PL173224B1

PL173224B1 - Sposób wytwarzania pochodnych bis-benzo-lub benzopirydo-cyklohepta-piperydylu, piperydylidenu lub piperazynylu

Info

Publication number: PL173224B1
Application number: PL91297300A
Authority: PL
Inventors: John J. Piwinski; Michael J. Green; Jesse Wong
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1990-06-22
Filing date: 1991-06-21
Publication date: 1998-02-27
Also published as: GR3017924T3; AU646878B2; ATE126226T1; DE122008000047I2; OA10032A; IL98572A0; JPH0761998B2; RU2086549C1; NZ238629A; US5422351A; SK374892A3; DE69112061T2; EP0535152A1; WO1992000293A1; JPH05507092A; IL98572A; CZ284610B6; NL300378I2; FI925820A; HK186496A

Abstract

1 . Sposób wytwarzania pochodnych bis-benzo- lub benzo-pirydo-cyklohepta-piperydylu, piperydylidenu lub piperazynylu o wzorze I albo dopuszczalnej soli albo solwatu tego zwiazku, w którym Z oznacza -(C(Ra)2)m-Y-(C(Rd)2)n- albo L oznacza N albo N+O , X oznacza CH, N albo N R 1 2 , w którym R 12 oznacza -O albo -CH3, R1 , R2, R3 oraz R4 moga byc takie same albo rózne, a kazdy z nich niezaleznie oznaczaH,rodnikhalogenowy,-CF3,-OR13, -C(=O)R11, -SR11, -S(O)eR1 3 w którym e oznaczal lub 2, -N(R1 1 )2, -NO2 , -OC(=O)R11, -CO2R11, CN, -OCO2R1 3 , -NR11C(=O)R1 1 , alkil, aryl, alkenyl lub alkinyl, która to grupa alkilowa moze byc podstawiona przez -OR1 1 , -SR11,-N(R11)2 albo -CO2R 1 1 oraz grupa alkenylowa moze byc podstawiona przez rodnik halogenowy,-OR albo CO2R11, ponadto R 1 oraz R2 moga razem tworzyc pierscien benzenowy skondensowany z pierscieniem t i/lub R3 oraz R4 moga razem tworzyc pierscien benzenowy skondensowany z pierscieniem s, R5 oraz R6 kazdy niezaleznie oznacza H albo alkil, który to alkil moze byc podstawiony przez -OR1 1 , -SR11 albo -N(R1 1 )2, ponadto R5 moze byc polaczony z R6 tak, aby oznaczal =O albo =S, R7, R8 oraz R9 kazdy niezaleznie oznacza H, rodnik halogenowy, -CF3, -OR1 1 , -C(O)R 1 1 , -SR 11 -S(O) R 1 3 , w którym e oznacza 1 lub 2 , -N(R1 1 )2, -NO2, -CO2R11, CN, -OCO2R13, -OCOR1 1 , alkil, aryl, alkenyl lub alkinyl, która to grupa alkilowa moze byc podstawiona przez -OR1 1 , -SR1 1 , -N(R11)2 albo -CO2R 11 oraz grupa alkenylowa moze byc podstawiona przez rodnik halogenowy, -OR1 3 albo -CO2R1 1 , m oraz n sa liczbami calkowitymi 0, 1 lub 3, tak ze suma m plus n równa sie 0, 1 albo 3, jezeli m plus n równa sie 0, Y oznacza -O-, -S(O)e- (w którym e oznacza 0, 1 lub 2), -NR 11 albo wiazanie pojedyncze, jezeli m plus n równa sie 1, Y oznacza -O-, -S(O)e- (w którym e oznacza 0, 1 lub 2), a lb o -NR1 1 -, jezeli m plus n równa sie 3, Y oznacza wiazanie pojedyncze, R 10 oznacza H albo alkil, kazdy R 11 niezaleznie oznacza H, alkil albo aryl, kazdy R 1 3 niezaleznie oznacza alkil albo aryl, kazdy R 14 niezaleznie oznacza H albo alkil, kazdy Rd niezaleznie oznacza H albo nizszy rodnik alkilowy, j oznacza 1, 2 albo 3, T oznacza CH, C lub N, przy czym linia przerywana przy T oznacza wiazanie podwójne wtedy, gdy T oznacza C, oraz jest nieobecna, gdy T oznacza CH albo N, jezeli Z oznacza linia przerywana miedzy atomami wegla 5 oraz 6 oznacza ewentualne wiazanie podwójne tak, ze jezeli wiazanie podwójne jest obecne, A oraz B kazdy niezaleznie oznacza -R11, -OR1 3 , rodnik halogenowy albo -OC(O)R 11 oraz, jezeli wiazanie podwójne miedzy atomami wegla 5 i 6 jest nieobecne, A oraz B kazdy niezaleznie oznacza H2, -(OR 1 3 )2 , (alkil oraz H), (alkilh, (-H oraz -OC(O)R1 1 ), (H oraz -OR 1 ), =O albo =NOR14, oraz z tym warunkiem, ze jezeli Z oznacza oraz X oznacza CH oraz T oznacza C tak, ze linia przerywana przy T oznacza wiazanie podwójne, wtedy L oznacza N+O , przy czym powyzsze okreslenie alkil oznacza rodnik C 1 -C20-alkilowy, aryl oznacza rodnik C6-C1 4 -arylowy, alkenyl oznacza rodnik C2-C 1 2-alkenylowy, alkinyl oznacza rodnik C2-C1 2-alkinylowyzas nizszy alkil oznacza rodnik C 1 -C6 -alkilowy, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji niepodstawiona piperydyne o wzorze II PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych bis-benzo- lub benzopirydo-piperydylu, -piperydylidenu lub piperazynylu stosowanych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych.

Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3326924, 371647 oraz 4282233, opublikowane zgłoszenie europejskie nr 0042544 oraz Villani i in., Journal of Medicinal Chemistry, t. 15, nr 7, str. 750-754 (1972) oraz Arzn. Forsch 36 1311-1314 (1986) opisują pewne

11-(4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pirydyny jako antyhistaminy. Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4355036 opisuje pewne N-podstawione pochodne piperydylidenu.

Międzynarodowa publikacja nr WO 89/10369 ujawnia związki o wzorze:

173 224 w którym:

jeden z symboli a, b, c lub d oznacza azot lub rodnik -NR -, w którym R oznacza O, -CH3 lub -(CH2)pCO2H, w którym p oznacza od 1 do 3, a pozostałe symbole a, b, c oraz d oznaczają rodnik CH, który może być podstawiony przez rodnik R¹ lub R²;

R ¹ lub R² mogą być takie same albo różne i każdy niezależnie oznacza rodnik halogenowy, -CF3, -OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, -S(O)eR¹², w których e oznacza 0, 1 lub 2, -N(R1O|2, -NO2, -SH, -CN,

NR¹0c(O)r1°, alkil, alkenyl lub alkinyl, które to rodniki

-OC(O)R¹⁰, -CO2R¹⁰, -OCO2R1 alkilowe lub alkenylowe są ewentualnie podstawione przez halogen, -OR^W lub -CO2R¹- albo R¹i R² mogą razem tworzyć pierścień benzenu skondensowany z pierścieniem pirydyny: r1o oznacza H, alkil lub aryl;

R1² oznacza alkil lub aryl;

R³ oraz R⁴ mogą być takie same albo różne i każdy niezależnie oznacza H albo którykolwiek z rodników R¹ i r2, albo r3 i R⁴ mogą razem oznaczać nasycony lub nienasycony pierścień od C5 do C7 skondensowany z pierścieniem benzenu;

R⁵, R⁶, R7 i R⁸ każdy niezależnie oznacza H, -CF3, -CO2RO -C(O)R¹⁰, alkil lub aryl ewentualnie podstawiony przez -Or1°, -SR¹⁰, -N(R^l0)2, -NO2, -C(O)R¹⁰, -OC(O)R¹², -CO2R°o i -OPO3(R^]O)2, albo jeden z R⁵, R6, r7 i R⁸ może razem z R, zdefiniowanym poniżej, oznaczać -(CH2)r-, gdzie r oznacza 1 - 4, przy czym wymienione połączenie jest ewentualnie podstawione przez niższy rodnik alkilowy, niższy rodnik alkoksylowy, -CF3 lub arylowy, albo R może razem z R⁶ oznaczać =0 lub =S, i/lub r7 może razem z R⁸ oznaczać =0 lub =S;

T oznacza węgiel lub azot, przy czym linia przerywana przy T oznacza ewentualne wiązanie podwójne, gdy T oznacza atom węgla:

m i n oznaczają liczby całkowite O, 1,2 lub 3 tak, aby suma m plus n wynosiła 0-3; jeżeli m plus n równa się 1, X oznacza -O-, -S(O)e-, w którym e oznacza 0,1 lub 2, -NR¹⁰-,

-C(O)NRio-, -NR1^oC(O)-, -C(S)NR^w-, -NR‘°C(S)-, -C(O)2- albo -O2C-, w którym R¹⁰ oznacza rodnik zdefiniowany powyżej;

jeżeli m plus n równa się 2, X oznacza -0-, -S(O)e, w którym e oznacza 0, 1 lub 2 albo -NR-;

jeżeli m plus n oznacza 0, X może być każdym z podstawników poddanych dla przypadku, gdy m plus n równa się 1 oraz X może też oznaczać wiązanie, rodnik cyklopropylenylowy albo propenylenowy;

jeżeli m plus n równa się 3, wtedy X oznacza bezpośrednie wiązanie;

każdy z rodników R^a może być taki sam albo różny oraz każdy niezależnie oznacza H, niższy rodnik alkilowy albo fenylowy:

Z oznacza =0, =S albo =NR^, w którym Rⁿ oznacza R¹⁰ albo -CN, w którym R¹- jest taki jak zdefiniowano powyżej tak, że:

(a) jeżeli Z oznacza 0, R może być połączone z r5, r6, r7 albo R⁸ jak zdefiniowano powyżej, albo R oznacza H, alkil, aryl, -SR1², -N(R^1o)2, cykloalkil, alkenyl, alkinyl albo -D, w którym -D oznacza heterocykloalkil,

lub

173 224 w którym R³ oraz R⁴ mają znaczenia podane powyżej, a W oznacza O, S albo NR¹⁰ oraz w którym Y oznacza N albo NR¹', przy czym wymieniony cykloalkil, alkil, alkenyl lub alkinyl jest ewentualnie podstawiony przez 1 - 3 rodniki wybrane z halogenowych, -CON(R^l0)2, arylowych, -CO2R¹⁰, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -N(R¹⁰)2, -N(R¹⁰)CO2R¹⁰, -COR¹⁴, -NO2 albo -D, w którym -D oraz R¹⁰ mają znaczenia podane powyżej oraz R¹⁴ oznacza R¹⁰, -(CthjrOR¹⁰ albo -(CH2)qCO2R¹⁰, w którym r oznacza 1 - 4, q oznacza 0-4; przy czym wymienione rodniki alkenylowe i alkinylowe R nie zawierają -OH, -SH, albo -N(R^1T))2 na atomie węgla w wiązaniu, odpowiednio, podwójnym lub potrójnym; oraz (b) jeżeli Z oznacza =S, R oznacza dodatkowo do znaczeń podanych powyżej rodniki aryloksylowe albo alkoksylowe:

oraz (c) jeżeli Z oznacza =NR¹³, R oznacza H, alkil, aryl, N(R¹⁰)2, cykloalkil, alkenyl lub alkinyl.

Międzynarodowa publikacja nr WO 89/10369 ujawnia ogólnie związki, które mogą posiadać strukturę:

w którym Z może oznaczać O oraz R może oznaczać:

R³

w którym Y może oznaczać NR¹¹ oraz R¹¹ może oznaczać -O'; jednakże nie ujawniono żadnych konkretnych związków o tej strukturze.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4826853 wydany Piwinskiemu i in. 2 maja 1989 r. jest dokumentem pierwszeństwa dla WO 88/03138 opublikowanego 5 maja 1988 r WO 88/03138 ujawnia związki o wzorze:

N

173 224 albo farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty tych związków, w których: jeden z symboli a, b, c oraz d oznacza N albo Nr⁹ gdzie R⁹ oznacza O, -CH3, lub

-(CH₂)nCO2H, gdzie n oznacza 1 do 3, a pozostałe symbole a, b, c oraz d oznaczają CH, ewentualnie pozostałe symbole, a, b, c oraz d mogą być podstawione przez R¹ albo R²;

R¹ oraz R²' mogą być takie same albo różne oraz każdy niezależnie przedstawia rodnik halogenowy, -CF3, -OR”⁵, -COR*⁰, -SR^, -N(R*^o)2, -NO2, -OC(O)R¹⁰, -CO2R^W, -OCO2Rⁿ, alkinylowy, alkenylowy albo alkil, ewentualnie alkil lub alkenyl podstawione przez halogenowy, -OR ¹⁰ albo -CO2R1⁰:

R³ oraz R⁴ mogą być takie same albo różne i każdy mezaleznie oznacza H, każdy z podstawników R* oraz R², albo r3 oraz R4 razem mogą oznaczać skondensowany nasycony albo nienasycony pierścień C5-C7;

R⁵, R⁶, R7 oraz r8 każdy niezależnie oznacza H, -CF3, alkil lub aryl, który to alkil lub aryl może być podstawiony przez -OR*C -SR* -NtR©, -NO2, -COR, -OCOR*⁰, -OCC^”, -CO2R 1°, -OpO3R*c albo jeden z r5, R⁶, r7 oraz R⁸ mogą razem z R, jak podano niżej, oznaczać -(CH2)r-, w którym r oznacza od 1 do 4, który może być podstawiony przez niższy rodnik alkilowy niższy alkoksylowy, -CF3 albo arylowy;

R¹⁽⁾ oznacza H, alkil lub aryl;

R11 oznacza alkil lub aryl;

X oznacza N lub C, C ewentualnie może zawierać wiązanie podwójne do atomu węgla 11; linia przerywana między atomami węgla 5 oraz 6 oznacza ewentualne wiązanie podwójne, tak że jeżeli wiązanie podwójne jest obecne; A oraz B oznaczają niezależnie H, -R¹⁰, -OR¹” albo -OC(O)R1⁰, a dla przypadku kiedy pomiędzy atomami węgla 5 oraz 6 nie ma wiązania podwójnego, A oraz B każdy niezależnie oznacza H2, -(OR¹⁰)2, alkil oraz H, (alkil)2, -H oraz -OC(O)R , H oraz -OR¹⁰, =0, aryl oraz H, =NOR*> albo -O-(CH2)p-O-, w którym p oznacza 2, 3 lub 4 oraz

R*c jak zdefiniowano poprzednio:

Z oznacza O, S lub H2 tak, że (a) jeżeli Z oznacza O, R może być wzięte w kombinacji z r5, r6, r7 lub r8 tak jak opisano powyżej, albo R oznacza H, aryl, alkil, -SR**, -N(R^w)2, cykloalkil, alkenyl, alkinyl albo -D, w którym -D oznacza rodnik heterocykloalkilowy,

w którym r3 oraz r4 mają znaczenia podane uprzednio oraz W oznacza O, S albo NR¹⁰, w którym R*> ma znaczenie podane powyżej, wymieniony cykloalkil, alkil, alkenyl oraz alkinyl mogą być ewentualnie podstawione przez 1-3 rodniki wybrane z halogenowych, -CON(R¹⁰)2, arylowych, -CC2R¹⁰, -OR¹², -SR*², -N(R1C)2, -N(R'OcO2R^1(>, -COR¹², -NO2 albo -D, w którym -D oraz R* mają znaczenia podane powyżej oraz R 2 oznacza R*⁰, -(CH2)_mOR^K> albo -(CH2)qCO2R¹⁰, w którym R¹⁰ ma znaczenie podane uprzednio, m oznacza 1 - 4 oraz q oznacza 0-4.

wymienione rodniki alkenylowe oraz alkinylowe R nie zawierające -OH, -SH albo -N(R¹⁰)2 na atomie węgla zawierającym odpowiednio wiązanie podwójne albo potrójne;

(b) jeżeli Z oznacza S, R oznacza dodatkowo do powyższych rodniki aryloksy albo alkoksy; oraz (c) jeżeli Z oznacza H2, R oznacza -COOR*0 -E-COOR* albo -E-OR*, w którym E oznacza alkanediyl, który może być podstawiony przez -OR¹⁰, -SR^, -N(RO)2 albo -D, w którym znaczenia D, R*°oraz Rⁿ podano uprzednio. Związki te są ujawnione jako użyteczne w leczeniu alergii oraz stanów zapalnych.

173 224

W trakcie naszych badań naukowych nad związkami ujawnionymi w WO 88/03138, generalnie stwierdziliśmy, że związki posiadające grupę karbonylową (Z=O) przyłączoną do atomu azotu w rodniku piperydylowym, piperydylidenylowym albo piperazynylowym były o wiele silniejszymi antagonistami w stosunku do czynnika aktywizującego płytki krwi (RAF¹), niż związki posiadające grupę CH₂ (Z=H₂) przyłączoną w tym samym miejscu.

Publikacja WO 90/13548 z 15 listopada 1990 r. na podstawie PCT/US90/02251, który był zgłoszony 30 kwietnia 1990 r. i zastrzega pierwszeństwo ze zgłoszenia Stanów Zjednoczonych Ameryki SN345604 zgłoszonego 1 maja 1989 r. ujawnia związki o podobnej strukturze do związków ujawnionych w WO 88/03138 z tą różnicą, że grupa R oznacza N-tlenkowy rodnik heterocykliczny o wzorze (i), (ii), (iii) lub (iv):

w którym R⁹, R¹⁰ oraz R¹¹ może być, oprócz innych rodników, H.

Równoległe zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki SN 625261 zgłoszone 10 grudnia 1990 r. jest zbliżone do WO 90/13548.

Poniższe publikacje ujawniły tlen lub siarkę w mostku w części molekuły obejmującej trzy pierścienie:

(1) Zgłoszenie kanadyjskie nr 780443, opublikowane w imieniu Sandoz Patents Ltd.;

(2) Eire 17764, opublikowane 5 kwietnia 1964 r. w imieniu Sandoz Patents Ltd.;

(3) Europejskie zgłoszenie patentowe nr 81816337.6, Sandoz A.G., opublikowane 10 marca 1982 r.;

(4) Belgijskie zgłoszenie patentowe nr 638971, Sandoz S.A., opublikowane 21 kwietnia 1964 r.;

(5) Belgijskie zgłoszenie patentowe nr 644121, Sandoz S.A., opublikowane 20 sierpnia 1964 r.;

(6) Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4609664, wydany dla Hasspacher’a 2 września 1986 r.;

(7) Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3966944 wydany dla Carter’a 29 czerwca 1976 r.;

(8) Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3803153 wydany dla Villani’ego 9 kwietnia 1974 r.;

(9) Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3803154 wydany dla Drukker’a 9 kwietnia 1974 r.; oraz (10) Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3325501 wydany dlaEttinsen’a i in. 13 czerwca 1967 r.

Żadna z powyższych publikacji (1) - (10) nie ujawnia podstawienia na atomie azotu piperydylidenu podobnego do opisanego poniżej dla związków będących przedmiotem tego wynalazku.

Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja nr 0 371 805, opublikowane 6 czerwca 1990 r., z pierwszeństwem ze zgłoszenia japońskiego nr nr 303461/88 (30 listopada 1988 r.)

173 224 i 64059/89 (16 marca 1989 r.), ujawnia związki użyteczne jako środki obniżające ciśnienie, o wzorze:

X-N

w którym:

każdy z podstawników R , R , R oraz R może być taki sam albo różny jeden od drugiego oraz każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub inny podstawnik;

X oznacza grupę mającą od 4 do 30 atomów węgla, zawierającą rodnik aralkilowy lub arylowy, albo grupę alkilową mającą od 4 do 30 atomów węgla, albo grupę zawierającą rodnik cykloalkilowy, ewentualnie zawierającą podstawnik(i) oraz która może być podstawiona przez heteroatom(y) albo rodnik(i) organiczny(e) zawierający(e) heteroatom, przy czym ewentualnie wymieniona grupa alkilowa zawiera wiązanie(a) nienasycone:

Y oznacza heteroatom lub ewentualnie podstawiony łańcuch alkilenylowy, zawierający ewentualnie heteroatom(y), albo wiązanie(a) nienasycone; oraz

A oznacza ewentualnie podstawiony skondensowany pierścień aromatyczny lub heterocykliczny.

Opublikowany europejski opis patentowy nr 0 371 805 ujawnia także, że pierścień aromatyczny X lub A, o ile jest obecny, jest pierścieniem, między innymi benzenowym, pirydynowym, pirydazynowym albo pirazynowym.

Pomiędzy szczególnymi związkami ujawnionymi w opublikowanym europejskim opisie patentowym nr 0 371 805, znajdują się:

(1) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno-1 (2-pikolilo )pipe ry dy n a;

(2) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -(3-piko lilo)pipery dy n a;

(3) 4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -(4-pikolilo)pi perydyn a.

Uważa się, że struktury tych związków są następujące:

(2) (3)

0)

173 224

Obecnie nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że związki posiadające grupę (CHR¹⁰)j przyłączoną do atomu azotu w rodniku piperydylowym, piperydylidenylowym lub piperazynylowym oraz mające grupę N-tlenkową pirydyny przyłączoną do grupy (CHR^I0)j wykazują zaskakująco dobrą aktywność jako związki o działaniu antagonistycznym względem PAF.

Związki te, wraz z ich odpowiednikami o zredukowanym pierścieniu pirydynowym (tzn., L oznacza N), są z reguły lepszymi związkami antyhistaminowymi niż odpowiadające im związki mające grupę karbonylową przyłączoną do atomu azotu, w rodniku piperydylowym, piperydylidenylowym lub piperazynylowym. W szczególności, odkryliśmy tego typu właściwo-

lub w farmaceutycznie dopuszczalnych solach albo sol watach tych związków, w których: Z oznacza -(C(R^a)2)m-Y-(C(R^a)2)n- albo

Aj z.B

L oznacza N lub N⁺0‘;

X oznacza CH, N lub NR¹², w którym R¹² oznacza -O’ lub -CH3 (fachowcy zwrócą uwagę, że jeżeli R¹² oznacza -CH3 to na atomie azotu znajduje się ładunek dodatni oraz obecny jest farmaceutycznie dopuszczalny przeciwjon; właściwe przeciwjony są dobrze znane w nauce, a przykłady obejmują takie jony, lak: halogenki (np. Br', J', Cl' oraz F'), NaSOT, KSO4', alkil -SO3, aryl-SO3^_, alkil-COO i tym podobne);

R¹, R², R³ oraz R⁴ mogą być takie same lub różne a każdy niezależnie oznacza H, rodnik halogenowy, -CF3, -OR¹¹, -C(=O)Rⁿ, -SR¹¹ -S(O)eR¹³, w którym e oznacza 1 lub 2, -N(R^]1)2, -NO2, -OC(=O)R¹¹, -CO2R^h, CN, -OCO^T -NR^hC(=O)R^h, alkil, aryl, alkenyl albo alkinyl, która to grupa alkilowa może być podstawiona przez -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R‘ ’)2 lub -CO^¹¹ a grupa alkenylową może być podstawiona przez rodnik halogenowy, -OR¹³, lub -CO2R¹¹;

ponadto R¹ oraz R² mogą razem tworzyć pierścień benzenowy skondensowany z pierścieniem t i/lub R³ oraz R⁴ mogą razem tworzyć pierścień benzenowy skondensowany z pierścieniem t;

R⁵ oraz R⁶ każdy niezależnie oznacza H lub alkil, który to alkil może być podstawiony przez -OR^-SR¹¹ lub -N(R¹¹)₂;

ponadto R⁵ może być podłączony z R⁶ aby oznaczać =0 lub =S;

R⁷, R⁸ oraz R⁹ każdy niezależnie oznacza H, rodnik halogenowy, -CF3, -OR¹¹, -C(O)Rⁿ, -SR¹¹, -S(O)eR¹³, w którym e oznacza 1 lub 2, -N(R^H)2, -N0₂, -CO₂R, CN, -OCO₂R¹³, -OCOR¹¹, alkil, aryl, alkenyl lub alkinyl, która to grupa alkilowa może być podstawiona przez

173 224

-OR^h, -SR^h, -N(Rⁿ)2 lub -CO2R , a grupa alkenylowa może być podstawiona przez rodnik halogenowy, -OR¹³ lub -CO2R ;

m oraz n oznaczają liczby całkowite 0, 1 lub 3, tak aby suma m plus n równała się 0, 1lub 3; jeżeli m plus n równa się 0, Y oznacza-O-,-S(O)e-(w którym e oznacza 0, 1 lub 2), -NR^Ulub wiązanie;

jeżeli m plus n równa się 1, Y oznacza -O-, -S(O)e- (w którym e oznacza 0,1 lub 2), lub -NR1 jeżeli m plus n równa się 3, Y oznacza wiązanie;

R¹⁰ oznacza H lub alkil;

każdy R^u niezależnie oznacza H, alkil lub aryl;

każdy R^ niezależnie oznacza alkil lub aryl;

każdy R¹⁴ niezależnie oznacza H lub alkil;

każdy Ra niezależnie oznacza H lub niższy rodnik alkilowy;

j oznacza 1, 2 lub 3;

T oznacza CH, C lub N, jeżeli T oznacza C, to linia przerywana przy T oznacza wiązanie podwójne, gdy T oznacza CH lub N linii tej nie ma;

jeżeli Z oznacza

tak, że jeżeli jest wiązanie: podwójne, A oraz B każdy niezależnie oznacza -R , -OR¹³, rodnik halogenowy lub -OC(O)R ¹ , a jeżeli nie ma wiązania podwójnego między atomami węgla 5 i 6, A oraz B każdy niezależnie oznacza H2, -(OR¹³^, (alkil oraz H), (alkylty, (-H oraz -OC(O)R^H), (H oraz -OR¹1), =O lub =NOR¹⁴, oraz z tym, że jeżeli Z oznacza

składającej R⁵ oraz R.’ oraz X oznacza CH, oraz T oznacza C tak, że linia przerywana przy T oznacza wiązanie podwójne, wtedy L oznacza N⁺O‘, przy czym alkil oznacza rodnik Ci-C2o-alkilowy, aryl oznacza rodnik GAC 4-ary Iowy, alkenyl oznacza rodnik CACn-alkenylowy, alkinyl oznacza rodnik C2-Ci2-alkinylowy, zaś niższy alkil oznacza rodnik Ci-G-alkilowy. Korzystnie jest, jeżeli w związkach o wzorze I: każdy z Ri, R², R³ oraz R⁴jest niezależnie wybrany z grupy się z H, rodników alkilowych, halogenowych, -N(R^h)2 oraz -ORⁿ; każdy z niezależnie wybrany z grupy składającej się z H oraz niższego rodnika alkilowego; każdy z R⁷oraz R⁸ oznacza H; R⁹ jest wybrany z grupy składającej się z H, rodników halogenowych, -CF3, -ORⁿ, -SRii, -N(R^h)2 oraz niższych rodników alkilowych, szczególnie korzystnie jest, jeżeli R⁹ oznacza H; T jest wybrany z grupy składającej się z N oraz C; L oznacza grupę N-tlenkową (tzn. N⁺O), a szczególnie korzystnie, jeżeli L jest w pozycji para w stosunku do wiązania pierścienia pirydynowego (pierścień w) z resztą związku; j oznacza 1; Rio oznacza H; oraz Ri i jest wybrany z grupy zawierającej H lub niższy rodnik alkilowy.

W jednej z postaci tego wynalazku Z oznacza

we wzorze I, prowadząc do związków przedstawionych wzorem Ia:

173 224

lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo solwatów tego związku, w których r\ r2, R³, r4, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R*0, X, A, B, T oraz L zostały zdefiniowane powyżej dla wzoru I.

Korzystnie jest, jeżeli w związkach przedstawionych we wzorze Ia: nie ma wiązania podwójnego między atomami węgla 5 i 6 oraz (a) oba podstawniki A oraz B oznaczają H2 albo (b) jeden z podstawników A lub B oznacza (H oraz Oh) na tym samym atomie węgla, albo oznacza =O, a drugi oznacza H2; R5 oraz R⁶ każdy niezależnie oznacza H lub niższy rodnik alkilowy: R1R2, R^Toraz R₄ każdy niezależnie oznaczaH, rodnik alkilowy, halogenowy, N(R’*)₂lub OR, r7 oraz R⁸ każdy oznacza H; r9 oznacza H, rodnik halogenowy, -CF3, -OR^h, -SR^h, -N(r11)2 lub niższy rodnik alkilowy, a szczególnie korzystnie, jeżeli oznacza H; T oznacza N lub C; L znajduje się w pozycji para względem wiązania łączącego pierścień pirydynowy z resztą związku; j oznacza 1; oraz R¹¹ oznacza H.

Korzystną postacią związków przedstawionych wzorem la są związki przedstawione

linia przerywana oznacza ewentualne wiązania podwójne;

X oznacza CH, N lub N⁺O;

R7oraz R⁸ każdy niezależnie oznacza H, rodnik halogenowy, -CF3, -OR^h, -SR^h, -N(R^h)2, rodnik alkilowy, arylowy lub alkinylowy;

z tym, że jeżeli X oznacza CH oraz T oznacza C tak, że linia przerywana przy T oznacza wiązanie podwójne, wtedy L oznacza N+0'; oraz wszystkie pozostałe podstawniki we wzorze Ib mają znaczenia podane powyżej dla wzoru I.

173 224

Korzystnie jest, jeżeli w związkach opisanych wzorem 1b: ewentualne wiązanie podwójne pomiędzy atomami węgla 5 i 6 jest nieobecne; R1 oraz R² każdy niezależnie oznacza H, rodnik alkilowy lub halogenowy; oraz r3 i r4 każdy niezależnie oznacza H lub rodnik halogenowy, a szczególnie korzystnie, jeżeli R3 oznacza H, Cl, Br lub F we wskazanej pozycji 8 oraz szczególnie korzystnie, jeżeli r4 oznacza H we wskazanej pozycji 9.

Reprezentatywnymi przykładami związków o wzorze Ib są:

Ic ( snancjofnsr pł

173 224

If

173 224

li

173 224

W innej postaci tego wynalazku, we wzorze I Z oznacza -C(Ra)2)_m-Y-(C(Ra)2)n-, prowadząc w ten sposób do związków przedstawionych wzorem Ij:

Ij albo farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub solwatów tych związków, w których podstawniki mają oznaczenia jak podano powyżej w przypadku wzoru I.

Korzystnie jest, jeżeli w związkach o wzorze Ij: R1 r2, R³ oraz R⁴ każdy niezależnie oznacza H, rodnik alkilowy, halogenowy, N(Rⁿ)j lub ORⁿ; r5 oraz r6 każdy niezależnie oznacza H lub niższy rodnik alkilowy; R⁷ oraz R⁸ każdy oznacza H; R⁹ oznacza H, rodnik halogenowy, -CF3, -OR11, -SR¹1, -N(Rⁿ)2 albo niższy rodnik alkilowy, a szczególnie korzystnie, jeżeli oznacza H; T oznacza N lub C, z linią przerywaną przy T oznaczającą wiązanie podwójne gdy T oznacza C; L znajduje się w pozycji para względem wiązania łączącego pierścień pirydynowy z resztą związku; j oznacza 1; R ¹⁰ oznacza H; oraz R ¹ oznacza H lub niższy rodnik alkilowy.

Korzystną postać związków o wzorze Ij stanowią związki o wzorze Ik:

173 224 lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty tych związków, w których:

X oznacza CH, N lub N⁺O

R oraz R każdy niezależnie oznaczają H, rodnik halogenowy, -CF3, -OR , -SR , -N(r11)2 , rodnik alkilowy, arylowy, alkenylowy lub alkinylowy;

Z oznacza -C(R^a)2-Y-, -Y-C(R^a)2-, -Y-, -CH₂CH₂CH₂- lub wiązanie, a Y oznacza -O-, -S-, -NR¹⁰; oraz wszystkie pozostałe podstawniki we wzorze Ik mają oznaczenia takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru I.

Korzystnie jest, jeżeli w związkach o wzorze Ik: L oznacza N⁺O’;

R1 oraz r2 każdy niezależnie oznacza H, rodnik alkilowy lub halogenowy; r3 oraz r4 każdy niezależnie oznacza H lub rodnik halogenowy; R7 oraz R⁸ oznaczają H; Z oznacza -CH₂ -Y-, -Y-CH2-, -Y-, -CH₂ CH2 CH 2-, lub wiązanie, a Y oznacza -O- lub -S-; oraz T oznacza C lubN, z linią przerywaną przy T oznaczającą ewentualne wiązanie podwójne jeżeli T oznacza C.

Reprezentatywnymi przykładami związków o wzorze Ik są:

In

173 224 —S.

Związki o wzorze I stosuje się do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji składających się ze związku o wzorze I z wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Związki o wzorze I stosuje się do leczenia reakcji alergicznych lub stanów zapalnych u ssaków, polegającej na podawaniu w tym celu efektywnej dawki związku o wzorze I będącego przedmiotem wynalazku.

173 224

Niektóre związki o wzorze I mogą istnieć w różnych formach zarówno izomerycznych (np. entncjomery oraz diastereoizomery), jtk i konformacyjnych. Wynalazek obejmuje wszystkie te izomery, tok w postaci czystej jtk i w mieszaninach, włącznie z mieszaninami racemicznymi. Objęte są również formy enolowe. Na przykład, podstawione grupą hydroksylową rodniki pirydynylowe mogą także występować w formie ketonowej:

/R OH /\

Związki o wzorze I mogą występować zarówno w formie zdesolwotowanej jtk i solwatowanej, w tym hydrotowonej, np. jako pół-hydraty. Generalnie dlt celów wynalazku, formy solwatowane przez farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki takie jak wodo, etanol i tym podobne, są równoważne formom zdesolwatowonym.

Jak wspomniano wyżej, pirydynowe i benzenowe struktury pierścieniowe o wzorze I mogą zawierać jeden luO więcej podstawników R” r2, R³ oraz R⁴, tpierścień pirydynowy zawierający L (pierścień w) może zawierać jeden luO więcej podstawników R⁷, R⁸ oraz R9 W związkach, w których jest więcej niż jeden podstawnik w pierścieniu, podstawniki te mogą Oyć takie same albo różne. Ttk więc związki z połączeniami tych podstawników wchodzą także w zakres wynalazku. Również linie poprowadzone do pierścieni od R” r2, R³, r4, R⁵, R°, r7, r8 oraz R⁹ wskazują, że te grupy mogą Oyć przyłączone w ktżdym możliwym miejscu. Na przykład, grupy R” ortz R² mogą być przyłączone do atomu węgla w położeniu f, g, h luO i, podczas gdy grupy R³ ortz r4 mogą być przyłączone w każdym z położeń a, O, c tlbo d.

R- oraz R⁶ są przyłączone do pierścienia piperydylowego, piperydylidenowego luO piperazynylowego. Mogą one być również takie same alOo różne. Podstawniki r5 ortz r6 pozo tym, że oznaczają H, mogą również oznaczać podstawniki przyłączone do tego samego tlbo różnych atomów węgla we wspomnianym pierścieniu. Na przykład, jeżeli r5 oraz r6 są połączone ze sobą i oznaczają =O luO =S, wtedy są przyłączone do tego samego atomu węgla.

N-tlenki są przedstawione tutaj pod postacią NO, N>0, N-O ortz N⁺O. Wszystkie te oznaczenia są w niniejszym opisie traktowane równoważnie.

Linie poprowadzone do pierścieni wskazują, że pokazane wiązanie może Oyć przyłączone do każdego podstowialnego atomu węgla w pierścieniu.

Niektóre związki o wzorze I mogą posiadać z natury właściwości kwasowe, np. te związki, które mają karboksylową luO fenylową grupę funkcyjną. Związki te mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole. Przykładami takich soli mogą Oyć sole sodowe, potasowe, wapniowe, glinowe, złota ortz srebra. Rozpatrywane są także sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi aminami takimi jtk, amoniak, aminy alkilowe, hydroksyalkilowe, N-metyloglukozoamint i tym podobne.

Niektóre związki o wzorze I o charakterze zasadowym także tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, np. po dodaniu kwasu. Na przykład, atomy azotu z pierścienia pirydowego mogą tworzyć sole z mocnymi kwasami, podczas gdy związki posiadające podstawniki zasadowe takie jtk grupy aminowe tworzą sole również ze słabszymi kwtstmi. Przykłady kwasów odpowiednich do tworzenia soli obejmują kwas solny, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, oksalowy, mtlonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, maleinowy, mettnosulfonowy ortz inne kwasy nieorganiczne i karboksylowe, dobrze znane fachowcom. Sole przygotowuje się w konwencjonalny sposób poprzez reakcję wolnej formy zasadowej z odpowiednią ilością wybranego kwasu. Formy wolnej zasady mogą być zregenerowane przez potraktowanie soli odpowiednim rozcieńczonym wodnym roztworem ztstdy, ttkim jak rozcieńczony wodny roztwór wodorotlenku sodu, kwaśnego węglanu potasu, amoniaku ortz węglanu sodu. Formy wolnej zasady w pewien sposób różnią się od ich odpowiednich soli pod względem niektórych właściwości fizycznych, takich jtk rozpuszczalność w rozpuszczalniktch polarnych, jednakże sole kwtsów i ztsad są pod innym względem równoważne odpowiednim formom zasadowym dla celów tego wynalazku. Wszystkie tego typu sole kwasów i zosod w zamierzeniu powinny być solami farmaceutycznie dopuszczalnymi wchodzącymi w zakres wynalazku ortz wszystkie formy soli kwtsów i zastd traktowane są równoważnie do wolnych form odpowiednich związków.

173 224

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze I polega na następującej

w którym ΙΠ oznacza

III

Sposób ten polega na alkilowaniu niepodstawionych piperydyn o wzorze II, jak to zilustrowano powyżej.

Działanie na związek II za pomocą odpowiednio podstawionego pirydylowego odczynnika o wzorze III, w którym J jest grupą opuszczającą taką jak halogenowa, metanosulfonylowa albo toluenosulfonylowa, prowadzi do związków o wzorze I. Reakcję tę z reguły prowadzi się w biernym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub chlorek metylenu, w odpowiedniej temperaturze, z reguły wrzenia, aczkolwiek można stosować temperatury w zakresie 0 do 80°C. Zazwyczaj stosuje się odpowiednią zasadę, taką jak trójetyloamina albo pirydyna. W niektórych reakcjach, tak jak wtedy gdy związek ma charakter zasadowy, dodatek zasady może nie być konieczny. Pirydylowy odczynnik III może być wytworzony z właściwego alkoholu, stosując dobrze znane procedury (np. chlorek metanosulfonylowy w trójetyloaminie dla J=OSO2CH3, trójfenylofosfina/czterobromek węgla dla J=Br oraz chlorek tionylu dla J=Cl).

Odpowiednie N-tlenki substratów (np. gdy X we wzorze II oznacza N⁺O’) mogą być otrzymane przez utlenienie formy zredukowanej odpowiedniego związku (pod warunkiem, że T oznacza węgiel) za pomocą właściwego czynnika utleniającego w biernym rozpuszczalniku. Odpowiednimi odczynnikami utleniającymi są kwas 3-chloronadbenzoesowy w chlorku metylenu lub kwas nadoctowy w kwasie octowym. Reakcję zwykle prowadzi się w niskiej temperaturze (np. ok. -10°C), aby zminimalizować powstawanie produktów ubocznych, aczkolwiek temperatura w zakresie około 0°C do wrzenia jest czasem stosowana. Jeżeli T=N, wtedy ten azot musi być przed utlenianiem zabezpieczony pod postacią swojej soli lub innego kompleksu (np. kompleksu z BF3).

Związki o wzorze II otrzymuje się przez usunięcie fragmentu karbamoilowego (CO2R, w którym R oznacza grupę alkilową lub arylową) z odpowiedniego karbaminianu VII przez jego hydrolizę w środowisku kwaśnym (HCl/H2O/wrzenie) lub zasadowym (KOH/H2O/wrzenie), jak pokazano poniżej:

173 224

co₂r”

VII

Alternatywnie, w zależności od rodzaju R, co fachowcy łatwo ocenią, aby otrzymać związek o wzorze II, związek o wzorze VII może zostać poddany działaniu związku metaloorganicznego (np. CH3Li, jeżeli R oznacza grupę alkilową, jak etylowa), albo związku redukującego (np. Zn w środowisku kwaśnym, jeżeli R oznacza rodnik 2,2,2-trójchloroetylowy).

Związek o wzorze VII można otrzymać ze związku N-alkilo- (korzystnie N-metylo-), przedstawionego poniżej wzorem VIII, zgodnie z procedurami ujawnionymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4282233 oraz 4335036.

CH3

VIII

Na przykład, związek o wzorze VIII może reagować z chloromrówczanem odpowiedniego alkilu w biernym rozpuszczalniku, takim jak toluen, w odpowiedniej temperaturze (np. ok. 50° do ok. 100°C), z wytworzeniem związku o wzorze VII.

Oczywistym będzie dla fachowców, że istnieją inne metody przekształcania związku o wzorze VIII w związek II. Na przykład, działanie za pomocą BrCN na związek o wzorze VIII, na drodze reakcji von Brauna, prowadzi do nitrylu o wzorze IX jak to zilustrowano poniżej. Następująca hydroliza nitrylu IX w środowisku wodnego roztworu zasady lub kwasu, prowadzi do związku o wzorze II. Ta metoda jest korzystniejsza, jeżeli pierścień piperydynowy lub piperazynowy jest podstawiony.

173 224

Wytwarzanie związków o wzorach II oraz VIII, w których Z oznacza:

(A) Związki o wzorze VIII, w których X oznacza azot (tzn. ViIIa).

zostały opisane poprzednio. Związki te mogą być wytworzone jedną z kilku metod ujawnionych ogólnie w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 332.6924, 3357986, 3409621, 3419565, 4804666, 4826853, międzynarodowych publikacjach nr nr WO 88/03138 i WO 90/13548. Na przekład, WO 88/03138 ujawnia, w jaki sposób otrzymać związki wyjściowe, nasycone lub nienasycone w pozycji 5-6 mostka, posiadające wiązanie podwójne lub pojedyncze w oznaczonej pozycji 11 pierścienia trójcyklicznego, posiadające grupy piperazyny przyłączone w pozycji 11 pierścienia trójcyklicznego, podstawione w atomach węgla 5 i/lub 6 mostka oraz mające różne podstawniki R1 r2, R³ i/lub R4 w części trójcyklicznej związków według wynalazku. WO 90/13548 ujawnia, w jaki sposób otrzymywać związki wyjściowe, mające atom azotu w pierścieniu trójcyklicznym pod postacią N-tlenku i/lub posiadające podstawniki R1 i/lub r2 w pierścieniu pirydynowym pierścienia trójcyklicznego. Schemat I ilustruje proces otrzymywania związków typu VIHa, w których X jest atomem azotu.

(B) Związki o wzorze II, w których X oraz T oznaczają azot (tzn. IIa).

Generalnie związki o wzorze II można otrzymać jak opisano powyżej. Jednakże, związki o wzorze IIa (uwaga: T=N)

korzystniej otrzymuje się innymi znanymi sposobami, porównaj na przykład opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3409621 oraz międzynarodową publikację nr Wo 88/03138. Schemat II ilustruje proces wykorzystany do otrzymania związków typu IIa, w których X oraz T oznaczają atom azotu.

173 224

były również uprzednio opisane, porównaj na przykład opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3014991; Jour, of Med. Chem., 8, 829 (1965); oraz Jour, of Org. Chem., 50, 339 (1985). Generalnie, wiele z metod stosowanych do otrzymywania związków typu VTTTa oraz IIa może zostać wykorzystanych do otrzymania pochodnych typu VIIIb oraz IIb. Na przykład pochodne piperazyny (T=N) w całym szeregu trójcyklicznym (X=CH) można otrzymać przez ciąg alkilacji opisanych dla przypadku otrzymywania odpowiednich pochodnych w szeregu pirydynowym (X=N), jak to opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3409621 oraz międzynarodowej publikacji nr WO 88/03138.

Ilustracje metod dyskutowanych powyżej pokazane są poniżej schematami III - V, w których A, B, R* - r6 oraz X mają znaczenia podane powyżej. W schemacie IV, produkt o wzorze VIII jest nasycony albo nienasycony we wskazanej pozycji 5, 6, w zależności od tego, które z dwu dróg reakcji są wykorzystane do otrzymania związku o wzorze VIII.

Otrzymywanie związków o wzorze VIII, w których Z oznacza:

-(C(R^a)2)m^Y-(C(R^a)2)n(A) Związki o wzorze VIII, w których m plus n oznacza 0 oraz Y oznacza wiązanie

w których m plus n oznacza 0 oraz Y oznacza wiązanie bezpośrednie, zostały uprzednio opisane i ujawnione w WO 89/10369 dla przypadków gdy X oznacza azot. Schemat VI ilustruje proces stosowany do otrzymywania związków typu VIIIc, w których X oznacza azot.

Fachowcy zauważą, że związki, w których X oznacza węgiel mogą być także otrzymane w procedurze ujawnionej w WO 89/10369. Schemat VII ilustruje proces stosowany do otrzymania związków typu VIIIe, w których X oznacza węgiel.

173 224

Generalnie, związki o wzorze II, w których m plus n oznacza 0 oraz Y oznacza wiązanie bezpośrednie, można otrzymać, jak opisano powyżej. Jednakże, związki o wzorze IIe

(uwaga: T oznacza azot) korzystniej otrzymuje się przy pomocy innych znanych sposobów. Na przykład patrz: opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3409621 ; międzynarodowa publikacja nr nr WO 88/03138 oraz 89/10369. Schemat VIII ilustruje proces stosowany do otrzymywania związków typu IIc, w których T oznacza azot.

(B) Związki o wzorze VIII, w których m plus n oznacza 0 oraz Y oznacza -O-, -S(0)ealbo -NR11- (tzn. VIIId)

CH3 VIIId w których m plus n oznacza 0 oraz Y oznacza -O-, -S(O)e- albo -NR¹1 - opisano poprzednio dla przypadków, gdy X oznacza azot, patrz na przykład międzynarodowa publikacja nr WO 89/10369; opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3803153, 3803154 oraz 3325501. Schemat IX ilustruje proces stosowany do otrzymania związków typu VIIId, w których X oznacza azot.

Syntezy związków o wzorze VIIId, w których X oznacza węgiel są dobrze znane, patrz na przykład: Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), 1388-1402, (1989), J. Med. Chem. 12.57 (1974); opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3391143, 4021561, 4086350 oraz 4616023; opis patentowy RFN nr 1670334; BE 707523; BE 815078; BR 1153977; DT 2549841 oraz międzynarodowa publikacja nr WO 87/07894. Schemat X ilustruje proces stosowany do otrzymywania związków typu VIIId, w których X oznacza węgiel.

Generalnie związki o wzorze II, w którym m plus n oznacza 0 oraz Y oznacza -O-, -S(O)e·, -NR^h można otrzymać jak opisano powyżej. Jednakże, związki o wzorze IId

H IId

173 224 (uwaga: T oznacza azot) korzystniej otrzymuje się za pomocą innych znanych sposobów. Na przykład, patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3157658, 3290313, 3350402, 3409621 oraz 4826853; międzynarodowe publikacje nr nr WO 88/03138 oraz WO 89/10369. Schemat XI ilustruje proces stosowany do otrzymania związków typu IId, w których

T oznacza azot.

(C) Związki o wzorze VIII, w których m plus n oznacza 1 oraz Y oznacza -O-, -S(O)ealbo -NR - (tzn. VIIIe)

Syntezy związków o wzorze VIHe ^R\ na \

R³ □ a

T>

Rk R⁶

N

I

CH3

VIIIe w których m plus n oznacza 1 oraz Y oznacza -O-, -S(O)e- lub -NRⁿ są dobrze znane i ujawnione na przykład w WO 89/10369 dla przypadków, w których X oznacza azot. Schemat XII ilustruje proces stosowany do otrzymania związków typu VIlle, w których X oznacza azot.

Syntezy związków o wzorze Ville, w których X oznacza węgiel, są dobrze znane, patrz na przykład Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), 1388-1402, (1989); J. Med. Chem. 17, 57 (1974); opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3267094, 4021561, 4086350 oraz 4616023; opis patentowy RFN nr 1670-334; BE 707523; BE 815078; FR 1391767 oraz międzynarodowa publikacja nr WO 87/07894. Generalnie związki te można otrzymać w sposób podobny do związków Vffle, w których X oznacza azot. Schemat XIII ilustruje proces stosowany do otrzymania związków typu Ville, w których X oznacza węgiel.

Generalnie związki o wzorze II, w którym m plus n oznacza 1 oraz Y oznacza -O-, -S(O)ealbo -NR11 można otrzymywać tak, jak podano powyżej. Jednakże, związki o wzorze IIe

(uwaga: T oznacza azot) korzystniej otrzymuje się za pomocą innych znanych sposobów. Na przykład, patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 34°9621; dE 3906-920- A; międzynarodowe publikacje nr nr WO 87/07894-A, WO 88/03138 i WO 89/10369. Schemat XIV ilustruje proces stosowany do otrzymania związków typu IIe, w których T oznacza azot.

173 224 (D) Związki o wzorze VIII, w którym m plus n oznacza 3 oraz Y oznacza wiązanie

w których m plus n oznacza 3 oraz Y oznacza wiązanie bezpośrednie są znane dla przypadków, w których X oznacza azot, patrz na przykład WO 89/10369. Schemat XV ilustruje proces stosowany do otrzymania związków o wzorze VIIIf, w których X oznacza węgiel.

Fachowcy zauważą, że sposoby według WO 89/10369 można również wykorzystać do otrzymania związków o wzorze VIIIf, w którym X oznacza węgiel.

Generalnie związki o wzorze II, w którym m plus n oznacza 3 oraz Y oznacza wiązanie bezpośrednie, można otrzymać tak, jak podano powyżej. Jednakże do syntez związków o wzorze IIf

pożądanej r1 r2, r3 (uwaga: T oznacza azot) korzystniej wykorzystuje się inne znane sposoby. Na przykład, patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3409621 oraz międzynarodowe publikacje nr nr WO 88/03138 i WO 89/10369. Schemat XVI ilustruje proces stosowany do otrzymania związków typu IIf.

Fachowcy zauważą, że wiele z podstawników (R1 - r9, A oraz B) obecnych w różnych związkach pośrednich w sekwencjach syntez opisanych powyżej, może być wykorzystane do wytworzenia różnych podstawników za pomocą znanych metod. Na przykład keton może zostać przekształcony w tioketon pod wpływem P2S5 albo odczynnika Lawessona. Odczynniki te wprowadzają siarkę w miejsce tlenu. Reakcja może przebiegać w temperaturze pokojowej lub wyższych, w środowisku pirydyny, toluenu albo innych odpowiednich rozpuszczalników. Keton może być także przekształcony w grupę alkilową lub arylową. Uzyskuje się to przez działanie na keton odczynnikiem Wittiga albo innych związków metaloorganicznych (np. odczynnik Grignarda), aby otrzymać odpowiednią olefinę lub alkohol. Pochodne te można z kolei przekształcić w związki arylowe albo alkilowe.

W powyższych procesach, zgodnie ze sposobami dobrze znanymi fachowcom, czasami est i/lub konieczne ochranianie w trakcie reakcji pewnych grup podstawników, np. , r4, r5, r6, R⁷, R⁸ oraz r9. Typowe grupy ochraniające działają tak, jak opisano w

Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1981; ujawnienie powyższego jest częścią niniejszego opisu, poprzez odniesienie do cytowanej pub173 224 likacji. Na przykład grupy podane w pierwszej kolumnie tabeli 1 mogą być ochraniane tak, jak pokazano w kolumnie drugiej tabeli 1:

Tabela 1 Grupy chronione

1. Grupy do ochrony	2. Grupy chronione
-cooh	-COOallnl -COOben zyl '°O\ -COOfenyl — C^L-VCH₃‘o-/
©NH	^NCOalkil. ^NCObenzyl
	^NCOfenyl.
	⁰—\ ν Λ/	\ / η
	Λ X. o—'	© 0-^
-oh		> ;-OCH₂fcnyl
	0-'
	-OCH3 OSi(CH3)2,(t-Bu)
-NHR, w którym R oznacza każdy podstawnik na grupie aminowej w dziedzinie zastrzezeń patentowych	ĆJ o—' -NR-CO-CF3, -	> · NRCOCH3
	^nrch2G
-NH2	0 — N V 0
	-NH-C(O)-O(t-Bu)

Można także zastosować inne dobrze znane grupy chroniące. Po reakcji lub reakcjach, grupę chroniącą można usunąć za pomocą standardowych procedur.

173 224

Schemat I

POC1₃

2.) h₃o⁺ R -w A ³ CN

ĆHa

H⁺ (dla olefiny) lub HqO⁺

NaBH₄ potea H⁺ (dla wiązania pojedynczego)

(M oznacza eetal. taKi jak Li lub Ns oraz J oznacza srupę opuszczającą VIIIa taką Jak halogenowa. Metanosulfonylowa lub toluenosulfonylowa.)

173 224

Schemat II

173 224

Schemat ΙΠ

POCI₃

H⁺ (dla olefiny) lub

NaBH₄ «>tea H⁺ (dla wiązania Pojedynczego)

(FJ oznacza oetai. taki jak Li lob lig oraz J oznacza grupą opuszczającą taftą jab halogenowa eetanosultonylewa lub toluenosulfony Iowa.)

173 224

Schemat IV

1.) HI/CO₂/H₃PO₂/ p₄/ioo»c

V 2.) H₂0

R* 2.) zasada r2

3.) PPA

1.) NBS R¹»

i

PPA

CHg

2.) H₃0⁺ r3 RS-ZSkR⁶

- V;

2.) H₃0⁺

R⁶

I

CHa

VIIIb (R oznacza alkil lub aryl. PPA oznacza kwas poi i fosforowy. NBS oznacza M-brocoiraid Kwasu burszt/noweso oraz H oznacza eetal, taki jak Li lub Ffe.)

173 224

Schemat V

1. ) LiAIH₄

2. ) SOCI₂

H

173 224

Schemat VI

Η,O

2^2

CH₃CO₂H

1. ) (CH₃)₂SO₄

2. ) NaCN

3. ) Oddzielić

2.) H₃O⁺

Fr

1.) PPA

'N cn

CIMg—

R⁵

(dla wiązania pojedynczego) leb

H+/Zn

H⁺ (dla olełisy)

VIIIc

173 224

Schemat VII

reahcja

Friedela

Craftsa co₂h

R^e

CIMg—^^N-CHą R⁵

H⁺ (dia olefiny) lub

H+/Zn (dla wiązania pojedynczego)

Schemat VIII

1.) LiAIH₄

2.) CH₃SO₂CI

Et₃N / CH₂CI₂lub podobny czynniK j chlorowcujący ir r

OSO₂CH3

R⁶

HN NH

W

R⁵

lic

173 224

Schemat IX

R^g

CIMg—ς ^N-Cł-ty R⁵

lub

H+ Poteo zredukować (dla wiązania pojedynczego)

H⁺ (dla olefiny)

173 224

Schemat X

VIIId

173 224

Schemat XI

173 224

Schemat XII

O y—2?^

CIMg—_yN-CH3

(m = 1, n = 0)

R? RL R^a ' Y-„i.R* Cm C_n

H*

CHg

N' VIIIe i (m = 0

U podobny snosób coźna otrzzcać cdposiadający resioiZKsr.

Zasada

173 224

Schemat XIII

HY>

ho₂c·

R

R'

YH ^kCN

173 224

Schemat XIV

173 224

1. ) mCPBA

2. ) (CH₃)₂SO₄

3. ) NaCN

4. ) Oddzielić'

V

(CH₃CO)₂O

CHgCOCł

CH₃CO₂H

Δ

VIIIf

173 224

Schemat XVI

1. ) LiAIH₄

2. ) SOCI₂ ro

R

Związki o wzorze I wykazują właściwości antagonistyczne względem czynnika aktywizującego płytki krwi (PAF) oraz histaminy. Związki według wynalazku są wobec powyższego użyteczne w przypadkach, gdy PAF i/lub histamina są czynnikami chorobowymi lub powodują zaburzenia. Dotyczy to takich chorób alergicznych jak astma, alergiczny nieżyt nosa, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, pokrzywka oraz choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów oraz choroba zwyrodnieniowa stawów. Na przykład PAF jest ważnym mediatorem w takich procesach, jak agregacja płytek krwi, skurcz mięśni gładkich (szczególnie w tkance płucnej), chemotaksja granulocytów eozynochłonnych, przepuszczalność naczyń oraz akty wacja granulocytów obojętnochlonnych. Ostatnie doniesienia wskazują, że PAF jest czynnikiem leżącym u podstaw nadreaktywności dróg oddechowych.

Właściwości tych związków antagonistyczne względem PAF mogą być zademonstrowane za pomocą standardowych testów farmakologicznych, jak pokazano poniżej. Testy te są testami standardowymi, stosowanymi do określania aktywności antagonistycznej względem PAF oraz do oceny użyteczności wymienionych związków dla przeciwdziałania efektom biologicznym PAF. Test in vitro jest prostym testem kontrolnym, podczas gdy test in vivo naśladuje kliniczne zastosowanie związków antagonistycznych względem PAF, celem dostarczenia danych symulujących kliniczne zastosowanie opisanych tutaj związków.

A. Badania in vitro

Test agregacji płytek krwi

Czynnik aktywizujący płytki krwi (PAF) powoduje agregację płytek za pośrednictwem mechanizmu receptorowego. Dlatego stymulacja agregacji płytek krwi za pomocą PAF stanowi dogodny test pozwalający oceniać związki pod względem ich właściwości antagonistycznych w stosunku do PAF.

173 224

Ludzką krew (50 ml) pobiera się od zdrowych dawców płci męskiej do roztworu antykoagulacyjnego (5 ml) zawierającego cytrynian sodu (3,8%) i dekstrozę (2%). Krew odwirowywuje się przy 110xg przez 15 min., po czym supernatant zawierający plazmę bogatą w płytki krwi (PRP) ostrożnie przenosi się do probówki polipropylenowej. Plazmę ubogą w płytki krwi (PPP) przygotowuje się przez odwirowanie PRP przy 12000xg przez 2 min. (Beckman Microfuge B). pRp używa się w ciągu 3 godzin od pobrania krwi.

PAF rozpuszcza się w mieszaninie chToroform:mctanol (1:1 objętościowo) w stężeniu 2 mg/ml i przechowuje przy -70°C. Część tego roztworu przenosi się do probówki polipropylenowej i suszy pod strumieniem azotu. Do osuszonej próbki dodaje się bufor Hepes-solankaBSA (BSA=albumina z serum wołu), (25 mM Hepes, pH 7,4, 1254 mM NaCl, 0,7 mM MgCh oraz 0,1% BSA) do otrzymania 1 mM roztworu i umieszcza się na 5 min. w łaźni ultradźwiękowej. Ten podstawowy roztwór rozcieńcza się dalej do właściwych stężeń buforem Hepessolanka-BSA. Kolagen (Sigma) oraz dwufosforan adenozyny (ADP) (Sigma) kupiono pod postacią roztworów. Związki testowe rozcieńcza się początkowo w dwumetylosulfotlenku (DMSO) w stężeniu 50 mM, a potem dalej rozcieńcza się za pomocą buforu Hepes-solanka-BS A do uzyskania właściwych stężeń. Kiedy czynnik agregujący, taki jak PAF, dodaje się do PRP, płytki krwi agregują. Miernik agregacji podaje wartość liczbową tej agregacji mierząc i porównując przepuszczalność świetlną (podczerwień) przez PRP i PPP. Testy na agregację wykonuje się stosując dwukanałowy miernik agregacji (Model 440, Chrono-Log Corp., Havertown, PA). PRP (0,45 ml) w kuwetkach miernika jest ciągle mieszane (37°C). Roztwory (50 pl) związków testowych lub nośnika dodaje się do PRP i po 2 min. inkubacji dodaje się 10-15 pl roztworu PAF do uzyskania końcowego stężenia (-5 x (0^ M. W innych eksperymentach reakcja agregacji była utrzymywana na zadanym poziomie przez zmiany stężenia PAF. Inkubację kontynuuje się aż do osiągnięcia maksymalnego wzrostu przepuszczalności światła (zwykle 2 min.). Wartość wzrostu przepuszczalności świetlnej, odzwierciedlająca agregację płytek krwi, jest przenoszona do komputera przez interface Chrono-Log model 8(0 AGGRO/LINK. AGGRO/LINK oblicza nachylenie zmiany przepuszczalności, podając w ten sposób wartość szybkości agregacji. Wartości inhibicji otrzymuje się porównują szybkości agregacji w nieobecności i obecności związku. W każdym eksperymencie stosowano jako dodatnią kontrolę standardowy związek antagonistyczny względem PAF taki, jak 8-chloro-6,1^^<^liliy(h\o-**-(*-acetylo-4-piperydyiideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ (,2-b]pirydyna.

Związki inhibujące agregację indukowaną PAF testuje się wobec kilku innych czynników agregujących, w tym wobec kolagenu (0,2 mg/ml) oraz ADP (2 pM). Związki nie wykazujące aktywności antagonistycznej względem tych ostatnich czynników, traktuje się jako specyficznie antagonistyczne względem PAF. Wyniki przedstawia poniżej tabela 2.

B. Badania in vivo: Reakcje wywołane stymulacją przez związki o działaniu agonistycznym

Świnki morskie Hartleya płci męskiej (450-55C g) otrzymywano z Charles River Breeding Laboratories. Zwierzęta pościły przez noc, a następnego dnia poddaje się je narkozie, podając dootrzewnowo 0,9 ml/kg dialuretan (zawierający 0,1 g/ml kwasu diallilobarbiturowego, 0,4 g/ml etylomocznika oraz 0,4 g/ml uretanu). Na lewą żyłę szyjną zakłada się kaniulę umożliwiającą podawanie związków. Na tchawicę zakłada się kaniulę i zwierzęta wentyluje się za pomocą respiratora dla gryzoni z częstotliwością 55 uderzeń na minutę, przy objętości uderzenia 4 ml. Boczne ramię kaniuli od tchawicy łączy się z przetwornikiem ciśnienia pozwalającym na ciągły pomiar ciśnienia oddechu. Skurcz oskrzeli mierzy się jako procentowy wzrost ciśnienia osiągający szczytową wartość w ciągu 5 minut po podaniu związku wywołującego skurcz. Zwierzętom podaje się dożylnie histaminę ((0 pg/kg), metacholinę (10 pg/kg), 5-hydroksytryptaminę (10 pg/kg) albo PAF (0,4 pg/kg w izotonicznym roztworze soli fizjologicznej zawierającej 0,25% BSA). Każde zwierzę poddaje się działaniu tylko jednego czynnika powodującego skurcz. Wpływ związku na skurcz oskrzeli wyraża się jako procentowa inhibicja wzrostu ciśnienia oddechu w porównaniu ze wzrostem w grupie kontrolnej. Wyniki podane są poniżej w tabeli 2.

173 224

W tabeli 2 Zw. nr oznacza Związek nr, a kolejne numery w kolumnie Zw. nr oznaczają następujące związki:

(A) Związek nr 1 oznacza

(B) Związek nr 2 oznacza (C) Związek nr 3 oznacza (D) Związek nr 4 oznacza (E) Związek nr 5 oznacza

173 224 (F) Związek nr 6 oznacza (G) Związek nr 7 oznaiczai (H) Związek nr 8 oznacza

(I) Zwitek nr 39 oznacza

(J) Związek nr 10 oznacza

173 224

Tabela 2

Zw. nr	Diałanie antagonistyczne względem PAF IC50 (μΜ)	Czynnik stymulujący skurcz oskrzeli (in vivo) doustnie
PAF	Histamina
dawka	% inhibicji	dawka	%	inhibicji
1	175	10 mg/kg	<50	1 mg/kg	>50
2	0,61	5 mg/kg	59	3 mg/kg	49
3	7,3	3 mg/kg	32	-	-
4	4 1	3 mg/kg	35	1 mg/kg	96
5	7.4	10 mg/kg	15	-	-
6	3,4	3 mg/kg	0	-	-
7	071	3 mg/kg	81	3 mg/kg	100
8	1,0	5 mg/kg	67	1 mg/kg	83
9	1,7	3 mg/kg	22	-	-
10	8 1	-	-	-	-

Jak widać z danych zebranych w tabeli 2 powyżej, związki o wzorze strukturalnym I wykazują w różnym stopniu właściwości antagonistyczne względem PAF oraz właściwości antyhistaminowe, tzn. pewne związki posiadają silne właściwości antagonistyczne względem PAF, ale słabsze właściwości antyhistaminowe. Inne związki mają silne właściwości antyhistaminowe, ale słabsze właściwości antagonistyczne względem PAF. Generalnie, związki według tego wynalazku posiadają silniejsze właściwości antyhistaminowe niż poprzednie, znane związki o podwójnym działaniu antagonistycznym w stosunku zarówno do PAF, jak i histaminy (porównaj np. związki nr 3 -10 z nr 2). Kilka związków wykazuje silne właściwości antagonistyczne zarówno względem PAF jak i histaminy. W konsekwencji, dziedziną tego wynalazku jest odpowiednie kliniczne wykorzystanie tych związków.

W celu otrzymania farmaceutycznych kompozycji ze związków o wzorze I można stosować obojętne, zarówno stałe jak i ciekłe, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Preparatami w formie ciała stałego mogą być proszki, tabletki, granulki, kapsułki, opłatki do łęków oraz czopki. Proszki oraz tabletki mogą zawierać od około 5 do około 70% składnika aktywnego. Odpowiednie nośniki stałe są znane, np. węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza. Tabletki, proszki, opłatki do leków oraz kapsułki można stosować w formie dawek stałych odpowiednich do podawania doustnego.

W celu otrzymania czopków, najpierw stapia się nisko topliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masła kakaowego, a składnik aktywny dysperguje się jednorodnie w wosku przez mieszanie. Stopioną homogeniczną mieszaninę wlewa się następnie w foremki odpowiedniej wielkości, zostawia do schłodzenia, tym sposobem zestalając.

Preparatami w formie ciekłej są roztwory, zawiesiny i emulsje. Jako przykład można wymienić roztwory wodne lub woda-glikol propylenowy do zastrzyków pozajelitowych.

Wśród ciekłych preparatów można wymienić roztwory do podawania do nosa.

Preparatami aerozolowymi odpowiednimi do inhalacji mogą być roztwory albo ciała stałe w formie proszków, które mogą być w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, takim jak sprężony obojętny gaz.

Włączone są także formy stałe preparatów przeznaczone do przekształcenia tuż przed użyciem w formy ciekłe do podawania doustnego lub pozajelitowego. Tego typu ciekłymi formami są roztwory, zawiesiny i emulsje.

Związki o wzorze I można także podawać przez skórę. Wchłanialne przez skórę kompozycje mogą być w formie kremów, płynów, aerozoli i/lub emulsji oraz mogą być składnikiem plastra typu matrycy lub ze zbiorniczkiem, jak to zwykle stosuje się w takim celu.

Korzystnie jest, jeśli związek podaje się doustnie.

173 224

Korzystnie jest, jeżeli farmaceutyczny preparat występuje jako dawka jednostkowa. W tej formie, preparat jest podzielony no mniejsze dtwki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego, np. efektywną ilość do uzysktnia pożądanego skutku.

Ilość składnika aktywnego w dawce jednostkowej preparatu może wahać się luO Oyć dobierana w zakresie od około 0,1 mg do 1000 mg, korzystniej od około 1 mg do 300 mg, zgodnie z konkretnym zastosowaniem. Właściwą dawkę możno ustalić porównując aktywność związku z aktywnością znanego związku tntyhistaminowego, jak 8-chloro-6,11-dihydro-11-(1-etoksykarbonyl-4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]ayklohepta[1,2-O]pirydyna, który to związek jest ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4282233.

Aktualno stosowana dawka może Oyć zmieniana w zależności od wymagań pacjenta ortz powagi leczonego stanu. Określenie właściwej dawki dlt konkretnej sytuacji leży w zakresie umiejętności fachowców. Generalnie, rozpoczyna się leczenie dawkami mniejszymi niż optymalna dtwka związku. Następnie dawkę zwiększa się małymi porcjami, aż do osiągnięcia optymalnego efektu dlt danych warunków. Dla wygody, całkowitą dawkę dzienną można podzielić na porcje rozłożone na cały dzień, jeśli potrzeba.

Ilość oraz częstotliwość podawania związków o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, reguluje się zgodnie z oceną prowadzącego lekarza, z uwzględnieniem takich czynników jak wiek, stan i wzrost pacjenta, jak również powaga leczonych symptomów. Typowy reżim zaleconej dawki zawiera się od 10 mg do 1500 mg/dzień, korzystnie 10 do ”000 mg/dzień, w dwu do czterech podzielonych dawkach do osiągnięcia ulgi w symptomach. Związki nie są toksyczne, jeżeli podawane są w tym zakresie dawek.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, nie ograniczając jego zakresu. Preparotywne przykłady 1 - 25 ilustrują wytwarzanie substratów, zaś przykłady 1-15 ilustrują sposób według wynalazku.

Preparatywny przykład I

A. N-( 1,1 -dimetyloetylo)-3-metylo-2-pirydynoktrOoksyamid

Zawiesić 2-cyjano-3-metylo pirydynę (400 g) w t-butanolu (800 ml) podgrzać do 70°C. Dodać po kropli stężonego kwasu siarkowego (400 ml) w ciągu 45 minut. Utrzymywać temperaturę oż do zakończenia reakcji, potem dodatkowo jeszcze 30 minut. Rozcieńczyć mieszaninę wodą (400 ml), nasycić toluenem (600 ml) i ustalić pH 10 za pomocą stężonej wody amoniakalnej. W trakcie utrzymywać temperaturę 50-55°C. Oddzielić fazę toluenową i reekstrahować warstwę wodną. Połączyć fazy toluenowe i przemyć wodą. Usunąć toluen, aOy otrzymać związek tytułowy N-(1,1-dimetyloetylo)-3-metylo-2-pirydyno korOoksyamid, jako olej, z którego krystalizuje stały produkt. (Wydajność 97%, oceniona za pomocą chromatografii gazowej z wzorcem wewnętrznym).

B. 3-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-( 1,1-dimetyloetylo)-2-piiydynokarboksyamid.

tr ę •o

NHC(CB,)₃

Rozpuścić tytułowy związek z preporatywnego przykładu 1A, N-(1,1-dimetyloetylo)-3metylo-2-pirydynokarboksyamid (31,5 g) w tetrohydrofuronie (600 ml) i schłodzić otrzymany roztwór do -40°C. Dodać n-Outylolit (2 jednostki równoważnikowe) w heksanie, stole utrzymując -40°C. Roztwór zabarwi się na głęboki kolor fioletowo-czerwony. Dodać bromek sodu (1,6 g)

173 224 i zamieszać roztwór. Dodać roztwór chlorku m-benzylu (26,5 g, 0,174 mola) w tetrahydrofuranie (125 ml), stale utrzymując w temperaturze -40°C. Mieszać mieszaninę reakcyjną aż do ukończenia reakcji, co określa się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Dodać wody aż do zaniku koloru. Wyekstrahować mieszaninę reakcyjną octanem etylu, przemyć wodą i zatężyć do otrzymania ciała stałego będącego tytułowym związkiem. (Wydajność 92% oceniona chromatograficznie).

C. 3-[2--3-chlorofeny-o)ety lo l-^-pirydymokarbonitry 1

NHC(CHj)₃

Ogrzać roztwór związku tytułowego z preparatywnego przykładu 1B, 3-[2-(3-chlorofenylo)etylo]-N-(1,1-dwumetyloetylo)-2-pirydyno karboksyamidu (175 g, 0,554 mola), w chlorku fosforylu (525 ml, 863 g, 5,63 mola), doprowadzić do wrzenia i gotować przez 3 godziny. Oznaczyć zakończenie reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Usunąć każdy nadmiar chlorku fosforylu przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem i stłumić reakcję w mieszaninie wody i izopropanolu. Ustalić pH 5-7 dodając 50% wodny roztwór wodorotlenku sodu, utrzymując temperaturę poniżej 30°C. Odfiltrować krystaliczny szlam surowego produktu i przemyć wodą. Oczyścić surowy produkt przez rozmieszanie wilgotnego ciasta z gorącym izopropanolem i schłodzić do 0 - 5°C. Odfiltrować produkt, przemyć heksanem i suszyć w temperaturze poniżej 50°C, otrzymując tytułowy związek. (Wydajność: 118 g (czystość HPLC 95,7%), temperatura topnienia 72 - 73°C, 89,4% wartości teoretycznej).

D. Chlorowodorek 1 -(metylο-Α ρΙρο—dynylo)[3 (2-(3-chlorofenylo)c-ylo-2-prγ-Ή-nylo]metanonu

I ch₃

Rozpuścić tytułowy związek z preparatywnego przykładu 1C, (118 g, 0,487 mola) w suchym tetrahydrofuranie (1,2 l) i dodać chlorek N-metylo-piperydylo magnezowy (395 ml, 2,48 mola/litr, 0,585 mola, 1,2 jednostki równoważnikowe) przez 15 minut. Utrzymywać temperaturę 40 - 50°C, chłodząc wodą w miarę potrzeby, przez 30 minut. Oznaczyć zakończenie reakcji przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej. Stłumić reakcję obniżając pH poniżej 2 za pomocą 2 N HCl i mieszać powstały roztwór w 25°C przez 1 godzinę. Schłodzić do 0 - 5°C i odfiltrować krystaliczny chlorowodorek produktu. Przemyć lodowatą wodą i osuszyć do stałej masy w 60°C, uzyskując tytułowy związek. (Wydajność: 168,2 g (HPLC czystość 94%), temperatura topnienia 183 - 185°C, 89% wartości teoretycznej).

E. 8-chloro-11-(1-metylo-4-piperydylideno)-6,1 1-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]piryd-na

173 224

Rozpuścić tytułowy związek z preparatywnego przykładu 1D powyżej (59 g, 0,15 mola) w kwasie fluorowodorowym (120 ml, 120 g, 6,0 mola) przy -35°C i dodawać trójfluorek boru (44,3 g, 0,66 mola) w ciągu 1 godziny. Ocenić zakończenie reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Stłumić reakcję stosując lód, wodę oraz wodorotlenek potasu, doprowadzając roztwór do końcowego pH 10. Ekstrahować produkt toluenem i przemyć wodą i solanką. Zatężyć roztwór toluenu do wytrącenia się ciała stałego i rozpuścić w gorącym heksanie. Usunąć części nierozpuszczalne przez filtrację a przesącz zatężyć do otrzymania tytułowego związku w postaci białawego proszku. (Wydajność 45,7 g (czystość HPLC 95%), 92% wartości teoretycznej).

Alternatywny etap E: 8-chloro-11-(1-metylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b|pirydyna

Przeprowadzić reakcję tytułowego związku z preparatywnego przykładu 1D powyżej (177 g, 0,49 mola) w kwasie trójfluorometanosulfonowym (480 ml, 814,1 g, 5,31 mola) przy 90-95°C przez 18 godzin w atmosferze azotu. Oznaczyć zakończenie reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Schłodzić i stłumić reakcję wodą z lodem i ustalić pH 6 za pomocą węglanu baru. Ekstrahować produkt chlorkiem metylenu i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem do około 1 litra. Przemyć wodą i ekstrahować produkt do 1 N HCl zawierającego 30 g aktywowanego węgla drzewnego i odfiltrować przez celit. Ustalić pH 10 przesączu za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu (50%), produkt ekstrahować chlorkiem metylenu, który usunąć pod zmniejszonym ciśnieniem do utworzenia osadu. Rozpuścić osad w gorącym heksanie i odfiltrować aby usunąć części nierozpuszczalne. Zatężyć odsącz do uzyskania tytułowego związku w postaci beżowego proszku. (Wydajność 126 g (czystość HPLC 80%), 65% wartości teoretycznej).

F. 8-chloro-11-(1-etoksykarbonylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna

Rozpuścić tytułowy związek z preparatywnego przykładu 1E powyżej (45,6 g, 0,141 mola) w toluenie (320 ml) przy 80°C i dodawać stopniowo do tego roztworu chloromrówczan etylu (40,4 ml, 45,9 g, 0,423 mola). Po całkowitym dodaniu, utrzymywać temperaturę 80°C przez 1 godzinę, po czym dodać diizopropyloetyloaminę (2,7 ml, 2,00 g, 0,016 mola) i dodatkowo chloromrówczan etylu (4,1 ml, 4,65 g, 0,0429 mola). Śledzić zakończenie reakcji za pomocą

173 224 chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu, schłodzić mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia i przemyć roztwór toluenowy wodą. Zatężyć warstwę organiczną do ciała stałego i rozpuścić w gorącym acetonitrylu (320 ml). Odbarwić roztwór za pomocą 14 g aktywowanego węgla drzewnego. Odfiltrować węgiel i zatężyć przesącz do krystalicznego szlamu. Schłodzić mieszaninę do 0 - 5°C i odfiltrować produkt, przemyć zimnym acetonitrylem i osuszyć produkt poniżej 70°C celem uzyskania tytułowego związku. (Wydajność 42,4 g (czystość HPLC 97,4%) 80% wartości teoretycznej).

G. 8-chloro-11-(4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-łbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna.

Zhydrolizować tytułowy związek preparatywnego przykładu 1F, 8-chloro-11-(1-etoksykarbonylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydynę (39 g, 0,101 mola) za pomocą KOH (50 g) w etanolu (305 ml) i wody (270 ml) w temperaturze wrzenia w atmosferze argonu w ciągu 64 godzin. Częściowo oddestylować etanol i rozcieńczyć pozostałość solanką i ekstrahować za pomocą octanu etylu (trzy razy). Przemyć połączone fazy organiczne wodą i wysuszyć za pomocą Na2SO4. Usunąć rozpuszczalnik, aby uzyskać ciało stałe, które można rekrystalizować z toluenu w celu otrzymania tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. (Wydajność 24,5 g, 77%, temperatura topnienia 154 - 155°C).

H. Podstawiając w etapie 1B powyżej w miejsce chlorku meta-chlorobenzylowego, odpowiedni podstawiony halogenek benzylowy podany w tabeli 3, oraz stosując zasadniczo te same metody jak w etapach C-G, uzyskuje się produkty umieszczone w tabeli 3, podanej poniżej. Czasy reakcji ustala się przy pomocy TLC lub HPLC. W niektórych przypadkach niezbędne jest chromatograficzne oczyszczanie produktu.

173 224 ha iosenek

Tabela 3 Produkt etapu G

‘AA ' ^CIAX ^Br'^V^z^r¹

II I

Br

CH₃IBr' .Br

Cl ch₃

Br

H

Cl

H

H t etnoe rat u ra topn i en a

133.5-134.5AA

150-152°C°

142-144°C^c

146-148°C

sosu surowe ciało stałe szkło po C2ia powtórzyć etap B śosując .Cl

Cl H

CH₃ szk ło ^a Etap E wymaga kwasu trójfluorotaetanosulfonoweso & Rekrystaiizowany z toluenu ^c RekrysaIzowany z acetonu pentanu

173 224

Preparatywny przykład 2

A.N-(1,1-dimetyloetylo)-3-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-2-pirydynokarboksyamid

Schłodzić roztwór N-(1,1 rknretyl(eylo)-3-mey4(>2-pirydynokarbx)ksyaMiidu (3 8,4 gi 0,2 mokfl w suchym THF (250 ml) do -40C i dodać n-butylolit (185 ml, 0,44 mola). Dodać bromek sodu (1,9 g, 18 milimola) i mieszać przez 15 minut. Dodać chlorek 4-fluorobcnzylowy (31,8 g, 0,22 mola) i mieszać przez

2,5 godziny, podgrzewając do -5°C. Stłumić reiakcję wodą i ekstrahować produkt dwa razy octanem etylu, następnie przemyć solanką (dwa razy). Osuszyć fazę organiczną nad Na2SO4, odfiltrować i usunąć rozpuszczalnik otrzymując tytułowy związek. (60,0 g, wydajność 99%, temperatura topnienia 59 - 61°C).

B. 3-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-2-pirydynokarbonitryl

ŃHC(CH3)₃

Ogrzewać tytułowy związek z preparatywnego przykładu 2A powyżej (60,0 g, 0,2 mola) w POCl3 (200 ml) do 110°C w atmosferze argonu przez 3,5 godziny. Wylać mieszaninę reakcyjną na lód i zalkalizować roztworem NaOH (50%). Ekstrahować mieszaninę octanem etylu (trzy razy) i przemyć wodą. Przemyć solanką i osuszyć nad Na2SO4. Usunąć rozpuszczalnik przepuścić pozostałość przez zgrubną kolumnę SiO2 (numer sita 60 - 200) otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (40 g, wydajność 88%, temperatura topnienia 49 - 49°C).

C. 9-fuoro-5,6-dihy dro-11 H-benzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pirydyn-11 -on

Przeprowadzić cyklizację tytułowego związku z preparatywnego przykładu 2B powyżej (31,5 g, 139 milimola) w kwasie polifosforowym (1,24 kg) w 200°C przez 5,5 godziny. Wlać na lód i zalkalizować roztworem NaOH (50%). Ekstrahować produkt chloroformem (trzy razy) i przemyć solanką. Osuszyć fazę organiczną za pomocą Na2SO4, odfiltrować i usunąć rozpuszczalnik uzyskując tytułowy związek (20,4 g, wydajność 64%, temperatura topnienia 78 - 81 °C po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego).

D. 9lfluoro-1l-(1-mctylOl4-plpcrydynylo)-6,11ldlyrdro-5H-benzo[5,6]cykloyepta[1,2l

173 224

Rozpuścić tytułowy związek preparatywnego przykładu 2C powyżej (10,0 g, 44 milimola) w THF (100 ml) i dodawać powoli do schłodzonego (-40°C) roztworu odczynnik Grignarda, otrzymany z N-metylo-4-chloropiperydyny (57,9 ml, 88 milimola) i magnezu w THF (70 ml). Mieszać roztwór przez około 1 godzinę ogrzewając do 0°C. Stłumić reakcję za pomocą roztworu NH4CI i ekstrahować octanem etylu (dwa razy). Przemyć fazę organiczną solanką i wysuszyć nad Na2SO4, odfiltrować i usunąć rozpuszczalnik. Oczyścić pozostałość za pomocą chromatografii rzutowej i wymyć metanolem (5%) w CHCI3 otrzymując związek tytułowy w postaci ziarnistych kryształów. (10,1 g, wydajność 70%, temperatura topnienia 126 - 127°C po rekrystalizacji z eteru diizopropylowego).

E. 9-fluoro-11-(1-metylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-

Dodać tytułowy związek preparatywnego przykładu 2D powyżej (7,3 g, 22,3 milimola) do mieszaniny schłodzonego H2SO4 1 CF3SO3H (1:1), (146 ml). Mieszać reakcyjną mieszaninę przez 0,5 godziny w temperaturze łaźni lodowej, a następnie w temperaturze pokojowej przez

1,5 godziny. Wylać mieszaninę reakcyjną na lód 1 zalkalizować roztworem NaOH (50%). Ekstrahować produkt octanem etylu (trzy razy) i przemyć solanką. Osuszyć fazę organiczną nad Na₂SO4, odfiltrować i usunąć rozpuszczalnik uzyskując surową oleistą ciecz. Dodać do oleju węgiel drzewny i rekrystalizować z octanu etylu i eteru izopropylowego uzyskując tytułowy związek. (5,6 g, wydajność 82%, temperatura topnienia 134,5 - 135,5°C).

F. 9-fluoro^11-(1-etoksykarbonylo-4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pir ydyna.

Zmieszać roztwór związku tytułowego z preparatywnego przykładu 2E powyżej (5,0 g,

16,2 milimola) i trójetyloaminy (2,6 g, 26 milimola) w suchym toluenie (60 ml) w temperaturze 80°C w atmosferze argonu i dodać przez strzykawkę chloromrówczan etylu (9,8 g, 90 milimola). Mieszać przez 30 minut utrzymując tę temperaturę, po czym w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Odfiltrować i usunąć rozpuszczalnik. Pozostałość przepuścić przez zgrubną kolumnę SiO2 (nr sita 60 - 200) i wymyć za pomocą CHCL otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego. (4,5 g, wydajność 76%, temperatura topnienia 112-114°C po utarciu z pentanem).

173 224

G. 9-fluoro-1(-(4-piperydylideno)-6,1(-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna

Gotować tytułowy związek preparatywnego przykładu 2F powyżej (3,83 g, 10,4 milimola) w roztworze KOH (4,6 g) w 50 ml mieszaniny etanol/H2O (1:1) przez 4 godziny w atmosferze argonu. Wylać mieszaninę reakcyjną do roztworu solanki i ekstrahować octanem etylu (dwa razy), osuszyć nad Na₂SOą i odfiltrować. Usunąć rozpuszczalnik otrzymując związek tutyłowy. (2,86 g, wydajność 90%, temperatura topnienia 138 - 14C°C).

H. Stosując odpowiednio podstawiony halogenek benzylowy, przedstawiony w tabeli 4, zamiast chlorku 4-fluorobenzylowego w etapie 2A powyżej, otrzymuje się pożądane produkty, przedstawione w drugiej kolumnie tabeli 4 poniżej, wykorzystując zasadniczo taki sam proces, jak opisany w etapach 2A - 2G. Czas trwania procesu określa się albo za pomocą TLC albo HPLC. W niektórych przypadkach niezbędne jest chromatograficzne oczyszczanie produktu.

Tabela 4 Produkt etapu G

gRekrystalizowany z ocanu etylu i pentanu ¹³ Utarty z pentanew

173 224

Preparatywny przykład 3

A. 8-chloro-11H-benzo[5,6]cykl^h(^jpta[1,2-b]pii^^;^i^-11-on

Gotować mieszaninę 8-chloro-5,6-dihydro-11 H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11onu (25,99 g, 0,107 mola), rekrystalizowanego N-bromoimidu kwasu bursztynowego (21,35 g, 0,120 mola) i 167 mg (0,102 milimola) azobisizobutyrylonitrylu (AIBN) w 400 ml czterochlorku węgla w atmosferze argonu przez 1,25 godziny. Schłodzić roztwór powoli do 50°C i odfiltrować uzyskany osad.

Gotować osad z l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enem (DBU) (20 ml, 0,134 mola) w CH2CI2 (400 ml) przez 1 godzinę. Przemyć wodą (trzy razy), osuszyć nad siarczanem magnezu, odfiltrować i zatężyć pod próżnią. Rekrystalizować surowy produkt z CH2Ck/toluenu otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnych igieł. (8,93 g, wydajność 35%).

B. 8-chloro-1^^(1-^et^lo-4-pijp^;rydynylo)-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piiydyn-1 l-ol

Do mieszaniny 22 ml 0,5 M odczynnika Grignarda N-metylo^-chloropiperydyny (11,0 milimola) w THF w temperaturze 45°C i w atmosferze azotu dodaje się po kropli w ciągu 15 minut roztwór 1,06 g (4,39 milimola) 8lChloro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-1onu w 23 ml suchego THF. Po 2 godz. 40 min. mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody i ekstrahuje trzy razy octanem etylu (EtOAc). Organiczne porcje łączy się, przemywa dwa razy solanką suszy nad MgSO4, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej [10% CH3OH w CH2G2] otrzymując 970 mg (65%) tytułowego związku w postaci szkła.

C. 8-chloro-11l(1-metylo-4-piperydylideno)-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna

173 224

Mieszaninę 847 mg (2,48 milimola) 8-chlor<^^^11-(1 -metylo-4-piperydynylo)-11 H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-olu w 5 ml stężonego kwasu siarkowego i 5 ml kwasu trójfluorometanosulfonowego ogrzewa się w temperaturze 70°C przez 4,1 godz. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, wylewa no lodowaty 30% wodny roztwór KOH i ekstrahuje trzy razy zt pomocą CH2Cl2. Porcje organiczne łączy się, przemywa roz wodą, suszy nad MgSO4, filtruje i zotęża pod próżnią otrzymując 755 mg (94%) związku tytułowego w postaci szkła.

D. S-chloro-l 1-[1-(2,2,2-trójahloroetoksykorOonylo)-4-piperydylideno)-1lH-benzo[5,6 ]cyklohepto[ S ,2-b]pirydyna

Do mieszaniny 755 mg (2,34 milimola) 8-aeloro—1-(Ί-metylO“4-plperydylidcIl0)-11Hbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-O]pirydyny i 1,5 ml trójetyloaminy w 25 ml suchego toluenu w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodoje się 650 μΐ (4,72 milimolt) chloromrówazanu 2,2,2-trójchloroetylu. Ogrzewa się następnie mieszaninę do 90°C. Dodatkowe ilości chloromrówczanu (500 μΕ oraz 300 μL) i trójetyloaminy (1,0 ml zt każdym razem) dodaje się do mieszaniny odpowiednio, po 2 godzinach oraz po 3 godzinach 40 minutach. Po całkowitym czasie reakcji 5 godzin, mieszaninę wylewa się do wody i ekstrahuje trzy razy CH^CE. Organiczne porcje łączy się i suszy nad MgSO4, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się zo pomocą chromatografii rzutowej [1,5% CH3OH w CH2Cl2], aOy otrzymać 639 mg (56%) tytułowego związku w postaci szkła.

E. 8--^ł^Ioro- - 1--4-piperydylldeeo))l1H-benzo[5,6]cyłkoheptat[i2-b]pirydyna

Ogrzewa się w temperaturze 60 - 70°C mieszaninę 210 mg (0,434 milimola) E-chloro-l-[-l(2,2,2ltrójchloroetoksykorbooylo)-4-piperydylideno]-1-HlOenzo[5,6Cayklohepta[l,2-b]piry dyny i 526 mg (8,05 milimola) pyłu cynkowego w 4 ml kwasu octowego. Po 2 godz. 20 min. dodaje się nową porcję 547 mg (8,37 milimolt) pyłu cynkowego. Po następnych 30 min. mieszaninę olkolizuje się ”0% wodnym roztworem NoOH i ekstrahuje cztery razy CH2Cl2. Połączone porcje organiczne przemywa się roz wodą, suszy się MgSCE, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej [5—6% CH3OH/NH3 w CHCl3] uzyskując 71 mg (53%) związku tytułowego w postaci szkłt.

173 224

Preparatywny przykład 4

A. 5-metoksy-8-chloro-l 1H-benzo|5,6)cyklohept;iI 1,2-b]pii-y(^lyn-11-on

B. 6cmetoksy-8-chloro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-on

Do mieszaniny 8-chloro-ΠlH-benzo[5,6]cyklohcpta[1,2-b]pirvdyn-11-onu (8,15 g, 33,7 milil mola) i pyłu AgNO3 (23,19 g, 137 milimola) w 300 ml suchego metanolu w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodać Br₂ (5,10 ml, 99 milimola). Po 8 godzinach dodać znów AgNCL (5,90 g, 34,7 milimola) po czym dodatkowo Br₂ (1,7 mL, 33,0 milimola). Po 0,5 godzinie wlać mieszaninę do wody i ekstrahować (cztery razy) CH₂Cl₂. Połączyć fazy organiczne, wysuszyć nad siarczanem magnezu, odfiltrować i zatężyć pod próżnią uzyskując surową mieszaninę bromoeterów.

Rozpuścić surowy produkt w CH₂Cl₂ (200 ml) w temperaturze pokojowej i umieścić w atmosferze argonu. Dodać DBU (20 ml, 134 milimole) 1 gotować przez 1,3 godziny. Dodać następną porcję DBU (10 ml, 67 milimola) i gotować dodatkowo jeszcze godzinę. Wlać mieszaninę do wody i ekstrahować (trzy razy) CH₂Cl₂. Połączyć fazy organiczne, przemyć wodą i wysuszyć nad siarczanem magnezu. Odfiltrować i zatężyć pod próżnią. Oddziela się dwa izomeryczne etery winylowe, będące tytułowymi związkami A i B, za pomocą chromatografu rzutowej (40%—75% octanu etylu w heksanach) i rekrystalizuje z octanu etylu/heksany, otrzymując tytułowy związek A (1,51 g, 14,3%, temperatura topnienia 156 - 158°C) oraz tytułowy związek B (3,68 g, 35%, temperatura topnienia 161 - 162°C).

C. 5-metoksy-8-chloro-11-(1-metylo-4-piperydynylo)-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2blpirydyn-n-ol

173 224

Dodawać 1,5 M roztworu Gr^na^N-metylo-d-chloro-piperydyny (150 ml, 22,5 milimola) w THF po kropli przez okres 7 minut do roztworu 5-metoksy-8-chloro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piir/ciyn-11 -onu (5,00 g, 18,4 milimola) w THF (70 ml) w 0°C w atmosferze argonu. Stłumić reakcję po 30 minutach nasyconym roztworem NH4Cl (pH 8) i ekstrahować (trzy razy) CHCb. Połączyć części organiczne, przemyć solanką, wysuszyć nad siarczanem sodu, odfiltrować i zatężyć pod próżnią. Oczyścić za pomocą chromatografii rzutowej (5% CH3OH w CHjCl?) otrzymując tytułowy związek w postaci ciała stałego (3,60 g, 53%). Ciało stałe można rekrystalizować z eteru izopropylowego, otrzymując biały proszek (temperatura topnienia 168 - 170°C).

D. 8-chloro-11(d-metyk)-4-piperydyIiderK))-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-

Rozpuścić 5-metoksy-8-chloro-11-(1-metylo-4-piperydynylo)^11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-ol (4,26 g) w CH3OH (6 ml) w 0°C w atmosferze argonu. Dodawać powoli schłodzony 92% wodny roztwór H2SO4 (54 ml). Pozwolić mieszaninie podgrzać się do temperatury pokojowej w ciągu 35 minut. Wylać roztwór na lód, zalkalizować wodnym roztworem NaOH (25%) i ekstrahować chlorkiem metylenowym (trzy razy). Połączyć części organiczne, przemyć solanką i wysuszyć nad siarczanem sodu. Odfiltrować i zatężyć pod próżnią. Utrzeć uzyskaną pozostałość z eterem izopropylowym, otrzymując związek pośredni, 8-chloro-6,11-dihydro-11-(1 -metylo-4-piperydynylo)-5,11 -epoksy-5H-benzo554]]-cyklohepta [ 1,2-b]prryynn-5ol w postaci białego ciała stałego (3,58 g, 92%, temperatura topnienia 170 - 174°C jako sól HCl).

Rozpuścić związek pośredni (3,58 g, 10,0 milimoli) w kwasie trójfluorometanosulfonowym (50 ml) i ogrzewać do 45°C w atmosferze argonu przez 3 godziny. Wylać mieszaninę na lód, zalkalizować wodnym roztworem NaOH (25% g/ml) i ekstrahować CHCl3 (trzy razy). Połączyć fazy organiczne, przemyć solanką i osuszyć nad siarczanem sodu. Odfiltrować i zatężyć pod próżnią. Przeprowadzić chromatografię na żelu silikonowym (5% CH3OH w CH2G2) otrzymując tytułowy związek jako białawe ciało stałe (1,703 g, 50%, 58% uwzględniając odzyskany materiał wyjściowy). Próbkę analityczną otrzymuje się przez rekrystalizację produktu za pomocą octanu etylu/eteru izopropylowego (temperatura topnienia 162 - 163°C).

E. 4](8-chloro-5]etoksykarbonyloksy-11H-benzo[5,6]cyklohepta[2,2-b]pirydyn-11-yli-

OCH₂CHj

173 224

Rozpuścić 8-chloro-1(-(1 -metylo©l-piperydylideno)-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cykłohepta[1,2-b]pirydyn-5-on (617 mg, 1,82 milimola) i trójetyloaminę (0,50 ml, 3,58 milimola) w toluenie (12 ml) w 80°C w atmosferze argonu. Dodawać po kropli przez 2 minuty chloromrówczan etylu (0,87 ml, 9,10 milimola). Po 25 minutach schłodzić mieszaninę do temperatury pokojowej, odfiltrować i zatężyć pod próżnią. Oczyścić surowy produkt za pomocą chromatografii rzutowej (1% CH3OH w CH2OH) otrzymując tytułowy związek w postaci szkła (834 mg, 98%).

F. 8-chloro-11-(4-piperydylideno)-6,( (-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-5-on

Zmieszać 4-(8-chloro-5-etoksykarbonylrksy-(lH-benzo^^lcykloheptald^-bdpirydyn1 l-ylideno)-1-piperydynokarboksylan etylu (897 mg, 1,91 molimola) z wodnym roztworem KOH (20 ml, 13% wagowych/objętość) w etanolu (15 ml) i gotować w atmosferze argonu przez 25 godzin. Wlać mieszaninę do wody i ekstrahować CHCb (trzy razy). Połączyć fazy organiczne, przemyć solanką, wysuszyć nad siarczanem sodu, odfiltrować i zatężyć pod próżnią. Oczyścić pozostałość za pomocą chromatografii rzutowej (2% CH3OH nasycone NH 3 w Ch ₂Cb) i utrzeć z eterem izopropylowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (417 mg, 67%, temperatura topnienia 194 - (96°C (rozkład)).

G. 5-hydroksy-8-chloro-11-(4-piperydylideno)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohep-

Do roztworu 457 mg (1,41 milimola) 8-chloro-(1-(4-piperydylideno)-6,11-dihydrO-5Hbenzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]piiydlyn-5-onu w 30 ml metanolu w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu dodawać w trzech porcjach, każda w odstępie 5 minut, 263 mg (6,95 milimola) borowodorku sodu. Po (,8 godziny mieszaninę wlać do wody i ekstrahować chlorkiem metylenowym (trzy razy), po czym octan etylu (trzy razy). Połączone części organiczne wysuszyć

173 224 nad MgS0U, odfiltrować i zatężyć pod próżnią do osiągnięcia produktu, który wytrąca się z 10% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenowym, dając 410 mg (89%) tytułowego związku w postaci białego ciała stałego. Produkt jest nietrwały w chlorowanych rozpuszczalnikach (przez czas dłuższy), prawdopodobnie z powodu tworzenia soli chlorowodorkowej. Można go dalej oczyścić przez krystalizację z etanolu otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego; temperatura topnienia 245 - 248°C (rozkład).

H. 6-hydroksy-8-chloro-11 -(4-piperydylideno)-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohep-

nego przykładu 4, można otrzymać 6-hyclroksy-8-chloro-11-(4-piperydy I ideno)-6,11-dihydro5H-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pirydynę z 6-metoksy-8-chloro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-on z części B. Jednakże w części D preparatywnego przykładu 4 można w to miejsce zastosować następującą procedurę:

Mieszaninę 2,00 g (5,39 milimola) 6-metoksy-8-chloro-11-(1-metylo-4-piperydynylo)11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11 -olu w 817% wodnym roztworze kwasu siarkowego miesza się w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 30 minutach dodaje się 30 ml kwasu trójfluorometanosulfonowego i mieszaninę ogrzewa do 115°C. Po godzinie mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, wylewa na lód, alkalizuje 5% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (dwa razy). Połączone organiczne części przemywa się solanką, suszy nad Na₂SO4, filtruje i zatęża pod próżnią otrzymując 1,41 g 8-chloro-5,1 1-dihydro-11-(1-metylo-4-piperydylideno)-6H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydy n-6-onu. Materiał rekrystalizuje się z octanu etylu/eteru izopropylowego otrzymując 1,12 g (61 %) ketonu w postaci ziarnistego ciała stałego: temperatura topnienia 181-183°C.

Preparatywny przykład 5

Surowiec wyjściowy, 1,2,6-trójmetylo-4-piperydynol można otrzymać stosując metodę ujawnioną w Archi Kem, tom 27 str. 189 - 192 (1955). Do schłodzonego (łaźnia lodowa) roztworu 1,2,6-trójmetylo-4-piperydynolu (12,2 g, 85,3 milimola) w 120 ml suchego benzenu dodaje się powoli chlorek tionylu (17 ml, 233 milimole). Ciemną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się następnie do 70°C przez 20 minut. Schładza się i zawiesza w wodzie, po czym odfiltrowywuje. Przesącz ekstrahuje się raz eterem dwuetylowym. Warstwę wodną oddziela się i alkalizuje 30% roztworem NaOH. Następnie produkt ekstrahuje się dwa razy CH₂Cl₂, przemywa raz solanką, suszy (Na₂SO4), filtruje i usuwa rozpuszczalnik otrzymując surową brązową ciecz, którą destyluje się 2 x 133,322 -s 4 x 133,322 Pa (62 - 64°C) otrzymując tytułowy związek (8,0 g, wydajność 58%).

173 224

B. 8-chloro-11 -(1,2,6ltrójmetylo-4lpiperydyrylo)-6,11 -dihy dro5 Hbenzo[5.6>]cy kl ohepta[1,2-b]pirydyn-11-ol

Chlorek, 1,2,6-trójmetylo-4-chloropiperydynę, (4,2 g, 26 milimoli) wkrapla się powoli do roztworu suchego THF (18 ml) zawierającego Mg (633 mg, 26,3 milimola). Tworzy się w ten sposób po ogrzewaniu przez 6 godzin w temperaturze 70°C odczynnik Grignarda.

Powyższy odczynnik Grignarda dodaje się do schłodzonego (lodowatego), mieszanego roztworu 8-chloro-5,6-dihydro-l lHlbenzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]plrydyn-Π-onu (6,3 g, 26 milimola) w THF (50 ml). Miesza się całość przez 1 godzinę w tej temperaturze, po czym tłumi się reakcję roztworem NH4CI. Produkt ekstrahuje się trzy razy octanem etylu, przemywa raz solanką, suszy (Na2SO4), filtruje i usuwa rozpuszczalnik otrzymując surowy brązowy materiał, który oczyszcza się chromatograficznie otrzymując związek tytułowy (5,1 g, wydajność 53%) w postaci żółtawego szkła.

C. 8-chloro-Πl(1-metylo-(Z)l2,6-dimetylo-4lpiperydylideno)-6,11ldlhydro-5Hlber-

metyio-4-piperydynylo)-6,11-dlhydrOl5Hlbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-oiu (5,0 g, 14,1 milimola) w 85% H2SO4 (100 ml). Schładza się reakcję i rozcieńcza wodą, po czym alkalizuje 25% wodnym roztworem NaOH. Surowy produkt ekstrahuje się CHFCb, przemywa solanką, suszy (Na2SO4), filtruje i usuwa rozpuszczalnik. Oczyszczając i rozdzielając izomery E oraz Z za pomocą chromatografii (2%—>5% MeOH nasyconego NH3 w CIFCl·), otrzymuje się frakcję czystego izomeru Z (300 mg, 6%) oraz frakcję zawierającą mieszaninę izomerów E i Z (4,18 g, 82%).

D. 8-chloro-11-(1 lCyjano-(Z)l2.6)-dwumetylOl4lpiperydylideno)-6,11 -dihydi'o-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,24b]pirydyna

N CHj CBj

N CHg CN

173 224

Roztwór 300 mg (0,85 milimola) 8lChloro-11-(1-metylOl(Z)-2,6-dlmetylo-4lplperydyΠdeno)-6,11ldlyydro-5H-benzo[5,6]cykloyepta[1)2-b]plrydyny w benzenie (4,5 ml) wkrapla się powoli do mieszanego roztworu BrCN (133 mg, 1,2 milimola) w benzenie (4,5 ml) w temperaturze pokojowej. Całość miesza się przez 2,5 godziny w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną zawiesza się między wodą i octanem etylu (EtOAc). Warstwę EtOAc przemywa się solanką i suszy (Na2SO4). Po odfiltrowaniu usuwa się rozpuszczalnik a surowy materiał oczyszcza się chromatograficznie otrzymując związek tytułowy (251 mg, wydajność 81%).

E. 8lChloro-11-((Z)-2,6ldwumetylOl4lpiperydylideno)-6,11-dlhydro-5Hlbcnzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-blpirydyna

Gotuje się mieszaninę S-chloro-H-O-cyjano-(Z)-2,6-dwumetylo-4-piperydylideno)6,11-diyrdro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]plrydyny (2θθ mg, 0,55 milimola) w 80% HCl (20 mL) przez 7 godzin. Mieszaninę chłodzi się i alkalizuje 25% NaOH. Produkt ekstrahuje się CH2CI2 (dwa razy), oddziela, przemywa raz solanką, suszy (Na2SO4), filtruje otrzymując tytułowy związek (174 mg, wydajność 93%) w postaci białego szkła.

F. 8-chloro-11-((E)l2)6ldwumetylOl4-piperydylideno)-6,11-dlhydrOl5H-benzo[5,6]cy-

Postępując podobnie jak w etapach D i E powyżej, można przekształcić 8^^0-11-(1metylo-(E)-2,6-dwumetylo-4-piperydylideno)-6,11 -diyydro-5Hlbenzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pirydynę w 8lchloro-11-((E)-2,6ldwumctylo-4-piperydylideno)-6,11-diyrdrOl5H-bcnzo[5)6]cykloyepta[1,2lb]pirydynę.

Preparatywny przykład 6

A. N^ttl^rn^łk 3,5-dwumetylopirydyniowy

173 224

Roztwór 285 ml (1,31 mola) 35% kwasu nadoctowego dodawać powoli do mieszanego roztworu 149 g (1,39 mola) 3,5-dwumetylopirydyny, w trakcie czego temperatura wzrasta do 85°C i należy ją taką utrzymać przez cały czas dodawania. Gdy temperatura spadnie do około 35°C, całość zostawia się na noc w temperaturze 5°C.

Po częściowym usunięciu 185 ml kwasu octowego przez destylację pod próżnią, pozostałość przemywa się roztworem NaHSO4 i zobojętnia 10%o roztworem NaOH do około pH 7. Produkt ekstrahuje się CH₂Cl₂ otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (wydajność 142 g, 83%).

B. Metylosiarczan 1-metoksy-3,5ldwumctyloplrydynlowy

Dwumetylosiarczan (42,0 g, 0,33 mola) dodaje się powoli do 41 g (0,33 mola) N-tlenku 3,5ldwumctyloplrydyny, mieszając mechanicznie. Mieszaninę ogrzewa się w łaźni parowej przez 1 godzinę. Całość umieszcza się następnie pod próżnią jednocześnie schładzając, i otrzymuje się brązowe ciało stałe tytułowego związku z ilościową wydajnością.

C. 2-cyjanOc3,5cdwumctylopioydyna

Do schłodzonego (0°C) roztworu cyjanku sodu (49,0 g, 0,999 mola, 3,0 jednostki równoważnikowe) w 135 ml wody (odpowietrzonej) wkrapla się metylosiarczan 1cmetoksy-3,5dwumetylopirydyniowy (83,0 g, 0,33 mola) w 100 ml wody (odpowietrzonej) w czasie 1,25 godziny, otrzymując temperaturę poniżej 3°C. Całość przechowuje się przez noc przy około 3°C. Mieszaninę filtruje się i przemywa wodą otrzymując 40 g tytułowego związku. Analityczną próbkę rekrystalizuje się z eteru izopropylowego i pentanu (4 : 1) (temperatura topnienia 61 - 62°C).

D. N-( 1,1 -d w umetyl oet.yl oMT, 5-d wu mety!o-2-piry d y nok arboksy ami ci

Do mieszanego roztworu 20,3 g (0,153 mola) 2-cyjano-3,5-dwumetylopirydyny w 1(00 ml dodano 20 ml stężonego kwasu siarkowego w ciągu 10 min., a następnie 20 ml t-butanolu w ciągu dalszych 15 minut. Roztwór ogrzewa się w temperaturze 75°C przez 30 minut, po czym schładza się do temperatury pokojowej i alkalizuje 25% NaOH. Produkt ekstrahuje się trzy razy za pomocą EtOAc (600 ml), łączy się, przemywa jeden raz solanką, suszy (Na₂SO4), filtruje i zatęża pod próżnią otrzymując tytułowy związek (31,26 g) w postaci żółtawego oleju.

173 224

E. 8-aeloro-3-metylo-11-(4-piperydylideno)-6,11 -dihyero-5H-Oenzo[5,6]cy-

Stosując w etapie 1B powyżej N-(1,1ldwumetyIoetylo)-3,5-dwumptylo-2lpirydynoktrOoksyamid zamiast N-( 1,1 -ewumetyloetylo)-2-metylo-2-pirydynokarboksy amidu, przy wykorzystaniu zasadniczo tych samych metod jtk w etapach B - G preporotywnego przykładu 1, możno otrzymać 8-celoro-3-metylo-11-(4lpiproydylideno)-6,11-eieydro-5H-Orozo[5,6Ccyklohepta[1,2lbCpirydyoę. Czasy reakcji określa się przy pomocy TLC luO HPLC.

Preparatywny przykład 7

A. 1 --(-πιου4ο-4-ρίροι·γόγ nylo)-1 l[3-(2-fenyloetylo)-2-pirydylo]metanol

Do roztworu 5,0 g (16,2 milimola) (1-metylol4lpiperydynylr) [3l(2-fenyloetylo)-2-pirydyoylo]mrtononu (który można otrzymać w toki som sposób jtk preono w preporatywnym przykładzie -, etapy A D, z wyjątkiem użycia chlorku benzylu w miejsce chlorku mpto-ahloooOenzylu) w 70 ml metanolu dodaje się porcjami 0,8 g (21,1 milimola) borowodorku sodu. Następnego dnia roztwór zotężo się pod próżnią otrzymując szltm, który rozpuszcza się w wodzie i ekstrahuje CHCI3. Połączone porcje organiczne suszy się nod MgSO4, filtruje i zotężo pod próżnią otrzymując ciecz, którą destyluje się (temperatura wrzenia -90 - 1S95°^, 113,322 Pat) oozymiuąc 4,4 g Ι^Εμορο zwiiąkk w ρκι^οΐ llppiepo okpu.

B. 1-(1lmety[o-4-pipeyydyny[o)-6,1l-dihydro-5H-benzo[5,6]cykloeepta[1,2-btprΓydyna

173 224

Mieszaninę 3,5 g (11,3 milimola) 1-(1-metylo-4-plpcIydynylo>-1-[3-(2-fcnyloctyio)-2-pirydylo]metanolu i 200 g kwasu polifosforowego ogrzewa się przez *3 godzin w temperaturze między 160 170°C. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, wlewa do wody, alkałizuje wodnym roztworem NaOH i ekstrahuje eterem. Połączone porcje organiczne zatęża się pod próżnią, a produkt rekrystalizuje otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (temperatura topnienia 111-114°C).

C. (1-(4-piperydylo)-6.11-dihydro-5H-bcnzo[5,6]cyklohepta[1.2-b]pirydyna

W podobny sposób do opisanego powyżej preparatywnego przykładu 1, etapy F - G, można przekształcić 11-(( -metylo-4-piperydylo)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydynę w 11-(4-piperydylo)-6,( 1-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydynę.

Preparatywny przykład 8

A. N-tleinek8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[l ,2-b]pirydyn-l 1-onu

Do mieszaniny 25,1 g (0,103 mola) 8-chloro-5,6-dihydro-11 ί1-ben zo [5,6] cykl ohepta[ 1,2b]pirydyn-11-onu w 175 ml suchego chlorku metylenu w 0°C w atmosferze argonu dodaje się po kropli w ciągu 70 minut roztwór 24,12 gram kwasu 3-chloronadbenzoesowego w (5θ ml chlorku metylenu. Po dodaniu roztwór miesza się przez 0,5 godziny, po czym usuwa się łaźnię lodową. Po dwóch dniach wylewa się mieszaninę do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Porcje organiczne łączy się, przemywa raz wodą, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Otrzymany produkt uciera się z eterem izopropylowym, filtruje, uzyskując 25,8 grama (96% wydajności) tytułowego związku.

B. 2,8-dichloro-5,6-dihydro-( 1H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-bjpirydyn-11-on oraz4,8-dichloro-5,6-dihydro-1 (1 l-benzO^.ójcykloheptaj 1,2-b] pi ry dy n-1 bnn

V-CI

173 224

Do mieszaniny 29,13 gram (112,2 milimola) tytułowego związku z preparatywnego przykładu 9A powyżej, w 40 ml suchego tlenku metylenu w 0°C i w atmosferze argonu dodaje się po kropli 500 ml 1,0 M SO₂Cl₂ w ciągu 1 godziny. Usuwa się łaźnię lodową, całość miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym gotuje się przez siedem godzin. Mieszaninę wlewa się następnie do 1,0 N wodnego roztworu NaOH i ekstrahuje trzy razy CH₂Cl₂. Części organiczne łączy się, suszy nad MgSO4, filtruje i zatęża pod próżnią, uzyskując produkt, który następnie oczyszcza się i oddziela za pomocą chromatografii rzutowej, otrzymując dwa tytułowe związki.

C. 4-(2,8-dichloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-ylideno)piperydynaoraz4-(4,8-dichloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11 -ylideno)piperydyna

Stosując zasadniczo tę samą procedurę jak opisana powyżej w częściach D - G preparatywnego przykładu 2, można przekształcić produkty 2,8-dichloro oraz 4,8-dichloro z preparatywnego przykładu 8B w odpowiednie tytułowe związki.

Preparatywny przykład 9

A. 4-(8-chloro-2-hydroksy-5,6-dihydro-11 H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]prrydyn-1 - ylideno)piperydyna

173 224

Mieszaninę 180 mg 2,8-dichloro podstawionego tytułowego związku z preparatywnego przykładu 8C powyżej, 7 ml 2,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu oraz 7 ml metanolu ogrzewa się przy 160°C w atmosferze azotu w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym przez 2 dni. Schładza się następnie naczynie do temperatury pokojowej. Mieszaninę wylewa się do wody i ekstrahuje trzy razy chlorkiem metylenu. Części organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią otrzymując pozostałość, którą uciera się z eterem izopropylowym/chlorkiem metylenu, uzyskując 85 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.

B. Stosując procedurę z preparatywnego przykładu 9 powyżej, można podstawić inne grupy w pozycji 2 wykorzystując odpowiedni podstawnik nukleofilowy w miejsce wodorotlenku sodu (np. dwumetyloaminę, amoniak, tiolan potasu itp.).

Preparatywny przykład 10

A. 4](8]Chloro-4-metoksy-5,6]yihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyn-11-ylideno^iperydyna

Mieszaninę 212 mg 4,8-dichloro podstawionego tytułowego związku z preparatywnego przykładu 8C powyżej, 7 ml 2,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu oraz 7 ml metanolu ogrzewa się w 135°C w atmosferze azotu w zamkniętym naczyniu ciśnieniowym przez 18 godzin. Naczynie następnie schładza się do temperatury pokojowej. Mieszaninę wylewa się do wody i ekstrahuje trzy razy chlorkiem metylenu. Organiczne części łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią uzyskując pozostałość, którą następnie oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (4—>7% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu), po czym uciera z eterem izopropylowym/chlorkiem metylenu, otrzymując 144 mg tytułowego związku w postaci białego szkła.

B. Stosując procedurę z preparatywnego przykładu 10 powyżej, można dokonać podstawienia innych grup w pozycji 4, wykorzystując odpowiedni podstawnik nukleofilowy w miejsce wodorotlenku sodu (np. dwumetyloaminę, amoniak, tiolan potasu itp).

Preparatywny przykład 11

A. Podstawiając związek podany w kolumnie 1 poniższej tabeli 5 zamiast 3,5]ywumetylopirydyny w preparatywnym przykładzie 6 powyżej, przy zastosowaniu zasadniczo tej samej procedury (etapy A - E), można otrzymać związki podane w kolumnie 2. Należy zauważyć, że dołączenie grupy nitrylowej do pirydyny w etapie C preparatywnego przykładu 6 może doprowadzić do tworzenia innych niepożądanych izomerów, które można usunąć za pomocą chromatografii rzutowej.

173 224

Tabela 5

Preparatywny przykład 12

A. 3-(1,1 -dwumetylo-1 -etylo)-8-chloro-5,6-dihydro-1 lH-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-blpi rydyn-11-on

Do mieszaniny 20,05 gram (82,28 milimola) 8-chloro-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[l ,2-b]pirydyn-l 1-onu w 400 ml suchego tetrahydrofuranu przy -72°C i w atmosferze azotu dodaje się po kropli w ciągu 40 minut 66,0 ml 2,7 M chlorku t-butylomagnezowego w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się powoli do temperatury pokojowej i miesza przez całą noc. Mieszaninę następnie wlewa się do 10% wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje cztery razy chlorkiem metylenu. Połączone porcje organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią, otrzymując tytułowy związek razem z 8-chloro-11173 224 (1,1 -dwumetylo-1 -0--20)-611 - rdiyyrlro-5H-Cenzo[5,6]yyklyCepaa 1, ^-bppirydyn- 11 -olem. Związki te rozdziela się za pomocą chromatografii rzutowej uzyskując tytułowy związek, który rekrystalizuje się z eteru izopropylowego, otrzymując 4,37 g (18%) tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.

B. 4-[3-(1,1-dwumetylo-1-etylo)-8-chloro-5.6-dihydiO-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-

Wykorzystując tytułowy związek z części A powyżej i stosując zasadniczo tę samą procedurę jak opisana w częściach D - G preparatywnego przykładu 2 powyżej, można otrzymać tytułowy związek.

Preparatywny przykład 13

A. 4-[8lCylorOl5)6-diyydrOl3-(1-hrdroksy-1letylo)-11H-benzo[5,6]cyklohepta[1)2-b]plrydyn-11-ylideno)piperydyna

Schładza się 3lbromo-8-cyloro-6,11-dihydro-11l(4lpiperydylldcno)-5H-benzo[5,6]cyklohcpta[1,2lb]plrydynę (779,4 mg) w suchym tetrahydrofuranie (25 ml) do -76°C w atmosferze argonu. Do niej wkrapla się n-butylolit (1,76 ml w heksanie, 2,2 jednostki równoważnikowej) utrzymując temperaturę poniżej -74°C. Po mieszaniu przez 10 minut dodaje się aldehyd octowy, aż do zmiany koloru mieszaniny na żółtawy, w przybliżeniu w ciągu 20 minut. Miesza się przez 20 minut, po czym tłumi reakcję wodą, następnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się (Na2SO4), po czym filtruje. Usuwa się rozpuszczalnik, a surowy produkt poddaje się chromatografii na SiO2, wymywa 10% roztworem metanolu w chlorku metylenu nasyconym amoniakiem, otrzymując 219 mg tytułowego związku.

B. Stosując zasadniczo tę samą procedurę, jak opisano powyżej w preparaty wnym przykładzie 13, lecz stosując inny związek elektrofilowy w miejsce aldehydu octowego (np. CO2, propargilan etylu, mrówczan etylu, itp.), można otrzymać związki zawierające odpowiednio grupę karboksylową, 3-karboetoksy-1-propcn-1lylową oraz formylową w pozycji 3.

173 224

Preparatywny przykład 14

A. 8-chloro-6,l l-dihydro-l1-hydroksy-5H-benzo[5,6]cyklohep-a[l,2-b]plrydyna

Do mieszaniny 25,03 g (103 milimole) 8-chlorOl5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]cyklohepta[1,2cb]pirydyn-11-onu w 200 ml metanolu w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodaje się porcjami przez okres około 1 godziny 4,82 g (124 milimole), borowodorku sodu. Chwilowe chłodzenie w łaźni lodowej jest niezbędne w trakcie dodawania, celem uniknięcia nadmiernego wrzenia. Po 1,6 godziny mieszaninę wylewa się do lodowatej wody, po czym ekstrahuje octanem etylu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość rekrystalizuje się z gorącego eteru izopropylowego. Pozostały przesącz oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (20% octanu etylu w heksanach), uzyskując więcej produktu, który zestala się w trakcie stania. Obie frakcje łączy się, otrzymując 20,41 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.

B. 8,11 -dwuchloro-6,11-dihydro-5Hlbenzo[5,6]cyklohep-a[l,2-b]pirydyna

Do mieszaniny 13,3 g (54 milimole) 8-chloro-6,11-dihydro-11-hydroksy-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pirydyny w290 ml toluenu w - 15°C watmosferze azotu dodaje się przy pomocy pompy strzykawkowej, przez okres 1 godziny, 6,20 ml (85,7 milimola) chlorku tionylu. Stopień przereagowania obserwuje się przy pomocy TLC (50% octanu etylu w heksanach). Gdy reakcja dobiegnie końca, mieszaninę wlewa się do 300 ml 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu (pięć razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem sodu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość przenosi się do octanu etylu, szybko filtruje przez zasadowy tlenek glinu i zatęża znowu, otrzymując produkt, który uciera się z pentanem, uzyskując 10,22 g tytułowego związku w postaci brązowego ciała stałego.

C. 8-chlooo-11l(1-pipcrazynylo)-6,11-dihydrOl5H-bcnzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]plrydyna

Do roztworu 10g (37,9 milimola) 8,11cdwuchlooo-6,11ldihydro-5Hlbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny i 1,0 ml trójetyloaminy w 200 ml suchego tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, dodaje się 33,0 g piperazyny. Miesza się w temperaturze pokojowej przez 22,5 godziny, po czym gotuje się przez 5,5 godziny. Następnie chłodzi się do temperatury pokojowej, wlewa do 250 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chro173 224 matografii rzutowej (2—>5% metanolu w chlorku metylenu nasyconym amoniakiem), otrzymując tytułowy związek w postaci szkła.

Preparatywny przykład 15

A. Rozdzielanie (+/-)-8-chloro-6,11-dihydro-11-(1-piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklo-

zo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny w 40 ml 8% wodnego roztworu CH3CN miesza się w łaźni parowej z roztworem 1,386 g (1 jednostka równoważnikowa) N-acetylo-L-leucyny w 40 ml 8% wodnego roztworu CH3CN. Roztwór ten filtruje się i schładza do temperatury pokojowej przez noc. Materiał, który skrystalizował usuwa się przez filtrację i przemywa 20 ml 8% wodnego roztworu CH3CN, uzyskując 1,193 g soli o konfiguracji (+).

Podobnie podobne postępowanie przeprowadza się z 6,904 g (22 milimola) (+/-)-8-chloro-6,11-dihydro-11-(1-piperaz.ynyll^l)-^--ł j:Il:^l^eC^ta[l,,^^--]]Piryc-^rn^^/i 3,811 g (1 jednostka równoważnikowa) N-acetylo-L-leucyny w 220 ml 8% wodnego roztworu CH3CN, uzyskując 2,887 g takiej samej soli o konfiguracji (+).

Połączone sole o konfiguracji (+), 4,08 g, rekrystalizuje się ze 150 ml 10% wodnego roztworu CH3CN, uzyskując następne 652 mg soli o konfiguracji (+); temperatura topnienia 234 - 236°C (rozkład).

[α]²⁶ϋ = +54,8°.

Połączone dwie frakcje soli o konfiguracji (+) wykorzystuje się w etapie B poniżej.

Przesącze oraz popłuczki dwóch połączonych frakcji zatęża się, po czym rozpuszcza w 0,5 M roztworze K2CO3, po czym ekstrahuje CH2G2, uzyskując 7,46 g wolnej zasady. Zasadę tę poddaje się działaniu N-acetylo-D-leucyny podobnie, jak opisano powyżej, otrzymując 5,413 g soli. Sól tę rekrystalizuje się 205 ml 12% wodnego roztworu CH3CN, otrzymując 1,537 g soli o konfiguracji (-); temperatura topnienia 234 - 236°C (rozkład). Przesącz zatęża się, po czym rekrystalizuje 125 ml 11,7% wodnego roztworu CH3CN, otrzymując następne 1,5 g soli o konfiguracji (-); temperatura topnienia 234 - 236°C (rozkład). Połączone sole o konfiguracji (-) wykorzystuje się w etapie C poniżej. .

B. Oczyszczanie (+)-8-chloro-6,11-dihydro-11-(1-piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pir y d yny

Połączone sole o konfiguracji (+) z etapu A powyżej, w ilości 2,782 g, zawiesza się w 100 ml 0,5 M roztworu NaHCCb i 200 ml CH₂Cl₂ i miesza aż do całkowitego zaniku soli. Fazę wodną następnie ekstrahuje się 200 ml CH^Cfe. Połączone warstwy CH2G2 przemywa się 200 ml H2O, po czym 100 ml solanki, suszy nad Nu2SO4 i filtruje. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość uciera się z eterem diizopropylowym, uzyskując 1,7 g (+)-8-chloro-6,11-dihydro11-(1-piperazynylo)-5H-benzo[5,6jcyklohepta[1,2-b]pirydyny: temperatura topnienia 153- 155°C.

[a]²⁶o = +76,7°.

C. Oczyszczanie (-)-8-chloro-6,1 1 -dihydro-11-(1-piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pirydyny

Połączone sole o konfiguracji (-) z etapu A powyżej, w ilości 3,037 g, przekształca się w formę wolnej zasady i oczyszcza jak opisano powyżej w etapie B. Dalsze przemywanie eterem diizopropylowym daje (-)-8-chloro-6,11 -dihydro-11-(1 -piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydynę; temperatura topnienia 153 - 155°C.

[a]²⁶D = -75,6°.

173 224

Preparatywny przykład 16

A. 1-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-y 1^^)-4-(2,2,2^^chioroetyioksykarbonyio)plperydyra

Do mieszaniny 4,35 g (15,1 milimola) 1-(10,11ldihydro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenl5ylideno^-metylopiperydyny i 3,0 ml trójetyloaminy w 80 ml suchego toluenu w 90°C i w atmosferze azotu dodaje się w ciągu 40 minut 8,1 ml chlorku 2,2,2ltróJchloroetyloksykarbonylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie przez dwie godziny. Reakcję tłumi się 1,0 N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem (3 razy). Połączone części organiczne przemywa się raz 5% kwasem solnym i raz solanką. Suszy się nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Otrzymany olej zestala się, dając 6,3 g tytułowego związku.

B. 1--10,11- dihydro-5H-dibenzo-a,d]cyklohepten-5-ylideno-pipeeydyna

CC^CHgCC^

Do mieszaniny 6,3 g (18,2 milimola) 1-110,1--dlhydro-5Hldibenzo[a,d]cykioheptenl5l yiideno)l4-12,2,2ltrójchioroetyioksykarbonylo)plperydyny w 100 ml lodowatego kwasu octowego w 90°C i w atmosferze azotu dodaje się 12,36 g pyłu cynkowego. Po 3,5 godziny mieszaninę reakcyjną schładza się i filtruje. Przesącz pobiera się do octanu etylu i alkalizuje wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Organiczną fazę suszy się nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Surowy produkt rekrystalizuje się otrzymując 2,23 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.

Preparatywny przykład 17

H ,N

N

H

173 224

Do mieszaniny 15,26 g (0,177 mola) piperazyny w 130 ml suchego tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodaje się kroplami 2,34 g (0,0103 mola) 5-chloIΌ-10,11-dihydrO]5H-yibenzo[a,y]crkloheptenu w 20 ml suchego tetrahydrofuranu. Miesza się następnie mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez całą noc. Wlewa się ją następnie do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Otrzymany produkt wytrąca się z octanu etylu/metanolu/eteru izopropylowego, a mniej czyste frakcje poddaje się chromatografii rzutowej. Produkt po chromatografii rekrystalizuje się następnie z octanu etylu/metanol/eter izopropylowy. Otrzymuje się całkowitą ilość 1,537 g związku tytułowego w postaci białego ciała stałego.

Preparatywny przykład 18

1-metyIo-4-(10H-[1]benzotiopirano[3,2]b]]10]hyyroksypiryyynylo)piperydyna

I ch₃

Zawiesza się benzo[b]tiopirano[2,3-b]pirydyn-10-on (1,3 g, 6,1 milimola) w tetrahydrofuranie (30 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Dodaje się chlorku N-metylo4-piperyyynylo magnezowego (1,2 jednostki równoważnikowe, 4,8 ml 1,5 M odczynnika w tetrahydrofuranie), otrzymując ciemny roztwór. Miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Tłumi się reakcję stężonym NH4CI i ekstrahuje octanem etylu. Przemywa się części organiczne solanką i suszy nad Na2SO4. Usuwa się rozpuszczalnik, a otrzymaną ciecz przepuszcza przez kolumnę chromatograficzną (5—>1 <0% CH3OH/NH3 w CH2CI2), otrzymując żółtawe ciało stałe, które może być krystalizowane z pentanu (0,80 g).

B. 1 -metylo-4-( 0^1--11 -benzo)iopirano33,n-b]prrydynl 0 n-yliden))]piρeryryna

Ogrzewa się tytułowy związek z części A powyżej (780 mg) w H2SO4 (85%, 20 ml) do 105°C w łaźni olejowej przez 20 minut. Wylewa się mieszaninę reakcyjną do lodowatej wody i alkalizuje 25% wodnym roztworem NaOH. Ekstrahuje się CH2Cl2 i przemywa połączone porcje organiczne solanką. Suszy się nad Na2SO4, filtruje i zatęża pod próżnią otrzymując żółtawe szkło (408 mg).

Oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (10—15% CH3OH w CH2Cb) uzyskując żółtawe, szkliste ciało stałe (290 mg).

173 224

C. l-cyjano-4-(10H-[l]benzotiopirano[3,2-b]pirydyn-10-ylideno)piperydyna

Dodaje się tytułowy związek części B powyżej (291 mg) do roztworu bromocyjanu (158 mg, 1,5 jednostki równoważnikowej) w suchym benzenie (8,5 ml) w temperaturze pokojowej i miesza przez 3 godziny.

Usuwa się rozpuszczalnik pod wysoką próżnią otrzymując ciało stałe i przeprowadza się chromatografię rzutową (5% CH3OH w CH2CI2) uzyskując tytułowy związek jako żółtawe ciało stałe (220 mg, temperatura topnienia 192 - 193°C).

D. 1 -aminokarbonylo-1 -(10H-[ 1 ]benzotiopirano[3,2-b]pirydyn-10-yłideno)piperydyna oraz 4-( 10H-[ 1 ]benzotiopirano[3,2-b]pirydyn- 10-ylideno)piperydyna

1A

Gotuje się mieszaninę tytułowego związku z części C powyżej (210 mg) i 29% wodny roztwór HC1 (20 ml) przez 24 godziny. Wylewa się mieszaninę reakcyjną na lód i alkalizuje 25% wodnym roztworem NaOH. Ekstrahuje się mieszaninę CH2CI2 (2 x 200 ml) i przemywa połączone porcje organiczne solanką Suszy się nad Na2SC>4, filtruje i usuwa rozpuszczalnik otrzymując żółte, szkliste ciało stałe.

Za pomocą chromatografii na S1O2 (230-400 mesh), wymywając 10 — 15%CH3OHwCH2Cl2 uzyskuje się tytułowe związki w dwu frakcjach: frakcji 1 zawierającej związek 1A jako żółtawe ciało stałe (146 mg, temperatura topnienia 162 - 163°C) oraz frakcji 2 zawierającej podstawiony aminokarbonylowy związek IB jako białawe ciało stałe (32 mg, temperatura topnienia 185- 187°C).

Preparatywny przykład 19

A. 1 -metylo-4-( 10H-[ 1 ]benzopirano[3,2-b]pirydyn-10-yłideno)piperydyna

O

173 224

Otrzymuje się 1 -metylo-4-( 1 OH-11 -bnnropr[nno33,2-btprrydyη* 10-yliCnootptcerydnn ę zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3803153.

B. 1 -cyj ano-4-( (OH- [ j ]benzopraam [ 3,2-b Jpi rydy n * O-yiidenoppipery dyna

+ CNBr

Miesza się roztwór bromocyjanu (22,9 g, 0,196 mola) w suchym benzenie (300 ml) w temperaturze pokojowej i dodaje roztwór tytułowego związku z części A powyżej (54,5 g, 0,196 mola) w benzenie (300 ml).

Filtruje się powstały roztwór po 3 godzinach i zatęża do sucha, otrzymując białawe ciało stałe (44,9 g, temperatura topnienia 172 - 175°C).

Rekrystalizuje się produkt z acetonitrylu, uzyskując związek tytułowy.

C. 4-( 10H-[1 ]benzoprrano[3,2-b1pirydyn-10-ylide no) piry dyn a

Gotuje się mieszaninę związku tytułowego z części B powyżej (44,0 g, 0,152 milimola), lodowatego kwasu octowego (1140 ml), stężonego HCl (115 ml) i H₂Ó (760 ml) przez 20 godzin. Usuwa się nadmiar kwasu octowego i H₂O pod obniżonym ciśnieniem, schładza i alkalizuje Na₂SO3. Ekstrahuje się chloroformem i suszy nad Na₂SO4. Filtruje się, zatęża do sucha i wykonuje się chromatografię na żelu krzemionkowym przy użyciu acetonitrylu, otrzymując tytułowy związek (27,0 g, temperatura topnienia 158 - 160°C).

Preparatywny przykład 20

A. 3-(3-fcnylopropylo)pirrdyna

Ogrzewa się mieszaninę 2-fenyloetylo-3-pirydynyloketonu (19,5 g, 0,092 mola), NaOH (8,0 g), wodzianu hydrazyny (8 ml, 85% w H₂O) i glikolu dwuetylenowego (125 ml) do 240°C przez 4 godziny.

173 224

Ekstrahuje się benzenem (jeden raz), po czym eterem dwuetylowym (jeden raz). Przemywa się połączone ekstrakt- organiczne H2O (trzy razy), usuwa rozpuszczalnik i destyluje, otrzymując tytułowy związek (15,8 g, temperatura wrzenia 130 - 131°C przy 266,644 Pa).

Dodaje się zimne H2O2 (101 ml, 30%) do zimnego roztworu tytułowego związku z części A powyżej (166 g, 0,84 mola) w kwasie octowym (252 ml). Ogrzewa się do 60°C przez 24 godziny i wlewa do lodowatej wody. Alkalizuje się NH4OH, doprowadzając do całkowitej objętości 2,01. Produkt wydziela się w postaci oleju, który zestala się przy ochładzaniu. Filtruje się i rozpuszcza przesącz w CHCb. Usuwa się rozpuszczalnik i krystalizuje produkt z mieszaniny benzen/heksan, uzyskując tytułowy związek (63 g, temperatura topnienia 34 - 35°C).

C. 2-cyjanOl3-(fcnylOlNlpropylo)plrydyna

O

Dodaje się siarczan dwumetylu (76 g, 0,6 mola) do tytułowego związku z części B (171,5 g) i miesza w łaźni parowej przez 3 godziny. Dodaje się H2O (200 ml) i schładza roztwór, po czym po kropli dodaje się go do roztworu NaCN (92 g) w H2O (260 ml) w 0°C w atmosferze azotu. Pozostawia się roztwór przez 4 godziny w 0°C, po czym miesza się go przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, stale w atmosferze azotu. Ekstrahuje się otrzymany brązowawy roztwór za pomocą CHO3. Zatęża połączone porcje organiczne i oczyszcza przez destylację. Krystalizuje się tytułowy związek z odpowiednich frakcji za pomocą mieszaniny benzen/eter naftowy (34,0 g, temperatura topnienia 50 - 52°C).

D. 12H-benzo[b]l5,6,7,12-tetrahydrocyklookta[2)3lb]plrydyn-12-on

Miesza się tytułowy związek z części C powyżej (5,0 g) z kwasem polifosforowym (250 g) podgrzewając do 240°C, po czym obniża się temperaturę do 220°C i utrzymuje przez 2 godziny.

Wylewa się mieszaninę reakcyjną do lodowatej wody i alkalizuje NaOH. Ekstrahuje się eterem dwuetylowym i usuwa rozpuszczalnik uzyskując tytułowy związek w surowej postaci (4,0 g, temperatura topnienia 141 - 145°C), który można rekrystalizować z 2-butanonu, otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (temperatura topnienia 153 - 155°C).

173 224

NH₃

ch₃

Rozpuszcza się sód (2,7 g, 0,12 mola) w amoniaku (200 ml) 1 miesza przez 20 minut. Dodaje się powoli tytułowy związek z części D powyżej (13 g, 0,058 mola) w THF (105 ml) i miesza przez 5 minut. Dodaje się roztwór 4lChloIΌ-1lmetyloplpedydyny (7,8 g, 0,058 mola) w THF (25 ml) i kontynuuje mieszanie. Dodaje się NH4CI (5,0 g) i NH3 (75 ml) i nadal miesza przez dodatkowe 2 godziny.

Zatęża się mieszaninę do sucha, po czym rozdziela wodą i benzenem. Ekstrahuje się dodatkową porcją benzenu. Usuwa się rozpuszczalnik uzyskując lepką, brązowawą pozostałość. Ucierają się z eterem naftowym i eterem izopropylowym. Schładza się roztwór i dekantuje ciecze znad wytrąconego ciała stałego, otrzymując związek tytułowy jako białe ciało stałe (5 g, temperatura topnienia 122 - 124°C).

F. 1 -metylo-4-(5 ,6,7,12-t:etr ahy d ro)be n zo[ 6,7 ] cy klo okt.a [ 1,2-b]prrydyn-12-yiideno)piperydyna

Łączy się tytułowy związek z części E powyżej (1,413 g) z kwasem octowym (12 ml), chlorkiem acetylu (7 ml) i bezwodnikiem octowym (3,5 ml) i ogrzewa do 100°C w atmosferze azotu. Po 3 godzinach mieszaninę zatęża się pod próżnią i wlewa pozostałość do NaOH (1 N). Ekstrahuje się CH2G2 (trzy razy). Łączy się organiczne części, suszy nadMgSO4, filtruje i odparowuje do sucha w wyparce rotacyjnej. Oczyszcza się przy pomocy chromatografii rzutowej (5% CH 3OH/NH3 w CH2CI2) otrzymując tytułowy związek, który można krystalizować z pentanu (1,014 g).

173 224

G. 1-( 1,1,1 -trójch]oroetoksykarbonylo)l4l(5,6,7,12ctetoahydoobenzo[6,7]cyklookta[1,2b]pirydyn-12lylideno)piperydyna

Łączy się tytułowy związek z części F powyżej (1,008 g, 3,31 milimola) z trójetyloaminą (0,70 ml) i suchym toluenem (30 ml) w 90°C w atmosferze argonu. Dodaje się kroplami chlorek 2,2,2ctrójchloooetylokarbonylu (1,80 ml) przez 20 minut. Utrzymuje się temperaturę 90°C przez 1,67 godziny, po czym schładza do temperatury pokojowej i wlewa do wodnego roztworu NaOH (1 N). Ekstrahuje się mieszaninę reakcyjną CH₂Cl2 (trzy razy), łączy się porcje organiczne i suszy nad MgSO4. Filtruje się i odparowuje do sucha w wyparce rotacyjnej. Oczyszcza się chromatografią rzutową (2% CH3OH w CH₂Cl₂ i łączy odpowiednie frakcje uzyskując tytułowy związek).

H. 4-(5,6,7,12ctetrahydoobenzocyklookta[ 1.2-b]pirydyn-12lylideno)pipcrγdyna

co₂ch₂cci₃ h

Łączy się tytułowy związek z części G powyżej i kwas octowy lodowaty (20 ml) w atmosferze azotu w 90°C z pyłem cynku (2,12 g). Po 3 godzinach chłodzi się reakcję do temperatury pokojowej, filtruje i odparowuje do sucha w wyparce rotacyjnej. Alkalizuje się pozostałość NaOH (1 N) i ekstrahuje CH₂Cl₂ (cztery razy). Łączy się porcje organiczne, suszy nad MgSO4, filtruje i odparowuje do sucha w wyparce rotacyjnej. Oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (5—7% CH3OH/NH3 w CH₂Cl₂) i zbiera odpowiednie frakcje otrzymując tytułowy związek w postaci szkła (603 mg).

Preparatywny przykład 21

A. 2ccyjano-3l(boomometylo)pipeoydyna

CH3

NBS, CC1₄

ABIN

CN .CHjBr

CN

Łączy się 2-cyjano-3-metylopioydynę (11,8 g), N-bromoimid kwasu bursztynowego (NBS) (26,8 g, 1,5 jednostki równoważnikowej) i aza(bis)izobutyronitryl (ABIN) (180 mg) w suchym CCLt (300 ml). Gotuje się mieszaninę przez noc. Wylewa się mieszaninę do wody, alkalizuje NaOH i ekstrahuje CH2CU Przemywa się organiczną frakcję wodą, suszy (Na2SO4), filtruje i zatęża otrzymując ciecz. Produkt poddaje się chromatografii, wymywając 30% eterem

173 224 dwuetylowym w heksanach. Łączy się odpowiednie frakcje otrzymując monobromopochodną (5,01 g) w postaci żółtawego ciała stałego: temperatura topnienia 41,5 - 42,5°C.

B. 2-cyjanO]3-(3-chlorofenoksymetylo)pirydyna

Miesza się roztwór tytułowego związku z części A powyżej (0,71 g, 3,6 milimola), NaJ (54 mg, 0,1 jednostki równoważnikowej) i CS2CO3 (1,17 g, 1,(0 jednostka równoważnikowa) w suchym acetonie (17 ml, suszony nad MgSO4) w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym dodaje się strzykawką 3]Chlorofenol (463 mg). Gotuje się w łaźni olejowej przez 4,5 godziny. Filtruje się i przemywa przesącz suchym acetonem. Zatęża się przesącz, zawiesza w eterze dwuetylowym i powtórnie filtruje otrzymując brązowe ciało stałe będące tytułowym związkiem w stanie surowym. Uciera się z pentanem i zawiesza powtórnie w eterze dwuizopropylowym (40 ml) z węglem drzewnym, ogrzewając w łaźni parowej. Filtruje się i odparowuje rozpuszczalnik otrzymując tytułowy związek, który krystalizuje tworząc białe ciało stałe (640 mg); temperatura topnienia 7° - 72°C.

C. 8-chloro-5,11-yihydro[1]benzoksepino[4,3]b]pi1rrdyn-11-on

173 224

Miesza się tytułowy związek z części B powyżej (6,1 g) w CF2SO2H (60 ml) w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zakończeniu, tłumi się reakcję H2O i stężonym HCl (30%) i kontynuuje mieszanie przez 0,5 godziny. Ogrzewa się do 35°C przez 0,5 godziny. Alkolizuje się NaOH (25%) i ekstrahuje CH2Cl2 (dwa razy). Przemywa się solanką (dwa razy), filtruje i suszy nad N02SO4, po czym zotęża pod próżnią otrzymując ciało pół-stałe. Uciera się je (6,35 g) z eterem diizopropylowym i rozdzielo izomery zo pomocą chromatografii rzutowej (30% octanu etylu w heksanach). Łączy się odpowiednie frakcje otrzymując tytułowy związek w postaci ciała stałego (4,902 g); temperatura topnienio 139,5 - 140,5°C i 10-chloropochrdną jako ciało stałe (498 mg); temperaturo topnienia 100 - -02°C.

D. 1-mrtylo-(8-ae]oro-11-hydooksyl5,11ldihyero[1]-0eokoksppioo[4,3lb]pirydynylr)plperydyna

CHj

Powoli dodoje się odczynnik Grignarda (11,9 ml, 1,2 M) otrzymany z N-mrtylo-4-chloropiperydyny do mieszanego roztworu tytułowego związku z części C powyżej (93,47 g) w suchym tetrahydrofuronie (37 ml). Mirszt się roztwór po dodaniu przez 30 minut. Tłumi się reakcję lodem i NH4CI. Ekstrahuje się roztwór CH2CI2 (dwt rtzy), suszy, filtruje i zatęża, otrzymując tytułowy związek. Przeprowadza się chromatografię produktu na żelu krzemionkowym, wymywając 5—7,5% CH3OH/NH3 w CH2CI2, otrzymując tytułowy związek w postaci szkło (2,56 g); MS (EI) m/r 344 (M+).

173 224

E. 1-metylOl4-(8-chloro-5,11-diyy<rIΌ[1]bcnzoksepino[4,3-b]pirydyn-11-ylideno)piperydyna

CHg

Miesza się tytułowy związek z części D powyżej (934 mg) w CF3SO3H (20 ml) w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Podnosi się temperaturę do 45°C w łaźni olejowej i utrzymuje 1,25 godziny. Schładza się do temperatury pokojowej i wlewa mieszaninę do lodowatej wody. Alkalizuje się rozcieńczonym NaOH i ekstrahuje CH2Cl2 (dwa razy). Przemywa się solanką (raz) i suszy nad Na2SO4 otrzymując tytułowy związek w postaci brązowego szkła. Oczyszcza się łącząc z węglem drzewnym i octanem etylu, po czym filtruje i usuwa rozpuszczalnik otrzymując żółtawo-brązowe ciało stałe. Rekrystalizuje się je z octanu etylu i eteru diizopropylowego, uzyskując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (540 mg); temperatura topnienia 168 - 17-°C.

173 224

F. 1-etoksykarbonyl-4-(8-chloro-5,11-dihydro[1]benzoksepino[4,3-b]pirydyn-11-ylideno)piperydyna

Cl

Rozpuszcza się tytułowy związek z części E powyżej (174 mg, 1,45 milimola) w toluenie (10 ml) i dodaje trójetyloaminę (0,656 ml). Ogrzewa się i utrzymuje reakcję w 80 - 85°C, dodając powoli chloromrówczan etylu (1,242 ml). Miesza się całość, utrzymując 80 - 85°C przez 3 godziny. Tłumi się reakcję H2O i ekstrahuje octanem etylu (2 x 100 ml). Przemywa się solanką, oddziela i suszy nad Na2SO4. Usuwa się rozpuszczalnik i oczyszcza metodą chromatografii rzutowej, wymywając 40—60% octanem etylu w heksanach, uzyskując tytułowy związek jako białawe ciało stałe, które może być oczyszczone przez ucieranie z pentanem i eterem diizopropylowym, w wyniku czego otrzymuje się proszek (428 mg); temperatura topnienia 118 - 120°C.

G. 4-(8-chloiO-5,11-dihydro[1]benzoksepino[4,3-b]pirydyn-11-ylideno)piperydyna

173 224

Rozpuszcza się tytułowy związek z części F powyżej (333,8 mg) w etanolu (5 ml) i dodaje 14% wodny roztwór KOH. Gotuje się w atmosferze argonu przez 19 godzin. Tłumi się reakcję H₂O i ekstrahuje CH₂Cl₂ (3 x 100 ml). Przemywa się solanką (1 x (00 ml), suszy nad Na₂SOą i filtruje. Usuwa się rozpuszczalnik otrzymując szkliste, białawe ciało stałe. Rekrystalizuje się je z mieszaniny octan etylu/eter di izopropylowy, uzyskując tytułowy związek w postaci białego proszku (161,5 mg); temperatura topnienia 166 - 176°C (rozkład).

Preparatywny przykład 22

A. 2-cyjano-3-(3-chlorofenylotiometylo)pirydyna

Do mieszanego, mętnego roztworu metylanu sodu (14,7 g, 0,27 mola) w metanolu (450 ml), umieszczonego w łaźni wodnej, dodaje się roztwór 3-chlrrotiofcnoiu (39,5 g, 0,27 mola) w metanolu (95 ml). Do otrzymanego roztworu dodaje się tytułowy związek z części A powyżej (48,9 g, 0,25 mola) w metanolu (195 ml) i całość miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Zatęża się mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się 500 ml eteru, miesza i filtruje, usuwając bromek sodu. Odparowuje się eter pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy w postaci bursztynowego oleju, który może być wykorzystany bez dalszego oczyszczania.

B. 8-οΗ1οιό5, 11-dihy drof *1bcnxotiepin<r[4,3b]lPi'y-iy n-llon

Miesza się roztwór tytułowego związku z części A powyżej (49,7 g, 0,19 mola) w kwasie trójfluorometanosulfonowym (500 ml) przez 3,5 godziny w 95°C. Pozwala się mieszaninie reakcyjnej ochłodzić poniżej 60°C i wylewa się ją na pokruszony lód (1500 ml). Miesza się całość przez 0,5 godziny i dodaje wystarczającą ilość wodnego roztworu wodorotlenku sodu (220 ml 50% roztworu), aby podnieść pH do 9. Ekstrahuje się wodny roztwór octanem etylu (raz), nasyca chlorkiem sodu i ekstrahuje znów (dwa razy) octanem etylu. Przemywa się połączone ekstrakty organiczne solanką (trzy razy), filtruje i suszy nad bezwodnym MgSO4. Filtruje się i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Wykonuje się chromatografię pozostałości na żelu krzemionkowym, wymywając mieszaniną octan etylu-heksany (3:2), otrzymując tytułowy keton w postaci brunatnego ciała stałego, temperatura topnienia 186 -187°C.

C. 1-metylo-4-(8-chloro-11-hydroksy-5,(1-dihydro[1]beοzotiepmo[4,3-b1pirydynylo)pi-

ci

OH

173 224

Chłodząc w łaźni woda-lód, dodaje się zawiesinę tytułowego ketonu z części B powyżej (13,4 g, 51,2 milimola) w suchym tetrahydrofuranie (52 ml) do mieszanego roztworu (55 ml, w przybliżeniu 1 M) w THF odczynnika Grignarda, otrzymanego z 1-metylo]4]chloropiperryyny. Miesza się otrzymaną mieszaninę przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej.

Tłumi się reakcję chłodząc mieszaninę do 10°C w łaźni lód-woda i dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu (50 ml). Dodaje się chlorek metylenu (100 ml) i miesza się całość przez parę minut. Filtruje się mieszaninę przez celit i przemywa placek filtracyjny chlorkiem metylenu. Łączy się oryginalny przesącz i popłuczki, oddziela fazę chlorku metylenu i ekstrahuje fazę wodną (dwa razy) dodatkową ilością chlorku metylenu. Łączy się organiczne ekstrakty, przemywa solanką (2 x 75 ml) i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Filtruje się, odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, wymywając mieszaniną chlorek metylenu-metanol-wodorotłenek amonu (90: 9:0,5), otrzymując tytułowy związek w postaci białawego do blado-różowego ciała stałego o temperaturze topnienia 158,5 - 159,5°C.

D. 1 -rnetyto-4-4](cn^loro-5,51-dihhyyo)l]benzot)epino)4,3-b]-nrydyn-11-ytidyeo)piperyt dyna

Ogrzewa się roztwór tytułowego związku z części C powyżej (5,04 g, 13,9 milimola) w kwasie trójfluorometanosulfonowym, w temperaturze 45°C przez 10,5 godziny. Chłodzi się roztwór do temperatury pokojowej i wlewa do mieszanej wody z lodem. Utrzymując chłodzenie i mieszanie dodaje się wodny roztwór wodorotlenku sodu (130 ml 50% roztworu). Ekstrahuje się roztwór chlorkiem metylenu (trzy razy). Przemywa się połączone ekstrakty sukcesywnie wodą (dwa razy) i solanką (1 raz), suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszcza się szklistą pozostałość przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając mieszaniną chlorek metylenu-metanol-wodorotlenek amonu (90 : 9 : 0,25) i ucierając otrzymane ciało stałe w acetonitrylu. Filtruje się, uzyskując tytułowy związek w postaci jasnobrunatnego ciała stałego, zawierającego 0,08 mola chlorku metylenu; temperatura topnienia 175 - 177°C.

E. 4-etoksykarbonylo-4-(8-chloro-5,11-yihydro[1]benzotiepino[4,3-b]riryyyn-11 -ylideno^iperydyna

173 224

Do mieszanego roztworu tytułowego związku z części D, powyżej (1,44 g, 4,2 milimola) i trójetyloaminy (966 mg, 9,5 milimola) w suchym toluenie (27 ml), utrzymując 80°C, dodaje się kroplami chloromrówczan etylu (2,78 g, 25,6 milimola). Po jednej godzinie dodaje się więcej trójetyloaminy (480 mg, 4,7 milimola) i kontynuuje grzanie przy 80°C przez dodatkową godzinę. Chłodzi się mieszaninę reakcyjną do 50°C, dodaje octan etylu (15 ml), przemywa sukcesywnie wodą (dwa razy) i solanką (raz) i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Filtruje się, odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza chromatograficznie pozostałe ciało stałe na żelu krzemionkowym. Wymywa się najpierw mieszaniną octan etylu-heksany (9 : 1); po czym powtórnie przeprowadza chromatografię częściowo oczyszczonego materiału, wymywając mieszaniną octan etylu-heksany (1 : 1), otrzymując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego o temperaturze topnienia 154 - 157°C.

F. 4-(8-chloro-5,11 -dih-dii'o[ ] ]Cnnzotiepπlo[4,3-b)pirydyn-11 -yiienno)piperddnaa

CO2C2H5 H

Gotuje się przez 21,5 godziny w atmosferze biernego gazu roztwór tytułowego związku z części E powyżej (720 mg, 1,87 milimola) i wodorotlenku potasu (2,0 g, 35,6 milimola) w etanolu (20 ml) i wodzie (2 ml). Chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza chlorkiem metylenu (20 ml) i przemywa sukcesywnie wodą (cztery razy) i solanką (raz). Suszy się roztwór nad bezwodnym siarczanem sodu, filtruje i odparowuje przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego; temperatura topnienia 206,5 - 215°C.

Preparatywny przykład 23

A. 8lChloro-5,11ldihydro[1]benzokscplno[4,3-b]pirydyn-Π-ol

Dodaje się borowodorek sodu (0,96 g, 25,4 milimola) do 8-chloro[1]benzoksepmo[4)3l b]pirydyn-1ł-onu (10,00 g, 40,7 milimola) w etanolu (100 ml). Miesza się przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się wodę (100 ml) i zatęża pod próżnią. Dodaje się dodatkową porcję wody (100 ml) i ekstrahuje dwuchlorometanem. Przemywa się roztwór organiczny nasyconym NaCl, suszy nad MgSO4, filtruje i zatęża pod próżnią. Rozpuszcza się olej w dwuchlorometanie i wykonuje chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając 50% mieszaniną octan etylu-heksan. Łączy się odpowiednie frakcje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując białe ciało stałe (8,50 g, wydajność 84%); temperatura topnienia 105 - 108°C; MS (EI) m/e 249 (MI⁴).

173 224

Β. 8,1 l-dwuchloro-5,1 l-dihydro[l]benzoksepino[4,3-b]pirydyna

Dodaje się chlorek tionylu (2,74 ml, 4,48 g, 37,6 milimola) do 8-chloro-5,l 1-dihydro[ 1 ]benzoksepino[4,3-b]pirydyn-11 -oly (8,48 g, 34,2 milimola) w dwuchlorometanie (100 ml) w 0°C, w atmosferze azotu. Miesza się przez 30 minut w 0°C, po czym miesza przez 60 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje się lodowaty roztwór 1,5 N NaOH (100 ml) i rozdziela warstwy. Ekstrahuje się roztwór wodny dwuchlorometanem (2 x 100 ml). Przemywa się połączone roztwory organiczne wodą i nasyconym NaCl, suszy nad MgSO4, filtruje i zatęża pod próżnią uzyskując czerwono-czarny olej (8,82 g, wydajność 97%).

C. 8-chloro-5,l 1-dihydro-l 1-(1 -piperazyny lo)[l]benzoksepino[4,3-b]piry dyna

H

Dodaje się kroplami 8,1 l-dwuchloro-5,1 l-dihydro[l]benzoksepino[4,3-b]pirydynę (8,81 g, 0,033 mola) w suchym tetrahydrofuranie (150 ml) przez dodatkowy lejek do piperazyny (33,37 g, 0,387 mola) w suchym tetrahydrofuranie (300 ml), w atmosferze azotu. Miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i zatęża pod próżnią. Dodaje się lodowaty roztwór

1,5 N NaOH (200 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 125 ml). Przemywa się roztwór organiczny wodą i nasyconym roztworem NaCl, suszy nad MgSO4, filtruje i zatęża pod próżnią. Rozpuszcza się olej w dwuchlorometanie i wykonuje się chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając mieszaniną 90:9:1 dwuchlorometan : metanol: NH4OH. Łączy się odpowiednie frakcje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brunatne ciało stałe (6,41 g, wydajność 61 %); temperatura topnienia 162 - 164°C; MS (CI) m/z 316 (M⁺).

Preparatywny przykład 24

A. 8-chloro-5,11 -dihydrof 1 ]benzotiepino[4,3-b]pirydyn-11 -ol

2

Dodaje się porcjami borowodorek sodu (2,60 g, 0,0688 mola) w ciągu 15 minut do mieszanej zawiesiny 8-chloro-5,l l-dihydro[l]benzotiepino[4,3-b]pirydyn-l 1-onu (15,0 g, 0,0573 mola) w metanolu (150 ml) w 25 - 30°C, w atmosferze azotu. Całość miesza się następnie przez 40 minut w 25 - 30°C. Zatęża się pod próżnią do uzyskania zawiesiny, po czym wlewa się do wody (150 ml) i ekstrahuje CH2CI2 (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą

173 224 (3 x 75 ml), suszy nad Na2SO4, filtruje i zotęża pod próżnią. Surowy produkt (18,4 g) oczyszcza się przy pomocy chromatografii szybkiej i wymywa mieszaniną EtOAc : heksany (1 : 1), otrzymując tytułowy związek (9,70 g, wydajność 64%).

B. 8,11ldwuchloro-5,11ldihydro[1]bpnzrtiepino[4,3-OCpioydynο

Do mieszonej zawiesiny 8laeloro-5,11-dihydro[1COpnyotiepioo[4,3-O]pirydyn-11-olb (8,8 g, 0,0334 mola) w CH2G2 (75 ml) dodaje się kroplami chlorek tionylu (3,1 ml, 0,0425 molo), w 3 8°C. Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym wlewa do 150 ml

2,5 M NoOH, zawirrojącpgo lód. Filtruje się, redkirla, a warstwę wodną ekstrahuje CH2Cl2 (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty oooooIczop przemywa się wodą (3 x 50 ml) i solanką (1 x 75 ml). Suszy się nad MgSO4, filtruje i zotęża pod próżnią otrzymując tytułowy związek (8,0 g, 80%).

C. 8-ahloro-5,1--eihyero-11-(-lpipeoοzyoylo)[-COpokotirpmo[4,3-O]piryeyna

Dodajr się roztwór 8,11-dwuahloro-5,11ldihydro[1]Opnkrtirpino[4,2lb]pirydyoy (8,15 g, 0,029 molo) w tptoοhydrofurto1p (100 ml) w 18 - 19°C do mrrskaoej zawiesiny piperazyny (28,9 g, 0,34 mola) w tetrOhydrofuronir (290 ml) przez 20 minut. Całość miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wlrwa do 2,5 M wodnego roztworu NaOH (250 ml) zawierającego lód. Po rokdyieleniu ftz, fazę wodną ekstrahuje się EtOAc (3 x -00 ml). Połączone części oooto1akor przemywa się H2O (3 x 75 ml) i solanką (150 ml). Po wysuszeniu ntd MgSO4, odfiltrowaną organiczną warstwę zotężo się pod próżnią, otrzymując surowy produkt (8,9 g). Oczyszczenie surowego produktu zo pomocą chromatografii rzutowej (9: 1 :0,125 CH2CI2 : MeOH: NH4OH) doje tytułowy związek (7,6 g, wydajność 78%).

Preparatywny przykład 25

A. 9-celrrofluorro

173 224

Do zimnej (0°C) zawiesiny 9lhydrΌksyfiuorenu (49 g) w benzenie (650 ml) dodaje się chlorek tionylu (70 ml). Roztwór ten miesza się, ogrzewając do temperatury pokojowej przez całą noc. OyyestyiowywuJe się benzen, a produkt rekrystalizuje z eteru izopropylowego, uzyskując 41 g tytułowego związku w postaci ciała stałego; temperatura topnienia 87 - 89°C.

B. 1--9-fluureer292-o-)ipeeazyyn

Gotuje się mieszaninę 9-chiodofiuorenu (8,4 g), trójetyloaminy (0,85 ml) i piperazyny (27 g) w THF (200 ml) w atmosferze argonu przez 6 godzin. Następnie filtruje się ją i usuwa rozpuszczalnik pod próżnią. Surowy produkt przemywa się wodą, wykonuje chromatografię na żelu krzemionkowym i wymywa 5% MeOH nasyconym NH3 w CH2Cl2, uzyskując tytułowy związek (8,5 g).

Przykład 1.8-chioro-6,10ldihyyro-11-[1-(4-plt·ydynylometylo)l4-plperyyynyiiyeno]5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyna

Do mieszaniny 527 mg (3,22 milimola) chlorowodorku chlorku 4-pikolilu w 20 ml suchego tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu dodaje się 0,90 ml (6,43 milimola) trójetyloaminy. Mieszaninę chłodzi się do 0°C i dodaje 1,00 g (3,22 milimola) 4-(8-chlodo-5,6-ylhyyro-11Hlbenzo[5,6]cyklohepta[1,2lb]piryyyn-11-ylideno)piperyyyny. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez całą noc. Następnie dodaje się dodatkowe 528 mg (3,22 milimola) chlorowodorku chlorku pikolilu, po czym 450 μi (3,22 milimola) trójetyloaminy. Po 4,5 godziny mieszaninę reakcyjną wylewa się do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość poddaje się chromatografii rzutowej (4% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu) uzyskując 322 mg tytułowego związku w postaci szkła: MS (FAB) m/z 402 (M++1).

173 224

Przykład 2. N-tlenek -lChloro-6,11-dihydro-11-[1-(4-plrydynylometylo)-4lpipcoydy-

Do mieszaniny 104 mg (0,835 milimola) N-tlenku 4lplrydylokarbinolu i 335 μl (2,40 milimola) trójetyloaminy w 7 ml suchego chlorku metylenu w 0°C i w atmosferze azotu dodaje się 93 gl (1,2 milimola) chlorku metanosulfonylowego. Po jednej godzinie dodaje się 250 mg (0,808 milimola) 4-(8cchloro-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohep-a[l,2-b]pirydyn-11-ylldeno)piperydyny. Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę, po czym gotuje się przez całą noc. Następnie wlewa się ją do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość poddaje się chromatografii rzutowej (5% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu), uzyskując 73 mg tytułowego związku w postaci szkła; MS (FAB) m/z 418 (M++1).

Przykład 3. A. N-tlenek (+/-)-8-^1101-0-6,11-dihydro-11-[4-(4-pirydynylometylo)-1piperazynylo]-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pirydyny

trójetyloaminy w 90 ml suchego chlorku metylenu w 0°C i w atmosferze azotu dodaje się w ciągu 10 minut 742 gl (9,59 milimola) chlorku metanosulfonylowego. Po 20 minutach dodaje się 833 mg (9,60 milimola) bromku litu, po czym 3,01 g (9,60 milimola) 8-chloro-6,11-dihydro-11(4-piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny i mieszaninę reakcyjną gotuje się przez 4,75 godziny. Wlewa się do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się chromatografią rzutową (10% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu), uzyskując 1,97 g tytułowego związku w postaci szkła; MS (CL) m/e 421 (M++1).

173 224

B. N-tlenek (+)-8-chloro-6,11-dihydro-11-[4-(4-pirrdynylometylo)-1-pipcrazynylo]-5Hbeοzo[5,6]cyklohepta[(,2-b]pirydyny oraz N-tlenek (-)-8-chloro-6,11-dihydro-1(-[4-(4-pirydyοylometylo)-1-piperazynylo]-5H-beοzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyοy

Etap Bl. Do mieszaniny 213 mg (1,70 milimola) N-tlenku 4-pirydylokarbinolu i 563 mg (1,70 milimola) czterobromku węgla w 14 ml suchego chlorku metylenu w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodaje się w jednej porcji 446 mg (1,70 milimola) trójfenylofosfiny. Po 45 minutach dodaje się 313 mg (0,997 milimola) (+)-8-chloro-6,11-dihydro-11-(4piperazrnylo)-5H-benzo[5,6]cy<dohepta[1.2-b]pirydyοy. a następnie 237 ml (1,78 milimola) trójetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze pokojowej przez całą noc, po czym pobiera się ją w chlorku metylenu i przemywa raz 0,5 M wodnym roztworem węglanu sodu a następnie solanką. Część organiczną suszy się nad siarczanem sodu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (5% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu), uzyskując 305 mg N-tlenku (+)-8-chloro-6,11dihydro-11-[4^^(4-piι'ydrnylometyio)- (-pipr[aynyτCo]-5H-Cnzro[5,1]cykCohep[a( 1 .--^ρηγάγny w postaci szkła; MS (CI) m/z 421 (M++1).

[α]ο²⁶ = + 44,5°.

Etap B2. Do mieszaniny 188 mg (1,50 milimola) N-tlenku 4-pirydylokarbinolu i 497 mg (1,50 milimola) czterobromku węgla w 12 ml suchego chlorku metylenu w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu dodaje się w jednej porcji 393 mg (1,50 milimola) trójfenylofosfiny. Po 40 minutach dodaje się 313 mg (0,997 milimola) (-)-8-chloro-6,11-dihydro-11-(4pipcrazyοylo1-5H-bcnzo[5,6]cyklohepta[1,2-b1pirydrny, po czym 209 ml (1,57 milimola) trójetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym pobiera się ją w chlorku metylenu i przemywa raz 0,5 M wodnym roztworem węglanu sodu, a następnie solanką. Część organiczną suszy się nad siarczanem sodu, filtruje i

173 224 zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (4% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu), uzyskując 183 mg N-tlenku (-)-8-chloro-6,11^hydro-11 - [4-(4-rirydynylometrlo)] 1 -pirerazynylo]-5H-benzo[5,6]cyklohepaa11,2-b]prrydy ny w postaci szkła; MS (CI) m/z 421 (M++1).

[ «]d26 = -44,0°.

Przykład 4. 1-tlenek 4][[4-(5H]yibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)- 1-piperydynylo]metylo]pirydyny

Do mieszaniny 203 mg (1,6 milimola) N-tlenku 4-rirydylokarbinolu i 650 μΙ (4,66 milimola) trójetyloaminy w 10 ml suchego chlorku metylenu w 0°C i w atmosferze azotu, dodaje się 180 μl (1,8 milimola) chlorku metanosulfonylowego. Po jednej godzinie dodaje się 504 mg (1,8 milimola) 4-(5H]dibenzo[a.b]cykloherten-5-ylίdcno)-1]piperyyytry i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez całą noc. Następnie wlewa się ją do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (3% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu) i rekrystalizuje (chlorek metylenu/eter izopropylowy), otrzymując tytułowy związek w postaci ciała stałego; MS (FAB) m/z 381 (M++1).

Przykład 5. 1 --tenek 4-[[4-(10,11-yihydrO]5H-yibenzo[a,y]cyklohepten-5-ylideno)-

mola) trójetyloaminy w 30 ml suchego chlorku metylenu w 0°C i w atmosferze azotu dodaje się 835 μl (10,8 milimola) chlorku metanosulfonylowego. Pozwala się mieszaninie powoli ogrzać do temperatury pokojowej. Po trzech godzinach dodaje się 1,00 g (3,64 milimola) 4-( 10,11-di hydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliyeno)-1-piperydyny i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez całą noc. Następnie wlewa się ją do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się

100

173 224 za pomocą chromatografii rzutowej (4% metanolu nasyconego amoniakiem w chlorku metylenu), otrzymując 208 mg tytułowego związku w postaci szkła; MS (CI) m/e 383 M++1).

Przykład 6. N-tlenek 1-(10,11-dlhydro-5H-dlbenzo[a,y]cyklohepten-5-yio)l4-(4-plryyynyiometyio)piperazyny

Do mieszaniny 190 mg (1,52 milimola) N-tlenku 4lpiryyylokadblnoiu i 600 μ! (4,31 milimola) trójetyloaminy w 15 ml suchego chlorku metylenu w -15°C i w atmosferze azotu dodaje się 335 μl (4,33 milimola) chlorku metanosulfonylowego. Pozwala się mieszaninie reakcyjnej ogrzać powoli do temperatury pokojowej. Po 3 godzinach dodaje się 410 mg (1,47 milimola) --(-0l-1-yihydrOl5H-yibenzo[a,d]cykloheptenl5lyio)plpedazyny i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez całą noc. Po następnych 18,3 godzinach mieszaninę reakcyjną wlewa się do 1,0 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu (trzy razy). Połączone porcje organiczne przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu, filtruje i zatęża pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej (4% metanolu w chlorku metylenu), a oczyszczony produkt uciera się następnie z pentanem, otrzymując tytułowy związek w postaci ciała stałego; MS (FAB) m/z 386 M++1).

Przykład 7. N-tlenek 8-chloro-6,11lylhyyrOl3-metylo-11l[1l(4-plrydynylometyio)l 4-piperyyynylideno]-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]piryyyny

1,0 milimola) w CH2G2 (8 ml) w atmosferze argonu dodaje się trójfenylofosfinę (262 mg, 1.0 milimola). Miesza się przez 30 minut. Dodaje się trójetyloaminę (0,139 ml, 1,0 milimola), po czym 3-metylo-8-chloro-6,11-yihydro-11-(4lpipedyyyIldeno)l5H-benzo[5,6]cykiohepta[1,2-b]piiydynę (324 mg] 1,0 milimola)] Po mieszaniu przez całą noc mieszaninę rozcieńczał się 0,5 N NaOH, po czym ekstrahuje CH2G2 (dwa razy). Część organiczną przemywa się solanką i suszy (Na2SO4). Następnie filtruje się i usuwa rozpuszczalnik, uzyskując ciało stałe, które poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym i wymywa \0% roztworem metanolu w CH2CI2, otrzymując 195 mg tytułowego związku w postaci brązowawego ciała stałego, z wydajnością 45%. MS (FAB) m/z 432 M++1).

173 224

101

Przykład 8. N'-tlenek 8-chloro-5,11 -dihydro-11-[1-(4lpirydynylomctylo)l4-piperydynylideno] [ 1 ]benzokseplno[4,3lb]plrydynr

Dodaje się trójfenylofosfinę (2,00 g, 7,61 milimola) do N-tlenku 4-pirydylokarbinolu (0,95 g, 7,61 milimola) i czterobromku węgla (2,52 g, 7,61 milimola) w dwuchlorometanie (65 ml) w atmosferze azotu. Miesza się przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje się 8-chloro-5,11-dihydro-11l(4-plperydylideno)[1]bcnzoksepino[4,3-b]pirydynę (91,40 g, 4,48 milimola) i trójetyloaminę (1,06 ml, 0,770 g, 7,61 milimola). Miesza się przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się dodatkową porcję dwuchlorometanu, przemywa nasyconym NaHCO3 i nasyconym NaCl, suszy MgSO4, filtruje i zatęża pod próżnią. Rozpuszcza się olej w dwuchlorometanie i wykonuje chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając 10% roztworem metanolu w dwuchlorometanie. Łączy się odpowiednie frakcje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek w postaci piankowatego ciała stałego (0,28 g, wydajność 15%); temperatura topnienia 102 - 105°C; MS (El) m/e 404 (M⁺-16).

Przykład 9. N'-tlenek 8-cyloro-5,11l[4l(4lpirydynylometylo)-1lpipcrazynylo] [ 1 ]benzc>ksepin o [4,3-b] pi ry dy ny

(1,35 g, 10,77 milimola) i czterobromku węgla (3,57 g, 10,77 milimola) w dwuchlorometanie (50 ml) w atmosferze azotu. Miesza się przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Dodaje się 8-chloro-5,11-dihydro-11l(1-piperazynylo)[1]bcnzoksepino[4)3-b]pirydynę (2,00 g, 6,33 milimola) i trój etyloaminę (1,50 ml, 1,09 g, 10,77 milimola). Miesza się przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się nasycony NaHCO3 (50 ml) i rozdziela warstwy. Ekstrahuje się roztwór wodny dwuchlorometanem (2 x 50 ml). Przemywa połączone porcje organiczne

102

173 224 nasyconym NaCl, suszy nad MgSO4, filtruje i zatęża pod próżnią. Rozpuszcza się olej w dwuchlorometanie i wykonuje chromatografię na żelu krzemionkowym, wymywając 7% roztworem metanolu w dwuchlorometanie. Łączy się odpowiednie frakcje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółtawe ciało stałe. Rozpuszcza się je w etanolu, dodaje 1,1 równoważnika kwasu maleinowego. Dodaje się eteru celem wytrącenia soli maleinowej, filtruje, przemywa eterem i suszy pod wysoką próżnią, otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (1,02 g, wydajność 73%); temperatura topnienia 179 - 181°C; MS (FAB) m/z 423 (M++1).

Przykład 10. N'-tlenek 8-chloro-5,11-dihydro-11-[1-(4-pirydynylometylo)-4-piperydynylideno][1]benzotiepino[4,3-b]pirydyny

Gotuje się mieszaninę N-tlenku 4-pirydylokarbinolu (943 mg, 7,53 milimola) i trójfenylofosfiny (3,95 g, 15,1 milimola) w czterochlorku węgla (25 ml) w atmosferze azotu przez

3,5 godziny. Dodaje się acetonitryl (5 ml) gotuje się przez 5 minut, po czym pozostawia do dnia następnego. Filtruje się mieszaninę przez celit, a przesącz zatęża pod próżnią. Pozostałość poddaje się chromatografii rzutowej, wymywając 10% roztworem metanolu w chlorku metylenu, otrzymując N-tlenek 4-chlorometylopirydyny (432 mg) w postaci czarnej gumy.

Miesza się zawiesinę N-tlenku 8-chloro-5,11 -dihydro-11-(4-piperydynylideno)[1]benzotiepino[4,3-b]pirydyny (246 mg, 0,748 milimola), trójetyloaminy (0,11 ml, 0,79 milimola) i N-tlenku 4-chlorometylopirydyny (226 mg, 1,57 milimola) w acetonitrylu (10 ml) w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym w 40°C przez 20 godzin. Mieszaninę zatęża się pod próżnią, uzyskując pozostałość, którą oczyszcza się za pomocą chromatografii rzutowej. Produkt uciera się z mieszaniną eter/heksany (1 : 1), otrzymując tytułowy związek w postaci ciała stałego (148 mg); temperatura topnienia 125,5 - 131,5°C (rozkład): mS (FaB) m/z (M++1).

Przykład 11. N'-tlenek 8-chloro-5,11-dihydro-11-[4-(4-pirydynylometylo)-1-piperazynylo][ 1 -benzoiieprno[4,3-b]prjydyny

173 224

103

Do roztworu N-tlenku 4-pirydyloktrO1orlu (0,96 g, 7,67 milimola) i cztrroOromku węgla (2,55 g, 7,69 milimolo) w chlorku metylenu (18 ml) w 15 - 25°C, dodoje się trójfenylofosfinę (2,02 g, 7,7 milimolo). Miesza się przez 30 minut, po czym dodajr się dodatkową ilość trójfroylofosfioy (2,02 g, 7,7 milimola). Miesza się przez 20 minut w 10 - 15°C, po czym dodaje roztwór 8-celoro-5,1--dihydlΌ--1l(1lpiprrazynylo)[1]brokotiepino[4,2-b]pirydyny (1,01 g, 3,04 milimola) w chlorku metylenu (5 ml), a następnie roztwór trójetyloominy (1,07 ml, 7,1 milimola) w chlorku metylenu (1 ml), w 7 - 9,5°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez 24 godziny. Wylewa się ją na lód, miesza z chlorkiem metylenu, filtruje przez ceHt i separuje. Warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu (trzy razy) łączy się części organiczne. Po przemyciu wodą (trzy razy) i solanką (raz) oraz wysuszeniu nod Na2 SO4, roztwór zatęża się pod próżnią, otrzymując surowy produkt (3,8 g). Poddaje się go aeoomοtogrοfii szybkiej (90 : 9 : 0,125 CH2GI2: MeOH : HOAc), uzyskując tytułowy związek (135,8 mg) o wysokiej czystości, no podstawir TLC. Materiał łączy się z innymi, otrzymanymi w dodatkowych eksperymentach pozeprowadkonyae podobnie, po czym poddaje się trzy razy chromatografii rzutowej (95 : 5 : 0,125, po czym 90 : 10 : 0,125 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH), otrzymując tytułowy związek w postaci citłt stałego; temperatura topnirnio 122 - 126,5°C (rozkład); MC (FAB) m/z 439 (M++1).

Przykład 12. N'-tlenrk 10-[1 -^-priydynylometylo^-piperydynylideno]-1 OHTljbenzopioοno[3,2-O]p1rydyoy

N

H

N

Do roztworu N-tlenku 4lpiryeylrkarbinrlb (381 mg) i aytproOromku węgla (1,02 g) w 25 ml CH2 CI2 dodaje się trójfenylofosfinę (811 mg). Roztwór miesza się przez 1 godzinę. Dodaje się do niego 1()44-pipelyτiyoyllderκ[l-1()Il-| l]0rnkΌplrano[3,2-bCp1ryeyoę (480 mg), po czym trójetyloaminę (431 μ^. Całość miesza się przez 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się ”50 ml CH2Cl2, przemywa 1x 0,5 M wodnym roztworem K2CO3, przemywa rtz solanką, po czym suszy (N02SO4). Następnie filtruje się i usuwa rozpuszczalnik. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, wymywając 3% roztworem MrOH nasyconym NH3 w CH2G2, uzyskując tytułowy związek (465 mg); MS (EI) m/r 371 (M+).

104

173 224

Przykład 13. N-tlenek 1-(9H-fluoren-9-ylo)-4-(4-pirydynylometylo)piperazyny

Do roztworu N-tlenku 4-pirydylokarbinolu (423 mg) i czterobromku węgla (1,1 g) w 28 ml CH₂Cl₂ dodaje się trójfenylofosfinę (—8 mg) w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie dodaje się 1c(9H-fluoren-9-ylo)pipcrazynę (500 mg), po czym trójetyloaminę (471 mg). Po mieszaniu przez 3,5 godziny, mieszaninę przemywa się 1x 0,5 M wodnym roztworem NaHCO3, przemywa raz solanką, po czym suszy (Na₂SO4). Następnie filtruje się i usuwa rozpuszczalnik, otrzymując surowy produkt, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, wymywając 5% roztworem MeOH nasyconym NH3 w CH₂Cl₂, uzyskując tytułowy związek (378 mg) w postaci ciała stałego; temperatura topnienia 192 - 194°C; MS (FAB) m/z 378 (M++1).

Przykład 14. Wykorzystując zasadniczo tę samą procedurę przedstawioną powyżej w przykładzie 7, lecz stosując aminy pokazane w kolumnie 1 poniżej, w miejsce 3lmetylo--chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydyny, otrzymuje się związki pokazane poniżej, w kolumnie 2 tabeli 6:

173 224

105

Tabela 6

Ko / udiria i

Ko/uinna 2

OH

U-o

OH

Ci

106

173 224

Tabela 6 cd

173 224

107

Tabela 6 cd.

108

173 224

Przykład 15. Wykorzystując zasadniczo tę samą procedurę pokazaną powyżej w przykładzie 7, lecz stosując karbinole przedstawione poniżej w kolumnie 1, w miejsce N-tlenku piryyyiokadblnolu, można otrzymać związki pokazane w kolumnie 2, poniższej tabeli 7:

Tabela 7

Kolumna 1 Kolumna 2

CH3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych bis- benzo- lub benzo-pirydo-cyklohepta-piperydylu, piperydylidenu lub piperazynylu o wzorze I:

Fr albo dopuszczalnej soli albo solwatu tego związku, w którym

Z oznacza -(C(R^a)2)m-Y-(C(R^a)2)_n- albo

L oznacza N albo N⁺O~;

X oznacza CH, N albo NR¹², w którym R¹² oznacza -O' albo -CH3; R¹, R², R³ oraz R⁴ mogą być takie same albo różne, a każdy z nich niezależnie oznacza H, rodnik halogenowy, -CF3, -OR¹¹, -C(=O)R^h, -SR¹¹, -S(O)eR , w którym e oznacza 1 lub 2, -N(R^H)2, -NO₂, -OC(=O)Rⁿ, -CO2R^h, CN, -OCO2R¹³, -NR¹ ©yOjR¹^, alkil, aryl, alkenyl lub alkinyl, która to grupa alkilowa może być podstawiona przez -OR , -SR , -N(R )2 albo -CO2R^H oraz grupa alkenylową może być podstawiona przez rodnik halogenowy, -OR¹³ albo CO2R^h;

ponadto R¹ oraz R² mogą razem tworzyć pierścień benzenowy skondensowany z pierścieniem t i/lub R³ oraz R⁴ mogą razem tworzyć pierścień benzenowy skondensowany z pierścieniem s;

R⁵ oraz R⁶ każdy niezależnie oznacza H albo alkil, który to alkil może być podstawiony przez -OR¹¹, -SR¹¹ albo -N(R^H)₂;

ponadto R⁵ może być połączony z R⁶ tak, aby oznaczał =0 albo =S;

R⁷, R⁸ oraz R⁹ każdy niezależnie oznacza H, rodnik halogenowy, -CF3, -OR¹¹, -C(O)R^U, -SR¹¹, -S(O)eR¹³, w którym e oznacza 1 lub 2, -N(R^H)2, -N0₂, -CO₂R^H, CN, -OCO₂R¹³,

173 224

-OCOR¹¹, alkil, aryl, alkenyl lub alkinyl, która to grupa alkilowa może być podstawiona przez -OR¹1, -SR11, -N(R* 1)2 albo -CO2R11 oraz grupa alkenylowa może być podstawiona przez rodnik halogenowy, -OR^H albo -CO2RH;

m oraz n są liczbami całkowitymi 0, 1 lub 3, tak że suma m plus n równa się 0, 1 albo 3; jeżeli m plus n równa się 0, Y oznacza -O-, -S(O)e- (w którym e oznacza 0, 1 lub 2), -NR11 albo wiązanie pojedyncze;

jeżeli m plus n równa się 1, Y oznacza -O-, -S(O)e- (w którym e oznacza 0, 1 lub 2), albo -NR1-;

jeżeli m plus n równa się 3, Y oznacza wiązanie pojedyncze;

r1° oznacza H albo alkil;

każdy R^u niezależnie oznacza H, alkil albo aryl;

każdy R^B niezależnie oznacza alkil albo aryl;

każdy R¹⁴ niezależnie oznacza H albo alkil;

każdy R^a niezależnie oznacza H albo niższy rodnik alkilowy;

j oznacza 1, 2 albo 3;

T oznacza CH, C lub N, przy czym linia przerywana przy T oznacza wiązanie podwójne wtedy, gdy T oznacza C, oraz jest nieobecna, gdy T oznacza CH albo N;

jeżeli Z oznacza linia przerywana między atomami węgla 5 oraz 6 oznacza ewentualne wiązanie podwójne tak, że jeżeli wiązanie podwójne jest obecne, A oraz B każdy niezależnie oznacza -R¹¹, -ORⁿ, rodnik halogenowy albo -OC(O)R^U oraz, jeżeli wiązanie podwójne między atomami węgla 5 i 6 jest nieobecne, A oraz B każdy niezależnie oznacza H2, -(OR¹ Y, (alkil oraz H), (alkil)2, (-H oraz -OC(O)R^h), (h oraz -OR^U), =O albo =NOR^H; oraz z tym warunkiem, że jeżeli Z oznacza oraz X oznacza CH oraz T oznacza C tak, że linia przerywana przy T oznacza wiązanie podwójne, wtedy L oznacza N⁺O‘, przy czym powyższe określenie alkil oznacza rodnik C1-C20alkilowy, aryl oznacza rodnik C6-Ci4-arylowy, alkenyl oznacza rodnik C2-Ci2-alkenylowy, alkinyl oznacza rodnik C2-C12-alkinylowy zaś niższy alkil oznacza rodnik C1-C6-alkilowy, znamienny tym, że poddaje się reakcji niepodstawioną piperydynę o wzorze II

II

173 224 z podstawionym reagentem pirydylowym o wzorze III w którym J jest odpowiednią grupą opuszczającą wybraną z grup takich jak atom chlorowca, grupa mesylowa lub tosylowa, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku oraz ewentualnie w obecności zasady.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze Π, w którym R¹, R², r3 oraz R⁴, niezależnie oznaczają H, alkil, rodnik halogenowy, -N(R^H)2 albo oR^h, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R⁵ oraz R.'⁵ niezależnie oznaczają H albo niższy rodnik alkilowy, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym R⁷ oraz R oznaczają H, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 1.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym R⁹ oznacza H, rodnik halogenowy, -CF3, -Or^, -SR^h, -N(R^h)2 albo niższy rodnik alkilowy, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1, oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 1.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym r9 oznacza H, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 5 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 1.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym T oznacza N albo C, zaś pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym L znajduje się w pozycji para względem wiązania łączącego pierścień w z resztą związku, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 1.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze ΠΙ, w którym j oznacza 1, a pozostałe symbole są takie same jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 1.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym R^w oznacza H, a pozostałe symbole mają znaczenie takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 1.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym Rⁿ oznacza H albo niższy rodnik alkilowy, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym Z oznacza a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym wiązanie podwójne między atomami węgla 5 oraz 6 jest nieobecne, a także oba A oraz B oznaczają H2, albo że jeden z A lub B oznacza (H oraz oH) albo =0, a drugi oznacza H, zaś pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.

173 224 a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 12.
15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym L oznacza N⁺O- a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 12.
16. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym L oznacza N, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 12.
17. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym X oznacza N albo N⁺O', a pozostałe symbole są takie same jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15 albo 16.
18. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym X oznacza CH, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15 albo 16.
19. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym T oznacza N albo CH oraz w których ewentualne wiązanie podwójne z T jest nieobecne, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15 albo 16.
20. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym T oznacza C, ewentualne wiązanie podwójne z T jest obecne, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15.
21. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R oraz R“ niezależnie oznaczają H, rodnik alkilowy albo halogenowy, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15 albo 16.
22. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R³ oraz R⁴ niezależnie oznaczają H albo rodnik halogenowy, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15 albo 16.
23. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R³ oznacza H, Cl, Br albo F przy atomie węgla C-8 w skondensowanym ze związkiem pierścieniu oraz R4 oznacza H przy atomie węgla C-9 w skondensowanym ze związkiem pierścieniu, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 12 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 15 albo 16.
24. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym R⁷, R⁸ oraz R oznaczają H, a pozostałe symbole są takie same jak w zastrz. 15 albo 16 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 12.
25. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:

Cl

N

N

173 224 grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 8-chloro-6,11 -dihydro-11-(4piperazynylo-5H-benz.o[5,6]cyklohepta[_1,2-bj-pirydyną
26. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:

grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z (+)-8-chloro-6,11 -dihydro-11(4-piperazynylo)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pirydyną.
27. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:

grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z (-)-8-chloro-6,11-dihydro-11(4-piperazynylo-5H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pirydyną.
28. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:

173 224 grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11Hbenzo[5,6]-cyklohepta[ 1,2-b]pirydyn-11 -yiideno)piperydyną.
29. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirrdrlokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 3-metylo-8-chl(^^io-^,11-dihydro-11-(4-piperrdrlideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydrną.
30. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze:

173 224 grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 4-(5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -pi peiy dy ną.
31. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania związku o wzorze:

grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 1-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylo)piperydyną.
32. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 4-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,b]cyklohepten-5-ylideno)-1-piperydyną.
33. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:

173 224 chlorowodorek chlorku 4-pikolilu poddaje się reakcji z 4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pirydyn-11 -ylideno)-piperydyną.
34. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym Z oznacza -(C)R^a)2)_m-Y-(C(R^a)2)n-, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.
35. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III. w którym R⁷ oraz R⁸ niezależnie oznaczają H, rodnik halogenowy, -CF3, ORⁿ, -SR^H, -N(Rⁿ)2 albo alkil, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 34.
36. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym Z oznacza -C(R^a)2-Y-, -Y-C(R^a)2-, -Y-, -CH2CH2CH2- albo wiązanie bezpośrednie, w których to grupach Y oznacza -O-, -S- albo -NR1^q, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34 oraz związek o wzorze III zdefiniowany w zastrz. 1.
37. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym L oznacza N⁺O, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II zdefiniowany w zastrz. 34.
38. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym L oznacza N, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 1 oraz związek o wzorze II, zdefiniowany w zastrz. 34.
39. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze Π, w którym Z oznacza -CH2-Y-, -Y-, -CH2CH2CH2- albo wiązanie pojedyncze, w którym Y oznacza -O-, -S-, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34 albo 35 oraz związek o wzorze III, zdefiniowany w zastrz. 34 albo 35.
40. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R1 oraz R² niezależnie oznaczają H, alkil albo rodnik halogenowy, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34 albo 35 oraz związek o wzorze III, zdefiniowany w zastrz. 34 albo 35.
41. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym R³ oraz R⁴ niezależnie oznaczają H albo rodnik halogenowy, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34 albo 35 oraz związek o wzorze III, zdefiniowany w zastrz. 34 albo 35.
42. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym T oznacza N albo CH oraz ewentualne wiązanie podwójne z T jest nieobecne, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34 albo 35 oraz związek o wzorze III, zdefiniowany w zastrz. 34 albo 35.
43. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze II, w którym T oznacza C oraz ewentualne wiązanie podwójne z T jest obecne, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34 albo 35 oraz związek o wzorze III, zdefiniowany w zastrz. 34 albo 35.

173 224
44. Sposób według zastrz. 34 albo 35, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze III, w którym R⁷ i R⁸ oraz R⁹ oznaczają H, a pozostałe symbole są takie jak w zastrz. 34 albo 35 oraz związek o wzorze II, zdefiniowany w zastrz. 34 albo 35.
45. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:

grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 8-chloro-5,11-dihydro-11-(4piperydylideno) [ 1 ]be nzok sepi no [4,3-b] piry dy n ą.
46. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:

grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z N-tlenkiem 8-chloro-5,11-dihydro-11-(4-piperydynylideno) [1]benzotiepino[4,3-b]-pirydyny.
47. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o

In

173 224 grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 8-chloro-5,l 1-dihydro-l 1-(1piperazynylo) [ 1 ]-benzoksepino[4,3-b]pirydyną.
48. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:

grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 8-chłoro-5,l 1-dihydro-l 1(1-piperazynylo) [ 1 ]benzotiepino[4,3-b]pirydyną.
49. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:

grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 10-[4-piperydynylideno]-10H[ł]benzopirano[3,2-b]pirydyną.
50. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:

173 224 grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbinolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji z 1-(9H-fluoren-9-ylo)piperazyną.
51. Sposób według zastrz. 34, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze:

grupę wodorotlenową w N-tlenku 4-pirydylokarbmolu przeprowadza się in situ w grupę opuszczającą, po czym otrzymany związek poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze: