JPH0641072A - 新規なイサチン誘導体又はその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ）で示されるイサチン誘導体又は
その製薬学的に許容される塩。 【化１】 （式中の記号は下記の意味を有する。 Ｒ¹及びＲ²； 同一又は異なって，水素原子，ハロゲン
原子，低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級
アルコキシ基又はハロゲノ低級アルコキシ基。 Ｒ³及びＲ⁴； 同一又は異なって低級アルキル基，又は
Ｒ³とＲ⁴は隣接窒素原子と一体となって４〜８員飽和複
素環を形成してもよい。） 【効果】 本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容
される塩は，肺表面活性物質の分泌を促進する薬理活性
を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，医薬殊に肺表面活性物
質分泌促進剤として有用な，新規なイサチン誘導体又は
その塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】動物の肺には肺表面活性物質と称するリ
ン脂質を主成分とする生理活性物質が存在する。肺表面
活性物質は，主に肺胞のII型上皮細胞より合成，分泌さ
れ，肺胞領域のみならず，気道全域にわたって内壁を覆
うかたちで存在している。肺表面活性物質は，肺胞の表
面張力を低下させ，肺胞の虚脱を防ぐ作用を示すことが
知られている。この作用は，呼吸機能を維持する上で重
要な生理的機能である（L.G.Dobbs:Annual Rev.of Me
d.,40:431-446,1989）。急性の呼吸不全をまねく新生児
呼吸窮迫症候群は，肺表面活性物質が欠乏していること
に起因し，一方，成人の呼吸窮迫症候群においても肺表
面活性物質の減少や機能低下が起こっているという多く
の報告がある。また，Hallman らは，呼吸不全の状態に
陥る慢性の疾患でも，肺表面活性物質の異常が生じ得る
ことを報告している（Journal of Clinical Investigat
ion 70:673-683,1982）。

【０００３】肺表面活性物質は，抗虚脱作用以外にも気
道全体における生体防禦機構として重要な役割を担って
いる。すなわち，肺水腫に対する防禦や，細菌ウイルス
による感染，あるいは気道の炎症や喘息発作を引き起こ
す大気汚染や抗原に対する防禦作用などが広く報告され
ている。さらに，肺表面活性物質は，気道壁の潤滑化
や，粘液線毛輸送の賦活化など，気道内異物の排泄にお
いても重要な役割をもつことが知られている。以上のよ
うに肺表面活性物質は，気道系において様々な生理機能
を有することから，肺表面活性物質の質の変化及び量の
減少が，多くの呼吸器疾患の発症や悪化に関連している
ものと思われる。したがって，肺表面活性物質の分泌を
促進することにより，様々な呼吸器疾患たとえば新生児
あるいは成人の呼吸窮迫症候群といった急性呼吸不全，
急性・慢性気管支炎，感染症，喘息さらには慢性呼吸不
全の治療あるいは予防が可能であると考えられる。ま
た，未熟児出産の可能性のある妊婦に投与することによ
り，新生児呼吸窮迫症候群の発症を予防することができ
ると考えられる。

【０００４】従来，天然のあるいは遺伝子工学的手法に
より生産された肺表面活性物質そのものや，配合剤とし
ての肺表面活性物質を，肺表面活性剤として使用する試
みがなされているが（特公平１−１３６９０号公報，特
表昭６３−５０１７９２号公報，特開平２−５３７９８
号公報参照），生体内肺表面活性物質の分泌を促進する
物質としては，わずかに去痰剤としてすでに市販されて
いる塩酸アンブロキソール（Ａｍｂｒｏｘｏｌ：メルク
インデックス第１１版，第６２−６３頁，３９２ Ａ
ｍｂｒｏｘｏｌ参照）にこのような活性が見出されてい
るに過ぎない（Ｐｏｓｔら：Ｌｕｎｇ １６１：３４９
−３５９，１９８３）。

【０００５】一方，本発明者等は，肺表面活性物質の分
泌促進活性を有する新規化合物について合成研究を行っ
た結果，先に欧州公開特許公報第４５４３３０号に記載
の，下記一般式で示されるベンズイミダゾリノン誘導体
が優れた効果を示すことを見い出した。

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中の各記号の定義については，上記公
報参照）

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は，上記公報に
記載の化合物とは明らかに構造を異とする，肺表面活性
物質の分泌促進活性に優れた新規化合物の提供を目的と
する。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは，このよう
な技術水準下に，肺表面活性物質の分泌促進作用に優れ
た化合物の開発を目的として，種々の合成化合物につい
て更にスクリーニングを進めてきたところ，下記一般式
（Ｉ）で示される新規なイサチン誘導体またはその製薬
学的に許容される塩が上記活性を有することを知見して
本発明を完成させるに至った。

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中の記号は下記の意味を有する。 Ｒ¹ 及びＲ² ； 同一又は異なって，水素原子，ハロゲ
ン原子，低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基，低
級アルコキシ基又はハロゲノ低級アルコキシ基。 Ｒ³及びＲ⁴ ； 同一又は異なって低級アルキル基，又
はＲ³とＲ⁴は隣接窒素原子と一体となって４〜８員飽和
複素環を形成してもよい。）

【００１２】以下に本発明化合物につき詳述する。本明
細書の一般式の定義において特に断わらない限り，「低
級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖または分岐状
の炭素鎖を意味する。従って，「低級アルキル基」とし
ては，具体的には例えばメチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ
−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル（アミル）
基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペン
チル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，
１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシ
ル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペンチル基，
３−メチルペンチル基，１，１−ジメチルブチル基，
１，２−ジメチルブチル基，２，２−ジメチルブチル
基，１，３−ジメチルブチル基，２，３−ジメチルブチ
ル基，３，３−ジメチルブチル基，１−エチルブチル
基，２−エチルブチル基，１，１，２−トリメチルプロ
ピル基，１，２，２−トリメチルプロピル基，１−エチ
ル−１−メチルプロピル基，１−エチル−２−メチルプ
ロピル基等が挙げられ，特に好ましくはメチル基，エチ
ル基等である。

【００１３】また，「低級アルコキシ基」としては，メ
トキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ
基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ
基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミルオ
キシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブトキシ
基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポ
キシ基，ヘキシルオキシ基等が挙げられ，特に好ましい
のはメトキシ基，エトキシ基等である。「ハロゲン原
子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子やヨウ
素原子が挙げられ，「ハロゲノ低級アルキル基」として
は前記「低級アルキル基」の任意の水素原子が前記「ハ
ロゲン原子」で１乃至３個置換された基を意味し，具体
的にはハロゲン原子としてフッ素原子で例示すれば，フ
ルオロメチル基，トリフルオロメチル基，２−フルオロ
エチル基，２，２，２−トリフルオロエチル基，３−フ
ルオロプロピル基，２−フルオロ−１−メチルエチル
基，４−フルオロブチル基，３−フルオロ−２−メチル
プロピル基，５−フルオロペンチル基，４−フルオロ−
３−メチルブチル基，６−フルオロヘキシル基などが挙
げられ，特に好ましいのは，トリフルオロメチル基等で
ある。

【００１４】また，「ハロゲノ低級アルコキシ基」とし
ては前記「低級アルコキシ基」の任意の水素原子が前記
「ハロゲン原子」で１乃至３個置換された基を意味し，
具体的にはハロゲン原子としてフッ素原子で例示すれ
ば，フルオロメトキシ基，トリフルオロメトキシ基，２
−フルオロエトキシ基，２，２，２−トリフルオロエト
キシ基，３−フルオロプロピルオキシ基，２−フルオロ
−１−メチルエトキシ基，４−フルオロブトキシ基，３
−フルオロ−２−メチルプロピルオキシ基，５−フルオ
ロペンチルオキシ基，４−フルオロ−３−メチルブトキ
シ基，６−フルオロヘキシルオキシ基などが挙げられ，
特に好ましいのは，トリフルオロメトキシ基等である。
また，Ｒ³とＲ⁴が形成する，「隣接窒素原子と一体とな
った４〜８員飽和複素環」としては，アゼチジン−１−
イル基，ピロリジン−１−イル基，ピペリジノ基，ヘキ
サヒドロアゼピン−１−イル基，オクタヒドロアゾシン
−１−イル基などが挙げられ，特に好ましいのは，ピロ
リジン−１−イル基，ピペリジノ基等である。本発明の
化合物（Ｉ）は酸付加塩を形成する場合がある。また，
置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合があ
る。このような塩としては，塩酸，臭化水素酸，ヨウ化
水素酸，硫酸，硝酸，リン酸などの鉱酸や，ギ酸，酢
酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フ
マル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石
酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンスル
ホン酸等の有機酸との酸付加塩，グルタミン酸，アスパ
ラギン酸などの酸性アミノ酸との塩，ナトリウム，カリ
ウム，マグネシウム，カルシウムやアルミニウム等の無
機塩基，メチルアミン，エチルアミン，エタノールアミ
ン等の有機塩基，リジン，オルニチン等の塩基性アミノ
酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。また，本発明
化合物（Ｉ）は，置換基の種類によっては光学異性体が
存在する。本発明には，これらの異性体の単離されたも
のやその混合物が含まれる。更に本発明には，本発明化
合物（Ｉ）の水和物等の製薬学的に許容される各種溶媒
和物や結晶多形のもの等も含まれる。

【００１５】（製造法）本発明の化合物（Ｉ）はその基
本骨格及び種々の置換基の特徴を利用して種々の合成法
を適用することにより製造できる。以下にその代表的製
法を示す。 第１製法

【００１６】

【化４】

【００１７】（反応式中，Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ³ 及びＲ⁴は
前記の意味を有し，Ｘはハロゲン原子又は有機スルホニ
ルオキシ基を意味する。）ここに，Ｘが示すハロゲン原
子としてはヨウ素原子，臭素原子，塩素原子が，有機ス
ルホニルオキシ基としては，メタンスルホニルオキシ基
などのアルカンスルホニルオキシ基，ベンゼンスルホニ
ルオキシ基，トルエンスルホニルオキシ基（特にｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基）などの芳香族スルホニルオ
キシ基などが挙げられる。本発明化合物（Ｉ）は，一般
式(II)で示されるイサチン誘導体に，一般式 (III) で
示されるハライド又はスルホネートを反応させることに
よって製造することができる。反応は，反応に不活性な
溶媒，例えばメタノール，エタノール，イソプロパノー
ル，メトキシエタノール（メチルセロソルブ），エトキ
シエタノール（エチルセロソルブ）などのアルコール
類，ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリ
ム），テトラヒドロフラン，ベンゼン，トルエン，キシ
レン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホ
キシドなどの有機溶媒中，化合物（II) と化合物（II)
に対し等モル乃至過剰モルの化合物(III) 又はその塩を
用い，好ましくは水素化ナトリウム，水素化カリウム，
水酸化ナトリウム，トリメチルアミン，トリエチルアミ
ン，ジイソプロピルエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン，ピリジン，ピコリン，ルチジンなどの塩基の存
在下，室温下，加温下もしくは還流温度下に実施するの
が好適である。なお，原料化合物である，式（II）で示
されるイサチン誘導体は，Sandmeyer,T.,Helv. Chim. A
cta,2,237(1919),Gassman,P.G.,ほか,J.Am. Chem. So
c.,96,5508(1974),Gassman,P.G.,ほか,J. Org. Chem.,4
2,1344(1977) 又は G. Heller, Ber.,43,2892-2899(191
0) に記載の方法に準じて入手することが可能である。 第２製法

【００１８】

【化５】

【００１９】（式中，Ｒ¹〜Ｒ⁴は前記の意味を有し，Ｒ
⁵はエステル残基を，及びＸ′はハロゲン原子を夫々意
味する。） 本発明化合物（Ｉ）は，一般式（IV）のアニリン誘導体
に，一般式（Ｖ）のハロゲノオキサレート誘導体を作用
させてＮ−アシル化し，次いで得られた一般式（VI）の
Ｎ，Ｎ−ジ置換オキサメート誘導体を五塩化リンで環化
させる，L.Baiocchi,Ann.Chim.(Rome)57,492(1967）に
記載の方法に従って製造できる。第一工程は，ピリジ
ン，トリエチルアミンやジクロロメタン等の溶媒中，冷
却下乃至加温下に反応させるのが好適である。第二工程
は，化合物（VI）に五塩化リンを加えて加温することに
より行なわれる。上記各製法により得られた反応生成物
は，遊離のままあるいはその塩として単離され，精製さ
れる。塩は通常の造塩反応に付すことにより製造でき
る。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，
再結晶，各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適
用して行われる。

【００２０】

【発明の効果】本発明化合物（Ｉ）及びその塩は，強い
肺表面活性物質の分泌促進作用を有しており，該物質が
低減し，欠乏あるいは機能低下している疾患，例えば新
生児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ），成人呼吸窮迫症候群
（ＡＲＤＳ），肺水腫，急性又は慢性呼吸不全，急性又
は慢性気管支炎，各種感染症，喘息などの呼吸器疾患の
治療剤，予防剤として有用である。本発明化合物の臨床
的投与量は，適用される患者の疾患，体重，年令や性
別，投与ルート等を考慮して適宜設定される。例えば新
生児呼吸急迫症候群の場合新生児に静注で１日当り１〜
５００ｍｇ，母体経由で１日当り１〜５０００ｍｇ好ま
しくは１〜２０００ｍｇ，それ以外の疾患においては経
口投与で成人１日当り１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜
５００ｍｇ，非経口投与で１〜２０００ｍｇ好ましくは
１〜５００ｍｇであり，これを１回であるいは２〜４回
に分けて投与する。本発明化合物の優れた肺表面活性物
質の分泌促進作用は下記の方法によって確認された。 ［実験方法］実験には，体重３００〜３５０ｇの Hartl
ey 系雄性モルモットを用いた。肺表面活性物質分泌促進作用 化合物５０ｍｇ／ｋｇをモルモットの腹腔内に１回投与
し，３時間後にペントバルビタール・ナトリウム１００
ｍｇ／ｋｇ麻酔下，腹部大動脈および大静脈より脱血致
死させ，氷冷した生理食塩水１０ｍｌ／ｋｇにて２回肺
洗浄を行なった。２回の肺洗浄液をあわせて１サンプル
とし，４℃，１０００ｒｐｍで１０分間遠沈した後，上
清を肺表面活性物質の測定に供した。肺洗浄液上清よ
り，Folch らの方法（Journal of Biological Chemistr
y 226:497-502,1957）に従って脂質を抽出し，さらに肺
表面活性物質の指標として，その主成分であるジ飽和ホ
スファチジルコリンを Gilfillan らの方法（Journal o
f Lipid Research 24:1651-1656,1983）により抽出し
た。ジ飽和ホスファチジルコリン量をネスコートＰＬキ
ット−Ｋ（日本商事株式会社）を用いて測定し，対照群
（溶媒投与）に対する増加率を求めた（M.Takayama et
al.,Clin.Chim.Acta,79:93-98,1977）。上記方法によ
り，本発明化合物が肺表面活性物質の分泌促進作用に優
れていることが確認された。本発明化合物（Ｉ）又はそ
の塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤
は，通常用いられる製剤用の担体や賦形剤，その他の添
加剤を用いて，錠剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，カプセル
剤，丸剤，経口用液剤（シロップ剤を含む），注射剤，
点滴剤，吸入剤，坐剤，経皮用液剤，軟膏，経皮用貼付
剤，経粘膜貼付剤（例えば口腔内貼付剤），経粘膜用液
剤（例えば経鼻用液剤）などに調製され，経口的または
非経口的にあるいは母体経由で投与される。

【００２１】

【実施例】以下に実施例を挙げ，本発明を更に詳細に説
明する。なお，本発明の原料化合物には新規な化合物も
含まれているが，その一連の製造法も含めて実施例に示
す。

【００２２】実施例１ イサチン１．００ｇのジメチルスルホキシド１０ｍｌ溶
液を水素化ナトリウム０．６０ｇのジメチルスルホキシ
ド５ｍｌ懸濁液に室温で滴下し，更に１時間撹拌した。
この混合物にジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩１．
０８ｇのジメチルスルホキシド１０ｍｌ懸濁液を滴下
し，６０℃に加熱し，５時間撹拌した。反応液を水に加
え，酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し，無
水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒を留去した。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルムーメタノール＝１０：１）で精製する
ことにより赤色油状の遊離塩基１．０１ｇを得た（収率
６８．１％）。この遊離塩基をエタノール中塩化水素で
処理することにより１−（２−ジメチルアミノエチル）
−２，３−インドリンジオン塩酸塩を得た。

【００２３】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ５６．５９ ５．９４ １１．００ １３．９２ 実験値 ５６．２０ ６．０７ １０．７９ １３．６８ 融点：２４４−２４６℃（ｄｅｃ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８５（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），７．１７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，７．５Ｈ
ｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７０（ｄｔ，１
Ｈ，Ｊ＝１．０，７．５Ｈｚ），１０．４５（ｂｒ，１
Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２１９（ＭＨ⁺） 以下，同様の方法に従って実施例２〜１９の化合物を合
成した。

【００２４】実施例２ ５−クロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２，
３−インドリンジオン塩酸塩

【００２５】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１₂ ・ ０．２Ｈ₂Ｏ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ４９．２３ ４．９６ ９．５７ ２４．２２ 実験値 ４９．２７ ４．９６ ９．３４ ２３．４５ 融点：２４８℃〜（ｄｅｃ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８５（ｓ，６Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），
４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
０，８．５Ｈｚ），１０．７６（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２５３，２５５（ＭＨ⁺）

【００２６】実施例３ ５−ブロモ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２，
３−インドリンジオン塩酸塩

【００２７】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂Ｂｒ ・ ０．５Ｈ₂Ｏ として） C(%) H(%) N(%) Br(%) C1(%) 理論値 42.07 4.41 8.18 23.32 10.35 実験値 42.07 4.44 7.90 20.91 10.06 融点：２５４−２５６℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８３（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），
４．１２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），
７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），１
０．２３（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２９７，２９９（ＭＨ⁺）

【００２８】実施例４ １−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メチル−２，
３−インドリンジオン塩酸塩

【００２９】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１ ・ ０．１Ｈ₂Ｏ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ５７．７１ ６．４１ １０．３５ １３．１０ 実験値 ５７．６１ ６．４３ １０．０２ １３．１０ 融点：２５５℃〜（ｄｅｃ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），
３．３３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），１０．７２（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２３３（ＭＨ⁺）

【００３０】実施例５ ４，６−ジクロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）
−２，３−インドリンジオン塩酸塩

【００３１】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１₃ ・ Ｈ₂Ｏ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ４２．１９ ４．４３ ８．２０ ３１．１３ 実験値 ４２．４４ ４．２２ ８．１３ ２９．８５ 融点：２４２−２４５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８３（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｂｒ，２Ｈ），
４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．２９（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２８７，２８９，２９１（Ｍ
Ｈ⁺）

【００３２】実施例６ ４，５−ジクロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）
−２，３−インドリンジオン塩酸塩

【００３３】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１₃ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ４４．５４ ４．０５ ８．６６ ３２．８７ 実験値 ４４．６２ ４．１７ ８．４１ ３１．８９ 融点：２６４℃〜（ｄｅｃ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８２（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｂｒ，２Ｈ），
４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．６３（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２８７，２８９，２９１（Ｍ
Ｈ⁺）

【００３４】実施例７ ４，７−ジクロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）
−２，３−インドリンジオン塩酸塩

【００３５】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１₃ ・ ０．１Ｈ₂Ｏ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ４４．２９ ４．０９ ８．６１ ３２．６８ 実験値 ４４．４０ ４．３２ ８．３５ ３１．８４ 融点：２６２℃〜（ｄｅｃ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８８（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｂｒ，２Ｈ），
４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．３９（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２８７，２８９，２９１（Ｍ
Ｈ⁺）

【００３６】実施例８ ５，６−ジクロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）
−２，３−インドリンジオン塩酸塩

【００３７】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１₃ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ４４．５４ ４．０５ ８．６６ ３２．８７ 実験値 ４４．３５ ４．０７ ８．５５ ３２．４７ 融点：２９０℃〜（ｄｅｃ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８４（ｓ，６Ｈ），３．３６（ｂｒ，２Ｈ），
４．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７８
（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｂ
ｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２８６，２８８，２９０（Ｍ
⁺）

【００３８】実施例９ ６，７−ジクロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）
−２，３−インドリンジオン塩酸塩

【００３９】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１₃ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ４４．５４ ４．０５ ８．６６ ３２．８７ 実験値 ４４．３２ ４．４６ ７．８８ ３０．５６ 融点：２６５℃〜（ｄｅｃ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８６（ｓ，６Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），
４．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．７０（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２８７，２８９，２９１（Ｍ
Ｈ⁺）

【００４０】実施例１０ １−（２−ジメチルアミノエチル）−４−トリフルオロ
メチル−２，３−インドリンジオン塩酸塩

【００４１】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂ Ｏ₂ Ｆ₃Ｃ１ ・ ０．２５Ｈ₂Ｏ として） C(%) H(%) N(%) F(%) C1(%) 理論値 47.72 4.47 8.56 17.42 10.83 実験値 47.53 4.41 8.50 17.30 10.94 融点：２１３−２１５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８６（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），４．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．３６（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２８７（ＭＨ⁺）

【００４２】実施例１１ １−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フルオロ−
２，３−インドリンジオン塩酸塩

【００４３】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂ Ｏ₂ ＦＣ１ として） C(%) H(%) N(%) F(%) Cl(%) 理論値 52.85 5.17 10.27 6.97 13.00 実験値 52.55 5.22 10.10 6.74 12.88 融点：２５２−２５４℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８４（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ），４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈ
ｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８
８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ），１０．６
２（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２３７（ＭＨ⁺）

【００４４】実施例１２ １−（２−ジメチルアミノエチル）−５−トリフルオロ
メトキシ−２，３−インドリンジオン塩酸塩

【００４５】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₃Ｆ₃Ｃｌ ・ ０．５Ｈ₂Ｏ として） C(%) H(%) N(%) F(%) C1(%) 理論値 44.90 4.35 8.06 16.39 10.20 実験値 44.76 4.46 8.08 16.09 10.58 融点：２１２−２１４℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８４（ｓ，６Ｈ），３．３６（ｂｒ，２Ｈ），
４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６４（ｓ，１
Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．
５９（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２０３（ＭＨ⁺）

【００４６】実施例１３ １−（２−ジメチルアミノエチル）−５−トリフルオロ
メチル−２，３−インドリンジオン塩酸塩

【００４７】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₃Ｃ１ ・ ０．５Ｈ₂Ｏ として） C(%) H(%) N(%) F(%) C1(%) 理論値 47.07 4.56 8.44 17.18 10.69 実験値 47.12 4.32 8.43 17.25 10.64 融点：２２２−２２４℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８４（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｂｒ，２Ｈ），
４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８（ｂｒｓ，１
Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．
８４（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２８７（ＭＨ⁺）

【００４８】実施例１４ ５，７−ジクロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）
−２，３−インドリンジオン塩酸塩

【００４９】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１₃ ・ ０．５Ｈ₂Ｏ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ４３．３３ ４．２４ ８．４２ ３１．９８ 実験値 ４３．０７ ４．２７ ７．９４ ３１．１０ 融点：２３７℃〜（ｄｅｃ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．８７（ｓ，６Ｈ），３．４７（ｂｒ，２Ｈ），
４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９１（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）， 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２８７，２８９，２９１（Ｍ
Ｈ⁺）

【００５０】実施例１５ ４−クロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２，
３−インドリンジオン塩酸塩

【００５１】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１₂ ・ ０．２５Ｈ₂Ｏ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ４９．０８ ４．９８ ９．５４ ２４．１５ 実験値 ４９．２１ ４．９７ ９．３６ ２３．７３ 融点：２３５−２３８℃

【００５２】実施例１６ ６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２，
３−インドリンジオン塩酸塩

【００５３】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１₂ ・ ０．５Ｈ₂Ｏ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ４８．３４ ５．０７ ９．４０ ２３．７８ 実験値 ４８．４１ ４．９８ ９．３１ ２３．６０ 融点：２４８−２５１℃（ｄｅｃ）

【００５４】実施例１７ ７−クロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２，
３−インドリンジオン塩酸塩

【００５５】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１₂ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ４９．８４ ４．８８ ９．６９ ２４．５２ 実験値 ４９．６８ ４．９０ ９．４６ ２４．０６ 融点：２５８−２６０℃（ｄｅｃ）

【００５６】実施例１８ ５−クロロ−１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］
−２，３−インドリンジオン塩酸塩

【００５７】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂Ｃｌ₂ ・ １．５Ｈ₂Ｏ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ４９．１４ ５．６０ ８．１９ ２０．７２ 実験値 ４９．１３ ５．０８ ８．０３ ２０．９５ 融点：２３０℃〜（ｄｅｃ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｂ
ｒ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２
Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（ｄ，１
Ｈ．Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．５，８．０Ｈｚ），１０．５８（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２７９，２８１（ＭＨ⁺）

【００５８】実施例１９ ５−クロロ−１−（２−ピペリジノエチル）−２，３−
インドリンジオン塩酸塩

【００５９】理化学的性状 元素分析値 （Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₂Ｃ１₂ ・ ０．２５Ｈ₂Ｏ として） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃ１（％） 理論値 ５３．９９ ５．５９ ８．３９ ２１．２５ 実験値 ５４．０１ ５．５６ ８．２９ ２１．０８ 融点：２４２℃〜（ｄｅｃ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：１．５０−２．００（ｂｒ，６Ｈ），２．７０−
３．４０（ｂｒ，４Ｈ），３．５１（ｂｒ，２Ｈ），
４．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
０，８．５Ｈｚ），１０．５０（ｂｒ，１Ｈ） 質量分析値（ｍ／ｚ）： ２９３，２９５（ＭＨ⁺） 以下，表１〜５に，上記実施例により得られた化合物の
化学構造式を掲記する。

【００６０】

【表１】

【００６１】

【表２】

【００６２】

【表３】

【００６３】

【表４】

【００６４】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 間瀬 年康 千葉県松戸市二十世紀が丘丸山町81番地

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）で示される新規なイサ
   チン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 【化１】 （式中の記号は下記の意味を有する。 Ｒ¹ 及びＲ² ; 同一又は異なって，水素原子，ハロゲン
   原子，低級アルキル基，ハロゲノ低級アルキル基，低級
   アルコキシ基又はハロゲノ低級アルコキシ基。 Ｒ³ 及びＲ⁴； 同一又は異なって低級アルキル基，又は
   Ｒ³とＲ⁴は隣接窒素原子と一体となって４〜８員飽和複
   素環を形成してもよい。）