CN109608438A - 中间体化合物、其制备方法和应用、以及富马酸卢帕他定杂质j的制备方法 - Google Patents

中间体化合物、其制备方法和应用、以及富马酸卢帕他定杂质j的制备方法 Download PDF

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朱金梁
张翀
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Abstract

本发明提供了一种中间体化合物、其制备方法和应用、以及富马酸卢帕他定杂质J的制备方法。富马酸卢帕他定杂质J的制备方法包括以下步骤：步骤一，以5‑甲基吡啶‑3‑基甲醇或其盐作为原料A，将丙烯酸作为原料B，使原料A与原料B进行反应，得到中间体化合物；步骤二，将中间体化合物与原料C反应，得到富马酸卢帕他定杂质J；其中原料C的结构式如下：上述制备方法采用的原料具有来源广、价格低廉的优势。同时，较短的合成路能够提高富马酸卢帕他定杂质J的收率，同时该合成路线还具有副反应少，重现性好等优点。

Description

中间体化合物、其制备方法和应用、以及富马酸卢帕他定杂质 J的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种中间体化合物、其制备方法和应用、以及富马酸卢帕他定杂质J的制备方法。
背景技术
富马酸卢帕他定作为一种组胺和血小板凝聚的双重拮抗剂，主要应用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病。富马酸卢帕他定自2003年3月以片剂方式首次在西班牙上市以来，至今已经英国、各欧盟成员国、中美洲多个国家等全球多个国家上市，我国在2013年批准了国内制药企业生产富马酸卢帕他定原料药及制剂。该药品的具有广阔的市场前景。
在药物的研究、生产、供应和临床使用过程中，必须保证药物的纯度，才能保证药物的有效和安全。药物中的杂质是影响其纯度的主要因素，一般而言，杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。杂质来源大致可分为两类，一是由生产工艺和原辅料带入；二是在贮藏过程中受外界条件的影响，引起药物理化性质发生变化而产生。药品的不良反应除与活性成分自身的生理活性有关外，与药品中存在的杂质有密切的关系。所以规范地进行药品杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到富马酸卢帕他定的质量和安全。
作为药品质量控制的一个重要环节，为了更好地控制药物质量，必须对杂质进行严格检测和监控。通过杂质的检测，弄清楚药品中杂质的来源、性质、检测方法及其限量，可以优化药品制造工艺，进而避免杂质的产生或将杂质降低到最低限度，从多方面保证和提高药品质量。对于富马酸卢帕他定杂质的制备方法研究意义重大，它可以用于富马酸卢帕他定原料药和制剂生产中的杂质定性及定量分析，从而可以提高富马酸卢帕他定原料药及制剂的质量标准，为人们的用药安全提供指导。
到目前为止，现有技术中针对富马酸卢帕他定的研究主要集中于产品本身的制备方法研究，而针对其生产过程中存在杂质的研究以及制备方法寥寥无几。申请人长期致力于研究富马酸卢帕他定的制备工艺以及杂质检测方法的优化，在先研究并申请了多件富马酸卢帕他定制备方法及其杂质专利，目前多件申请已获得授权。例如：
CN104098557A(申请日：2014.07.02)涉及一种富马酸卢帕他定杂质J及其制备方法，其采用富马酸卢帕他定(2)为原料，采用30％-50％的双氧水溶液反应得到富马酸卢帕他定杂质J粗品(1)，粗品经过提纯得到杂质J纯品，纯度可达到98.5％。
CN108299395A(申请日：2017.12.08)涉及一种富马酸卢帕他定杂质S及其制备方法，杂质结构为(X1为卤原子)，其采用(I)和(II)为原料，通过取代反应、卤代反应得到中间体(IV)，再通过卤代产物(IV)与原料发生缩合反应，最终制备得到富马酸卢帕他定杂质S粗品，粗品经过提纯得到杂质J纯品，纯度可达到97％以上，收率可达到30％。
然而，现有的上述方法仍然不能满足杂质J纯品的巨大合成需求，且目前已有制备方法底物来源不够广，需要采用富马酸卢帕他定作为原料，原料成本较高，产物收率不够高，这些问题都制约了其在产业上的发展。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种中间体化合物、其制备方法和应用、以及富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，以解决现有技术中制备富马酸卢帕他定杂质J存在的原料成本高、产物收率不够高的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，富马酸卢帕他定杂质J的结构式如下：
制备方法包括以下步骤：
步骤一，以5-甲基吡啶-3-基甲醇或其盐作为原料A，将丙烯酸作为原料B，使原料A与原料B进行反应，得到中间体化合物
步骤二，将中间体化合物与原料C反应，得到富马酸卢帕他定杂质J；其中原料C的结构式如下：
进一步地，原料A选自5-甲基吡啶-3-基甲醇的盐，其中成盐的酸选自氢溴酸和/或盐酸，优选成盐的酸为氢溴酸。
进一步地，步骤一的反应在催化剂的作用下进行，催化剂选自碱和/或其溶液；优选地，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或多种。
进一步地，步骤一的反应中，原料A、碱及原料B三者之间的摩尔比为1:(0.5～3):(0.5～3)，优选为1:(1～1.4):(1～1.4)，更优选为1:1.2:1.2；优选地，步骤一的反应任选在溶剂中进行，优选步骤一的反应不额外使用溶剂或采用水作为溶剂。
进一步地，步骤二的反应中，原料C与中间体化合物的摩尔比为1:(1～1.4)，优选为1:1.2；优选地，步骤二的反应任选在溶剂的条件下进行，优选在溶剂的条件下进行，更优选在非质子性溶剂的条件下进行，进一步优选地，非质子性溶剂选自DMF、DMSO、乙腈中的一种或多种；优选地，步骤二的反应在室温或加热条件下进行，反应温度为室温～50℃，优选地，反应温度为室温。
进一步地，步骤二的反应在三苯基膦和DIAD的存在下进行，或者，步骤二的反应在三苯基膦和DEAD存在下进行。
根据本发明的另一方面，还提供了一种用于制备富马酸卢帕他定杂质J的中间体化合物，其结构式如下：
根据本发明的另一方面，还提供了一种上述中间体化合物的制备方法，其包括以下步骤：以5-甲基吡啶-3-基甲醇或其盐作为原料A，将丙烯酸作为原料B，使原料A与原料B进行反应，得到中间体化合物。
进一步地，原料A选自5-甲基吡啶-3-基甲醇的盐，其中成盐的酸选自氢溴酸和/或盐酸，优选成盐的酸为氢溴酸。
根据本发明的另一方面，还提供了一种上述中间体化合物用于制备富马酸卢帕他定杂质J的用途。
应用本发明的技术方案，本发明提供了一种富马酸卢帕他定杂质J的制备方法。上述制备方法采用的原料具有来源广、价格低廉的优势。同时，较短的合成路能够提高富马酸卢帕他定杂质J的收率，同时该合成路线还具有副反应少，重现性好等优点。在此基础上，通过对富马酸卢帕他定杂质J的制备及结构鉴定，能够为富马酸卢帕他定的定性和定量分析提供品质优异、纯度较高的对照品，从而对富马酸卢帕他定的制备及其应用具有良好的指导意义。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了本发明实施例1制备的中间体化合物1-(2-羧乙基)-3-羟甲基-5-甲基吡啶-1-鎓的1H-NMR图；
图2示出了本发明实施例1制备的中间体化合物1-(2-羧乙基)-3-羟甲基-5-甲基吡啶-1-鎓的MS图；
图3示出了本发明实施例2制备的富马酸卢帕他定杂质J的1H-NMR图；
图4示出了本发明实施例2制备的富马酸卢帕他定杂质J的13C-NMR图；以及
图5示出了本发明实施例2制备的富马酸卢帕他定杂质J的MS图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术部分所介绍的，现有技术中制备富马酸卢帕他定杂质J存在的原料成本高、产物收率不够高的问题。为了解决这一问题，本发明提供了一种富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，富马酸卢帕他定杂质J的结构式如下：
上述制备方法包括以下步骤：
步骤一，以5-甲基吡啶-3-基甲醇或其盐作为原料A，将丙烯酸作为原料B，使原料A与原料B进行反应，得到中间体化合物
步骤二，将中间体化合物与原料C反应，得到富马酸卢帕他定杂质J；其中原料C的结构式如下：
上述制备方法采用的原料具有来源广、价格低廉的优势。同时，较短的合成路能够提高富马酸卢帕他定杂质J的收率，同时该合成路线还具有副反应少，重现性好等优点。在此基础上，通过对富马酸卢帕他定杂质J的制备及结构鉴定，能够为富马酸卢帕他定的定性和定量分析提供品质优异、纯度较高的对照品，从而对富马酸卢帕他定的制备及其应用具有良好的指导意义。
上述原料A可以采用5-甲基吡啶-3-基甲醇，也可以采用其盐的形式，比如5-甲基吡啶-3-基甲醇的氢氯酸盐或氢溴酸盐。在一种优选的实施方式中，原料A选自5-甲基吡啶-3-基甲醇的盐，其中成盐的酸选自氢溴酸和/或盐酸(分别对应氢溴酸盐和氢氯酸盐)，优选成盐的酸为氢溴酸。采用盐的形式，能够进一步提高反应的转化率和目标产物的纯度。
为了进一步提高反应效率，在一种优选的实施方式中，步骤一的反应在催化剂的作用下进行，催化剂选自碱和/或其溶液。在该催化剂的作用下，原料A和原料B之间的反应效率更高，能够明显改善生产效率。优选地，碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或多种。
在一种优选的实施方式中，步骤一的反应中，原料A、碱及原料B三者之间的摩尔比为1:(0.5～3):(0.5～3)。将三者之间的用量关系控制在上述范围内，有利于提高反应的转化率。优选三者之间的摩尔比为1:(1～1.4):(1～1.4)，这样更有利于反应的正向进行，中间体化合物的收率更高，相应进一步提高了杂质J的收率。更优选三者之间的摩尔比为1:1.2:1.2。
优选地，步骤一的反应任选在溶剂中进行。优选步骤一的反应不额外使用溶剂或采用水作为溶剂。
在一种优选的实施方式中，步骤二的反应中，原料C与中间体化合物的摩尔比为1:(1～1.4)，这样能够进一步促进反应正向进行，提高反应的转化率和反应效率。优选原料C与中间体化合物的摩尔比为1:1.2。优选地，步骤二的反应任选在溶剂的条件下进行，优选在溶剂的条件下进行，更优选在非质子性溶剂的条件下进行。采用非质子性溶剂，反应除了具有更高的稳定性以外，也有利于减少副反应发生，从而提高杂质J的纯度。进一步优选地，非质子性溶剂包括但不限于DMF、DMSO、乙腈中的一种或多种。
优选地，步骤二的反应在室温或加热条件下进行，反应温度为室温～50℃，优选地，反应温度为室温。在室温下反应，能够在保证反应效率的基础上，减少副反应发生，并提高生产安全性。
为了进一步提高中间体化合物和原料C的反应转化率，在一种优选的实施方式中，步骤二的反应在三苯基膦和DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)的存在下进行，或者，步骤二的反应在三苯基膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)存在下进行。
根据本发明的方面，提供了一种用于制备富马酸卢帕他定杂质J的中间体化合物，其结构式如下：
如前文所述，利用该中间体化合物作为原料，与原料C反应即可制得富马酸卢帕他定杂质J。用其制备杂质J，成本较低，路线较短，反应的转化率和产品的纯度均较高，重现性较好。
根据本发明的另一方面，还提供了一种上述中间体化合物的制备方法，其包括以下步骤：以5-甲基吡啶-3-基甲醇或其盐作为原料A，将丙烯酸作为原料B，使原料A与原料B进行反应，得到中间体化合物。该反应合成路线较短，反应转化率和产品纯度均较高。
在一种优选的实施方式中，原料A选自5-甲基吡啶-3-基甲醇的盐，其中成盐的酸选自氢溴酸和/或盐酸，优选成盐的酸为氢溴酸。
根据本发明的另一方面，还提供了上述中间体化合物用于制备权利要求1的富马酸卢帕他定杂质J的用途。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
在250ml的圆底烧瓶中加入氢氧化钠溶液(氢氧化钠(4g，100.00mmol，1.00equiv)，水(100ml))，(5-甲基吡啶-3-基)甲醇氢溴酸盐(原料A，20.4g，99.97mmol，1.00equiv)，以及丙烯酸(原料B，7.2g，99.91mmol,，1.00equiv)，所得溶液加热回流2天，降温至室温。粗产物使用反相柱在以下条件纯化：色谱柱为C18填料，330g，孔径为20-35um；流动相为水(0.05％氨)/乙腈＝0％保持5min，10min内提高到水(0.05％氨)/乙腈＝10；检测器，UV 254nm，收集馏分，真空浓缩并冷冻干燥，得到10g(收率51％，纯度95.6％)中间体化合物1-(2-羧乙基)-3-羟甲基-5-甲基吡啶-1-鎓无色固体。对合成过程中获得的取代产物进行测试，测试结果见图1至2。
产物的1HNMR图谱及MS图谱数据为：
H-NMR-PH-JLU-LP-2-1:(300MHz,D2O,ppm)δ8.57(d,J＝9.0Hz,1H),8.23(s,1H),4.75(s,2H),4.67(s,1H),2.84-2.80(m,2H),2.46(s,3H)；
LC-MS-PH-JLU-LP-2-1:(ES,m/z):196.0(M+1)。
实施例2
在250ml圆底烧瓶中通入惰性气氛N2并保持，加入4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷[1,2-b]吡啶-11烯基)哌啶(原料C，5g，16.09mmol,，1.00equiv)，1-(2-羧乙基)-3-羟甲基-5-甲基吡啶-1-鎓(中间体化合物，3.74g,19.16mmol,1.20equiv)，PPh3(8.38g，31.95mmol，2.00equiv)，以及N,N-二甲基甲酰胺50ml，接着在0-10℃下搅拌滴加DIAD(6.46g，31.95mmol，2.00equiv)，所得溶液室温下搅拌16个小时，该反应平行进行两次，接着滴加50ml冰水淬灭反应，所得溶液用3x50ml乙酸乙酯提取，合并水层并真空浓缩。粗产品采用Prep-HPLC纯化，条件如下：XBridge Prep PR Column 5um，19*150mm；流动相，水(0.05％NH4OH)和乙腈；梯度：乙腈8min内28％升至32％，2min内升至100％，2min内降至10％；检测器，waters 2545UV Detector 254&220nm，得到3.8919g(25％，纯度99.6％，需说明，此处的收率指的是以原料A和原料B反应生成中间体化合物，再以中间体化合物与原料C反应的总收率)米黄色固体产物，即富马酸卢帕他定杂质J。对合成过程中获得的取代产物进行测试，测试结果见图3至5。
产物的1HNMR图谱、13CNMR及MS图谱数据为：
1H-NMR-PH-JLU-LP-2-0:(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.91(d,J＝15.0Hz,2H),8.34(d,J＝3.0Hz,1H),8.29(s,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.22-7.16(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.62(s,2H),3.33-3.28(m,2H),2.85-2.78(m,2H),2.70-2.60(m,2H),2.50-2.46(m,5H),2.39-2.33(m,2H),2.28-2.21(m,2H)；
13C NMR-PH-JLU-LP-2-0:(76MHz,DMSO)δ170.48,157.54,146.80,145.54,143.78,142.53,140.54,138.53,138.34,137.93,137.86,137.79,133.68,132.79,131.94,131.25,129.41,126.09,122.77,59.90,57.99,54.54,54.39,40.80,31.53,31.00,30.86,30.73,18.20；
LC-MS-PH-JLU-LP-2-0:(ES,m/z):488.25(M+1)。
实施例3
与实施例1的区别为：原料A、氢氧化钠与原料B的摩尔比为1:1:1.2，所得中间体化合物的收率为57wt％，纯度为96.0wt％。
实施例4
与实施例1的区别为：原料A、氢氧化钠与原料B的摩尔比为1:1.2:1.2，所得中间体化合物的收率为60wt％，纯度为99.4wt％。
实施例5
与实施例1的区别为：原料A、氢氧化钠与原料B的摩尔比为1:1.2:1.4，所得中间体化合物的收率为58wt％，纯度为95.4wt％。
实施例6
与实施例1的区别为：原料A替换为(5-甲基吡啶-3-基)甲醇氢氯酸盐，所得中间体化合物的收率为54wt％，纯度为96.6wt％。
实施例7
与实施例1的区别为：将氢氧化钠替换为三乙胺，所得中间体的收率为48wt％，纯度为96.0wt％。
实施例8
与实施例2的区别为：原料C与中间体的摩尔比为1:1，所得产物的收率为20wt％，纯度为99.6wt％。需说明，此处的收率指的是以原料A和原料B反应生成中间体化合物，再以中间体化合物与原料C反应的总收率。
实施例9
与实施例2的区别为：原料C与中间体的摩尔比为1:1.4，所得产物的收率为22wt％，纯度为99.4wt％。需说明，此处的收率指的是以原料A和原料B反应生成中间体化合物，再以中间体化合物与原料C反应的总收率。
实施例10
与实施例2的区别为：采用DMSO作为反应溶剂，所得产物的收率为28wt％，纯度为99.2wt％。需说明，此处的收率指的是以原料A和原料B反应生成中间体化合物，再以中间体化合物与原料C反应的总收率。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种富马酸卢帕他定杂质J的制备方法，其特征在于，所述富马酸卢帕他定杂质J的结构式如下：
所述制备方法包括以下步骤：
步骤一，以5-甲基吡啶-3-基甲醇或其盐作为原料A，将丙烯酸作为原料B，使所述原料A与所述原料B进行反应，得到中间体化合物
步骤二，将所述中间体化合物与原料C反应，得到所述富马酸卢帕他定杂质J；其中所述原料C的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料A选自5-甲基吡啶-3-基甲醇的盐，其中成盐的酸选自氢溴酸和/或盐酸，优选成盐的酸为氢溴酸。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一的反应在催化剂的作用下进行，所述催化剂选自碱和/或其溶液；优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一的反应中，所述原料A、所述碱及所述原料B三者之间的摩尔比为1:(0.5～3):(0.5～3)，优选为1:(1～1.4):(1～1.4)，更优选为1:1.2:1.2；
优选地，所述步骤一的反应任选在溶剂中进行，优选所述步骤一的反应不额外使用溶剂或采用水作为溶剂。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二的反应中，所述原料C与所述中间体化合物的摩尔比为1:(1～1.4)，优选为1:1.2；
优选地，所述步骤二的反应任选在溶剂的条件下进行，优选在溶剂的条件下进行，更优选在非质子性溶剂的条件下进行，进一步优选地，所述非质子性溶剂选自DMF、DMSO、乙腈中的一种或多种；
优选地，所述步骤二的反应在室温或加热条件下进行，反应温度为室温～50℃，优选地，反应温度为室温。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二的反应在三苯基膦和DIAD的存在下进行，或者，所述步骤二的反应在三苯基膦和DEAD存在下进行。
7.一种用于制备富马酸卢帕他定杂质J的中间体化合物，其特征在于，所述中间体化合物的结构式如下：
8.一种权利要求7所述的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
以5-甲基吡啶-3-基甲醇或其盐作为原料A，将丙烯酸作为原料B，使所述原料A与所述原料B进行反应，得到中间体化合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述原料A选自5-甲基吡啶-3-基甲醇的盐，其中成盐的酸选自氢溴酸和/或盐酸，优选成盐的酸为氢溴酸。
10.权利要求7所述的中间体化合物用于制备权利要求1所述的富马酸卢帕他定杂质J的用途。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1992000293A1 (en) * 1990-06-22 1992-01-09 Schering Corporation Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylidene and piperazine compounds and compositions
CN104098557A (zh) * 2014-07-02 2014-10-15 杭州澳医保灵药业有限公司 一种富马酸卢帕他定杂质j的制备及检测方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992000293A1 (en) * 1990-06-22 1992-01-09 Schering Corporation Bis-benzo or benzopyrido cyclo hepta piperidene, piperidylidene and piperazine compounds and compositions
CN104098557A (zh) * 2014-07-02 2014-10-15 杭州澳医保灵药业有限公司 一种富马酸卢帕他定杂质j的制备及检测方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Z. J. BERESNEVICIUS ET AL.: "INTERACTION OF AMINOQUINOLINES WITH UNSATURATED CARBOXYLIC ACIDS. 1. SYNTHESIS OF N-QUINOLYL-β-ALANINES AND THEIR BIOLOGICAL ACTIVITY", 《CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS》 *
张庆文等: "Mitsunobu反应及其在药物化学中的应用", 《中国医药工业杂志》 *

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