CN107406386A - 用于生产1‑(4‑羟基苯基)‑4‑(4‑三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的方法 - Google Patents

用于生产1‑(4‑羟基苯基)‑4‑(4‑三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了用于生产1‑(4‑羟基苯基)‑4‑(4‑三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的方法，该方法包括加热氢醌和4‑(4‑三氟甲氧基苯氧基)哌啶的步骤。这种方法可以按工业上有利的方式来生产1‑(4‑羟基苯基)‑4‑(4‑三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐。

Description

用于生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或 其盐的方法
技术领域
本发明涉及一种用于生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的方法、及其用途。
背景技术
1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶及其盐是可用作合成多种药物组合物(优选抗结核药)、农业化学品等的中间体的化合物。
一种方法，该方法包括在中性或碱性条件下使环己二酮化合物和胺化合物进行反应，该方法是已知用于生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的方法(专利文献(PTL)1)。
由于这种方法需要用氧气来氧化中间体以获得所希望的产物，因此使空气或氧气通过反应系统的操作是必需的。然而，使空气或氧气通过反应系统的操作需要特殊的装置，并且需要根据反应进程来提供适量氧气的复杂步骤。当反应系统中不存在氧气时，反应仅进行到形成亚胺，并且因此无法有效地获得所希望的产物。
此外，为了向反应系统供应氧气，必须将氧气溶解在溶剂中。因此，反应需要一定量的溶剂。此外，为了补充主要由于曝气蒸发而减少的溶剂，也需要适当添加溶剂。因此，所使用的有机溶剂量必然变大，这对环境是不利的。此外，当大规模进行该反应时，很难使反应具有良好重复性。此外，由于反应需要在有机溶剂和氧气存在下进行长时间加热，因此还必须采取抗燃(anti-combustion)措施。
此外，由于作为反应物使用的环己二酮化合物是通过添加高压氢从相应的芳香族化合物获得的化合物，因此披露于PTL 1中的方法就供应量和成本而言不是优选的。所希望的具有富含电子的芳香族环的氨基苯酚化合物在氧化条件下极不稳定。因此，即使条件被高度优化，在氧气氧化条件下的氧化反应过度进行，对副产物进行纯化是不可避免的，因此需要在复杂的副产物纯化、防止副产物氧化的管理等方面进行大量的工作。
因此，披露于PTL 1中的方法就成本、供应量等方面而言存在未解决的问题，所以该方法不是工业上优选的方法。
作为用于将氨基基团引入到芳香族化合物中的方法，使用金属催化剂等的反应系统也是已知的。然而，因为使用金属催化剂增加了步骤数和成本，这类方法在工业上不是优选的。所有这些已知的方法都具有高生产成本，并且对于假定供应给发展中国家的药物组合物(例如抗结核药)，需要更便宜的生产方法。
专利文献(PTL)2披露了用于通过使二元酚与特定的仲胺进行反应来生产特定的N,N-二烷基氨基苯酚的方法。然而，这种方法不产生1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶。此外，为了防止由于反应系统的碱度增加引起的反应效率降低，这种方法需要使用的仲胺的量多于使用的二元酚的量。
引用列表
专利文献
PTL 1：WO 2005/092832
PTL 2：JPH 05-85994 A
发明内容
技术问题
本发明提供了一种以工业上有利的方式来生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的方法。
问题的解决方案
诸位发明人为了解决上述问题进行了广泛的研究。结果，诸位发明人发现上述问题可以通过加热氢醌和4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的混合物来解决。本发明基于此发现而得以完成。
例如，本发明包括以下描述于项目1至11中的生产方法。
项目1.一种用于生产由化学式(1)表示的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶：
或其盐的方法，
该方法包括加热以下各项的步骤：由化学式(2)表示的氢醌：
或其盐，以及
由化学式(3)表示的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶：
或其盐，
由化学式(2)表示的氢醌以1.5摩尔或更多/摩尔由化学式(3)表示的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的量使用。
项目2.根据项目1所述的生产方法，其中由化学式(2)表示的氢醌或其盐以2至10摩尔/摩尔由化学式(3)表示的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的量使用。
项目3.根据项目1或2所述的生产方法，其中该加热步骤包括在150℃或以上(优选为150℃至300℃)进行加热。
项目4.根据项目1至3中任一项所述的生产方法，其中该加热步骤在无溶剂条件下进行。
项目5.根据项目1至4中任一项所述的生产方法，其中该加热步骤在惰性气氛中进行。
项目6.根据项目1至5中任一项所述的生产方法，该方法进一步包括使用酸性化合物将1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶形成盐的步骤。
项目7.一种用于生产由化学式(12)表示的化合物
或其盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)通过根据项目1至6中任一项所述的方法来生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐；和
(b)通过使用1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐作为起始材料来生产由化学式(12)表示的化合物或其盐。
项目8.根据项目7所述的方法，
(其中R1是任选地具有一个或多个卤素的C1-6烷基，或任选地被C1-6烷基或硝基取代的苯基，并且X1是卤素或硝基)，
其中步骤(b)包括以下步骤：
(b1)：在相转移催化剂的存在下，将具有化学式(1)的化合物或其盐与由化学式(8)表示的化合物或其盐进行反应，以产生由化学式(9)表示的化合物或其盐，该步骤是通过使用1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐作为起始材料来产生由化学式(9)表示的化合物或其盐的步骤；
(b2)：将具有化学式(9)的化合物或其盐与由化学式(10)表示的化合物进行反应，以产生由化学式(11)表示的化合物或其盐；和
(b3)：使由化学式(11)表示的化合物或其盐经受闭环反应，以产生由化学式(12)表示的化合物或其盐。
项目9-1.根据项目8所述的方法，其中通过使用1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐作为起始材料来生产由化学式(9)表示的化合物或其盐的步骤(b1)用如下所示的步骤来代替：
其中该步骤包括以下步骤：
(c2)：将由化学式(14)表示的化合物与由化学式(1)表示的化合物或其盐进行反应，以产生由化学式(15)表示的化合物或其盐；和
(c3)：将由化学式(15)表示的化合物或其盐进行环氧化，以产生由化学式(9)表示的化合物或其盐。
项目9-2.根据项目8所述的方法，其中通过使用1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐作为起始材料来生产由化学式(9)表示的化合物或其盐的步骤(b1)用如下所示的步骤来代替：
其中该步骤包括以下步骤：
(c1)：将由化学式(13)表示的化合物进行氧化，以产生由化学式(14)表示的化合物；
(c2)：将由化学式(14)表示的化合物与由化学式(1)表示的化合物或其盐进行反应，以产生由化学式(15)表示的化合物或其盐，和
(c3)：将由化学式(15)表示的化合物或其盐进行环氧化，以产生由化学式(9)表示的化合物或其盐。
项目10.一种用于生产抗结核药品的方法，该方法包括通过根据项目7、8、9-1或9-2所述的方法来生产由化学式(12)表示的化合物或其盐。
项目11.一种方法，该方法通过使用1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐来生产由化学式(9)表示的化合物或其盐，
该方法包括：
根据项目8所述的步骤(b1)，或
根据项目9-1所述的步骤(c2)和(c3)，或
根据项目9-2所述的步骤(c1)、(c2)和(c3)。
本发明的有益效果
根据本发明的生产方法，可以以高产率和高纯度、同时不需要复杂的步骤或使用昂贵的试剂等来生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐。因此，本发明的生产方法在工业上非常有用。
具体实施方式
以下，对本发明的生产方法进行描述。
1.具有化学式(1)的化合物或其盐的生产
在本发明中，由化学式(1)表示的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶：
或其盐是通过加热以下各项来生产的：由化学式(2)表示的氢醌：
或其盐
和
由化学式(3)表示的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶：
(以下有时称为“具有化学式(3)的哌啶化合物”)
或其盐。
可以在无催化剂和无溶剂条件下加热氢醌或其盐和具有化学式(3)的哌啶化合物或其盐。
加热通常进行到使反应开始的程度。例如，在此温度或更高的温度下进行加热：此温度下氢醌或其盐与具有化学式(3)的哌啶化合物或其盐的混合物发生溶解(例如约150℃或更高)。上限不受具体的限制。从能源效率的观点出发，该加热温度一般为300℃或以下。更具体地，该加热温度为约150℃至300℃，更优选为约150℃至250℃，并且还更优选为约180℃至210℃。
在反应中作为反应物的具有化学式(3)的化合物或其盐、和具有化学式(2)的化合物(氢醌)或其盐在室温下均为固体。反应步骤不受具体的限制。例如，该反应可以通过在室温下将两种反应物添加到反应釜中，然后升高温度来进行。此外，从反应效率的观点出发，优选在反应前将两种反应物混合(即，形成混合物)。
反应的加热时间不受具体的限制，只要反应充分进行即可。例如，加热1小时或更长时间是优选的。从能源效率的观点出发，加热时间的上限通常为24小时或以下。更具体地，该反应时间优选为1小时至24小时，并且更优选1小时至6小时或2小时至3小时。
当温度在上述范围内时，该反应通常在约1小时至3小时内完成。可以通过在上述温度范围内进行反应并在短时间内完成反应来防止副产物的形成。
该反应也可以在合适的溶剂中进行。反应中使用的溶剂可以选自多种多样的已知溶剂，这些溶剂溶解氢醌或其盐和具有化学式(3)的哌啶化合物或其盐，并且不会对反应产生不利影响。实例包括卤代烃溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；低级醇溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇；酮溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；醚溶剂，例如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇单甲醚和乙二醇二甲醚；芳香族烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；酯溶剂，例如乙酸乙酯和乙酸甲酯；乙腈；吡啶；2,4,6-三甲基吡啶；二甲基亚砜；二甲基甲酰胺；六甲基磷酸三酰胺；其混合溶剂；等等。
氢醌或其盐的用量不受具体的限制，只要能够获得具有化学式(1)的化合物或其盐即可。就产率而言，优选地，氢醌或其盐以1.5摩尔或更多/摩尔具有化学式(3)的哌啶化合物或其盐的量使用。上限不受具体的限制，并且10摩尔或以下是经济的。更具体地，氢醌或其盐的用量优选1.5摩尔至10摩尔、更优选2摩尔至10摩尔、还更优选2.5摩尔至10摩尔/摩尔具有化学式(3)的哌啶化合物或其盐。不仅在产率方面，而且在抑制杂质形成方面，氢醌或其盐优选以上述范围的量使用。特别地，就反应速度而言，氢醌或其盐的用量优选为2摩尔或以上。此外，就抑制杂质形成而言，量优选2.5摩尔或更多。
就防止具有化学式(1)的化合物的氧化而言，反应优选在无氧条件下进行。具体地，该反应优选在惰性气氛(例如氮气或氩气)中进行。已知的方法可用于在惰性气氛中进行反应。
当反应完成后，反应混合物恢复至室温时，添加溶剂可以防止残留的氢醌等在反应容器中完全固化。这有助于后续步骤(例如纯化)。当采用使用溶剂的方法时，此后获得的反应产物的结晶可以具有改进的颜色。即使在该步骤中使用的溶剂不溶解反应混合物，只要能通过添加溶剂并搅拌来使反应混合物形成浆料，则可以毫无困难地进行后续步骤。该溶剂不受具体的限制。实例包括：二苯醚、乙酸乙酯、乙酸正辛酯、其混合溶剂等。这些溶剂可以原样使用、可以作为下述形成盐的溶剂使用。
通常，通过反应获得的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶可以通过溶解在适当的溶剂中并且通过添加例如酸性化合物形成盐而容易地进行结晶。酸性化合物的实例包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸等。在这些之中，对甲苯磺酸是优选的。
多种多样的已知溶剂可以用作形成盐的溶剂，只要这些溶剂不抑制反应即可。这类溶剂的实例包括：酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；极性非质子溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)和乙腈；酮溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；烃溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘和液体石蜡；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丙醚、二乙醚、二苯醚、单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸正辛酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯和丙酸叔丁酯；其混合溶剂；等等。这些溶剂可以包括水。
通过本发明的方法获得的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的盐(优选对甲苯磺酸盐)可以通过重结晶方法来进一步纯化。用于重结晶的溶剂可与用于形成盐的溶剂相同。
氢醌是一种容易获得的化合物。其可商购的产品可以原样使用。
氢醌的盐和可以作为反应中的反应物的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的盐优选通过添加酸性化合物至氢醌或4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶并且形成盐所获得的那些。在该反应中使用的酸性化合物的实例可以与在形成1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的盐中可用的那些酸性化合物相同。
2.具有化学式(3)的哌啶化合物的生产
用作起始材料的具有化学式(3)的哌啶化合物是已知的化合物。可以通过例如下面的反应方案-1所示的方法来产生该化合物。每种化合物的盐可以在反应方案-1中的每个反应中用作反应物，只要该盐不显著抑制反应即可。
(其中Et表示乙基并且Ms表示甲磺酰基)。
通常，引导由化学式(4)表示的化合物至由化学式(5)表示的化合物的反应在适当的溶剂中、在甲磺酰氯的存在下、在碱性化合物存在或不存在下进行。
多种多样的已知溶剂可以用作溶剂，只要这些溶剂不抑制反应即可。这类溶剂的实例包括：酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；极性非质子溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)和乙腈；酮溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；烃溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘和液体石蜡；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丙醚、二乙醚、二苯醚、单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸正辛酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯和丙酸叔丁酯；及其混合溶剂。
通常，甲磺酰氯以至少1摩尔或更多、并且优选1摩尔至5摩尔/摩尔由化学式(4)表示的化合物的量使用。
多种多样的已知有机碱和无机碱可以用作碱性化合物。
有机碱的实例包括：金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、钠和正丁醇；吡啶、咪唑、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-双(二甲基氨基)萘等。
无机碱的实例包括：金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯；金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化铯；金属氢化物，例如氢化钠和氢化钾；磷酸盐，如磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠和磷酸氢二钠；碱金属，例如钾和钠；等等。
这些碱性化合物可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。
如果进行使用，碱性化合物的用量通常为至少1摩尔或更多、并优选1摩尔至5摩尔/摩尔具有化学式(4)的化合物。
通常，引导具有化学式(4)的化合物至具有化学式(5)的化合物的反应在-20℃至150℃下进行，并且优选在0℃至120℃下进行。该反应通常在约5分钟至约10小时内完成。
通常，具有化学式(5)的化合物和具有化学式(6)的化合物之间的反应在适当的溶剂中、在相转移催化剂存在下进行。该反应合成了具有化学式(7)的化合物。
多种多样的已知溶剂可以用作溶剂，只要这些溶剂不抑制反应即可。这类溶剂的实例包括：水；酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；极性非质子溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)和乙腈；酮溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；烃溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘和液体石蜡；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丙醚、二乙醚和二甘醇二甲醚；酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸正辛酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯和丙酸叔丁酯；其混合溶剂；等等。
相转移催化剂的实例包括季铵盐、鏻盐、吡啶鎓盐等。
季铵盐的具体实例包括：被选自下组的至少一个取代基所取代的季铵盐，该组由以下各项组成：具有1至18个碳原子的直链或支链烷基基团，苯烷基基团(其中烷基部分是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团)，和苯基(四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、三丁基甲基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、四戊基氯化铵、四戊基溴化铵、四己基氯化铵、苄基二甲基辛基氯化铵、甲基三己基氯化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、甲基三癸基氯化铵、苄基三丙基氯化铵，苄基三乙基氯化铵、苯基三乙基氯化铵、四乙基氯化铵和四甲基氯化铵)。
鏻盐的具体实例包括：被直链或支链烷基基团(该烷基基团具有1至18个碳原子)或经取代的氨基取代的鏻盐，例如四丁基氯化膦和四[三(二甲基氨基)正膦亚基氨基]氯化磷(tetrakis[tris(dimethylamino)phosphoranylideneamino]phosphonium chloride)等。
被直链或支链烷基基团(该烷基基团具有1至18个碳原子)取代的吡啶鎓盐的实例，例如1-氯化十二烷基吡啶鎓(dodecanylpyridinium chloride)。
这些相转移催化剂可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。
通常，相转移催化剂以0.1摩尔至1摩尔、并优选0.1摩尔至0.5摩尔/摩尔具有化学式(6)的化合物的量使用。
多种多样的已知有机碱和无机碱可以广泛用作碱性化合物。
有机碱的实例包括：金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、钠和正丁醇；吡啶、咪唑、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-双(二甲基氨基)萘等。
无机碱的实例包括：金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯；氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化铯；氢化物，例如氢化钠和氢化钾；磷酸盐，如磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠和磷酸氢二钠；碱金属，例如钾和钠；等等。
这些碱性化合物可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。
通常，碱性化合物以至少1摩尔或更多、并且优选1摩尔至10摩尔/摩尔由化学式(6)表示的化合物的量使用。
通常，具有化学式(5)的化合物和具有化学式(6)的化合物之间的反应在0℃至200℃下进行，并且优选在0℃至150℃下进行。该反应通常在约5分钟至约10小时内完成。
通常，引导具有化学式(7)的化合物至具有化学式(3)的化合物的反应在碱性化合物存在或不存在下、在合适的惰性溶剂中进行。
多种已知溶剂可以用作溶剂，只要这些溶剂不抑制反应即可。这类溶剂的实例包括：水；酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；极性非质子溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)和乙腈；酮溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；烃溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘和液体石蜡；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丙醚、二乙醚、二苯醚、单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸正辛酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯和丙酸叔丁酯；其混合溶剂；等等。
多种多样的已知有机碱和无机碱可以用作碱性化合物。
有机碱的实例包括：金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、钠和正丁醇；吡啶、咪唑、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-双(二甲基氨基)萘等。
无机碱的实例包括：碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯；氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化铯；氢化物，例如氢化钠和氢化钾；磷酸盐，如磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠和磷酸氢二钠；碱金属，例如钾和钠；等等。除了上述那些之外，无机碱的实例进一步包括氨基钠。
这些碱性化合物可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。
通常，碱性化合物以至少1摩尔或更多、并且优选1摩尔至20摩尔/摩尔由化学式(7)表示的化合物的量使用。
该反应通常在0℃至200℃下进行，并且优选在0℃至150℃下进行。该反应通常在约5分钟至约10小时内完成。
3.具有化学式(1)的化合物的功效
本发明的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(具有化学式(1)的化合物)或其盐是可用作合成多种药物组合物(优选抗结核药)、农业化学品等的中间体的化合物。根据例如以下反应方案-2所示的方法，该中间体形成迪拉马尼(delamanid)(具有化学式(12)的化合物)，它可用作抗结核药。每种化合物的盐可以在反应方案-2所示的每个反应中用作反应物，只要该盐不显著抑制反应即可。
反应方案-2
(其中R1是任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，或任选地被C1-6烷基或硝基取代的苯基，并且X1是卤素或硝基)。
卤素的实例包括：氟、氯，溴、碘等原子。
任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基的实例包括：甲基、乙基、三氟甲基等。
任选地被C1-6烷基或硝基取代的苯基的实例包括：苯基、4-甲苯基、2-甲苯基、4-硝基苯基、2-硝基苯基等。
X1优选为卤素。氯是特别优选的。
通常，具有化学式(1)的化合物和具有化学式(8)的化合物之间的反应在适当的惰性溶剂中、在相转移催化剂存在下、在碱性化合物存在或不存在下进行。该反应合成了具有化学式(9)的化合物。在该反应中，也可能使用具有化学式(1)的化合物的盐。
可以使用多种多样的已知溶剂来作为溶剂，只要这些溶剂不抑制反应即可。溶剂的实例包括：水；酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二甲基乙酰胺、以及N-甲基吡咯烷酮；极性非质子溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)和乙腈；酮溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；烃溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘和液体石蜡；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丙醚、二乙醚、二苯醚、单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸正辛酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯和丙酸叔丁酯；其混合溶剂；等等。
相转移催化剂的实例包括季铵盐、鏻盐、吡啶鎓盐等。
季铵盐的具体实例包括：被选自下组的至少一个取代基所取代的季铵盐，该组由以下各项组成：具有1至18个碳原子的直链或支链烷基基团，苯烷基基团(其中烷基部分是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团)，和苯基(四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、三丁基甲基氯化铵、苄基三丁基氯化铵、四戊基氯化铵、四戊基溴化铵、四己基氯化铵、苄基二甲基辛基氯化铵、甲基三己基氯化铵、十八烷基二甲基苄基氯化铵、甲基三癸基氯化铵、苄基三丙基氯化铵，苄基三乙基氯化铵、苯基三乙基氯化铵、四乙基氯化铵和四甲基氯化铵)；等等。
鏻盐的具体实例包括：被直链或支链烷基基团(该烷基基团具有1至18个碳原子)或经取代的氨基取代的鏻盐，例如四丁基氯化膦和四[三(二甲基氨基)正膦亚基氨基]氯化磷等。
吡啶鎓盐的实例包括：被直链或支链烷基基团(该烷基基团具有1至18个碳原子)取代的吡啶鎓盐，例如1-氯化十二烷基吡啶鎓。
这些相转移催化剂可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。
通常，相转移催化剂以0.1摩尔至1摩尔、并优选0.1摩尔至0.5摩尔/摩尔具有化学式(1)的化合物的量使用。
多种多样的已知有机碱和无机碱可以用作碱性化合物。
有机碱的实例包括：金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、钠和正丁醇；吡啶、咪唑、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-双(二甲基氨基)萘等。
无机碱的实例包括：碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯；氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化铯；氢化物，例如氢氧化锂、氢化钠和氢化钾；磷酸盐，如磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠和磷酸氢二钠；碱金属，例如钾和钠；等等。除了上述那些之外，无机碱的实例还包括氨基钠。
这些碱性化合物可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。
通常，碱性化合物以至少1摩尔或更多、并且优选1摩尔至10摩尔/摩尔由化学式(1)表示的化合物或其盐的量使用。
通常，具有化学式(1)的化合物或其盐和具有化学式(8)的化合物之间的反应在0℃至200℃下进行，并且优选在0℃至150℃下进行。该反应通常在约5分钟至约10小时内完成。
具有化学式(9)的化合物和具有化学式(10)的化合物之间的反应在适当的惰性溶剂中(或在不用溶剂下)、在碱性化合物存在或不存在下进行。该反应合成了具有化学式(11)的化合物。
可以使用多种多样的已知溶剂来作为溶剂，只要这些溶剂不抑制反应即可。这类溶剂的实例包括：水；酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；极性非质子溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)和乙腈；酮溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；烃溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘和液体石蜡；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丙醚、二乙醚、二苯醚、单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸正辛酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯和丙酸叔丁酯；其混合溶剂；等等。
多种多样的已知有机碱和无机碱可以用作碱性化合物。
有机碱的实例包括：金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、钠和正丁醇；吡啶、咪唑、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-双(二甲基氨基)萘等。
无机碱的实例包括：碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯；氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化铯；氢化物，例如氢化钠和氢化钾；磷酸盐，如磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠和磷酸氢二钠；碱金属，例如钾和钠；等等。除了上述那些之外，无机碱的实例包括氨基钠等。
这类碱性化合物可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。
通常，碱性化合物以至少1摩尔或更多、并且优选1摩尔至10摩尔/摩尔由化学式(10)表示的化合物的量使用。
该反应通常在0℃至200℃下进行，并且优选在0℃至150℃下进行。该反应通常在约5分钟至约40小时内完成。
具有化学式(12)的化合物可以通过使具有化学式(11)的化合物经受闭环反应来产生。该闭环反应通过在反应溶剂中溶解由化学式(11)表示的化合物、添加碱性化合物并且在预定的温度下搅拌来进行。
作为反应溶剂和碱性化合物，可以使用与具有化学式(9)的化合物和具有化学式(10)的化合物之间的反应中使用的相同的反应溶剂和碱性化合物。
通常，碱性化合物以1摩尔或更多(1摩尔至过量摩尔)，优选1摩尔至5摩尔，并且更优选1摩尔至2摩尔/摩尔具有化学式(11)的化合物的量使用。
通常，该闭环反应的反应温度为-20℃至150℃、优选-10℃至120℃、并且更优选-10℃至100℃。该反应时间通常为10分钟至48小时、优选10分钟至24小时、并且更优选20分钟至4小时。
在本发明中，具有化学式(11)的化合物(该化合物通过具有化学式(9)的化合物和具有化学式(10)的化合物之间的反应获得)可以不分离的经受闭环反应。由化学式(12)表示的目标化合物也可以以这样的方式产生。
具有化学式(9)的化合物也可以通过使用具有化学式(1)的化合物或其盐、根据下述反应方案方法-3所示的方法来产生。具有化学式(9)的化合物可以通过与上述相同的方法转化成具有化学式(12)的化合物。在该方法中，每种化合物的盐可以在反应方案-3所示的每个反应中用作反应物，只要该盐不显著抑制反应即可。
反应方案-3
具有化学式(15)的化合物可以被氧化成具有化学式(9)的化合物。具有化学式(15)的化合物可以通过使具有化学式(14)的化合物和具有化学式(1)的化合物进行反应来产生。具有化学式(14)的化合物可以通过氧化(更具体地，不对称地环氧化)具有化学式(13)的化合物(2-甲基烯丙醇)来制备。
在右旋光学活性化合物的存在下，在适当的溶剂中使用氧化剂进行具有化学式(13)的化合物的氧化反应。该氧化反应优选通过夏普莱斯-香月不对称环氧化反应(Sharpless-Katsuki asymmetric epoxidation)来进行。
多种多样的过氧化物可以用作氧化剂。实例包括过氧化氢异丙苯、叔丁基过氧化物、三苯甲基氢过氧化氢等。
溶剂的实例包括：醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；芳香族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；醚，例如二乙醚、二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃和二甘醇二甲醚；饱和烃，例如正己烷、正丁烷和环己烷；酮，例如丙酮和甲基乙基酮；以及极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺和乙腈；其混合溶剂；等等。
右旋光学活性化合物的实例包括：右旋光学活性酸或其烷基酯，例如D-(-)-酒石酸二甲酯、D-(-)-酒石酸二乙酯、D-(-)-酒石酸二异丙酯、D-(-)-酒石酸二丁酯、(D)-(-)-酒石酸、(D)-(-)-二对甲苯酰酒石酸、(D)-(-)-苹果酸、(D)-(-)-扁桃酸、和(D)-(-)-樟脑10-磺酸。在这些之中，酒石酸二烷基酯例如D-(-)-酒石酸二甲酯、D-(-)-酒石酸二乙酯、D-(-)-酒石酸二异丙酯、和D-(-)-酒石酸二丁酯是优选的。
通常，氧化剂以至少1摩尔或更多、并且优选约1摩尔至3摩尔/摩尔具有化学式(13)的化合物的量使用。
通常，光学活性化合物以约0.01摩尔至1摩尔、并且优选约0.01摩尔至0.5摩尔/摩尔具有化学式(13)的化合物的量使用。
通常，具有化学式(13)的化合物的氧化反应在-50℃至约室温下进行，并且优选约-30℃至约室温下进行。该反应通常在约1小时至约30小时内完成。
当进行具有化学式(13)的化合物的氧化反应时，向反应系统添加反应加速剂是优选的。反应加速剂的实例包括：钛醇盐，例如四异丙醇钛、四乙氧基钛、四甲氧基钛和四丁氧基钛；分子筛例，如分子筛5A、分子筛4A和分子筛3A；等等。这些反应加速剂可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。至少一种钛醇盐和至少一种分子筛的组合是特别优选的。通常，钛醇盐以约0.01摩尔至1摩尔、并且优选约0.01摩尔至0.5摩尔/摩尔具有化学式(13)的化合物的量使用。通常，分子筛以0.1倍至1倍的具有化学式(13)的化合物的重量使用。
反应完成后，优选向反应系统中添加二甲基亚砜(DMSO)以除去氧化剂。可以根据残留氧化剂的量适当选择使用的DMSO的量。通常，具有化学式(14)的化合物和具有化学式(1)的化合物或其盐之间的反应可以在合适的溶剂中、在碱性化合物存在下进行。该反应合成具有化学式(15)的化合物或其盐。下面将描述使用具有化学式(1)的化合物的盐的实施例。使用具有化学式(1)的化合物的对甲苯磺酸盐是特别优选的。
可以使用多种多样的已知溶剂来作为溶剂，只要这些溶剂不抑制反应即可。这类溶剂的实例包括：水；酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；极性非质子溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)和乙腈；酮溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；烃溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘和液体石蜡；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丙醚、二乙醚、二苯醚、单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸正辛酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯和丙酸叔丁酯；其混合溶剂；等等。
多种多样的已知有机碱和无机碱可以用作碱性化合物。
有机碱的实例包括：金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、钠和正丁醇；吡啶、咪唑、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-双(二甲基氨基)萘等。
无机碱的实例包括：金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯)；金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化铯)；金属氢化物(例如氢氧化锂、氢化钠和氢化钾)；金属磷酸盐(例如磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠和磷酸氢二钠)；碱金属(例如钾和钠)；等等。除了上述那些之外，无机碱的实例包括氨基钠等。
这些碱性化合物可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。
通常，碱性化合物以至少0.5摩尔至1摩尔或更多、并且优选1摩尔至10摩尔/摩尔由化学式(1)表示的化合物或其盐的量使用。
通常，具有化学式(14)的化合物和具有化学式(1)的化合物或其盐(该盐优选对甲苯磺酸盐(HTP-TSA))之间的反应在0℃至200℃下进行，并且优选在0℃至150℃下进行。该反应通常在约5分钟至约10小时内完成。
具有化学式(1)的化合物的盐的实例包括无机酸盐的和有机酸盐。无机酸盐的具体实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。有机酸盐的实例包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐等。对甲苯磺酸盐是特别优选的。
通过该反应获得的具有化学式(15)的化合物可以通过将该化合物溶解在合适的溶剂中并且添加酸性化合物(如对甲苯磺酸)形成盐而容易地进行结晶。酸性化合物的实例可以与在形成1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的盐(如上所述)中可用的那些酸性化合物相同。除非另有说明，本说明书中提及的其他化合物的盐的实例还包括通过向其他化合物中添加这类酸性化合物而形成的盐。
可以使用多种多样的已知溶剂来作为形成盐的溶剂，只要这些溶剂不抑制反应即可。这类溶剂的实例包括：酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；极性非质子溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)和乙腈；酮溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；烃溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘和液体石蜡；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丙醚、二乙醚、单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸正辛酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯和丙酸叔丁酯；其混合溶剂；等等。如果必要的话，这些溶剂可以包括水。
至少一个选自甲苯和异丙醇组成的组中的成员是特别优选的。甲苯和异丙醇的混合溶剂是更优选的。当反应后分相时，使用甲苯和水进行相分离。除去水层后，添加异丙醇(和甲苯(如果需要))，从而容易地形成盐并实现重结晶(如下所述)。
通过该方法获得的具有化学式(15)的化合物的盐(优选对甲苯磺酸盐)可以通过重结晶方法进一步纯化。用于该重结晶的溶剂可与用于形成盐的溶剂相同。
具有化学式(9)的化合物可以通过具有化学式(15)的化合物(或其盐)的环氧化来产生。该环氧化可以通过以下方式进行：例如通过使具有化学式(15)的化合物或其盐在合适的溶剂中在有机磺酰卤存在下、在碱性化合物存在或不存在下进行反应。
多种多样的已知溶剂可以用作溶剂，只要这些溶剂不抑制反应即可。这类溶剂的实例包括：酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；极性非质子溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)和乙腈；酮溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；烃溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘和液体石蜡；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丙醚、二乙醚、二苯醚、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚和环戊基甲醚；酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸正辛酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯和丙酸叔丁酯；其混合溶剂；等等。在这些之中，环戊基甲醚、甲醇和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)是优选的。
有机磺酰卤的实例包括：甲磺酸的卤化物、对甲苯磺酸的卤化物、三氟甲磺酸的卤化物、(邻-、间-、或对-)硝基苯磺酸的卤化物、2,4,6-三甲基苯磺酸的卤化物、或2,4,6-三异丙基苯磺酸的卤化物。在这些之中，甲磺酰氯(甲磺酸氯化物)是优选的。
通常，有机磺酰卤以至少1摩尔或更多、并且优选1摩尔至5摩尔/摩尔由化学式(15)表示的化合物的量使用。
多种多样的已知有机碱和无机碱可以用作碱性化合物。
有机碱的实例包括：金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、钠和正丁醇；吡啶、咪唑、N-乙基二异丙胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-双(二甲基氨基)萘等。
无机碱的实例包括：碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯；金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化铯；金属氢化物，例如氢化钠和氢化钾；磷酸盐，如磷酸三钾、磷酸氢二钾、磷酸三钠和磷酸氢二钠；碱金属，例如钾和钠；等等。除了上述那些之外，无机碱的实例包括氨基钠等。
这些碱性化合物可以单独使用或以两种或更多种的组合使用。如果使用，碱性化合物的用量通常为至少1摩尔或更多、并优选1摩尔至5摩尔/摩尔具有化学式(15)的化合物。
环氧化通常在-20℃至150℃下进行，并且优选在0℃至120℃下进行。该反应通常在约5分钟至约10小时内完成。
在上述方法中，具有化学式(15)的化合物或其盐与有机磺酰卤进行反应，并且通过该反应得到的化合物中的羟基和有机磺酰氧基反应以产生环氧化，从而形成具有化学式(9)的化合物。
具有化学式(9)的化合物可以通过将该化合物溶解在合适的溶剂中并且添加酸性化合物(如对甲苯)形成盐而容易地进行结晶。酸性化合物的实例包括与可用于形成1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的盐的那些相同的酸性化合物。
可以使用多种多样的已知溶剂来作为形成盐的溶剂，只要这些溶剂不抑制反应即可。这类溶剂的实例包括：酰胺溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；极性非质子溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)和乙腈；酮溶剂，例如丙酮和甲基乙基酮；烃溶剂，例如苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘和液体石蜡；醇溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚溶剂，例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丙醚、二乙醚、二苯醚、单甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚；酯溶剂，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸正戊酯、乙酸正辛酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丙酸正丁酯和丙酸叔丁酯；其混合溶剂；等等。如果必要的话，这些溶剂可以包括水。在这些之中，异丙醇是优选的。
通过该方法获得的具有化学式(9)的化合物的盐(优选对甲苯磺酸盐)可以通过重结晶方法进一步纯化。用于该重结晶的溶剂可与用于形成该盐的溶剂相同。
每个步骤中获得的每种目标化合物可以通过例如在冷却后将反应混合物分离成粗反应产物(通过分离程序，如过滤、浓缩和萃取)从反应混合物中分离和纯化；并使该粗反应产物经受平常的纯化程序，如色谱法和重结晶。
实例
参考了参考实例和实例，对本发明进行了进一步详细地描述。然而，本发明的范围并不限于这些实例。
4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的制备
参考实例1
将9.72kg的乙基4-羟基-1-哌啶甲酸酯和10.0L的三乙胺溶解于15.0L的甲苯中，并且将所得的溶液冷却至10℃或更低。在25℃或以下向该溶液滴加7.07kg的甲磺酰氯后，在25℃或以下进一步搅拌1小时。随后，向该反应溶液中添加5.00kg的4-三氟甲氧基苯酚、10L的甲苯、17.7L的25％氢氧化钠水溶液和6.24kg的50％四正丁基氯化铵水溶液。将所得混合物回流2小时(内部温度：88℃)。然后将该反应混合物冷却，并且除去水层。将获得的有机层用10L的水进行洗涤。随后，向经洗涤的该反应混合物中添加14.2kg的氢氧化钾和10L的乙醇。将所得混合物回流4小时(内部温度：98℃)。冷却后，在减压下进行浓缩。向浓缩残余物中添加50L的甲苯后，用25L的水、25L的盐水和31L的氯化铵水溶液洗涤有机层。在减压下浓缩洗涤后的甲苯溶液。将5L的异丙醇、50L的水和2.5L的25％氢氧化钠水溶液添加到浓缩残余物中，并且形成均匀的溶液，将该溶液冷却至10℃或以下。结晶沉淀后，将该反应混合物在10℃或以下搅拌1小时，并且然后过滤沉淀。用15L的水洗涤结晶。将获得的结晶在空气中干燥，以得到6.67kg的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(分离产率：90.9％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.41(2H,dddd),1.90(2H,m),2.55(2H,ddd),2.92(2H,ddd),3.33(1H,brs),4.39(1H,tt),7.03(2H,d),7.25(2H,d)
1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的制备
实例1
将6.28g的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶和2.65g(1.0倍当量)的氢醌置于反应容器中。用氮气吹扫后，在195℃至210℃下搅拌2小时。反应后通过HPLC测定的转化率为49.5％。向反应混合物中添加乙酸乙酯，并且形成均匀溶液后，向该溶液中添加5.02g(1.1倍当量)的对甲苯磺酸一水合物。在室温下搅拌1小时后，将沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将获得的粗结晶在14ml乙酸乙酯和2.8ml水的混合物中重结晶。将沉淀物过滤并用水洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤。将获得的结晶在空气中干燥，以得到3.34g的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的对甲苯磺酸盐(分离产率：26.4％，纯度：97.41％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm:1.9-2.2(2H,br),2.27(3H,s),2.2-2.4(2H,br),3.62(2H,br),4.77(1H,br),6.90(2H,d,J＝8.9Hz),7.11(2H,d,J＝7.8Hz),7.1-7.2(2H,m),7.32(2H,d,J＝8.9Hz),7.45-7.55(2H,m),7.49(2H,d,J＝7.9Hz)。
实例2
将2.00g的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶和1.01g(1.2倍当量)的氢醌置于反应容器中。用氮气吹扫后，在215℃至225℃下搅拌2小时。反应后通过HPLC测定的转化率为52.9％。
实例3
将6.28g的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶和3.18g(1.2倍当量)的氢醌置于反应容器中。用氮气吹扫后，在195℃至210℃下搅拌2小时。反应后通过HPLC测定的转化率为62.8％。向反应混合物中添加乙酸乙酯，然后向该反应混合物中添加5.02g(1.1倍当量)的对甲苯磺酸一水合物。在室温下搅拌1小时后，将沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将获得的粗结晶在80ml乙酸乙酯和16ml水的混合物中重结晶。将沉淀物过滤并用水洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤。将获得的结晶在空气中干燥，以得到4.54g的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的对甲苯磺酸盐(分离产率：35.9％，纯度：99.75％)。
实例4
将6.28g的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶和3.97g(1.5倍当量)的氢醌置于反应容器中。用氮气吹扫后，在195℃至210℃下搅拌2小时。反应后通过HPLC测定的转化率为74.7％。向反应混合物中添加乙酸乙酯，并且形成均匀溶液后，向该溶液中添加5.02g(1.1倍当量)的对甲苯磺酸一水合物。在室温下搅拌1小时后，将沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将获得的粗结晶在80ml乙酸乙酯和16ml水的混合物中洗涤。将沉淀物过滤并用水和乙酸乙酯洗涤。将获得的结晶在空气中干燥，以得到6.02g的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的对甲苯磺酸盐(分离产率：47.7％，纯度：99.89％)。
实例5
将15.0g的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶和15.8g(2.5倍当量)的氢醌置于反应容器中。用氮气吹扫后，在195℃至210℃的氮气流下搅拌2小时。反应后通过HPLC测定的转化率为96.1％。向反应混合物中添加二苯基醚和乙酸乙酯，并且形成均匀溶液后，向该溶液中添加12.0g(1.1倍当量)的对甲苯磺酸一水合物。在室温下搅拌1小时后，将沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将获得的粗结晶(纯度：98.4％)在300ml乙酸乙酯和60ml水的混合物中重结晶。将沉淀物过滤并用水洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤。将获得的结晶在空气中干燥，以得到25.7g的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的对甲苯磺酸盐(分离产率：85.3％，纯度：99.85％)。
实例6
将15.0g的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶和15.8g(2.5倍当量)的氢醌置于反应容器中。用氮气吹扫后，在195℃至210℃的氮气流下搅拌2小时。反应后通过HPLC测定的转化率为97.5％。将乙酸正辛酯和乙酸乙酯添加至反应混合物中，并且形成均匀的溶液。随后，向该溶液中添加12.0g(1.1倍当量)的对甲苯磺酸一水合物。在室温下搅拌1小时后，将沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将获得的结晶在空气中干燥，以得到28.6g的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的对甲苯磺酸盐(分离产率：94.8％，纯度：99.09％)。
熔点：218.9℃至219.6℃。
实例7
将5.00g的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶和6.32g(3.0倍当量)的氢醌置于反应容器中。用氮气吹扫后，在155℃至165℃的氮气流下搅拌14小时。反应后通过HPLC测定的转化率为89.7％。向反应混合物中添加乙酸正辛酯和乙酸乙酯，并且形成均匀溶液后，向该溶液中添加4.00g(1.1倍当量)的对甲苯磺酸一水合物。在室温下搅拌1小时。将沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将获得的结晶在空气中干燥，以得到8.47g的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的对甲苯磺酸盐(分离产率：84.2％，纯度：94.36％)。
熔点：218.9℃至219.6℃。
实例8
将15.0g的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶和19.0g(3.0倍当量)的氢醌置于反应容器中。用氮气吹扫后，在195℃至210℃的氮气流下搅拌1.5小时。反应后通过HPLC测定的转化率为97.2％。向反应混合物中添加二苯基醚和乙酸乙酯，并且形成均匀溶液后，向该溶液中添加12.0g(1.1倍当量)的对甲苯磺酸一水合物。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并在10℃或以下进一步搅拌30分钟。将沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将所获得的粗结晶(纯度：99.1％)用300ml乙酸乙酯和60ml水的混合物洗涤。将沉淀物过滤并用水洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤。将获得的结晶在空气中干燥，以得到26.8g的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的对甲苯磺酸盐(分离产率：88.8％，纯度：99.96％)。熔点：218.9℃至219.6℃。
实例9
将12.0kg的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶和12.6g(2.5倍当量)的氢醌置于反应容器中。用氮气吹扫后，在195℃至210℃的氮气流下搅拌2小时。反应后通过HPLC测定的转化率为95.6％。向反应混合物中添加二苯基醚和乙酸乙酯，并且形成均匀溶液后，向该溶液中添加9.61kg(1.1倍当量)的对甲苯磺酸一水合物。在10℃至室温下搅拌1小时。将沉淀物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将获得的粗结晶(纯度：96.8％)在240L乙酸乙酯和48L水的混合物中重结晶。将沉淀物过滤并用水洗涤，然后用乙酸乙酯洗涤。将获得的结晶在空气中干燥，以得到21.1kg的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的对甲苯磺酸盐(分离产率：87.7％，纯度：99.82％)。
1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的生产
参考实例2
添加90.0g的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶、62.6g的4-溴苯酚、77.0mg的乙酸钯(II)、360mg的三叔丁基四苯硼酸磷鎓、76g的叔丁醇钠和450ml的甲苯。用氮气吹扫后，使反应在90℃或以上进行2小时。在反应混合物冷却后，添加33.5ml的盐酸、6.3g的抗坏血酸和18g的硅胶，并且在60℃下搅拌30分钟。搅拌后，过滤除去不溶物质，并且向滤液中添加270ml的水。将所得混合物分离成层。在浓缩有机层后，向浓缩残余物中添加900ml的乙酸乙酯和72.1g的对甲苯磺酸一水合物。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。搅拌后，添加180ml的水和90ml的甲醇，然后将反应混合物在回流下溶解。确认溶解后，冷却该溶液，并且将该溶液在10℃或以下搅拌1小时。搅拌后，过滤沉淀物，用270ml的水和270ml的乙酸乙酯洗涤，然后在空气中干燥，以得到157.4g的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的对甲苯磺酸盐(分离产率：87.0％)。
(2R)-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧基甲基}- 2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑的生产
实例10
向反应容器中添加120kg的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶、20.1kg的氢氧化锂一水合物、240L的甲苯和588L的水。用氮气吹扫后，在40℃至50℃下搅拌1小时。随后，添加62.4kg的(R)-2-甲基缩水甘油基-4-硝基苯磺酸盐和25.4kg的50％四正丁基氯化铵水溶液。将所得混合物回流3小时(内部温度：87℃)。反应混合物冷却后，添加120L的甲苯，然后将所得混合物分离成层。将有机层用240L的水洗涤并在减压下浓缩。向浓缩的残余物中添加600L的甲醇，并且确认该浓缩残余物已溶解后，然后将溶液冷却并在10℃或以下搅拌1小时。添加240L的水后，在10℃或以下进一步搅拌30分钟。将沉淀物进行过滤。用480L的水洗涤所获得的结晶，以得到湿结晶。
将洗涤后的湿结晶、31kg的2-氯-4-硝基咪唑、17kg的乙酸钠和90L的乙酸叔丁酯置于反应容器中。将所得混合物回流8小时(内部温度：90℃)。反应混合物冷却后，添加630L的甲醇。随后，在10℃或以下进行冷却，并且在10℃或以下滴加42L的25％氢氧化钠水溶液。在10℃或以下搅拌1小时30分钟，并且在10℃至20℃下进一步搅拌1小时。加入45L的乙酸乙酯和45L的水后，在40℃至50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至30℃或以下，并且过滤沉淀。将获得的沉淀物用270L的甲醇和360L的水洗涤，以得到湿结晶。
将获得的湿结晶和900L的甲醇置于反应容器中。将所得混合物回流1小时(内部温度：65℃)。将反应混合物冷却至30℃或以下，并且过滤沉淀。将获得的沉淀用270L的甲醇洗涤，以得到结晶。将获得的结晶在空气中干燥，以得到69kg的粗1-{4-[(2R)-3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙氧基]苯基}-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(分离产率：61％)。
69kg的粗1-{4-[(2R)-3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙氧基]苯基}-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶在380L丙酮和380L乙醇的混合物中重结晶。将获得的结晶在空气中干燥，以得到58kg的1-{4-[(2R)-3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙氧基]苯基}-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(分离产率：84％)。
1-{4-[(2R)-3-(2-氯-4-硝基咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙氧基]苯基}-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的NMR光谱数据如下所述。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δppm:1.33(3H,s),1.88-2.02(2H,m),2.03-2.19(2H,m),2.95-3.08(2H,m),3.30-3.44(2H,m),3.81(1H,d,J＝9.4Hz),3.85(1H,d,J＝9.4Hz),4.15(1H,d,J＝14.3Hz),4.28(1H,d,J＝14.3Hz),4.37-4.48(1H,m),6.81(2H,d,J＝8.6Hz),6.87-6.97(4H,m),7.14(2H,d,J＝8.6Hz),8.01(1H,s)。
(R)-2-甲基-3-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯氧基)丙烷-1,2-二 醇的对甲苯磺酸盐的生产
实例11
将3.84kg的2-甲基烯丙醇、0.75kg的D-(-)-酒石酸二异丙酯和1.12kg的分子筛(商品名：Zeolum A-3(由日本东曹株式会社(Tosoh Corporation)生产))溶解于28L的甲苯中。用氮气吹扫后，将溶液在搅拌下冷却至-20℃。在-25℃至-15℃下添加0.76kg的异丙醇钛，搅拌30分钟后，在-20℃至-10℃下滴加13.2kg的80％过氧化氢异丙苯。滴加结束后，在-20℃至-10℃下搅拌2小时。在该反应结束后，在-15℃至15℃下添加0.52kg的二甲基亚砜，并且升温至约15℃。在15℃至40℃下添加2.18kg的二甲基亚砜，在30℃至50℃下搅拌3小时。将反应混合物放置过夜后，添加0.56kg的硅藻土助滤剂(商品名：silica#600，由ChuoSilika有限公司(Chuo Silika Co.,Ltd.)生产)。将温度升至40℃至50℃，并且通过热过滤除去不溶物质。将反应容器用14L的甲苯充分洗涤。将14kg的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶的对甲苯磺酸盐、1.79kg的氢氧化锂一水合物和14L的二甲基亚砜添加到滤液中。用氮气吹扫后，在15℃至35℃下搅拌30分钟。然后升高温度，在回流下搅拌2小时。搅拌后，将该反应混合物冷却至约70℃。添加70L的甲苯、2.40kg的乳酸和28L的水后，在60℃至70℃下搅拌30分钟。除去水层后，将有机层用24L的碳酸氢钠水洗涤，然后用24L的水洗涤。将所得混合物在常压下浓缩以蒸馏出42L的甲苯，并且将残余物冷却至约60℃。添加28L的异丙醇和5.32kg的对甲苯磺酸一水合物后，将温度调节至50℃至60℃。结晶沉淀后，在50℃至60℃下搅拌2小时。搅拌后，将所得混合物冷却至10℃或以下，并且过滤沉淀。用21L的甲苯和2.8L的异丙醇的混合溶液洗涤该结晶。将获得的结晶在空气中干燥。干燥后，得到12.4kg的(R)-2-甲基-3-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇的对甲苯磺酸盐(分离产率：75.6％)。
(R)-1-[4-{(2,3-环氧基-2-甲基丙氧基)苯基}-4-(4-(三氟甲氧基苯氧基)哌啶) 的生产
实例12
将12.0kg的(R)-2-甲基-3-(4-(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯氧基)丙烷-1,2-二醇的对甲苯磺酸盐、4.55kg的三乙和12L的环戊基甲基醚添加到反应容器中，并在50℃或更低温度下加热溶解。溶解后，将该溶液冷却至0℃或以下，并且在10℃或以下滴加2.35kg的甲磺酰氯。滴加结束后，搅拌10分钟。搅拌后，添加12L的环戊基甲基醚、12L的水和12L的25％氢氧化钠水溶液，并且在40℃至60℃下搅拌1小时30分钟。搅拌后，添加2.4L的异丙醇，并且进行搅拌。除去水层后，将有机层用12L的水洗涤。洗涤后，在减压下浓缩环戊基甲基醚溶液。向浓缩的残余物中加入60L的异丙醇后，将所得混合物加热至60℃。在50℃至70℃下添加24L的水后，将所得混合物加热并搅拌以确认溶解。确认溶解后，将溶液冷却至30℃至50℃以确认结晶沉淀。确认结晶沉淀后，在30℃至50℃下搅拌1小时。搅拌后，添加36L的水。将所得混合物冷却至10℃或以下，并在10℃或以下搅拌1小时。搅拌后，过滤沉淀物，并且用36L的水洗涤结晶。洗涤后，将获得的结晶以湿结晶保存(湿产率：8.39kg)。

Claims (7)

1.一种用于生产由化学式(1)表示的1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶：
或其盐的方法，
该方法包括加热以下各项的步骤：由化学式(2)表示的氢醌：
或其盐以及
由化学式(3)表示的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶：
或其盐，
由化学式(2)表示的氢醌或其盐以1.5摩尔或更多/摩尔由化学式(3)表示的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的量使用。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其中由化学式(2)表示的氢醌或其盐以2至10摩尔/摩尔由化学式(3)表示的4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的量使用。
3.根据权利要求1或2所述的生产方法，其中该加热步骤包括在150℃或以上进行加热。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的生产方法，其中该加热步骤在无溶剂条件下进行。
5.一种用于生产由化学式(12)表示的化合物
或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
(a)通过根据权利要求1至4中任一项所述的方法来生产1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐；和
(b)通过使用该1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐作为起始材料来生产由化学式(12)表示的化合物或其盐。
6.根据权利要求5所述的方法，
其中X1是卤素或硝基，
其中步骤(b)包括以下步骤：
(c2)：将由化学式(14)表示的化合物与1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐进行反应，以产生由化学式(15)表示的化合物或其盐；
(c3)：将具有化学式(15)的化合物或其盐进行环氧化，以产生由化学式(9)表示的化合物或其盐；
(b2)：将由化学式(9)表示的化合物或其盐与由化学式(10)表示的化合物进行反应，以产生由化学式(11)表示的化合物或其盐；和
(b3)：使由化学式(11)表示的化合物或其盐经受闭环反应，以产生由化学式(12)表示的化合物或其盐。
7.根据权利要求5所述的方法，
其中X1是卤素或硝基，
其中步骤(b)包括以下步骤：
(c1)：将由化学式(13)表示的化合物进行氧化，以产生由化学式(14)表示的化合物；
(c2)：将由化学式(14)表示的化合物与1-(4-羟基苯基)-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐进行反应，以产生由化学式(15)表示的化合物或其盐；
(c3)：将由化学式(15)表示的化合物或其盐进行环氧化，以产生由化学式(9)表示的化合物或其盐；
(b2)：将由化学式(9)表示的化合物或其盐与由化学式(10)表示的化合物进行反应，以产生由化学式(11)表示的化合物或其盐；和
(b3)：使由化学式(11)表示的化合物或其盐经受闭环反应，以产生由化学式(12)表示的化合物或其盐。
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