CN104829557A - 一种新化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用 - Google Patents

一种新化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀（vortixetine）合成中的应用。以2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺和氯乙酰氯为起始原料合成N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺，然后发生经典人名反应Mitsunobu反应关环得到1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪。本发明化合物制备方法反应所需温度较低，避免了其他路线中关环高温条件导致的副反应，用本发明化合物合成沃替西汀，方法简便、原料易得、成本较低、反应条件温和、安全环保，反应的时间较短，操作和后处理简单，收率及产品纯度较高，适合工业化生产。

Description

一种新化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀（vortixetine）合成中的应用。
背景技术
Vortioxetine，中文名称沃替西汀，是由丹麦灵北制药公司（Lundbeck）和日本武田药品公司（Takeda Pharmaceutical）共同开发的一种新型抗抑郁药物，用于治疗重型抑郁障碍（MDD）。2013年9月30日，氢溴酸沃替西汀片获得美国食品药品管理局（FDA）的上市批准，商品名为Brintellix。2013年12月18日，氢溴酸沃替西汀片以及乳酸沃替西汀口服滴剂在欧盟获得批准（商品名：Brintellix）。沃替西汀的作用机理与直接调节血清素受体活性及抑制血清素（5-HT）转运体有关。该药为5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-HT转运体抑制剂，沃替西汀的多样化活性使其具有抗抑郁和抗焦虑样作用，并能改善认知功能、学习和记忆（沃替西汀动物研究中可见）。
沃替西汀（Vortioxetine）的化学名为：1-[2-（2,4-二甲基苯基硫烷基）-苯基]哌嗪，其结构式如下：
。
该化合物已经公开报道的合成路线主要有以下几种：
国际专利WO2003029232、WO2007144005、WO2010094285报道的其合成路线，主要包括如下的两条路线：
路线一
路线一以N-溴代苯基-N-保护基（Pg）哌嗪为原料，与2,4-二甲基巯基苯在钯类金属催化剂作用下反应得到带有保护基的沃替西汀，再经脱保护得到沃替西汀。
路线二
路线二以溴代苯硫醚为原料，与单取代保护的哌嗪在钯类金属催化剂作用下反应，得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到沃替西汀。
路线一与路线二合成反应步骤较短，但是合成过程中都存在双卤素与哌嗪仲胺基或巯基的竞争副反应，而且两条路线的起始原料N-溴代苯基-N-保护基（Pg）哌嗪和溴代苯硫醚均为非常见的化工原料，其合成过程中使用了钯类金属催化剂，价格非常昂贵，使合成沃替西汀的成本难以降低，使合成高纯度沃替西汀难以实现。
国际专利WO2013102573和WO2007144005公开了一种改进的沃替西汀的合成方法，通过钯类金属催化剂一锅法合成沃替西汀：
路线三
路线三所用原料为常见化工原料，哌嗪无需保护，但使用了钯类金属催化剂，从本质上讲也没有解决双卤素的竞争副反应，所得沃替西汀的纯度在90%左右。该方法同样使合成高纯度沃替西汀难以实现。
中国专利CN201410028211.6公开了一种沃替西汀的制备方法：
路线四
路线四第一步缩合仍然用到钯类金属催化剂，价格昂贵，使用双取代乙基胺关环合成哌嗪环时会较多产生分子间亲核取代反应副产物，纯化较为困难。
中国医药工业杂志，2014,45（4）：301~302报道了一种沃替西汀的制备方法：
路线五
路线五虽然避免了缩合步骤的钯类金属催化剂，但仍然未解决关哌嗪环时的副反应问题。
发明内容
本发明提供一种新的化合物，即式(II)化合物，名称为1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪，还提供了该新化合物的制备方法，并针对现有技术中存在的上述缺点，本发明提供了利用该新化合物作为中间体在合成沃替西汀中的应用。
本发明技术方案如下：
一种新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪，如式（Ⅱ）所示：
。
本发明上述新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪的制备方法为：
以式（V）所示的2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺和氯乙酰氯为起始原料，合成式（IV）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺，再以式（IV）化合物与乙醇胺合成式（Ⅲ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-（2-羟基乙基）氨基乙酰胺，以式（Ⅲ）化合物环合得到式（Ⅱ）化合物，即1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪，具体如工艺1所示：
。
更具体的，本发明所述1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
1）将式（V）化合物和缚酸剂溶于反应溶剂中，并于-30～30℃滴加氯乙酰氯与反应溶剂配制的溶液，滴加完毕后，于-30~30℃反应，反应结束后，反应液洗涤，浓缩，得到式 (IV) 化合物；
2）将式（IV）化合物、乙醇胺和缚酸剂加入反应溶剂中，搅拌，于50~100℃反应，反应结束后，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，洗涤，浓缩，得到式（III）化合物；
3）将磷试剂和偶氮试剂在-30~0℃加入反应溶剂中，然后-30~0℃保温滴加式（III）化合物与反应溶剂配制的溶液，然后升温至0～30℃反应，反应结束后，反应液浓缩，精制，得到式（II）所示的化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪。
上述步骤1）中，所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、1, 8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或 Cs2CO3，优选三乙胺；
步骤1）中，所述的反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈和丙酮中的一种或几种混合，优选二氯甲烷；
步骤1）中，所述的式（V）化合物在反应溶剂中的浓度为（0.06～0.34）g/ml；式（V）化合物与缚酸剂、氯乙酰氯摩尔比为1:（1~2）:（1~2）；
步骤1）中，所述的反应，时间为0.5~3h。
上述步骤2）中，所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3，优选K2CO3；
步骤2）中，反应溶剂为乙腈、丙腈、丁腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或混合，优选N，N-二甲基甲酰胺。
步骤2）中，所述的式（IV）化合物在反应溶剂中的浓度为（0.06～0.34）g/ml；式 (IV) 化合物与乙醇胺、缚酸剂摩尔比为1:（3~5）:（3~5）；
步骤2）中，所述的反应，时间为0.5~3h。
上述步骤3）中，所述的磷试剂为正磷试剂，优选三苯基膦或三丁基膦；
步骤3）中，所述的偶氮试剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二哌啶酯等；
步骤3）中，所述的反应溶剂为四氢呋喃。
步骤3）中，所述的式（III）化合物在反应溶剂中的浓度为（0.1~0.5）g/ml，优选0.4g/ml；式（III）化合物与磷试剂、偶氮试剂、丁二酸的摩尔比为1:1.1:1.1:1。
步骤3）中，所述的反应，时间为1~3h。
上述制备方法步骤1）和步骤3）中，氯乙酰氯和式（III）化合物，加料时需与反应溶剂配制成溶液，便于控制滴加速率，避免加料过程温度变化过大，配制的溶液浓度优选（0.1~0.3）g/ml； 
本发明新化合物在合成沃替西汀中的应用：
是以式（II）所示的化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪作为中间体合成沃替西汀，即通过还原式（Ⅱ）化合物得到沃替西汀，方法为：
将式（II）化合物、反应溶剂和还原剂在-30℃～0℃混合，升温至30~65℃反应，反应结束后，加入乙酸乙酯并用1mol/L氢氧化钾水溶液调至碱性，萃取分液，有机相浓缩得到式（I）所示的沃替西汀。
所述的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和1,4-二氧六环中一种或混合，优选四氢呋喃；
所述的还原剂为硼氢化钠的复配物、硼氢化钾的复配物、氢化铝锂、红铝试剂、硼烷、硼烷二甲硫醚络合物、硼烷氨基络合物和9-硼双环(3,3,1)-壬烷中的一种或多种，所述的复配物为与碘、浓硫酸、三氯化铝或三氟化硼的复配物，上述还原剂优选四氢铝锂和硼烷二甲硫。
所述的式（II）化合物在反应溶剂中的浓度为（0.1~0.2）g/ml；所述的式（II）化合物与还原剂的摩尔比为：1：（2.0~3.6）。
所述的反应，时间为2~5h。
上述方法中，优选氩气氛下进行；反应结束后，优选加入盐酸或氢溴酸淬灭反应；
若加入盐酸或氢溴酸淬灭反应时，式（II）化合物与盐酸或氢溴酸的摩尔比为1：（3～4）。
本发明与现有技术相比，其创新性及有益效果体现在：
（1）提供了一种新化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪，此新化合物可作为中间体合成沃替西汀。
（2）本发明制备方法以2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯胺（V）为起始原料，与氯乙酰氯和乙醇胺几乎定量的反应得到式（Ⅲ）化合物，然后发生经典人名反应Mitsunobu反应关环得到式（Ⅱ）化合物，该反应所需温度较低，避免了其他路线中关环高温条件导致的副反应，最后还原羰基得到沃替西汀。
（3）用本发明化合物合成沃替西汀，方法简便、原料易得、不需使用昂贵钯催化剂、成本较低、反应条件温和、反应环境良好，安全环保，且每步反应的时间较短，操作和后处理简单，反应副产物少易纯化，收率及产品纯度较高，纯度高达99%以上，总收率约为56%以上，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的式（Ⅳ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺的质谱图；
图2为实施例4制备的式（Ⅲ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-（2-羟基乙基）氨基乙酰胺的质谱图；
图3为实施例8制备的式（Ⅱ）化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪的质谱图；
图4为实施例8制备的式（Ⅱ）化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪的核磁共振氢谱图；
图5为实施例10制备的式（Ⅰ）化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-哌嗪（沃替西汀）的质谱图；
图6为实施例10制备的式（Ⅰ）化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-哌嗪（沃替西汀）的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限定。
实施例1：式（Ⅳ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺的制备
将式（V）化合物2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯胺43.0g(187.4mmol)，三乙胺24.7g(244.1mmol)加入三口瓶，加入二氯甲烷200ml，搅拌降温至-30℃，滴加200ml浓度为0.1375g/ml的氯乙酰氯-二氯甲烷溶液，即溶液含氯乙酰氯27.5g(243.5mmol)，滴加完毕-30℃保温反应3h，反应结束后，加入饱和碳酸钾溶液300ml洗涤，再用水300ml洗涤，有机相加入无水硫酸镁8.2g，过滤，滤液减压浓缩至干，得紫黑色固体56.2g，即式（V）化合物，收率98.1%，质谱图见图1。
MS: 306.2[M+H]
实施例2：式（Ⅳ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺的制备
将式（V）化合物2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯胺43.0g(187.4mmol），二异丙基乙胺24.2g(187.2mmol)加入三口瓶，加入二氯甲烷130ml，搅拌降温至30℃，滴加200ml浓度为0.106g/ml的氯乙酰氯-二氯甲烷溶液，即溶液含氯乙酰氯21.2g(187.7mmol)，滴加完毕30℃保温反应0.5h。反应结束后加入饱和碳酸钾溶液300ml洗涤，再用水300ml洗涤，有机相加入无水硫酸镁8.2g，过滤，滤液减压浓缩至干，得紫黑色固体51.7g，即式（V）化合物，收率90.2%。
实施例3：式（Ⅳ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺的制备
将式（V）化合物2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯胺43.0g(187.4mmol)，三乙胺37.9g(374.5mmol)加入三口瓶，加入二氯甲烷650ml，搅拌降温至30℃，滴加200ml浓度为0.2115g/ml的氯乙酰氯-二氯甲烷溶液，即溶液含氯乙酰氯42.3g(374.5mmol)，滴加完毕保温反应1h。反应结束后加入饱和碳酸钾溶液300ml洗涤，再用水300ml洗涤，有机相加入无水硫酸镁8.2g，过滤，滤液减压浓缩至干，得紫黑色固体56.4g，即式（V）化合物，收率98.4%。
实施例4：式（Ⅲ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-（2-羟基乙基）氨基乙酰胺的制备
将碳酸钾74.6g(539.8mmol)，乙醇胺54.9g(898.8mmol)，二甲基甲酰胺240ml加入反应瓶，加热搅拌至50℃，加入式（Ⅳ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺55.0g(179.8mmol)，50℃保温反应3h。反应结束后，冷却至20℃过滤，滤液加入乙酸乙酯300ml，饱和氯化钠溶液300ml，萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液300ml洗涤2次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得棕色油状物55.7g，即式（Ⅲ）化合物，收率93.8%，质谱图见图2。
    MS: 330.9[M+H]
实施例5：式（Ⅲ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-（2-羟基乙基）氨基乙酰胺的制备
    将碳酸钾74.6g(539.8mmol)，乙醇胺54.9g(898.8mmol)，乙腈165ml加入反应瓶，加热搅拌至65℃，加入式（Ⅳ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺55.0g(179.8mmol)，50℃保温反应3h。反应结束后，冷却至30℃过滤，加入乙酸乙酯300ml，饱和氯化钠溶液300ml，萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液300ml洗涤2次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得棕色油状物56.9g，即式（Ⅲ）化合物，收率95.6%。
实施例6：式（Ⅲ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-（2-羟基乙基）氨基乙酰胺的制备
    将碳酸钾74.6g(539.8mmol)，乙醇胺33.0g(540.3mmol)，二甲基甲酰胺165ml加入反应瓶，加热搅拌至50℃，加入式（Ⅳ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺55.0g(179.8mmol)，50℃保温反应2h。反应结束后，冷却至30℃过滤，加入乙酸乙酯300ml，饱和氯化钠溶液300ml，萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液300ml洗涤2次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得棕色油状物51.5g，即式（Ⅲ）化合物，收率86.6%。
实施例7：式（Ⅲ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-（2-羟基乙基）氨基乙酰胺的制备
    将碳酸铯293.0g(899.3mmol)，乙醇胺54.9g(898.8mmol)，二甲基甲酰胺825ml加入反应瓶，加热搅拌至100℃，加入式（Ⅳ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺55.0g(179.8mmol)，100℃保温反应0.5h。反应结束后，冷却至30℃过滤，加入乙酸乙酯1200ml，饱和氯化钠溶液800ml，萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液800ml洗涤2次，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得棕色油状物57.2g，即式（Ⅲ）化合物，收率96.1%。
实施例8：式（Ⅱ）化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪的制备
向氩气氛下的三口瓶加入三丁基磷13.5g(66.7mmol)，四氢呋喃40ml，搅拌降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯13.5g(66.7mmol)，保温搅拌30min，滴加50ml浓度为0.4g/ml的式（Ⅲ）化合物-四氢呋喃溶液，即溶液含式（Ⅲ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-（2-羟基乙基）氨基乙酰胺20.0g(60.5mmol)，然后升温至30℃反应1h，反应结束后，反应液减压浓缩至干得深棕色油状物，加入丙酮80ml，丁二酸7.2g(61.0mmol)，搅拌加热至回流30min，然后冷却降温析晶，过滤，滤饼加入水80ml，丙酮35ml搅拌，加入40%氢氧化钠溶液调节pH至10，加入乙酸乙酯120ml，分液，有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得微黄色固体14.6g，即式（Ⅱ）化合物，收率77.2%，质谱图见图3，核磁共振氢谱图见图4。
MS: 313.2[M+H]
1 HNMR (300MHz， DMSO-d6)， ppm ：7.29(1H, d, ph-H)，7.14(4H, m, ph-H)， 7.16(1H, d, ph-H)，6.65(1H, m, ph-H)， 3.46(2H, m, -CH2)，3.40(2H, s, -CH2)，2.94(2H, m, -CH2)， 2.78(1H, s, -NH) ，2.31(3H, s, -CH3) ，2.23(3H, s, -CH3)。
实施例9：式（Ⅱ）化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪的制备
向氩气氛下的三口瓶加入三苯基磷17.5g(66.7mmol)，四氢呋喃40ml，搅拌降温至-30℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯13.5(66.8mmol)g，保温搅拌30min，滴加50ml浓度为0.4g/ml的式（Ⅲ）化合物-四氢呋喃溶液，即溶液含式（Ⅲ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-（2-羟基乙基）氨基乙酰胺20.0g(60.5mmol)，然后升温至0℃反应3h，反应结束后，反应液减压浓缩至干得深棕色油状物，硅胶柱提纯，乙酸乙酯：石油醚=2：1洗脱，洗脱液浓缩至干得微黄色固体15.3g，即式（Ⅱ）化合物，收率80.9%。
实施例10：式（Ⅰ）化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-哌嗪（即沃替西汀）的制备
向氩气氛下的三口瓶加入四氢呋喃60ml、四氢铝锂2.6g(68.5mmol)，降温至-30℃，滴加30ml浓度为0.2g/ml的式（Ⅱ）化合物-四氢呋喃溶液，即溶液含有式（Ⅱ）化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪6.0g(19.2mmol)，滴毕升温至30℃反应5h，反应结束后，降温至0℃，滴加1mol/L的氢氧化钾溶液100ml使体系呈碱性，然后加入乙酸乙酯150ml萃取，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得类白色固体3.7g，即式（Ⅰ）化合物沃替西汀，收率64.9%，质谱图见图5，核磁共振氢谱图见图6。
MS: 299.2[M+H]
1 HNMR (300MHz， CDCl3)， ppm ：7.36(1H, d, ph-H)，7.26(1H, s, ph-H)，7.02(3H, m, ph-H)， 6.84(1H, m, ph-H)，6.49(1H, m, ph-H)，3.51(1H, s, -NH)，3.12(8H, m, -CH2)，2.36(3H, s, -CH3)，2.32(3H, s, -CH3)。
实施例11：式（Ⅰ）化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-哌嗪（即沃替西汀）的制备
向氩气氛下的三口瓶加入式（Ⅱ）化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪7.0g(22.4mmol)，四氢呋喃70ml搅拌降温至0℃，滴加2mol/L的硼烷二甲硫-四氢呋喃溶液23ml(46mmol)，滴毕逐渐升温至65℃反应2h，反应结束后，降温0℃滴加盐酸8.5g（81.5mmol），然后加热回流2h，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯100ml，10%氢氧化钠水溶液100ml使体系呈碱性，分液，有机相浓缩得类白色固体5.3g ，即式（Ⅰ）化合物沃替西汀，收率79.1%。

Claims (10)

1.一种新化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪，如式（Ⅱ）所示：
。
2.一种1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪的制备方法，其特征在于：以式（V）所示的2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺和氯乙酰氯为起始原料，合成式（IV）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-氯乙酰胺，再以式（IV）化合物与乙醇胺合成式（Ⅲ）化合物N-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基-（2-羟基乙基）氨基乙酰胺，以式（Ⅲ）化合物环合得到式（Ⅱ）化合物，即1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪，具体如工艺1所示：
。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将式（V）化合物和缚酸剂溶于反应溶剂中，并于-30～30℃滴加氯乙酰氯与反应溶剂配制的溶液，滴加完毕后，于-30～30℃反应，反应结束后，反应液洗涤，浓缩，得到式 (IV) 化合物；
2）将式（IV）化合物、乙醇胺和缚酸剂加入反应溶剂中，搅拌，于50～100℃反应，反应结束后，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，洗涤，浓缩，得到式（III）化合物；
3）将磷试剂和偶氮试剂在-30～0℃加入反应溶剂中，然后-30~0℃保温滴加式（III）化合物与反应溶剂配制的溶液，然后升温至0～30℃反应，反应结束后，反应液浓缩，精制，得到式（II）所示的化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤1）中，所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、1, 8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或 Cs2CO3；所述的反应溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈和丙酮中的一种或几种混合；所述的式（V）化合物在反应溶剂中的浓度为（0.06～0.34）g/ml；所述的式（V）化合物与缚酸剂、氯乙酰氯的摩尔比为1:（1～2）:（1～2）；所述的反应，时间为0.5～3h；
步骤2）中，所述的缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、1, 8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3；所述的反应溶剂为乙腈、丙腈、丁腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或混合；所述的式（IV）化合物在反应溶剂中的浓度为（0.06～0.34）g/ml；所述的式（IV） 化合物与乙醇胺、缚酸剂摩尔比为1:（3～5）:（3～5）；所述的反应，时间为0.5～3h；
步骤3）中，所述的磷试剂为正磷试剂；所述的偶氮试剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二哌啶酯；所述的反应溶剂为四氢呋喃；所述的式（III）化合物在反应溶剂中的浓度为（0.1～0.5）g/ml；式（III）化合物与磷试剂、偶氮试剂、丁二酸的摩尔比为1:1.1:1.1:1；所述的反应，时间为1～3h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
步骤1）中，所述的缚酸剂为三乙胺；所述的反应溶剂为二氯甲烷；
步骤2）中，所述的缚酸剂为K2CO3；所述的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；
步骤3）中，所述的磷试剂为三苯基膦或三丁基膦；所述的式（III）化合物在反应溶剂中的浓度为0.4g/ml。
6.一种1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪在沃替西汀合成中的应用，其特征在于：是以式（II）所示的化合物1-[2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]-2-氧哌嗪作为中间体合成沃替西汀，即通过还原式（Ⅱ）化合物得到沃替西汀。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，方法为：将式（II）化合物、反应溶剂和还原剂在-30～0℃混合，升温至30～65℃反应，反应结束后，加入乙酸乙酯并用1mol/L氢氧化钾水溶液调至碱性，萃取分液，有机相浓缩得到沃替西汀。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和1,4-二氧六环中一种或混合，优选四氢呋喃；所述的还原剂为硼氢化钠的复配物、硼氢化钾的复配物、氢化铝锂、红铝试剂、硼烷、硼烷二甲硫醚络合物、硼烷氨基络合物和9-硼双环(3,3,1)-壬烷中的一种或多种，所述的复配物为与碘、浓硫酸、三氯化铝或三氟化硼的复配物，还原剂优选四氢铝锂和硼烷二甲硫。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的式（II）化合物在反应溶剂中的浓度为（0.1～0.2）g/ml；所述的式（II）化合物与还原剂的摩尔比为：1：（2.0～3.6）；所述的反应，时间为2～5h。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：优选氩气氛下进行；反应结束后，优选加入盐酸或氢溴酸淬灭反应；若加入盐酸或氢溴酸淬灭反应时，式（II）化合物与盐酸或氢溴酸的摩尔比为1：（3～4）。
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