WO2012022240A1 - 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2012022240A1
WO2012022240A1 PCT/CN2011/078352 CN2011078352W WO2012022240A1 WO 2012022240 A1 WO2012022240 A1 WO 2012022240A1 CN 2011078352 W CN2011078352 W CN 2011078352W WO 2012022240 A1 WO2012022240 A1 WO 2012022240A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
erlotinib
erlotinib base
hydrochloride
base
preparation
Prior art date
Application number
PCT/CN2011/078352
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
向科
徐敏
Original Assignee
浙江华海药业股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 浙江华海药业股份有限公司 filed Critical 浙江华海药业股份有限公司
Priority to US13/814,929 priority Critical patent/US8653264B2/en
Priority to CN201180020777.9A priority patent/CN102869650B/zh
Priority to EP11817767.4A priority patent/EP2612855B1/en
Publication of WO2012022240A1 publication Critical patent/WO2012022240A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to a novel crystalline form of erlotinib base and a method for preparing the same. Background technique
  • Erlotinib HCl was first marketed in the United States in 2004 and is indicated for locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer.
  • Erlotinib base or erlotinib
  • the structural formula is as follows:
  • Example 20 herein uses a flash silica column to separate and purify the crude erlotinib base, which is then converted to the hydrochloride salt.
  • the method of purifying silica gel in this patent is difficult to apply in industrial production.
  • US6900221 reports direct reaction of 4-chloro-6,7-di-(2-decyloxyethoxy)-quinazoline with 3-aminophenylacetylene in a mixture of toluene and acetonitrile to give erlotinib hydrochloride
  • erlotinib hydrochloride For the mixture of Form A or Form A, B, since the solubility of erlotinib hydrochloride is very low, it is difficult to purify the product by further recrystallization.
  • Form I, Form II, Form III of erlotinib base, their pharmaceutical compositions and their use in the treatment of cancer are mentioned in WO2008012105.
  • Form I and Form III are water
  • Form ll is in the form of an anhydride.
  • the Form I reported in this patent has high requirements for water content, and it is easy to obtain Form I and Form II mixed crystals during the preparation process, and Form II and Form III are obtained by using organic solvent containing erlotinib base at room temperature and environment. Air drying is obtained under the conditions and cannot be applied to industrial production.
  • WO2009024989 mainly describes a new hydrate crystal form of erlotinib base (water content: 1 ⁇
  • a novel erlotinib base form Form IV wherein the characteristic peak of 2 ⁇ in the X-ray powder diffraction pattern is located at 8.26 ⁇ 0.2, 9.16 ⁇ 0.2, 10.36 ⁇ 0.2, 10.80 ⁇ 0.2 , 12.90 ⁇ 0 ⁇ 2, 17 ⁇ 80 ⁇ 0 ⁇ 2, 21 ⁇ 32 ⁇ 0 ⁇ 2, 24.08 ⁇ 0 ⁇ 2, 25 ⁇ 02 ⁇ 0 ⁇ 2, 28.82 ⁇ 0.2 degrees.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form IV is shown in Figure 1 (where " ⁇ 0.2" is the allowable measurement error range).
  • the infrared absorption spectrum characteristic peaks of Form IV are located at 740, 769, 946, 1052, 1073, 1098, 1245, 1333, 1361, 1448, 1513, 3265 cm.
  • the infrared spectrum of Form IV is shown in Figure 2.
  • the DSC scan of Form IV shows a melting point between 132.37 and 137.46 °C.
  • DSC Scanning Map The present invention also provides a method for preparing erlotinib base form Form IV, characterized in that the crude erlotinib base is selected from the group consisting of ethyl phthalate, butyl acetate or isopropyl acetate. Crystallization is carried out in the solvent system of the ester. It is preferred to carry out crystallization in a solvent system containing ethyl decanoate.
  • the preparation method of the crude erlotinib base can be referred to the compound patent WO 1996030347.
  • the solvent system herein may be completely or substantially composed of one or more solvents of ethyl decanoate, butyl acetate or isopropyl acetate; preferably one or more of the above ester solvents are added.
  • a cosolvent wherein the cosolvent is selected from the group consisting of: decyl alcohol, ethanol, isopropanol, n-butanol, tetrahydrofuran, 2-mercaptotetrahydrofuran, acetonitrile, DMF.
  • the amount of ester solvent when no cosolvent is added, is relative to lg erlotinib base.
  • the crude product is preferably 10 ⁇ 80ml; when adding the cosolvent, the amount of the ester solvent is preferably 1 ⁇ 40ml relative to the crude lg erlotinib base, and the amount of the cosolvent relative to the crude erlotinib base is preferably 1 ⁇ 5ml.
  • the method for preparing the erlotinib base crystal form Form IV provided by the invention adopts the ester with less toxicity as the solvent, and the preparation method is safe, the tube is simple, the operability is strong, the characteristics of industrial production are easy to be realized, and the obtained product is obtained.
  • the crystal form is single. Form IV did not change significantly in both the hygroscopicity test and the stability test, which is also very advantageous for the new crystal form in drug applications.
  • the preparation process of the erlotinib base form Form IV of the present invention is also a process of purifying erlotinib base, and further purification of erlotinib hydrochloride by a hydrochloric acid solution can be obtained.
  • the hydrochloric acid solution is selected from the group consisting of: an hydrochloric acid alcohol solution, a hydrochloric acid ether solution, and a hydrochloride ester solution.
  • the present invention also provides a process for the high purity erlotinib hydrochloride Form A comprising the following steps:
  • erlotinib base Form IV is dissolved in an organic solvent selected from the group consisting of isopropanol, ethyl decanoate, or dioxane.
  • Fig. 4 The X-ray powder diffraction pattern of Form A obtained in the present invention is shown in Fig. 4, and the infrared absorption spectrum is shown in Fig. 5.
  • the method for preparing erlotinib hydrochloride provided by the invention operates the cartridge, and the product has high purity.
  • FIG. 1 is an X-ray powder diffraction pattern of erlotinib base crystal form FormlV provided by the present invention
  • FIG. 2 is an IR spectrum of erlotinib base crystal form FormlV provided by the present invention
  • Figure 3 is a DSC spectrum of the erlotinib crystal form FormlV provided by the present invention.
  • FIG. 4 is an X-ray powder diffraction pattern of erlotinib hydrochloride Form A of the present invention
  • FIG. 5 is an IR spectrum of erlotinib hydrochloride Form A of the present invention.
  • the X-ray powder diffraction pattern was recorded as follows:
  • Scan step size 0.02. .
  • Tube pressure 40kv.
  • Tube flow 250mA.
  • Detection method Scanning from 50 ° C to 250 ° C at a heating rate of 10 ° C / min under a nitrogen purge using an aluminum crucible.
  • Example 1 Preparation of erlotinib base form Form IV
  • Erlotinib lO.Og was added to 500 ml of ethyl citrate, heated to reflux at 54 ° C for 30 minutes, and insolubles were removed by hot filtration. Then, the mixture was cooled to room temperature with stirring, and then cooled to 0 to 5 ° C. After stirring and cooling for 1 hour, it was filtered, and dried at 50 ° C to obtain a crystal form of FormlV sample 9.0 g. The yield was 90.0%, and the HPLC purity was 99.7%.
  • Example 2 Preparation of erlotinib base form Form IV

Description

一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法
本申请要求于 2010 年 8 月 14 日提交中国专利局、 申请号为 201010258627.9、 发明名称为"一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法"的中国 专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方 法。 背景技术
盐酸厄洛替尼于 2004首次在美国上市，适用于局部晚期或转移性非小细胞 肺癌。 厄洛替尼碱（或称厄洛替尼），化学名为 N-(3-乙炔苯基) -[6,7-二 (2-曱氧 基乙氧基)]喹唑啉 -4-胺的， 结构式如下所示：
Figure imgf000003_0001
US5747498最先报道了盐酸厄洛替尼的合成方法， 文中实施例 20提到了使 用快速硅胶柱来分离纯化厄洛替尼碱粗品，再将其转化成盐酸盐。该专利中采 硅胶纯化的方法在工业生产上很难应用。
US6900221报道了通过 4-氯 -6,7-二 -(2-曱氧基乙氧基) -喹唑啉与 3-氨基苯基 乙炔在曱苯和乙腈的混合直接反应得到盐酸厄洛替尼晶型 A或晶型 A、 B的混合 物， 由于盐酸厄洛替尼的溶解性很低， 因此很难通过进一步重结晶的方法来纯 化该产品。
WO2008012105中提到了厄洛替尼碱的晶型 Form I 、 Form II , Form III, 它们的药用组合物以及它们在治疗癌症中的应用。 其中 Form I 、 Form III为水 合物形式， Form ll为无水物形式。 该专利报道的 Form I对含水量有较高要求， 在制备过程中容易得到 Form I和 Form II混晶， 而且 Form II、 Form III是通过将 含有厄洛替尼碱的有机溶剂在室温和环境条件下风干得到，无法应用于工业化 生产。
WO2009024989主要描述一种新的厄洛替尼碱的水合物晶型（含水量： 1 ~
10% ) , 但从该水合物的 XRD来看， 实际上得到的是 Form I和 Form II混晶， 所 以并不能得到单一的高纯度晶型。 发明内容
本发明的目的是提供一种能够适合工业化生产、稳定、 高纯度的厄洛替尼 碱的新晶型。
本发明的第一方面， 提供了一种新的厄洛替尼碱晶型 Form IV,其 X-射线粉 末衍射图谱中 2Θ特征峰位于 8.26±0.2 , 9.16±0.2 , 10.36±0.2 , 10.80±0.2 , 12.90士 0·2, 17·80±0·2 , 21·32±0·2 , 24.08士 0·2, 25·02±0·2 , 28.82士 0.2度。 Form IV 的 X-射线粉末衍射图谱见图 1 (其中 "±0.2"为允许的测量误差范围）。
Form IV的红外吸收图谱特征峰位于 740, 769, 946, 1052, 1073 , 1098, 1245 , 1333 , 1361 , 1448, 1513 , 3265 cm 。 Form IV的红外图谱见图 2。
Form IV 的 DSC扫描显示熔点位于 132.37 ~ 137.46°C。 DSC扫描图谱见图 本发明还提供了厄洛替尼碱晶型 Form IV的制备方法， 其特征在于将厄洛 替尼碱粗品在选自包含有曱酸乙酯，乙酸丁酯或乙酸异丙酯的溶剂体系中进行 结晶。 优选在包含有曱酸乙酯的溶剂体系中进行结晶。
其中厄洛替尼碱粗品的制备方法可以参考化合物专利 WO 1996030347例
20。
这里的溶剂体系，可以是完全或基本上由曱酸乙酯、 乙酸丁酯或乙酸异丙 酯任一种或多种溶剂组成； 优选在上述酯类溶剂基础上，再添加一种或多种助 溶剂， 其中助溶剂选自： 曱醇， 乙醇， 异丙醇， 正丁醇， 四氢呋喃， 2-曱基四 氢呋喃、 乙腈、 DMF。
一般来说， 当不添加助溶剂时，那么酯类溶剂的用量相对于 lg厄洛替尼碱 粗品优选为 10 ~ 80ml; 当添加助溶剂时，那么酯类溶剂的用量相对于 lg厄洛替 尼碱粗品优选为 1 ~ 40ml,助溶剂相对于厄洛替尼碱粗品的用量优选为 1 ~ 5ml。
制备厄洛替尼碱晶型 Form IV的一般的操作过程如下：
( a )将厄洛替尼碱粗品与溶剂混合， 加热使其溶解；
( b )搅拌下冷却至室温， 继续冷却至 0 ~ 5°C , 析出沉淀；
( c )分离， 烘干得到厄洛替尼离碱晶型 Form IV。
本发明提供的制备厄洛替尼碱晶型 Form IV的方法采用毒性很小的酯类作 为溶剂，并且制备方法安全、 筒单、可操作性强， 易于实现工业化生产的特点， 且得到的产品晶型单一。 Form IV在吸湿性实验和稳定性实验考察中均未发生 明显变化， 这对于新晶型在药物应用上也是非常有利的。
本发明厄洛替尼碱晶型 Form IV的制备过程也是一种纯化厄洛替尼碱的过 程， 进一步通过盐酸溶液酸化可以得到高纯度的盐酸厄洛替尼。所述的盐酸溶 液选自： 盐酸醇类溶液、 盐酸醚类溶液、 盐酸酯类溶液。
本发明还提供了一种高纯度的盐酸厄洛替尼晶型 Form A的过程，包含以下 步骤：
( a )将厄洛替尼碱 Form IV溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂选自异丙醇、 曱酸乙酯、 或二氧六环。
( b )通入盐酸异丙醇溶液进行反应，
( c )过滤， 烘干得到盐酸厄洛替尼晶型 Form A。
本发明得到 FormA的 X-射线粉末衍射图谱见图 4, 红外吸收图谱见图 5。 本发明提供的制备盐酸厄洛替尼的方法操作筒单， 得到产品纯度高。 附图说明
图 1为本发明提供的厄洛替尼碱晶型 FormlV的 X-射线粉末衍射图谱； 图 2为本发明提供的厄洛替尼碱晶型 FormlV的 IR图谱；
图 3为本发明提供的厄洛替尼晶型 FormlV的 DSC图谱；
图 4为本发明提供的盐酸厄洛替尼晶型 Form A的 X-射线粉末衍射图谱； 图 5为本发明提供的盐酸厄洛替尼晶型 Form A的 IR图谱。 具体实施方式
为了进一步了解本发明， 下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描 述， 但是应当理解， 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点， 而不是 对本发明权利要求的限制。
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施 例的限制。
按以下条件记录 X-射线粉末衍射图谱：
检测仪器： 旋转阳极靶 12KW X射线多晶衍射线 D/max-2500pc。
检测依据： JY/T009-1996。
检测环境条件： 室内温度 20°C ; 相对湿度<60%。
光源： Cu Κα线，
狭缝： DS: 1°, SS: 1°, Rs: 0.15mm, Rsm: 0.8mm。
扫描范围 2Θ ( ° ): 3.0° ~ 50.0°。
扫描方式： 步进。
扫描步长： 0.02。。
累积时间： 0.5s/step。
管压： 40kv。
管流： 250mA。
后置式石墨单色器， 数据处理 Jade 7.0软件包。 按以下条件记录 IR图谱：
检测仪器： Nicolet 380
检测方法： 溴化钾压片法 按以下条件记录 DSC图谱：
检测仪器： METTLER DSC 822
检测方法： 使用铝坩埚， 在氮气吹扫下以 10°C/min的升温速率， 从 50°C扫 描到 250°C。 实施例 1: 厄洛替尼碱晶型 Form IV的制备
将厄洛替尼 lO.Og加入曱酸乙酯 500ml, 加热至 54 °C回流 30分钟， 热过滤除 去不溶物。 然后搅拌下冷至室温， 再降温至 0~5°C, 搅拌冷却 1小时后， 过滤， 50°C烘干得到晶型 FormlV样品 9.0g。 收率 90.0%, HPLC纯度为 99.7%。 实施例 2: 厄洛替尼碱晶型 Form IV的制备
将厄洛替尼 10.0g加入曱酸乙酯 300ml, 曱醇 10ml加热至回流溶清， 然后搅 拌下冷却至室温， 再降温至 0~5°C, 搅拌冷却 1小时后， 过滤， 50°C烘得到晶 型 Form IV样品 8.5g。 收率 85.0%, HPLC纯度为 99.8%。 实施例 3: 厄洛替尼碱晶型 Form IV的制备
将厄洛替尼 10.0g加入曱酸乙酯 300ml, 正丁醇 10ml加热至回流溶清， 然后 搅拌下冷至室温， 再降温至 0~5°C, 搅拌冷却 1小时后， 过滤， 50°C烘干得到 晶型 011111\样品8.68。 收率 86.0%, HPLC纯度为 99.6%。 实施例 4: 厄洛替尼碱晶型 Form IV的制备
将厄洛替尼 10.0g加入曱酸乙酯 300ml, 四氢呋喃 10ml加热至回流溶清， 然 后搅拌下冷至室温， 再降温至 0~5°C, 搅拌冷却 1小时后， 过滤， 50°C烘干得 到晶型？011111\样品8.58。 收率 85.0%, HPLC纯度为 99.5%。 实施例 5: 厄洛替尼碱晶型 Form IV的制备
将厄洛替尼 10.0g加入曱酸乙酯 300ml , 2-曱基四氢呋喃 10ml加热至回流溶 清， 然后搅拌下冷至室温， 再降温至 0~5°C, 搅拌冷却 1小时后， 过滤， 50°C 烘干得到晶型 011111\样品8.78。 收率 87.0%, HPLC纯度为 99.5%。 实施例 6: 盐酸厄洛替尼晶型 FormA的制备
将厄洛替尼碱晶型 FormlV 10.0g加入异丙醇 250ml,加热至溶清， 60~70°C 滴加饱和盐酸气异丙醇溶液 6.4g, 滴毕保温搅拌 30分钟， 再降温至 10~15°C, 搅拌冷却 1小时后， 过滤， 50°C烘干得到晶型 Form A样品 10.2g。 收率 93.6%, HPLC纯度为 99.7%。 实施例 7: 盐酸厄洛替尼晶型 FormA的制备
将厄洛替尼碱晶型 FormlV lO.Og加入曱酸乙酯 200ml, 加热至 0 ~ 10°C滴加 饱和盐酸气异丙醇溶液 6.4g, 滴毕保温搅拌 30分钟， 0 ~ 15°C搅拌 1小时后， 过 滤， 50°C烘干得到晶型 01111入样品10.28。 收率 93.6%, HPLC纯度为 99.7%。 实施例 8: 盐酸厄洛替尼晶型 FormA的制备
将厄洛替尼碱晶型 FormlV 10.0g加入 1,4-二氧六环 200ml, 加热溶清， 60 ~ 70°C滴加饱和盐酸气异丙醇溶液 6.4g, 滴毕保温搅拌 30分钟， 0 ~ 15°C搅拌 1小 时后， 过滤， 50°C烘干得到晶型 Form A样品 10.6g。 收率 97.2%, HPLC纯度为 99· 8%。 本发明提出的一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法已通过实施例进行 了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述 厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明 技术。特别需要指出的是， 所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是 显而易见的， 它们都被视为包括在本发明的精神、 范围和内容中。

Claims

权 利 要 求
1、 厄洛替尼碱晶型 Form IV, 其特征在于所述晶型的 X-射线粉末衍射图 谱中 2Θ特征峰值位于 8.26士 0.2, 9.16士 0.2, 10.36士 0.2, 10.80士 0.2, 12.90士 0.2, 17.80士 0.2, 21.32士 0.2, 24.08士 0.2, 25.02士 0.2, 28.82士 0.2度。
2、 权利要求 1所述的厄洛替尼碱晶型 Form IV, 其红外吸收图谱特征峰 位于 740, 769, 946, 1052, 1073, 1098, 1245, 1333, 1361, 1448, 1513, 3265 cm
3、 制备权利要求 1所述的厄洛替尼碱晶型晶型 Form IV的方法， 其特征在 于将厄洛替尼碱粗品在选自包含有曱酸乙酯，乙酸丁酯或乙酸异丙酯的溶剂体 系中进行结晶。
4、 根据权利要求 3所述的方法， 其中溶剂体系优选为曱酸乙酯。
5、根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于所述的溶剂体系还包含一种或 多种助溶剂， 所述助溶剂选自： 曱醇， 乙醇， 异丙醇， 正丁醇， 四氢呋喃， 2- 曱基四氢呋喃、 乙腈、 DMF。
6、 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于包括以下步骤：
(a)将厄洛替尼碱粗品与溶剂体系进行混合， 加热使其溶解；
(b)搅拌下冷却至室温， 继续冷却至 0~5°C, 析出沉淀；
(c)分离， 烘干得到厄洛替尼碱晶型 Form IV。
7、一种制备高纯度的盐酸厄洛替尼的方法，通过将权利要求 3得到的厄洛 替尼碱 Form IV用盐酸溶液进行处理得到。
8、 根据权利要求 8所述的方法， 其中盐酸溶液选自： 盐酸醇类溶液、 盐 酸醚类溶液、 盐酸酯类溶液。
9、 一种制备高纯度的盐酸厄洛替尼晶型 FormA的方法， 包括以下步骤：
( a )将厄洛替尼碱 Form IV溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂选自异丙醇、 曱酸乙酯、 或二氧六环，
( b )通入盐酸异丙醇溶液进行反应，
(c)过滤， 烘干得到盐酸厄洛替尼晶型 Form A。
PCT/CN2011/078352 2010-08-14 2011-08-12 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 WO2012022240A1 (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/814,929 US8653264B2 (en) 2010-08-14 2011-08-12 Crystal of erlotinib base and the preparation method thereof
CN201180020777.9A CN102869650B (zh) 2010-08-14 2011-08-12 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法
EP11817767.4A EP2612855B1 (en) 2010-08-14 2011-08-12 Novel crystal of erlotinib base and the preparation method thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010258627.9 2010-08-14
CN 201010258627 CN101914068A (zh) 2010-08-14 2010-08-14 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012022240A1 true WO2012022240A1 (zh) 2012-02-23

Family

ID=43321743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2011/078352 WO2012022240A1 (zh) 2010-08-14 2011-08-12 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8653264B2 (zh)
EP (1) EP2612855B1 (zh)
CN (2) CN101914068A (zh)
WO (1) WO2012022240A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103145628A (zh) * 2013-03-18 2013-06-12 齐鲁制药有限公司 一种厄洛替尼一水合物晶型i的制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101914068A (zh) * 2010-08-14 2010-12-15 浙江华海药业股份有限公司 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法
CN103360325A (zh) * 2012-03-26 2013-10-23 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种盐酸厄洛替尼晶型a的制备方法
CN103420924B (zh) * 2012-05-25 2016-08-31 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
WO2014118737A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Ranbaxy Laboratories Limited Erlotinib salts
CN104119284A (zh) * 2013-04-28 2014-10-29 广东东阳光药业有限公司 厄洛替尼新晶型及其制备方法
CN103450097A (zh) * 2013-08-08 2013-12-18 江南大学 一种高纯度a晶型盐酸埃罗替尼的制备方法
CN104230824B (zh) * 2014-09-03 2016-07-06 山东金城医药股份有限公司 厄洛替尼碱晶型Form V及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101547910A (zh) * 2006-07-28 2009-09-30 合成纤维有限公司 结晶埃罗替尼
CN101602734A (zh) * 2009-04-24 2009-12-16 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
CN101735157A (zh) * 2009-12-30 2010-06-16 上海北卡医药技术有限公司 一种盐酸埃罗替尼的制备方法
CN101914068A (zh) * 2010-08-14 2010-12-15 浙江华海药业股份有限公司 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
WO2007060691A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Natco Pharma Limited A novel process for the preparation of erlotinib
US20100136116A1 (en) * 2007-08-17 2010-06-03 Hetero Drugs Limited Novel hydrated form of erlotinib free base and a process for preparation of erlotinib hydrochloride polymorph form a substantially free of polymorph form b
CN101463013B (zh) * 2007-12-21 2011-06-22 上海百灵医药科技有限公司 一种盐酸厄洛替尼的制备方法
CN101735156B (zh) * 2008-11-20 2012-07-04 上海医药工业研究院 厄罗替尼盐酸盐的多晶型l、其制备方法及其应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101547910A (zh) * 2006-07-28 2009-09-30 合成纤维有限公司 结晶埃罗替尼
CN101602734A (zh) * 2009-04-24 2009-12-16 浙江九洲药业股份有限公司 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法
CN101735157A (zh) * 2009-12-30 2010-06-16 上海北卡医药技术有限公司 一种盐酸埃罗替尼的制备方法
CN101914068A (zh) * 2010-08-14 2010-12-15 浙江华海药业股份有限公司 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2612855A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103145628A (zh) * 2013-03-18 2013-06-12 齐鲁制药有限公司 一种厄洛替尼一水合物晶型i的制备方法
CN103145628B (zh) * 2013-03-18 2015-04-22 齐鲁制药有限公司 一种厄洛替尼一水合物晶型i的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101914068A (zh) 2010-12-15
EP2612855A4 (en) 2014-04-02
US20130137867A1 (en) 2013-05-30
US8653264B2 (en) 2014-02-18
CN102869650A (zh) 2013-01-09
CN102869650B (zh) 2015-06-17
EP2612855B1 (en) 2015-07-29
EP2612855A1 (en) 2013-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012022240A1 (zh) 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法
EP3248983B1 (en) Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor
WO2014015760A1 (zh) 卡巴他赛的结晶形式及其制备方法
US7759481B2 (en) Solid state forms of 5-azacytidine and processes for preparation thereof
WO2014008794A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
WO2009146325A1 (en) Polymorphic and amorphous forms of lacosamide and amorphous compositions
WO2012077138A1 (en) Methods of crystallizing (r) -1- (3 -hydroxypropyl) -5- [2- [2- [2- ( 2, 2, 2 - trifluoroethoxy) phenoxy] ethylamino] propyl] indoline-7 -carboxamide
CN105693695A (zh) 一种德拉沙星葡甲胺盐的晶型及其制备方法
EP3649116A1 (en) A process for preparing alectinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP5640017B2 (ja) イバブラジン硫酸塩及びそのｉ型結晶の製造方法
WO2013156835A1 (en) An improved process for the preparation of erlotinib hydrochloride form a
WO2015119057A1 (ja) インドリン化合物の製造方法
CN112028896A (zh) 阿卡替尼的新晶型及其制备方法
CN108440626B (zh) 阿糖胞苷5′-o-l-缬氨酸酯盐酸盐的晶型及其制备方法
CN103059013B (zh) 达沙替尼一水合物的晶型及其制备方法
CN110372635B (zh) 氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
WO2021134921A1 (zh) 一种啶嘧磺隆晶型及其制备方法
CN106478603B (zh) 尼洛替尼盐酸盐的新晶型及其制备方法和医药用途
JP2015007000A (ja) モンテルカスト遊離酸の結晶を製造する方法
WO2013013594A1 (zh) 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法
WO2021134943A1 (zh) 一种啶嘧磺隆晶型及其制备方法
WO2017031994A1 (zh) 曲沙他滨的合成及其晶型
JP2019505509A (ja) ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法
CN117362228A (zh) 一种罗沙司他水合物结晶及其制备方法
CN115433171A (zh) 非索替尼固体形式及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201180020777.9

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11817767

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13814929

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011817767

Country of ref document: EP