KR20170129898A - 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 히드로퀴논과 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘을 가열하는 공정을 포함하는, 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염의 제조방법을 제공한다. 상기 방법에 의해, 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
Description
본 발명은, 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염의 제조방법 및 그 이용에 관한 것이다.
1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 및 그 염은, 여러 가지 의약(바람직하게는 항결핵약), 농약 등의 합성 중간체로서 유용한 화합물이다.
1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘의 제조방법으로서는, 시클로헥산디온 화합물과 아민 화합물을 중성 또는 염기성 조건하에서 반응시켜 제조하는 방법이 알려져 있다(특허문헌1).
상기 방법에서는, 목적물을 얻기 위해 중간체를 산소로 산화할 필요가 있기 때문에, 반응계중에 공기 또는 산소를 통하게 하는 조작이 필수가 된다. 그러나, 반응계 중에 공기 또는 산소를 통하게 하는 조작은, 특수한 설비적 장치가 요구됨과 아울러, 반응의 진행에 맞춰 적정량의 산소를 공급하는 번잡한 공정이 필요하다. 반응계중에 산소가 존재하지 않는 경우에는, 이민의 형성까지밖에 반응이 진행되지 않아, 목적물을 효율적으로 얻을 수 없다.
나아가, 반응계에 산소를 공급하기 위해서는, 용매중에 산소를 용존시킬 필요가 있다. 이를 위해, 반응에는 일정량의 용매가 필요해지는데다, 주로 통기에 의한 기화가 원인으로 감소하는 용매를 보충하기 위해, 용매를 적절히 추가하는 것도 요구된다. 이로 인해, 유기 용매 사용량이 필연적으로 많아지고, 환경에 대한 부하도 크다. 게다가, 상기 반응은 스케일 업 했을 경우에, 재현성 좋게 반응을 실시하는 것이 곤란하다. 또한, 반응은 유기 용매와 산소가 공존하는 상태에서 장시간 가열해야 하기 때문에, 연소 방지 대책을 강구할 필요도 있다.
또한, 반응 원료인 시클로헥산디온 화합물은, 대응하는 방향족 화합물로부터 고압 수소 첨가에 의해 얻어지는 화합물이기 때문에, 특허문헌 1에 기재된 방법은 공급량 및 비용 관점에서 바람직하지 못하다. 목적으로 하는 아미노페놀 화합물은, 전자가 풍부한 방향 고리를 가지고 있기 때문에 산화 조건에 대해 매우 불안정하다. 이로 인해, 산소 산화 조건에서는, 고도로 조건을 최적화했다고 해도, 지나친 산화 반응이 진행되고, 부생성물의 정제를 피할 수 없으며, 번잡한 부생성물의 정제, 산화에 의한 부생성물을 방지하기 위한 관리 등에 막대한 노력이 필요하다.
이처럼, 특허문헌 1에 기재된 방법은, 비용이나 공급량 등의 관점에서 문제점을 남겨 놓고 있어 공업적 방법으로서 바람직하지 못하다.
방향족 화합물에 아미노기를 도입하는 수법으로서, 금속 촉매 등을 이용한 반응계도 알려져 있다. 그러나, 금속 촉매를 이용함으로써 공정 및 비용이 증가하므로, 공업적으로 바람직하지 못하다. 이러한 공지의 방법은 모두다 제조 비용이 높고, 항결핵약과 같은 개발 도상국에의 공급도 상정해야 할 약제에 있어서는 보다 저렴하게 제조하는 방법이 요구되었다.
특허문헌 2에는, 2가 페놀류에 특정한 제２급 아민류를 반응시켜, 특정한 N,N-디알킬아미노페놀류를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 방법으로는 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘은 제조되지 않는다. 나아가, 상기 방법에 있어서는, 반응계의 염기성이 강해져 반응 효율이 저하되는 것을 방지하기 위해, 이용하는 제２급 아민류의 양은, 2가 페놀류보다 많을 필요가 있다.
본 발명은, 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 공업적으로 유리하게 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과, 히드로퀴논 및 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘의 혼합물을 가열함으로써, 상기 과제를 해결할 수 있다는 것을 알아냈다. 본 발명은 이러한 지견에 기초하여 완성된 것이다.
본 발명은, 예를 들면, 하기 항 1∼11에 기재된 제조방법을 포함한다.
항 1. 하기 식(1):
로 표시되는 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염의 제조방법으로서,
하기 식(2):
로 표시되는 히드로퀴논 또는 그 염과
하기 식(3):
으로 표시되는 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 가열하는 공정을 포함하고,
상기 식(2)로 표시되는 히드로퀴논이, 상기 식(3)으로 표시되는 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 1몰에 대해, 1.5몰 이상의 양으로 사용되는,
1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염의 제조방법.
항 2. 항 1에 있어서, 상기 식(2)로 표시되는 히드로퀴논 또는 그 염이, 상기 식(3)으로 표시되는 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염 1몰에 대해, 2∼10몰의 양으로 사용되는, 제조방법.
항 3. 항 1 또는 2에 있어서, 상기 가열하는 공정이 150℃ 이상(바람직하게는 150∼300℃)에서 가열하는 공정을 포함하는, 제조방법.
항 4. 항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가열하는 공정을 무용매 조건하에서 실시하는, 제조방법.
항 5. 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가열하는 공정을 불활성 분위기하에서 실시하는, 제조방법.
항 6. 항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘을 산 화합물을 이용하여 염으로 하는 공정을 더 포함하는, 제조방법.
항 7. (a) 상기 항 1 내지 6중 어느 한 항의 방법에 의해 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 제조하는 공정, 및
(b) 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 원료로 하여 하기 식(12):
로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정을 포함하는,
식(12)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
항 8. 항 7에 있어서, 공정(b)가,
(식 중, R1은 하나 이상의 할로겐을 선택적으로 가지는 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬 혹은 니트로로 선택적으로 치환되는 페닐이고, 그리고 X1은 할로겐 또는 니트로이다.)
(b1) 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 원료로 하여 식(9) 또는 그 염으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정으로서, 식(1)의 화합물 또는 그 염과 식(8)로 표시되는 화합물 또는 그 염을, 상간 전이 촉매의 존재하에 반응시켜, 식(9)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정,
(b2) 식(9)의 화합물 또는 그 염과 식(10)으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식(11)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정, 및
(b3) 식(11)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 폐환 반응시켜, 식(12)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정
을 포함하는, 방법.
항 9-1. 항 8에 있어서, 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 원료로 하여 식(9) 또는 그 염으로 표시되는 화합물을 제조하는 공정(b1)이, 이하의 공정들을 포함하는 공정으로 대체되는, 방법.
(c2) 식(14)로 표시되는 화합물과 식(1)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 식(15)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정, 및
(c3) 식(15)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 에폭시화하여, 식(9)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정
항 9-2. 항 8에 있어서, 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 원료로 하여 식(9)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정(b1)이, 이하의 공정들을 포함하는 공정으로 대체되는, 방법.
(c1) 식(13)으로 표시되는 화합물을 산화하여 식(14)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정,
(c2) 식(14)로 표시되는 화합물과 식(1)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 반응시켜, 식(15)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정, 및
(c3) 식(15)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 에폭시화하여, 식(9)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정
항 10. 항 7, 8, 9-1, 또는 9-2에 기재된 방법에 의해 식(12)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정을 포함하는, 항결핵원약의 제조방법.
항 11. 항 8에 기재된 공정(b1),
항 9-1에 기재된 공정(c2) 및 (c3), 또는
항 9-2에 기재된 공정(c1), (c2), 및 (c3)을 포함하는,
1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 사용하여 식(9)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법.
본 발명의 제조방법에 의하면, 번잡한 공정을 필요로 하지 않거나, 또한, 고가의 시약 등을 이용하지 않으며, 고수율이면서 고순도로 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 공업적으로 매우 유용하다.
이하, 본 발명의 제조방법에 대해 설명한다.
1. 식(1)의 화합물 또는 그 염의 제조
본 발명에 있어서, 하기 식(1):
로 표시되는 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염은, 하기 식(2):
로 표시되는 히드로퀴논 또는 그 염과
하기 식(3):
으로 표시되는 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘(이하, "식(3)의 피페리딘 화합물"이라고 하는 경우도 있다) 또는 그 염을 함께 가열함으로써 제조된다.
상기 히드로퀴논 또는 그 염과 식(3)의 피페리딘 화합물 또는 그 염과의 가열은, 무촉매이면서도 무용매 조건에서 실시하는 것이 가능하다.
통상적으로는 반응이 진행되는 정도로 가열한다. 예를 들면, 히드로퀴논 또는 그 염과 식(3)의 피페리딘 화합물 또는 그 염과의 혼합물이 용해되는 온도 이상(예를 들면, 약 150℃ 이상)에서 가열이 이루어진다. 상한은 특별히 한정되지 않는다. 일반적으로, 가열 온도는, 에너지 효율 관점에서, 약 300℃ 이하이다. 더 구체적으로는, 가열 온도는 약 150∼300℃이고, 약 150∼250℃인 것이 더 바람직하고, 약 180∼210℃인 것이 더욱 더 바람직하다.
상기 반응에서는, 반응물인 식(3)의 화합물 또는 그 염 및 식(2)의 화합물(히드로퀴논) 또는 그 염은 모두 상온에서는 고체이다. 반응 순서는, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 상온에서, 양쪽 반응물을 반응조에 첨가하고, 그 후, 승온함으로써 반응을 실시할 수 있다. 또한, 효율적으로 반응을 실시한다는 관점에서, 양쪽 반응물은, 반응전에 혼합되어 있는 것(즉, 혼합물로 하는 것)이 바람직하다.
상기 반응의 가열 시간은, 반응이 충분히 진행되는 정도라면, 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 1시간 이상 가열하는 것이 바람직하다. 가열 시간의 상한은 에너지 효율 등의 관점에서 통상적으로 24시간 이하이다. 더 구체적으로는, 반응 시간은 1∼24시간인 것이 바람직하고, 1∼6시간 또는 2∼3시간인 것이 더 바람직하다.
상기 온도 범위이면, 상기 반응은 통상적으로 약 1∼3시간 내에 종료된다. 상술한 상기 온도 범위에서 상기 반응을 실시하고, 단시간에 반응을 완료함으로써 부생성물의 생성을 방지할 수 있다.
상기 반응은 적당한 용매중에서 실시할 수도 있다. 상기 반응에 이용하는 용매는, 히드로퀴논 또는 그 염 및 식(3)의 피페리딘 화합물 또는 그 염을 용해시키고, 반응에 악영향을 미치지 않는 매우 다양한 공지의 용매를 사용할 수 있다. 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등의 저급 알코올 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤 용매; 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 용매; 아세트산 에틸, 아세트산 메틸 등의 에스테르 용매; 아세토니트릴; 피리딘; 2,4,6-콜리딘; 디메틸 술폭시드; 디메틸포름아미드; 헥사메틸 인산 트리아미드; 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
상기 히드로퀴논 또는 그 염의 사용량은, 상기 식(1)의 화합물 또는 그 염이 얻어질 수 있다면, 특별히 한정되는 것은 아니다. 수율 관점에서는 상기 식(3)의 피페리딘 화합물 또는 그 염 1몰에 대해, 1.5몰 이상의 히드로퀴논 또는 그 염이 사용되는 것이 바람직하다. 상한은, 특별히 제한되지 않지만, 10몰 이하인 것이 경제적이다. 더 구체적으로는, 상기 식(3)의 피페리딘 화합물 또는 그 염 1몰에 대해, 1.5∼10몰인 것이 바람직하고, 2∼10몰인 것이 더 바람직하고, 2.5∼10몰인 것이 더욱더 바람직하다. 또한, 수율 관점에서뿐만 아니라, 불순물의 생성이 억제된다는 관점에서도, 이러한 히드로퀴논 또는 그 염은 상술한 범위 내의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 특히, 반응 속도 관점에서는, 히드로퀴논 또는 그 염의 사용량이 2몰 이상인 것이 더 바람직하다. 또한, 불순물의 생성이 억제된다는 관점에서는, 사용량이 2.5몰 이상인 것이 바람직하다.
상기 식(1)의 화합물이 산화되는 것을 방지하는 관점에서, 상기 반응은 산소가 존재하지 않는 조건에서 실시하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 질소 가스, 아르곤 가스 등의 불활성 분위기하에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 불활성 분위기하에서 반응을 실시함에 있어서는, 공지의 방법을 적용할 수 있다.
상기 반응이 종료한 후, 반응 혼합물을 상온으로 되돌릴 때, 용매를 첨가함으로써, 잔존하는 히드로퀴논 등이 반응 용기내에서 완전히 고화되는 것을 방지할 수 있다. 이에 의해, 이후의 정제 공정 등을 간편하게 실시할 수 있다. 상기 용매를 이용한 방법을 채용함으로써, 이후에 얻어지는 반응물의 결정색을 개선할 수 있다. 여기서 이용하는 용매가 반응 혼합물을 용해시키지 않는 경우라도, 용매를 가한 상태에서 교반했을 때 반응 혼합물이 슬러리 상태가 되면, 다음 공정을 문제 없이 실시하는 것이 가능하다. 상기 용매는, 특별히 한정되지 않는다. 디페닐 에테르, 아세트산 에틸, 아세트산 n-옥틸, 이것들의 혼합 용매 등이 예시된다. 이들 용매는, 후술하는 염화에 있어서의 용매로서 그대로 사용할 수도 있다.
반응에 의해 생성되는 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘은, 일반적으로 적당한 용매에서 용해되고, 예를 들면, 산 화합물을 가하여 염화함으로써 용이하게 결정화할 수 있다. 산 화합물의 예로서는, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 구연산, 주석산, 탄산, 피크르산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 글루탐산 등을 들 수 있다. 그 중에서도 p-톨루엔 술폰산이 바람직하다.
염화시의 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 매우 다양한 공지의 것이 사용될 수 있다. 이러한 용매의 예로서는, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매; 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 디프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-프로필, 아세트산 n-부틸, 아세트산 tert-부틸, 아세트산 n-펜틸, 아세트산 n-옥틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 프로피온산 n-프로필, 프로피온산 n-부틸, 프로피온산 tert-부틸 등의 에스테르계 용매; 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매에는 물이 포함되어 있을 수도 있다.
본 발명의 방법에 의해 얻어지는 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘의 염(바람직하게는 p-톨루엔 술폰산염)은, 재결정법에 의해 더 정제할 수 있다. 재결정에 이용하는 용매는 염화시에 이용한 용매와 동일할 수 있다.
상기 히드로퀴논은 입수 용이한 화합물이다. 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
상기 반응의 반응물일 수 있는, 히드로퀴논의 염, 및 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘의 염으로서는, 히드로퀴논 또는 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘에 산 화합물을 가하여 염화한 것을 바람직하게 들 수 있다. 이 반응에 사용되는 산 화합물의 예는, 상기한 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘의 염화에 이용할 수 있는 것과 동일한 산 화합물일 수 있다.
2. 식(3)의 피페리딘 화합물의 제조
원료로서 이용되는 상기 식(3)의 피페리딘 화합물은, 공지의 화합물이다. 상기 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식-1의 방법에 의해 제조할 수 있다. 염이 반응을 현저히 저해하지 않는 한, 반응식-1에 있어서의 각 반응의 반응물로서, 각 화합물의 염을 이용할 수도 있다.
(식 중, Et는 에틸을 나타내고, Ms는 메탄술포닐을 나타낸다.)
상기 식(4)로 표시되는 화합물을 상기 식(5)로 표시되는 화합물로 유도하는 반응은, 일반적으로 적당한 용매 중, 메실 클로라이드의 존재하, 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하에서 이루어진다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 매우 다양한 공지의 것을 사용할 수 있다. 이러한 용매의 예로서는, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매; 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 디프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-프로필, 아세트산 n-부틸, 아세트산 tert-부틸, 아세트산 n-펜틸, 아세트산 n-옥틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 프로피온산 n-프로필, 프로피온산 n-부틸, 프로피온산 tert-부틸 등의 에스테르계 용매; 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
메실 클로라이드의 사용량은, 상기 식(4)로 표시되는 화합물 1몰에 대해, 통상적으로 적어도 1몰 이상, 바람직하게는 1∼5몰의 양으로 사용된다.
염기성 화합물로서는, 매우 다양한 공지의 유기 염기 및 무기 염기가 사용될 수 있다.
유기 염기의 예로서는, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 나트륨, n-부톡시드 등의 금속 알코올레이트; 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등을 들 수 있다.
무기 염기의 예로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 금속 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘 등의 금속 수산화물; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물, 인산 3칼륨, 인산수소 2칼륨, 인산 3나트륨, 인산수소 2나트륨 등의 인산화물; 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속; 등을 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기성 화합물을 사용하는 경우에 있어서의 염기성 화합물의 사용량은, 식(4)의 화합물 1몰에 대해, 통상적으로 적어도 1몰 이상이며, 바람직하게는 1∼5몰이다.
식(4)의 화합물로부터 식(5)의 화합물로의 유도하는 반응은, 통상적으로 -20∼150℃, 바람직하게는 약 0∼120℃에서 진행된다. 상기 반응은 일반적으로 약 5분∼10시간 내에 완료된다.
식(5)의 화합물과 식(6)의 화합물과의 반응은, 일반적으로 적당한 용매 중, 상간 이동 촉매의 존재하에서 이루어진다. 상기 반응에 의해, 식(7)의 화합물이 합성된다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 매우 다양한 공지의 것을 사용할 수 있다. 이러한 용매의 예로서는, 물; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매; 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 디프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-프로필, 아세트산 n-부틸, 아세트산 tert-부틸, 아세트산 n-펜틸, 아세트산 n-옥틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 프로피온산 n-프로필, 프로피온산 n-부틸, 프로피온산 tert-부틸 등의 에스테르계 용매; 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
상간 이동 촉매의 예로서는, 제4급 암모늄염, 포스포늄염, 피리디늄염 등을 들 수 있다.
제4급 암모늄염의 구체적인 예로서, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 테트라부틸암모늄 히드록시드, 아황산수소 테트라부틸암모늄, 트리부틸메틸암모늄 클로라이드, 트리부틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라펜틸암모늄 클로라이드, 테트라펜틸암모늄 브로마이드, 테트라헥실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸옥틸암모늄 클로라이드, 메틸트리헥실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸옥타데카닐암모늄 클로라이드, 메틸트리데카닐암모늄 클로라이드, 벤질트리프로필암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 페닐트리에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드 등의, 탄소수 1∼18의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 알킬 부분이 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기인 페닐 알킬기 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 4급 암모늄염 등을 들 수 있다.
포스포늄염의 구체적인 예로서, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 테트라키스[트리스(디메틸아미노)포스포르아닐리덴아미노]포스포늄 클로라이드 등의 탄소수 1∼18의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기 또는 치환 아미노기로 치환된 포스포늄염 등을 들 수 있다.
피리디늄염의 예로서, 1-도데카닐피리디늄 클로라이드 등의 탄소수 1∼18의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 치환된 피리디늄염 등을 들 수 있다.
이들 상간 이동 촉매는, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용될 수 있다.
상간 이동 촉매는, 식(6)의 화합물 1몰에 대해, 통상적으로 0.1∼1몰, 바람직하게는 0.1∼0.5몰의 양으로 사용된다.
염기성 화합물로서는, 매우 다양한 공지의 유기 염기 및 무기 염기가 사용될 수 있다.
유기 염기의 예로서는, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 나트륨, n-부톡시드 등의 금속 알코올레이트; 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등을 들 수 있다.
무기 염기의 예로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 금속탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘 등의 수산화물; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화물; 인산 3칼륨, 인산수소 2칼륨, 인산 3나트륨, 인산수소 2나트륨 등의 인산화물; 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속 등을 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기성 화합물은, 식(6)의 화합물 1몰에 대해, 통상적으로 적어도 1몰 이상, 바람직하게는 1∼10몰의 양으로 사용된다.
식(5)의 화합물과 식(6)의 화합물과의 반응은, 통상적으로 0∼200℃, 바람직하게는 약 0∼150℃에서 진행된다. 상기 반응은 일반적으로 약 5분∼10시간 내에 완료된다.
식(7)의 화합물을 식(3)의 화합물로 유도하는 반응은, 일반적으로 적당한 불활성 용매 중, 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하에서 이루어진다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 매우 다양한 것을 사용할 수 있다. 이러한 용매의 예로서는, 물; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매; 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 디프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-프로필, 아세트산 n-부틸, 아세트산 tert-부틸, 아세트산 n-펜틸, 아세트산 n-옥틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 프로피온산 n-프로필, 프로피온산 n-부틸, 프로피온산 tert-부틸 등의 에스테르계 용매; 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로서는, 매우 다양한 공지의 유기 염기 및 무기 염기가 사용될 수 있다.
유기 염기의 예로서는, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 나트륨, n-부톡시드 등의 금속 알코올레이트; 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등을 들 수 있다.
무기 염기의 예로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘 등의 수산화물; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화물; 인산 3칼륨, 인산수소 2칼륨, 인산 3나트륨, 인산수소 2나트륨 등의 인산화물; 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속 등을 들 수 있다. 무기 염기의 예로서는, 상기 이외에, 나트륨 아미드 등도 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기성 화합물은, 식(7)의 화합물 1몰에 대해, 통상적으로 적어도 1몰 이상, 바람직하게는 1∼20몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은, 통상적으로 0∼200℃, 바람직하게는 약 0∼150℃에서 진행된다. 상기 반응은 일반적으로 약 5분∼10시간 내에 완료된다.
3. 식(1)의 화합물의 유용성
본 발명의 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘(식(1)의 화합물) 또는 그 염은, 여러 가지 의약(바람직하게는 항결핵약), 농약 등의 합성 중간체로서 유용한 화합물이다. 이러한 중간체는 예를 들면, 하기 반응식-2에 나타낸 방법에 따라, 항결핵약으로서 유용한 델라마니드(식(12)의 화합물)로 유도한다. 반응을 현저히 저해하지 않는 한, 반응식-2에 있어서의 각 반응의 반응물로서, 각 화합물의 염이 사용될 수도 있다.
(식 중, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬 혹은 니트로로 선택적으로 치환되는 페닐이고, 그리고 X1은 할로겐 또는 니트로이다.)
할로겐의 예로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬의 예로서는, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다.
C1-6 알킬 또는 니트로로 선택적으로 치환되는 페닐의 예로서는, 페닐, 4-톨릴, 2-톨릴, 4-니트로페닐, 2-니트로페닐 등을 들 수 있다.
상기 X1로서는, 할로겐이 바람직하다. 염소가 특히 바람직하다.
식(1)의 화합물과 식(8)의 화합물과의 반응은, 일반적으로 적당한 불활성 용매 중, 상간 이동 촉매의 존재하, 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하에서 이루어진다. 상기 반응에 의해, 식(9)의 화합물이 합성된다. 또한, 상기 반응에는, 식(1)의 화합물의 염이 사용될 수도 있다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 매우 다양한 공지의 것을 사용할 수 있다. 이러한 용매의 예로서는, 물; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매; 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 디프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-프로필, 아세트산 n-부틸, 아세트산 tert-부틸, 아세트산 n-펜틸, 아세트산 n-옥틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 프로피온산 n-프로필, 프로피온산 n-부틸, 프로피온산 tert-부틸 등의 에스테르계 용매; 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
상간 이동 촉매의 예로서는, 제4급 암모늄염, 포스포늄염, 피리디늄염 등을 들 수 있다.
제4급 암모늄염의 구체적인 예로서, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 테트라부틸암모늄 히드록시드, 아황산수소 테트라부틸암모늄, 트리부틸메틸암모늄 클로라이드, 트리부틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라펜틸암모늄 클로라이드, 테트라펜틸암모늄 브로마이드, 테트라헥실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸옥틸암모늄클로라이드, 메틸트리헥실암모늄 클로라이드, 벤질디메틸옥타데카닐암모늄 클로라이드, 메틸트리데카닐암모늄 클로라이드, 벤질트리프로필암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 페닐트리에틸암모늄 클로라이드, 테트라에틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드 등의, 탄소수 1∼18의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기, 알킬 부분이 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬기인 페닐 알킬기 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 4급 암모늄염 등을 들 수 있다.
포스포늄염의 구체적인 예로서, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 테트라키스[트리스(디메틸아미노)포스포르아닐리덴아미노]포스포늄 클로라이드 등의 탄소수 1∼18의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기 또는 치환 아미노기로 치환된 포스포늄염 등을 들 수 있다.
피리디늄염의 예로서, 1-도데카닐피리디늄 클로라이드 등의 탄소수 1∼18의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로 치환된 피리디늄염 등을 들 수 있다.
이들 상간 이동 촉매는, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
상간 이동 촉매는, 상기 식(1)의 화합물에 대해, 통상적으로 0.1∼1몰, 바람직하게는 0.1∼0.5몰의 양으로 사용된다.
염기성 화합물로서는, 매우 다양한 공지의 유기 염기 및 무기 염기가 사용될 수 있다.
유기 염기의 예로서는, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 나트륨, n-부톡시드 등의 금속 알코올레이트; 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등을 들 수 있다.
무기 염기의 예로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘 등의 수산화물; 수산화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화물; 인산 3칼륨, 인산수소 2칼륨, 인산 3나트륨, 인산수소 2나트륨 등의 인산화물; 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속 등을 들 수 있다. 무기 염기의 예로서는, 상기 이외에, 나트륨 아미드 등도 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기성 화합물은, 상기 식(1)의 화합물 또는 그 염 1몰에 대해, 통상적으로 적어도 1몰 이상, 바람직하게는 1∼10몰의 양으로 사용된다.
식(1)의 화합물 또는 그 염과 식(8)의 화합물과의 반응은, 통상적으로 0∼200℃, 바람직하게는 약 0∼150℃에서 진행된다. 상기 반응은 일반적으로 약 5분∼10시간 내에 완료된다.
식(9)의 화합물과 식(10)의 화합물과의 반응은, 적당한 불활성 용매 중 또는 무용매하, 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하에서 이루어진다. 상기 반응에 의해, 식(11)의 화합물이 합성된다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 매우 다양한 것을 사용할 수 있다. 이러한 용매의 예로서는, 물; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매; 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 디프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-프로필, 아세트산 n-부틸, 아세트산 tert-부틸, 아세트산 n-펜틸, 아세트산 n-옥틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 프로피온산 n-프로필, 프로피온산 n-부틸, 프로피온산 tert-부틸 등의 에스테르계 용매; 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로서는, 매우 다양한 공지의 유기 염기 및 무기 염기가 사용될 수 있다.
유기 염기의 예로서는, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 나트륨, n-부톡시드 등의 금속 알코올레이트; 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등을 들 수 있다.
무기 염기의 예로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘 등의 수산화물; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화물; 인산 3칼륨, 인산수소 2칼륨, 인산 3나트륨, 인산수소 2나트륨 등의 인산화물; 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속 등을 들 수 있다. 무기 염기의 예로서는, 상기 이외에, 나트륨 아미드 등도 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기성 화합물은, 상기 식(10)의 화합물 1몰에 대해, 통상적으로 적어도 1몰 이상, 바람직하게는 1∼10몰의 양으로 사용된다.
상기 반응은, 통상적으로 0∼200℃, 바람직하게는 약 0∼150℃에서 진행된다. 상기 반응은 일반적으로 약 5분∼40시간 내에 완료된다.
상기 식(12)로 표시되는 화합물은, 식(11)로 표시되는 화합물을 폐환 반응시킴으로써 제조된다. 폐환 반응은 식(11)로 표시되는 화합물을 반응 용매에 용해시키고, 염기성 화합물을 가하고, 소정 온도에서 교반함으로써 이루어진다.
반응 용매 및 염기성 화합물로서는, 식(9)의 화합물과 식(10)의 화합물과의 반응에서 이용되는 반응 용매 및 염기성 화합물과 동일한 것이 사용될 수 있다.
염기성 화합물은, 상기 식(11)의 화합물 1몰에 대해, 통상적으로 1몰 이상(1몰∼과잉 몰), 바람직하게는 1∼5몰, 더 바람직하게는 1∼2몰의 양으로 사용된다.
폐환 반응의 반응 온도는, 통상적으로 -20∼150℃, 바람직하게는 -10∼120℃, 더 바람직하게는 -10∼100℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 10분∼48시간, 바람직하게는 10분∼24시간, 더 바람직하게는 20분∼4시간이다.
본 발명에서는, 식(9)의 화합물과 식(10)의 화합물과의 반응에 의해 생성되는 식(11)의 화합물을 단리하지 않고, 폐환 반응을 가할 수 있다. 이렇게 하여 목적으로 하는 식(12)로 표시되는 화합물을 제조할 수도 있다.
또한, 하기 반응식-3에 나타낸 방법에 의해서도, 식(1)의 화합물 또는 그 염을 이용하여 식(9)의 화합물을 제조할 수 있다. 식(9)의 화합물은 상기와 동일한 조작에 의해 식(12)의 화합물로 유도될 수 있다. 이 방법에 있어서도, 반응을 현저히 저해하지 않는 한, 반응식-3에 있어서의 각 반응의 반응물로서, 각 화합물의 염이 이용될 수 있다.
식(15)의 화합물이 식(9)의 화합물로 산화될 수 있다. 식(15)의 화합물은, 식(14)의 화합물과 식(1)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 식(14)의 화합물은, 식(13)의 화합물(2-메틸알릴알코올)을 산화(더 구체적으로는, 비대칭 에폭시화)시킴으로써 조제할 수 있다.
식(13)의 화합물의 산화 반응은, 적당한 용매 중, 우선성(右旋性) 광학 활성 화합물의 존재하, 산화제를 이용하여 이루어진다. 산화반응은, 바람직하게는, 샤프리스 카츠키 비대칭 에폭시화(Sharpless-Katsuki asymmetric epoxidation)에 의해 이루어진다.
사용되는 산화제로서는, 매우 다양한 과산화물이 사용될 수 있다. 예로서는, 쿠멘 하이드로퍼옥사이드, tert-부틸 퍼옥사이드, 트리틸 하이드로퍼옥사이드 등을 들 수 있다.
용매의 예로서는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류; 디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 디글라임 등의 에테르류; n-헥산, n-부탄, 시클로헥산 등의 포화 탄화수소류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸 인산 트리아미드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
우선성 광학 활성 화합물의 예로서는, D-(-)-주석산 디메틸, D-(-)-주석산 디에틸, D-(-)-주석산 디이소프로필, D-(-)-주석산 디부틸, (D)-(-)-주석산, (D)-(-)-di-p-톨루오일 주석산, (D)-(-)-말산, (D)-(-)-만델산, (D)-(-)-캠퍼 10-술폰산 등의 우선광성 광학활성인 산 또는 그 알킬 에스테르 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 주석산 디알킬 에스테르인, D-(-)-주석산 디메틸, D-(-)-주석산 디에틸, D-(-)-주석산 디이소프로필, D-(-)-주석산 디부틸 등이 바람직하다.
산화제는, 화합물(13) 1몰에 대해, 통상적으로 적어도 약 1몰, 바람직하게는 약 1∼3몰의 양으로 사용된다다.
광학 활성 화합물은, 화합물(13) 1몰에 대해, 통상적으로 약 0.01몰∼1몰, 바람직하게는 약 0.01∼0.5몰의 양으로 사용된다.
화합물(13)의 산화 반응은, 통상적으로 약 -50℃∼실온, 바람직하게는 약 -30℃∼실온에서 이루어진다. 상기 반응은 일반적으로 약 1∼30시간 내에 완료된다.
화합물(13)의 산화 반응시, 반응계내에 반응 촉진제를 첨가하는 것이 바람직하다. 반응 촉진제의 예로서는, 티탄 테트라이소프로폭시드, 티탄 테트라에톡시드, 티탄 테트라메톡시드, 티탄 테트라부톡시드 등의 티탄 알콕시드; 몰레큘러 시브 5A, 몰레큘러 시브 4A, 몰레큘러 시브 3A 등의 몰레큘러 시브 등을 들 수 있다. 이들 반응은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다. 특히, 적어도 1종의 티탄 알콕시드 및 적어도 1종의 몰레큘러 시브를 조합하여 이용하는 것이 바람직하다. 티탄 알콕시드는, 화합물(13) 1몰에 대해, 통상적으로 약 0.01몰∼1몰, 바람직하게는 약 0.01∼0.5몰의 양으로 사용된다. 몰레큘러 시브는 통상적으로 화합물(13)의 0.1∼1배 중량의 양으로 사용된다.
반응 종료 후에는, 산화제를 제거하기 위해 디메틸 술폭시드(DMSO)를 반응계에 첨가하는 것이 바람직하다. 이용하는 DMSO의 양은, 잔존 산화제의 양에 따라 적절히 선택될 수 있다. 식(14)의 화합물과 식(1)의 화합물 또는 그 염과의 반응은, 일반적으로 적당한 용매 중, 염기성 화합물의 존재하에서 이루어진다. 상기 반응에 의해, 식(15)의 화합물 또는 그 염이 합성된다. 식(1)의 화합물의 염이 이용되는 실시예에 대해서는 아래에 기술할 것이다. 특히 식(1)의 화합물의 p-톨루엔 술폰산염을 이용하는 것이 바람직하다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 매우 다양한 것이 사용될 수 있다. 이러한 용매의 예로서는, 물; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매; 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 디프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-프로필, 아세트산 n-부틸, 아세트산 tert-부틸, 아세트산 n-펜틸, 아세트산 n-옥틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 프로피온산 n-프로필, 프로피온산 n-부틸, 프로피온산 tert-부틸 등의 에스테르계 용매; 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
염기성 화합물로서는, 매우 다양한 공지의 유기 염기 및 무기 염기가 사용될 수 있다.
유기 염기의 예로서는, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 나트륨, n-부톡시드 등의 금속 알코올레이트; 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등을 들 수 있다.
무기 염기의 예로서는, 금속 탄산염(예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등); 금속 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘 등); 금속 수소화물(예를 들면, 수산화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등); 금속 인산화물(예를 들면, 인산 3칼륨, 인산수소 2칼륨, 인산 3나트륨, 인산수소 2나트륨 등); 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등) 등을 들 수 있다. 무기 염기의 예로서는, 상기 이외에, 나트륨 아미드 등도 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기성 화합물은, 상기 식(1)의 화합물 또는 그 염 1몰에 대해, 통상적으로 적어도 0.5 또는 1몰, 바람직하게는 1∼10몰의 양으로 사용된다.
식(14)의 화합물과 식(1)의 화합물 또는 그 염(염으로서는, 바람직하게는 p-톨루엔 술폰산염(HTP·TSA))과의 반응은, 통상적으로 0∼200℃, 바람직하게는 약 0∼150℃에서 진행된다. 상기 반응은 일반적으로 약 5분∼10시간 내에 완료된다.
식(1)의 화합물의 염의 예로서는, 무기산의 염 및 유기산의 염을 들 수 있다. 무기산의 염의 구체적인 예로서는, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 들 수 있다. 유기산의 염의 예로서는, 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 호박산염, 푸마르산염, 말레산염, 젖산염, 말산염, 구연산염, 주석산염, 탄산염, 피크르산염, 메탄 술폰산염, 에탄 술폰산염, p-톨루엔 술폰산염, 글루탐산염 등을 들 수 있다. p-톨루엔 술폰산염이 특히 바람직하다.
상기 반응에 의해 생성되는 식(15)의 화합물은, 적당한 용매에서 용해되고, p-톨루엔 술폰산과 같은 산 화합물을 가하여 염화함으로써 용이하게 결정화될 수 있다. 상기 산 화합물의 예로서는, 상기한 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘의 염화에 이용할 수 있는 것과 동일한 것일 수 있다. 본 명세서에 있어서의, 다른 화합물의 염의 예로서는, 달리 명시되지 않는 한, 상기 산 화합물을 그 밖의 화합물에 가하여 염화하여 얻어지는 염을 들 수 있다.
염화시의 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 매우 다양한 공지의 것이 사용될 수 있다. 이러한 용매의 예로서는, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매; 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 디프로필 에테르, 디에틸 에테르, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-프로필, 아세트산 n-부틸, 아세트산 tert-부틸, 아세트산 n-펜틸, 아세트산 n-옥틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 프로피온산 n-프로필, 프로피온산 n-부틸, 프로피온산 tert-부틸 등의 에스테르계 용매; 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매에는, 필요에 따라 물이 포함되어 있을 수도 있다.
특히, 톨루엔 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종이 바람직하다. 톨루엔 및 이소프로판올의 혼합 용매가 더 바람직하다. 반응 후 분액할 때, 톨루엔과 물에 의해 분액이 실시된다. 수층 제거 후에 이소프로판올(및 필요에 따라 톨루엔)을 가함으로써, 간편하게 염화 및 아래에 기술하는 재결정을 실시할 수 있다.
상기 방법에 의해 얻어지는 식(15)의 화합물의 염(바람직하게는 p-톨루엔 술폰산염)은, 재결정법에 의해 더 정제될 수 있다. 재결정에 이용되는 용매는 염화시에 이용된 용매과 동일한 것일 수 있다.
식(9)의 화합물은, 식(15)의 화합물(또는 그 염)을 에폭시화하는 것에 의해 제조될 수 있다. 상기 에폭시화는, 예를 들면, 적당한 용매 중, 유기 술폰산 할로겐화물의 존재하, 염기성 화합물의 존재하 또는 비존재하에 식(15)의 화합물 또는 그 염을 반응시킴으로써 실시될 수 있다.
용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 매우 다양한 공지의 것이 사용될 수 있다. 이러한 용매의 예로서는, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매; 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 디프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 모노글라임, 디글라임, 시클로펜틸메틸 에테르 등의 에테르계 용매; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-프로필, 아세트산 n-부틸, 아세트산 tert-부틸, 아세트산 n-펜틸, 아세트산 n-옥틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 프로피온산 n-프로필, 프로피온산 n-부틸, 프로피온산 tert-부틸 등의 에스테르계 용매; 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 시클로펜틸메틸 에테르, 메탄올, 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)가 바람직하다.
유기 술폰산의 할로겐화물의 예로서는, 메탄 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산, 니트로벤젠 술폰산(오르토-, 메타-, 파라-), 2,4,6-트리메틸벤젠 술폰산, 또는 2,4,6-트리이소프로필벤젠 술폰산의 할로겐화물을 들 수 있다. 그 중에서도, 메실 클로라이드(메탄 술폰산의 염화물)가 바람직하다.
유기 술폰산 할로겐화물은, 식(15)의 화합물 1몰에 대해, 통상적으로 적어도 1몰 이상, 바람직하게는 1∼5몰의 양으로 사용된다.
염기성 화합물로서는, 매우 다양한 공지의 유기 염기 및 무기 염기가 사용될 수 있다.
유기 염기의 예로서는, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 나트륨, n-부톡시드 등의 금속 알코올레이트; 피리딘, 이미다졸, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등을 들 수 있다.
무기 염기의 예로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 탄산염; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화세슘 등의 금속 수산화물; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물; 인산 3칼륨, 인산수소 2칼륨, 인산 3나트륨, 인산수소 2나트륨 등의 인산화물; 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속 등을 들 수 있다. 무기 염기의 예로서는, 상기 이외에, 나트륨 아미드 등도 들 수 있다.
이들 염기성 화합물은, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다. 염기성 화합물을 사용하는 경우에 있어서의 염기성 화합물의 사용량은, 식(15)의 화합물 1몰에 대해, 통상적으로 적어도 1몰 이상, 바람직하게는 1∼5몰이다.
상기 에폭시화는, 통상적으로 -20∼150℃, 바람직하게는 약 0∼120℃에서 진행된다. 상기 반응은 일반적으로 약 5분∼10시간 내에 완료된다.
상기한 방법에서는, 식(15)의 화합물 또는 그 염과 유기 술폰산의 할로겐화물과의 반응이 일어나고, 또한, 상기 반응에서 얻어진 화합물의 유기 술포닐옥시기와 히드록실기가 반응하여, 에폭시화가 일어나서, 식(9)의 화합물이 생성된다.
식(9)의 화합물을, 적당한 용매에서 용해하고, p-톨루엔과 같은 산 화합물을 가하여 염화함으로써 용이하게 결정화될 수 있다. 상기 산 화합물의 예로서는, 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘의 염화에 이용될 수 있는 산 화합물과 동일한 것을 들 수 있다.
염화시의 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 용매라면 매우 다양한 공지의 것이 사용될 수 있다. 이러한 용매의 예로서는, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드 용매; 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 비프로톤성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동 파라핀 등의 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 디프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 모노글라임, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 n-프로필, 아세트산 n-부틸, 아세트산 tert-부틸, 아세트산 n-펜틸, 아세트산 n-옥틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 프로피온산 n-프로필, 프로피온산 n-부틸, 프로피온산 tert-부틸 등의 에스테르계 용매; 이것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매에는, 필요에 따라 물이 포함되어 있을 수도 있다. 그 중에서도, 이소프로판올이 바람직하다.
상기 방법에 의해 얻어지는 식(9)의 화합물의 염(바람직하게는 p-톨루엔 술폰산염)은, 재결정법에 의해 더 정제될 수 있다. 재결정에 이용되는 용매는 염화시에 이용된 용매와 동일한 것일 수 있다.
각 공정에서 얻어지는 각각의 목적 화합물은, 반응 혼합물로부터, 예를 들면, 냉각 후에, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 의해 미정제(crude) 반응 생성물을 분리하고, 상기 미정제(crude) 반응 생성물에 컬럼크로마토그래피 및 재결정과 같은 일반적인 정제 조작을 가함으로써, 단리 정제될 수도 있다.
실시예
이하에 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 이러한 예에 한정되는 것은 아니다.
4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘의 제조
참고예 1
4-히드록시-1-피페리딘 카르복실산 에틸 9.72 kg 및 트리에틸아민 10.0 L를 톨루엔 15.0 L에 용해하고, 10℃ 이하까지 냉각했다. 이 용액에 메실 클로라이드 7.07 kg을 25℃ 이하에서 적하하고, 나아가 25℃ 이하에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 4-트리플루오로메톡시페놀 5.00 kg, 톨루엔10 L, 25% 수산화나트륨 수용액 17.7 L 및 50% 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 수용액 6.24 kg을 반응 용액에 가했다. 결과 혼합물을 2시간 동안 환류(내부온도: 88℃)시켰다. 이후, 반응 혼합물을 냉각하고, 수층을 제거했다. 얻어진 유기층을 물 10 L로 세정했다. 이어서, 세정 후의 반응 혼합물에 수산화칼륨 14.2 kg 및 에탄올10 L를 가했다. 결과 혼합물을 4시간 동안 환류(내부온도: 98℃)시켰다. 냉각 후, 감압하에서 농축을 실시했다. 농축 잔사에 톨루엔 50 L를 가한 후에, 유기층을 물 25 L, 식염수 25 L 및 염화 암모늄 수용액 31 L로 세정했다. 세정 후의 톨루엔 용액을 감압하에서 농축하였다. 농축 잔사에 이소프로필 알코올5 L, 물 50 L 및 25% 수산화나트륨 수용액 2.5 L를 가하고, 균일한 용액으로 한 후, 10℃ 이하까지 냉각했다. 결정 석출 후, 반응 혼합물을 10℃ 이하에서 1시간 동안 교반한 후, 석출물을 여과했다. 결정을 물 15 L로 세정했다. 얻어진 결정을 공기 중에 건조하여 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 6.67 kg(단리 수율: 90.9%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.41 (2H, dddd), 1.90 (2H, m), 2.55 (2H, ddd), 2.92 (2H, ddd), 3.33 (1H, brs), 4.39 (1H, tt), 7.03 (2H, d), 7.25 (2H, d)
1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘의 제조
실시예 1
4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 6.28 g 및 히드로퀴논 2.65 g(1.0배 당량)을 반응 용기에 넣었다. 질소 치환한 후, 195∼210℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 후, HPLC로부터 구한 변환율은 49.5%이었다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 가하여 균일한 용액으로 한 후, 이 용액에 p-톨루엔 술폰산 일수화물 5.02 g(1.1배 당량)을 가했다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출물을 여과하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 미정제 결정을 아세트산 에틸14 ml 및 물 2.8 ml의 혼합액 중에서 재결정화했다. 석출물을 여과하고, 물 및 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 결정을 공기 중에 건조하여 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 p-톨루엔 술폰산염 3.34 g(단리 수율: 26.4%, 순도: 97.41%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.9-2.2 (2H, br), 2.27 (3H, s), 2.2-2.4 (2H, br), 3.62 (2H, br), 4.77 (1H, br), 6.90 (2H, d, J=8.9Hz), 7.11 (2H, d, J=7.8Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.9Hz), 7.45-7.55 (2H, m), 7.49 (2H, d, J=7.9Hz).
실시예 2
4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 2.00 g 및 히드로퀴논 1.01 g(1.2배 당량)을 반응 용기에 넣었다. 질소 치환한 후, 215∼225℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 후, HPLC로부터 구한 변환율은 52.9%이었다.
실시예 3
4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 6.28 g 및 히드로퀴논 3.18 g(1.2배 당량)을 반응 용기에 넣었다. 질소 치환한 후, 195∼210℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 후, HPLC로부터 구한 변환율은 62.8%이었다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 가한 후, 여기에 p-톨루엔 술폰산 일수화물 5.02 g(1.1배 당량)을 가했다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출물을 여과하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 미정제 결정을 아세트산 에틸 80 ml 및 물 16 ml의 혼합액 중에서 재결정화했다. 석출물을 여과하고, 물 및 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 결정을 공기 중에 건조하여 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 p-톨루엔 술폰산염 4.54 g(단리 수율: 35.9%, 순도: 99.75%)을 얻었다.
실시예 4
4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 6.28 g 및 히드로퀴논 3.97 g(1.5배 당량)을 반응 용기에 넣었다. 질소 치환한 후, 195∼210℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 후, HPLC로부터 구한 변환율은 74.7%이었다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 가하여 균일한 용액으로 한 후, 이 용액에 p-톨루엔 술폰산 일수화물 5.02 g(1.1배 당량)을 가했다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출물을 여과하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 미정제 결정을 아세트산 에틸 80 ml 및 물 16 ml의 혼합액 중에서 세정했다. 석출물을 여과하고, 물 및 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 결정을 공기 중에 건조하여 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 p-톨루엔 술폰산염 6.02 g(단리 수율: 47.7%, 순도: 99.89%)을 얻었다.
실시예 5
4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 15.0 g 및 히드로퀴논 15.8 g(2.5배 당량)을 반응 용기에 넣었다. 질소 치환한 후, 질소 플로우하, 195∼210℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 후, HPLC로부터 구한 변환율은 96.1%이었다. 반응 혼합물에 디페닐 에테르 및 아세트산 에틸을 가하여 균일한 용액으로 한 후, 이 용액에 p-톨루엔 술폰산 일수화물 12.0 g(1.1배 당량)을 가했다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출물을 여과하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 미정제 결정(순도: 98.4%)을 아세트산 에틸 300 ml 및 물 60 ml의 혼합액 중에서 재결정화했다. 석출물을 여과하고, 물 및 아세트산 에틸로 각각 세정했다. 얻어진 결정을 공기 중에 건조하여 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 p-톨루엔 술폰산염 25.7 g(단리 수율: 85.3%, 순도: 99.85%)을 얻었다.
실시예
6
4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 15.0 g 및 히드로퀴논 15.8 g(2.5배 당량)을 반응 용기에 넣었다. 질소 치환한 후, 질소 플로우하, 195∼210℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 후, HPLC로부터 구한 변환율은 97.5%이었다. 반응 혼합물에 아세트산 n-옥틸 및 아세트산 에틸을 가하여 균일한 용액으로 하였다. 이어서 상기 용액에 p-톨루엔 술폰산 일수화물 12.0 g(1.1배 당량)을 가했다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 석출물을 여과하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 결정을 공기 중에 건조하여 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 p-톨루엔 술폰산염 28.6 g(단리 수율: 94.8%, 순도: 99.09%)을 얻었다.
융점: 218.9~219.6℃
실시예 7
4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 5.00 g 및 히드로퀴논 6.32 g(3.0배 당량)을 반응 용기에 넣었다. 질소 치환한 후, 질소 플로우하, 155∼165℃에서 14시간 동안 교반했다. 반응 후, HPLC로부터 구한 변환율은 89.7%이었다. 반응 혼합물에 아세트산 n-옥틸 및 아세트산 에틸을 가하여 균일한 용액으로 한 후, 이 용액에 p-톨루엔 술폰산 일수화물 4.00 g(1.1배 당량)을 가했다. 실온에서 1시간 동안 교반했다. 석출물을 여과하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 결정을 공기 중에 건조하여 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 p-톨루엔 술폰산염 8.47 g(단리 수율: 84.2%, 순도: 94.36%)을 얻었다.
융점: 218.9~219.6℃
실시예 8
4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 15.0 g 및 히드로퀴논 19.0 g(3.0배 당량)을 반응 용기에 넣었다. 질소 치환한 후, 질소 플로우하, 195∼210℃에서 1.5시간 동안 교반했다. 반응 후, HPLC로부터 구한 변환율은 97.2%이었다. 반응 혼합물에 디페닐 에테르 및 아세트산 에틸을 가하여 균일한 용액으로 하고, 이 용액에 p-톨루엔 술폰산 일수화물 12.0 g(1.1배 당량)을 가했다. 30분간 실온에서, 나아가 10℃ 이하에서 30분간 교반했다. 석출물을 여과하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 미정제 결정(순도: 99.1%)을 아세트산 에틸 300 ml 및 물 60 ml의 혼합액 중에서 세정했다. 석출물을 여과하고, 물 및 아세트산 에틸로 각각 세정했다. 얻어진 결정을 공기 중에 건조하여 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 p-톨루엔 술폰산염 26.8 g(단리 수율: 88.8%, 순도: 99.96%)을 얻었다.
융점: 218.9~219.6℃
실시예
9
4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 12.0 kg 및 히드로퀴논 12.6(2.5배 당량)을 반응 용기에 넣었다. 질소 치환한 후, 질소 플로우하, 195∼210℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 후, HPLC로부터 구한 변환율은 95.6%이었다. 반응 혼합물에 디페닐 에테르 및 아세트산 에틸을 가하여 균일한 용액으로 한 후, 이 용액에 p-톨루엔 술폰산 일수화물 9.61 kg(1.1배 당량)을 가했다. 10℃∼실온에서 1시간 동안 교반했다. 석출물을 여과하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 미정제 결정(순도: 96.8%)을 아세트산 에틸240 L 및 물 48 L의 혼합액 중에서 재결정화했다. 석출물을 여과하고, 물 및 아세트산 에틸로 각각 세정했다. 얻어진 결정을 공기 중에 건조하여 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 p-톨루엔 술폰산염 21.1 kg(단리 수율: 87.7%, 순도: 99.82%)을 얻었다.
1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘의 제조
참고예 2
4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 90.0 g, 4-브로모페놀 62.6 g, 아세트산 팔라듐(II) 77.0 mg, 테트라페닐 붕산 트리-t-부틸 포스포늄 360 mg, 나트륨-t-부톡시드 76 g 및 톨루엔 450 ml를 가했다. 질소 치환한 후, 90℃ 이상에서 2시간 동안 반응을 실시했다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 염산 33.5 ml, 아스코르브산 6.3 g 및 실리카겔 18 g을 가하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 교반 후, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과액에 물 270 ml를 가했다. 그 결과 혼합물이 층으로 분리되었다. 유기층을 농축 후, 농축 잔사에 아세트산 에틸900 ml 및 p-톨루엔 술폰산 일수화물 72.1 g을 가했다. 그 결과 혼합물을 실온에서 30분간 교반했다. 교반 후, 물 180 ml 및 메탄올 90 ml를 가하고, 그 반응 혼합물을 환류하에서 용해했다. 용해 확인 후, 용액을 냉각하고, 10℃ 이하에서 1시간 동안 교반을 실시했다. 교반 후, 석출물을 여과하고, 물 270 ml 및 아세트산 에틸 270 ml로 세정하고, 공기 중에 건조한 후, 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 p-톨루엔 술폰산염 157.4 g(단리 수율: 87.0%)을 얻었다.
(2R)-2-
메틸
-6-니트로-2-{4-[4-(4-
트리플루오로메톡시페녹시
)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디하이드로이미다조[2,1-b]옥사졸의 제조
실시예
10
1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 120 kg, 수산화리튬 일수화물 20.1 kg, 톨루엔 240 L, 물 588 L를 반응 용기에 넣었다. 질소 치환한 후, 40∼50℃에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, (R)-2-메틸글리시딜-4-니트로벤젠 술포네이트 62.4 kg 및 50% 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 수용액 25.4 kg을 가했다. 그 결과 혼합물을 3시간 동안 환류(내부온도: 87℃)시켰다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 톨루엔 120 L를 가하여 상기 결과 혼합물이 층으로 분리되었다. 유기층을 물 240 L로 세정하고, 감압하에서 농축했다. 농축 잔사에 메탄올 600 L를 가하고, 농축 잔사가 용해된 것을 확인한 후, 상기 용액을 냉각하고, 10℃ 이하에서 1시간 동안 교반했다. 물 240 L를 가한 후, 10℃ 이하에서 30분간 더 교반을 실시했다. 석출물을 여과했다. 얻어진 결정을 물 480 L로 세정하여, 웨트(wet) 결정을 얻었다.
세정 후의 웨트(wet) 결정, 2-클로로-4-니트로이미다졸 31 kg, 아세트산 나트륨 17 kg 및 아세트산 t-부틸 90 L를 반응 용기에 넣었다. 그 결과 혼합물을 8시간 동안 환류(내부온도: 90℃)시켰다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 메탄올 630 L를 가했다. 이어서, 10℃ 이하까지 냉각을 실시하고, 25% 수산화나트륨 수용액 42 L를 10℃ 이하에서 적하했다. 10℃ 이하에서 1시간 30분간 교반을 실시하고, 10∼20℃에서 1시간 동안 교반을 더 실시했다. 아세트산 에틸 45 L 및 물 45 L를 가한 후, 40∼50℃에서 1시간 동안 교반을 실시했다. 상기 반응 혼합물을 30℃ 이하까지 냉각하고, 석출물을 여과했다. 얻어진 석출물을 메탄올 270 L 및 물 360 L로 세정하여, 웨트(wet) 결정을 얻었다.
얻어진 웨트(wet) 결정 및 메탄올 900 L를 반응 용기에 넣었다. 그 결과 혼합물을 1시간 동안 환류(내부온도: 65℃)시켰다. 반응 혼합물을 30℃ 이하까지 냉각하고, 석출물을 여과했다. 얻어진 석출물을 메탄올 270 L로 세정하고, 결정을 얻었다. 얻어진 결정을 공기 중에 건조하여 미정제한 1-{4-[(2R)-3-(2-클로로-4-니트로이미다졸-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로폭시]페닐}-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 69 kg(단리 수율: 61%)을 얻었다.
미정제한 1-{4-[(2R)-3-(2-클로로-4-니트로이미다졸-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로폭시]페닐}-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 69 kg을 아세톤 380 L 및 에탄올 380 L의 혼합액 중에서 재결정화했다. 얻어진 결정을 공기 중에 건조하여 1-{4-[(2R)-3-(2-클로로-4-니트로이미다졸-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로폭시]페닐}-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 58 kg(단리 수율: 84%)을 얻었다.
1-{4-[(2R)-3-(2-클로로-4-니트로이미다졸-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로폭시]페닐}-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘의 NMR 스펙트럼 데이터는 이하와 같다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.33 (3H, s), 1.88-2.02 (2H, m), 2.03-2.19 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.30-3.44 (2H, m), 3.81 (1H, d, J=9.4 Hz), 3.85 (1H, d, J=9.4 Hz), 4.15 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.28 (1H, d, J=14.3 Hz), 4.37-4.48 (1H, m), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.87-6.97 (4H, m), 7.14 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.01 (1H, s).
(R)-2-
메틸
-3-(4-(4-(4-(
트리플루오로메톡시
)
페녹시
)피페리딘-1-일)
페녹시
)프로판-1,2-디올 p-톨루엔 술폰산염의 제조
실시예 11
2-메틸알릴알코올 3.84 kg, D-(-)-주석산 디이소프로필 0.75 kg, 몰레큘러 시브(상품명: 제오람 A-3(TOSOH CORPORATION)) 1.12 kg을 톨루엔 28 L에 용해시켰다. 질소 치환한 후, 상기 용액을 교반하에서 -20℃까지 냉각했다. -25∼-15℃에서 티타늄 이소프로폭시드 0.76 kg을 가하고, 30분간 교반한 후, -20∼-10℃에서 80% 쿠멘 하이드로퍼옥사이드 13.2 kg을 적하하여 가했다. 적하 첨가 종료 후, -20∼-10℃에서 2시간 동안 교반을 실시했다. 반응 종료 후, -15∼15℃에서 디메틸술폭시드 0.52 kg을 가하고, 약 15℃까지 승온했다. 디메틸술폭시드 2.18 kg을 15∼40℃에서 가하고, 30∼50℃에서 3시간 동안 교반을 실시했다. 하룻밤 방치한 후, 규조질(diatomaceous) 여과 조제(상품명: 실리카 #600H(중앙 실리카 주식회사)) 0.56 kg을 가했다. 40∼50℃까지 승온하고, 핫 필터링으로 불용물을 제거했다. 반응 용기를 톨루엔 14 L로 잘 세정했다. 그 여과액에 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘의 p-톨루엔 술폰산염 14 kg과, 수산화리튬 일수화물 1.79 kg, 디메틸 술폭시드 14 L를 가했다. 질소 치환한 후, 15∼35℃에서 30분간 교반을 실시했다. 이후, 승온하고, 환류하에서 2시간 동안 교반을 실시했다. 교반 후, 상기 반응 혼합물을 70℃ 부근까지 냉각했다. 톨루엔 70 L, 젖산 2.40 kg, 물 28 L를 가하여, 60∼70℃에서 30분간 교반을 실시했다. 수층을 제거한 후, 유기층을 중조수 24 L, 물 24 L로 세정했다. 그 결과 혼합물을 상압하에서 농축하여 톨루엔 42 L를 증류 제거하고, 잔사를 약 60℃까지 냉각했다. 이소프로필 알코올 28 L, p-톨루엔 술폰산 일수화물 5.32 kg을 가한 후, 50∼60℃까지 온도를 조절했다. 결정 석출 후, 50∼60℃에서 2시간 동안 교반을 실시했다. 교반 후, 상기 결과 혼합물을 10℃ 이하로 냉각하고, 석출물을 여과했다. 결정을 톨루엔 21 L 및 이소프로필 알코올 2.8 L의 혼합 용액으로 세정했다. 얻어진 결정을 공기 중에 건조했다. 건조 후, (R)-2-메틸-3-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일)페녹시)프로판-1,2-디올 p-톨루엔 술폰산염 12.4 kg(단리 수율: 75.6%)을 얻었다.
(R)-1-〔4-{(2,3-에폭시-2-
메틸프로폭시
)페닐}-4-(4-(
트리플루오로메톡시페녹시
)피페리딘의 제조
실시예
12
(R)-2-메틸-3-(4-(4-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)피페리딘-1-일)페녹시)프로판-1,2-디올 p-톨루엔 술폰산염 12.0 kg, 트리에틸아민 4.55 kg, 시클로펜틸메틸 에테르 12 L를 반응 용기에 가하고, 50℃ 이하에서 가열 용해했다. 용해 후, 그 용액을 0℃ 이하까지 냉각하고, 메실 클로라이드 2.35 kg을 10℃ 이하에서 적하하여 가했다. 적하 첨가 종료 후, 10분간 교반을 실시했다. 교반 후, 시클로펜틸메틸 에테르 12 L, 물 12 L, 25% 수산화나트륨 수용액 12 L를 가하고, 40∼60℃에서 1시간 30분간 교반을 실시했다. 교반 후, 이소프로필 알코올 2.4 L를 가하여 교반을 실시했다. 수층을 제거한 후, 유기층을 물 12 L로 세정했다. 세정 후, 시클로펜틸메틸 에테르 용액을 감압하에서 농축했다. 농축 잔사에 이소프로필 알코올 60 L를 가한 후, 그 결과 혼합물을 60℃까지 가열했다. 물 24 L를 50∼70℃에서 가한 후, 상기 결과 혼합물을 가열 교반하여, 용해를 확인했다. 용해 확인 후, 상기 용액을 30∼50℃까지 냉각하여, 결정의 석출을 확인했다. 결정의 석출을 확인한 후, 30∼50℃에서 1시간 동안 교반을 실시했다. 교반 후, 물 36 L를 가했다. 그 결과 혼합물을 10℃ 이하까지 냉각하고, 10℃ 이하에서 1시간 동안 교반을 실시했다. 교반 후, 석출물을 여과하고, 결정을 물 36 L로 세정했다. 세정 후, 얻어진 결정을 웨트(wet) 결정으로서 보관했다(웨트(wet) 수득량: 8.39 kg).
Claims (7)
- 하기 식(1):
로 표시되는 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염의 제조방법으로서,
하기 식(2):
로 표시되는 히드로퀴논 또는 그 염과
하기 식(3):
으로 표시되는 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 가열하는 공정을 포함하고,
상기 식(2)로 표시되는 히드로퀴논 또는 그 염이, 상기 식(3)으로 표시되는 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염 1몰에 대해, 1.5몰 이상의 양으로 사용되는,
1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 식(2)로 표시되는 히드로퀴논 또는 그 염이, 상기 식(3)으로 표시되는 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염 1몰에 대해, 2∼10몰의 양으로 사용되는 제조방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 가열하는 공정이 150℃ 이상에서 가열하는 공정을 포함하는 제조방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 가열하는 공정을 무용매 조건하에서 실시하는 제조방법. - (a) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 방법에 의해 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 제조하는 공정, 및
(b) 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 원료로 하여 하기 식(12):
로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정을 포함하는,
식(12)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법. - 제5항에 있어서,
공정(b)가,
(식중, X1은 할로겐 또는 니트로를 나타낸다.)
(c2) 식(14)로 표시되는 화합물과 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 반응시켜, 식(15)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정,
(c3) 식(15)의 화합물 또는 그 염을 에폭시화하여, 식(9)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정,
(b2) 식(9)로 표시되는 화합물 또는 그 염과 식(10)으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식(11)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정, 및
(b3) 식(11)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 폐환 반응시켜, 식(12)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정
을 포함하는 방법. - 제5항에 있어서,
공정(b)가,
(식중, X1은 할로겐 또는 니트로를 나타낸다.)
(c1) 식(13)으로 표시되는 화합물을 산화하여 식(14)로 표시되는 화합물을 제조하는 공정,
(c2) 식(14)로 표시되는 화합물과 1-(4-히드록시페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘 또는 그 염을 반응시켜, 식(15)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정,
(c3) 식(15)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 에폭시화하여, 식(9)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정,
(b2) 식(9)로 표시되는 화합물 또는 그 염과 식(10)으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 식(11)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정, 및
(b3) 식(11)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 폐환 반응시켜, 식(12)로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제조하는 공정
을 포함하는 방법.
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