JP5660784B2 - N−(2−アミノエチル)アゾール系化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
かかる2−アミノエチル基をN位に有するアゾール系化合物の製造方法として、例えば特許文献1には、1−アシルアミノエチル基を有する化合物を加水分解する方法が記載されており、更に非特許文献1においては、アゾール系化合物と水酸化ナトリウムをトルエンまたはアセトニトリル中で撹拌した後、2−クロロエチルアミン・一塩酸塩、テトラブチルアンモニウム硫酸塩を加えて、24時間加熱還流するという製造方法が記載されている。
また、非特許文献1に記載の製造方法では、反応に長時間を要し、収率も満足いくものではなく、さらに反応液中に2−クロロエチルアミン・一塩酸塩を一括仕込しているため、N−アルキル化反応が進行し得る温度以下では、反応途中で反応中間体であるアジリジンが大量に発生し、かかる反応中間体が溶媒中で発泡し反応溶液の液面上昇を引き起こすため、安全面での不安を有するものであった。
本発明は、アゾール系化合物(A)と2位に脱離基を有するエチルアミン誘導体(B)を塩基(C)存在下、溶媒(D)中で反応させて、N−(2−アミノエチル)アゾール系化合物を製造するものである。以下、アゾール系化合物(A)、2位に脱離基を有するエチルアミン誘導体(B)(以下、単に「エチルアミン誘導体(B)」と略すことがある。)、塩基(C)、溶媒(D)について順次説明する。
また、エチルアミン誘導体(B)が酸塩である場合には、かかる酸塩を溶媒中で塩基を用いて遊離アミンに変換し、副生塩を除去した後に、アゾール系化合物(A)、塩基(C)、溶媒(D)を含有する混合液中に分割供給することが好ましい。
なお、本発明の反応は発熱反応であり、エチルアミン誘導体(B)の滴下により発熱が発生するため、エチルアミン誘導体(B)の滴下速度については、反応系内の温度が上記範囲内に収まる速度で滴下することが好ましい。
滴下時間の上限としては通常5時間以内、好ましくは4時間以内であり、滴下時間が長すぎると、製造時間が長期化するため製造コストが増加し、不経済となる傾向がある。
なお、本発明における反応終了時とは、アゾール系化合物(A)の仕込モル数に対する反応液中にある生成したN−(2−アミノエチル)アゾール系化合物のモル数が一定となった段階を意味するものである。
反応装置の材質は、例えば、ステンレス鋼(SUS)やガラス等が挙げられる。
撹拌方法としては、内容物が十分に混合できるものであれば、特に限定されない。製造時の圧力に関しては、通常、常圧で行なえばよい。
生成物を含む濾取した溶液は、常圧または減圧下で濃縮すればよいが、製造効率の点で、減圧下で濃縮するのが好ましい。
上記濃縮処理で得られた生成物を含む濃縮液を、カラム精製、蒸留、再結晶等の常套手段で適宜精製することにより、精製されたN−(2−アミノエチル)アゾール系化合物が得られるのである。
2lの反応器に窒素雰囲気下、2−クロロエチルアミン塩酸塩174.0g(1.50mol)、アセトニトリル650mlを仕込み、液温が5℃になるように冷却した。その後、トリエチルアミン151.8g(1.50mol)を0.5時間かけて滴下仕込みし、5℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液から副生する有機塩を濾過にて除去し、2−クロロエチルアミンのアセトニトリル溶液(2−クロロエチルアミン含量:119.3g(1.50mol))を取得した。収率は100%であった。
2lの反応器に2−メチルイミダゾール(A)82.1g(1.00mol)、アセトニトリル(D)410mlを仕込み、この溶液中に水酸化ナトリウム(C)120.0g(3.00mol)を加え、25℃で0.5時間熟成させた。熟成終了後、液温を75℃へ昇温し、「製造例1」で調製した2−クロロエチルアミン(B)のアセトニトリル(D)溶液(2−クロロエチルアミン含量:119.3g(1.50mol))を0.5時間かけて滴下仕込した後、75℃で2時間反応させた。反応終了後、液温を30℃まで冷却し、反応液から副生した無機塩を濾過にて除去した。この濾過液を減圧下濃縮することで、粗1−(2−アミノエチル)−2−メチルイミダゾールを117.8g取得した。収率は94%であった。
200mlの反応器にピラゾール(A)5.5g(0.08mol)、アセトニトリル(D)27mlを仕込み、この溶液中に水酸化ナトリウム(C)9.6g(0.24mol)を加え、25℃で0.5時間熟成させた。熟成終了後、液温を75℃へ昇温し、「製造例1」で調製した2−クロロエチルアミン(B)のアセトニトリル(D)溶液(2−クロロエチルアミン含量:9.5g(0.12mol))を0.5時間かけて滴下仕込した後、75℃で5時間反応させた。反応終了後、液温を30℃まで冷却し、反応液から副生した無機塩を濾過にて除去した。この濾過液を減圧下濃縮することで、粗1−(2−アミノエチル)ピラゾールを8.4g取得した。収率は93%であった。
200mlの反応器にベンズイミダゾール(A)5.0g(0.04mol)、トルエン(D)25mlを仕込み、この溶液中に水酸化ナトリウム(C)5.1g(0.13mol)を加え、25℃で0.5時間熟成させた。熟成終了後、液温を75℃へ昇温し、「製造例1」で調製した2−クロロエチルアミン(B)のアセトニトリル(D)溶液(2−クロロエチルアミン含量:5.0g(0.06mol))を0.5時間かけて滴下仕込した後、75℃で7時間反応させた。反応終了後、液温を30℃まで冷却し、反応液から副生した無機塩を濾過にて除去した。この濾過液を減圧下濃縮することで、粗1−(2−アミノエチル)ベンズイミダゾールを5.5g取得した。収率は80%であった。
100mlの反応器に2−メチルイミダゾール6.6g(0.08mol)、アセトニトリル40mlを仕込み、この溶液中に水酸化ナトリウム11.5g(0.29mol)を加え、20℃で0.5時間熟成させた。熟成終了後、テトラブチルアンモニウム硫酸塩1.1g(3.2mmol)及び2−クロロエチルアミン塩酸塩10.0g(0.08mol)を加え、液温が75℃になるように加温し、同温度で24時間反応させた。反応終了後、液温を30℃まで冷却し、反応液から副生した無機塩を濾過にて除去し、濾過液を減圧下濃縮することで、粗1−(2−アミノエチル)−2−メチルイミダゾールを4.8g取得した。収率は48%であった。
また、反応液中に副生する無機塩の量が多く、スラリー濃度が濃くなり、撹拌しづらくなるため、工業的生産に不利であった。
200mlの反応器に2−メチルイミダゾール6.6g(0.08mol)、アセトニトリル35mlを仕込み、この溶液中に水酸化ナトリウム9.6g(0.24mol)を加え、25℃で0.5時間熟成させた。熟成終了後、液温を75℃へ昇温し、「製造例1」と同様に調製した2−クロロエチルアミンのアセトニトリル溶液(2−クロロエチルアミン含量:9.5g(0.12mol))を一括で仕込み、75℃で2時間反応させた。反応終了後、液温を30℃まで冷却し、反応液から副生した無機塩を濾過にて除去した。この濾過液を減圧下濃縮することで、粗1−(2−アミノエチル)−2−メチルイミダゾールを7.4g取得した。収率は74%であった。
200mlの反応器に2−メチルイミダゾール6.6g(0.08mol)、アセトニトリル35mlを仕込み、この溶液中に水酸化ナトリウム9.6g(0.24mol)を加え、25℃で0.5時間熟成させた。熟成終了後、「製造例1」と同様に調製した2−クロロエチルアミンのアセトニトリル溶液(2−クロロエチルアミン含量:9.5g(0.12mol))を0.5時間かけて滴下仕込し、液温を75℃へ昇温した。75℃で2時間反応させた後、液温を30℃まで冷却し、反応液から副生した無機塩を濾過にて除去した。この濾過液を減圧下濃縮することで、粗1−(2−アミノエチル)−2−メチルイミダゾールを7.7g取得した。収率は77%であった。
Claims (3)
- アゾール系化合物(A)と2位に脱離基を有するエチルアミン誘導体(B)を塩基(C)存在下、溶媒(D)中で反応させることによりN−(2−アミノエチル)アゾール系化合物を製造するにあたり、反応系内の温度を50〜200℃の範囲に維持しながら、2位に脱離基を有するエチルアミン誘導体(B)を0.1時間以上かけて分割供給することを特徴とするN−(2−アミノエチル)アゾール系化合物の製造方法。
- アゾール系化合物(A)が、1H−ピロール誘導体、1H−イミダゾール誘導体、1H−ピラゾール誘導体、1H−インドール誘導体、9H−カルバゾール誘導体、1H−ベンゾイミダゾール誘導体、1H−トリアゾール誘導体、1H−ベンゾトリアゾール誘導体、1H−テトラゾール誘導体から選ばれる少なくとも1つであることを特徴とする請求項1記載のN−(2−アミノエチル)アゾール系化合物の製造方法。
- 2位に脱離基を有するエチルアミン誘導体(B)が、2−クロロエチルアミン誘導体、2−ブロモエチルアミン誘導体、2−ヨードエチルアミン誘導体、2−フルオロエチルアミン誘導体、p−トルエンスルホン酸(2−アミノエチル)エステル誘導体、メタンスルホン酸(2−アミノエチル)エステル誘導体、トリフルオロメタンスルホン酸(2−アミノエチル)エステル誘導体、2−アミノエチル硫酸エステル誘導体から選ばれる少なくとも1つであることを特徴とする請求項1または2記載のN−(2−アミノエチル)アゾール系化合物の製造方法。
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