CN107602525A - 一种盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法，方法为：A、将哌泊索仑的粗品溶于乙酸乙酯中，在低温5～10℃下通入氯化氢气体，过滤，得到盐酸哌泊索仑粗品；B、将粗品盐酸哌泊索仑置于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中，在58～68℃下溶解，过滤，滤液在5～10℃搅拌下缓慢结晶，结晶毕，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到盐酸哌泊索仑成品。本发明的优点：本发明能使成盐及结晶两步过程总收率达到83%以上，产品纯度达到99.5%，单个杂质小于0.1%，为制备高纯度药用级盐酸哌泊索仑提供了一种易于工业化的简单可靠的方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及药物盐酸哌泊索仑的成盐及其结晶方法。
背景技术
盐酸哌泊索仑，又称rowapraxin，具有解痉挛的作用。盐酸哌泊索仑目前临床用于缓解肌肉痉挛的作用，有效用于治疗女性痛经、肾绞痛、两侧尿路结石病、胆石病、尿结石、慢性胃炎、产后手术疼痛等。盐酸哌泊索仑英文名为：Pipoxolan.HCl，化学名称为：5,5-二苯基-2-（2-哌啶基-1-乙基）-1,3-二氧戊环酮盐酸盐，分子式为：C22H26ClNO3，分子量为387.9。
发明内容
本发明解决的问题是提供一种哌泊索仑的成盐方法与结晶方法。
本发明的盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法为制备哌泊索仑盐酸盐，即盐酸哌泊索仑粗品，经过重结晶纯化得到盐酸哌泊索仑成品。
具体的，本发明盐酸哌泊索仑的成盐及其结晶工艺步骤如下：
本发明成盐及其结晶步骤如下：
A、盐酸哌泊索仑成盐：将哌泊索仑粗品用溶解溶剂溶解，降温至0～15℃，通入高纯的氯化氢气体，整个通气过程维持温度在0～15℃，待溶液的pH值达到1～2时停止通气，搅拌5～8小时后用氮气鼓泡除去体系中的大部分过量的氯化氢气体，然后经过滤，滤饼用溶剂洗涤，抽干，干燥滤饼得盐酸哌泊索仑粗品；
B、结晶：将盐酸哌泊索仑粗品，加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，加热至50～70℃溶解，过滤，滤液于0～20℃下搅拌析晶8～12小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，经35～50℃干燥得盐酸哌泊索仑成品。
在上述步骤中，通入氯化氢成盐，控制成盐反应体系温度为5～10℃；盐酸哌泊索仑粗品在混合溶剂中溶解的温度为58～68℃；搅拌结晶的温度为5～10℃；
所述的成盐过程中溶解溶剂可选择乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙醇与乙酸乙酯混合溶剂、乙醇与甲基叔丁基醚的混合溶剂。
所述的溶解溶剂为乙酸乙酯；用量为哌泊索仑粗品质量的5～14倍，优选8～10倍。
通入氯化氢由滴加氯化氢的乙酸乙酯、氯化氢的乙醇或甲醇溶液替代。
所述的洗涤溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、冷的乙醇溶液；洗涤溶剂用量为哌泊索仑粗品质量的1～3倍。
所述的重结晶溶剂乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂由乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和甲醇混合溶剂、乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂替代；乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂质量比在1：4～1：7；乙酸乙酯和乙醇的混合质量比优选为1：5。
所述的重结晶溶剂用量为哌泊索仑粗品质量的5～10倍；优选6～8倍。
所述的成盐温度控制在5-10℃;乙酸乙酯和乙醇的混合质量比为1：5;重结晶溶剂用量为哌泊索仑粗品质量的6～8倍。
本发明的优点：本发明能使成盐及结晶两步过程总收率达到83%以上，产品纯度达到99.5%，单个杂质小于0.1%，为制备高纯度药用级盐酸哌泊索仑提供了一种易于工业化的简单可靠的方法。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明进一步说明，但不限制本发明。
实施例1
（1）盐酸哌泊索仑粗品的制备
将1 kg哌泊索仑溶于10 kg乙酸乙酯溶液中搅拌溶解，体系降温至5℃。缓慢通入高纯氯化氢气体成盐，析出固体，测定体系pH值在1-2左右，停止通入氯化氢气体，维持温度在15℃以下，继续搅拌5小时，再通入氮气除去体系中过量的大部分氯化氢气体，过滤，用乙酸乙酯（2 kg）洗涤2遍，滤饼在50℃下鼓风干燥8小时，得到盐酸哌泊索仑粗品1.05 Kg，收率95.5%。
（2）盐酸哌泊索仑的精制
取上述得到的盐酸哌泊索仑粗品1.0 kg，加入5 kg无水乙醇和1 kg乙酸乙酯，加热至内温62℃溶解，溶解后继续搅拌半小时。趁热过滤，滤液在搅拌下缓慢结晶，降至室温后继续冷却降温至5℃，搅拌12小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯（2 kg）洗涤两遍，在50℃真空干燥，得盐酸哌泊索仑成品0.928 kg。收率92.8%。
实施例2
（1）盐酸哌泊索仑粗品的制备
将1 kg哌泊索仑加入9 kg乙酸乙酯溶液中，搅拌溶解，体系降温至5℃。缓慢滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液（含20%氯化氢）1 kg，滴加完毕后继续搅拌5小时，通入氮气除去体系中过量的大部分氯化氢气体，过滤，用乙酸乙酯（2 kg）洗涤2遍，滤饼在50℃下鼓风干燥8小时，得到盐酸哌泊索仑粗品1.04 kg，收率94.5%。
（2）盐酸哌泊索仑的精制
取上述得到的盐酸哌泊索仑粗品1 kg，加入6 kg无水乙醇，加热至内温60℃溶解，溶解后继续搅拌半小时。趁热过滤，滤液在搅拌下缓慢结晶，降至室温后继续冷却降温至5℃，搅拌12小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯（2 kg）洗涤两遍，于50℃下真空干燥，得盐酸哌泊索仑成品0.894 kg，收率89.4%。
实施例3
（1）盐酸哌泊索仑粗品的制备
取1 kg哌泊索仑，加入1 kg乙醇和9 kg甲基叔丁基醚，搅拌溶解，将体系降温至5℃，缓慢滴加氯化氢的乙醇溶液（含28%氯化氢）1 kg，滴加完毕后继续搅拌5小时，通入氮气除去体系中过量的大部分氯化氢气体，过滤，滤饼用乙酸乙酯（2 kg）洗涤2遍，在50℃下鼓风干燥8小时，得到盐酸哌泊索仑粗品1.06 kg，收率96%。
（2）盐酸哌泊索仑的精制
取上述得到的盐酸哌泊索仑粗品1 kg，加入5 kg无水乙醇和1 kg乙酸乙酯，加热至内温65℃溶解，继续搅拌半小时，趁热过滤，滤液在搅拌下缓慢结晶，降至室温后继续冷却至5℃，搅拌结晶12小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯（2 kg）洗涤两遍，于50℃真空干燥，得盐酸哌泊索仑成品0.905 kg。收率90.5%。
综上，本发明是经过长期实验研究，确定了主要步骤和参数，能使成盐及结晶两步过程总收率达到83%以上，产品纯度达到99.5%，单个杂质小于0.1%，为制备高纯度药用级盐酸哌泊索仑提供了一种易于工业化的简单可靠的方法。
Claims (9)
1.一种盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法，其特征在于成盐及其结晶步骤如下：
A、盐酸哌泊索仑成盐：将哌泊索仑粗品用溶剂溶解，降温至0～15℃，通入高纯的氯化氢气体，整个通气过程维持温度在0～15℃，待溶液的pH值达到1～2时停止通气，搅拌5～8小时后用氮气鼓泡除去体系中的大部分过量的氯化氢气体，然后经过滤，滤饼用溶剂洗涤，抽干，干燥滤饼得盐酸哌泊索仑粗品；
B、结晶：将盐酸哌泊索仑粗品，加入到乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，加热至50～70℃溶解，过滤，滤液于0～20℃下搅拌析晶8～12小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，经35～50℃干燥得盐酸哌泊索仑成品。
2.根据权利要求1所述一种盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法，其特征在于：其中，在上述步骤中，通入氯化氢成盐，控制成盐反应体系温度为5～10℃；盐酸哌泊索仑粗品在混合溶剂中溶解的温度为58～68℃；搅拌结晶的温度为5～10℃。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法，其特征在于：步
骤A所述的成盐过程中溶解溶剂可选择乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙醇与乙酸乙酯混合溶剂、乙醇与甲基叔丁基醚的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的盐酸哌泊索仑的成盐及其结晶方法，其特征在于：步
骤A所述的溶解溶剂为乙酸乙酯；用量为哌泊索仑粗品质量的5～14倍，优选8～10倍。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法：其特征在于：
通入氯化氢由滴加氯化氢的乙酸乙酯、氯化氢的乙醇或甲醇溶液替代。
6.根据权利要求1所述的盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法，其特征在于：
所述的洗涤溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、冷的乙醇溶液；洗涤溶剂用量为哌泊索仑粗品质量的1～3倍。
7.根据权利要求1所述的盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法，其特征在于：
所述的重结晶溶剂乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂由乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和甲醇混合溶剂、乙酸乙酯和异丙醇的混合溶剂替代；乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂质量比在1：4～1：7。
8.根据权利要求1所述的盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法，其特征在于：
所述的重结晶溶剂用量为哌泊索仑粗品质量的5～10倍；优选6～8倍。
9.根据权利要求1所述的盐酸哌泊索仑成盐及其结晶方法，其特征在于：所述的成盐温度控制在5-10℃;乙酸乙酯和乙醇的混合质量比为1：5;重结晶溶剂用量为哌泊索仑粗品质量的6～8倍。
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|---|---|---|---|---|
| WO2019232738A1 (zh) * | 2018-06-07 | 2019-12-12 | Chen Lieh Tang | 匹普苏兰之新颖用途及基于此新颖用途的药品制剂 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| GB1165850A (en) * | 1965-10-05 | 1969-10-01 | Rowa Wagner K G Arzneimittel F | Process for the Preparation of Heterocyclic Compounds and their Salts |
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