WO2016158737A1 - １－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法 - Google Patents

１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法 Download PDF

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salt
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piperidine
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将仁 三宅
彩 朝比奈
崇宏 岡田
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大塚製薬株式会社
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    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/04—Substitution

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine or a salt thereof and use thereof.
  • the cyclohexanedione compound as a reaction raw material is a compound obtained by high-pressure hydrogenation from a corresponding aromatic compound, it is not preferable in terms of supply amount and cost.
  • the target aminophenol compound has an electron-rich aromatic ring, it is extremely unstable to oxidation conditions. For this reason, even if the oxygen oxidation conditions are highly optimized, an excessive oxidation reaction proceeds and purification of by-products cannot be avoided. A lot of labor is necessary for management.
  • Patent Document 1 has problems in terms of cost, supply amount, etc., and is not preferable as an industrial method.
  • Patent Document 2 describes a method for producing a specific N, N-dialkylaminophenol by reacting a specific secondary amine with a dihydric phenol.
  • this method does not produce 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine.
  • the amount of secondary amines to be used needs to be larger than that of dihydric phenols in order to prevent the basicity of the reaction system from increasing and the reaction efficiency from decreasing. .
  • An object of the present invention is to provide a method for industrially advantageously producing 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine or a salt thereof.
  • the present inventors have conducted extensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that the above problems can be solved by heating a mixture of hydroquinone and 4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine.
  • the present invention has been completed based on such findings.
  • the present invention includes, for example, the production methods described in items 1 to 11 below.
  • the amount of hydroquinone represented by the formula (2) is 1.5 mol or more with respect to 1 mol of 4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine represented by the formula (3).
  • Item 2 The amount of the hydroquinone represented by the formula (2) or a salt thereof is 2 to 10 mol relative to 1 mol of 4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine or a salt thereof represented by the formula (3).
  • Item 2. The manufacturing method according to Item 1.
  • Item 3. The method according to Item 1 or 2, wherein the heating step is a step of heating at 150 ° C. or higher (preferably 150 to 300 ° C.).
  • Item 4. The method according to any one of Items 1 to 3, wherein the heating step is performed under a solvent-free condition.
  • Item 5 The manufacturing method according to any one of Items 1 to 4, wherein the heating step is performed in an inert atmosphere.
  • Item 6. The production method according to any one of Items 1 to 5, further comprising the step of converting 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine to a salt using an acid compound.
  • Item 7 (A) a step of producing 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine or a salt thereof by the method according to any one of Items 1 to 6, and (b) 1- (4 -Hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine or a salt thereof as a raw material, the following formula (12):
  • Step (b) is
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group which may have one or more halogen atoms, or a phenyl group which may be substituted by a C 1-6 alkyl group or a nitro group;
  • X 1 represents a halogen atom or a nitro group.
  • B1 A step of producing a compound represented by the formula (9) or a salt thereof from 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine or a salt thereof, A compound represented by formula (9) or a salt thereof is reacted with a compound represented by formula (8) in the presence of a phase transfer catalyst to produce a compound represented by formula (9) or a salt thereof.
  • (C1) a step of producing a compound represented by formula (14) by oxidizing a compound represented by formula (13); (C2) reacting the compound represented by formula (14) with the compound represented by formula (1) or a salt thereof to produce a compound represented by formula (15) or a salt thereof; c3) Process for producing a compound represented by the formula (9) or a salt thereof by epoxidizing the compound represented by the formula (15) or a salt thereof 10.
  • Item 8 A method for producing an antituberculosis drug substance, comprising a step of producing a compound represented by the formula (12) or a salt thereof by the method according to Item 7, 8, 9-1, or 9-2. Item 11.
  • Item (b1) according to Item 8 Including steps (c2) and (c3) according to item 9-1 or steps (c1), (c2) and (c3) according to item 9-2, A method for producing a compound represented by the formula (9) or a salt thereof from 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine or a salt thereof as a raw material.
  • 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoro) is obtained in high yield and high purity without requiring complicated steps and without using expensive reagents. Since methoxyphenoxy) piperidine or a salt thereof can be produced, the production method of the present invention is extremely useful industrially.
  • piperidine compound of formula (3) 4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine (hereinafter sometimes referred to as “piperidine compound of formula (3)”) or a salt thereof represented by the formula:
  • the heating of the hydroquinone or a salt thereof and the piperidine compound of the formula (3) or a salt thereof can be performed without a catalyst and without a solvent.
  • heat to the extent that the reaction proceeds is performed at a temperature or higher (for example, about 150 ° C. or higher) at which a mixture of hydroquinone or a salt thereof and a piperidine compound of the formula (3) or a salt thereof is dissolved.
  • the upper limit is not particularly limited.
  • the heating temperature is preferably about 300 ° C. or less from the viewpoint of energy efficiency. More specifically, the heating temperature is preferably about 150 to 300 ° C., more preferably about 150 to 250 ° C., and further preferably about 180 to 210 ° C.
  • the compound of formula (3) or a salt thereof and the compound of formula (2) (hydroquinone) or a salt thereof, which are reactants are both solid at room temperature.
  • the reaction procedure is not particularly limited, and both reactants can be reacted in the same system. For example, at room temperature, both reactants are added to a reaction kettle, and then the reaction is performed by raising the temperature. Can do. Further, from the viewpoint of performing the reaction efficiently, it is preferable that both the reactants are mixed before the reaction (that is, a mixture).
  • the heating time for the reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds sufficiently. For example, it is preferable to heat for 1 hour or more.
  • the upper limit of the heating time is usually 24 hours or less from the viewpoint of energy efficiency and the like. More specifically, the reaction time is preferably 1 to 24 hours, more preferably 1 to 6 hours, and even more preferably 2 to 3 hours.
  • the reaction is usually completed in about 1 to 3 hours. By completing the reaction in a short time in the above temperature range, generation of by-products can be prevented.
  • the reaction can also be performed in an appropriate solvent.
  • a known solvent that dissolves hydroquinone or a salt thereof and the piperidine compound of the formula (3) or a salt thereof and does not adversely influence the reaction can be widely used.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride; lower alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene Ether solvents such as glycol dimethyl ether; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate; acetonitrile; pyridine; 2,4,6-collidine; dimethyl sulfoxide; di
  • the amount of the hydroquinone or a salt thereof is not particularly limited for the purpose of obtaining the compound of the formula (1) or a salt thereof, but from the viewpoint of yield, the piperidine compound of the formula (3) Or it is preferable that it is 1.5 mol or more with respect to 1 mol of the salt, and although an upper limit in particular is not restrict
  • the reaction is preferably performed under the condition where oxygen is not present.
  • the reaction is preferably performed in an inert atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
  • an inert atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
  • the solvent is not particularly limited, and examples thereof include diphenyl ether, ethyl acetate, n-octyl acetate, or a mixed solvent thereof. These solvents can be used as they are as solvents in the salification described below.
  • 1- (4-Hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine generated by the reaction is generally crystallized easily by dissolving in an appropriate solvent and chlorinating with, for example, an acid compound. can do.
  • the acid compound include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid,
  • Examples include malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and glutamic acid. Among them, p-toluenesulfonic acid is preferable.
  • solvents can be widely used as long as they do not inhibit the reaction.
  • solvents include amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, tetralin and liquid paraffin; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; tetrahydrofuran (THF), Ether solvents such as dioxane, dipropyl ether, diethyl ether, diphenyl ether, monoglyme, diglyme; methyl acetate, ethyl
  • the salt of 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine (preferably p-toluenesulfonate) obtained by the method of the present invention can be further purified by a recrystallization method. it can.
  • the solvent used for recrystallization the same solvent as that used for chlorination can be used.
  • the hydroquinone is an easily available compound, and a commercially available product can be used as it is.
  • the hydroquinone salt and 4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine salt that can be the reaction product of the reaction include, for example, hydroquinone or 4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine as an acid compound.
  • Preferred is a salt obtained by adding a salt.
  • the acid compound used here include the same acid compounds that can be used for chlorination of the above 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine.
  • the piperidine compound of the formula (3) used as a raw material for producing the piperidine compound of the formula (3) is a known compound and can be produced, for example, by the method of the following reaction formula-1. As long as the reaction is not significantly inhibited, a salt of each compound may be used as a reactant of each reaction in Reaction Formula-1.
  • the reaction for converting the compound represented by the formula (4) into the compound represented by the formula (5) is generally carried out in a suitable solvent in the presence of mesyl chloride, in the presence or absence of a basic compound.
  • solvents known solvents can be widely used as long as they do not inhibit the reaction.
  • solvents include amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, tetralin and liquid paraffin; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; tetrahydrofuran (THF), Ether solvents such as dioxane, dipropyl ether, diethyl ether, diphenyl ether, monoglyme, diglyme; methyl acetate, ethyl acetate,
  • the amount of mesyl chloride used is usually at least 1 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (4).
  • organic base examples include metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpholine. 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] And octane (DABCO) and 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene.
  • metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpho
  • the inorganic base examples include metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and cesium carbonate, and metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and cesium hydroxide.
  • Metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, tripotassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate and the like, alkali metals such as potassium and sodium, etc. Can be mentioned.
  • the inorganic base includes sodium amide and the like.
  • the amount of the basic compound used is usually at least 1 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound of the formula (4).
  • the reaction from the compound of formula (4) to the compound of formula (5) usually proceeds suitably at ⁇ 20 to 150 ° C., preferably about 0 to 120 ° C., and generally the reaction takes about 5 minutes to 10 hours. Ends.
  • the reaction between the compound of formula (5) and the compound of formula (6) is generally carried out in a suitable solvent in the presence of a phase transfer catalyst and in the presence or absence of a basic compound.
  • a compound of formula (7) is synthesized.
  • solvent known solvents can be widely used as long as they do not inhibit the reaction.
  • solvents include water; amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; aprotic polarities such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone
  • aprotic polarities such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile.
  • Solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, tetralin and liquid paraffin; Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; Tetrahydrofuran (THF ), Ether solvents such as dioxane, dipropyl ether, diethyl ether, diphenyl ether, monoglyme, diglyme; methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, tert-butyl acetate, acetic acid - pentyl acetate, n- octyl, methyl propionate, ethyl propionate, propionic acid n- propyl, n- butyl propionate, ester solvent
  • phase transfer catalyst examples include quaternary ammonium salts, phosphonium salts, pyridinium salts, and the like.
  • quaternary ammonium salts include tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydrogen sulfite, tributylmethylammonium chloride, tributyl Benzylammonium chloride, tetrapentylammonium chloride, tetrapentylammonium bromide, tetrahexylammonium chloride, benzyldimethyloctylammonium chloride, methyltrihexylammonium chloride, benzyldimethyloctadecanylammonium chloride, methyltridecanylammonium chloride, benzyltripropylammonium Chloride, benz Straight chain or
  • the phosphonium salt include a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms or a substituted amino group such as tetrabutylphosphonium chloride, tetrakis [tris (dimethylamino) phosphoranylideneamino] phosphonium chloride and the like. Examples thereof include phosphonium salts.
  • pyridinium salts include pyridinium salts substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms such as 1-dodecanylpyridinium chloride.
  • phase transfer catalysts are used singly or in combination of two or more.
  • the amount of the phase transfer catalyst used is usually 0.1 to 1 mol, preferably 0.1 to 0.5 mol, per 1 mol of the compound of the formula (6).
  • organic base examples include metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpholine. 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU), 1,4- diazabicyclo [2.2.2]. And octane (DABCO) and 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene.
  • metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpholine
  • the inorganic base examples include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and cesium carbonate; hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and cesium hydroxide; hydrogen Hydrides such as sodium phosphide and potassium hydride; phosphorous oxides such as tripotassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate and disodium hydrogen phosphate; and alkali metals such as potassium and sodium.
  • the inorganic base includes sodium amide and the like.
  • the basic compound is usually at least 1 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound of formula (6).
  • the reaction between the compound of formula (5) and the compound of formula (6) usually proceeds suitably at about 0 to 200 ° C., preferably about 0 to 150 ° C. Generally, the reaction takes about 5 minutes to 10 hours. finish.
  • the reaction for converting the compound of formula (7) to the compound of formula (3) is generally carried out in a suitable inert solvent in the presence or absence of a basic compound.
  • solvent known solvents can be widely used as long as they do not inhibit the reaction.
  • solvents include water; amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; aprotic polarities such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone
  • aprotic polarities such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile.
  • Solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, tetralin and liquid paraffin; Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; Tetrahydrofuran (THF ), Ether solvents such as dioxane, dipropyl ether, diethyl ether, diphenyl ether, monoglyme, diglyme; methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, tert-butyl acetate, acetic acid - pentyl acetate, n- octyl, methyl propionate, ethyl propionate, propionic acid n- propyl, n- butyl propionate, ester solvent
  • organic base examples include metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpholine. 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] And octane (DABCO) and 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene.
  • metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpho
  • the inorganic base examples include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and cesium carbonate; hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and cesium hydroxide; hydrogen Hydrides such as sodium phosphide and potassium hydride; phosphorous oxides such as tripotassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate and disodium hydrogen phosphate; and alkali metals such as potassium and sodium.
  • the inorganic base includes sodium amide and the like.
  • the basic compound is usually used in an amount of at least 1 mol, preferably 1 to 20 mol, per 1 mol of the compound of the formula (7).
  • This reaction normally proceeds suitably at about 0 to 200 ° C., preferably about 0 to 150 ° C., and the reaction is generally completed in about 5 minutes to 10 hours.
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group which may have one or more halogen atoms, or a phenyl group which may be substituted by a C 1-6 alkyl group or a nitro group;
  • X 1 represents a halogen atom or a nitro group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group optionally having one or more halogen atoms include a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, and the like.
  • Examples of the phenyl group that may be substituted with a C 1-6 alkyl group or a nitro group include a phenyl group, a 4-tolyl group, a 2-tolyl group, a 4-nitrophenyl group, and a 2-nitrophenyl group. it can.
  • X 1 is preferably a halogen atom, particularly preferably a chlorine atom.
  • the reaction between the compound of formula (1) and the compound of formula (8) is generally carried out in a suitable inert solvent in the presence of a phase transfer catalyst and in the presence or absence of a basic compound.
  • a compound of formula (9) is synthesized.
  • solvent known solvents can be widely used as long as they do not inhibit the reaction.
  • solvents include water; amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; aprotic polarities such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone
  • aprotic polarities such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile.
  • Solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, tetralin and liquid paraffin; Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; Tetrahydrofuran (THF ), Ether solvents such as dioxane, dipropyl ether, diethyl ether, diphenyl ether, monoglyme, diglyme; methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, tert-butyl acetate, acetic acid - pentyl acetate, n- octyl, methyl propionate, ethyl propionate, propionic acid n- propyl, n- butyl propionate, ester solvent
  • phase transfer catalyst examples include quaternary ammonium salts, phosphonium salts, pyridinium salts, and the like.
  • quaternary ammonium salts include tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydrogen sulfite, tributylmethylammonium chloride, tributyl Benzylammonium chloride, tetrapentylammonium chloride, tetrapentylammonium bromide, tetrahexylammonium chloride, benzyldimethyloctylammonium chloride, methyltrihexylammonium chloride, benzyldimethyloctadecanylammonium chloride, methyltridecanylammonium chloride, benzyltripropylammonium Chloride, benzyl A linear
  • the phosphonium salt include a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms or a substituted amino group such as tetrabutylphosphonium chloride, tetrakis [tris (dimethylamino) phosphoranylideneamino] phosphonium chloride and the like. Examples thereof include phosphonium salts.
  • pyridinium salts include pyridinium salts substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms such as 1-dodecanylpyridinium chloride.
  • phase transfer catalysts are used singly or in combination of two or more.
  • the amount of the phase transfer catalyst used is usually 0.1 to 1 mol, preferably 0.1 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound of the formula (1) or a salt thereof.
  • organic base examples include metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpholine. 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] And octane (DABCO) and 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene.
  • metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpho
  • the inorganic base examples include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and cesium carbonate; hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and cesium hydroxide; water Hydrides such as lithium oxide, sodium hydride and potassium hydride; phosphorous oxides such as tripotassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate and disodium hydrogen phosphate; alkali metals such as potassium and sodium Is mentioned.
  • the inorganic base includes sodium amide and the like.
  • the amount of the basic compound used is usually at least 1 mol, preferably 1 to 10 mol, relative to 1 mol of the compound of the above formula (1) or a salt thereof.
  • reaction of the compound of the formula (1) or a salt thereof and the compound of the formula (8) usually proceeds suitably at 0 to 200 ° C., preferably about 0 to 150 ° C., generally in about 5 minutes to 10 hours. The reaction is complete.
  • the reaction between the compound of formula (9) and the compound of formula (10) is carried out in a suitable inert solvent or without solvent, in the presence or absence of a basic compound.
  • the compound of formula (11) is synthesized.
  • solvent known solvents can be widely used as long as they do not inhibit the reaction.
  • solvents include water; amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; aprotic polarities such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone
  • aprotic polarities such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile.
  • Solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, tetralin and liquid paraffin; Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; Tetrahydrofuran (THF ) Ether solvents such as candy, dioxane, dipropyl ether, diethyl ether, diphenyl ether, monoglyme, diglyme; methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, tert-butyl acetate, vinegar n- pentyl acetate, n- octyl, methyl propionate, ethyl propionate, propionic acid n- propyl, n- butyl propionate, ester solvent
  • organic base examples include metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpholine. 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] And octane (DABCO) and 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene.
  • metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpho
  • the inorganic base examples include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and cesium carbonate; hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and cesium hydroxide; hydrogen Hydrides such as sodium phosphide and potassium hydride; phosphorous oxides such as tripotassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate and disodium hydrogen phosphate; and alkali metals such as potassium and sodium.
  • the inorganic base includes sodium amide and the like.
  • the amount of the basic compound used is usually at least 1 mol, preferably 1 to 10 mol, per 1 mol of the compound of the formula (10).
  • This reaction normally proceeds suitably at about 0 to 200 ° C., preferably about 0 to 150 ° C., and the reaction is generally completed in about 5 minutes to 40 hours.
  • the compound represented by the formula (12) is produced by subjecting the compound represented by the formula (11) to a ring-closing reaction.
  • the ring closure reaction is performed, for example, by dissolving the compound represented by the formula (11) obtained above in a reaction solvent, adding a basic compound, and stirring at a predetermined temperature.
  • reaction solvent and basic compound the same reaction solvent and basic compound used in the reaction of the compound of formula (9) and the compound of formula (10) can be used.
  • the amount of the basic compound used is usually 1 mol or more (1 mol to excess mol), preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 2 with respect to 1 mol of the compound of the formula (11). Is a mole.
  • the reaction temperature of the ring closure reaction is usually ⁇ 20 to 150 ° C., preferably ⁇ 10 to 120 ° C., more preferably ⁇ 10 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours, more preferably 20 minutes to 4 hours.
  • the reaction mixture can be subjected to the subsequent ring closure reaction without isolation of the compound of the formula (11) produced by the reaction of the compound of the formula (9) and the compound of the formula (10).
  • the target compound represented by the formula (12) can also be produced.
  • the compound of formula (9) can be produced using the compound of formula (1) or a salt thereof by the method shown in the following reaction formula-3.
  • the compound of formula (9) can be derived from the compound of formula (12) by the same operation as described above. Also in this method, as long as the reaction is not significantly inhibited, a salt of each compound can be used as a reactant of each reaction in Reaction Scheme-3.
  • the compound of formula (9) can be prepared by oxidizing the compound of formula (15).
  • the compound of formula (15) can be prepared by reacting the compound of formula (14) with the compound of formula (1).
  • the compound of the formula (14) can be prepared by oxidizing (more specifically, asymmetric epoxidation) the compound of the formula (13) (2-methylallyl alcohol).
  • the oxidation reaction of the compound of the formula (13) is performed using an oxidizing agent in the presence of a right-handed optically active compound in an appropriate solvent.
  • it is carried out by a Sharpless-Kazuki asymmetric epoxidation reaction.
  • oxidizing agent to be used known peroxides can be widely used, and examples thereof include cumene hydroperoxide, tert-butyl peroxide, and trityl hydroperoxide.
  • the solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, diethyl ether and dimethoxy.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, diethyl ether and dimethoxy.
  • Ethers such as ethane, dioxane, tetrahydrofuran and diglyme, saturated hydrocarbons such as n-hexane, n-butane and cyclohexane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Examples thereof include polar solvents such as N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, and mixed solvents thereof.
  • dextrorotatory optically active compounds include D-(-)-dimethyl tartrate, D-(-)-diethyl tartrate, D-(-)-diisopropyl tartrate, D-(-)-dibutyl tartrate, (D )-(-)-Tartaric acid, (D)-(-)-dipaltoluoyltartaric acid, (D)-(-)-malic acid, (D)-(-)-mandelic acid, (D)-(-) -Right-handed optically active acid such as camphor 10-sulfonic acid or its alkyl ester.
  • dialkyl tartrate D-( ⁇ )-dimethyl tartrate, D-( ⁇ )-diethyl tartrate, D-( ⁇ )-diisopropyl tartrate, D-( ⁇ )-dibutyl tartrate, and the like are preferable.
  • the amount of the soot oxidizing agent to be used is generally at least about 1 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (13).
  • the amount of the optically active compound to be used is generally about 0.01 mol to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (13).
  • the oxidation reaction of the soot compound (13) is usually carried out at ⁇ 50 ° C. to room temperature, preferably ⁇ 30 ° C. to room temperature, and is generally completed in about 1 to 30 hours.
  • reaction accelerator examples include titanium alkoxide such as titanium tetraisopropoxide, titanium tetraethoxide, titanium tetramethoxide, titanium tetrabutoxide, molecular sieve 5A, molecular sieve 4A, molecular sieve 3A, and the like. These are molecular sieves, etc., and these are used alone or in combination of two or more. In particular, it is preferable to use a combination of at least one titanium alkoxide and at least one molecular sieve.
  • the amount of titanium alkoxide to be used is generally about 0.01 mol to 1 mol, preferably about 0.01 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (13).
  • the amount of molecular sieves used is usually 0.1 to 1 times the weight of the compound (13).
  • a dimethylsulfoxide (DMSO) to be added to a reaction system.
  • the amount of DMSO to be used can be appropriately set according to the amount of residual oxidizing agent.
  • the reaction of the compound of formula (14) with the compound of formula (1) or a salt thereof is generally performed in a suitable solvent in the presence of a basic compound.
  • a compound of formula (15) or a salt thereof is synthesized.
  • the case where the salt of the compound of the formula (1) is used will be described below, but it is particularly preferable to use the p-toluenesulfonate of the compound of the formula (1).
  • solvent known solvents can be widely used as long as they do not inhibit the reaction.
  • solvents include water; amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; aprotic polarities such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile.
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone
  • aprotic polarities such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile.
  • Solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, tetralin and liquid paraffin; Alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; Tetrahydrofuran (THF ), Ether solvents such as dioxane, dipropyl ether, diethyl ether, diphenyl ether, monoglyme, diglyme; methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, tert-butyl acetate, acetic acid - pentyl acetate, n- octyl, methyl propionate, ethyl propionate, propionic acid n- propyl, n- butyl propionate, ester solvent
  • organic base examples include metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpholine. 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] And octane (DABCO) and 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene.
  • metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpho
  • the inorganic base examples include metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, cesium carbonate, etc.); metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, water) Metal hydrides (eg, lithium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, etc.); metal phosphates (eg, tripotassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, dihydrogen phosphate) Sodium, etc.); alkali metals (potassium, sodium, etc.).
  • the inorganic base includes sodium amide and the like.
  • the amount of the basic compound used is usually at least 0.5 or 1 mole or more, preferably 1 to 10 moles per mole of the compound of the formula (1) or a salt thereof.
  • reaction of the compound of formula (14) with the compound of formula (1) or a salt thereof is usually 0 to 200 ° C., preferably 0 to The reaction proceeds suitably at about 150 ° C., and the reaction is generally completed in about 5 minutes to 10 hours.
  • examples of the salt of the compound of the formula (1) include inorganic acid salts and organic acid salts. More specifically, examples of the salt of inorganic acid include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate and the like.
  • examples of organic acid salts include formate, acetate, propionate, oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, lactate, malate, citric acid. Examples thereof include salts, tartrate, carbonate, picrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, glutamate and the like. Of these, p-toluenesulfonate is preferable.
  • the compound of the formula (15) produced by the reaction can be easily crystallized by dissolving in an appropriate solvent and chlorinating by adding an acid compound such as p-toluenesulfonic acid.
  • an acid compound such as p-toluenesulfonic acid.
  • the acid compound include the same acid compounds that can be used for the chlorination of 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine.
  • the salts of other compounds in this specification can be exemplified by salts obtained by adding the acid compound to other compounds and chlorinating unless otherwise specified.
  • solvents can be widely used as long as they do not inhibit the reaction.
  • solvents include amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, tetralin and liquid paraffin; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; tetrahydrofuran (THF), Ether solvents such as dioxane, dipropyl ether, diethyl ether, diphenyl ether, monoglyme, diglyme; methyl acetate, ethyl
  • At least one selected from the group consisting of toluene and isopropanol is preferable, and a mixed solvent of toluene and isopropanol is more preferable.
  • the salt of the compound of the formula (15) obtained by the method can be further purified by a recrystallization method.
  • the solvent used for recrystallization the same solvent as that used for chlorination can be used.
  • the compound of the formula (9) is prepared by epoxidizing the compound of the formula (15) (or a salt thereof).
  • the epoxidation can be performed, for example, by reacting the compound of the formula (15) or a salt thereof in an appropriate solvent in the presence of an organic sulfonic acid halide, in the presence or absence of a basic compound. .
  • solvents known solvents can be widely used as long as they do not inhibit the reaction.
  • solvents include amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, tetralin and liquid paraffin; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; tetrahydrofuran (THF), Ether solvents such as dioxane, dipropyl ether, diethyl ether, diphenyl ether, monoglyme, diglyme, cyclopentyl methyl ether; methyl acetate
  • organic sulfonic acid halide examples include methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, nitrobenzenesulfonic acid (ortho-, meta-, para-), 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid, or 2 , 4,6-Triisopropylbenzenesulfonic acid halide.
  • methanesulfonic acid paratoluenesulfonic acid
  • trifluoromethanesulfonic acid nitrobenzenesulfonic acid (ortho-, meta-, para-)
  • 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid or 2 , 4,6-Triisopropylbenzenesulfonic acid halide.
  • mesyl chloride methanesulfonic acid chloride
  • the amount of the organic sulfonic acid halide to be used is usually at least 1 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (15) or a salt thereof.
  • organic base examples include metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpholine. 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7 (DBU), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] And octane (DABCO) and 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene.
  • metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, sodium, n-butoxide, pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpho
  • the inorganic base examples include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, cesium hydroxide, Metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, phosphoric oxides such as tripotassium phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, trisodium phosphate and disodium hydrogen phosphate, and alkali metals such as potassium and sodium It is done.
  • the inorganic base includes sodium amide and the like.
  • the amount of the basic compound used is usually at least 1 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound of the formula (15) or a salt thereof.
  • the epoxidation usually proceeds suitably at about ⁇ 20 to 150 ° C., preferably about 0 to 120 ° C., and is generally completed in about 5 minutes to 10 hours.
  • the obtained compound of the formula (9) can be easily crystallized by dissolving in an appropriate solvent and adding an acid compound such as p-toluenesulfonic acid and chlorinating.
  • an acid compound such as p-toluenesulfonic acid and chlorinating.
  • the acid compound include the same acid compounds that can be used for the chlorination of 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine.
  • solvents can be widely used as long as they do not inhibit the reaction.
  • solvents include amide solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; aprotic polar solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO) and acetonitrile; Ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, tetralin and liquid paraffin; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol; tetrahydrofuran (THF), Ether solvents such as dioxane, dipropyl ether, diethyl ether, diphenyl ether, monoglyme, diglyme; methyl acetate, ethyl
  • the salt of the compound of the formula (9) obtained by the method can be further purified by a recrystallization method.
  • the solvent used for recrystallization the same solvent as that used for chlorination can be used.
  • Each target compound obtained in each step is separated from the reaction mixture by, for example, cooling, separation of the crude reaction product by an isolation operation such as filtration, concentration, and extraction, and usual purification such as column chromatography. It can also be isolated and purified by subjecting it to an operation.
  • Example 2 2.00 g of 4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine and 1.01 g (1.2 times equivalent) of hydroquinone were placed in a reaction vessel and purged with nitrogen, followed by stirring at 215 to 225 ° C. for 2 hours. After the reaction, the conversion rate determined by HPLC was 52.9%.
  • Example 3 6.28 g of 4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine and 3.18 g (1.2 times equivalent) of hydroquinone were placed in a reaction vessel, purged with nitrogen, and stirred at 195 to 210 ° C. for 2 hours. After the reaction, the conversion rate determined by HPLC was 62.8%. Ethyl acetate was added to the reaction mixture to obtain a homogeneous solution, and then 5.02 g (1.1 equivalents) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added thereto. After stirring for 1 hour at room temperature, the precipitate was filtered and washed with ethyl acetate.
  • the obtained crude crystals were recrystallized in a mixed solution of 80 ml of ethyl acetate and 16 ml of water. The precipitate was filtered, washed with water and ethyl acetate, respectively, and the obtained crystals were air-dried to give 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine p-toluenesulfonate 4 .54 g (isolation yield: 35.9%, purity: 99.75%) was obtained.
  • Example 4 6.28 g of 4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine and 3.97 g (1.5 times equivalent) of hydroquinone were placed in a reaction vessel and purged with nitrogen, followed by stirring at 195 to 210 ° C. for 2 hours. After the reaction, the conversion rate determined by HPLC was 74.7%. Ethyl acetate was added to the reaction mixture to obtain a homogeneous solution, and then 5.02 g (1.1 equivalents) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added thereto. After stirring for 1 hour at room temperature, the precipitate was filtered and washed with ethyl acetate.
  • Example 5 4- (4-Trifluoromethoxyphenoxy) piperidine (15.0 g) and hydroquinone (15.8 g, 2.5 times equivalent) were placed in a reaction vessel and purged with nitrogen, and then stirred at 195 to 210 ° C. for 2 hours under a nitrogen flow. . After the reaction, the conversion rate determined by HPLC was 96.1%. Diphenyl ether and ethyl acetate were added to the reaction mixture to obtain a homogeneous solution, and then 12.0 g (1.1 times equivalent) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added thereto. After stirring for 1 hour at room temperature, the precipitate was filtered and washed with ethyl acetate.
  • the obtained crude crystals (purity: 98.4%) were recrystallized in a mixed solution of 300 ml of ethyl acetate and 60 ml of water. The precipitate was filtered, washed with water and ethyl acetate, respectively, and the obtained crystals were air-dried to give 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine p-toluenesulfonate 25 0.7 g (isolation yield: 85.3%, purity: 99.85%) was obtained.
  • Example 6 4- (4-Trifluoromethoxyphenoxy) piperidine (15.0 g) and hydroquinone (15.8 g, 2.5 times equivalent) were placed in a reaction vessel and purged with nitrogen, and then stirred at 195 to 210 ° C. for 2 hours under a nitrogen flow. . After the reaction, the conversion rate determined by HPLC was 97.5%. N-Octyl acetate and ethyl acetate were added to the reaction mixture to obtain a homogeneous solution, and then 12.0 g (1.1 equivalents) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added thereto.
  • Example 7 4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine (5.00 g) and hydroquinone (6.32 g, 3.0 times equivalent) were placed in a reaction vessel and purged with nitrogen, and then stirred at 155 to 165 ° C. for 14 hours under a nitrogen flow. . After the reaction, the conversion rate determined by HPLC was 89.7%. To the reaction mixture, n-octyl acetate and ethyl acetate were added to obtain a homogeneous solution, and then 4.00 g (1.1 equivalents) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added thereto. Stir at room temperature for 1 hour. The precipitate was filtered and washed with ethyl acetate.
  • Example 8 4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine (15.0 g) and hydroquinone (19.0 g) (3.0 times equivalent) were placed in a reaction vessel and purged with nitrogen, then under nitrogen flow at 195 to 210 ° C. for 1.5 hours. Stir. After the reaction, the conversion rate determined by HPLC was 97.2%. Diphenyl ether and ethyl acetate were added to the reaction mixture to obtain a homogeneous solution, and then 12.0 g (1.1 times equivalent) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added thereto. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and further at 10 ° C. or lower for 30 minutes.
  • the precipitate was filtered and washed with ethyl acetate.
  • the obtained crude crystals (purity: 99.1%) were recrystallized in a mixed solution of 300 ml of ethyl acetate and 60 ml of water.
  • the precipitate was filtered, washed with water and ethyl acetate, respectively, and the obtained crystals were air-dried to give 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine p-toluenesulfonate 26 0.8 g (isolation yield: 88.8%, purity: 99.96%) was obtained.
  • Melting point 218.9-219.6 ° C.
  • Example 9 4- (4-Trifluoromethoxyphenoxy) piperidine (12.0 kg) and hydroquinone 12.6 (2.5 equivalents) were placed in a reaction vessel and purged with nitrogen, and then stirred at 195 to 210 ° C. for 2 hours under a nitrogen flow. . After the reaction, the conversion rate determined by HPLC was 95.6%. Diphenyl ether and ethyl acetate were added to the reaction mixture to obtain a homogeneous solution, and then 9.61 kg (1.1 equivalents) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added thereto. The mixture was stirred at 10 ° C. to room temperature for 1 hour. The precipitate was filtered and washed with ethyl acetate.
  • the obtained crude crystals (purity: 96.8%) were recrystallized in a mixed solution of 240 L of ethyl acetate and 48 L of water. The precipitate was filtered, washed with water and ethyl acetate, respectively, and the obtained crystals were air-dried to give 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine p-toluenesulfonate 21 0.1 kg (isolation yield: 87.7%, purity: 99.82%) was obtained.
  • Reference example 2 for the production of 1- (4-hydroxyphenyl) -4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine 90.0 g of 4- (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine, 62.6 g of 4-bromophenol, 77.0 mg of palladium (II) acetate, 360 mg of tri-t-butylphosphonium tetraphenylborate, 76 g of sodium-t-butoxide and After 450 ml of toluene was added and the atmosphere was replaced with nitrogen, the reaction was carried out at 90 ° C. or higher for 2 hours.
  • reaction mixture was cooled, 33.5 ml of hydrochloric acid, 6.3 g of ascorbic acid and 18 g of silica gel were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. After stirring, insoluble matters were filtered, and 270 ml of water was added to the filtrate to separate the layers. After the organic layer was concentrated, 900 ml of ethyl acetate and 72.1 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added to the concentrated residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After stirring, 180 ml of water and 90 ml of methanol were added and dissolved under reflux.
  • the obtained wet crystals and 900 L of methanol were added to the reaction vessel and refluxed (internal temperature: 65 ° C.) for 1 hour.
  • the reaction mixture was cooled to 30 ° C. or lower, and the precipitate was filtered.
  • the obtained precipitate was washed with 270 L of methanol to obtain crystals.
  • the obtained crystals were air-dried and crude 1- ⁇ 4-[(2R) -3- (2-chloro-4-nitroimidazol-1-yl) -2-hydroxy-2-methylpropoxy] phenyl ⁇ -4- 69 kg (isolated yield: 61%) of (4-trifluoromethoxyphenoxy) piperidine was obtained.

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Abstract

ヒドロキノンと４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンとを加熱する工程を含む、１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法が提供される。当該方法により、１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を工業的に有利に製造することができる。

Description

１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法
　本発明は、１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法並びにその利用に関する。
　１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン及びその塩は、種々の医薬（好ましくは抗結核薬）、農薬等の合成中間体として有用な化合物である。
　１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの製造方法としては、例えば、シクロヘキサンジオン化合物とアミン化合物とを中性又は塩基性条件下にて反応させて製造する方法が知られている（特許文献１）。
　該方法では、目的物を得るために中間体を酸素で酸化する必要があるため、反応系中に空気又は酸素を通じる操作が必須となる。反応系中に空気又は酸素を通じる操作は、特殊な設備的工夫が要求されるとともに、反応の進行に合わせて酸素を供給するという煩雑な工程が必要である。反応系中に酸素が存在しない場合はイミンまでしか反応が進行せず、目的物を効率的に得ることができない。
　さらに、反応系に酸素を供給するためには、溶媒中に酸素を溶存させる必要がある。そのため、反応には一定量の溶媒が必要となるうえ、主に通気による気化が原因で減少する溶媒を補うために、溶媒を適宜追加することも求められる。そのため、有機溶媒の使用量が必然的に多くなり、環境への負荷も大きい。加えて、当該反応はスケールアップした場合に、再現性よく反応を行うことが極めて困難であり、また、有機溶媒と酸素とが共存する状態で長時間加熱する必要があるため、燃焼防止対策を講じる必要もある。
　また、反応原料であるシクロヘキサンジオン化合物は、対応する芳香族化合物から高圧水素添加によって得られる化合物であるため、供給量及びコストの観点で好ましくない。目的のアミノフェノール化合物は、電子豊富な芳香環を有しているために酸化条件に対して極めて不安定である。そのため、酸素酸化条件では、高度に条件を最適化したとしても、過剰な酸化反応が進行し、副生成物の精製を避けることができず、煩雑な精製、酸化による副生成物を防ぐための管理等に多大な労力が必要である。
　このように、特許文献１に記載された方法は、コストや供給量等の点において、問題点を残しており、工業的方法として好ましくない。
　芳香族化合物にアミノ基を導入する手法として、金属触媒等を用いた反応系も知られているものの、金属触媒を用いるため工程及びコストが増加し、工業的に好ましくない。これら公知の方法は、いずれも製造コストが高く、抗結核薬といった途上国への供給も想定すべき薬剤においては、より安価に製造する方法が、求められていた。
　また、特許文献２には、２価フェノール類に特定の第２級アミン類を反応させ、特定のＮ，Ｎ－ジアルキルアミノフェノール類を製造する方法が記載されている。しかし、当該方法では１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンは製造されない。さらに、当該方法においては、反応系の塩基性が強くなり反応効率が低下することを防ぐため、用いる第２級アミン類の量は、２価フェノール類よりも多くする必要があるとされている。
ＷＯ２００５／０９２８３２号公報 特開平０５－８５９９４
　本発明は、１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を工業的に有利に製造する方法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、ヒドロキノン及び４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの混合物を加熱することにより、上記課題を解決できることを見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
　本発明は、例えば下記項１～１１に記載の製造方法を包含する。
　項１．　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で表わされる１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法であって、
下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表わされるヒドロキノン又はその塩と
下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表わされる４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩とを加熱する工程を含み、
前記式（２）で表わされるヒドロキノンの使用量が、前記式（３）で表わされる４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン１モルに対して、１．５モル以上である、
１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法。
　項２．　前記式（２）で表わされるヒドロキノン又はその塩の使用量が、前記式（３）で表わされる４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩１モルに対して、２～１０モルである、前記項１に記載の製造方法。
　項３．　前記加熱する工程が１５０℃以上（好ましくは１５０～３００℃）で加熱する工程である、前記項１又は２に記載の製造方法。
　項４．　前記加熱する工程を無溶媒条件下で行う、前記項１～３のいずれかに記載の製造方法。
　項５．　前記加熱する工程を不活性雰囲気下で行う、前記項１～４のいずれかに記載の製造方法。
　項６．　さらに１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンを酸化合物を用いて塩にする工程を含む、前記項１～５のいずれかに記載の製造方法。
　項７．　
（ａ）　前記項１～６のいずれかの方法により１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を製造する工程、及び
（ｂ）　１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を原料として下記式（１２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、
式（１２）で表される化合物又はその塩を製造する方法。
項８．
工程（ｂ）が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を１つ以上有していてもよいＣ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルキル基若しくはニトロ基が置換していてもよいフェニル基を示し、
Ｘ１はハロゲン原子又はニトロ基を示す。）
（ｂ１）　１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を原料として式（９）又はその塩で表される化合物を製造する工程であって、式（１）で表される化合物又はその塩と式（８）で表される化合物とを、相間転移触媒の存在下に反応させて、式（９）で表される化合物又はその塩を製造する工程、
（ｂ２）　式（９）で表される化合物又はその塩と式（１０）で表される化合物とを、反応させて、式（１１）で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
（ｂ３）　式（１１）で表される化合物又はその塩を閉環反応に付して、式（１２）で表される化合物又はその塩を製造する工程
を含む、項７に記載の方法。
項９－１．
１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を原料として式（９）又はその塩で表される化合物を製造する工程が、工程（ｂ１）にかわり、以下の工程（ｃ２）及び（ｃ３）により行われる、項８に記載の方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（ｃ２）　式（１４）で表される化合物と式（１）で表される化合物又はその塩とを反応させて、式（１５）で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
（ｃ３）　式（１５）で表される化合物又はその塩をエポキシ化して、式（９）で表される化合物又はその塩を製造する工程
項９－２．
１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を原料として式（９）又はその塩で表される化合物を製造する工程が、工程（ｂ１）にかわり、以下の工程（ｃ１）、（ｃ２）、及び（ｃ３）により行われる、項８に記載の方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（ｃ１）　式（１３）で表される化合物を酸化して式（１４）で表される化合物を製造する工程、
（ｃ２）　式（１４）で表される化合物と式（１）で表される化合物又はその塩とを反応させて、式（１５）で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
（ｃ３）　式（１５）で表される化合物又はその塩をエポキシ化して、式（９）で表される化合物又はその塩を製造する工程
項１０．
項７、８、９－１、又は９－２に記載の方法により式（１２）で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、抗結核原薬の製造方法。
項１１．
項８に記載の工程（ｂ１）、
項９－１に記載の工程（ｃ２）及び（ｃ３）、又は
項９－２に記載の工程（ｃ１）、（ｃ２）、及び（ｃ３）を含む、
１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を原料として式（９）で表される化合物又はその塩を製造する方法。
　本発明の製造方法によれば、煩雑な工程を必要とせず、また高価な試薬等を用いることなく、高収率かつ高純度で１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を製造することができるため、本発明の製造方法は工業的に極めて有用である。
　以下、本発明の製造方法について、説明する。
　１．　式（１）の化合物又はその塩の製造
　本発明において、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表わされる１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩は、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表わされるヒドロキノン又はその塩と
下記式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で表わされる４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　（以下、「式（３）のピペリジン化合物」ということもある）又はその塩とをあわせて加熱することにより製造される。
　前記ヒドロキノン又はその塩と式（３）のピペリジン化合物又はその塩との加熱は、無触媒かつ無溶媒で行うことが可能である。
　通常は反応が進行する程度に加熱する。例えば、ヒドロキノン又はその塩と式（３）のピペリジン化合物又はその塩との混合物が溶解する温度以上（例えば、１５０℃程度以上）で行われる。上限は特に限定されない。一般に、加熱温度は、エネルギー効率の観点より、３００℃程度以下であることが好ましい。より具体的には、加熱温度は１５０～３００℃程度であることが好ましく、１５０～２５０℃程度であることがより好ましく、１８０～２１０℃程度であることがさらに好ましい。
　当該反応では、反応物である式（３）の化合物又はその塩及び式（２）の化合物（ヒドロキノン）又はその塩は共に常温では固体である。反応の手順は、特に限定されず、両反応物を同一系内で反応させることができ、例えば、常温において、両反応物を反応釜に添加し、その後、昇温することで反応を行うことができる。また、効率よく反応を行う観点から、両反応物は、反応前に混合されていること（すなわち混合物とすること）が好ましい。
　当該反応の加熱時間は、反応が十分に進行する程度であれば、特に限定されない。例えば、１時間以上加熱することが好ましい。加熱時間の上限はエネルギー効率等の観点から通常２４時間以下である。より具体的には、反応時間は１～２４時間であることが好ましく、１～６時間、さらには２～３時間であることがより好ましい。
　上記温度範囲であれば、当該反応は通常１～３時間程度で終了する。上記温度範囲において、短時間で反応を完了させることにより、副生成物の生成を防ぐことができる。
　当該反応は適当な溶媒中で行うこともできる。当該反応に用いる溶媒は、ヒドロキノン又はその塩及び式（３）のピペリジン化合物又はその塩を溶解し、反応に悪影響を及ぼさない公知の溶媒を広く使用できる。例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル溶媒；アセトニトリル；ピリジン；２，４，６－コリジン；ジメチルスルホキシド；ジメチルホルムアミド；ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
　前記ヒドロキノン又はその塩の使用量は、前記式（１）の化合物又はその塩を得る目的からすれば、特に限定されるものではないが、収率の観点からは前記式（３）のピペリジン化合物又はその塩　１モルに対して、１．５モル以上であることが好ましく、上限は、特に制限はされないが、１０モル以下であることが経済的である。より具体的には、前記式（３）のピペリジン化合物又はその塩　１モルに対して、１．５～１０モルであることが好ましく、２～１０モルであることがより好ましく、２．５～１０モルであることがさらに好ましい。また、収率の観点のみならず、不純物の生成が抑制されるという観点からも、このようなヒドロキノン又はその塩の使用量であることが好ましい。特に、反応速度の観点からは、２モル以上であることがより好ましく、さらに不純物の生成が抑えられるという観点からは、２．５モル以上であることが好ましい。
　前記式（１）の化合物が酸化されることを防ぐ観点より、当該反応は酸素が存在しない条件で行うことが好ましい。具体的には、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性雰囲気下で反応を行うことが好ましい。不活性雰囲気下で反応を行うに際しては、公知の方法を適用することができる。
　上記反応が終了した後、反応混合物を常温に戻す際に、溶媒を添加することにより、残存するヒドロキノン等が反応容器内で完全に固化することを防ぐことができる。これにより、後の精製工程等を簡便に行うことができる。また、当該溶媒を用いた方法を採用することで、後に得られる反応物の結晶の色を改善することができる。ここで用いる溶媒が反応混合物を溶解しない場合であっても、溶媒を加えた状態で攪拌した際に反応混合物がスラリー状となれば、後の工程を問題なく行うことが可能である。本溶媒は、特に限定されず、例えば、ジフェニルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ－オクチル、又はこれらの混合溶媒等が例示される。これらの溶媒は、後述の塩化における溶媒としてそのまま使用することもできる。
　反応により生成する１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンは、一般に適当な溶媒にて溶解し、例えば、酸化合物を加えて塩化することで容易に結晶化することができる。酸化合物としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、グルタミン酸等が挙げられ、中でもｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。
　塩化する際の溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ｎ－ペンチル、酢酸ｎ－オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒には、水が含まれていてもよい。
　本発明の方法により得られる１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの塩（好ましくはｐ－トルエンスルホン酸塩）は、再結晶法により更に精製することができる。再結晶に用いる溶媒は塩化する際に用いた溶媒と同じ溶媒を用いることができる。
　前記ヒドロキノンは入手容易な化合物であり、市販品をそのまま使用することができる。
　なお、当該反応の反応物であり得る、ヒドロキノンの塩、及び４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの塩としては、例えば、ヒドロキノン又は４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンに酸化合物を加えて塩化したものが好ましく挙げられる。ここでの酸化合物としては、上記の１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの塩化に用い得るものと同様の酸化合物が例示できる。
　２．　式（３）のピペリジン化合物の製造
　原料として用いられる前記式（３）のピペリジン化合物は、公知の化合物であり、例えば、下記反応式－１の方法により製造することができる。なお、反応を著しく阻害しない限り、反応式－１における各反応の反応物として、各化合物の塩を用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｅｔはエチル基を示し、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す。）
　前記式（４）で表わされる化合物を前記式（５）で表わされる化合物に導く反応は、一般に適当な溶媒中、メシルクロリドの存在下、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行われる。
　溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ｎ－ペンチル、酢酸ｎ－オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　メシルクロリドの使用量は、前記式（４）で表わされる化合物　１モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１～５モルである。
　塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
　有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ－ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
　無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
　これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
　塩基性化合物を使用する場合における塩基性化合物の使用量は、式（４）の化合物　１モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１～５モルである。
　式（４）の化合物から式（５）の化合物への反応は、通常－２０～１５０℃、好ましくは０～１２０℃程度にて好適に進行し、一般に５分～１０時間程度にて該反応は終了する。
　式（５）の化合物と式（６）の化合物との反応は、一般に適当な溶媒中、相間移動触媒の存在下、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行われる。当該反応により、式（７）の化合物が合成される。
　溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、水；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ｎ－ペンチル、酢酸ｎ－オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　相間移動触媒としては、例えば、第４級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、ピリジニウム塩等が挙げられる。
　第４級アンモニウム塩の具体例として、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、亜硫酸水素テトラブチルアンモニウム、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクチルアンモニウムクロリド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクタデカニルアンモニウムクロリド、メチルトリデカニルアンモニウムクロリド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、フェニルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド等の、炭素数１～１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、アルキル部分が炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基が置換した４級アンモニウム塩等を例示できる。
　ホスホニウム塩の具体例として、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラキス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデンアミノ］ホスホニウムクロリド等の炭素数１～１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又は置換アミノ基が置換したホスホニウム塩等を例示できる。
　ピリジニウム塩の具体例として、１－ドデカニルピリジニウムクロリド等の炭素数１～１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換したピリジニウム塩等を例示できる。
　これらの相間移動触媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
　相間移動触媒の使用量は、式（６）の化合物　１モルに対して、通常０．１～１モル、好ましくは０．１～０．５モルである。
　塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
　有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ－ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５（ＤＢＮ）、１ ，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７（ＤＢＵ）、１，４－ ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
　無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
　これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
　塩基性化合物は、式（６）の化合物１モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１～１０モルである。
　式（５）の化合物と式（６）の化合物との反応は、通常０～２００℃、好ましくは０～１５０℃程度にて好適に進行し、一般に５分～１０時間程度にて該反応は終了する。
　式（７）の化合物を式（３）の化合物に導く反応は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行われる。
　溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、水；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ｎ－ペンチル、酢酸ｎ－オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
　有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ－ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
　無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
　これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
　塩基性化合物は、式（７）の化合物　１モルに対して、通常少なくとも１モル以上、好ましくは１～２０モル量使用するのがよい。
　この反応は、通常０～２００℃、好ましくは０～１５０℃程度にて好適に進行し、一般に５分～１０時間程度にて該反応は終了する。
　３．　式（１）の化合物の有用性
　本発明の１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン（式（１）の化合物）又はその塩は、種々の医薬（好ましくは抗結核薬）、農薬等の合成中間体として有用な化合物であり、例えば、下記反応式－２に示す方法に従い、抗結核薬として有用なデラマニド（式（１２）の化合物）に導くことができる。なお、反応を著しく阻害しない限り、反応式－２における各反応の反応物として、各化合物の塩を用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を１つ以上有していてもよいＣ１－６アルキル基、又はＣ１－６アルキル基若しくはニトロ基が置換していてもよいフェニル基を示し、
Ｘ１はハロゲン原子又はニトロ基を示す。）
　ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
　ハロゲン原子を一つ以上有していてもよいＣ１－６アルキル基としては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等を挙げることができる。
　Ｃ１－６アルキル基又はニトロ基が置換していてもよいフェニル基としては、フェニル基、４－トリル基、２－トリル基、４－ニトロフェニル基、２－ニトロフェニル基等を挙げることができる。
　前記Ｘ１としては、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。
　式（１）の化合物と式（８）の化合物との反応は、一般に適当な不活性溶媒中、相間移動触媒の存在下、塩基性化合物の存在下又は非存在下で行われる。当該反応により、式（９）の化合物が合成される。また、当該反応には、式（１）の化合物の塩を用いてもよい。
　溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、水；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ｎ－ペンチル、酢酸ｎ－オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　相間移動触媒としては、例えば、第４級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、ピリジニウム塩等が挙げられる。
　第４級アンモニウム塩の具体例として、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、亜硫酸水素テトラブチルアンモニウム、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクチルアンモニウムクロリド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクタデカニルアンモニウムクロリド、メチルトリデカニルアンモニウムクロリド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、フェニルトリエチル
アンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド等の、炭素数１～１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、アルキル部分が炭素数１～６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基が置換した４級アンモニウム塩等を例示できる。
　ホスホニウム塩の具体例として、テトラブチルホスホニウムクロリド、テトラキス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデンアミノ］ホスホニウムクロリド等の炭素数１～１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基又は置換アミノ基が置換したホスホニウム塩等を例示できる。
　ピリジニウム塩の具体例として、１－ドデカニルピリジニウムクロリド等の炭素数１～１８の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が置換したピリジニウム塩等を例示できる。
　これらの相間移動触媒は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
　相間移動触媒の使用量は、前記式（１）の化合物又はその塩　１モルに対して、通常０．１～１モルであり、好ましくは０．１～０．５モルである。
　塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
　有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ－ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
　無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の水酸化物；水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
　これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
　塩基性化合物の使用量は、前記式（１）の化合物又はその塩　１モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１～１０モルである。
　式（１）の化合物又はその塩と式（８）の化合物との反応は、通常０～２００℃、好ましくは０～１５０℃程度にて好適に進行し、一般に５分～１０時間程度にて該反応は終了する。
　式（９）の化合物と式（１０）の化合物との反応は、適当な不活性溶媒中又は無溶媒下、塩基性化合物の存在下又は非存在下で行われる。当該反応により、式（１１）の化合物が合成される。
　溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、水；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） 、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ｎ－ペンチル、酢酸ｎ－オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
　有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ－ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
　無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化物；リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物；カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
　これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
　塩基性化合物の使用量は、前記式（１０）の化合物　１モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１～１０モル量である。
　この反応は、通常０～２００℃、好ましくは０～１５０℃程度にて好適に進行し、一般に５分～４０時間程度にて該反応は終了する。
　前記式（１２）で表される化合物は、式（１１）で表される化合物を閉環反応に付すことにより製造される。閉環反応は、例えば、上記で得られた式（１１）で表される化合物を反応溶媒に溶解し、塩基性化合物を加え、所定の温度にて撹拌することにより行われる。
　反応溶媒及び塩基性化合物としては、式（９）の化合物と式（１０）の化合物との反応で用いられる反応溶媒及び塩基性化合物と同じものを使用できる。
　塩基性化合物の使用量は、前記式（１１）の化合物　１モルに対して、通常１モル以上（１モル～過剰モル）であり、好ましくは１～５モルであり、より好ましくは１～２モルである。
　閉環反応の反応温度は、通常－２０～１５０℃、好ましくは－１０～１２０℃、より好ましくは－１０～１００℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間、より好ましくは２０分～４時間である。
　本発明では、式（９）の化合物と式（１０）の化合物との反応により生成する式（１１）の化合物を単離することなく、反応混合物をそのまま引き続く閉環反応に供することができ、斯くして目的とする式（１２）で表される化合物を製造することもできる。
　また、例えば、下記反応式－３に示す方法によっても、式（１）の化合物又はその塩を用いて式（９）の化合物を製造することができる。なお、式（９）の化合物から式（１２）の化合物へは、上記と同じ操作により導くことができる。本方法においても、反応を著しく阻害しない限り、反応式－３における各反応の反応物として、各化合物の塩を用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　式（１５）の化合物を酸化して式（９）の化合物を調製することができる。式（１５）の化合物は、式（１４）の化合物と式（１）の化合物を反応させて調製することができる。式（１４）の化合物は、式（１３）の化合物（２－メチルアリルアルコール）を酸化（より具体的には、不斉エポキシ化）して調製することができる。
　式（１３）の化合物の酸化反応は、適当な溶媒中、右旋光性光学活性化合物の存在下、酸化剤を用いて行われる。　好ましくは、シャープレス・香月不斉エポキシ化反応により行われる。
  使用される酸化剤としては、公知の過酸化物を広く使用でき、例えば、クメンヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、トリチルヒドロペルオキシド等を挙げることができる。
  溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライム等のエーテル類、ｎ－ヘキサン、ｎ－ブタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶媒、又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
  右旋光性光学活性化合物としては、例えば、Ｄ－（－）－酒石酸ジメチル、Ｄ－（－）－酒石酸ジエチル、Ｄ－（－）－酒石酸ジイソプロピル、Ｄ－（－）－酒石酸ジブチル、（Ｄ）－（－）－酒石酸、（Ｄ）－（－）－ジパラトルオイル酒石酸、（Ｄ）－（－）－リンゴ酸、（Ｄ）－（－）－マンデル酸、（Ｄ）－（－）－カンファー１０－スルホン酸等の右旋光の光学活性な酸又はそのアルキルエステル等が挙げられる。これらの中でも、酒石酸ジアルキルエステルである、Ｄ－（－）－酒石酸ジメチル、Ｄ－（－）－酒石酸ジエチル、Ｄ－（－）－酒石酸ジイソプロピル、Ｄ－（－）－酒石酸ジブチル等が好ましい。
  酸化剤の使用量としては、化合物（１３）１モルに対して、通常少なくとも１モル程度、好ましくは１～３モル程度である。
  光学活性化合物の使用量としては、化合物（１３）１モルに対して、通常０．０１モル～１モル程度、好ましくは０．０１～０．５モル程度である。
  化合物（１３）の酸化反応は、通常－５０℃～室温付近、好ましくは－３０℃～室温付近にて行われ、一般に１～３０時間程度で終了する。
  化合物（１３）の酸化反応の際に、反応系内に反応促進剤を添加するのが好ましい。反応促進剤としては、例えば、チタンテトライソプロポキシド、チタンテトラエトキシド、チタンテトラメトキシド、チタンテトラブトキシド等のチタンアルコキシド、モレキュラーシ－ブス５Ａ、モレキュラーシ－ブス４Ａ、モレキュラーシ－ブス３Ａ等のモレキュラーシーブス等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。特に、少なくとも１種のチタンアルコキシド及び少なくとも１種のモレキュラーシーブスを組み合わせて用いることが好ましい。チタンアルコキシドの使用量は、化合物（１３）１モルに対して、通常０．０１モル～１モル程度、好ましくは０．０１～０．５モル程度である。モレキュラーシーブスの使用量は、化合物（１３）に対して、通常０．１～１倍重量である。
　なお、反応終了後には、酸化剤を除去するためにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を反応系に加えることが好ましい。用いるＤＭＳＯの量は、残存酸化剤の量に応じて適宜設定することができる。　式（１４）の化合物と式（１）の化合物又はその塩との反応は、一般に適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下にて行われる。当該反応により、式（１５）の化合物又はその塩が合成される。式（１）の化合物の塩が用いられる場合については下述するが、特に式（１）の化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩を用いることが好ましい。
　溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、水；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ｎ－ペンチル、酢酸ｎ－オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
　有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ－ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
　無機塩基としては、例えば、金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等）；金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等）；金属水素化物（例えば水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）；金属リン酸化物（例えばリン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等）；アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
　これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
　塩基性化合物の使用量は、前記式（１）の化合物又はその塩　１モルに対して、通常少なくとも０．５又は１モル以上であり、好ましくは１～１０モルである。
　式（１４）の化合物と式（１）の化合物又はその塩（塩としては、好ましくはｐ－トルエンスルホン酸塩（ＨＴＰ・ＴＳＡ））との反応は、通常０～２００℃、好ましくは０～１５０℃程度にて好適に進行し、一般に５分～１０時間程度にて該反応は終了する。
　なお、式（１）の化合物の塩としては、例えば無機酸の塩及び有機酸の塩が挙げられる。より具体的には、無機酸の塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等を挙げることができる。また、有機酸の塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等を挙げることができる。なかでも、ｐ－トルエンスルホン酸塩が好ましい。
　また、当該反応により生成する式（１５）の化合物は、適当な溶媒にて溶解し、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸等の酸化合物を加えて塩化することで容易に結晶化することができる。当該酸化合物としては、上記の１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの塩化に用い得るものと同様の酸化合物が例示できる。また、本明細書における、他の化合物の塩についても、特に断らない限り、当該酸化合物をその他の化合物に加えて塩化して得られる塩が例示できる。
　塩化する際の溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ｎ－ペンチル、酢酸ｎ－オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒には、必要に応じて水が含まれていてもよい。
　特に、トルエン及びイソプロパノールからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、トルエン及びイソプロパノールの混合溶媒がより好ましい。反応後分液を行う際に、トルエンと水により分液を行い、水層除去後にイソプロパノール（及び必要に応じて更にトルエン）を加えることで、簡便に塩化及び下述する再結晶を行うことができる。
　当該方法により得られる式（１５）の化合物の塩（好ましくはｐ－トルエンスルホン酸塩）は、再結晶法により更に精製することができる。再結晶に用いる溶媒は塩化する際に用いた溶媒と同じ溶媒を用いることができる。
　式（９）の化合物は、式（１５）の化合物（又はその塩）をエポキシ化することよって調製される。当該エポキシ化は、例えば、適当な溶媒中、有機スルホン酸ハロゲン化物の存在下、塩基性化合物の存在下又は非存在下に式（１５）の化合物又はその塩を反応させることで行うことができる。
　溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ｎ－ペンチル、酢酸ｎ－オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。なかでも、シクロペンチルメチルエーテル、メタノール、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好ましい。
　有機スルホン酸のハロゲン化物としては、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸（オルト－、メタ－、パラ－）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホン酸、又は２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホン酸のハロゲン化物が挙げられる。なかでも、メシルクロリド（メタンスルホン酸の塩化物）が好ましい。
　有機スルホン酸ハロゲン化物の使用量は、式（１５）で表わされる化合物又はその塩　１モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１～５モルである。
　塩基性化合物としては、公知の有機塩基及び無機塩基を広く使用できる。
　有機塩基としては、例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウム、ｎ－ブトキシド等の金属アルコラート、ピリジン、イミダゾール、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。
　無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等のリン酸化物、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属等が挙げられる。無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
　これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
　塩基性化合物を使用する場合における塩基性化合物の使用量は、式（１５）の化合物又はその塩　１モルに対して、通常少なくとも１モル以上であり、好ましくは１～５モルである。
　当該エポキシ化は、通常－２０～１５０℃、好ましくは０～１２０℃程度にて好適に進行し、一般に５分～１０時間程度にて終了する。
　なお、上記の方法では、式（１５）の化合物又はその塩と有機スルホン酸のハロゲン化物との反応が起こり、さらに当該反応で得られた化合物の有機スルホニルオキシ基とヒドロキシル基とが反応して、エポキシ化が起こり、式（９）の化合物が生成される。
　得られた式（９）の化合物を、適当な溶媒にて溶解し、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸等の酸化合物を加えて塩化することで容易に結晶化することができる。当該酸化合物としては、上記の１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの塩化に用い得るものと同様の酸化合物が例示できる。
　塩化する際の溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド溶媒；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、酢酸ｎ－ペンチル、酢酸ｎ－オクチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸ｎ－プロピル、プロピオン酸ｎ－ブチル、プロピオン酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒；又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒には、必要に応じて水が含まれていてもよい。なかでも、イソプロパノールが好ましい。
　当該方法により得られる式（９）の化合物の塩（好ましくはｐ－トルエンスルホン酸塩）は、再結晶法により更に精製することができる。再結晶に用いる溶媒は塩化する際に用いた溶媒と同じ溶媒を用いることができる。
　なお、前記各工程で得られる各々の目的化合物は、反応混合物から、例えば、冷却後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製操作に付すことによって、単離精製することもできる。
　以下に参考例及び実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにするが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
　４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの製造
　参考例１
　４－ヒドロキシ－１－ピペリジンカルボン酸エチル　９．７２ｋｇ及びトリエチルアミン　１０．０Ｌをトルエン　１５．０Ｌに溶解し、１０℃以下まで冷却した。この溶液にメシルクロリド　７．０７ｋｇを２５℃以下で滴下し、さらに２５℃以下で１時間撹拌した。次に、４－トリフルオロメトキシフェノール　５．００ｋｇ、トルエン　１０Ｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液　１７．７Ｌ及び５０％テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド水溶液　６．２４ｋｇを反応溶液に加え、２時間還流（内温：８８℃）させた。その後、反応混合物を冷却し、水層を除去した。得られた有機層を水　１０Ｌで洗浄した。次に、洗浄後の反応混合物に水酸化カリウム　１４．２ｋｇ及びエタノール　１０Ｌを加え、４時間還流（内温９８℃）させた。冷却後、減圧下にて濃縮を行った。濃縮残渣にトルエン　５０Ｌを加え、有機層を水　２５Ｌ、食塩水　２５Ｌ及び塩化アンモニウム水溶液　３１Ｌで順次洗浄した。洗浄後のトルエン溶液を減圧下にて濃縮し、濃縮残渣にイソプロピルアルコール　５Ｌ、水　５０Ｌ及び２５％水酸化ナトリウム水溶液　２．５Ｌを加え、均一な溶液にした後、１０℃以下まで冷却した。結晶析出後、１０℃以下で１時間撹拌した後、析出物を濾過した。結晶を水　１５Ｌで洗浄し、得られた結晶を風乾して４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　６．６７ｋｇ（単離収率：９０．９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：１．４１（２Ｈ，ｄｄｄｄ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｄｄｄ），２．９２（２Ｈ，ｄｄｄ），３．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３９（１Ｈ，ｔｔ），７．０３（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ）
　１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの製造
　実施例１
　４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　６．２８ｇ及びヒドロキノン　２．６５ｇ（１．０倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、１９５～２１０℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は４９．５％であった。反応混合物に酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ－トルエンスルホン酸一水和物　５．０２ｇ（１．１倍当量）を加えた。１時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶を酢酸エチル　１４ｍｌ及び水　２．８ｍｌの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　ｐ－トルエンスルホン酸塩　３．３４ｇ（単離収率：２６．４％、純度：９７．４１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ　ｐｐｍ：１．９－２．２（２Ｈ，ｂｒ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２－２．４（２Ｈ，ｂｒ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ），４．７７（１Ｈ，ｂｒ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１－７．２（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４５－７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
　実施例２
　４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　２．００ｇ及びヒドロキノン　１．０１ｇ（１．２倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、２１５～２２５℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は５２．９％であった。
　実施例３
　４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　６．２８ｇ及びヒドロキノン　３．１８ｇ（１．２倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、１９５～２１０℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は６２．８％であった。反応混合物に酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ－トルエンスルホン酸一水和物　５．０２ｇ（１．１倍当量）を加えた。１時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶を酢酸エチル　８０ｍｌ及び水　１６ｍｌの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　ｐ－トルエンスルホン酸塩　４．５４ｇ（単離収率：３５．９％、純度：９９．７５％）を得た。
　実施例４
　４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　６．２８ｇ及びヒドロキノン　３．９７ｇ（１．５倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、１９５～２１０℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は７４．７％であった。反応混合物に酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ－トルエンスルホン酸一水和物　５．０２ｇ（１．１倍当量）を加えた。１時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶を酢酸エチル　８０ｍｌ及び水　１６ｍｌの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　ｐ－トルエンスルホン酸塩　６．０２ｇ（単離収率：４７．７％、純度：９９．８９％）を得た。
　実施例５
　４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　１５．０ｇ及びヒドロキノン　１５．８ｇ（２．５倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、１９５～２１０℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は９６．１％であった。反応混合物にジフェニルエーテル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ－トルエンスルホン酸一水和物　１２．０ｇ（１．１倍当量）を加えた。１時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶（純度：９８．４％）を酢酸エチル　３００ｍｌ及び水　６０ｍｌの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　ｐ－トルエンスルホン酸塩　２５．７ｇ（単離収率：８５．３％、純度：９９．８５％）を得た。
　実施例６
　４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　１５．０ｇ及びヒドロキノン　１５．８ｇ（２．５倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、１９５～２１０℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は９７．５％であった。反応混合物に酢酸ｎ－オクチル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ－トルエンスルホン酸一水和物　１２．０ｇ（１．１倍当量）を加えた。１時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、得られた結晶を風乾して１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　ｐ－トルエンスルホン酸塩　２８．６ｇ（単離収率：９４．８％、純度：９９．０９％）を得た。
融点：２１８．９－２１９．６℃。
　実施例７
　４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　５．００ｇ及びヒドロキノン　６．３２ｇ （３．０倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、１５５～１６５℃で１４時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は８９．７％であった。反応混合物に酢酸ｎ－オクチル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ－トルエンスルホン酸一水和物　４．００ｇ（１．１倍当量）を加えた。室温で１時間撹拌した。析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶を風乾して１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　ｐ－トルエンスルホン酸塩　８．４７ｇ（単離収率：８４．２％、純度：９４．３６％）を得た。
融点：２１８．９－２１９．６℃。
　実施例８
　４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　１５．０ｇ及びヒドロキノン　１９．０ｇ（３．０倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、１９５～２１０℃で１．５時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は９７．２％であった。反応混合物にジフェニルエーテル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ－トルエンスルホン酸一水和物　１２．０ｇ（１．１倍当量）を加えた。３０分間室温で、更に１０℃以下で３０分間撹拌した。析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶（純度：９９．１％）を酢酸エチル　３００ｍｌ及び水　６０ｍｌの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　ｐ－トルエンスルホン酸塩　２６．８ｇ（単離収率：８８．８％、純度：９９．９６％）を得た。
融点：２１８．９－２１９．６℃。
　実施例９
　４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　１２．０ｋｇ及びヒドロキノン　１２．６（２．５倍当量）を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、１９５～２１０℃で２時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は９５．６％であった。反応混合物にジフェニルエーテル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにｐ－トルエンスルホン酸一水和物　９．６１kｇ（１．１倍当量）を加えた。１０℃～室温で１時間撹拌した。析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶（純度：９６．８％）を酢酸エチル　２４０Ｌ及び水　４８Ｌの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　ｐ－トルエンスルホン酸塩　２１．１kｇ（単離収率：８７．７％、純度：９９．８２％）を得た。
　１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンの製造
　参考例２
　４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン９０．０ｇ、４－ブロモフェノール６２．６ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）７７．０ｍｇ、テトラフェニルほう酸トリ－ｔ－ブチルホスホニウム３６０ｍｇ、ナトリウム－ｔ－ブトキシド７６ｇ及びトルエン４５０ｍｌを加え窒素置換した後、９０℃以上で２時間反応を行った。反応混合物を冷却し、塩酸３３．５ｍｌ、アスコルビン酸６．３ｇ及びシリカゲル１８ｇを加え、６０℃で３０分撹拌した。撹拌後、不溶物を濾過し、濾液に水２７０ｍｌを加え、分液した。有機層を濃縮後、濃縮残渣に酢酸エチル９００ｍｌ及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物７２．１ｇを加え、室温で３０分撹拌した。撹拌後、水１８０ｍｌ及びメタノール９０ｍｌを加え、還流下溶解した。溶解確認後、冷却し、１０℃以下で１時間撹拌を行った。撹拌後、析出物を濾過し、水２７０ｍｌ及び酢酸エチル２７０ｍｌで洗浄し、風乾した後、１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンｐ－トルエンスルホン酸塩１５７．４ｇ（単離収率：８７．０％）を得た。
　（２Ｒ）－２－メチル－６－ニトロ－２－｛４－［４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン－１－イル］フェノキシメチル｝－２，３－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］オキサゾールの製造
　実施例１０
　１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　１２０ｋｇ、水酸化リチウム１水和物　２０．１ｋｇ、トルエン　２４０Ｌ、水　５８８Ｌを反応容器に加え、窒素置換した後、４０～５０℃で１時間撹拌した。次に、（Ｒ）－２－メチルグリシジル－４－ニトロベンゼンスルフォネイト　６２．４ｋｇ及び５０％テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムクロリド水溶液　２５．４ｋｇを加え、３時間還流（内温：８７℃）させた。反応混合物を冷却し、トルエン　１２０Ｌを加え分液を行った。有機層を水　２４０Ｌで洗浄し、減圧下にて濃縮を行った。濃縮残渣にメタノール　６００Ｌを加え、濃縮残渣が溶解したことを確認した後、冷却を行い、１０℃以下で１時間撹拌した。水　２４０Ｌを加え、１０℃以下でさらに３０分撹拌した。析出物を濾過し、得られた結晶を水　４８０Ｌで洗浄し、ウェット結晶を得た。
　洗浄後のウェット結晶、２－クロロ－４－ニトロイミダゾール　３１ｋｇ、酢酸ナトリウム　１７ｋｇ及び酢酸ｔ－ブチル　９０Ｌを反応容器に加え、８時間還流（内温：９０℃）させた。反応混合物を冷却し、メタノール　６３０Ｌを加えた。次に、１０℃以下まで冷却を行い、２５％水酸化ナトリウム水溶液　４２Ｌを１０℃以下で滴下した。１０℃以下で１時間３０分撹拌を行い、１０～２０℃で１時間撹拌を行った。酢酸エチル　４５Ｌ及び水　４５Ｌを加え、４０～５０℃で１時間撹拌を行った。反応混合物を３０℃以下まで冷却し、析出物を濾過した。得られた析出物をメタノール　２７０Ｌ及び水　３６０Ｌで洗浄し、ウェット結晶を得た。
　得られたウェット結晶及びメタノール　９００Ｌを反応容器に加え、１時間還流（内温：６５℃）させた。反応混合物を３０℃以下まで冷却し、析出物を濾過した。得られた析出物をメタノール　２７０Ｌで洗浄し、結晶を得た。得られた結晶を風乾して粗製１－｛４－［（２Ｒ）－３－（２－クロロ－４－ニトロイミダゾール－１－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ］フェニル｝－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　６９ｋｇ（単離収率：６１％）を得た。
　粗製１－｛４－［（２Ｒ）－３－（２－クロロ－４－ニトロイミダゾール－１－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ］フェニル｝－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　６９ｋｇをアセトン　３８０Ｌ及びエタノール　３８０Ｌの混合液中にて再結晶した。得られた結晶を風乾して１－｛４－［（２Ｒ）－３－（２－クロロ－４－ニトロイミダゾール－１－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ］フェニル｝－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン　５８ｋｇ（単離収率：８４％）を得た。
　なお、１－｛４－［（２Ｒ）－３－（２－クロロ－４－ニトロイミダゾール－１－イル）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ］フェニル｝－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンのＮＭＲスペクトルデータは、以下の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．８８－２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０３－２．１９（２Ｈ，ｍ），２．９５－３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．４４（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．３７－４．４８（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．６Ｈｚ），６．８７－６．９７（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ）。
（Ｒ）－２－メチル－３－（４－（４-（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェノキシ）プロパン－１，２－ジオール　ｐ－トルエンスルホン酸塩の製造
　実施例１１
　２－メチルアリルアルコール３．８４ｋｇ、Ｄ－（－）－酒石酸ジイソプロピル０．７５ｋｇ、モレキュラーシーブス（商品名：ゼオラムＡ－３（東ソー株式会社製））１．１２ｋｇをトルエン２８Ｌに溶解し、窒素置換を行い、撹拌下で約－２０℃に冷却した。－２５～－１５℃でチタニウムイソプロポキシド　０・７６ｋｇを加え、３０分撹拌した後、－２０～－１０℃で８０％クメンヒドロペルオキシド１３．２ｋｇを滴下して加えた。滴下終了後、－２０～－１０℃で２時間撹拌した。反応終了後、－１５～１５℃でジメチルスルホキシド０．５２ｋｇを加え、１５℃付近まで昇温し、ジメチルスルホキシド２．１８ｋｇを１５～４０℃で加え、３０～５０℃で３時間撹拌した。一夜静置した後に、ケイソウ質ろ過助剤（商品名：シリカ＃６００Ｈ（中央シリカ株式会社製））０．５６ｋｇを加え、４０～５０℃に昇温し、熱時濾過にて不溶物を除去し、反応容器をトルエン１４Ｌで洗い込んだ。その濾液に１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジンのｐ－トルエンスルホン酸塩１４ｋｇと、水酸化リチウム一水和物１．７９ｋｇ、ジメチルスルホキシド１４Ｌを加え、窒素置換し、１５～３５℃で３０分攪拌した。その後昇温し、還流下で２時間撹拌を行った。撹拌後、７０℃付近まで冷却し、トルエン７０Ｌ、乳酸２．４０ｋｇ、水２８Ｌを加えて、６０～７０℃で３０分撹拌した。水層を除去し、有機層を重曹水２４Ｌ、水２４Ｌで順次洗浄した。常圧濃縮にてトルエン４２Ｌを留去し、６０℃付近まで冷却した。イソプロピルアルコール２８Ｌ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物５．３２ｋｇを加え、５０～６０℃に温度調節し、結晶析出後、５０～６０℃で２時間撹拌した。撹拌後、１０℃以下に冷却し、析出物を濾過した。結晶をトルエン２１Ｌ/イソプロピルアルコール２．８Ｌ混合溶液で洗浄し、得られた結晶を風乾した。乾燥後、（Ｒ）－２－メチル－３－（４－（４-（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェノキシ）プロパン－１，２－ジオール　ｐ－トルエンスルホン酸塩　１２.４ｋｇ (単離収率：７５．６％)を得た。
　（Ｒ）－１－〔４－{ (２，３－エポキシ－２－メチルプロポキシ)フェニル}－４－（４－(トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジンの製造
　実施例１２
　（Ｒ）－２－メチル－３－（４－（４-（４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン－１－イル）フェノキシ）プロパン－１，２－ジオール　ｐ－トルエンスルホン酸塩１２．０ｋｇ、トリエチルアミン４．５５ｋｇ、シクロペンチルメチルエーテル１２Ｌを反応容器に加え、５０℃以下で加熱溶解した。溶解後、０℃以下まで冷却し、メシルクロリド２．３５ｋｇを１０℃以下で滴下して加えた。滴下終了後、１０分間撹拌した。撹拌後、シクロペンチルメチルエーテル１２Ｌ、水１２Ｌ、２５％水酸化ナトリウム水溶液１２Ｌを加え、４０～６０℃で１時間３０分撹拌した。撹拌後、イソプロピルアルコール２．４Ｌを加え撹拌し、水層を除去し、有機層を水１２Ｌで洗浄した。洗浄後、シクロペンチルメチルエーテル溶液を減圧下にて濃縮し、濃縮残渣にイソプロピルアルコール６０Ｌを加え、６０℃まで加熱した。水２４Ｌを５０～７０℃で加え、加熱撹拌し、溶解を確認した。溶解確認後、３０～５０℃に冷却し、結晶の析出を確認した。結晶の析出を確認後、３０～５０℃で１時間撹拌した。撹拌後、水３６Ｌを加え、１０℃以下に冷却し、１０℃以下で１時間撹拌した。撹拌後、析出物を濾過し、結晶を水３６Ｌで洗浄した。洗浄後、得られた結晶をウェット結晶として保管した（ウェット収量：８．３９ｋｇ）。

Claims (7)

  1. 下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表わされる１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法であって、
    下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表わされるヒドロキノン又はその塩と
    下記式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表わされる４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩とを加熱する工程を含み、
    前記式（２）で表わされるヒドロキノン又はその塩の使用量が、前記式（３）で表わされる４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩１モルに対して、１．５モル以上である、
    １－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩の製造方法。
  2. 前記式（２）で表わされるヒドロキノン又はその塩の使用量が、前記式（３）で表わされる４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩１モルに対して、２～１０モルである、前記請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記加熱する工程が１５０℃以上で加熱する工程である、前記請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 前記加熱する工程を無溶媒条件下で行う、前記請求項１～３のいずれかに記載の製造方法。
  5. （ａ）　前記請求項１～４のいずれかの方法により１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を製造する工程、及び
    （ｂ）　１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩を原料として下記式（１２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、
    式（１２）で表される化合物又はその塩を製造する方法。
  6. 工程（ｂ）が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｘ１はハロゲン原子又はニトロ基を示す。）
    （ｃ２）　式（１４）で表される化合物と１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩とを反応させて、式（１５）で表される化合物又はその塩を製造する工程、
    （ｃ３）　式（１５）で表される化合物又はその塩をエポキシ化して、式（９）で表される化合物又はその塩を製造する工程、
    （ｂ２）　式（９）で表される化合物又はその塩と式（１０）で表される化合物とを、反応させて、式（１１）で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
    （ｂ３）　式（１１）で表される化合物又はその塩を閉環反応に付して、式（１２）で表される化合物又はその塩を製造する工程
    を含む、請求項５に記載の方法。
  7. 工程（ｂ）が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｘ１はハロゲン原子又はニトロ基を示す。）
    （ｃ１）　式（１３）で表される化合物を酸化して式（１４）で表される化合物を製造する工程、
    （ｃ２）　式（１４）で表される化合物と１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－（４－トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン又はその塩とを反応させて、式（１５）で表される化合物又はその塩を製造する工程、
    （ｃ３）　式（１５）で表される化合物又はその塩をエポキシ化して、式（９）で表される化合物又はその塩を製造する工程、
    （ｂ２）　式（９）で表される化合物又はその塩と式（１０）で表される化合物とを、反応させて、式（１１）で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
    （ｂ３）　式（１１）で表される化合物又はその塩を閉環反応に付して、式（１２）で表される化合物又はその塩を製造する工程
    を含む、請求項５に記載の方法。
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