CZ284610B6 - Bis-benzo nebo benzopyrido-cykloheptapiperidenové, piperidylidenové a piperazinové sloučeniny a přípravky - Google Patents

Abstract

Bis-benzo nebo benzopiridipiperidenové, piperidylidenové a piperazinové sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde Z znamená -(C(R.sup.a.n.).sub.2.n.).sub.m.n.-Y--(C(R.sup.a.n.).sub.2.n.).sub.n- .n.nebo (). Sloučeniny vzorce I vykazují antialergickou a protizánětlivou aktivitu, jsou popsány i způsoby přípravy těchto sloučenin a jejich použití.ŕ

Description

Bis-benzo nebo benzopyrido-cykloheptapiperidenové, piperidylidenové a piperazinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Předložený vynález se týká bis-benzo nebo benzopyridopiperidenových, piperidylidenových a piperazinových sloučenin a farmaceutických přípravků a způsobů použití takových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

US patent č. 3326924, 3717647 a 4282233, evropská zveřejněná přihláška č. 0042544 a Villani a spol., Joumal of Medicinal Chemistry, sv. 15, č. 5, str. 750-754 (1972) a Arzn. Forsh 36 1311— 1314 (1986) popisují některé 1 l-/4-piperidyliden/-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridiny jako antihistaminy. US patent 4355036 popisuje některé N-substituované piperidylidenové sloučeniny.

Mezinárodní publikace číslo WO 89/10369 popisuje sloučeniny vzorce

Z' R kde jeden z a, b, c a d představuje dusík nebo nR¹¹, kde R¹¹ je O^-, -CH₃ nebo -/CH₂/CO₂H, ke p je 1 až 3 a zbývající skupiny a, b, c a d jsou CH, který může být substituován R¹ nebo R²,

R¹ nebo R² mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle na druhém znamená halogen, -CF3, -OR¹⁰, -C/O/R¹⁰, -S/O/eR¹², kde e je 0,1 nebo 2, -N/R¹⁰/₂, -NO₂, -SH, -CN, -OC/O/R¹⁰,

-CO₂R¹⁰, -OCO2R¹², -NR¹⁰C/O/R¹⁰, alkyl, alkenyl nebo alkinyl, kde alkylové nebo alkenylové skupiny mohou být substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -CO2R¹⁰, nebo R¹ a R² mohou spolu tvořit benzenový kruh, připojený k pyridinovému kruhu,

R¹⁰ představuje H, alkyl nebo aryl,

R¹² představuje alkyl nebo aryl,

-1 CZ 284610 B6

R³ a R⁴ mohou být stejné nebo rozdílné a každý znamená nezávisle na druhém H, nebo jakýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ mohou společně představovat nasycený nebo nenasycený C5 až C7 kruh, kondenzovaný k benzenovému kruhu,

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nezávisle na sobě znamenají H, -CF3, -CO2R¹⁰, -C/O/R¹⁰, alkyl nebo aryl, kde alkyl nebo aryl mohou být substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -N/R¹⁰/2, -NO2, -C/O/R¹⁰, -OC/O/R¹²,

-CO2R¹⁰ a -ΟΡΟ3^¹⁰/2, nebo jeden z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ může být spojen s R, jak je definováno dále a znamenají -/CH₂/_r- kde r je 1 až 4, uvedená kombinace je popřípadě substituována nižším alkylem, nižším alkoxylem, -CF₃ nebo arylem, nebo R⁵ může být spojen s R⁶ a představují =0 nebo =S, a/nebo R⁷ může být spojený s R⁸ a znamenají =0 nebo =S,

T představuje uhlík nebo dusík s přerušovanou čarou připojenou k T, představující popřípadě dvojnou vazbu, je-li T uhlík, man jsou celá čísla 0, 1, 2 nebo 3 taková, že součet m plus n je roven 0 až 3, jestliže m plus n je rovno 1, znamená X -O-, -S/O/_e-, kde e je 0, 1 nebo 2, -NR¹⁰, -C/O/NRi0-, -NR¹⁰C/O/-, -C/S/NR¹⁰-, -NR¹⁰C/S/-, -C/O/2- nebo -O₂C-, kde R¹⁰ má výše definovaný význam, jestliže m plus n jsou rovny 2, X představuje -0-, -S/O/_e, kde e je 0, 1 nebo 2, nebo -NR¹⁰-, jestliže m plus n znamená 0, může být X jakýkoliv substituent pro m plus n rovno 1 a X může také znamenat přímou vazbu, cyklopropylen nebo propenylen, jestliže m plus n je rovno 3, pak je X přímá vazba,

R^a mohou být stejné nebo rozdílné a každý znamená nezávisle na druhém H, nižší alkyl nebo fenyl,

Z znamená =0, =S nebo =NR¹³, kde R¹³ je rovno R¹⁰ nebo -CN, kde R¹⁰ je definováno výše, takže a/ jestliže Z je O, může R být v kombinaci s R⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁸, jak je definováno výše, nebo R představuje H, alkyl, aryl, -SR¹², -N/R¹⁰/2, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl nebo -D, kde -D představuje heterocykloalkyl

-2CZ 284610 B6

kde R³ a R⁴ mají výše definovaný význam a W je 0,S nebo NR¹⁰ a kde Y je N nebo NR¹¹, uvedený cykloalkyl, alkyl, alkenyl a alkinyl jsou popřípadě substituovány 1-3 skupinami, vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -NOC/R¹⁰/2, aryl, -CO2R¹⁰, aryl, -CO2R¹⁰, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -N/R^1o/2, -N/R¹⁰/CO2R¹⁰, -COR¹⁴, -NO2 nebo -D, kde -D a R¹⁰ mají výše definovaný význam a R¹⁴ představuje R¹⁰, -/CH2/_rOR¹⁰ nebo -/CH2/qCO2R¹⁰, kde r je 1 až 4, q je 0 až 4, uvedené alkenylové a alkinylové R skupiny neobsahují -OH, -SH nebo -N/R¹⁰/2 na uhlíku ve dvojné nebo trojné vazbě a b/ jestliže Z znamená =S, R znamená navíc k výše uvedeným R skupinám aryloxy nebo alkoxy a c/ jestliže Z znamená =NR¹³, R znamená H, alkyl, aryl, N/R¹⁰/₂, cykloalkyl, alkenyl nebo alkinyl,

WO 89/10369 genericky popisuje sloučeniny, které mohou mít vzorec

kde Z může být O a R může být

kde Y může být NR¹¹ a R¹¹ může být -O , nejsou však specificky popsány žádné sloučeniny s touto strukturou.

Patent US 4826853, udělený Piwinski-mu a spol. 2. května 1989, je prioritní dokument pro WO 88/03138, který byl publikován 5. května 1988. WO 88/03138, který byl publikován 5. května 1988. WO 88/03138 popisuje sloučeniny vzorce

nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, kde:

jeden z a, b, c a d představují N nebo NR⁹, kde R⁹ je O, -CH₃ nebo -/CH₂/_nCO₂H, kde n je 1 až 3 a zbývající a, b, c a d skupiny jsou CH a zbývající skupiny a, b, c a d mohou popřípadě být substituovány R¹ nebo R²,

R¹ a R² mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle znamená halogen, -CF3, -OR¹⁰,COR¹⁰, -SR¹⁰, -N/R¹⁰/2, -NO₂, -OC/O/R¹⁰, -CO2R¹⁰, -OCO2R^H, alkinyl, alkenyl, nebo alkyl, kde alkylová nebo alkenylová skupina mohou být substituovány halogenem, -OR¹⁰ nebo -CO₂R¹⁰,

R³ a R⁴ mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle znamená H, jakýkoliv ze substituentů R¹ a R², nebo R³ a R⁴ spolu mohou znamenat nasycený nebo nenasycený kondenzovaný C5-C7kruh,

R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ znamenají nezávisle na sobě každý H, -CF3, alkyl nebo aryl, kde alkyl nebo aryl mohou být substituovány -OR¹⁰, -SR¹⁰, -N/R¹⁰/2, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO2Rⁿ,CO2R¹⁰, -OPO3R¹⁰, nebo jeden z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ mohou spolu s R, definovaným dále, představovat -/CH2/-, kde r je 1 až 4, který může být substituován nižším alkylem, nižším alkoxylem, -CF₃ nebo arylem,

R¹⁰ představuje H, alkyl nebo aryl,

R¹¹ představuje alkyl nebo aryl,

X znamená N nebo C, kde C může obsahovat popřípadě dvojnou vazbu na atomu uhlíku 11, přerušovaná čára mezi atomy 5 a 6 představuje případnou dvojnou vazbu, je-li taková vazba přítomna, A a B nezávisle představují H, -R¹⁰, -OR¹¹ nebo -OC/O/R¹⁰, a není-li dvojná vazba přítomna mezi atomy uhlíku 5 a 6, A a B každý nezávisle znamená H2, -/OR¹⁰/2, alkyl a H, /alkyl/₂, -H a -OC/O/R¹⁰, H a -OR¹⁰, =O, aryl a H, =NOR¹⁰ nebo -O-ZCH^-O-, kde p je 2, 3 nebo 4 a R¹⁰ má dříve uvedený význam,

-4CZ 284610 B6

Z představuje O,S nebo H₂ tak, že a/jestliže Z je O, může být R spojeno sR⁵, R⁶, R⁷ nebo R⁸jak je definováno výše, nebo R představuje H, alkyl, aryl, -SR¹¹, -N/R¹⁰/₂, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl nebo -D, kde -D představuje heterocykloalkyl,

kde R³ a R⁴ mají výše definovaný význam a W je O, S nebo NR¹⁰, kde R¹⁰ má výše definovaný význam, uvedený cykloalkyl, alkyl, alkenyl a alkinyl jsou popřípadě substituovány 1 až 3 skupinami, vybranými ze souboru, který tvoří halogen, -CON/R¹⁰/2, aryl, -CO2R¹⁰, -OR¹², -SR¹², -N/R¹⁰/2, -N/R¹⁰/CO2R¹⁰, -COR¹², —NO2 nebo -D, kde -D a R¹⁰ mají výše definovaný význam a R¹² představuje R¹⁰, -/CH2/mOR¹⁰ nebo -/CH2/_qCO₂R¹⁰, kde R¹⁰ má dříve definovaný význam, m je 1 až 4 a q je 0 až 4, uvedené alkenylové a alkinylové R skupiny neobsahují -OH, -SH nebo -N/R¹⁰/₂ na uhlíku, obsahujícím dvojnou nebo trojnou vazbu, b/ jestliže Z znamená S, R představuje navíc k výše uvedeným R skupinám aryloxy nebo alkoxy, a c/ jestliže Z znamená H₂, R představuje -COOR¹⁰, -E-COOR¹⁰ nebo -E-OR¹², kde E je alkandiyl, který může být substituován -OR¹⁰, -SR¹⁰, -N/R^I0/₂ nebo -D, kde D, R¹⁰ a R¹² mají výše definovaný význam. Tyto sloučeniny jsou popsány jako účinné při léčbě alergie a zánětů.

Během výzkumu sloučenin, popsaných ve WO 88/03138, bylo obecně zjištěno, že sloučeniny, mající karbonylovou skupinu (Z=O) připojenou k piperidylovému, piperidylidenylovému nebo piperazinylovému atomu dusíku, jsou mnohem silnějšími antagonisty faktoru aktivujícího destičky /PAF/, než sloučeniny, mající CH₂ skupinu /Z=H₂/ připojenou k tomuto atomu.

WO 90/13548, publikovaná 15. listopadu 1990 na PCT/US 90/02251, která byla podána 30. dubna 1990 a nárokuje prioritu US přihlášky č. 345604, podané 1. května 1989, popisuje sloučeniny podobné struktury, jako jsou sloučeniny, popsané ve WO 88/03138 s tím rozdílem, že R skupina představuje -a N-oxidovou heterocyklickou skupinu vzorce i, ii, iii nebo iv:

kde R⁹, R¹⁰ a R¹¹ mohou být mimo jiných skupin, H.

Související US přihláška č. 625261, podaná 10. října 1990, se vztahuje k WO 90/13548.

Následující odkazy popisují kyslík nebo síru v můstkovém spojení části třetího kruhu molekuly:

1) kanadská přihláška 780443, publikovaná pod jménem Sandoz Patents Ltd.

2) Irsko 17764, publikovaná 5. dubna 1964 pod jménem Sandoz Patents Ltd.,

3) evropská patentová přihláška 81816337.6, Sandoz A.G., publikovaná 10. března 1982,

4) belgická přihláška 638971, Sandoz S.A., publikovaná 21. dubna 1964,

5) belgická přihláška 644121, Sandoz S.A, publikovaná 20. srpna 1964,

6) US patent 4609664, udělený Hasspacherovi 2. září 1986,

7) US patent 3966944, udělený Carterovi 20. června 1976,

8) US patent 3803153, udělený Villanimu 9. dubna 1974,

9) US patent 3803154, udělený Drukkerovi 9. dubna 1974 a

10) US patent 3325501, udělený Ettinsenovi a spol. 13. června 1967.

Žádný zvýše uvedených odkazů 1 až 10 neuvádí substituci na piperidylidenovém dusíku podobnou té, která je popsána dále.

Specifické sloučeniny, popsané v evropské patentové publikaci č. 0371805, zahrnují také tyto sloučeniny:

(1) 4-(5H-dibenzo/a,d/,cyklohepten-5-yliden)-l-(2-pikolyl)piperidin, (2) 4-(5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)-l-(3-pikolyl)piperidin a (3) 4-(5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)-l-(4-pikolyl)piperidin- viz str. 34, řádky asi 36-38). Předpokládá se, že tyto sloučeniny mají strukturu:

-6CZ 284610 B6

Podstata vynálezu

Nyní bylo neočekávaně nalezeno, že sloučeniny, mající skupinu (CHR¹⁰)j připojenou k piperidylovému, piperidylidenovému nebo piperazinylovému atomu dusíku a mající pyridinovou Noxidovou skupinu připojenu k (CHR¹⁰)j skupině, poskytují překvapivě dobrou aktivitu jako PAF antagonisté. Tyto sloučeniny, jakož i jejich redukované pyridinové deriváty (tj. L znamená N), 10 jsou také obecně lepšími antihistaminy než odpovídající sloučeniny, mající karbonylovou skupinu, připojenou k piperidylovému, piperidylidenylovému nebo piperazinylovému atomu dusíku. Tyto charakteristické vlastnosti byly zejména objeveny u sloučenin obecného vzorce I

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů, kde

Z představuje skupinu -(C(R^a)₂)_m-Y-(C(R^a)2)n- nebo

L představuje N nebo N⁺O ,

X představuje CH, N nebo NR², kde R² je -O nebo -CH3 (pro odborníky bude zřejmé, že jestliže R² je -CH3, je na atomu dusíku přítomen pozitivní náboj a je přítomen farmaceuticky přijatelný protiion, vhodné protiionty jsou v oboru dobře známé a jejich příklady zahrnují halogenidy (např. Br“, Γ, Cl“ a F“), NaSO₄“, KSO₄“, alkyl-SO₃“, aryl-SO₃“, alkyl-COO“, aryl-COO“ a podobně),

R¹, R², R³ a R⁴ mohou být stejné nebo rozdílné a každý nezávisle na druhém znamená H, halogen, -CF3, -OR¹¹, -C(=O)Rⁿ, -SR¹¹, -S(O)eR¹³, kde e je 1 nebo 2,-N(R^h)2, -NO2, -OC(=O)R^h, -CO2R^h, CN, -OCO2R¹³, -NR¹¹C(=O)R¹¹, alkyl, aryl, alkenyl nebo alkinyl, kde alkylová skupina může být substituována -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R^H)2 nebo -CO₂R^H a kde alkenylová skupina může být substituována halogenem, -OR¹¹ nebo CO₂Rⁿ, dále R¹ a R² mohou spolu tvořit benzenový kruh, kondenzovaný ke kruhu t a/nebo R³ a R⁴ mohou spolu tvořit benzenový kruh, kondenzovaný ke kruhům,

R⁵ a R⁶ každý nezávisle představuje H nebo alkyl, kde alkyl může být substituován -OR¹¹, -SR¹¹ nebo -N(Rⁿ)₂, dále R⁵ může být spojen s R⁶ tak, že představují =O nebo =S,

R⁷, R⁸ a R⁹ nezávisle na sobě znamenají H, halogen, -CF₃, -OR¹¹, -C(O)R^U, -C(O)Rⁿ, -SR¹¹,

-8CZ 284610 B6

-S(O)_eR³, kde e je 1 nebo 2, -N(R^H)2, -NO2, -CO2R^H, CN, -OCO2R¹³, -OCOR¹¹, alkyl, aryl, alkenyl nebo alkinyl, kde alkylová skupina může být substituována -OR¹¹, -SR¹¹, -N(Rⁿ)2 nebo -CO2R a kde alkenylová skupina může být substituována halogenem, -OR¹³ nebo -CO2R^H, n a m jsou celá čísla 0, 1 nebo 3 tak, že součet m plus n je roven 0, 1 nebo 3, jestliže m plus n je rovno 0, Y představuje -O-, -S(O)_e-, kde e je 0, 1 nebo 2, -NR¹¹ nebo přímou vazbu, jestliže m plus n je rovno 1, Y představuje -0-, -S(O)_e-, kde e je 0, 1 nebo 2, nebo -NR¹¹, jestliže m plus n je rovno 3, Y představuje přímou vazbu,

R¹⁰ představuje H nebo alkyl, každý R¹¹ nezávisle představuje H, alkyl nebo aryl, každý R¹³ nezávisle představuje alkyl nebo aryl, každý R¹⁴ nezávisle představuje H nebo alkyl, každý R^a nezávisle představuje H nebo nižší alkyl, j představuje 1, 2 nebo 3,

T představuje CH, C nebo N, s čárkovanou čarou připojenou kT, představující dvojnou vazbu, je-li T C a nepřítomnou, je-li T CH nebo N, když Z představuje

čárkovaná čára mezi atomy uhlíku 5 a 6 představuje popřípadě dvojnou vazbu, takže jestliže je dvojná vazba přítomna, představuje každé AaB nezávisle na sobě-R¹¹,-OR¹³, halogen nebo -OC(o)R^u, a jestliže je dvojná vazba přítomna mezi atomy uhlíku 5 a 6, představují každé AaB nezávisle H2, -(OR¹³)2, (alkyl a H), (alkyl)₂, (-H a -OC(O)Rⁿ), (H a -OR¹¹), =O nebo =NOR¹⁴ a s podmínkou, že jestliže Z představuje skupinu

a X představuje CH a T představuje C, takže přerušovaná čára připojená k T představuje dvojnou vazbu, pak L představuje N O”. Výhodně jsou ve sloučeninách vzorce I R¹, R², R³ a R⁴ každý nezávisle vybrán ze skupiny, zahrnující H, alkyl, halogen, -N(Rⁿ)2 a-OR¹¹, R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující H a nižší alkyl, R⁷ a R⁸ jsou každý H, R⁹ je vybrán ze skupiny, zahrnující H, halogen, -CF3, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R^1])₂ a nižší alkyl, nejvýhodněji je R⁹ H, T je vybrán ze skupiny, zahrnující N a C, J je N-oxid (tj. N”O”) a nejvýhodněji je L v poloze

-9CZ 284610 B6 para vzhledem k vazbě připojení pyridinového kruhu (kruh w) ke zbytku sloučeniny, j je 1, R¹⁰ je H a R¹¹ je vybrán ze skupiny, zahrnující H nebo nižší alkyl.

V jednom provedení tohoto vynálezu, Z představuje

ve vzorci I, takže se získávají sloučeniny obecného vzorce Ia

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, X A, Β, T a L mají výše uvedený význam u vzorce I.

Výhodně ve sloučeninách vzorce laje nepřítomna dvojná vazba mezi atomy uhlíku 5 a 6 a (a) jak A tak B jsou H₂ nebo (b) jeden z A nebo B znamená /H a OH) na stejném atomu uhlíku, neboje =0, a druhý je H₂, R⁵ a R⁶ každý nezávisle představuje H nebo nižší alkyl, R¹, R², R³ a R⁴ každý nezávisle představuje H, alkyl, halogen, N(R^H)2 nebo OR¹¹, R⁷ a R⁸ jsou oba H, R⁹ představuje H, halogen, -CF3, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R^H)₂ nebo nižší alkyl a nejvýhodněji znamená Η, T 20 představuje N nebo C, L je v poloze para vzhledem k vazbě, připojující pyridinový kruh ke zbytku sloučeniny, j je 1 a R¹⁰ představuje H.

Výhodným provedením sloučenin vzorce Ia jsou sloučeniny vzorce Ib:

-10CZ 284610 B6

Ib nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, kde čárkovaná čára představuje popřípadě dvojné vazby,

X představuje CH, N nebo N⁺O’,

R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamená H, halogen, -CF₃, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(Rⁿ)2, alkyl, aryl, alkenyl nebo alkinyl, s tou podmínkou, že když X představuje CH a T představuje C, takže přerušovaná 10 čára připojená k T představuje dvojnou vazbu, pak L představuje N⁺O“ a všechny ostatní substituenty ve vzorci Ib mají význam, definovaný ve vzorci I.

Výhodně ve sloučeninách vzorce Ib popřípadě přítomná dvojná vazba mezi atomy uhlíku 15 v poloze 5 a 6 chybí, R¹ a R² nezávisle na sobě znamenají každý H, alkyl nebo halogen a R³ a R⁴ každý nezávisle na druhém znamená H nebo halogen, nejvýhodněji R³ představuje H, Cl, Br nebo F v poloze 8 a R⁴ nej výhodněji představuje H v poloze 9.

Reprezentativní sloučeniny vzorce Ib zahrnují:

- 11 CZ 284610 B6

lc (S-enantiomer)

- 12CZ 284610 B6

lc (R-enantiomer)

Id

- 13 CZ 284610 B6

- 14CZ 284610 B6

- 15CZ 284610 B6

V jiném provedení tohoto vynálezu znamená Z -(C(R^a)₂)_m-Y-(C(R^a)2)n- ve vzorci I, takže se připraví sloučeniny vzorce Ij:

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde substituenty mají význam uvedený u vzorce I.

Výhodně ve sloučeninách vzorce Ij znamenají R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle na sobě H, alkyl, halogen, N(R^h)2 nebo OR¹¹, R⁵ a R⁶ každý nezávisle představuje H nebo nižší alkyl, R⁷ a R⁸ jsou oba H, R⁹ představuje H, halogen, -CF3, -OR¹³, -SR¹¹, -N(R^H)₂ nebo nižší alkyl a nejvýhodněji Η, T představuje N nebo C s přerušovanou čarou připojenou k T, představující dvojnou vazbu, jestliže T znamená C, L je v para poloze vzhledem k vazbě, připojující pyridinový kruh ke zbytku sloučeniny, j je 1, R¹⁰ je H a R¹¹ představuje H nebo nižší alkyl.

Výhodným provedením sloučenin vzorce Ij jsou sloučeniny vzorce Ik:

-16CZ 284610 B6

Ik nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty, kde

X představuje CH, N nebo N⁺CT,

R⁷ a R⁸ každý nezávisle představuje H, halogen, -CF3, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R^H)2, alkyl, aryl, alkenyl nebo alkinyl,

Z představuje -C(R^a)2-Y-, -Y-C(R^a)2-, -Y-, CH2CH₂CH₂- nebo přímou vazbu, jestliže Y představuje -O-, -S-, -NR¹⁰, a všechny ostatní substituenty ve vzorci Ik mají význam 10 definovaný dříve pro vzorec I.

Výhodně znamená ve sloučeninách vzorce Ik L skupinu N⁺O“, R¹ a R² každý nezávisle znamená H, alkyl nebo halogen, R³ a R⁴ každý nezávisle představuje H nebo halogen, R⁷ a R⁸ představují H, Z představuje -CH₂Y-, -Y-CH₂-, -Y-, -CH₂CH₂CH₂- nebo přímou vazbu, když Y 15 představuje -O- nebo -S-, a T představuje C nebo N s přerušovanou čarou připojenou k T, představující popřípadě dvojnou vazbu, když je T rovno C.

Reprezentativní sloučeniny vzorce Ik zahrnují:

-17CZ 284610 B6

- 18CZ 284610 B6

Ιο

-19CZ 284610 B6

Vynález také poskytuje farmaceutické přípravky, obsahující sloučeniny vzorce I podle vynálezu 5 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Vynález dále zahrnuje způsob léčby alergické reakce nebo zánětu u savců, který zahrnuje podání takovému savci účinného množství sloučeniny vzorce I podle vynálezu, je-li to potřebné.

Některé sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v různých isomemích (např. enantiomemích nebo diastereomerních), jakož i konformačních formách. Vynález zahrnuje všechny takové isomery jak v čisté formě, tak i ve směsi, včetně racemických směsí. Rovněž zahrnuje enol formy. Například pyridinylové skupiny, substituované hydroxylem, mohou také existovat ve své ketoformě:

-20CZ 284610 B6

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných, jakož i solvatovaných formách, zahrnujících hydratované formy, např. hemi-hydrát. Obecně jsou solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol a podobně, ekvivalentní nesolvatovaným formám pro účely vynálezu.

Jak je uvedeno výše, pyridinový a benzenový kruh struktury vzorce I mohou obsahovat jeden nebo více substituentů R¹, R², R³ a R⁴ a pyridinový kruh, obsahující L (kruh w), může obsahovat jeden nebo více substituentů R⁷, R⁸ a R⁹. Ve sloučeninách, kde je na kruhu více než jeden substituent, mohou být substituenty stejné nebo rozdílné. Sloučeniny, mající kombinaci takových substituentů, jsou rovněž v rozsahu vynálezu. Čáry na kruzích pro skupiny R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ a R⁹ znamenají, že tyto skupiny mohou být připojeny v jakékoliv vhodné poloze. Například R¹ a R² skupiny mohou být připojeny k atomu uhlíku v poloze f, g, h nebo i, zatímco R³ a R⁴ skupiny mohou být připojeny v jakékoliv poloze a, b, c, nebo d.

R⁵ a R⁶ jsou připojeny k piperidylovému, piperidylidenylovému nebo piperazinylovému kruhu, mohou být stejné nebo rozdílné. Různé R⁵ a R⁶, jiné než H, mohou být připojeny ke stejným nebo různým atomům uhlíku v uvedeném kruhu. Například, jestliže R⁵ a R⁶ jsou spojeny a znamenají =0 nebo =S, jsou připojeny ke stejnému atomu uhlíku.

N-Oxidy jsou zde ilustrovány použitím výrazů NO, N->O, N-0 a bTO'. Tyto výrazy jsou zde vzájemně ekvivalentní.

Čáry, vedené do kruhového systému, znamenají, že uvedené vazby mohou být připojeny k jakémukoliv substituovatelnému atomu uhlíku kruhu.

Některé sloučeniny podle vynálezu mohou být kyselého charakteru, např. sloučeniny, které vykazují karboxylovou nebo hydroxylovou fenolickou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových solí zahrnují sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a stříbrné soli. Také jsou vhodné soli, vytvořené s farmaceuticky přijatelnými aminy, jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobně.

Určité bázické sloučeniny podle vynálezu také mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli, např. adiční soli s kyselinami. Například pyrido-dusíkové atomy mohou tvořit soli se silnou kyselinou, zatímco sloučeniny, mající bázické substituenty, jaké jsou aminoskupiny, také tvoří soli se slabšími kyselinami. Příklady vhodných kyselin pro tvorbu solí jsou chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malonová, salicylová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny, které jsou v oboru dobře známé. Soli se připraví kontaktem volné báze s dostatečným množstvím požadované kyseliny za vzniku soli obvyklým způsobem. Volné formy báze mohou být regenerovány zpracováním soli se vhodně zředěným roztokem vodné báze, jako je zředěný vodný hydroxid sodný, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný. Formy volných bází se liší od svých solí poněkud v určitých fyzikálních vlastnostech, jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely předloženého vynálezu jsou jinak kyselé a bázické soli ekvivalentní svým volným bázím.

Všechny kyselé a bázické soli jsou míněny jako soli farmaceuticky přijatelné v rozsahu vynálezu, a všechny kyselé a bázické soli jsou pokládány za ekvivalentní volným formám odpovídajících sloučenin pro účely předloženého vynálezu.

Pokud není uvedeno jinak, mají použité výrazy následující význam:

-21 CZ 284610 B6 alkyl — (včetně alkylových částí v alkoxy, alkylamino a dialkylamino)- představuje přímý nebo rozvětvený uhlíkový řetězec a obsahuje jeden až dvacet atomů uhlíku, výhodně jeden až šest atomů uhlíku, cykloalkyl- představuje nasycené karbocyklické kruhy, rozvětvené nebo nerozvětvené, od 3 do 20 atomů uhlíku, výhodně 3 až 7 atomů uhlíku, alkenyl - představuje přímé nebo rozvětvené uhlíkové řetězce, mající alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku, alkinyl- představuje přímé nebo rozvětvené uhlíkové řetězce, mající alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a obsahující 2 až 22 atomů uhlíku, výhodně 2 až 6 atomů uhlíku, aryl - představuje karboxyklickou skupinu (výhodně fenyl nebo substituovaný fenyl), obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a mající alespoň jeden fenylový nebo připojený fenylenový kruh, přičemž všechny dostupné substituovatelné atomy uhlíku karbocyklické skupiny jsou míněny jako možné body připojení, uvedená karboxyklická skupina je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty, zahrnujícími halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, kyano, cykloalkyl, alkenyloxy, alkinyloxy, -SH, -S(O)_eR¹³, kde e je 1 nebo 2 a R¹³ je alkyl nebo aryl, dále znamená -CF3, amino, alkylamino, dialkylamino, -COOR¹³ nebo -NO2.

nižší alkyl - představuje přímé nebo rozvětvené uhlíkové řetězce, obsahující jeden až šest atomů uhlíku, výhodně jeden až tři atomy uhlíku, substituovaný fenyl-představuje fenylovou skupinu, ve které jsou 1 až 3 atomy vodíku nahrazeny stejnými nebo rozdílnými substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, kyano, cykloalkyl, alkenyloxy, alkinyloxy, -SH, -S(O)_eR¹³, kde e je 1 nebo 2 a R¹³ je alkyl nebo aryl, dále znamená-CF3, amino, alkyl-amino, dialkylamino, -COOR¹³ nebo —NO2 a halogen představuje fluor, chlor, brom a jod.

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I mohou být použity následující postupy.

kde III představuje

-22CZ 284610 B6

Sloučeniny vzorce I mohou být lépe připraveny alkylaci nesubstituovaných piperidinů vzorce II, jak je uvedeno výše. Zpracování II se vhodně substituovaným pyridylovým činidlem vzorce III, kde J je odštěpitelná skupina, jako je halogen, mesyl nebo tosyl, poskytuje sloučeniny vzorce I. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, při vhodné teplotě, obvykle při refluxu, ačkoliv mohou být použity i teploty v rozmezí 0 °C až 80 °C. Obvykle se používají vhodné báze, jako je triethylamin nebo pyridin. V některých reakcích, jestliže sloučenina může působit jako báze, není báze nezbytná. Pyridylové činidlo vzorce III může být připraveno zodpovídajícího alkoholu známými postupy /např. mesylchlorid v triethylaminu pro J = OSO₂CH₃, trifenylfosfin/ bromid uhličitý pro J=Br a thionylchlorid pro J = Cl/.

Alternativně mohou být mnohé sloučeniny vzorce I připraveny reduktivní aminací nesubstituovaného piperidinů vzorce II vhodně substituovaným pyridinkarboxyaldehydem vzorce IV, jak je uvedeno.

Reakce se typicky provádí v polárním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol a popřípadě za přítomnosti dehydratačního činidla, jako je molekulové síto 3Á.. Přítomnost redukčního činidla, jako je NaCNBH₃ nebo H₂/Pd-C, je nezbytná pro redukci meziproduktu, Schiffovy báze. Reakční teploty jsou typicky udržovány mezi asi 0 a asi 100 °C a tyto teploty snadno stanoví odborník na základě použitých rozpouštědel a použitého pyridinkarboxaldehydu vzorce IV.

Některé ze sloučenin vzorce I mohou být připraveny redukcí odpovídajících amidů vzorce V, jak dokládá dále uvedená rovnice:

-23 CZ 284610 B6

Amid vzorce V se takto zpracuje s lithiumaluminiumhydridem nebo podobným redukčním činidlem, karbonylová funkce se takto redukuje za vzniku sloučeniny vzorce I. Reakce se typicky provádí v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí asi 0 °C až do teploty refluxu. Používají se obvyklá etherová rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran nebo ethylether. Tato metoda je omezena případy, kdy redukční činidlo nepůsobí redukci jiných funkčních skupin, jako jsou estery a ketony. Substituovaný amid vzorce V může být získán acylací sloučeniny vzorce II sloučeninou vzorce VI za přítomnosti báze, jak je ilustrováno dále:

kde J představuje odštěpitelnou skupinu. Jestliže sloučenina vzorce VI je acylhalogenid (tj. J=halogen) nebo acylanhydrid (tj. J=O(CO)R', kde R' může být například

R⁸

nebo alkyl nebo aryl), připraví se odpovídající amid vzorce V obvykle jednoduchým zpracováním sloučeniny vzorce VI s aminem vzorce II při teplotě místnosti. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo toluen, za přítomnosti báze, jako je triethylamin. Alternativně, jestliže J je hydroxy, je pro vytvoření sloučeniny vzorce V nezbytné kopulační činidlo. Příklady kopulačních činidel zahrnují l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid /DEC/, Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid /DCC/ a N,N'karbonyl-diimidazol /CDI/.

Odpovídající N-oxidy podle vynálezu (např. když X ve vzorci I je N⁺-O~) mohou být připraveny zpracováním odpovídajících neoxidovaných sloučenin (s podmínkou, že T je uhlík) se vhodným oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle. Vhodnými oxidačními činidly jsou kyselina 3chlorperoxybenzoová v methylenchloridu, nebo peroctová kyselina v kyselině octové. Reakce se obvykle provádí při nízké teplotě (např. asi -10 °C) pro minimalizaci vedlejších produktů, i když je někdy možno použít teploty v rozmezí asi 0 °C až do teploty refluxu. Jestliže T=N, musí být dusík chráněn ve formě své soli nebo jiného komplexu (např. komplex s BF₃) před oxidací.

Sloučeniny vzorce II se připraví odstraněním karbamoylové skupiny (CO₂R, kde R je alkylová nebo arylová skupina) zodpovídajících karbamátů vzorce VII buď kyselinou (HCI/voda/reflux), nebo bází (KOH/voda/reflux), jak je ilustrováno dále:

I ..

co₂r

VII

Alternativně podle charakteru R, což je odborníkům zřejmé, může být sloučenina vzorce VII zpracována s organokovovým činidlem (např. CH₃Li, je-li R” alkylová skupina, jako je ethyl) nebo redukčním činidlem (např. Zn v kyselině, je-li R 2,2,2-trichlorethyl), za účelem přípravy sloučeniny vzorce II.

Sloučenina vzorce VII může být připravena zN-alkyl (výhodně N-methyl)sloučeniny vzorce VIII dále podle postupu, popsaného v US patentu č. 4282233 a US č. 4335036.

CHj

VIII

Například sloučenina vzorce VIII může reagovat s odpovídajícím alkylchlorformiátem v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při vhodné teplotě (např. asi 50 až asi 100 °C), za vzniku sloučeniny vzorce VII.

Odborníkům bude zřejmé, že jsou možné i jiné metody přípravy sloučenin vzorce II konverzí sloučenin vzorce VIII. Například zpracováním sloučeniny vzorce VIII s BrCN za podmínek Braunovy reakce za vzniku nitrilu vzorce IX, jak je ilustrováno dále. Následující hydrolýzou nitrilu vzorce IX za vodných bázických nebo acidických podmínek se připraví sloučenina vzorce II. Tato metoda je výhodná, jestliže je piperidinový nebo piperazinový kruh substituován.

-25CZ 284610 B6

Příprava sloučenin vzorců II a VIII, kde Z znamená

(A) Sloučeniny vzorce VIII, kde X představuje dusík (I. E., Vlila)

Syntézy sloučenin vzorce Vlila:

Vlila byly již dříve popsány. Mohou být připraveny některou z metod, obecně popsaných v US patentu č. 3226924, 3357986, 340962, 3419565, 4804666, 4826853, W088/03138 a WO 90/13548. Například WO 88/03138 popisuje přípravu výchozích látek, majících buď nasycení nebo nenasycení v poloze spojení 5-6, majících dvojnou nebo jednoduchou vazbu v poloze 11 tricyklického kruhového systému, majících piperazinovou skupinu připojenou v poloze 11 tricyklického kruhového systému, majících substituci na spojení uhlíkových atomů 5 a/nebo 6 a majících různé substituenty R¹, R², R³ a/nebo R⁴ na tricyklické části sloučenin podle vynálezu. WO 90/13548 popisuje přípravu výchozích látek, majících N-atom tricyklického kruhu Noxidován a/nebo majících R¹ a/nebo R² substituenty pyridinového kruhu v tricyklickém kruhovém systému. Schéma I ilustruje způsob, použitý pro přípravu sloučenin typu Vlila, kde X je dusík.

(B) Sloučeniny vzorce II, kde X a T představují dusík (I.E., Ila)

-26CZ 284610 B6

Obecně mohou být sloučeniny vzorce II připraveny, jak je popsáno výše. Syntézy sloučenin vzorce Ha (T=N)

Ila je možno výhodně připravit různými v oboru známými postupy, například US patent č. 3409621 a WO 88/03138. Schéma II ilustruje způsob, použitý pro přípravu sloučenin typu Ila, kde X a T jsou dusík.

(C) Sloučeniny vzorce II a VIII, kde X představuje uhlík (I. E., lib a VlIIb).

Syntéza sloučenin vzorců lib a VlIIb

byla také již dříve popsána- viz např. US patent č. 3014991, Jour. of Med. Chem., 8, 829 (1965) a Jour. of Org. Chem., 50, 339 (1985). Obecně je možno použít mnoho metod, používaných pro přípravu sloučenin typu Vlila a Ila pro přípravu derivátů typu VlIIb a lib. Například piperazinové deriváty (T=N) ve všech uhlíkových tricyklických sériích (X=CH) mohou být připraveny aikylační sekvencí, popsanou pro přípravu odpovídajících derivátů v pyridinové sérii (X = N), jak je popsáno v US patentu č. 3049621 a WO 88/03138.

Ilustrace postupů, uvedených výše, jsou diskutovány ve schématech ΠΙ- V dále, kde A, B, R*-R⁶ a X mají výše definovaný význam. Ve schématu IV je produkt vzorce VII nasycený nebo nenasycený v poloze 5-6 v závislosti na tom, který ze dvou reakčních postupů se použije pro získání sloučeniny vzorce VIII.

Příprava sloučenin vzorce VIII, kde Z znamená:

-(C(R^a)2)m-Y-(C(R^a)2)_n- (A) Sloučeniny vzorce VIII, kde m plus n je 0 a Y představuje přímou vazbu /LE., VIIIc)

-27CZ 284610 B6

Syntéza sloučenin vzorce VIIIc

I

R²

N

CHj VIIIc kde m plus n je 0 a Y představuje přímou vazbu, byla již dříve popsána a takové postupy jsou popisovány ve WO 89/10369 pro případy, že X je dusík. Schéma VI je ilustrací způsobu, použitého pro přípravu sloučenin typu VIIIc, kde X je dusík.

Pro odborníky bude zřejmé, že sloučeniny, kde X je uhlík, mohou být také připraveny postupem, popsaným ve WO 89/10369. Schéma Vlije ilustrací postupu, použitého pro přípravu sloučenin typu VIIIc, kde X znamená uhlík.

Obecně, sloučeniny vzorce II, kde m plus n je 0 a Y představuje přímou vazbu, mohou být připraveny, jak je popsáno výše. Nicméně, syntézy sloučenin vzorce líc

N 'N

H líc (T je dusík) se výhodně provedou různými postupy, známými v oboru. Viz například US patent č. 3409621, WO 88/03138 a WO 89/10369. Schéma VIII ilustruje způsob, použitý pro přípravu sloučenin typu Ic, kde T je dusík.

(B) Sloučeniny vzorce VIII, kde m plus n je 0 a Y představuje -O-, -S(O)_e-, OR-NR¹¹- (I.E.,

VlIId)

Syntézy sloučenin vzorce VlIId

-28CZ 284610 B6

I

R²

N

CHj

VlIId kde m plus n je 0 a Y představuje -O-, -S(O)_e- nebo -NR¹¹-, byly již dříve popsány v případech, kdy X je dusík, viz například WO 89/10369, US 3803153, US 3803154 a US 3325501. Schéma IX ilustruje způsob, použitý pro přípravu sloučenin typu VlIId, kde Xje dusík.

Syntézy sloučenin vzorce VlIId, kde X je uhlík, jsou v oboru známé, viz například Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), 388-402 (1989), J. Med. Chem. 7, 57 (1974), US 3391143, US 4021561, US 4086350, US 4616023, DE patent 1670334, BE 707523, BE 815078, BR 1153977, DT 254841 a WO 87/07894. Schéma X ilustruje způsob, použitý pro přípravu sloučenin typu VlIId, kde Xje uhlík.

Obecně, sloučeniny vzorce II, kde m plus n je 0 a Y představuje -O-, -S(O)_e-, -NR¹¹-, mohou být připraveny, jak je popsáno výše. Nicméně se syntézy sloučenin vzorce lid lid (T je dusík) výhodně provedou různými postupy v oboru známými. Viz například US 3157658, US 3290313, US 3350402. US 4826853, WO 88/03138 a WO 89/10369. Schéma XI ilustruje způsob, použitý pro přípravu sloučenin typu lid, ke T je dusík.

(C) Sloučeniny vzorce VIII, kde m plus n je 1 a Y představuje -O-, -S(O)_e-, OR, -NR¹¹- (i.E., VlIIe)

Syntézy sloučenin vzorce VlIIe

-29CZ 284610 B6

CHg

VlIIe kde m plus n je 1 a Y představuje -O-, -S(O)_e- nebo -NR¹¹-, jsou známé a jsou popsané, například ve WO 89/10369 pro případy, že X je dusík. Schéma XII je ilustrací způsobu, použitého pro přípravu sloučenin typu VlIIe, kde X je dusík.

Syntézy sloučenin vzorce VlIIe, kde X představuje uhlík, jsou dobře v oboru známé, viz například. Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), 1388-1402 (1989), J. Med. Chem. 17, 57(1974), US patent 3267094, 4021561, 4086350, 4616023, DE patent 670-334, BE 707523, BE 815078, FR 1391767 a WO 87/07894. Obecně mohou také být tyto sloučeniny připraveny podobným způsobem, jako sloučeniny VlIIe, kde X je dusík. Schéma XIII ilustruje způsob, použitý pro přípravu sloučenin typu VlIIe, kde X je uhlík.

Obecně, sloučeniny vzorce II, kde m plus n je 1 a Y představuje -O-, -S(O)_e- nebo -NR¹¹-, mohou být připraveny, jak je popsáno výše. Nicméně, syntézy sloučenin vzorce Ile

H Ile (t je dusík) se výhodně připraví různými, v oboru známými postupy. Viz například US 3409621, DE 3 906-920-A, WO 87/07894-A, WO 88/03138 a WO 89/10369. Schéma XIV ilustruje způsob, použitý pro přípravu sloučenin typu Ile, kde T je dusík.

(D) Sloučeniny vzorce VIII, kde m plus nje 3 a Y představuje přímou vazbu (I. E., VIII)

Syntéza sloučenin vzorce VHIf

-30CZ 284610 B6

VHIf kde m plus n je 3 a Y představuje přímou vazbu, jsou známé pro případy, kde X je dusík. Viz například WO 89/10369. Schéma XV ilustruje způsob, použitý pro přípravu sloučenin typu VlIIf.

Odborníkům bude zřejmé, že způsoby zWO 89/10369 mohou být také použity pro přípravu sloučenin vzorce VlIIf, kde X je uhlík.

Obecně, sloučeniny vzorce II, kde m plus n je 3 a Y představuje přímou vazbu, mohou být připraveny jak je popsáno výše. Nicméně syntézy sloučenin vzorce Uf

H

Uf (T je dusík) se výhodně provádějí postupy v oboru známými. Viz například US 3409621, WO 88/03138 a WO 89/10369. Schéma XVI ilustruje způsob, použitý pro přípravu sloučenin typu Ilf.

Odborníkům bude zřejmé, že mnoho ze substituentů (R*-R⁹, A a B), přítomných v různých meziproduktech sekvencí syntézy, popsané výše, může být použito pro přípravu různých substituentů metodami, které jsou pro odborníky zřejmé. Například keton může být převeden na thioketon zpracováním s P2S5, nebo Lawessonovým činidlem. Toto činidlo zavádí síru místo kyslíku. Reakce se může provádět při teplotě místnosti nebo vyšší v pyridinu, toluenu nebo jiných vhodných rozpouštědlech. Keton může být také převeden na alkylovou nebo arylovou skupinu. Toto se provede zpracováním s Wittigovým činidlem nebo jiným organokovovým činidlem (např. Grignardovým činidlem), za vzniku odpovídajícího olefinu nebo alkoholu. Tyto deriváty mohou být převedeny na alkylové nebo arylové sloučeniny.

Ve výše uvedených postupech, v souladu s postupy známými v oboru, je někdy žádoucí a/nebo nezbytné chránit některé skupiny substituentů, např. R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹, během reakce. Je možno použít běžných chránících skupin, které jsou popsány v Protectice Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons, New York, 1981, publikace je zde citována jako odkaz.

-31 CZ 284610 B6

Například skupiny, uvedené ve sloupci 1 tabulky 1, mohou být chráněny, jak je uvedeno ve sloupci 2 tabulky 1:

Tabulka 1

Chrániči skupiny

1.chráněné skupiny	2.chránící skupiny
-COOH	-COOalkyl, -COObenzyl, -COO fenyl, _ c°o\. CHa O—'
^NH	^NCOalkyl.^NCObenzyl, ^NCO fenyl
>o	>f y /O o—' o
-OH	- 0—;OCH2 fenyl -OCH3 OSi(CH3)2(t-Bu),
-NHR, kde R je jakýkoliv substituent arcinoskupiny v rozsahu nároků	XZ)· -nr-co-cf3 ,-nrcoch3, -nrchQ
-nh2	0 -•O- 0 -NH-C(O)-O(t-Bu)

Mohou být také použity jiné chránící skupiny, dobře v oboru známé. Po reakci nebo reakcích, mohou být chránící skupiny nebo skupina odstraněny standardními postupy.

-32CZ 284610 B6

Schéma I

R³

R⁴

CHj Vlila kov,jako

Li nebo Mg a

J Dredstavuje odštěpitelnou skulinu, jako je mesyl nebo tosyl)

-33 CZ 284610 B6

Schéma II

Ha

-34CZ 284610 B6

Schéma III

R³

R⁴

R⁴

Vnib

R olefin) a jq* (pro jednoduchou vazbu)

1·) M

H (pro

NaBH₄P^ak

R³

R⁴

ČHj

2.) HaO*

CH3

2.) H₃O⁺ (M DŤedstavuje kov,jako je Li nebo Mg, J představuje odštěpítelnou skupinu, jako je niesyl nebo tosyl)

-35CZ 284610 B6

Schéma IV

11.) HI/CO2/H3PO2/ P₄/100’C

2.) H₂O

PPA

CHj

I

CH3

VlIIb

(R představuje alkyl nebo aryl, PPA je kyselina polyfosforečná, NBS je N-brom-sukcinamid a Mje kov, jako je Li nebo Mg).

-36CZ 284610 B6

Schéma V

H lib

-37CZ 284610 B6

Schéma VI

R^z H₂O₂ R

---CH₃CO₂H

1. ) (CH₃)₂SO₄

2. ) NaCN

3)dělení u

-38CZ 284610 B6

Schéma VII

Friedel

Crafts

VIIIc

-39CZ 284610 B6

Schéma VIII tAA? 2.) CH₃SO₂CI * ηρ Et₃N / ch₂ci₂ θ nebo p.oácor.é halogenační člr.ičLo

OSO₂C^

R⁶ rK HN NH w

líc

-40CZ 284610 B6

Schéma IX

1.) mCPBA

2.) (CH₃)₂SO₄

3.) NaCN

4.) dělení

H+ Pak redukce jednoduchou vazbu)

Cu /Δ

ΡΡΑ/Δ

H vpro olefin)

CHj VlIId

-41 CZ 284610 B6

Schéma X

R¹,

R²

,YH HO₂C

R³

R⁴

-----p

Ullmannova kopulace ho₂c

H*

i ' ,Y,

0Q3R³

-42CZ 284610 B6

Schéma XI

-43 CZ 284610 B6

Schéma XII halogenae

NBS/Δ)

způsobem může být připodobným praven odpovídající regioisomer.

(m = 0

-44CZ 284610 B6

Schéma XIII

praven odpovídající regioisomer.

^RL^RÍ n3 V _ R

R

R²CN

CO₂H

-45CZ 284610 B6

Schéma XIV r«”1 /_xR^{a R} 'C _C· ώ’ ^R’<rC W³ rft/YV/'⁴ ž.)soci₂ iA-ZyV*

O L

-46CZ 284610 B6

Schéma XV

-47CZ 284610 B6

Schéma XVI

Sloučeniny podle vynálezu mají vlastnosti antagonistické k faktoru, aktivujícímu destičky (PAF) a histaminu. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné a použitelné, jestliže PAF a/nebo histamin jsou faktory choroby nebo poruchy. Tyto zahrnují alergické choroby, jako je astma, alergická rýma, syndrom respiračního stresu u dospělých, kopřivka a zánětlivé choroby, jako je revmatoidní arthritis a osteoarthritis. Například je PAF důležitým mediátorem takových procesů, jako je agregace destiček, křeče hladkého svalstva (zejména plicní tkáně), chemotaxe eosinophilu, vaskulámí permeabilita a aktivace neutrofilů. Je známo, že PAF je faktor nežádoucí při hyperaktivitě dýchacích cest.

PAF antagonistické vlastnosti těchto sloučenin mohou být demonstrovány za použití dále popsaných farmakologických testů. Tyto postupy jsou standardními testy, používanými pro stanovení PAF antagonistické aktivity a k hodnocení jejich vhodnosti pro biologické účinky na PAF. In vitro zkouška je jednoduchý screeningový test, zatímco in vivo test znázorňuje klinické použití PAF antagonistů pro získání dat, která simulují klinické použití zde popsaných sloučenin.

A. In vitro studie

Zkouška agregace destiček

Faktor, aktivující destičky (PAF), vyvolává agregaci destiček receptory zprostředkovaným mechanismem. Proto PAF-indukovaná agregace destiček poskytuje jednoduchou a vhodnou zkoušku pro vyhledávání sloučenin s PAF antagonismem.

Lidská krev (50 ml) se odebere od zdravých dárců mužského pohlaví do antikoagulačního roztoku (5 ml), obsahujícího citrát sodný (3,8 %) a dextrózu (2 %). Krev se odstředí při 110 x g po 15 minut a supematant - plazma, bohatá na destičky (PRP), se pečlivě přenese do

-48CZ 284610 B6 polypropylenové zkumavky. Na destičky chudá plazma (PPP) se připraví odstředěním PRP při 12000 x g po 2 min (Beckman Microfuge B). PRP se použije během 3 hodin od odebrání krve.

PAF se rozpustí ve směsi chloroform:methanol (1:1, obj./obj.) v koncentraci 2 mg/ml a uchovává se při -70 °C. Část tohoto roztoku se převede do polypropylenové zkumavky a suší se pod proudem dusíku. K usušenému vzorku se přidá Hepes-salinický-BSA (BSA= hovězí sérový albumin), pufr (25 mM Hepes, pH 7,4, 1254 mM NaCl, 0,7 mM MgCl₂ a 0,1 % BSA), získá se 1 mM roztok a zpracovává se ultrazvukem 5 minut v ultrazvukové lázni. Zásobní roztok se dále ředí na vhodné koncentrace v Hepes-salinickém-BSA pufru. Kolagen (sigma) a adenosin difosfát (ADP) (Sigma) byly nakoupeny jako roztoky. Testované sloučeniny byly nejdříve rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO) na koncentraci 50 mM a pak dále ředěny v Hepessalinickém-BSA pufru na požadované koncentrace.

Když se k PRP přidá agregační činidlo, jako je PAF, destičky agregují. Agregometrem se kvantifikuje tato agregace měřením a porovnáním světelné (infračervené) transmise PPP a PRP. Zkouška agregace se provádí dvoukanálkovým agregometrem (Model 440, Chrono-Log. Corp., Hawertown, PA). PRP (0,45 ml (se v kyvetě agregometru kontinuálně míchá (37 °C). K PRP se přidají roztoky (50 μΐ) testovaných sloučenin nebo vehikula a po 2 minutové inkubaci se přidají 10 až 15 μΐ podíly PAF pro dosažení konečné koncentrace 1-5 x 10’⁸M. V různých pokusech byla udržována agregační odezva v limitu změnou koncentrace PAF. Inkubace byly prováděny do dosažení maxima světelné transmise /obvykle 2 min). Toto zvyšování světelné transmise, způsobené agregací destiček, je přenášeno zařízením Chrono-Log model 810 AGGRO/LINK. AGGRO/LINK vypočítává strmost změny transmise a udává tak rychlost agregace. Hodnoty inhibice se spočtou porovnáním rychlostí agregace, získaných za nepřítomnosti a za přítomnosti sloučeniny. Pro každý pokus byl jako pozitivní kontrola použit standardní antagonista PAF, jako je 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-/l-acetyl-4-piperidyliden)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/-pyridin.

Sloučeniny, které inhibují PAF-vyvolanou agregaci, byly testovány proti několika jiným agregačním činidlům, zahrnujícím kolagen (0,2 mg/ml) a ADP (2 μΜ). Sloučeniny, které nevykazují žádnou aktivitu vůči těmto uvedeným činidlům, byly považovány za specifické PAF antagonisty. Výsledky jsou uvedeny dále v tabulce 2.

B. In vivo studie: Agonistou vyvolaná odezva

Spasmogenem indukované bronchospasmy u morčat

Samci morčat Hartley (450 až 550 g) byli získáni z Charles River Breeding Laboratories. Zvířata byla přes noc vyhladověna a následující den anestetizována 0,9 ml/kg i.p. dialurethanu (obsahuje 0,1 g/ml diallylbarbiturové kyseliny, 0,4 g/ml ethylmočoviny a 0,4 g/ml urethanu). Levá jugulámí céva se pro podání sloučenin kanyluje. Trache se kanyluje a zvířata se ventilují respirátorem pro hlodavce při 55 zdvizích/min. s objemem zdvihu 4 ml. Vedlejší rameno tracheální kanyly se spojí s tlakovým převodem, aby se získalo kontinuální měření inflace tlaku. Bronchokonstrikce se měří jako procento zvýšení inflačního tlaku během 5 minut po podnětu spasmogenem. Zvířata se podněcují i.v. buď histaminem (10 pg/kg), methacholinem (10 pg/kg), 5-hydroxytryptaminem 610pg/kg) nebo PAF (0,4 pg/kg v isotonickém salinickém roztoku, obsahujícím 0,25 % BSA). Každé zvíře bylo podněcováno pouze jedním spasmogenem. Účinek sloučeniny na bronchospasmus je vyjádřen jako procenta inhibice zvýšení inflačního tlaku ve srovnání se zvýšením kontrolní skupiny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 dále.

V tabulce 2 CMPD NO znamená sloučenina číslo a čísla v CMPD NO. sloupci odpovídají následujícím sloučeninám:

-49CZ 284610 B6 (A) sloučenina číslo 1 představuje

CO₂CH2CH₃ (B) sloučenina číslo 2 představuje

(C) sloučenina číslo 3 představuje

-50CZ 284610 B6 (D) sloučenina číslo 4 představuje

(E) sloučenina číslo 5 představuje

(F) sloučenina číslo 6 představuje

-51 CZ 284610 B6 (G) sloučenina číslo 7 představuje

(H) sloučenina číslo 8 představuje

(I) sloučenina číslo 9 představuje

-52CZ 284610 B6 (J) sloučenina číslo 10 představuje

Tabulka 2

PAF

CMPD antagonismus

Č. Ιθ5θ(μΜ) (in vitro) agonista bronchospasmů-(in vivo)-oral

PAF______________________Histamin______ dávka % inhibice dávka % inhibice

1	175	lOmg/kg	<50	1 mg/kg	>50
2	0,61	5mg/kg	59	3 mg/kg	49
3	7,3	3mg/kg	32	-	-
4	4,1	3mg/kg	35	1 mg/kg	96
5	7,4	1 Omg/kg	15	-	-
6	3,4	3mg/kg	0	-	-
7	0,71	3 mg/kg	81	3 mg/kg	100
8	1,0	5mg/kg	67	1 mg/kg	83
9	1,7	3mg/kg	22	-	-
10	8,1	-	-	-	-
Jak	je z údajů v tabulce 2	zřejmé, sloučeniny	vzorce 1	: vykazují PAF	antagonistické a

antihistaminické vlastnosti v různé míře, tj. některé sloučeniny mají silnou PAF antagonistickou aktivitu, ale mají slabší antihistaminickou aktivitu. Jiné sloučeniny jsou silnými antihistaminy, ale slabšími PAF antagonisty. Obecně, sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou silnějšími antihistaminy, než dříve známé PAF a histaminoví antagonisté, známé v oboru (srov.: sloučeniny číslo 3 až 10 se 2). Některé ze sloučenin jsou jak silnými PAF antagonisty, tak potentními antihistaminy. V souladu s tím je v rozsahu vynálezu použití každé z těchto sloučenin, je-li to klinicky vhodné.

Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin podle vynálezu mohou být použity farmaceuticky přijatelné nosiče, které jsou buď pevné nebo kapalné. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, sáčky nebo čípky. Prášky a tablety mohou obsahovat asi 5 až asi 70 procent aktivní složky. Vhodné pevné nosiče jsou známé v oboru, např. uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktóza. Tablety, prášky, sáčky a kapsle mohou být použity jako pevné dávkové formy, vhodné pro orální podání.

-53CZ 284610 B6

Pro přípravu čípků se nejprve roztaví nízkotající vosk, jako směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, a v něm se disperguje aktivní složka homogenně, například mícháním. Roztavená homogenní směs se pak nalije do forem vhodné velikosti, nechá vychladnout a tím ztuhnout.

Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklady je možno uvést vodu nebo vodné propylenglykolové roztoky pro parenterální injekce.

Kapalné formy přípravků mohou zahrnovat také roztoky pro intranasální podání.

Aerosolové přípravky, vhodné pro inhalaci, mohou zahrnovat roztoky a pevné látky v práškové formě, které mohou být v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je inertní stlačený plyn.

Sem také patří pevné formy přípravků, které mohou být převedeny krátce před použitím na kapalné formy přípravků buď pro orální nebo parenterální podání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podávány transdermálně. Transdermální přípravky mohou mít formu krémů, lotionů, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být obsaženy v transdermální náplasti matricového nebo rezervoárového typu, jak je to v oboru pro tyto účely běžné.

Výhodně se sloučenina podává orálně.

Výhodně je farmaceutickým přípravkem jednotková dávková forma. V tomto případě je přípravek rozdělen do jednotkových dávkových forem, obsahujících vhodná množství aktivní složky, např. účinné množství pro dosažení požadovaného účelu.

Množství účinné sloučeniny v jednotkové dávce přípravku se může měnit, nebo být upraveno na asi 0,1 mg až 1000 mg, výhodněji asi 1 mg až 300 mg, podle jednotlivé aplikace. Vhodná dávka může být stanovena porovnáním účinnosti sloučeniny s účinností známého antihistaminika, jako je 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidyliden)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin, sloučenina popsaná v US patentu č. 4282233.

Aktuální dávka, která se použije, se může měnit v závislosti na požadavcích pacienta a obtížnosti léčené choroby. Stanovení aktuální dávky je pro danou situaci v rukách lékaře. Obecně se léčba započne menšími dávkami, než je optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje postupně až do dosažení optimálního účinku za stávajících podmínek. Obvykle může být denní dávka rozdělena a podávána po částech v průběhu dne, je-li to žádoucí.

Množství a četnost podání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí se bude regulovat podle úvahy lékaře v závislosti na takových faktorech, jako je stáří, stav a velikost pacienta i obtížnost léčených syndromů. Typická doporučená dávka je pro orální podání od 10 mg do 1500 mg/den, výhodně 10 až 100 mg/den, ve dvou až čtyřech rozdělených dávkách pro dosažení zmírnění symptomů. Sloučeniny jsou netoxické, jestliže se podávají v tomto dávkovém rozsahu.

Následující příklady ilustrují vynález, v žádném případě však nijak jeho rozsah neomezují. Alternativní způsoby a struktury, analogické strukturám podle vynálezu, budou odborníkům zřejmé.

-54CZ 284610 B6

Příklady provedení vynálezu

Preparativní příklad 1

A. N-( 1, l-Dimethylethyl)-3-methyl-2-pyridinkarboxamÍd

NHC(CHi)₃

Suspenduje se 2-kyano-3-methyl-pyridin (400 g) v terc.butanolu (800 ml) a zahřívá na 70 °C. Přidá se koncentrovaná kyselina sírová (400 ml) po kapkách během 45 minut. Teplota se udržuje na 75 °C, až je reakce kompletní, a pak dalších 30 minut. Směs se zředí vodou (400 ml), toluenem (600 ml) a pH se upraví na 10 koncentrovaným vodným amoniakem. Během zpracování se teplota udržuje na 50 až 55 °C. Toluenová fáze se oddělí a znovu extrahuje vodná vrstva. Toluenové fáze se spojí a promyjí se vodou. Toluen se odstraní a získá se titulní sloučenina N(l,l-dimethylethyl)-3-methyl-2-pyridinkarboxamid ve formě oleje, ze kterého krystaluje pevný produkt, (výtěžek 97 %, stanoveno metodou vnitřního standardu plynovou chromatografii.

B. 3-/2-(3-Chlorfenyl)ethyl/-N-( 1, l-dimethylethyl)-2-pyridinkarboxamid

NHC(CHi)3

NHC(CH))3

Titulní sloučenina z preparativního příkladu IA, N-(l,l-dimethylethyl)-3-methyl-2-pyridinkarboxamid (31,5g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (600 ml) a ochladí se výsledný roztok na -40 °C. Přidá se n-butyllithium (2 ekv.) v hexanu za udržování teploty na —40 °C. Roztok se zbarví tmavočerveně. Přidá se bromid sodný (1,6 g) a směs se míchá. Přidá se roztok m-chlorbenzylchloridu (26,5 g, 0,174 mol) v tetrahydrofuranu (125 ml) za udržování teploty na -40 °C. Reakční směs se míchá do ukončení reakce, což se stanoví chromatografii na tenké vrstvě. Přidá se do reakční směsi voda v takovém množství, že barva zmizí. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, promyje se vodou a zahustí na zbytek, kterým je titulní sloučenina (výtěžek 92 %, stanoveno chromatograficky).

C. 3-/2-3-chlorfenyl)ethyl/-2-pyridin-karbonitril

NHCCCHjJa

Roztok titulní sloučeniny z preparativního příkladu LB, 3-/2-(3-chlorfenyl)ethyl/-N-(l,ldimethylethyl)-2-pyridin-karboxamidu (175 g, 0,554 mol), v oxychloridu fosforečném (525 ml, 863 g, 5,63 mol) se zahřeje a refluxuje 3 hodiny. Ukončení reakce se stanoví chromatografii na tenké vrstvě. Destilací za sníženého tlaku se odstraní jakýkoliv přebytek oxychloridu fosforeč

-55 CZ 284610 B6 ného a reakce se přeruší nalitím do směsi vody a isopropanolu. pH se upraví na 5-7 přídavkem 50% vodného roztoku hydroxidu sodného při udržování teploty pod 30 °C. Krystalická sraženina se odfiltruje a surový produkt se promyje vodou. Čistí se rozmícháním vlhkého filtračního koláče v horkém isopropanolu a ochlazením na 0 až 5 °C. Produkt se odfiltruje, promyje hexanem a suší při teplotě pod 50 °C. Získá se titulní sloučenina (výtěžek 118 g (HPLC čistota 95,7 %), t.t. 72 až 73 °C, 89,4 % teorie).

D. l-(Methyl-4-piperidinyl)/3-(2-(3-chlorfenyl)ethyl)-2-pyridinyl/methanon-hydrochlorid

Titulní sloučenina z preparativního příkladu IC se rozpustí (118g, 0,487 mol) v suchém tetrahydrofuranu (1,2 1) a přidá se N-methylpiperidyl-magneziumchlorid (395 ml, 2,8 mol/litr, 1,2 ekv.) během 15 minut. Teplota se udržuje na 40-50 °C chlazením vodou v případě potřeby, po 30 minut. Ukončení reakce se stanoví chromatografii na tenké vrstvě. Reakce se přeruší snížením pH pod 2 2N HC1 a výsledný roztok se míchá při 25 °C 1 hodinu. Tetrahydrofuran se odstraní destilací a pH se upraví u výsledného roztoku na 3,5 přídavkem vodného hydroxidu sodného. Ochladí se na 0 až 5 °C a odfiltruje se krystalická hydrochloridová sůl produktu. Promyje se ledově chladnou vodou a suší do konstantní hmotnosti při 60 °C, získá se titulní sloučenina (výtěžek 168,2 g (čistota podle HPLC 94 %), t.t. 183 až 185 °C, 89 % teorie).

E. 8-Chlor-l 1-(1-methy l-4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2b/pyridin

Titulní sloučenina z preparativního příkladu ID výše (59 g, 0,15 mol) se rozpustí v kyselině fluorovodíkové (120 ml, 120 g, 6,0 mol) při -35 °C a během jedné hodiny se přidá fluorid boritý (44,3 g, 0,66 mol). Konec reakce se stanoví chromatografii na tenké vrstvě. Reakce se ukončí použitím ledu, vody a hydroxidem draselným se upraví pH roztoku na konečnou hodnotu 10. Produkt se extrahuje toluenem a promyje se vodou a solankou. Toluenový roztok se zahustí na zbytek a rozpustí v horkém hexanu. Nerozpustné látky se odfiltrují a zahuštěním filtrátu se získá titulní sloučenina jako špinavě bílý prášek, (výtěžek 45,7 g, (HPLC čistota 95 %), 92 % teorie).

-56CZ 284610 B6

Alternativní stupeň E: 8-Chlor-l l-(l-methyl-4-piperidiliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Nechá se reagovat sloučenina z preparativního příkladu ID výše (177 g, 0,49 mol) v kyselině trifluormethansulfonové (480 ml, 814,1 g, 5,31 mol) při 90 až 95 °C 18 hodin pod dusíkem. Konec reakce se stanoví chromatografií na tenké vrstvě. Reakční směs se ochladí a reakce se ukončí směsí led-voda a upraví se pH na 6 uhličitanem bamatým, produkt se extrahuje methylenchloridem a zahustí se za sníženého tlaku. Promyje se vodou a produkt se extrahuje do IN HCl, která je zpracována se 30 g aktivního uhlí, a zfiltruje přes celit. pH filtrátu se upraví na 10 vodným hydroxidem sodným (50%), produkt se extrahuje do methylenchloridu a odstraní se rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v horkém hexanu a odfiltrují se nerozpustné látky. Filtrát se zahustí, získá se titulní sloučenina jako béžový prášek (výtěžek 126 g (HPLC čistota 80 %), 65 % teorie).

F. 8-Chlor-l l-(l-ethoxykarbonyl^l-piperidyliden)-6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1E výše (45,6 g, 0,141 mol) se rozpustí v toluenu (320 ml) při 80 °C a postupně se přidá ethylchlorformiát (40,4 ml, 45,9 g, 0,423 mol). Po ukončení přidávání se teplota udržuje na 80 °C 1 hodinu, potom se přidá diisopropylethylamin (2,7 ml, 2,00 g, 0,016 mol) a potom ethylchlorformiát (4,1 ml, 4,65 g, 0,0429 mol). Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Po ukončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a toluenový roztok se promyje vodou. Organická vrstva se zahustí na zbytek a rozpustí se v horkém acetonitrilu (320 ml). Roztok se odbarví 14 g aktivního uhlí. Aktivní uhlí se odfiltruje a filtrát se zahustí na krystalickou kaši. Směs se ochladí na 0 až 5 °C a produkt se izoluje filtrací. Promyje se studeným acetonitrilem a suší se při teplotě pod 70 °C. Získá se titulní sloučenina (výtěžek 42,4 g (HPLC čistota 97,4 %), 80 % teorie).

G. 8-Chlor-l l-(4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin

-57CZ 284610 B6

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 1F, 8-chlor-ll-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo(5,6)cyklohepta/l,2-b/pyridin (39 g, 0,101 mol) se hydrolyzuje pompcí KOH (50 g) v ethanolu (305 ml) a vodě (270 ml) při teplotě refluxu pod atmosférou argonu po 64 hodin. Ethanol se z části oddestiluje a zbytek se zředí solankou a extrahuje se 5 ethylacetátem (3x). Promyje se vodou (spojené organické fáze) a suší se síranem sodným.

Odstraněním rozpouštědla se získá pevná látka, která se může rekrystalovat z toluenu. Získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (výtěžek 24,5 g, 77 %, teplota tání 154 až 155 °C).

H. Náhradou ve stupni IB uvedeného dříve meta-chlorbenzylchloridu vhodně substituovanou ío benzylhalogenidem, uvedeným v tabulce 3 dále, a použitím v podstatě stejných metod, jako ve stupních C až G, se připraví produkty, uvedené v tabulce 3 dále. Doba reakce se stanoví pomocí TLC nebo HPLC. V některých případech je nutné chromatografícké čištění produktu.

-58CZ 284610 B6

Tabulka 3

Produkt ze stupně G A
	cř	ty
		)
	H
halogenid	R3 R4	A	t.t.
'Xy	F H	H	133.5-134.5°Ca
	Cl Cl	H	150-1520^
yy	ch3 h	H	142-144°Cc
-yy	Br H	H	146-148°C
BrzV%-OCH3 iQT °°Η3 H	H	aur.pevné látka
do	f R3&R4= to	H	sklo
v CH3I-pak se opakuje stupen	B B
yy	Cl H	CH3	sklo

^a atupen E vyžaduje trifluormethansulfonovou kyselinu ^b rekrystalizace t toluenu ^c rekrystalizace z acetonu a pentanu

-59CZ 284610 B6

Preparativní příklad 2

A. N-( 1,1 -Dimethylethyl)-3-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/-2-pyridin-karboxamid

Roztok N-(l,l-dimethylethyl)-3-methyl-2-pyridinkarboxamidu (38,4 g, 0,2 mol) v suchém THF (250 ml) se ochladí na -40 °C a přidá se n-butyllithium (185 ml, 0,44 mol). Přidá se bromid sodný (1,9 g, 18 mmol) a míchá se 15 minut. Přidá se 4-fluorbenzylchlorid (31,8 g, ίο 0,22 mol) a míchá se 2,5 hodiny, ohřeje se přitom na -5 °C. Reakce se přeruší vodou a produkt se dvakrát extrahuje ethylacetátem, potom se promyje solankou (2x). Organická fáze se suší nad síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, získá se titulní sloučenina (60,0 g, výtěžek 99 %, t.t. 59-61 °C).

B. 3-/2-(4-Fluorfenyl)ethyl/-2-pyridin-karbonitriI

NHCCCHOa

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 2A výše (60,0 g, 0,2 mol) v POC1₃ se zahřívá na 20 110 °C pod atmosférou argonu 3,5 hodiny. Reakční směs se nalije na led a zalkalizuje pomocí

NaOH (50%) roztoku. Směs se extrahuje ethylacetátem (3x) a promyje vodou. Promyje se solankou a suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se nechá projít kolonou SiO₂ (60-200 mesh), získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (40 g, výtěžek 88 %, t.t. 48 až 49 °C).

C. 9-Fluor-5,6-dihydro-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1-on

Cyklizuje se titulní sloučenina z preparativního příkladu 2B výše (31,5 g, 139 mmol) v kyselině polyfosforečné (1,24 kg) při 200 °C po 5,5 hodiny. Směs se nalije na led a alkalizuje se roztokem hydroxidu sodného (50%). Produkt se extrahuje chloroformem (3x) a promyje se solankou. Organická fáze se suší síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, získá se titulní sloučenina (20,4 g, výtěžek 64 %, t.t. 78 až 81 °C po rekrystalizaci z diisopropyletheru).

D. 9-Fluor-l l-(l-methyl-4-piperidiny 1)-6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2b/pyridin-11—ol

-60CZ 284610 B6

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 2C výše (10,0 g, 44 mmol) se rozpustí vTHF (100 ml) a pomalu se přidá k ochlazenému (-40 °C) roztoku Grignardova činidla, připraveného z N-methyl^l-chlorpiperidinu (57,9 ml, 88 mmol) a hořčíku v THF (70 ml). Směs se míchá asi 1 hodinu, ohřeje se přitom na 0 °C. Reakce se přeruší roztokem chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem (2x). Organická fáze se promyje solankou a suší se nad síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se čistí rychlou chromatografií za eluce methanolem (5%) v CHCI3. Získá se titulní sloučenina jako granulovité krystaly (10,1 g, výtěžek 70 %, t.t. 126 až 127 °C po rekrystalizací z diisopropyletheru).

E. 9-Fluor-l l-( l-methyl-4-piperidylen)-6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2b/pyridin

Titulní sloučenina z preparativního příkladu 2D výše (7,3 g, 22,3 mmol) se přidá ke směsi ochlazené H2SO4 a CF3SO3H (1:1) (146 ml). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při teplotě ledové lázně a potom při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Reakční směs se nalije na led a zalkalizuje NaOH (50%) roztokem. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3x) a promyje se solankou. Organická fáze se suší nad síranem sodným, zfiltruje a odstraněním rozpouštědla se získá surový olej. Zpracováním s aktivním uhlím a rekrystalizací z ethylacetátu a isopropyletheru se získá titulní sloučenina (5,6 g, výtěžek 82 %, t.t. 134,5 až 135,5 °C).

F. 9-Fluor-l l-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidyliden)-6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

-61 CZ 284610 B6

Míchá se roztok titulní sloučeniny z preparativního příkladu 2E výše (5,0 g, 16,2 mmol) a triethylaminu (2,6 g, 26 mmol) v suchém toluenu (60 ml) při 80 °C pod argonovou atmosférou a stříkačkou se přidá ethylchlorformiát (9,8 g, 90 mmol). Reakční směs se při této teplotě míchá 30 minut a při teplotě místnosti jednu hodinu. Odfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se nechá projít přes kolonu hrubého SiO₂ 60-200 mesh) a eluuje se chloroformem, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (4,5 g, výtěžek 76 %, t.t. 112 až 114 °C po trituraci s pentanem).

G. 9-Fluor-l l-(4-piperidyliden)-6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin

Refluxuje se titulní sloučenina z preparativního příkladu 2F výše (3,83 g, 10,4 mmol) a KOH (4,6 g) v 50 ml ethanolu:vody (1:1) po 4 hodiny pod atmosférou argonu. Reakční směs se nalije do solankového roztoku a extrahuje se ethylacetátem (2x), suší se nad síranem sodným a filtruje. Odstraněním rozpouštědla se získá titulní sloučenina (2,86 g, výtěžek 90 %, t.t. 138 až 140 °C).

H. Použitím vhodně substituovaných benzylhalogenidů, uvedených v tabulce 4, místo 4-fluorbenzylchloridu ve stupni 2A výše, se připraví požadované produkty, uvedené ve druhém sloupci tabulky 4 za použití v podstatě stejných postupů, jak jsou popsány ve stupních 2A-2G. Doba zpracování se stanoví buď pomocí TLC nebo HPLC. V některých případech je nezbytné čištění produktu chromatografií.

-62CZ 284610 B6

Tabulka 4

Produkt ze stupně G

helegenid p3 R<	t.t.
'ΎΧ “ °	134-135°Ca
	138-140°Cb
	120-1220^

“rekrjatalisace a ethylacetátu a pentanu “triturace s pentanea

Preparativní příklad 3

A. 8-Chlor-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1-on

Refluxuje se směs 8-chlor-5,6-dihydro-llH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1-onu (25,99 g, 0,107 mol), rekrystalovaného N-bromsukcinimidu (21,35 g, 0,120 mol) a 167 mg (0,102 mol) azobisisobutyrylnitrilu (AIBN) ve 400 ml chloridu uhličitého pod atmosférou argonu po 1,25 h. Roztok se pomalu ochladí na 50 °C a vzniklá sraženina se odfiltruje.

Sraženina se refluxuje s l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enem (DBU) (20 ml, 0,134 mol) v dichlormethanu (400 ml) po 1 hodinu. Promyje se vodou (3x), suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Surový produkt se rekrystaluje ze směsi dichlormethan/toluen, získá se titulní sloučenina ve formě bezbarvých jehlic (8,93 g, výtěžek 35 %).

B. 8-Chlor-l l-( 1-methyl—4—piperidinyl)—1 lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1 —ol

-63 CZ 284610 B6

Ke směsi 22 ml 0,5M Grignardova činidla z N-methyl-4-chlorpiperidinu (11,0 mmol) v THF při 45 °C a pod atmosférou dusíku se přikape během 15 minut roztok (1,06 g (4,39 mmol) 8-chlor1 lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l-onu ve 23 ml suchého THF. Po 2 h 40 min se reakční směs nalije do vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem (EtOAc). Organické podíly se spojí, promyjí se dvakrát solankou, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografii (10% methanol v dichlormethanu) získá se 970 mg (65%) titulní sloučeniny jako skelné látky.

C. 8-Chlor-l l-(l-methyl-4-piperidyliden)-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2/pyridin

Směs 847 mg (2,48 mmol) 8-chlor-l 1-(1-methyl-4-piperidinyI)~l lH-benzo/5,6/cyklohepta/-

1,2—b/pyridin—11-olu v 5 ml koncentrované kyseliny sírové a 5 ml kyseliny trifluormethansulfonové se zahřívá na 70 °C 4,1 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije do ledově chladného 30% vodného KOH a extrahuje třikrát dichlormethanem. Organické podíly se spojí, promyjí jednou vodou, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se ve vakuu, získá se 755 mg (94 %) titulní sloučeniny jako sklovité látky.

D. 8-Chlor-l 1/1-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-4-piperidyliden/-l lH-benzo/5,6-cyklohepta/1,2-b/pyridin

-64CZ 284610 B6

Ke směsi 755 mg (2,34 mmol) 8-chlor-l l-(l-methyM-piperidyliden)-lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu a 1,5 ml triethylaminu ve 25 ml suchého toluenu se při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku přidá 650 μΐ (4,72 mmol) 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu. Směs se pak zahřeje na 90 °C. Po 2 hodinách a 3 h 40 min se přidají další podíly chlorformiátu (500 μΐ a 300 μΐ) a triethylaminu (vždy 1,0 ml). Po celkové době reakce 5 h se směs nalije do vody a extrahuje se třikrát dichlormethanem. Spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografíí (1,5% CH₃OH v CH2CI2), získá se 639 mg (56 %) titulní sloučeniny jako skla.

E. 8-Chlor-l l-(4-piperidyliden)-l 1 H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/pyridin

Směs 210 mg (0,434 mmol) 8-chlor-l 1-/1-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)-4-piperidyliden/1 lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu a 526 mg (8,05 mmol) prachu zinku ve 4 ml kyseliny octové se zahřívá na 60 až 70 °C. Po 2 h 20 min se přidá dalších 547 mg (8,37 mmol) zinkového prachu. Po dalších 30 min se směs zalkalizuje 10% vodným NaOH a extrahuje se čtyřikrát dichlormethanem. Spojené organické podíly se promyjí jednou vodou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografíí (5—> 6 % CH₃OH/NH₃ v CHC1₃), získá se 71 mg (53 %) titulní sloučeniny jako skla.

Preparativní příklad 4

A. 5-Methoxy-8-chlor-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1-on

B. 6-Methoxy-8-chlor-l 1 H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/pyridin-11-on

-65CZ 284610 B6

Přidá se Br₂ (5,10 ml, 99 mmol) ke směsi 8-chlor-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1onu (8,15 g, 33,7 mmol) a práškovitého AgNO₃ (23,19 g, 137 mmol) ve 300 ml suchého methanolu při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Po 8 hodinách se přidá další AgNO₃ (5,90 g, 34,7 mmol) a další Br₂ (1,7 ml, 33,0 mmol). Po 0,5 hodině se směs nalije do vody a extrahuje se (4x) dichlormethanem. Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu, získá se směs surových brometherů.

Surový produkt se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) při teplotě místnosti a umístí se pod argonovou atmosféru. Přidá se DBU (10 ml, 67 mmol) a směs se refluxuje další hodinu. Směs se nalije do vody a extrahuje se (3x) dichlormethanem. Organické fáze se spojí, promyjí se vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Zfiltrují se a zahustí ve vakuu. Dva isomemí vinylethery, titulní sloučeniny A a B se oddělí rychlou chromatografií (40 -> 75 % ethylacetátu v hexanech) a rekrystalizací z ethylacetátu hexanů se získá titulní sloučenina A (1,51 g, 14,3%, t.t. 156 až 158 °C) a titulní sloučenina B (3,68 g, 35 %, t.t. 161 až 162 °C).

C. 5-Methoxy-8-chlor-l l-(l-methyl-4-piperidinyl)-l lH-benzo-/5,6/cyklohepta/l,2b/pyridin-11—ol

1,5 M Grignardův roztok N-methyl-4-chlorpiperidinu (150 ml, 22,5 mmol) se přidá po kapkách (roztok v THF) během 7 minut k 5-methoxy-8-chlor-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin11-onu (5,00 g, 18,4 mmol) v THF (70 ml) při 0°C a pod atmosférou argonu. Po 30 minutách se reakce ukončí nasyceným roztokem NHjCl (pH 8) a extrahuje se (3x) CHC1₃. Organické podíly se spojí, promyjí se solankou, suší se nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Čistí se rychlou chromatografií (5% CH₃OH v CH₂C1₂), získá se titulní sloučenina (3,60 g, 53 %) jako pevná látka. Pevná látka po rekrystalizací z isopropyletheru poskytne bílý prášek (t.t. 168 až 170 °C).

-66CZ 284610 B6

5-methoxy-8-chlor-l l-(l-methyl-4-piperidinyl)-l lH-benzo-75,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin11—ol (4,26 g) se rozpustí v methanolu (6 ml) při 0 °C pod atmosférou argonu. Pomalu se přidá ochlazený roztok 92% vodné kyseliny sírové (54 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti za 35 minut. Roztok se nalije na led, alkalizuje se vodným NaOH (25%) a extrahuje se methylenchloridem (3x). Organické podíly se spojí, promyjí solankou a suší se nad síranem sodným. Zfiltrují se a zahustí ve vakuu. Zbytek se trituruje s isopropyletherem, získá se meziprodukt, 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(l-methyl-4-piperidinyl)-5,ll-epoxy-5H-benzo/5,6:cyklohepta/l,2-b/pyridin-5-ol jako bílá pevná látka (3,58 g, 92 %, t.t. 170 až 174 °C jako HC1 sůl).

Meziprodukt (3,58 g, 10,0 mmol) se rozpustí v kyselině trifluormethansulfonové (50 ml) a zahřeje na 45 °C pod atmosférou argonu po 3 hodiny. Směs se nalije na led, zalkalizuje se vodným NaOH (25 % hmotn./obj.) a extrahuje CHCI3 (3x). Organické podíly se spojí, promyjí se solankou a suší se nad síranem sodným. Zfiltrují se a zahustí ve vakuu. Chromatografují se na silikagelu (5% methanol v dichlormethanu), získá se titulní sloučenina jako špinavě bílá pevná látka (1,0703 g, 50%, 58 % vztaženo na výchozí materiál). Analytický vzorek se připraví rekrystalizací produktu se směsí ethylacetát/isopropylether (t.t. 162 až 163 °C).

E. Ethyl-4-(8-chlor-5-ethoxykarbonyloxy-l 1 H-benzo/5,6/cyklo-hepta/l ,2-b/pyridin-l 1yliden/-l-piperidin-karboxylát

Rozpustí se 8-chlor-l l-(l-methyl—4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/- l,2-b/pyridin-5-on (617 mg, 1,82 mmol) a triethylamin (0,50 ml, 3,58 mmol) v toluenu (12 ml) při 80 °C a pod atmosférou argonu. Po kapkách se během 2 minut přidá ethylchlorformiát (0,87 ml, 9,10 mmol). Po 25 minutách se směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a zahustí se

-67CZ 284610 B6 ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií (1% methanol v dichlormethanu), získá se titulní sloučenina jako sklo (834 mg, 98 %).

F. 8-Chlor-l l-(4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/-cyklohepta-/l,2-b/pyridin-

5-on

Smísí se ethyl-4-(8-chlor-5-ethoxykarbonyloxy-llH-benzo-/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin1 l-yliden)-l-piperidin-karboxylát (897 mg, 1,91 mmol) a vodný KOH (20 ml, 13% hmotn./ obj.) v ethanolu (15 ml) a refluxuje se pod atmosférou argonu po 25 hodin. Směs se nalije do vody a extrahuje se chloroformem (3x). Organické podíly se spojí, promyjí se solankou, suší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií (2% CH₃OH nasycený NH₃ v CH2CI2) a triturací s isopropyletherem se získá titulní sloučenina (417 mg, 67%, t.t. 194 až 196 °C (rozkl.)).

G. 5-Hydroxy-8-chlor-l l-(4-piperidyliden )-6,11-dihydro—5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2b/pyridin

Ke směsi 457 mg (1,41 mmol) 8-chlor-l l-(4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-5-onu ve 30 ml methanolu při 0 °C a pod atmosférou argonu se přidá ve třech podílech každých 5 min vždy 263 mg (6,95 mmol) borohydridu sodného. Po 1,8 h se směs nalije do vody a extrahuje se methylenchloridem (3x) a pak ethylacetátem (3x). Spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu, získá se produkt, který se vysráží 10% methanolem nasyceným amoniakem v methylenchloridu, získá se 410 mg (89 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. Produkt je nestabilní v chlorovaných rozpouštědlech v delší době pravděpodobně v důsledku tvorby hydrochloridové soli. Může být dále čištěn krystalizaci produktu z ethanolu, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka: t.t. 245 až 248 °C rozkl.

-68CZ 284610 B6

H. 6-Hydroxy-8-chlor-l l-(4-piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo/5,6/cykohepta/l,2b/pyridin

Použitím podobného postupu, jak je popsán v části C až G výše v preparativním příkladu 4, se může připravit 6-hydroxy-8-chlor-l l-(4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin z 6-methoxy-8-chlor-l 1 H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2—b/pyridin—11-onu v části Β. V části D preparativního příkladu 4 lze také užít následující postup:

Směs 2,00 g (5,39 mmol) 6-methoxy-8-chlor-l 1-(1-methyl—4—piperidinyl)—1 lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1-olu v 87% vodné kyselině sírové se míchá při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Po 30 min se přidá 30 ml kyseliny trifluormethansulfonové a směs se zahřívá na 115 °C. O jednu hodinu později se směs ochladí na teplotu místnosti, nalije se na led, zalkalizuje 5% vodným hydroxidem sodným a extrahuje methylenchloridem (2x). Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Získá se 1,41 g 8-chlor-5,l 1-dihydro-l l-(l-methyl-4-piperidinyliden)-6H-benzo/5,6/cyklohepta-/l,2-b/pyridin-6-onu. Látka se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu/isopropyletheru, získá se 1,12 g (61%) ketonu jako granulámí pevné látky: t.t. 181 až 183 °C.

Preparativní příklad 5

A. 1,2,6-TrimethyW—chlorpiperidin

Výchozí materiál, l,2,6-trimethyl-4-piperidinol, může být připraven metodou, popsanou v Archi Kom, sv. 27, str. 189-192 (1955). K ochlazenému (ledová lázeň) roztoku 1,2,6— trimethyl-4-piperidinolu (12,2 g, 85,3 mmol) ve 120 ml suchého benzenu se pomalu přidá thionylchlorid (17 ml,233 mmol). Tmavá reakční směs se pak ohřeje na 70 °C na 20 min. Reakční směs se ochladí a potom se suspenduje ve vodě a zfiltruje. Filtrát se extrahuje jednou diethyletherem. Vodná vrstva se oddělí a pak se alkalizuje 30% NaOH roztokem. Produkt se pak extrahuje dvakrát CH₂C1₂, promyje se solankou, suší (síran sodný), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Získá se surová hnědá kapalina, která se destiluje (2-4 mmHg, 62-64 °C), získá se titulní sloučenina (8,0 g, 58% výtěžek).

B. 8-Chlor-l l-{l,2,6-trimethyl-4-piperidinyl/-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2b/pyridin-11—ol

-69CZ 284610 B6

Chlorid, l,2,6-trimethyl-4-chlorpiperidin (4,2 g, 26 mmol) se pomalu přikape do roztoku suchého THF (18 ml), obsahujícího Mg (633 mg, 26,3 mm). Grignardovo činidlo se pak vytvoří po zahřívání na 70 °C po 6 hodin.

K ochlazenému (ledová lázeň) míchanému roztoku 8-chlor-5,6-dihydro-l ÍH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1-onu (6,3 g, 26 mmol) v THF (50 ml) se přidá výše uvedené Grignardovo činidlo. Reakční směs se míchá 1 hodinu při této teplotě a pak se přeruší roztokem NH₄C1. Produkt se extrahuje 3x ethylacetátem, promyje jednou solankou, suší síranem sodným, filtruje a rozpouštědlo se odstraní, získá se surový hnědý materiál, který se chromatografuje. Získá se titulní sloučenina (5,1 g, 53% výtěžek) ve formě nažloutlého skla.

C. 8-Chlor-l l-(l-methyl-(Z)-2,6-dimethyl-4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin a jeho E isomer

Směs 8-chlor-l l-( 1,2,6-trimethyl-4-piperidinyl)-6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/-cyklohepta/-

1,2-b/pyridin-l 1-olu (5,0 g, 14,1 mmol) v 85% kyselině sírové (100 ml) se zahřívá na olejové lázni (60 až 65 °C) 3 hodiny. Reakční směs se ochladí a zředí vodou, dále se zalkalizuje 25% vodným roztokem NaOH. Surový produkt se extrahuje dichlormethanen, promyje solankou, suší (síran sodný), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Purifikací a dělením E a Z isomerů pomocí chromatografie (2%---5% MeOH nasycený NH₃ v CH₂C1₂) se získá frakce čistého Z isomeru a frakce, obsahující směs E a Z isomerů (4,18 g, 82 %) (300 mg, 6 % Z isomer).

D. 8-Chlor-l l-(l-kyano-(Z)-2,6-dimethyl-4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

-70CZ 284610 B6

Roztok 300 mg (0,85 mmol) 8-chlor-l l-(l-methyl-(Z)-2,6-dimethyl—4-piperidyliden)-6,l 1dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu v benzenu (4,5 ml) se pomalu přikape do míchaného roztoku BrCN (133 mg, 1,2 mmol) v benzenu (4,5 ml) při teplotě místnosti. Nechá se míchat 2,5 hodiny pod argonem. Reakční směs se suspenduje mezi vodu a ethylacetát (EtOAc). EtOAc vrstva se promyje solankou a suší (síran sodný). Po filtraci se rozpouštědlo odstraní a surový materiál se chromatografuje (3% CH₃OH v CH₂G1₂), získá se titulní sloučenina (251 mg, 81% výtěžek).

E. 8-Chlor-l l-((Z)-2,6-dimethyl-4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

Směs 8-chlor-l l-(l-kyano-(Z)-2,6-dimethyl—4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu (200 mg, 0,55 mmol) v 80% HC1 (20 ml) se nechá refluxovat 7 hodin. Směs se ochladí a pak se zalkalizuje 25% NaOH. Produkt se extrahuje CH₂C1₂ (2x), oddělí, promyje jednou solankou, suší (síran sodný), zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní. Získá se titulní sloučenina (174 mg, 93% výtěžek) jako bílé sklo.

F. 8-Chlor-l l-((E)-2,6—dimethyl-4-piperidyliden-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklo- hepta/1,2-b/pyridin

-71 CZ 284610 B6

Podobnými postupy jako ve stupních D a E výše se 8-chlor-l l-(l-methyl-(E)-2,6-dimethyl-4piperidyliden)-6,ll-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin převede na 8-chlor-ll((E)-2,6-dimethyl-4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin.

Preparativní příklad 6

A. 3,5-dimethylpyridinium-N-oxid

Roztok 285 ml (1,31 mol) 35% kyseliny peroctové se pomalu přidá k míchanému roztoku 149 g (1,39 mol) 3,5-dimethylpyridinu, teplota přitom stoupne na 85 °C a udržuje se na této teplotě během přidávání. Když teplota klesne na asi 35 °C, reakce se uchovává při 5 °C přes noc.

Po odstranění 185 ml kyseliny octové destilací za vakua se reakční směs promyje hydrogensíranem sodným a pak se neutralizuje 10% NaOH roztokem na pH asi 7. Produkt se extrahuje CH2CI2, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (výtěžek 142 g, 83 %).

B. l-Methoxy-3,5-dimethylpyridinium-methylsulfát

Dimethylsulfát (42,0 g, 0,33 mol) se pomalu přidá ke 41,0 g (0,33 mol) 3,5-dimethylpyridiniumN-oxidu za mechanického míchání. Směs se potom zahřívá na parní lázni 1 h. Za chlazení se aplikuje vakuum, získá se hnědavá pevná látka, kterou je titulní sloučenina ve kvantitativním výtěžku.

C. 2-Kyano-3,5-dimethylpyridin

K ochlazenému (0 °C) roztoku kyanidu sodného (49,0 g, 0,999 mol, 3,0 ekv.) ve 135 ml vody (prosté vzduchu) se přikape l-methoxy-3,5-dimethyl-pyridinium-methylsulfát (83,0 g, 0,33 mol) ve 100 ml vody (prosté vzduchu) během 1,25 h, teplota se udržuje pod 3 °C. Reakční směs se uchovává přes noc při asi 3 °C. Směs se zfíltruje a promyje se vodou, získá se 40 g

-72CZ 284610 B6 titulní sloučeniny. Analytický vzorek se rekrystaluje z isopropyletheru a pentanu (4:1) (t.t. 61 až 62 °C).

D. N-( 1, l-Dimethylethyl)-3,5-dimethyl-2-pyridin-karboxamid

*C(CH₃)₃

K míchanému roztoku 20,3 g (0,153 mol) 2-kyano-3,5-dimethylpyridinu ve 100 ml 20 ml konc. kyseliny sírové se přidá 20 ml terc.butanolu během 10 minut, potom ještě 20 ml terc.butanolu během dalších 15 minut. Roztok se ohřívá na 75 °C 30 minut, potom se ochladí na teplotu místnosti a zalkalizuje 25% NaOH. Produkt se extrahuje 3x (EtOAc 600 ml), extrakty se spojí a promyjí lx solankou, suší síranem sodným, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Získá se titulní sloučenina (31,26 g) jako nažloutlý olej.

E. 8-Chlor-3-methyl-l l-(4-piperidyliden)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-

Náhradou N-(l,l-dimethylethyl)-3,5-dimethyl-2-pyridin-karboxamidu ve stupni B výše N(l,l-dimethylethyl)-3-methyl-2-pyridin-karboxamidem a využitím v podstatě stejných postupů, jako ve stupních B až G preparativního příkladu 1, se získá 8-chlor-3-methyl-ll-(4piperidyliden)—6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin. Reakční doba se stanoví pomocí TLC nebo HPLC.

Preparativní příklad 7

A. l-(l-Methyl-4-piperidinyl)-l-/3-(2-fenylethyl)-2-pyridyl/methanol

-73 CZ 284610 B6

Ke směsi 5,0 g (16,2 mmol) (1-methyl—4-piperidinyl)-/3-(2-fenylethyl)-2-pyridinyl/methanonu (který může být připraven postupem, popsaným v preparativním příkladu 1 stupeň A-D s tím rozdílem, že se použije benzylchlorid místo metachlorbenzylchloridu) v 70 ml methanolu se po částech přidá 0,8 g (21,1 mmol) borohydridu sodného. Další den se roztok zahustí ve vakuu. Získá se kaše, která se rozpustí ve vodě a extrahuje CHCI₃. Spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu, získá se kapalina, která se destiluje (t.v. 190-195 °C @ 1 mmHg), získá se tak 4,4 g titulní sloučeniny jako viskózního oleje.

B. 1 1—1—Methyl—4—piperidyl)—6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin

Směs 3,5 g (11,3 mmol) 1-(1 -methyl-4-piperidyl)-l-/3-(2-fenylethyl)-2-pyridyl/methanolu a 200 g kyseliny polyfosforečné se zahřívá na teplotu mezi 160 až 170 °C po 13 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije do vody, alkalizuje vodným NaOH a extrahuje etherem. Spojené organické podíly se zahustí ve vakuu a produkt se rekrystaluje, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (t.t. 111-114 °C).

C. 11 —(4—Piperidy 1)—6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/-pyridin

Podobným způsobem, jak je popsán v preparativním příkladu 1, stupně F-G, se ll-(l-methyl4—piperidyl)—6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin převede na 11—(4—piperidy 1)—6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/pyridin.

Preparativní příklad 8

A. 8-Chlor-5,6-dihydro-l 1 H-benzo/5,6/cyklohepta-/l ,2-b/pyridin-11-on-N-oxid

-74CZ 284610 B6

Ke směsi 25,1 gramů (0,103 mol) 8-chlor-5,6-dihydro-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2b/pyridin—11-onu ve 175 ml suchého methylenchloridu při 0 °C pod atmosférou argonu se přidá po kapkách během 70 minut 24,12 gramů kyseliny 3-chlorperoxybenzoové ve 150 ml methylenchloridu. Po přídavku se roztok míchá 0,5 h, potom se odstraní ledová lázeň. Po dvou dnech se reakční směs nalije do l,0N vodného hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Organické podíly se spojí, promyjí jednou vodou, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Výsledný produkt se trituruje s isopropyletherem a filtrací se získá 25,8 g (96% výtěžek) titulní sloučeniny.

B. 2,8-Dichlor-5,6-dihydro-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1-on a 4,8-dichlor5,6-dihydro-l lH-benzo-5,6-dihydro-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1-on

Ke směsi 29,13 gramů (112,2 mmol) titulní sloučeniny z preparativního příkladu 8A výše ve 40 ml suchého methylenchloridu při 0 °C a pod atmosférou argonu se přidá 500 ml 1,0 M SO2CI2 po kapkách během 1 hodiny. Ledová lázeň se pak odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a pak se sedm hodin refluxuje. Směs se nalije do l,0N vodného NaOH a extrahuje třikrát CH2CI2. Organické podíly se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se ve vakuu, získá se produkt, který se čistí a dělí rychlou chromatografií, získají se dvě titulní sloučeniny.

C. 4-(2,8-Dichlor-5,6-dihydro-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1—yliden)piperidin a 4-(4,8-dichlor-5,6-dihydro-l lH-benzo/5,6/-cyklohepta/l,2-b/pyridin-ll-yliden)piperidin

-75 CZ 284610 B6

V podstatě stejným způsobem, jak je popsán v části D-G preparativního příkladu 2 výše, se 2,8dichlor- a 4,8-dichlorprodukty z preparativního příkladu 8B výše převedou na odpovídající titulní sloučeniny.

Preparativní příklad 9

A. 4-(8-Chlor-2-hydroxy-5,6-dihydro-l 1 H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/pyridin-l 1-yliden)-

Směs 180 mg, 2,8-dichlor-titulní sloučeniny z preparativního příkladu 8-C výše, 7 ml 2,ON vodného hydroxidu sodného a 7 ml methanolu se zahřívá na 160 °C pod atmosférou dusíku v uzavřené tlakové nádobě dva dny. Nádoba se pak ochladí na teplotu místnosti. Směs se nalije do vody a extrahuje se třikrát methylenchloridem. Organické podíly se spojí, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu, získá se zbytek, který se trituruje se směsí isopropylether/methylenchlorid, získá se 85 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

B. Za použití postupu z preparativního příkladu 9 výše se provede substituce jinými skupinami v poloze 2 za použití vhodných nukleofilů místo hydroxidu sodného (např. dimethylaminu, amoniaku, thiolátu draselného atd.)

-76CZ 284610 B6

Preparativní příklad 10

A. 4-(8-Chlor-4-methoxy-5,6-dihydro-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1yliden)piperidin

Směs 212 mg 4,8-dichlor-titulní sloučeniny z preparativního příkladu 8-C výše, 7 ml 2,ON vodného hydroxidu sodného a 7 ml methanolu se zahřívá na 135 °C pod atmosférou dusíku v uzavřené nádobě 18 hodin. Nádoba se ochladí na teplotu místnosti. Směs se nalije do vody a extrahuje třikrát methylenchloridem. Organické podíly se spojí, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Získá se zbytek, který se čistí rychlou chromatografii (4 -> 7% methanol, nasycený amoniakem v methylenchloridu) a pak se trituruje se směsí isopropylether/methylenchlorid, získá se 144 mg titulní sloučeniny jako bílého skla.

B. Použitím postupu z preparativního příkladu 10 výše je možno provést substituce jinými skupinami v poloze 4 za použití vhodného nukleofilu místo hydroxidu sodného (např. dimethylaminu, amoniaku, thiolátu draselného atd.).

Preparativní příklad 11

B. Náhradou 3,5-dimethylpyridinu v preparativním příkladu 6 výše sloučeninami, uvedenými ve sloupci 1 tabulky 5 a dále v podstatě stejným postupem (stupně A-E), mohou být připraveny sloučeniny, uvedené ve sloupci 2. Je třeba uvést, že přídavek nitroskupiny k pyridinovému kruhu ve stupni C preparativního příkladu 6 může vést ke tvorbě jiných nežádoucích isomerů, které mohou být odstraněny rychlou chromatografii.

-77CZ 284610 B6

Tabulka 2

Sloupec 1

Sloupec 2

Preparativní příklad 12

A. 3-(1,1 -Dimethy 1-1 -ethy l)-8-chlor-5,6-dihydro-11 H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2- b/pyridin-11-on

Ke směsi 20,05 gramů (82,28 mmol) 8-chlor-5,6-dihydro-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,215 b/pyridin-11-onu ve 400 ml suchého tetrahydrofuranu se při -72 °C a pod atmosférou dusíku přikape během 40 minut 66,0 ml 2,7 M terc.butyl-magneziumchloridu v tetrahydrofuranu.

-78CZ 284610 B6

Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se pak nalije do 10% vodného chloridu amonného a extrahuje se čtyřikrát methylenchloridem. Spojené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Získá se titulní sloučenina spolu s 8-chlor-l l-(l,l-dimethyl-l-ethyl)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-11-olem. Tyto sloučeniny se oddělí rychlou chromatografii, získá se titulní sloučenina, která se rekrystaluje z isopropyletheru. Získá se 4,37 g (18 %) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

B. 4-/3-( 1, l-Dimethyl-l-ethyl)-8-chlor-5,6-dihydro-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2b/pyridin-11-yliden/piperidin

Použitím titulní sloučeniny z části A výše a použitím v podstatě stejného postupu, jak je popsán v částech D-G preparativního příkladu 2 výše, lze získat titulnsí sloučeninu.

Preparativní příklad 13

A. 4-/8-Chlor-5,6-dihydro-3-(l-hydroxy-l-ethyl)-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2b/pyridin-11-yliden/piperidin

3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-l l-(4-piperidyliden)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/pyridin (779,4 mg) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) se ochladí na -76 °C pod argonem. K této směsi se přikape n-terc.butyllithium (1,76 ml v hexanu, 2,2 ekv.), teplota se udržuje pod -70 °C. Po 10 minutovém míchání se do roztoku probublává acetaldehyd tak dlouho, až se barva reakční směsi změní na nažloutlou - asi 20 minut. Směs se míchá 20 minut a pak se reakce přeruší vodou, extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se suší (síran sodný) a potom se filtruje. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se chromatografuje na SiO₂, eluuje se 10% methanolem nasyceným amoniakem v methylenchloridu, získá se 219 mg titulní sloučeniny.

Β. V podstatě stejným způsobem, jak je popsán výše v preparativním příkladu 13, ale za použití jiných elektrofilů místo acetaldehydu (např. CO₂, ethylpropargylátu, ethylformiátu atd.) se mohou připravit sloučeniny, které obsahují karboxyl, 4-karboethoxy-l-propen-1—yl a formyl, v poloze 3.

-79CZ 284610 B6

Preparativní příklad 14

A. 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-hydroxy-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin

Ke směsi 25,03 (103 mmol) 8-chlor-5,6-dihydro-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l 1onu ve 200 ml methanolu při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku se přidá po částech během asi jedné hodiny 4,82 g (124 mmol) borohydridu sodného. Někdy je nutno chladit pomocí ledové lázně, aby se zabránilo intenzivnímu refluxu. Po 1,6 hodině se směs nalije do ledové vody a pak se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se rekrystaluje z horkého isopropyletheru. Filtrát se purifikuje rychlou chromatografii (20% ethylacetát v hexanech), získá se další produkt, který solidifikuje stáním. Podíly se spojí, získá se 20,41 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

B. 8,1 l-Dichlor-6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin

Ke směsi 13,3 g (54 mmol) 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-hydroxy-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2b/pyridinu ve 290 ml toluenu při -15 °C a pod atmosférou dusíku se přidá stříkačkou během 1 hodiny 6,20 ml (85,7 mmol) thionylchloridu. Průběh reakce se sleduje TLC (50% ethylacetát v hexanech). Po ukončení reakce se směs nalije do 300 ml 1,0 N vodného hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (5x). Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, rychle zfiltruje přes bázický oxid hlinitý a zahustí se opět, získá se produkt, který se trituruje s pentanem, získá se 10,22 g titulní sloučeniny jako hnědavé látky.

C. 8-Chlor-l l-(l-piperazinyl)-6,l l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l, 2-b/pyridin

Ke směsi 10,0 g (37,9 mmol) 8,1 l-dichlor-6,1 l-dihydro-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu a 1,0 ml triethylaminu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku se přidá 33,0 g piperazinu. Směs se při teplotě místnosti míchá 22,5 hodiny a pak se refluxuje 5,5 hodiny. Ochladí se potom na teplotu místnosti, nalije do 250 ml 5% vodného hydroxidu sodného a extrahuje methylenchloridem (3x). Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou

-80CZ 284610 B6 chromatografii (2 -> 5% methanol nasycený amoniakem v methylenchloridu), získá se titulní sloučenina jako sklo.

Preparativní příklad 15

A. Resoluce (±)-8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(l-piperazinyl)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2b/pyridinu

Roztok 2,51 g (8,0 mmol) (±)-8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(l-piperazinyl)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu ve 40 ml 8% vodného CH₃CN se smísí na parní lázni s roztokem 1,386 g (1 ekv.) N-acetyl-L-leucinu ve 40 ml 8% vodného CH₃CN. Tento roztok se zfiltruje a potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti přes noc. Materiál, který vykrystaluje, se odstraní filtrací a promyje se 20 ml 8% vodného CH₃CN, získá se 1,193 g titulní (4-)—soli.

Podobně se výše uvedený postup provede s 6,904 g (22 mmol) (±)—8—chlor—6,11-dihydro-l 1(l-piperazinyl)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu a 3,811 g (1 ekv.) N-acetyl-L-leucinu ve 220 ml 8% vodného CH₃CN, získá se 2,887 stejné (+)-soli.

(+)-Sůl se spojí, rekrystaluje ze 150 ml 10% vodného CH₃CN, získá se 2,+3 g (+)-soli: t.t. 234 až 236 °C (rozklad). Filtrát se zahustí a pak krystaluje s 50 ml 8% vodného CH₃CN, získá se dalších 652 mg (+) soli: t.t. 234 až 236 °C (rozkl.).

/a/²⁶ _D = +54,8°

Spojí se oba podíly (+)-soli a použijí se ve stupni B dále.

Filtráty a promývací kapaliny ze dvou podílů se spojí a zahustí, potom se rozpustí v 0,5M roztoku uhličitanu draselného a pak se extrahují CH2CI2, získá se 7,46 g volné báze. Tato báze se zpracuje s N-acetyl-D-leucinem podobně, jak je výše popsáno, získá se 5,413 g soli. Tato sůl se rekrystaluje s 205 ml 12,5% vodného CH₃CN, získá se 1,537 g (—)—soli, t.t. 234 až 236 °C (rozkl.). Filtrát se zahustí a pak rekrystaluje se 125 ml 11,7% vodného CH₃CN, získá se dalších 1,5 g (—)—soli, t.t. 234 až 235 °C (rozkl.). Spojené (—)—soli se použijí dále ve stupni C.

B. Čištění (+)-8-chlor-6,11-dihydro-l l-(l-piperazinyl)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu.

Spojené (+)-soli ze stupně A výše, 2,782 g, se suspendují ve 100 ml 0,5M roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml CH₂C1₂ a míchá se až do rozpuštění soli. Vodná fáze se pak extrahuje 200 ml CH₂C1₂. Spojené CH₂C1₂ vrstvy se promyjí 200 ml vody a pak 100 ml solanky, suší nad síranem sodným a zfiltrují. Odstraní se rozpouštědlo, zbytek se trituruje s diisopropyletherem, získá se 1,7 g (+)-8-chlor-6,11-dihydro-l l-(l-piperazinyl)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu: t.t. 153 až 155 °C.

-81 CZ 284610 B6 /a/²⁶ _D= +76,7°

C. Čištění (~)-8-chlor-6,11-dihydro-l l-( l-piperazinyl/-5H-benzo/5,6/cykloheptan/l ,2b/pyridinu

3,037 g spojených solí (-) ze stupně A se převede na volnou bázi a zpracuje, jak je popsáno ve stupni B výše. Dalším promytím diisopropyletherem se získá (-)-8-chlor-6,l 1-dihydro-l 1-(1piperazinyl)-5H-benzo/5,6/cyklohepta-/l,2-b/pyridin: t.t. 153 až 155 °C.

/a/²⁶ _D = -75,6°

Preparativní příklad 16

A. 1-(10.1 l-Dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)-4-(2,2,2-trichlorethyloxykarbonyl)piperidin

COjCHjCC^

Ke směsi 4,35 g (15,1 mmol) 1-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)-4methylpiperidinu a 3,0 ml triethylaminu v 80 ml suchého toluenu se při 90 °C a pod atmosférou dusíku během 40 minut přidá 2,2,2-trichlorethyloxykarbonylchlorid (8,1 ml). Reakční směs se pak míchá dvě hodiny. Reakce se přeruší l,0N vodným hydroxidem sodným a extrahuje se etherem (3x). Spojené organické podíly se promyjí jednou vždy 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Výsledný olej solidifíkuje stáním, získá se 6,3 g titulní sloučeniny.

B. 1-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)piperidin

COzCHzCCfe

Ke směsi 6,3 g (18,2 mmol) 1-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)-4— (2,2,2-trichlorethyloxykarbonyl)piperidinu ve 100 ml ledové kyseliny octové při 90 °C a pod atmosférou dusíku se přidá 12,36 g prachu zinku. Po 3,5 hodinách se reakční směs ochladí a zfiltruje. Filtrát se vyjme do ethylacetátu a zalkalizuje se vodným hydroxidem sodným. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Surový produkt se rekrystaluje, získá se 2,23 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

-82CZ 284610 B6

Preparativní příklad 17

1-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)piperazin

Ke směsi 15,26 g (0,177 mol) piperazinu ve 130 ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě místnosti se pod atmosférou dusíku přikape 2,34 g (0,0103 mol) 5-chlor-10,l l-dihydro-5Hdibenzo/a,d/cykloheptenu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se pak míchá při 10 teplotě místnosti přes noc. Nalije se pak do l,0N vodného hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem (3x). Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým, zflltrují a zahustí se ve vakuu. Výsledný produkt se vysráží ze směsi ethylacetát/methanol/isopropylether a poslední podíl se zpracuje rychlou chromatografii. Chromatografovaný produkt se pak rekrystaluje ze směsi ethylacetát/methanol/isopropylether. Celkem se získá 15 1,537 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Preparativní příklad 18

A. 1 -Methy 1-4-( 10-/1 /benzothiopyrano/3,2-b/-10-hydroxypyridíny 1) p iperidin

Suspenduje se benzo/b/thiopyrano/2,3-b/pyridin-10-on (1,3 g, 6,1 mmol) v suchém tetrahydro25 furanu (30 ml) při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu. Přidá se N-methyl—4-piperidinylmagneziumchlorid (1,2 ekv., 4,8 ml 1,5M činidla v tetrahydrofuranu), vytvoří se tmavý roztok. Při teplotě místnosti se míchá 1 hodinu.

Reakce se přeruší koncentrovaným chloridem amonným a extrahuje se ethylacetátem. Organické 30 podíly se promyjí solankou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a chromatografuje se získaná kapalina (5% -> 10% CH3OH/NH3 VCH2CI2), získá se nažloutlá pevná látka, která se může krystalovat z pentanu (0,80 g).

Β. 1 -Methyl-4-( 1 OH-/1 /benzothiopyrano/3,2-b/pyrid in-10—y 1 iden)p iperidin

-83CZ 284610 B6

Sloučenina zčásti A výše /780 mg/ se ohřeje v kyselině sírové (85%, 20 ml) na 105 °C na olejové lázni, zahřívá se 20 minut. Reakční směs se nalije do ledové vody a zalkalizuje se 25% vodným NaOH. Extrahuje se dichlormethanem a spojené organické podíly se promyjí solankou. Suší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahuštěním ve vakuu se získá nažloutlé sklo (408 mg).

Čistí se rychlou chromatografií (10% -> 15% CH₃OH v CH2CI2), získá se nažloutlá pevná skelná látka (290 mg).

C. l-Kyano-4-(10H-/l/benzothiopyrano/3,2-b/pyridin-10-yliden)piperidin

Titulní sloučenina zčásti B výše (2 91 mg) se přidá kroztoku bromkyanu (158 mg, 1,5 ekv.) v suchém benzenu (8,5 ml) při teplotě místnosti a míchá se 3 hodiny.

Rozpouštědlo se odstraní ve vysokém vakuu, získá se pevná látka, která se zpracuje rychlou chromatografií (5% CHjOH v CH₂C1₂). Získá se titulní sloučenina jako nažloutlá pevná látka (220 mg, t.t. 192 až 193 °C).

D. l-Aminokarbonyl-l-( 10H-/l/benzothiopyrano/3,2-b/pyridin-l0-yliden)piperidin a 4-(10H/l/benzothiopyrano/3,2-b/pyridin-10-yliden)piperidin

-84CZ 284610 B6

Směs titulní sloučeniny z části C výše (210 mg) a 29% vodná HC1 (20 ml) se refluxuje 24 hodin. Reakční směs se nalije na led a zalkalizuje se 25% vodným NaOH. Směs se extrahuje CH₂C1₂ (2x200 ml) a promyjí se spojené organické podíly solankou. Suší se nad síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odstraní, získá se skelná pevná látka.

Tato se chromatografuje na oxidu křemičitém (230 až 400 mesh), eluuje se 10% -> 15% CH₃OH vCH₂C1₂, získá se titulní sloučenina ve dvou frakcích. Frakce 1 obsahuje N-H sloučeninu 1A jako nažloutlou pevnou látku (146 mg t.t. 162 až 163 °C), a frakce 2 obsahuje aminokarbonylsubstituovanou sloučeninu 1B jako špinavě bílou pevnou látku (32 mg, t.t. 185 až 187 °C).

Preparativní příklad 19

A. l-MethyI-4-( 10H-/l/benzopyrano/3,2-b/pyridin-l 0-yliden)piperidin

O

Připraví se l-methyl-4-(10H-/l/benzopyrano/3,2-b/pyridin-10-yliden)piperidin, jak je popsáno v US patentu 3803153.

B. l-Kyano-4-(10H-/l/benzopyrano/3,2-b/pyridin-10-yliden)piperidin

Roztok bromkyanu (22,19 g, 0,196 mol) v suchém benzenu (300 ml) se míchá při teplotě místnosti a přidá se roztok titulní sloučeniny zčásti A výše (54,5 g, 0,196 mol) v benzenu (300 ml).

Výsledný roztok se po 3 hodinách zfiltruje a zahustí se dosucha, získá se špinavě bílá pevná látka (44,0g,t.t. 172 až 175 °C).

Produkt se rekrystaluje z acetonitrilu, získá se titulní sloučenina.

-85CZ 284610 B6

C. 4(10H-/l/Benzopyrano/3,2-b/pyridin-10-yliden)piperidin

Ν'

Ν'

CN

H

Směs titulní sloučeniny zčásti B výše (44,0 g, 0,152 mol), ledové kyseliny octové (1140 ml), konc. HC1 (115 ml) a vody (760 ml) se refluxuje 20 hodin. Odstraní se přebytek kyseliny octové a vody za sníženého tlaku, ochladí se a zalkalizuje uhličitanem sodným. Extrahuje se chloroformem a suší síranem sodným. Odfiltruje se, zahustí dosucha a chromatografuje na silikagelu za použití acetonitrilu, získá se titulní sloučenina (27,0 g, t.t. 158 až 160 °C).

Preparativní příklad 20

A. 3-(3-Fenylpropyl)pyridin

Směs 2-fenylethyl-3-pyridylketonu (1,5 g, 0,092 mol), NaOH (8,0 g), hydrazinhydrátu (8 ml, 85% ve vodě) a diethylenglykolu (125 ml) se zahřívá na 240 °C 4 hodiny.

Extrahuje se benzenem (lx), pak diethyletherem (lx). Promyjí se spojené extrakty vodou (4x), odstraní se rozpouštědlo a destiluje se, získá se titulní sloučenina (15,8 g, t.v. 130 až 131 °C při 2 mmHg).

B. 3-(3-Fenylpropyl)pyridin-N-oxid

O

Ochlazený H₂O₂ se přidá (101 ml, 30%) k ochlazenému roztoku titulní sloučeniny z části A výše (166 g, 0,84 mol) v octové kyselině (252 ml).

Zahřívá se na 60 °C 24 hodin a nalije se do ledové vody. Zalkalizuje se hydroxidem amonným, celkový objem se upraví na 2,0 1. Produkt se oddělí jako olej, který po ochlazení tuhne. Odfiltruje se a filtrát se rozpustí v CHCI3.

- 86CZ 284610 B6

Rozpouštědlo se odstraní a produkt krystaluje ze směsi benzen/hexan, získá se titulní sloučenina (63,0 g, t.t. 34 až 35 °C).

C. 2-Kyano-3-(fenyl-N-propyl)pyridin

Dimethylsulfát (76 g, 0,6 mol) se přidá ktitulní sloučenině zčásti B (171,5 g) a míchá se na parní lázni 3 hodiny. Přidá se voda (200 ml) a roztok se ochladí, potom se po kapkách přidá tento roztok k roztoku NaCN (92 g) ve vodě (260 ml) při 0 °C pod atmosférou dusíku. Roztok se ponechá při 0 °C po 4 hodiny, pak se směs míchá 12 hodin při teplotě místnosti, reakce se udržuje pod atmosférou dusíku. Vzniklý nahnědlý roztok se extrahuje CHCI3. Spojené organické podíly se zahustí a purifikují destilací. Titulní sloučenina krystaluje ze vhodných frakcí za použití benzenu/petroletheru (34,0 g, t.t. 50 až 52 °C).

D. 12H-Benzo/b/-5,6,7,12-tetrahydrocyklookta/2,3-b/pyridin-l 2-on

Míchá se titulní sloučenina z části C výše (5,0 g) s kyselinou polyfosforečnou (250 g) za zahřívání na 240 °C, potom se teplota sníží na 220 °C a udržuje se 2 hodiny.

Reakční směs se nalije do ledové vody a zalkalizuje NaOH. Extrahuje se diethyletherem a rozpouštědlo se odstraní za vzniku titulní sloučeniny v surové formě (4,0 g, t.t. 141 až 145 °C), kterou lze překrystalovat z 2-butanonu, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (t.t. 153 až 155 °C).

E. l-Methyl-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzo/6,7/cyklookta-/l,2-b/-12-hydroxypyridinyl/piperidin

CH3

-87CZ 284610 B6

Rozpustí se sodík (2,7 g, 0,12 mol) v amoniaku (200 ml) a míchá se 20 minut. Přidá se titulní sloučenina zčásti D výše (13 g, 0,058 mol) vTHF (105 ml), přidávání se provádí pomalu a míchá se 5 minut. Přidá se roztok 4-chlor-l-methylpiperidinu (7,8 g, 0,058 mol) v THF (25 ml) a v míchání se pokračuje.

Přidá se chlorid amonný (5,0 g) a amoniak (75 ml) a v míchání se pokračuje další 2 hodiny.

Směs se zahustí dosucha, potom se rozdělí mezi vodu a benzen. Extrahuje se dalším benzenem, rozpouštědlo se odstraní za vzniku viskózního nahnědlého zbytku.

Nahnědlý zbytek se trituruje s petroletherem a isopropyletherem. Roztok se ochladí a kapalina se ze sraženiny odekantuje, získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (5 g, t.t. 122 až 124 °C).

F. l-MethyM-(5,6,7,12-tetrahydro-benzo/6,7/cyklookta/l,2-b/pyridin-12-yliden)piperidin

Titulní sloučenina z části E výše (1,43 g) se spojí s kyselinou octovou (12 ml), acetylchloridem (7 ml) a acetanhydridem (3,5 ml) a zahřívá se na 100 °C pod atmosférou dusíku.

Po 3 hodinách se směs zahustí ve vakuu a nalije se zbytek kNaOH (1N). Extrahuje se CH2CI2 (3x). Organické podíly se spojí, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří dosucha.

Materiál se čistí rychlou chromatografíí (5% CH3OH/NH3 v CH2CI2), získá se titulní sloučenina, která se může krystalovat z pentanu (1,01 g).

G. 1 —(1,1, l-Trichlorethoxykarbonyl)-4-(5,6,7,12-tetrahydrobenzo/6,7/cyklookta/l ,2b/pyridin-12-yliden)-piperidin

CO2CH2CCI3

Spojí se titulní sloučenina z části F výše (1,008 g, 3,31 mol) s triethylaminem (0,70 ml) a suchým toluenem /30 ml/ při 90 °C pod atmosférou argonu. Přikape se 2,2,2-trichlorethylkarbonylchlorid (1,80 ml) během 20 minut. Teplota se udržuje na 90 °C po 1,67 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do vodného NaOH (1N). Reakční směs se extrahuje dichlor

-88CZ 284610 B6 methanem (3x), organické podíly se spojí a suší se nad síranem hořečnatým. Zfiltrují se a na rotační odparce se odpaří dosucha. Čistí se rychlou chromatografii (2% methanol v dichlormethanu) a vhodné frakce se spojí, získá se titulní sloučenina.

H. 4-(5,6,7,12-Tetrahydrobenzocyklookta/l,2-b/pyridin-12-yliden)-piperidin

CO2CH2CCI3

Spojí se titulní sloučenina z části G výše a ledová kyselina octová (20 ml) pod atmosférou dusíku při 90-90 °C se zinkovým prachem (2,12 g). Po 3 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a odpaří na rotační odparce dosucha. Zbytek se zalkalizuje NaOH (IN) a extrahuje se CH₂C1₂ (4x). Organické podíly se spojí, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a na rotační odparce se zahustí dosucha. Čistí se rychlou chromatografii (5% -> 7% CH3OH/NH3 v CH₂C1₂) a oddělí se vhodné frakce, získá se titulní sloučenina jako sklo (603 mg).

Preparativní příklad 21

A. 2-Kyano-3-(bromethyl)pyridin

Spojí se 2-kyano-3-methylpyridin (11,8 g), N-bromsukcinimid (NBS) (26,8 g, 1,5 ekv.) a aza(bis)isobutyronitril (ABIN) (180 mg) v suchém CC1₄ (300 ml). Směs se přes noc refluxuje.

Směs se nalije do vody, zalkalizuje NaOH a extrahuje CH₂C1₂. Organické podíly se promyjí vodou, suší (síran sodný), zfiltrují a zahuštěním se získá kapalina. Produkt se chromatografuje, eluce 30% diethyletherem v hexanech. Vhodné frakce se spojí, získá se monobromsloučenina (5,01 g) jako nažloutlá pevná látka: t.t. 41,5-42,5 °C.

B. 2-Kyano-3-(3-chlorfenoxymethyl)pyridin

-89CZ 284610 B6

Roztok titulní sloučeniny ze stupně A výše (0,71 g, 3,6 mmol), Nal (54 mg, 0,1 ekv.) a Cs₂CO₃ (1,17 g, 1,0 ekv.) v suchém acetonu (17 ml, sušen nad MgSO₄) se míchá při teplotě místnosti 5 5 minut, potom se stříkačkou přidá 3-chlorfenol (463 mg).

Na olejové lázni se refluxuje 4,5 hodiny.

Zfiltruje se a filtrát se promyje suchým acetonem. Filtrát se zahustí, suspenduje v diethyletheru a 10 znovu filtruje, získá se hnědá pevná látka, kterou je titulní sloučenina v surové formě. Tato se trituruje s pentanem a resuspenduje v diisopropyletheru (40 ml) s aktivním uhlím, a zahřívá se na parní lázni.

Filtrací a odpařením rozpouštědla se získá titulní sloučenina, která krystaluje ve formě pevné bílé 15 látky (640 mg): t.t. 70 až 72 °C.

C. 8-Chlor-5,l l-dihydro(l)benzoxepino/4,3-b/pyridin-l 1-on

-90CZ 284610 B6

Titulní sloučenina zčásti B výše (6,1 g) se míchá vCF₃SO₃H (60 ml) při teplotě místnosti 3 hodiny. Po ukončení se přeruší vodou a konc.HCl (30%) a pokračuje se v míchání 0,5 hodiny.

Po dobu 0,5 hodiny se ohřívá na 35 °C. Zalkalizuje se NaOH (25%) a extrahuje se CHjCh (2x). Promyje se solankou (2x), filtruje a suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu, získá se polopevná látka.

Tato se trituruje (6,35 g) s diisopropyletherem a rychlou chromatografii se rozdělí isomery (30% ethylacetátu v hexanech). Vhodné frakce se spojí, získá se titulní sloučenina jako pevná látka (4,902 g): t.t. 139,5 až 140,5 °C a 10-chlor-sloučenina jako pevná látka (498 mg): t.t. 100 až 102 °C.

D. l-Methyl-4-(8-chlor-l l-hydroxy-5,1 l-dihydro/l/benzoxepino/4,3-b/pyridinyl)piperidin

CH3

Grignardovo činidlo (11,9 ml, 1,2M), připravené z N-methyl-4-chlorpiperidinu, se pomalu přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z části C výše (3,47 g) v suchém tetrahydrofuranu (37 ml). Roztok se 30 minut míchá po přídavku.

Reakce se přeruší ledem a chloridem amonným. Roztok se extrahuje dichlormethanem (2x), vysuší, filtruje a zahuštěním se získá titulní sloučenina. Produkt se chromatografuje na silikagelu za eluce 5-> 7,5% CH₃OH/NH₃ v CH2CI2. Získá se titulní sloučenina jako sklo (2,56 g): MS(E) m/e 344 (M⁺).

E. l-Methyl-4-(8-chlor-5,l l-dihydro/l/benzoxepin/4,3-b/pyridin-l l-yloden)piperidin

-91 CZ 284610 B6

Titulní sloučenina z části D výše (934 mg) v CF3SO3H (20 ml) se míchá při teplotě místnosti 15 minut. Teplota se zvýší na 45 °C na olejové lázni a udržuje se takto 1,25 hodiny. Ochladí se na 5 teplotu místnosti a směs se nalije do ledové vody. Zalkalizuje se zředěným NaOH a extrahuje

CH2CI2 (2x). Promyje se solankou (lx) a suší nad síranem sodným, získá se titulní sloučenina jako hnědé sklo.

Sloučenina se čistí aktivním uhlím v ethylacetátu, potom se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, 10 získá se žlutavá hnědá pevná látka.

Tato látka se rekrystaluje z ethylacetátu a diisopropyletheru, získá se titulní sloučenina jako špinavě bílá pevná látka (540 mg): t.t. 168-170 °C.

F. l-Ethoxykarbonyl-4-(8-chlor-5,l l-dihydro/l/benzoxepino/4,3-b/pyridin-l 1-yliden)piperidin

-92CZ 284610 B6

Titulní sloučenina z části E výše (474 mg, 1,45 mmol) se rozpustí v toluenu (10 ml) a přidá se triethylamin (0,656 ml). Reakční směs se zahřeje a udržuje se na 80 až 85 °C a pomalu se přidává ethylchlorformiát (1,242 ml). Reakce se za míchání udržuje na 80 až 85 °C 3 hodiny.

Reakce se přeruší vodou a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Promyje se solankou, oddělí a suší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a čistí se rychlou chromatografií, eluuje 40 -> 60% ethylacetátem v hexanech, získá se titulní sloučenina jako špinavě bílá pevná látka, která může být čištěna triturací s pentanem a diisopropyletherem, získá se prášek (428 mg): t.t. 118 až 120 °C.

G. 4-(8-Chlor-5,l l-dihydro/l/benzoxepino/4,3-b/pyridin-l l-yliden)piperidin

Titulní sloučenina z části F výše (333,8 mg) se rozpustí v ethanolu (5 ml) a přidá se 14% vodný KOH. Refluxuje se pod argonovou atmosférou 19 hodin.

Reakce se přeruší vodou a extrahuje se dichlormethanem (3 x 100 ml). Promyje se solankou (1 x 100 ml), suší se nad síranem sodným a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní, získá se sklovitá špinavě bílá pevná látka.

-93CZ 284610 B6

Tato se rekrystaluje z ethylacetátu/diisopropyletheru, získá se titulní sloučenina jako bílý prášek (161,5 mg): t.t. 166 až 176 °C (rozkl.).

Preparativní příklad 22

A. 2-Kyano-3-(3-chlorfenylthiomethyl)pyridin

K míchanému zakalenému roztoku methoxidu sodného (14,7 g) (0,27 mol) v methanolu (450 ml), umístěnému na vodní lázni, se přidá roztok 3-chlorthiofenolu (39,5 g, 0,27 mol) v methanolu (95 ml). K výslednému roztoku se přidá roztok titulní sloučeniny z části A výše (48,9 g, 0,25 mol) v methanolu (195 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu.

Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, přidá se 500 ml etheru k získanému zbytku, míchá se a filtrací se odstraní bromid sodný. Ether se odpaří za sníženého tlaku, získá se titulní sloučenina jako ambrový olej, který může být použit bez dalšího čištění.

B. 8-Chlor-5,l l-dihydro/l/benzothiepino/4,3-b/pyridin-l 1-on

Roztok titulní sloučeniny zčásti A výše (49,7 g, 0,19 mol) v kyselině trifluormethansulfonové (500 ml) se míchá 3,5 hodiny při 95 °C. Reakční směs se nechá zchladnout pod 60 °C a nalije se na rozdrcený led (1500 ml). Směs se míchá 0,5 h a přidá se množství vodného hydroxidu sodného (220 ml, 50% roztok), dostačující pro dosažení pH 9.

Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (lx), nasyceným chloridem sodným a opět se extrahuje (2x) ethylacetátem. Organické spojené extrakty se promyjí solankou (3x), zfiltrují a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým.

Zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluuje ethylacetátem-hexany (3:2), získá se titulní keton jako nahnědlá pevná látka, t.t. 186 až 187 °C.

C. l-Methyl-4-(8-chlor-l l-hydroxy-5,1 l-dihydro/l/benzothiepino/4,3-b/pyridinyl)píperidin

-94CZ 284610 B6

Za chlazení v lázni led-voda se přidá suspenze titulního ketonu zčásti B výše (13,4g, 51,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (52 ml) k míchanému roztoku (55 ml asi 1M) v THF Grignardova činidla, získaného z l-methyl-4-chlorpiperidinu. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti.

Reakce se přeruší ochlazením směsi na 10 °C v lázni led-voda a přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (50 ml). Přidá se methylenchlorid (100 ml) a směs se míchá několik minut. Směs se zfiltruje přes celit a filtrační koláč se promyje methylenchloridem. Spojí se s původním filtrátem, oddělí se methylenchloridová fáze a extrahuje se vodná fáze (2x) dalším methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, promyjí se solankou (2 x 75 ml) a suší se nad bezvodým síranem sodným. Zfiltrují se, filtrát se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu, eluuje methylenchloridem-methanolem-hydroxidem amonným (90:9:0,5). Získá se titulní sloučenina jako špinavě bílá až narůžovělá pevná látka s t.t. 158,5 až 159,5 °C.

D. l-Methyl-4-(8-chlor-5,l l-dihydro-/l/benzothiepino/4,3-b/-pyridin-l l-yliden)piperidin

Roztok titulní sloučeniny z části C výše (5,04 g, 13,9 mmol) v kyselině trifluormethansulfonové se zahřívá na 45 °C 10,5 hodiny. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti a nalije do míchané směsi led-voda. Udržuje se chlazení lázní led-voda a za míchání se přidá vodný hydroxid sodný (130 ml 50% roztoku). Roztok se extrahuje methylenchloridem (3x), spojené extrakty se postupně promyjí vodou (2x) a solankou (lx), suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výsledné sklo se čistí chromatografií na silikagelu, eluuje se methylenchloridem-methanolem-hydroxidem amonným (90:9:0,25) a trituruje se pevná látka v acetonitrilu. Filtrací se získá titulní sloučenina jako světle nahnědlá pevná látka, obsahující 0,08 mol methylenchloridu, t.t. 175 až 177 °C.

-95 CZ 284610 B6

E. 1-EthoxykarbonyW-(8-chlor-5,l l-dihydro/l/benzothiepino/4,3-b/pyridin-l 1-yliden)-

K míchanému roztoku titulní sloučeniny zčásti D výše (1,44 g, 4,2 mmol) a triethylaminu (966 mg, 9,5 mmol) v suchém toluenu (27 ml), udržovanému na 80 °C, se po kapkách přidá ethylchlorformiát (2,78 g, 25,6 mmol). Po jedné hodině se přidá další triethylamin (480 mg, 4,7 mmol) a pokračuje se v zahřívání na 80 °C další hodinu.

Reakční směs se ochladí na 50 °C, přidá se ethylacetát (15 ml), promyje se postupně vodou (2x) a solankou (lx) a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Zfíltruje se, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a pevný zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu. Eluce se nejprve provádí směsí ethylacetát-hexany (9:1), pak se částečně vyčištěný materiál znovu chromatografuje směsí ethylacetát-hexany (1:1), získá se titulní sloučenina jako špinavě bílá pevná látka st.t. 154 až 157 °C.

F. 4-(8-Chlor-5,l l-dihydro/l/benzothiepino/4,3-b/pyridin-l l-yliden)piperidin

Roztok titulní sloučeniny zčásti E výše (720 mg, 1,87 mmol) a hydroxidu draselného (2,0 g, 5,6 mmol) v ethanolu (20 ml) a vodě (2 ml) se refluxuje 21,5 hodiny.

Ochladí se na teplotu místnosti, zředí se methylenchloridem (20 ml) a postupně promyje vodou (4x) a solankou (lx). Roztok se suší nad bezvodým síranem sodným, zfíltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, získá se titulní sloučenina jako špinavě bílá pevná látka, t.t. 206,5 až 215 °C.

Preparativní příklad 23

A. 8-Chlor-5,l l-dihydro/l/benzoxepinon/4,3-b/pyridin-l 1—ol

-96CZ 284610 B6

Přidá se borohydrid sodný (0,96 g, 25,4 mmol) k 8-chlor-/l/-benzoxepino/4,3-b/pyridin-l 1onu (10,00 g, 40,7 mmol) v ethanolu (100 ml). Míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda (100 ml) a zahustí se ve vakuu. Přidá se další voda (100 ml) a extrahuje se dichlormethanem. Organická roztok se promyje nasyceným NaCl, suší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Olej se rozpustí v dichlormethanu a chromatografuje na silikagelu, eluuje se 50% ethylacetátem-hexanem. Vhodné frakce se spojí a zahustí se za sníženého tlaku, získá se bílá pevná látka (8,50 g, 84% výtěžek): t.t. 105 až 108 °C, MS (El) m/e 249 (M⁺).

B. 8,1 l-Dichlor-5,1 l-dihydro/l/benzoxepino/4,3-b/pyridin

Přidá se thionylchlorid (2,74 ml, 37,6 mmol) k 8-chlor-5,l l-dihydro/l/benzoxepino/4,3b/pyridin-11-olu (8,48 g, 34,2 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při 0 °C pod dusíkem. Míchá se 30 minut při 0 °C a pak se míchá 60 minut při teplotě místnosti. Přidá se ledový 1,5N NaOH (100 ml) a vrstvy se oddělí. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Promyjí se spojené organické roztoky vodou a nasyceným NaCl, suší se síranem hořečnatým, zfiltrují a zahuštěním ve vakuu se získá červenočemý olej (8,82 g, 97% výtěžek).

C. 8-Chlor-5,l 1-dihydro-l l-(l-piperazinyl)/l/benzoxepino/4,3-b/pyridin

H

Přikapávací nálevkou se po kapkách přidá 8,11—dichlor—5,1 l-dihydro/l/benzoxepino/4,3b/pyridin /8,81 g, 0,033 mol/ v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) kpiperazinu (33,37 g, 0,387 mol) v suchém tetrahydrofuranu (300 ml) pod atmosférou dusíku. Míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti a zahustí se ve vakuu. Přidá se ledový 1,5N hydroxid sodný (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 125 ml). Organický roztok se promyje vodou a nasyceným NaCl, suší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Olej se rozpustí v dichlormethanu a chromatografuje na silikagelu, eluuje 90:9:1 dichlormethanem:methanolem:hydroxidem amonným. Vhodné frakce se spojí a zahustí za sníženého tlaku, získá se nahnědlá pevná látka (6,41 g, 64% výtěžek): t.t. 162 až 164 °C, MS (Cl) m/z 316 (M*).

-97CZ 284610 B6

Preparativní příklad 24

A. 8-Chlor-5,l l-dihydro/l/benzothiepino/4,3-b/pyridin-l 1—ol

2

Borohydrid sodný (2,60 g, 0,0688 mol) se přidá po částech během 15 minut k míchané suspenzi 8-chlor-5,l l-dihydro/l/benzothiepino/4,3-b/pyridin-l-onu (15,0 g, 0,0573 mol) v methanolu (150 ml) při 25 až 35 °C a pod atmosférou dusíku. Směs se pak míchá 40 minut při 25 až 30 °C. Zahustí se ve vakuu, získá se suspenze, která se nalije do vody (150 ml) a extrahuje se CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (3 x 75 ml), suší nad síranem sodným, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Surový produkt (18,4 g) se zpracuje rychlou chromatografii a eluuje EtOAchexany (1:), získá se titulní sloučenina (9,70 g, 64% výtěžek).

B. 8,1 l-Dichlor-5,1 l-dihydro/l/benzothiepino/4,3-b/-pyridin

Thionylchlorid (3,1 ml, 0,0425 mol) se přikape k míchané suspenzi 8-chlor-5,l 1-dihydro/l/benzothiepino/4,3-b/pyridin-l 1-olu (8,8 g, 0,0334 mol) v CH2CI2 (75 ml) při 3-8 °C. Potom se směs míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, nalije se do 150 ml 2,5M NaOH, obsahujícího led. Potom se zfiltruje, oddělí a vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 x 50 ml) a solankou (1 x 75 ml). Suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a zahustí ve vakuu. Získá se titulní sloučenina (8,0 g, 80 %).

C. 8-Chlor-5,l 1-dihydro-l l-(l-piperazinyl)-/l/benzothiepino/4,3-b/pyridin

-98CZ 284610 B6

Roztok 8,ll-dichlor-5,ll-dihydro/l/benzothiepino/4,3-b/pyridinu (8,15 g, 0,029 mol) v tetrahydrofuranu 100 ml) se přidá při 18 až 19 °C k míchané suspenzi piperazinu (28,9 g, 0,34 mol) v tetrahydrofuranu (290 ml) během 20 minut. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se nalije do 2,5M vodného NaOH (250 ml), obsahujícího led. Po oddělení vrstev se vodný podíl extrahuje EtOAc (3x100 ml). Spojené organické podíly se promyjí vodou (3 x 75 ml) a solankou (150 ml). Po sušení nad síranem hořečnatým se zfiltrovaná organická vrstva zahustí ve vakuu. Získá se surový produkt (8,9 g). Tento se čistí rychlou chromatografii (9:1:0,125 CH₂C1₂: MeOH:NH₄OH), získá se titulní sloučenina (7,6 g, 78% výtěžek).

Preparativní příklad 25

A. 9-Chlorfluoren

Ke studené (0 °C) suspenzi 9-hydroxyfluorenu (49 g) v benzenu (650 ml) se přidá thionylchlorid (70 ml). Roztok se za míchání nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Benzen se oddestiluje a produkt se rekrystaluje z isopropyletheru, získá se 41 g titulní sloučenina jako bílé pevné látky: t.t. 87 až 89 °C.

B. l-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin

Roztok 9-chlorfluorenu (8,4 g), triethylaminu (0,85 ml) a piperazinu (27 g) v THF (200 ml) se refluxuje pod argonem 6 hodin. Zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Surový produkt se promyje vodou, chromatografuje na silikagelu a eluuje 5% MeOH nasyceným NH₃ v dichlormethanu, získá se titulní sloučenina (8,5 g).

Příklad 1

8-Chlor-6,11-dihydro-l l-(4-pyridinylmethyl)-4-piperidinyliden/-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridin

-99CZ 284610 B6

Ke směsi 527 mg (3,22 mmol) 4-pikolylchloridu-hydrochloridu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku se přidá 0,90 ml (6,43 mmol) triethylaminu. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se 1,00 g (3,22 mmol) 4-(8-chlor-5,6-dihydro-l lH-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridin-l l-yliden)piperidinu. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a přes noc se míchá. Potom se přidá dalších 528 mg (3,22 mmol) hydrochloridu 4-pikolylchloridu a potom 450 μΐ (3,22 mmol) triethylaminu. Po 4,5 hodinách se reakční směs nalije do l,0N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x). Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (4% methanol nasycený amoniakem v methylenchloridu), získá se 322 mg titulní sloučeniny jako skla: MS (FAB) m/z 402 (M⁺+l).

Příklad 2

N-Oxid 8-Chlor-6,l 1-dihydro-l l-/l-(4-pyridinylmethyl)-4-piperidinyliden)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/pyridinu

Ke směsi 104 mg (0,835 mmol) N-oxidu 4-pyridylkarbinolu a 335 μΐ (2,40 mmol) triethylaminu v 7 ml suchého methylenchloridu při 0 °C a pod atmosférou dusíku se přidá 93 μΐ methansulfonylchloridu. Po jedné hodině se přidá 250 mg (0,808 mmol) 4-(8-chlor-5,6-dihydro-l 1Hbenzo/5,6/-cyklohepta/l,2-b/pyridin-l l-yliden)piperidinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a pak se refluxuje přes noc. Nalije se potom do l,0N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x). Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií (5% methanol nasycený amoniakem v methylenchloridu). Získá se 73 mg titulní sloučeniny jako skla: MS(FAB) m/z 418 (M⁺+l).

-100CZ 284610 B6

Příklad 3

A. N-oxid (+)-8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-/4-(4-pyridinylmethyl)-l-piperazinyl/-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l ,2-b/pyridinu

Cl

N

Ke směsi 1,204 g (9,63 mmol) N-oxidu 4-pyridylkarbinolu a 2,7 ml (19,4 mmol) triethylaminu v 90 ml suchého methylenchloridu při 0 °C a pod atmosférou dusíku se během 10 minut přidá 742 μΐ (9,59 mmol) methansulfonylchloridu. Po 20 minutách se přidá 833 mg (9,60 mmol) bromidu lithného a dále 3,0 g (9,60 mmol) 8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperazinyl)-5Hbenzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu a reakční směs se 4,75 hodiny refluxuje. Nalije se do l,0N vodného hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem (3x). Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší nad síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií (10% methanol nasycený amoniakem v methylenchloridu), získá se 1,97 g titulní sloučeniny jako skla: MS (Cl) m/e 420 (M⁺+l).

B. N-Oxid (+)-8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-/4-(4-pyridinylmethyl-l-piperazinyl/-5H-benzo/5,6/cyklohepta-/l,2-b/pyridinu a N-oxid (-)-8-chlor-6,l 1-dihydro-ll-/4-(4-pyridiny 1methyl)-1 -piperaziny l/-5H-benzo/5,6/cyklohepta/1,2-b/-pyridinu .Cl

N Ξ

Ji

Ν' H

N

- 101 CZ 284610 B6

Stupeň Bl: Ke směsi 213 mg (1,70 mmol) N-oxidu 4—pyridylkarbinolu a 563 mg (1,70 mmol) bromidu uhličitého ve 14 ml suchého methylenchloridu se při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu přidá v jedné dávce 446 mg (1,70 mmol) trifenylfosfinu. Po 45 minutách se přidá 313 mg (0,997 mmol) (+)-8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperazinyl)-5H-benzo-/5,6/cyklohepta-/l,2b/pyridinu a dále 237 ml (1,78 mmol) triethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, potom se vyjme do methylenchloridu a jednou se promyje 0,5M vodným uhličitanem sodným a pak solankou. Organický podíl se suší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se purifíkuje rychlou chromatografii (5% methanolu nasyceného amoniakem v methylenchloridu), získá se 305 mg N-oxidu (+)-8-chlor-6,11-dihydro-l l-/4-(4-pyridinylmethyl)-l-piperazinyl/-5H-benzo/5,6/cyklohepta-/l,2/pyridinu jako skla: MS /Cl/ m/z 421 (M⁺+l), /a/²⁶ _D= +44,5°.

Stupeň B2: Ke směsi 188 mg (1,50 mmol) N-oxidu 4-pyridylkarbinolu a 497 mg (1,50 mmol) bromidu uhličitého ve 12 ml suchého methylenchloridu při teplotě místnosti a pod atmosférou argonu se najednou přidá 393 mg (1,50 mmol) trifenylfosfinu. Po 40 minutách se přidá 303 mg (0,997 mmol) (-)-8-chlor-6,11-dihydro-l l-(4-piperazinyl)-5H-benzo/5,6/cyklohepta-/l,2b/pyridinu a potom 209 ml (1,57 mmol) triethylaminu. Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, potom se vyjme do methylenchloridu a promyje se jednou 0,5M vodným hydrogenuhličitanem sodným a pak solankou. Orgariicky podíl se suší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografii (4% methanol nasycený amoniakem v methylenchloridu), získá se 183 mg N-oxidu (-)-8-chlor-6,l 1-dihydro-l 1-/4(4-pyridinylmethyl)-l-piperazinyl/-5H-benzo/5,6/cyklohepta-/l,2-b/pyridinu jako skla: MS (Cl) m/z 421 (M⁺+l), /a/²⁶ _D = -44,0°.

Příklad 4

1-Oxid 4-//4-/5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yliden)-l-piperidinyl/methyl/pyridinu

Ke směsi 203 mg (1,6 mmol) N-oxidu 4-pyridylkarbinolu a 650 μΐ (4,66 mmol) triethylaminu v 10 ml suchého methylenchloridu při 0 °C a pod atmosférou dusíku se přidá 180 μΐ (1,8 mmol) methansulfonylchloridu. Po jedné hodině se přidá 504 mg (1,8 mmol) 4-(5H-dibenzo/a,b/cyklohepten-5-yliden)-l-piperidinu a reakční směs se nechá míchat při teplotě místnosti přes noc. Nalije se pak do l,0N vodného hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x). Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografii (3% methanolu nasyceného amoniakem

-102CZ 284610 B6 v methylenchloridu) a rekrystaluje (methylenchlorid/isopropylether), získá se 103 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky: MS /FAB/ m/z 381 (M⁺+l).

Příklad 5

1-Oxid - -//4-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo/a,b/cyklohepten-5-yliden)-l-piperidinyl)methyl/pyridinu

Ke směsi 452 mg (3,61 mmol) N-oxidu 4-pyridylkarbinolu, 1,53 ml (11,0 mmol) triethylaminu ve 30 ml suchého methylenchloridu při 0 °C a pod atmosférou dusíku se přidá 835 μΐ (10,8 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti. Po třech hodinách se přidá 1,00 g (3,64 mmol) 4-(5H-dibenzo/a,b/cyklohepten-5-yliden)-l-piperidinu a reakční směs se nechá míchat při teplotě místnosti přes noc. Nalije se pak do l,0N vodného hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem (3x). Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí rychlou chromatografií (4% methanolu nasyceného amoniakem v methylenchloridu), získá se 208 mg titulní sloučeniny jako skla: MS (Cl) m/e 383 (M⁺+l).

Příklad 6

N-Oxid 1-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo/a,b/cyklohepten-5—yl)-4-(4-pyridinylmethyl)piperazinu

Ke směsi 190 mg (1,52 mmol) N-oxidu 4-pyridylkarbinolu a 600 μΐ (4,31 mmol) triethylaminu v 15 ml suchého methylenchloridu při -15 °C a pod atmosférou dusíku se přidá 335 μΐ (4,33 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční směs se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti.

Po 3 hodinách se přidá 410 mg (1,47 mmol) 1-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-103 CZ 284610 B6 yl)piperazinu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po dalších 18,3 hodinách se reakční směs nalije do 1,0 N vodného hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem (3x). Spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Zbytek se purifikuje rychlou chromatografii (4% methanol v methylen5 chloridu) a purifikovaný produkt se pak trituruje s pentanem, získá se 49 mg titulní sloučeniny jako pevné bílé látky: MS (FAB) m/z 386 (M⁺+l).

Příklad 7

N-Oxid 8-chlor-6,l l-dihydro-3-methyl-l 1-/1-( 4-pyridinylmethyl)-4-piperidinyliden/-5Hbenzo/5,6/-cyklohepta/l,2-b/pyridinu

Ke směsi N-oxidu 4-pyridylkarbinolu (125 mg, 1,0 mmol) a CBr₄ (331 mg, 1,0 mmol) v dichlormethanu (8 ml) pod argonem se přidá trifenylfosfin (262 mg, 1,0 mmol). Nechá se 30 minut míchat. Přidá se triethylamin (0,139 ml, 1,0 mmol), potom 3-methyl-8-chlor-6,11dihydro-1 l-(4-piperidyliden)-5H-benzo/5,5/cyklohepta/l,2-b/pyridin (324 mg, 1,0 mmol). Po 20 míchání přes noc se reakční směs zředí 0,5N NaOH a potom se extrahuje dichlormethanem (2x).

Organický podíl se potom promyje solankou a pak se suší (síran sodný). Potom se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, získá se pevná látka, která se chromatografuje na silikagelu a eluuje 10% methanolem v dichlormethanu. Získá se 195 mg titulní sloučeniny ve 45% výtěžku jako nahnědlá pevná látka. MS (FAB) m/z 432 (M⁺+l).

Příklad 8

N-Oxid 8-chlor-5,l 1-dihydro-l l-/l-(4-piperidinylmethyl)-4-piperidinyliden//l/benzoxepi30 no/4,3-b/pyridinu

- 104CZ 284610 B6

Přidá se trifenylfosfin (2,00 g, 7,61 mmol) kN-oxidu 4-pyridylkarbinolu (0,95 g, 7,61 mmol) a bromidu uhličitému (2,52 g, 7,61 mmol) v dichlormethanu (65 ml) pod dusíkovou atmosférou. 45 minut se míchá při teplotě místnosti. Přidá se 8-chlor-5,l 1-dihydro-l 1—(4—piperidinyliden)/l/benzoxepino/4,3-b/pyridin (1,40 g, 4,48 mmol) a triethylamin (1,06 ml, 0,770 g, 7,61 mmol). Míchá se 16 hodin při teplotě místnosti. Přidá se další dichlormethan, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným, suší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Olej se rozpustí v dichlormethanu a chromatografuje se na silikagelu za eluce 10% methanolem-dichlormethanem. Vhodné frakce se spojí a zahustí se za sníženého tlaku, získá se titulní sloučenina jako pěnovitá pevná látka (0,28 g, 15% výtěžek): t.t. 102 až 105 °C MS(EI) m/e 404 (M⁺-16).

Příklad 9

N-Oxid 8-chlor-5,11-dihydro-l l-/4-(4-pyridinylmethyl)-l-piperazinyl/l/benzoxepino/4,3b/pyridinu

Přidá se trifenylfosfin (2,82 g, 10,77 mmol) kN-oxidu 4-pyridylkarbinolu (1,35 g, 10,77 mmol) a bromidu uhličitému (3,57 g, 10,77 mmol) v dichlormethanu (50 ml) pod dusíkem. Míchá se 45 minut při teplotě místnosti. Přidá se 8-chlor-5,l 1-dihydro-l l-(l-piperazinyl)/l/benzoxepino/4,3-b/pyridinu (2,00 g, 6,33 mmol) a triethylamin (1,50 ml, 1,09 g, 10,77 mmol). Míchá se 17 hodin při teplotě místnosti. Přidá se nasycený hydrogenuhličitan sodný (50 ml) a oddělí se vrstvy. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické podíly se promyjí nasyceným NaCl, suší se MgSCU, zfiltrují se a zahustí ve vakuu. Olej se rozpustí v dichlormethanu a chromatografuje se na silikagelu, eluuje se 7% methanolem v dichlormethanu. Vhodné frakce se spojí a zahustí se za sníženého tlaku, získá se žlutá pevná látka. Tato látka se rozpustí v ethanolu, přidá se 1,1 ekvivalentu maleinové kyseliny. Přidá se ke sraženině ether, zfiltruje se, promyje vodou a maleátová sůl se suší za vysokého vakua. Získá se titulní sloučenina jako bílá pevná látka (1,02 g, 73%); t.t. 179 až 181 °C, MS(FAB) m/z 423 (M⁺+l).

Příklad 10

Ν'-Oxid 8-Chlor-5,11-dihydro-l l-/l-(4-pyridinylmethyl)-piperidinyliden)/l/benzothiepino/4,3-b/pyridinu

- 105CZ 284610 B6

Směs N-oxidu 4-pyridinylkarbinolu (943 mg, 7,53 mmol) a trifenylfosfinu (3,95 g, 15,1 mmol) ve chloridu uhličitém (25 ml) se refluxuje pod dusíkem 3,5 hodiny. Přidá se acetonitril (15 ml) a směs se refluxuje 5 min a potom se nechá stát přes noc. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografii, eluuje 10% methanolem v methylenchloridu, získá se N-oxid 4-chlormethylpyridinu (432 mg) ve formě černé gumy.

Suspenze N-oxidu 8-chlor-5,l 1—dihydro-11-(4—piperidinyliden)/l/benzothiepino/4,3-b/pyridinu (246 mg, 0,748 mmol), triethylaminu (0,11 ml, 0,79 mmol) a 4-chlormethylpyridinu jako N-oxidu (226 mg, 1,57 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti 20 h, potom 20 h při 40 °C. Směs se zahustí ve vakuu, získá se zbytek, který se čistí rychlou chromatografii. Produkt se trituruje s etherem/hexanu (1:1), získá se titulní sloučenina (148 mg) jako pevná látka: t.t. 125,5 až 131,5 °C (rozkl.), MS(FAB) m/z (M⁺+l).

Příklad 11

N-Oxid 8-chlor-5,l 1-dihydro-l l-/4-(4-pyridinylmethyl)-l-piperazinyl//l/benzothiepino(4,3b)pyridinu

K. roztoku N-oxidu 4-pyridinylkarbinolu (0,96 g, 7,67 mmol) a bromidu uhličitého (2,55 g, 7,69 mmol) v methylenchloridu (18 ml) při 15 až 25 °C se přidá trifenylfosfin (2,02 g, 7,7 mmol). Po 30 minutovém míchání se přidá další množství trifenylfosfmu (2,02 g, 7,7 mmol). Po 20 minutách míchání při 10 až 15 °C se přidá roztok 8-chlor-5,l 1-dihydro-l 1—(1— piperazinyl/l/benzothiepino/4,3-b/pyridinu (1,01 g, 3,04 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a potom roztok triethylaminu (1,07 ml, 7,1 mmol) v methylenchloridu (1 ml) při 7 až 9,5 °C.

-106CZ 284610 B6

Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 24 hodin. Nalije se na led, míchá s methylenchloridem, zfiltruje přes celit a oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3x) a organické podíly se spojí. Po promytí vodou (3x) a solankou (lx) a sušení nad síranem sodným se roztok zahustí ve vakuu. Získá se surový produkt (3,8 g). Zpracuje se rychlou chromatografii (90:9:0,125 CH₂Cl₂:MeOH:HOAc), získá se titulní sloučenina (135,8 mg) vysoké čistoty podle TLC. Tento materiál se spojí s dalším materiálem, získaným z jiných pokusů, prováděných podobně, a třikrát se zpracuje rychlou chromatografii (95:5:0,125 a pak 90:10:0,125 CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH). Získá se titulní sloučenina jako pevná látka: t.t. 122 až 126,5 °C (rozkl.): MS (FAB) m/z 439 (M^-+l).

Příklad 12

N-Oxid I0/l-(4-pyridinylmethyl)-4-piperidÍnyiiden/-10H-/l/benzopyrano/3,2-b/pyridinu

K roztoku N-oxidu 4-pyridylkarbinolu (38 mg) a bromidu uhličitého (1,02 g) ve 25 ml dichlormethanu se přidá trifenylfosfin (811 mg). Roztok se 1 hodinu míchá. K roztoku se přidá 10-/4piperidyliden/-10H-/l/-benzopyrano/3,2-b/pyridin (480 mg) a potom triethylamin (431 μΐ). Míchá se 1,5 hodiny. Směs se zředí 150 ml dichlormethanu, promyje se lx 0,5M vodným roztokem uhličitanu draselného, promyje lx solankou a pak suší (síran sodný). Zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, eluuje 3% MeOH nasyceným NH₃ v CH₂C1₂ a získá se titulní sloučenina (465 mg): MS (El) m/e (M⁺).

Příklad 13

N⁴-Oxid l-(9H-fluoren-9-yl)-4-(4-pyridinylmethyl)piperazinu

- 107CZ 284610 B6

K roztoku N-oxidu 4-pyridylkarbinolu (423 mg) a bromidu uhličitého (1,1 g) ve 28 ml dichlormethanu se přidá trifenylfosfin (888 mg) při teplotě místnosti. Po 1 hodině se přidá 15 (9H-fluoren-9-yl)-piperazin (500 mg) a potom triethylamin (471 mg). Po 3,5 hodinovém míchání se reakční směs promyje lx 0,5M vodným hydrogenuhličitanem sodným, jednou solankou a pak se suší síranem sodným. Zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní, získá se surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu, eluuje 5% MeOH nasyceným NH₃ v CH2CI2, získá se titulní sloučenina (378 mg) jako bílá pevná látka: t.t. 192 až 194 °C, MS /FAB/ m/z 378 10 (M⁺+l).

Příklad 14

Použitím v podstatě stejných způsobů jako v příkladu 7 výše, ale za užití aminů ze sloupce 1 tabulky místo 3-methyl-8-chlor-6,l 1-dihydro-l l-(4-piperidyliden)-5H-benzo/5,6/cyklohepta/l,2-b/pyridinu, je možno získat sloučeniny ve sloupci 2 tabulky 6, uvedené dále:

-108CZ 284610 B6

Tabulka 6

Sloupec 1

Sloupec 2

- 109CZ 284610 B6

Tabulka 6 - pokračování

-110CZ 284610 B6

Tabulka 6 - pokračování

H

Sloupec 2

Příklad 15

Použitím v podstatě stejného postupu jako v příkladu 7 výše, ale za použití karbinolů ze sloupce dále místo N-oxidu 4-pyridylkarbinolu, se získají sloučeniny, uvedené ve sloupci 2 tabulky 7:

- 111 CZ 284610 B6

Tabulka 7

Sloupec 2

CHj

Dále jsou uvedeny příklady farmaceutických dávkových forem, které obsahují sloučeninu podle vynálezu. Zde použitý výraz aktivní sloučenina znamená sloučeninu

-112CZ 284610 B6

Uvedené farmaceutické přípravky nikterak neomezují rozsah vynálezu, protože jakákoliv ze sloučenin obecného vzorce I může nahradit sloučeniny, používané v příkladech farmaceutických přípravků.

Příklady farmaceutických přípravků

Příklad A

Tablety

Č. složky mg/tableta mg/tableta

aktivní sloučenina	100	500
laktóza USP	122	113
kukuřičný škrob, potravinový	30	40
jako 10% pasta v čištěné vodě
kukuřičný škrob, potravinářský	45	40
stearát hořečnatý	3	7
celkem	300	700

Způsob výroby

Smísí se č. 1 a 2 ve vhodném mixeru po 10-15 minut. Granuluje se směs s č. 3. Vlhké granule se suší. Suché granule se protřou sítem, je-li to nezbytné a mísí s č. 4 10 až 15 minut. Přidá se č. 5 a mísí 1-3 minuty. Směs se slisuje na vhodnou velikost a hmotnost na vhodné tabletovačce.

Příklad B

Kapsle

Č. složka mg/kapsle mg/kapsle

1.	aktivní složka	100	500
2.	laktóza, USP	106	123
3.	kukuřičný škrob, potravinářský	40	70
4.	stearát hořečnatý NF	7	7
	celkem	250	700

-113CZ 284610 B6

Způsob přípravy

Smísí se č. 1, 2 a 3 ve vhodném mísiči 10 až 15 minut. Přidá se č. 4 a mísí se 1 až 3 minuty. Směs se naplní do vhodných dvoudílných tvrdých želatinových kapslí na vhodné kapslovací aparatuře.

Vynález byl popsán konkrétními příklady provedení, a odborníkům bude zřejmé, že existuje mnoho alternativ, modifikací a variací uvedených provedení. Všechny tyto alternativy, modifikace a variace spadají do rozsahu vynálezu.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta piperidenové, piperidylidenové a piperazinové nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo solváty, ve kterém

Z značí skupinu -(C(R^a)2)_m-Y-(C(R^a)2)n- nebo

L značí N nebo N⁺O ,

X značí CH, N nebo NR¹², kde R¹² je -O' nebo -CH₃,

R¹, R², R³ a R⁴ jsou stejné nebo rozdílné a značí jednotlivě H, halogen, -CF3, -OR¹¹, -C(=O)Rⁿ, -S(O)eR¹³, kde e je 1 nebo 2, -N(R”)2, -NO₂, -OC(=O)Rⁿ, -CO2R^H, CN, -OCO2R¹³,

-114CZ 284610 B6

-NR”C(=O)R”, Ct-joalkyl, Cé-yaryl, C₂_i2alkenyl nebo C₂_]₂alkinyl, přičemž alkyl je popřípadě substituovaný -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R^h)2 nebo —CO2R¹¹ a alkenyl je popřípadě substituovaný halogenem, -OR¹³ nebo -CO2Rⁿ, kromě toho R¹ a R² tvoří popřípadě benzenový kruh, připojený ke kruhu t a/nebo R³ a R⁴ tvoří popřípadě benzenový kruh, připojený ke kruhu s,

R⁵ a R⁶ značí jednotlivě H nebo Ci_2oalkyl, popřípadě substituovaný -OR¹¹, -SR¹¹ nebo N(R^u)₂,

R⁵ společně s R⁶ tvoří popřípadě =O nebo =S,

R⁷, R⁸ a R⁹ značí jednotlivě H, halogen, -CF₃, -OR¹¹,

-C(O)Rⁿ,-SR”, -S(O)eR¹³, kde e je 1 nebo 2, -N(Rⁿ)2, -NO₂, -CO2R¹¹, CN, -OCO2R¹³, -OCOR¹¹, C)_2oalkyl, C^uaryl, C2_i₂alkenyl nebo C2_i2alkinyl, přičemž alkyl je popřípadě substituován -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R^h)₂ nebo -CO2R¹¹ a alkenyl je popřípadě substituovaný halogenem, -OR¹³ nebo -CO2R¹¹, m a n jsou celá čísla 0, 1 nebo 3, přičemž součet m plus n se rovná 0, 1 nebo 3, za předpokladu, že jestliže m plus n je roVno 0, pak Y značí -O-, -S(O)_e-, kde e je 0, 1 nebo 2, -NR¹¹ nebo přímou vazbu, jestliže m plus n je rovno 1, Y značí -O-, -S(O)_e, kde e je 0, 1 nebo 2, nebo NR¹¹, jestliže m plus n je rovno 3, Y značí přímou vazbu,

R¹⁰ značí H nebo Ci_₂o alkyl,

R¹¹ značí H, Ci_₂₀alkyl nebo C^uaryl,

R¹³ značí Ci_₂₀alkyl nebo Cé-uaryl,

R¹⁴ je H nebo C]_₂₀alkyl,

R^a je H nebo C^alkyl, j je celé číslo 1, 2 nebo 3,

T značí CH, C nebo N, přičemž jestliže T je C, tvoří přerušovaná čára s plnou čárou, napojenými na T, dvojnou vazbu, a jestliže T značí CH nebo N, je vazba na T jednoduchá, jestliže

Z představuje přerušovaná čára spolu s plnou čárou mezi atomy uhlíku 5 a 6 značí případnou dvojnou vazbu, takže je-li dvojná vazba přítomna, A a B značí jednotlivě -R¹¹, -OR¹³, halogen nebo -OC(O)R”, a není-li dvojná vazba mezi atomy uhlíku 5 a 6 přítomná, značí A a B jednotlivě H2, -(OR¹³)2, (C,_₂₀alkyl a H), (C]_₂₀alkyl)₂, (-H a -OC(0)Rⁿ), (H a -OR¹¹), =0 nebo =NOR¹⁴ stou podmínkou, že když Z značí

-115 CZ 284610 B6 a X je CH a T je C, takže k T vede dvojná vazba, pak L značí N⁺O .

2. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce 1, v němž R¹, R², R³, a R⁴ značí jednotlivě H, Ci_2oalkyl, halogen, -N(Rⁿ)₂ nebo -OR¹¹ a ostatní substituenty maj í shora uvedené významy.

3. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, v němž R⁵ a R⁶ značí jednotlivě H nebo C]_6alkyl.

4. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 1 až 3, obecného vzorce I, v němž R⁷ a R⁸ značí jednotlivě H a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

5. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 1 až 4, obecného vzorce I, v němž R⁹ značí H, halogen, -CF₃, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R^H)2 nebo Ci_6alkyl.

6. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 1 až 5, obecného vzorce I, v němž R⁹ značí H a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

7. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 1 až 6, obecného vzorce I, v němž T značí N nebo C a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

8. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 1 až 7, obecného vzorce I, v němž L je v poloze para vzhledem k vazbě, připojující kruh w ke zbytku sloučeniny a substituenty mají shora uvedené významy.

9. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 1 až 8, obecného vzorce I, v němž j značí 1 a substituenty mají shora uvedené významy.

10. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 1 až 9, obecného vzorce I, v němž R¹⁰ značí H a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

11. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 1 až 10, obecného vzorce I, v němž R¹⁰ značí H nebo C^alkyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

12. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 1 až 11, obecného vzorce I, v němž Z značí skupinu a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

-116CZ 284610 B6

13. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároku 12, obecného vzorce I, v němž mezi atomy uhlíku 5 a 6 je jednoduchá vazba a A a B značí jednotlivě H2, nebo jeden ze substituentů A nebo B je H a OH nebo =0 a druhý je H₂.

14. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároku 12 nebo 13, obecného vzorce I, v němž R⁷ a R⁸ značí jednotlivě H, halogen, CF₃, OR¹¹, SR¹¹, N(R^H)2 nebo C]_6alkyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

15. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 12 až 14, obecného vzorce I, v němž L značí N⁺O‘ a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

16. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny pole nároků 12 až 14, obecného vzorce I, v němž L značí N a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

17. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 12 až 16, obecného vzorce I, v němž L značí N nebo N⁺O” a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

18. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 12 až 16, obecného vzorce I, v němž X značí CH a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

19. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 12 až 18, obecného vzorce I, v němž T značí N nebo CH a vazba k T je jednoduchá.

20. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 12 až 15, 17 a 18, obecného vzorce I, v němž T značí C, vazba k T je dvojná, L značí N’O~ a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

21. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 12 až 20, obecného vzorce I, v němž R¹ a R² značí jednotlivě H, C]_₂oalkyl nebo halogen a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

22. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 12 až 21, obecného vzorce I, v němž R³ a R⁴ značí jednotlivě H nebo halogen a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

23. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 12 až 22, obecného vzorce I, v němž R³ značí H, Cl, Br nebo F v poloze c-8 fúzované kruhové části sloučeniny a R⁴ značí H v poloze 9 fúzované kruhové části sloučeniny a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

24. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 12 až 23, obecného vzorce I, v němž R⁷, R⁸ a R⁹ značí jednotlivě H a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

25. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároku 12 vzorců

-117CZ 284610 B6

-118CZ 284610 B6

-119CZ 284610 B6

-120-

CL 284610 B6

-121 CZ 284610 B6

26. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž Z značí skupinu

-(C(R^a)2)m-Y-(C(R^a)2)_n-, v níž R^a, Y, m a n mají shora uvedené významy a ostatní substituenty mají rovněž shora uvedené významy.

27. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároku 26, obecného vzorce I, v němž R⁷ a R⁹ značí jednotlivě H, halogen, -CF3, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R”)2 nebo C^oalkyl a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

28. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároku 26 nebo 27, obecného vzorce I, v němž Z značí skupinu

-C(R^a)₂-Y-, -Y-C(R^a)2-, -Y-, -CH2CH2CH2- nebo přímou vazbu, když Y značí -O-, -S- nebo -NR¹⁰, přičemž R^a a Y a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

29. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 26 až 28, obecného vzorce I, v němž L značí NO” a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

30. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 26 až 28, obecného vzorce I, v němž L značí N a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

31. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 26 až 30, obecného vzorce I, v němž Z značí skupinu -CH₂Y-, -Y-CH₂- -Y-, -CH2CH2CH2- nebo přímou vazbu, když Y značí -O- nebo -S-, přičemž Y a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

32. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 26 až 31, obecného vzorce I, v němž R¹ a R² značí jednotlivě H, C]_2oalkyl nebo halogen a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

33. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 26 až 32, obecného vzorce I, v němž R³ a R⁴ značí jednotlivě H nebo halogen a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

34. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 26 až 33, obecného vzorce I, v němž T značí N nebo CH a vazba vedoucí k T je jednoduchá, přičemž ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

35. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 26 až 33, obecného vzorce I, v němž T značí C a vazba vedoucí k T je dvojná, přičemž ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

36. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároků 26 až 35, obecného vzorce I, v němž R⁷, R⁸, a R⁹ značí jednotlivě H a ostatní substituenty mají shora uvedené významy.

37. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároku 24, mající vzorce

-122CZ 284610 B6

- 123 CZ 284610 B6

- 124CZ 284610 B6

38. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučenina podle nároku 26, mající vzorec

- 125 CZ 284610 B6

39. Způsob přípravy bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nesubstituovaný piperidin vzorce II, (II) _} kde jednotlivé substituenty mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se substituovaným pyridylovým činidlem obecného vzorce III v němž J je odštěpitelná skupina a ostatní substituenty mají shora uvedené významy, přičemž se reakce provádí v tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu jakožto výhodných inertních rozpouštědlech a popřípadě v přítomnosti triethylaminu nebo pyridinu jakožto báze, nebo se nechá reagovat nesubstituovaný piperidin shora uvedeného vzorce II se substituovaným pyridinkarboxaldehydem obecného vzorce IV (IV) _? v němž jednotlivé substituenty mají shora uvedené významy, v polárním rozpouštědle za přítomnosti redukčního činidla a popřípadě za přítomnosti dehydratačního činidla, nebo se redukčním činidlem redukuje amid obecného vzorce V

-126CZ 284610 B6 ^(v>, v němž jednotlivé substituenty mají shora uvedené významy.

40. Farmaceutický přípravek pro použití při léčbě alergických reakcí nebo zánětů u savců, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje bis-benzo nebo benzopyridocyklohepta sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

10 41. Bis-benzo nebo benzopyrido-cyklohepta sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení alergických reakcí nebo zánětů u savců.