll-dihidro-8-klór-3-metil-ll-(4-piperidilidén)5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin helyett a megfelelő piperidin- vagy piperazinszármazékot reagáltatva állítjuk elő a következő vegyületeket:
8-klór-l 1-(4-piperidilidén)-1 lH-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridinböl a 8-klór-11 - {1 -[(1 -oxido-piridin-4il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint;
6,11-dihidro-l l-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridinből a 6,ll-dihidro-ll-{l-[(l-oxidopiridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridint;
6,11 -dihidro-3,8-diklór-11-(1 -piperazinil-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridinből a 6,ll-dihidro-3,8klór-11 - {4-[(l -oxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin-1 il} -5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridint.
75. példa
Lényegében a 7. példában bemutatott eljárást követve, de 4-(hidroxi-metil)-piridin-l-oxid helyett a megfelelő alkoholt reagáltatva állítjuk elő a következő vegyületet:
3-(hidroxi-metil)-piridin-l-oxidból a 6,ll-dihidro-8klór-ll-{4-[(l-oxido-piridin-3-il)-metil]-piperazin-lil} -5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridint.
16. példa
6,1 l-Dihidro-8-klé>r-3-(metil-tio)-l 1-/7-//7-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin
HU 220 622 Β1
a) 5-Bróm-3-[2-(3-klór-fenil)-etil]-2-piridin-karbonitril
A cím szerinti vegyületet a megfelelő nyersanyagokból kiindulva lényegében az 1. hivatkozási példa
a) -c) pontjaiban leírtak szerint állítjuk elő.
b) 3-Bróm-5,6-dihidro-8-klór-l lH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-on
1,0 g 5-bróm-3-[2-(3-klór-fenil)-etil]-2-piridin-karbonitril 9 ml trifluor-metánszulfonsavval készített elegyét argonatmoszférában 60 °C-on 2 óra hosszat melegítjük. Utána lehűtjük az elegyet szobahőmérsékletre, és további 20 óra hosszat keverjük. Az elegyhez lassan hozzáadunk 15 ml 5M vizes sósavoldatot, és az egész elegyet további 20 óra hosszat 120 °C-on melegítjük. Az oldatot lehűtjük, jégre öntjük, 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-dikloriddal etraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A terméket flashkromatográfiával tisztítva (eluálószer 20% etil-acetátot tartalmazó hexán) 670 mg 3-bróm-5,6-dihidro-8-klór-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-ont kapunk fehér, szilárd anyagként.
c) 5,6-Dihidro-8-klór-3-(metil-tio)-llH-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-on
2,0 g (6,2 mmol) 3-bróm-5,6-dihidro-8-klór-llHbenzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-on és 2,0 g nátrium-metántiolát 50 ml vízmentes metanollal készített argonatmoszférában 1,75 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, vákuumban részben bepároljuk, vízzel hígítjuk, és kétszer extraháljuk metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázisokat egyszer mossuk vízzel, majd utána vizes nátrium-klorid-oldattal, végül nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfíával tisztítjuk (eluálószer 50% etil-acetátot tartalmazó hexán), így 1,34 g 5,6dihidro-8-klór-3-(metil-tio)-llH-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-ll-ont kapunk csaknem fehér, szilárd anyagként.
d) 6,1 l-Dihidro-8-klór-3-(metil-tio)-ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin Lényegében a 2. hivatkozási példa d)-g) pontjaiban leírtakhoz hasonló eljárással 6,ll-dihidro-8-klór-3(metil-tio)-11 H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-11onból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti 6,11-dihidro8-klór-3-(metil-tio)-ll-(4-piperidilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridint.
e) 6,1 l-Dihidro-8-klór-3-(metil-tio)-l 1 - {1 -[(1 -oxidopiridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin. [(3) képletű vegyület.] mg (0,71 mmol) 4-(hidroxi-metil)-piridin-loxid, 237 mg (0,71 mmol) szén-tetrabromid és 188 mg (0,72 mmol) trifenil-foszfm 9 ml metilén-dikloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldathoz hozzáadunk 120 mg (0,34 mmol)
6,1 l-dihidro-8-klór-3-(metil-tio)-l l-(4-piperidilidén)5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint majd utána 0,051 ml (0,34 mmol) trietil-amint. A reakcióelegyet további 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd ezt követően metilén-dikloriddal hígítjuk, és egyszer mossuk 0,5 M vizes nétrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfíával tisztítva (eluálószer 2,5 térfogat% ammóniával telített metanol, 37,5 térfogat% etil-acetát, 60 térfogat% metilén-diklorid) 67 mg (3) képletű 6,ll-dihidro-8-klór-3(metil-tio)-ll-{l-[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint kapunk üvegszerű anyagként.
Tömegspektrum (Cl): m/y 464 (M++1).
17. példa
6,1 l-Dihidro-8-klór-l l-(l-[2-(4-piridil)-etíl]-piperidin-4-ilidén }-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin
a) 6,1 l-Dihidro-8-klör-ll-(l-[(4-piridil)-acetil]-piperidin-4-ilidén }-5H-benzo[5,6]ciklohepta[1,2-b]piridin 500 mg (1,61 mmol) 6,1 l-dihidro-8-klór-11-(4piperidinilidén)-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin (az 1. hivatkozási példa g) pontja szerinti tennék) és 335 mg (1,93 mmol) (4-piridil)-ecetsav-hidroklorid 70 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 325 mg (2,41 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (dec) adunk. Az elegyet 2,5 óra múlva 0,5 M vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfíával tisztítva (eluálás 3-tól 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal) a 6,ll-dihidro-8-klór11- {l-[(4-piridil)-acetil]-piperidin-4-ilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint üvegszerű anyagként kapjuk.
b) 6,11 -Dihidro-8-klör-l 1-(1-[2-(4-piridil)-etil]-piperidin-4-ilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin. [(4) képletű vegyület.]
710 mg 6,ll-dihidro-8-klór-ll-{l-[(4-piridil)-acetil]piperidin-4-ilidén} -5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridint (az előbbi a) pont szerint előállított termék) 50 ml vízmentes dietil-éter és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyében oldva argonatmoszférában 0 °C-on lassan hozzáadunk 313 mg (8,25 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)] dietil-éterrel készített szuszpenziójához. A reakcióelegyhez 45 perc múlva 1,2 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk cseppenként, és az oldatot szüljük, nátrium-szulfáton szárítjuk, ismét szüljük, és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot flashkromatográfiával tisztítjuk (eluálószer 5% metanolt tartalmazó metilén-diklorid), majd a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfíával tovább tisztítva (eluálószer 10% metanolt tartalmazó metilén-diklorid) 108 mg (4) képletű
6,11 -dihidro-8-klór- ll-{l-[2—(4-piridil)-eti 1] -piperidin4-ilidén} -5H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridint kapunk sárga, szilárd anyagként.
Tömegspektrum (El): m/e 415 (M+).
A következő példákban a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmé27
HU 220 622 Bl nyék előállítását mutatjuk be. Bár itt hatóanyag alatt az (Ic) képlettel ábrázolt 6,ll-dihidro-8-klór-ll-{4-[(loxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin-l-il}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridint értjük, ez semmiképpen nem jelentheti a gyógyszerkészítményekre vonatkozóan a találmány oltalmi körének korlátozását, mivel ugyanezen receptekben a hatóanyag bármely (1) általános képletű vegyület lehet.
18. példa
Tabletta előállítása
Egy tabletta mg-ban megadva az alábbi összetevőket tartalmazza:
Hatóanyag 100 500
Laktóz, USP minőségű 122 113
Kukoricakeményítő, élelmiszerminőségű, tisztított vízzel készült 10%-os pépként 30 40
Kukoricakeményítő, élelmiszer minőségű 45 40
Magnézium-sztearát 3_7
Összesen: 300 700
A hatóanyagot és a laktózt alkalmas keverőberendezésben 10-15 percig keveijük, majd keményítőpéppel granuláljuk. A nedves granulátumot, ha szükséges, áttöijük egy durva, 0,63 cm lyukméretű szitán, majd megszárítjuk. Ha kell, a száraz granulátumot átszitáljuk, majd a szilárd kukoricakeményítőt hozzáadva ismét 10-15 percig keveijük. Ezt követően adjuk a granulátumhoz a magnézium-sztearátot, majd újabb 1 -3 percnyi keverés után, tablettázógépen a keverékből megfelelő méretű és tömegű tablettákat préselünk.
19. példa
Kapszula előállítása
Egy kapszula mg-ban megadva az alábbi összetevőket tartalmazza:
Hatóanyag 100 500
Laktóz, USP minőségű 106 123
Kukoricakeményítő,
élelmiszer minőségű 40 70
Magnézium-sztearát,
gyógyszerészeti minőségű 7 7
Összesen: 250 700
A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt
megfelelő keverőberendezésben, mintegy 10-15 perc alatt alaposan összekeverjük. Hozzáadjuk a keverékhez a magnézium-sztearátot, és további 1-3 percig folytatjuk a keverést, majd az így kapott alapanyagot alkalmas gépi berendezésben két egymásba csúsztatható részből álló keményzselatin kapszulákba töltjük.
A fenti kiviteli példákban megadott előiratok a találmány szerinti eljárás egy bizonyos megvalósítási módját mutatják be, és teljesen nyilvánvaló, hogy a kémiában jártas szakember az itt leírtaktól eltérő módosításokat és variációkat is alkalmazhat, azonban ezek, a találmány lényegét nem érintő változatok vagy variációk szintén beletartoznak a találmány oltalmi körébe.

Claims (41)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében
    Z jelentése etilén- vagy viniléncsoport, és ez esetben X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; vagy Z jelentése -CH2-O-, -CH2-S- képletű csoport vagy oxigénatom, és ez esetben
    X jelentése nitrogénatom; vagy
    Z jelentése kémiai kötés, és ez esetben
    X jelentése metincsoport;
    T jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és ez esetben — egyes kötést jelent; vagy
    T jelentése szénatom, és ez esetben — kettős kötést jelent;
    L jelentése nitrogénatom vagy ennek oxidoszármazéka (=N+—>O-);
    R1, R2, R3 és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy (1 -4 szénatomos alkil)-tio-csoport;
    j értéke 1, 2 vagy 3;
    azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Z jelentése etilén- vagy viniléncsoport, X jelentése metincsoport, T jelentése szénatom, és---jelentése kettős kötés, akkor L csak oxigént viselő nitrogénatom (=N+—>O-) lehet és sóik vagy szolvatált formáik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet amelynek képletében
    Z, T, R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - valamilyen alkalmas, inért oldószerben, adott esetben valamilyen bázis jelenlétében egy (III) általános képletű piridinszármazékkal amelynek képletében
    L jelentése és j értéke a tárgyi körben megadott; és J jelentése valamilyen kilépőcsoport reagáltatunk; és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1991. 06.21.)
  2. 2. Eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek amelyek képletében
    Z jelentése etilén- vagy viniléncsoport;
    X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;
    T jelentése metincsoport vagy nitrogénatom, és ez esetben — egyes kötést jelent; vagy
    T jelentése szénatom, és ez esetben
    ---kettős kötést jelent;
    L jelentése nitrogénatom vagy ennek oxidoszármazéka (=N+-»O~);
    R1, R2, R3 és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1 -4 szénatomos alkil- vagy (1 -4 szénatomos alkil)-tio-csoport;
    j értéke 1, 2 vagy 3 és sóik vagy szolvatált formáik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet amelynek képletében
    HU 220 622 Β1
    Z, T, R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott - valamilyen alkalmas, inért oldószerben, adott esetben valamilyen bázis jelenlétében egy (III) általános képletű piridinszármazékkal amelynek képletében
    L jelentése és j értéke a tárgyi körben megadott; és J jelentése valamilyen kilépőcsoport reagáltatunk; és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében T jelentése szén- vagy nitrogénatom; és a többi szubsztituens és a---szimbólum jelentése az
    1. igénypontban meghatározottakkal azonos, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében T jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    T jelentése szén- vagy nitrogénatom; és a többi szubsztituens és a---szimbólum jelentése a 2.
    igénypontban meghatározottakkal azonos, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében T jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  5. 5. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az L szimbólummal jelölt szerkezeti elemhez viszonyítva a w gyűrű para-helyzetben kapcsolódik a molekula többi részéhez, azzal jellemezve, hogy megfelelő (III) általános képletű piridinszármazékokat reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991.06.21.)
  6. 6. A 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az L szimbólummal jelölt szerkezeti elemhez viszonyítva a w gyűrű para-helyzetben kapcsolódik a molekula többi részéhez, azzal jellemezve, hogy megfelelő (III) általános képletű piridinszármazékokat reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  7. 7. Az 1., 3. vagy 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében j értéke 1, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű piridinszármazékokat reagáltatunk, amelyek képletében j értéke 1. (Elsőbbsége: 1991. 06.21.)
  8. 8. A 2., 4. vagy 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében j értéke 1, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű piridinszármazékokat reagáltatunk, amelyek képletében j értéke 1. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  9. 9. Az 1., 3., 5. vagy 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében Z jelentése etiléncsoport. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  10. 10. A 2., 4., 6. vagy 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében Z jelentése etiléncsoport. (Elsőbbsége: 1990.06.22.)
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében L jelentése nitrogénatom oxidoszármazéka (=N+—»O_), azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében L jelentése a tárgyi körben meghatározott. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    L jelentése nitrogénatom oxidoszármazéka (=N+_>0-), azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében L jelentése a tárgyi körben meghatározott. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  13. 13. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    L jelentése nitrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében L jelentése nitrogénatom. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  14. 14. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    L jelentése nitrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében L jelentése nitrogénatom. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  15. 15. A 9., 11. vagy 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése nitrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében X jelentése nitrogénatom. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  16. 16. A 10., 12. vagy 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése nitrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében X jelentése nitrogénatom. (Elsőbbsége: 1990.06. 22.)
  17. 17. A 9., 11. vagy 13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése metincsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében X jelentése metincsoport. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  18. 18. A 10., 12. vagy 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    X jelentése metincsoport,
    HU 220 622 Bl azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében X jelentése metincsoport. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  19. 19. A 9., 11., 13., 15. vagy 17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    T jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és — jelentése egyes kötés, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében T jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és ---jelentése egyes kötés. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  20. 20. A 10., 12., 14., 16. vagy 18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    T jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és lejelentése egyes kötés, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében T jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és ---jelentése egyes kötés, (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  21. 21. A 9., 11., 15. vagy 17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    T jelentése szénatom,
    ---jelentése kettős kötés, és
    L jelentése nitrogénatom oxidoszármazéka (=N+->O), azzal jellemezve, hogy megfelelő (II) és (III) általános képletű vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  22. 22. A 10., 12., 16. vagy 18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    T jelentése szénatom, — jelentése kettős kötés, és
    L jelentése nitrogénatom oxidoszármazéka (ξΝ+->Ο ), azzal jellemezve, hogy megfelelő (II) és (III) általános képletű vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  23. 23. A 9., 11., 13., 15., 17., 19. vagy 21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  24. 24. A 10., 12., 14., 16., 18., 20. vagy 22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R* és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  25. 25. A 9., 11., 13., 15., 17., 19., 21. vagy 23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  26. 26. A 10., 12., 14., 16., 18., 20., 22. vagy 24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  27. 27. A 9., 11., 13., 15., 17., 19., 21., 23. vagy 25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése a kondenzált gyűrűrendszer 8-helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom, klór-, bróm- vagy fluoratom, és
    R4 jelentése a kondenzált gyűrűrendszer 9-helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  28. 28. A 10., 12., 14., 16., 18., 20., 22., 24. vagy 26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése a kondenzált gyűrűrendszer 8-helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom, klór-, bróm- vagy fluoratom, és
    R4 jelentése a kondenzált gyűrűrendszer 9-helyzetű szénatomjához kapcsolódó hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  29. 29. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó, az (Ic) képlettel ábrázolt 6,11 -dihidro-8-klór-11 - {4-[( 1 -oxido-piridin-4-il)metil]-piperazin-l-il}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin és ennek (R)- és (S)-enantiomerjei, vagyis a (+)-6,11 -dihidro-8-klór-11 - {4-[( 1 -oxido-piridin-4il)-metil]-piperazin-l-il}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin és a (-)-6,11 -dihidro-8-klór-11 - {4-[( 1 -oxido-piridin-4il)-metil]-piperazin-l-il}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin, az (Id) képlettel ábrázolt 6,ll-dihidro-8-klór-ll-{l[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-5Hbenzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin, az (le) képlettel ábrázolt 6,ll-dihidro-8-klór-3-metil11-{1-[(1 -oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén) 5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin, az (If) képlettel ábrázolt 4-{[4-(5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidino]-metil} -piridin-1 -oxid, az (lg) képlettel ábrázolt 1-(10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-4-[(l-oxido-piridin-4-il)metilj-piperazin, az (Ih) képlettel ábrázolt 4-{[4-(10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidino]-metil}piridin-l-oxid és az (Ii) képlettel ábrázolt 6,ll-dihidro-8-klór-ll-{l-[(4piridil)-metil]-piperidin-4-ilidén}-5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]-piridin
    HU 220 622 Β1 előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Z jelentése -CH2-O-, -CH2-S- képletű csoport, oxigénatom vagy kémiai kötés, azzal jellemezve, hogy megfelelő (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  31. 31. A 30. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében L jelentése nitrogénatom oxidoszármazéka (=N+-»O-), azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében
    L jelentése nitrogénatom oxidoszármazéka (=N+_>OJ. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  32. 32. A 30. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    L jelentése nitrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében
    L jelentése nitrogénatom. (Elsőbbsége: 1991.06. 21.)
  33. 33. A 30-32. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  34. 34. A 30-33. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  35. 35. A 30-34. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    T jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és kijelentése egyes kötés, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében T jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és — jelentése egyes kötés. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  36. 36. A 30-34. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    T jelentése szénatom, és kijelentése kettős kötés, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében T jelentése szénatom, és — jelentése kettős kötés. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  37. 38. A 30. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó, az (II) képlettel ábrázolt 5,1 l-dihidro-8-klór-l 1-{1-[(1oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén} -[ljbenzoxepino[4,3-b]piridin, az (lm) képlettel ábrázolt 5,1 l-dihidro-8-klór-l l-{ 1-[(1oxido-piridin-4-il)-metil]-piperidin-4-ilidén}-[l]benzotiepino[4,3-b]piridin, az (In) képlettel ábrázolt 5,ll-dihidro-8-klór-ll-{4[(1 -oxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin-l -il} -[ljbenzoxepino[4,3-b]piridin, az (Io) képlettel ábrázolt 5,ll-dihidro-8-klór-ll-{4[(1 -oxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin-1 -il} -[ 1 Jbenzotiepino[4,3-b]piridin, az (Ip) képlettel ábrázolt 10-{l-[(l-oxido-piridin-4-il)metilJ-piperidin-4-ilidén}-10H-[l]benzo-pirano[3,2-bjpiridin és az (Iq) képlettel ábrázolt l-(9H-fluorén-9-il)-4-[(l-oxido-piridin-4-il)-metil]-piperazin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1991. 06. 21.)
  38. 39. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal kombinálunk, és a gyógyszertechnológiában ismert módon gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1991.06.21.)
  39. 40. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerint előállított hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal kombinálunk, és a gyógyszertechnológiában ismert módon gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990.06.22.)
  40. 41. A 39. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy allergiás vagy gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő. (Elsőbbsége: 1991.06.21.)
  41. 42. A 40. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy allergiás vagy gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő. (Elsőbbsége: 1990. 06. 22.)
HU9204079A 1990-06-22 1991-06-21 Eljárás dibenzo- vagy benzo-pirido-cikloheptének piperidil-, piperidilidén- és piperazinil-származékainak, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására HU220622B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54228090A 1990-06-22 1990-06-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9204079D0 HU9204079D0 (en) 1993-03-29
HUT63161A HUT63161A (en) 1993-07-28
HU220622B1 true HU220622B1 (hu) 2002-03-28

Family

ID=24163110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9204079A HU220622B1 (hu) 1990-06-22 1991-06-21 Eljárás dibenzo- vagy benzo-pirido-cikloheptének piperidil-, piperidilidén- és piperazinil-származékainak, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5422351A (hu)
EP (1) EP0535152B1 (hu)
JP (1) JPH0761998B2 (hu)
KR (1) KR960012368B1 (hu)
AT (1) ATE126226T1 (hu)
AU (1) AU646878B2 (hu)
CA (1) CA2085878C (hu)
CZ (1) CZ284610B6 (hu)
DE (2) DE69112061T2 (hu)
DK (1) DK0535152T3 (hu)
ES (1) ES2096657T3 (hu)
FI (1) FI925820A (hu)
GR (1) GR3017924T3 (hu)
HK (1) HK186496A (hu)
HU (1) HU220622B1 (hu)
IE (1) IE68935B1 (hu)
IL (1) IL98572A (hu)
NL (1) NL300378I2 (hu)
NO (1) NO303223B1 (hu)
NZ (1) NZ238629A (hu)
OA (1) OA10032A (hu)
PL (1) PL173224B1 (hu)
RU (1) RU2086549C1 (hu)
SK (1) SK280717B6 (hu)
WO (1) WO1992000293A1 (hu)
ZA (1) ZA914764B (hu)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006970A1 (en) * 1990-10-10 1992-04-30 Schering Corporation Bis-benzo cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
JPH06508129A (ja) * 1991-05-23 1994-09-14 シェリング・コーポレーション 新規のベンゾピリドピペリジリデン化合物、組成物、製造法および使用法
WO1993002081A1 (en) * 1991-07-23 1993-02-04 Schering Corporation Novel benzopyrido piperylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
JP2974529B2 (ja) * 1992-02-20 1999-11-10 北陸製薬株式会社 両性型三環系化合物
ES2118255T3 (es) * 1992-03-23 1998-09-16 Janssen Pharmaceutica Nv Agente para uso como antiirritante.
ES2042421B1 (es) * 1992-05-22 1994-08-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de la 8-cloro-11-*1-*(5-metil-3-piridil)metil*-4-piperidiliden*-6,11-dihidro-5h-benzo*5,6*ciclohepta*1,2-b*piridina.
US5721236A (en) * 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6365588B1 (en) 1993-10-15 2002-04-02 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) * 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5661152A (en) * 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6075025A (en) 1993-10-15 2000-06-13 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
ES2087818B1 (es) * 1993-11-24 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J 8-cloro-11-(1-((5-metil-3-piridil)metil)-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5h-benzo-(5,6)cicloheptal(1,2-b)piridina, fumarato.
ES2087026B1 (es) * 1994-07-28 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J Nuevo derivado de la benzo(5,6)ciclohepta- (1.2-b) piridina.
US5595997A (en) * 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US7214683B1 (en) 1994-12-30 2007-05-08 Sepracor Inc. Compositions of descarboethoxyloratadine
US7211582B1 (en) 1994-12-30 2007-05-01 Sepracor Inc. Methods for treating urticaria using descarboethoxyloratadine
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5712280A (en) * 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
IL117798A (en) * 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
US5891872A (en) * 1995-04-07 1999-04-06 Schering Corporation Tricyclic compounds
US5801175A (en) 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5874442A (en) 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
BR9712826A (pt) * 1996-09-13 1999-11-16 Schering Corp Novos compostos de piperidinila tricìclica úteis como inibidores de transferase de proteìna farnesil
CA2264666A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Schering Corporation Substituted benzocycloheptapyridine useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5965570A (en) * 1996-09-13 1999-10-12 Schering Corporation Tricyclic piperidinyl compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2267835A1 (en) * 1996-10-04 1998-04-16 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituted piperazines
US5900421A (en) * 1997-02-11 1999-05-04 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic asthma and dermatitis using descarboethoxyloratadine
US5958940A (en) * 1997-09-11 1999-09-28 Schering Corporation Tricyclic compounds useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU9683798A (en) * 1997-10-10 1999-05-03 Schering Corporation Ethyl 4-(8-chloro-5, 6-dihydro-11h- benzo{5,6}cyclohepta {1,2-b}pyridin -11-ylidene)-1- piperidene carboxylate polymorph
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
US6114346A (en) 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
SK287684B6 (sk) 1999-12-20 2011-06-06 Schering Corporation Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním
AU2276801A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
NZ543741A (en) * 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
US7901190B2 (en) * 2004-07-28 2011-03-08 Ian Gray Pump control system
WO2007002254A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Benzocycloheptapyridines as inhibitors of the receptor tyrosine kinase met
US8026377B2 (en) * 2005-11-08 2011-09-27 Ranbaxy Laboratories, Limited Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
TW200813021A (en) 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
US9296731B2 (en) * 2011-06-28 2016-03-29 Fujian Mindong Rejuvenation Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-allergy benzocycloheptathiophene derivatives
CN103113348B (zh) * 2013-02-18 2015-03-25 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 枸地氯雷他定的假多晶型及其制备方法
CN106588761B (zh) * 2016-11-22 2018-12-14 宜昌东阳光药业股份有限公司 一种氯雷他定中间体的合成方法
CN109608438A (zh) * 2018-12-05 2019-04-12 杭州澳医保灵药业有限公司 中间体化合物、其制备方法和应用、以及富马酸卢帕他定杂质j的制备方法
CN113004245B (zh) * 2019-12-20 2022-04-15 南京亿华药业有限公司 一种地氯雷他定制备方法
CN113880808A (zh) * 2020-07-03 2022-01-04 合肥医工医药股份有限公司 一类三唑类化合物、制备方法及其医药用途
CN113880801A (zh) 2020-07-03 2022-01-04 合肥医工医药股份有限公司 一类三环化合物、其制备方法及其医药用途
CN115433123B (zh) * 2022-10-08 2024-06-28 上海壮铭生物医药有限公司 一种氯雷他定中间体的制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA780443A (en) * 1968-03-12 Sandoz Patents Limited 10 h-(1) benzothiopyrano (3,2-b) pyridine derivatives
US3267094A (en) * 1962-09-12 1966-08-16 Colgate Palmolive Co Morphanthridine derivatives
GB1046543A (en) * 1963-02-22 1966-10-26 Sandoz Ag Improvements in or relating to azathiaxanthene derivatives
NL132137C (hu) * 1963-04-24
US3419565A (en) * 1963-04-24 1968-12-31 Schering Corp Aza-dibenzocycloheptenes
US3381000A (en) * 1963-10-16 1968-04-30 Colgate Palmolive Co Certain 11-basic substituted-5, 6-dihydromorphanthridine compounds
BE638971A (hu) * 1963-10-21
US3325501A (en) * 1964-02-18 1967-06-13 Sandoz Ltd 9-[piperidylidene(4')]-1-aza-thiaxanthene-10-oxides and derivatives
US3336303A (en) * 1965-08-11 1967-08-15 Searle & Co Dibenzo-azacycloalkane-n-carboxylic acid hydrazides
US3409621A (en) * 1966-04-01 1968-11-05 Schering Corp Piperazino-aza-dibenzo-[a, d]-cycloheptenes
US3391143A (en) * 1966-05-16 1968-07-02 Smith Kline French Lab 9-piperidyl and 9-piperidylidene derivatives of acridan
US3504088A (en) * 1966-12-05 1970-03-31 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical composition containing 11-amino-6-morphanthridones
US3803154A (en) * 1969-08-07 1974-04-09 Colgate Palmolive Co 11-cyclicaminoalkylidenemorphanthridines
US3803153A (en) * 1970-11-16 1974-04-09 Schering Corp Benzopyrano pyridines
US3717647A (en) * 1971-04-09 1973-02-20 Schering Corp Alpha-nicotinoyl phenylacetonitriles
US4072756A (en) * 1973-05-17 1978-02-07 Sandoz Ltd. Tricyclo piperidino ketones and soporific compositions thereof
US4086350A (en) * 1974-11-06 1978-04-25 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms
US3966944A (en) * 1975-05-19 1976-06-29 Abbott Laboratories 10 (N-methyl-4-piperidylidene)-10H[1]-benzopyrano[3,2-b]-pyridine as an analgesic, anti-inflammatory and agent against type III hypersensitivity disease
US4021561A (en) * 1975-12-22 1977-05-03 Merck & Co., Inc. Trifluoromethylthio- and trifluoromethylsulfonyl-thioxanthen-9-ylidenepiperidines
DE2704934A1 (de) * 1976-02-17 1977-08-18 Sandoz Ag Organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4356184A (en) * 1980-06-04 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Anti-allergic or antihypertensive 1-piperidinylmethyl benzenamines
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
US4355036A (en) * 1980-06-19 1982-10-19 Schering Corporation Tricyclic-substituted piperidine antihistamines
ATE13297T1 (de) * 1980-09-02 1985-06-15 Sandoz Ag Piperidyliden-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
WO1985003707A1 (en) * 1984-02-15 1985-08-29 Schering Corporation 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
US4616023A (en) * 1984-04-05 1986-10-07 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods
JPH0560831B1 (hu) * 1986-06-17 1993-09-03 Dainippon Pharmaceutical Co
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US4826853A (en) * 1986-10-31 1989-05-02 Schering Corporation 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use
JP2852659B2 (ja) * 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE68916699T2 (de) * 1988-04-28 1994-12-01 Schering Corp Benzopyridopiperidin, -piperidyliden und -piperazin-Verbindungen, Zusammensetzungen, Methoden zur Herstellung und Verwendung.
CA2004211A1 (en) * 1988-11-30 1990-05-31 Masataka Syoji Piperidine derivatives and hyportensives containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
NL300378I1 (nl) 2009-05-06
WO1992000293A1 (en) 1992-01-09
ZA914764B (en) 1992-03-25
NO924955D0 (no) 1992-12-21
AU646878B2 (en) 1994-03-10
NO924955L (no) 1993-02-22
NL300378I2 (nl) 2009-09-01
CA2085878A1 (en) 1991-12-23
OA10032A (en) 1996-10-14
SK374892A3 (en) 2000-06-12
GR3017924T3 (en) 1996-01-31
PL173224B1 (pl) 1998-02-27
JPH05507092A (ja) 1993-10-14
IL98572A (en) 1995-07-31
IE912124A1 (en) 1992-01-01
CZ374892A3 (en) 1993-10-13
HUT63161A (en) 1993-07-28
EP0535152B1 (en) 1995-08-09
ES2096657T3 (es) 1997-03-16
SK280717B6 (sk) 2000-06-12
DE69112061T2 (de) 1995-12-14
DE69112061D1 (de) 1995-09-14
US5422351A (en) 1995-06-06
DE122008000047I2 (de) 2011-06-16
JPH0761998B2 (ja) 1995-07-05
RU2086549C1 (ru) 1997-08-10
FI925820A0 (fi) 1992-12-22
CA2085878C (en) 2000-06-13
ATE126226T1 (de) 1995-08-15
KR960012368B1 (ko) 1996-09-20
HK186496A (en) 1996-10-11
AU8225291A (en) 1992-01-23
IL98572A0 (en) 1992-07-15
DK0535152T3 (da) 1995-09-25
CZ284610B6 (cs) 1999-01-13
PL297300A1 (hu) 1992-07-13
NO303223B1 (no) 1998-06-15
IE68935B1 (en) 1996-07-24
NZ238629A (en) 1993-09-27
HU9204079D0 (en) 1993-03-29
EP0535152A1 (en) 1993-04-07
FI925820A (fi) 1992-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220622B1 (hu) Eljárás dibenzo- vagy benzo-pirido-cikloheptének piperidil-, piperidilidén- és piperazinil-származékainak, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
FI96690C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista bentsopyridopiperidiini-, piperidylideeni- ja -piperatsiiniyhdistettä
CA2053903C (en) Heterocyclic n-oxide derivatives of substituted benzo[5,6]cycloheptapyridines, compositions and methods of use
US5104876A (en) Benzopyrido piperidine, piperidylidene and piperazine compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
IE65174B1 (en) BenzoÚ5,6¾Cycloheptapyridines Compositions and Methods of Use
EP0288640B1 (en) 6,11-Dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyridines and compositions and methods of use
US5430032A (en) Benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
EP0515158A1 (en) Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
US5416087A (en) Bis-benzo, cyclohepta piperidylidene, piperidine and piperazine compounds, compositions and methods of use
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
NO173062B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzo(5,6)cykloheptapyridiner
NO175480B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyridopiperidin-, benzopyridopiperidyliden- og benzopyridopiperazinforbindelser