JPH051267B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH051267B2
JPH051267B2 JP59141573A JP14157384A JPH051267B2 JP H051267 B2 JPH051267 B2 JP H051267B2 JP 59141573 A JP59141573 A JP 59141573A JP 14157384 A JP14157384 A JP 14157384A JP H051267 B2 JPH051267 B2 JP H051267B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
alkoxy
alkyl
substituted
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59141573A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6056982A (ja
Inventor
Otsucheruri Emirio
Tarujiia Jorujo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruppo Lepetit SpA
Original Assignee
Lepetit SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lepetit SpA filed Critical Lepetit SpA
Publication of JPS6056982A publication Critical patent/JPS6056982A/ja
Publication of JPH051267B2 publication Critical patent/JPH051267B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な３，６−ジ置換−１，２，４
−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン誘導体、
その製造法及びそれを含有する製薬学的組成物に
関する。 本発明の新規な１，２，４−トリアゾロ〔３，
４−ａ〕フタラジンは、式 〔式中、Ｒはフエニル基を表わすか或いはフエニ
ル環が（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキ
シ、ハロゲン、フエニル、ヒドロキシ、アミノ、
モノ−及びジ−（C1〜C4）アルキルアミノ、（C2
〜C4）アルカノイルアミノ及びトリフルオルメ
チルから独立に選択される１、２又は３つの置換
基で置換されている置換フエニルを表わし、 R1は式NR4R5のアミノ基から選択され、但し
R4及びR5はそれぞれ独立に水素、（C1〜C4）アル
キル、（C2〜C4）アルケニルを表わすか又はヒド
ロキシ、（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、カル
ボキシ及び（C1〜C4）アルコキシカルボニルか
ら独立に選択される１又は２つの基で置換された
（C1〜C4）アルキルを表わすか；又は（C1〜C4）
アルキルを表わすか或いはアルキル部分が上述の
如く置換されていてよく且つフエニル部分が
（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、ハ
ロゲン、フエニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ及
びジ−（C1〜C4）アルキルアミノ、（C1〜C4）ア
ルカノイルアミノ及びトリフルオロメチルから選
択される１、２又は３つの置換基で置換されてよ
い置換フエニル−（C1〜C4）アルキル基を表わ
し、或いはR4及びR5は隣接する窒素元素と一緒
になつて、窒素、酸素及び硫黄から選択される更
なるヘテロ原子を含有していてもよく且つ（C1
〜C4）アルキル、フエニル、置換フエニル、ヒ
ドロキシ、及びカルボ−（C1〜C4）アルコキシか
ら独立に選択される１又は２つの置換基を有して
いてよい飽和の４、５、６又は７員複素環を表わ
してよく、或いはR1は式OR6のアルコキシ又は
シクロアルコキシ基を表わし、但しR6はヒドロ
キシ、アミノ、モノ又はジ−（C1〜C4）、アルキ
ルアミノ、（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲン、オ
キソ、カルボキシ、及び（C1〜C4）アルコキシ
カルボニルから独立に選択される１又は２つの基
で置換された（C1〜C6）アルキル基を示すか、
或いはR6は１つ又はそれ以上のヒドロキシ又は
（C1〜C4）アルコキシ基で置換されていてもよい
（C5〜C8）シクロアルキル基であり、そして R2及びR3はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
（C1〜C4）アルキル又は（C1〜C4）アルキコキシ
を表わし、そしてｎは１又は２の整数である〕 によつて表わされる。 本発明の化合物のいくつかは酸付加塩を形成し
うる塩基性官能性（例えばアミン）を有するか
ら、本発明はこれらを化合物の製薬学的に許容し
うる酸付加塩も包含する。 本明細書に用いる如き「置換フエニル」とは、
１、２又は３つの水素がそれぞれ独立に（C1〜
C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキシ、ハロゲ
ン、フエニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ
−（C1〜C4）アルキルアミノ、（C2〜C4）アルカ
ノイルアミノ及びトリフルオロメチルから選択さ
れる基で置換されているフエニル基を意味する。 「アルキル」又は「アルコキシ」、並びにこれ
らの残基を含む他の置換基におけるアルキル又は
アルコキシ部分は、括弧で特定した範囲内の炭素
数を含む直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルコキ
シを示す。即ち、例えば「（C1〜C4）アルキル」
は炭素数１、２、３又は４の直鎖又は分岐鎖アル
キル基を示す。 「ハロゲン」とは塩素、臭素、弗素及びヨウ素
原子を示す。本明細書に定義する如き「飽和の
４、５、６又は７員複素環族環」の代表的な例
は、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラ
ゾリジニル、ピラジニジル、ピリミジニル、ピリ
ダジニジル、モルフオリニル、イミダゾリジニ
ル、ピペラジニル、トリアゾリジニル、パ−ヒド
ロアゼピニル、パ−ヒドロジアゼピニルなどであ
る。 「製薬学的に許容しうる酸付加塩」とは、無毒
性である、即ち投薬量においてアニオンが比較的
無害であり、動物において良好な抗不安症活性と
適合し、そして本発明の化合物の薬理効果がアニ
オンの可能な副作用によつて損なわれない式の
化合物の酸付加塩である。製薬学的に許容しうる
酸付加塩の代表的な例は、式の化合物の、鉱酸
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及び燐酸との或い
は有機カルボン酸又はスルホン酸例えば乳酸、コ
ハク酸、シユウ酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンス
ルホン酸などとの酸付加塩である。 本発明の化合物の好適な群は、Ｒがフエニル又
は置換フエニルであり、そしてR1が式NR4R5の
アミンであり、但しＲ及4びR5が上述の通りであ
る式の化合物を含む。 更なる好適な化合物の群はＲがフエニルであ
り、そしてR1がNR4R5であり、但しR4及びR5が
（C1〜C4）アルキル基又は上述の如く置換された
（C1〜C4）アルキル基を表わし或いはR4及びR5は
隣接する窒素原子と一緒になつてピロリジノ、ピ
ラジリジノ、ピペリジノ、イミダゾリジノ及びモ
ルフオリノ基を表わす式の化合物を含む。 本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受容体結
合試験において試験管内で試験した時、かなりの
能力で3H−ジアゼパンをその特異的受容容体か
ら置換することによつてラツトの脳のベンゾジア
ゼピン受容体の選択的に作用することを示した。
更に、本発明の化合物は生体内で試験した時も
3H−ジアゼパンをその特異的な脳の受容体から
置換しうることを示した。このベンゾジアゼピン
受容体に対する活性は、この分野において、動物
に対して普通に使用される薬理活性試験で検知で
きる不安症活性を反映し且つ実際に反映すること
が公知である。該活性は、試験する有効投薬量に
おいて、それがベンゾジアゼピンに典型的に関連
した副作用、例えば沈痛、運動失調などを付随し
ないという点で特に興味深い。 ｓ−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン環系
は、J.Druey及びB.H.Ringier、Helv.Chimica
Acta 34、195、がｓ−トリアゾロ〔３，４−
ａ〕フタラジン系の合成及び物理−化学的性質を
記述した1951年に初めて文献に報告された。その
時以来、この新しい環系の研究がかなり進歩し、
興味が抗高血圧性に対して本質的に向けられたい
くつかの他のｓ−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタ
ラジン誘導体の合成に至つた（参照、例えば
Chem.Abstr.80、37056a（1974）、及び
Dissertation Abstr.Infern.B32(7)、3859（1972））。
この研究はトリアゾロ−フタラジン構造を有する
ヒドララジン及びブトララジンの代謝物の同定に
よつて更に刺激された（参照、Arzeimittel−
Forsch.、1979、、27、2388〜95；Chem.
Pharm.Bull.22(12)、3006〜09（1974）及びChem.
Pharm.Bull.24(11)（11）、2850〜58（1976）。更に
いくつかの他のトリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラ
ジンが現在までに合成されており、それらは異な
る薬理活性例えば抗炎症活性（参照、例えば日本
国特願昭49−104949号、特公昭51−032598号
（Derwent：Farmdoc33086X））、抗ガン活性（参
照、Chem.Abstr.81、3864t、1974）及び気管支
拡張活性（参照、Chem.Abstr.80、37073d
（1974））を有する。他のｓ−トリアゾロ〔３，４
−ａ〕フタラジンはChem.Abstr.89、146857n、
1978に開示されている。 本発明の化合物の一般的な製造法は、式 〔式中、Ｒ、R2、R3及びｎは上述の通りである〕 のシアノ−トリアゾロ−フタラジンのアルコール
分解により式 の対応する低級アルキルエステルを製造し、これ
を順次式 の対応するアルコール誘導体に還元することを含
んでなる多段法である。次いで式のトリアゾロ
−フタラジンのアルコール官能基を良好な脱離基
（leaving group）官能基、例えばハロゲン原子
又はエステル反応性官能基で置換して、式 〔式中、Ｘは上述の如き良好な脱離基である〕 のトリアゾロ−フタラジン誘導体を製造する。 この反応工程で使用しうる「エステル反応性官
能基」の例は、スルホン酸エステル例えばメシレ
ート、トシレートなどである。これらの「エステ
ル反応性官能基」は、反応の基質がｎ＝２の上式
の１，２，４−トリアゾロ−フタラジンである時
に特に好適である。 最後に、式の上述の１，２，４−トリアゾロ
−フタラジンを、R4及びR5が上述の通りである
式HNR4R5のアミンと、或いはR6が上述の通り
であり且つMeがアルカリ金属原子を表わす式
MeOR6のアルコキシド又はシクロアルコキシド
と反応させて、所望の式の１，２，４−トリア
ゾロ−フタラジンを得る。更に特に、式のシア
ノ−トリアゾロ−フタラジンのアルコール分解
は、低級アルカノール中式の化合物の混合物を
塩化水素で処理し、このようにして得たイミノエ
ステル塩酸塩を加水分解して対応するカルボン酸
エステルとし、次いでこれを過によつて回収
し、必要ならば或いは所望ならば結晶化によつて
精製することによつて行なわれる。 式のエステル誘導体の続く還元は、普通エス
テル官能基のアルコール官能基への還元に使用さ
れる水酸化ホウ素アルカリ金属、例えばNaBH4
又はLiBH4を使用する。他に他の還元剤、例え
ばLiAlH4、AlH3、LiAlH（OCH3）3又はNaBH
（OCH3）3も使用することができる。この反応は
適当な極性で中性の不活性有機溶液の存在下に行
なわれる。好ましくは反応は還元温度で数時間行
なわれ、反応温度はTLCで監視される。 次いで式のヒドロキシ中間体を、過剰の還元
剤の除去、溶媒の減圧下での蒸発、粗残渣の水洗
及び乾燥を含む公知の技術によつて回収する。得
られた式の粗中間体化合物はそのまゝ次の反応
工程に使用することができる。しかしながら、そ
れは常法、例えば結晶化によつて精製してもよ
い。 次の反応工程、即ち良好な脱離基−Ｘの導入
は、Ｘが塩素、臭素又はヨウ素原子である時、式
のヒドロキシ中間体を適当なハロゲン化水素酸
と或いは好ましくは無機酸ハロゲナイドである適
当なハロゲン化剤、例えばSOCl2、PCl5、PCl3、
POCl3などと反応させること、またＸがスルホン
酸官能基である時、式の中間体をスルホン酸活
性化誘導体、好ましくはスルホン酸ハロゲナイド
と反応させることを含む公知の技法によつて行な
われる。反応は中性の不活性な有機溶媒例えばハ
ロゲン化脂肪族炭素水素（例えば塩化メチレン及
びクロロホルム）、テトラヒドロフラン、及び芳
香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン又はキ
シレン）の存在下に行なわれる。 式のスルホン酸エステルを製造する場合、反
応をハロゲン化水素酸受容体、好ましくは塩基、
更に好ましくは有機３級アミン例えばトリアルキ
ルアミン、ピリジン、コリジン、ピコリンなどの
存在下に行なうことが好適である。 R1がNR4R5であり且つR4及びR5の少くとも１
つがヒドロキシ（C1〜C4）アルキル基である式
の化合物が得られる場合、これは公知のハロゲ
ン化法によつて対応するハロゲン（C1〜C4）ア
ルキルに変換しうる。これらの式のハロ（C1
〜C4）アルキル誘導体及び好ましくはクロル
（C1〜C4）アルキル誘導体は順次アルカリ金属ア
ルコキシドと反応させて、R4及び／又はR5が
（C1〜C4）アルコキシ（C1〜C4）アルキル基とす
ることができる。 他に、R1が基OR6を表わす式のトリアゾロ
−フタラジン誘導体は、式のアルコール中間体
をアルカリ金属ヒドリドと反応させて対応するア
ルカリ金属アルコキシドとし、次いでこれを、
R6が上述の通りであり且つＹがクロル、プロム
又はヨードを表わす式Ｙ−R6の化合物と反応さ
せて式の所望の生成物とすることによつて製造
することができる。 式のニトリル誘導体は常法により、即ち対応
するハロアルキル又はスルホン酸エステル−トリ
アゾロ−フタラジンをアルカリ金属又は銅のシア
ニドと反応させることにより或いは式（CH2）o-1
CN基を４位に有する１−フタラジノ−ヒドラジ
ンを式RCOCI（但しＲは上述の通り）の選択した
ベンゾイルクロライドと反応させることによつて
製造することができる。 本発明の化合物の薬理活性は、最初に、本発明
の化合物の中の代表的な化合物について試験管内
でのベンゾジアゼピン−受容体結合試験を行うこ
とによつて検討した。この試験はH.Mo¨hler及び
T.Okada、Life Science、20、2101〜2110
（1977）に記載されている方法に準じて行ない、
該試験において、3H−ジアゼパム受容体に対する
供試化合物の親和性を、供試化合物によるラツト
の脳膜に対する3H−ジアゼパムの特異的結合の
阻止率を測定することによつて定量的に評価し
た。この阻止率は Ki＝IC50／（１＋Ｃ／KD） ［式中、IC50は3H−ジアゼパムの特異的結合の
50％を解離させるために必要とされる供試物質の
濃度であり、Ｃは3H−ジアゼパムの濃度であり、
そしてKDは3H−ジアゼパムの、その受容体に対
する親和力定数（3.4×10-9M）である］ として定義それる阻止定数Kiで表現する。受容体
に対して高親和性を有する化合物は、3H−ジアゼ
パムを低濃度（低IC50値）で解離するから、低い
Kiに特色である。例えば、この試験において実施
例１及び２の化合物はそれぞれ２×10-8及び1.5
×10-7のKi値を示した。 薬剤の不安解消効果（anxiolytic effect）を予
測するために高度に有効な方法として、闘争状態
にある動物における懲罰応答（punished
responding）を増加させる本発明の化合物の能
力を、A.S.Lippa et al.、“Anxiolytics、
Industrial Pharmacology”、Vol.3、Futura
Publishing、1979、41〜81によつて改変された、
J.R.Vogel、B.Beer、D.E.Clody、
Psycopharmacologia 21、１〜４（1971）に記
載されている方法に従つて該化合物をラツトで試
験することによつて評価した。簡単に言えば、ラ
ツトは試験の48時間前から水を断ち且つ20時間か
ら餌を断つた。供試化合物の投与の60分後に、各
ラツトを特別に装備したカゴに入れる。グルコー
ス溶液をカゴの後ろに位置する飲み口から摂取で
きるようにする。グリツド形の床と飲み口との間
を一定のパルスのシヨツク電流と連結する。各ラ
ツトにグルコース溶液をシヨツクなしで20秒間飲
ませ、次いで５秒間のシヨツク−オフ及び５秒間
のシヨツク−オンのサイクルでシヨツク電流を流
す。シヨツク−オン時間中、飲み口での一飲み毎
にシヨツクを与える。各動物の受けたシヨツク数
を記録し、最小有効投与量を決定する。最小有効
投与量（MED）は、未処理の対照動物と比較し
た供試化合物で処置した動物におけるシヨツク数
を有意に増加させる最小の投与量である。この試
験において、実施例１の化合物のMEDは５mg／
Kg、i.p.である。 なお、後記実施例に記載の化合物はマウスに対
し200〜600mg／Kg i.p.までの投与量では毒性を
示さなかつた。 「使用」という術語を用いる場合、これは、本
新規な化合物の製薬学的組成物への具体化を含め
て工業的に適用しうるすべての使用の観点及び動
作に関するものである。 適当な製薬学的組成物は、有機又は無機で、固
体又は液体の製薬学的賦形剤と混合して又は組合
せて本新規な化合物を含有し、腸内及び非経口投
与で使用することができる。適当な賦形剤は、新
規な化合物と反応しない物質、例えば水、ゼラチ
ン、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ポリ
アルキレングリコール、又は他の公知の薬剤賦形
剤である。本新規な化合物は種々の経路、即ち経
口、筋肉内又は静脈内的の投与できる。経口投与
が最も好適である。経口投与に対しては、本物質
を錠剤、分散性粉末剤、カプセル剤、顆粒剤、シ
ロツプ剤、エリキサー剤及び溶液剤のような形態
で処方できる。静脈内又は筋肉内投与に対して
は、活性成分を注射しうる投薬形中に導入する。
そのような組成物は技術的に公知の如く処方され
る。本発明化合物の、抗不安症の処置に対する投
薬量は、用いる化合物、投薬経路、及び処理方法
を含む種々の因子に依存しよう。良好な結果は、
本発明の化合物を約0.1〜約2.0ｇの１日の投薬量
範囲で、好ましくは分割投与で投与することによ
つて得ることができる。しかしながら、上述の範
囲以上の１日の投薬量も、処置すべき対象の個々
の状態に依存して使用できることは明白である。
従つて本発明は活性成分としての本発明の化合物
１種25〜250mgを、製薬学的に許容しうる担体と
一緒に含有する治療学的組成物を提供する。 例として、式の活性化合物は次のように処方
することができる： カプセル剤 ６−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−３−（４
−メトキシフエニル）−１，２，４−トリアゾロ
〔３，４−ａ〕フタラジン 200mg サツカローズ 35mg ポリビニルピロリドン ５mg ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 1.8mg ステアリン酸マグネシウム 10mg トウモロコシ殿粉 全300mgとするのに十分な量 錠 剤 ６−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−３−（４
−メトキシフエニル）−１，２，４−トリアゾロ
〔３，４−ａ〕フタラジン 150mg サツカローズ 30mg ポリビニルピロリドン ５mg ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 1.4mg ステアリン酸マグネシウム ８mg トウモロコシ殿粉 全250mgとするのに十分な量 次の実施例は、本発明のいくつかの代表的な化
合物の製造法を記述する。例示する方法は一般に
単に適当な物質を本開示の教示に従つて選択する
ことにより適当可能であるから、次の実施例は本
発明の範囲を限定するものと見倣されない。 実施例 １ ６−〔（２−メトキシエトキシ）メチル〕−３−
（４−メトキシフエニル）−１，２，４−トリア
ゾロ〔３，４−ｃ〕フタラジン (A) ３−（４−メトキシフエニル）−１，２，４−
トリアゾロ〔３，４−ｃ〕フタラジン−６−カ
ルボニトリル（26ｇ）を冷無水エタノール
（550ml）に懸濁させ、この冷混合物を塩化水素
で飽和し、ゆつくり還流するまで加熱し、還流
温度に２時間維持した。次いでエタノール約
200mlを減圧下に留去し、新しい無水エタノー
ルで置きかえた。混合物を還流するまで加熱
し、そしてゆつくり塩化水素を流しながらこの
温度に約14〜16時間維持した。次いで溶媒を減
圧下に蒸発させ、残渣を氷−水（200ml）に入
れ、混合物のPHを炭酸水素ナトリウムの添加に
よつて約7.5に調節した。数分間撹拌した後、
反応混合物を過し、集めた固体をエタノー
ル／クロロホルムから結晶化させ、３−（４−
メトキシフエニル）−１，２，４−トリアゾロ
〔３，４−ａ〕フタラジン−６−カルボン酸エ
チルエステル（27ｇ）を得た。融点180〜182
℃。 (B) NaBH4（3.8ｇ、0.1モル）を、無水の条件の、
近々に蒸留したジグライム（120ml）に溶解し
た。無水のLiBr（8.7ｇ、0.1モル）を添加し、
混合物を室温で30分間撹拌した。上記工程Ａで
得たエステル誘導体（23ｇ、0.066モル）のジ
グライム（50ml）中混合物を一部ずつ添加し
た。この混合物を10時間約80℃に加熱し、次い
で冷却し、水（800ml）中に注ぎ、得られた混
合物のPHを酢酸で約７にした。20分間撹拌した
後、混合物を過し、回収した固体をエタノー
ル／クロロホルムから結晶化し、３−（４−メ
トキシフエニル）−１，２，４−トリアゾロ
〔３，４−ａ〕フタラジン−６−メタノール
11.1ｇを得た。融点225〜227℃。 (C) 上述のように製造した３−（４−メトキシフ
エニル）−１，２，４−トリアゾロ〔３，４−
ａ〕フタラジン−６−メタノールの一部分
（10.8ｇ）、無水クロロホルム（100ml）及びジ
メチルホルムアミド１滴を６時間還流温度に加
熱し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣を希水性炭
酸水素ナトリウムで希釈し、過した。集めた
固体をエタノール／クロロホルムから結晶化し
た６−（クロロメチル）−３−（４−メトキシフ
エニル）−１，２，４−トリアゾロ〔３，４−
ａ〕フタラジン（10.3ｇ）を得た。融点203〜
206℃。 (D) ナトリウム（0.4ｇ）を撹拌しながら無水の
メチルセロソルブ（60ml）に溶解し、次いで上
で製造した如き６−（クロロメチル）−３−（４
−メトキシフエニル）−１，２，４−トリアゾ
ロ〔３，４−ａ〕フタラジン4.5ｇを迅速に添
加した。混合物を約５時間約120℃に加熱し、
残渣を少量の水で洗浄し、メタノール／水から
の結晶化により６−〔（２−メトキシエトキシ）
メチル〕−３−（４−メトキシフエニル）−１，
２，４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン
（３ｇ）を得た。融点129〜131℃。 NMR及びIRスペクトルは意図する構造と一致
した。 実施例 ２ ３−（４−メトキシフエニル）−６−〔（１−ピロ
リジニル）メチル〕−１，２，４−トリアゾロ
〔３，４−ａ）フタラジン ６−（クロロメチル）−３−（４−メトキシフエ
ニル）−１，２，４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕
フタラジン（３ｇ）及びピロリジン（30ml）を、
オートクレーブ中において100℃に８時間加熱し
た。過剰のアミンを除去し、酢酸エチルから結晶
化させることにより、３−（４−メトキシフエニ
ル）−６−〔１−ピロリジニル）メチル〕−１，２，
４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン（1.7
ｇ）を得た。融点184〜186℃。 実施例 ３ Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３−（４
−メトキシフエニル）−１，２，４−トリアゾ
ロ〔３，４−ａ〕フタラジン−６−メタンアミ
ン 塩酸塩 ６−（クロロメチル）−３−（４−メトキシフエ
ニル）−１，２，４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕
フタラジン（参照、実施例１、工程Ｃ；４ｇ）及
びビス−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミン（40
mg）の混合物を約140℃に30時間加熱した。次い
で溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水中で粉々に
し、塩化メチレンで抽出した。分離した有機相を
減圧下に蒸留し、得られた油状残渣を、クロロホ
ルム中0.5％メタノールで流出させるシリカゲル
でのカラムクロマトグラフイーによつて精製し
た。所望の生成物を含有する画分（ヘツド・フラ
クシヨン）の溶媒を減圧下に蒸留して油状残渣を
得、これを塩化水素で塩にしてＮ，Ｎ−ビス（２
−メトキシエチル）−３−（４−メトキシフエニ
ル）−１，２，４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フ
タラジン−６−メタンアミン塩酸塩（3.6ｇ）と
した。これをエタノール／エチルエーテルから結
晶化した。融点204〜206℃。 このNMR及びIRスペクトルは意図する構造と
一致した。 実施例 ４ Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−３−
（４−メトキシフエニル）−１，２，４−トリア
ゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン−６−エタンア
ミン塩酸塩 (A) ３−（４−メトキシフエニル）−１，２，４−
トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン−６−ア
セトニトリル（0.65ｇ）を無水エタノール（10
ml）中に懸濁させ、冷却した混合物を塩化水素
で飽和し、還流温度に約８時間加熱し、乾固す
るまで濃縮した。この残渣を水（５ml）と一緒
にし、炭酸水素ナトリウムでPH7.5にした。混
合物を過し、回収した固体をエタノール／ク
ロロホルムから結晶化して、３−（４−メトキ
シフエニル）−１，２，４−トリアゾロ〔３，
４−ａ〕フタラジン−６−酢酸エチルエステル
（0.55ｇ）を得た。融点201〜202℃。 (B) 上記化合物の一部（0.3ｇ）を無水ジグライ
ム（５ml）中LiBH4（0.05ｇ）の溶液に添加し、
混合物を90℃に８時間加熱した。次いでこれを
室温まで冷却し、酢酸で酸性にし、乾固するま
で濃縮した。この残渣を洗浄し、メチルセロソ
ルプから結晶化して３−（４−メトキシフエニ
ル）−１，２，４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕
フタラジン−６−エタン−２−オール（0.17
ｇ）を得た。融点240〜243℃。 (C) ３−（４−メトキシフエニル）−１，２，４−
トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン−６−酢
酸エチルエステル（0.10ｇ）及びトリエチルア
ミン（0.4ｇ）を塩化メチレン（15ml）に溶解
し、メタンスルホニルクロライド（0.4ｇ）を
添加した。この反応混合物を1.5時間加熱（水
浴）し、次いで氷−水（150ml）中に注ぎ、油
生成物が混合物から分離するする時まで撹拌し
た。この油状生成物は固化した。次いでこれを
過によつて回収し、冷たい希塩酸で、次いで
希水性水酸化ナトリウムで、最後に中性になる
まで水で洗浄した。この残渣をメタノールから
結晶化して３−（４−メトキシフエニル）−１，
２，４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン
−６−エタン−２−オールメタンスルホネート
0.7ｇを得た。 (D) 上に得た３−（４−メトキシフエニル）−１，
２，４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン
−６−エタン−２−オールメタンスルホネート
を６−（クロルメチル）−３−（４−メトキシフ
エニル）−１，２，４−トリアゾロ〔３，４−
ａ〕フタラジンの代りに用いる以外本質的に実
施例３の方法に従い、表題の生成物（即ち、
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−３−
（４−メトキシフエニル）−１，２，４−トリア
ゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン−６−エタンア
ミン塩酸塩）を得た（収率43％）。 本質的に上記実施例の方法に従い、式の次
化合物を得た：
【表】
【表】
【表】
【表】 出発物質の製造 ３−（４−メトキシフエニル）−１，２，４−ト
リアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン−６−カル
ボニトリルの製造 (A) 50％NaH（６ｇ）を１のフラスコ中の無水
ジメチルホルムアミド300mlに懸濁させ、約10
分間撹拌し、次いで10℃まで冷却した後、これ
に無水ジメチルホルムアミド（60ml）に溶解し
たエタンチオール（９ml）を添加した。反応混
合物を30分間撹拌し、次いで６−クロル−３−
（４−メトキシフエニル）トリアゾロ〔３，４
−ａ〕フタラジン38.6ｇを一部ずつ添加した。
得られた混合物を50℃で約５時間撹拌し、冷却
し、固体を過によつて集め、６−エチルチオ
−３−（４−メトキシフエニル）−１，２，４−
トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン30ｇを得
た。 母液の溶媒を蒸発させることにより固体を
得、これを水に入れ、過によつて集めて６−
エチルチオ−３−（４−メトキシフエニル）−
１，２，４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラ
ジンを更に７ｇ得た。これらの２つの部分を集
め、メタノール／エチルエーテル（１：１）の
混合物から結晶化して純粋な生成物36ｇを得
た。融点176〜178℃。 (B) 上記生成物35.5ｇを氷酢酸450ml及び36％
（Ｖ／Ｖ）過酸化水素（37ml）中に懸濁させた。
時々撹拌しながら反応５日後に、反応混合物を
水（1500ml）中に注ぎ、生成した沈殿を過に
よつて回収して３−（４−メトキシフエニル）−
６−（エチルスルホニル）−１，２，４−トリア
ゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン（35ｇ）を得
た。融点210〜213℃。 (C) この生成物を順次熱ジメチルアミド（400ml）
に溶解し、得られた溶液を約30℃まで冷却し、
シアン化カリウム（11.5ｇ）を添加した。この
混合物を室温で約５時間撹拌し、次いで溶媒を
減圧下に蒸留した。この残渣を少量の水に入
れ、エタノール／クロロホルムから結晶化して
３−（４−メトキシフエニル）−１，２，４−ト
リアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン−６−カル
ボニトリル26ｇを得た。融点230〜232℃。 ６−クロル−３−（４−メトキシフエニル）−ト
リアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジンはヨーロツパ
特許願第831002324に記述されている。 ３−（４−メトキシフエニル）−１，２，４−ト
リアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン−６−アセト
ニトリルの製造 (A) ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラ
ジン−アセトニトリル（126ｇ）の無水の条件
下に無水ピリジン（1300ml）に懸濁させた。こ
の懸濁液にP2S5（230ｇ）を室温で且つ撹拌し
ながら一部ずつ添加し、次いで混合物をゆつく
り還流温度まで加熱し、この温度に約２時間保
つた。次いでピリジンを減圧下に蒸発させ、残
渣を水（３）中に注いだ。分離した固体を
過によつて回収し、先ず水で、次いで冷たい希
水性アンモニアで完全に洗浄した。回収した固
体を炉で乾燥し、４−メルカプト−１−フタラ
ジン−アセトニトリル（110ｇ）を得た。 (B) 上記生成物（１ｇ）を、ジオキサン（15ml）
中ヒドラジンハイドレート（１ｇ）の溶液に50
℃で添加した。混合物を還流温度に１時間加熱
し、活性炭を添加した。反応混合物の過後に
残り溶液を乾固するまで濃縮し、得られた固体
物質を水中に入れ、過によつて回収し、４−
ヒドラジノ−１−フタラジン−アセトニトリル
0.91ｇを得た。融点187〜190℃。 (C) ４−ヒドラジノ−１−フタラジン−アセトニ
トリル（0.7ｇ）、トリエチルアミン（0.4ｇ）、
ｐ−メトキシベンゾイルクロライド（0.68ｇ）、
ジオキサン（10ml）の混合物を還流下に５時間
加熱し、次いでこれを冷却し、溶媒を減圧下に
蒸発させ、残渣を水中に入れ、過によつて回
収し、エタノール／クロロホルムから結晶化さ
せて、３−（４−メトキシフエニル）−１，２，
４−トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン−６
−アセトニトリルを得た。融点252〜254℃。 出発物質３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
−フタラジン−アセトニトリルを次の方法に従
い、無水フタル酸から製造した：微粉末の無水
フタル酸（400ml）、シアノ酢酸（260ｇ）、無水
ピリジン（360ml）を、撹拌しながら60〜70℃
に６時間加熱した。反応物質を夜通し放置し、
次いで希水性塩酸（１）中に入れ、30分間冷
時撹拌し、過した。回収した固体を水洗し、
酢酸から結晶化した。次いでこれをエタノール
（1.4）中に懸濁させ、ヒドラジンハイドレー
ト（60ml）をゆつくり添加し、得られた透明な
溶液を還流下に約４時間加熱した。次いで反応
混合物を室温まで冷却させ、生成した固体沈殿
を分離し、メタノールで洗浄し、３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１−フタラジン−アセトニ
トリル160ｇを得た。融点238〜240℃（エタノ
ール／クロロホルムから）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｒはフエニルを表わすか、或いはフエニ
    ル環が（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキ
    シ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及び
    ジ−（C1〜C4）アルキルアミノから独立に選択さ
    れる１、２又は３つの置換基で置換されている置
    換フエニルを表わし；R1はNR4R5のアミノ基か
    ら選択され、ここで、R4及びR5はそれぞれ独立
    に水素、（C1〜C4）アルキルもしくは（C2〜C4）
    アルケニルを表すか、又はヒドロキシ及び（C1
    〜C4）アルコキシから独立に選択される１又は
    ２つの基で置換された（C1〜C4）アルキルを表
    わすか； 或いはR4及びR5は隣接する窒素原子と一緒に
    なつて、窒素、酸素及び硫黄から選択される更に
    別のヘテロ原子を含有していてもよく且つ（C1
    〜C4）アルキル、フエニル、置換フエニル、ヒ
    ドロキシ及びカルボ−（C1〜C4）アルコキシから
    独立に選択される１又は２つの置換基を有してい
    てもよい飽和の４、５、６又は７員複素環を表わ
    し、或いは R1はヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ−（C1〜
    C4）アルキルアミノ及び（C1〜C4）アルコキシ
    から独立に選択される１又は２つの基で置換され
    た（C1〜C6）アルコキシ基を表わすか或いは
    （C5〜C8）シクロアルコキシ基を表わし； R2及びR3はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    （C1〜C4）アルキル又は（C1〜C4）アルコキシを
    表わし；そして ｎは１又は２の整数である］ の１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラ
    ジン及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２ R1が式NR4R5のアミノ基であり、そしてR4
    及びR5が特許請求の範囲第１項で定義したとお
    りである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒがフエニルであり、そしてR1が式NR4R5
    のアミノ基であり、R4及びR5が（C1〜C4）アル
    キル基又は上記の如く置換された（C1〜C4）ア
    ルキル基を表わすが、或いはR4及びR5が隣接す
    る窒素原子と一緒になつてピロリジノ、ピラゾリ
    ジノ、ピペリジノ、イミダゾリジノ及びモルフオ
    リノ基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ４ ６−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−３
    −（４−メトキシフエニル）−１，２，４−トリア
    ゾロ［３，４−ａ］フタラジンである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ５ 式 ［式中、Ｒはフエニルを表わすか、或いはフエニ
    ル環が（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキ
    シ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及び
    −ジ−（C1〜C4）アルキルアミノから独立に選択
    される１、２又は３つの置換基で置換されている
    置換フエニルを表わし；R2及びR3はそれぞれ独
    立に水素、ハロゲン、（C1〜C4）アルキル又は
    （C1〜C4）アルコキシを表わし； ｎは１又は２の整数であり；そして Ｘは塩素、臭素又はヨウ素原子及びスルホン酸
    エステル基から選択される良好な脱離基である］ の１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラ
    ジン中間体を、式 HNR4R5 ［式中、R4及びR5はそれぞれ独立に水素、（C1〜
    C4）アルキルもしくは（C2〜C4）アルケニルを
    表わすか、又はヒドロキシ及び（C1〜C4）アル
    コキシから独立に選択される１又は２つの基で置
    換された（C1〜C4）アルキルを表わすか； 或いはR4及びR5は隣接する窒素原子と一緒に
    なつて、窒素、酸素及び硫黄から選択される更に
    別のヘテロ原子を含有していてもよく且つ（C1
    〜C4）アルキル、フエニル、置換フエニル、ヒ
    ドロキシ及びカルボ−（C1〜C4）アルコキシから
    独立に選択される１又は２つの置換基を有してい
    てもよい飽和の４、５、６又は７員複素環を表わ
    す］ のアミンと或いは式 MeOR6 ［式中、R6はヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ
    −（C1〜C4）アルキルアミノ及び（C1〜C4）アル
    コキシから独立に選択される１又は２つの基で置
    換された（C1〜C6）アルキル基を表わすか或い
    は（C5〜C6）シクロアルキル基を表わし；そし
    て Meはアルカリ金属である］ のアルカリ金属のアルコキシド又はシクロアルコ
    キシドと反応させることを特徴とする式、 ［式中、Ｒ、R2、R3およびｎは上記と同義であ
    り、R1は式NR4R5のアミノ基又は式−OR6のア
    ルコキシ又はシクロアルコキシ基を表わし、ここ
    で、R4、R5及びR6は上記と同義である］ の化合物の製造方法。 ６ (a) 式 ［式中、Ｒはフエニルを表わすか或いはフエニ
    ル環が（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコ
    キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−
    及びジ−（C1〜C4）アルキルアミノから独立に
    選択される１、２又は３つの置換基で置換され
    ている置換フエニルを表わし；R2及びR3はそ
    れぞれ独立に水素、ハロゲン、（C1〜C4）アル
    キル又は（C1〜C4）アルコキシを表わし、そ
    して ｎは１又は２の整数である］ のシアノ−トリアゾロ−フタラジンを処理して
    式 ［式中、Ｒ、R2、R3およびｎは上記定義のと
    おりである］ の対応する低級アルキルエステル誘導体にし、 (b) この低級アルキルエステル誘導体を式 ［式中、Ｒ、R2、R3およびｎは上記定義のと
    おりである］ の対応するアルコール誘導体に還元し、 (c) 式のこのアルコール誘導体を式 ［式中、Ｒ、R2、R3およびｎは上記定義のと
    おりであり、そして Ｘは塩素、臭素又はヨウ素原子及びスルホン
    酸エステル基から選択される良好な脱離基であ
    る］ の１，２，４−トリアゾロ−フタラジン中間体
    に変え、 (d) この１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］
    フタラジン中間体を式 HNR4R5 ［式中、R4及びR5はそれぞれ独立に水素、（C1
    〜C4）アルキルもしくは（C2〜C4）アルケニ
    ルを表わすか、又はヒドロキシ及び（C1〜C4）
    アルコキシから独立に選択される１又は２つの
    基で置換された（C1〜C4）アルキルを表わす
    か；或いはR4及びR5は隣接する窒素原子と一
    緒になつて、窒素、酸素、及び硫黄から選択さ
    れる更に別のヘテロ原子を含有していてもよく
    且つ（C1〜C4）アルキル、フエニル、置換フ
    エニル、ヒドロキシ及びカルボ−（C1〜C4）ア
    ルコキシから独立に選択される１又は２つの置
    換基を有していてもよい飽和の４、５、６又は
    ７員複素環を表わす］ のアミンと或いは式 MeOR6 ［式中、R6はヒドロキシ、アミノ、モノ又は
    ジ−（C1〜C4）アルキルアミノ及び（C1〜C4）
    アルコキシから独立に選択される１又は２つの
    基で置換された（C1〜C6）アルキル基を表わ
    すか或いは（C5〜C8）シクロアルキル基を表
    わし；そして Meはアルカリ金属である］ のアルカリ金属のアルコキシド又はシクロアル
    コキシドを反応させることを特徴とする式 ［式中、Ｒ、R2、R3及びｎは上記と同義であ
    り、R1は式NR4R5のアミノ基又は式−OR6の
    アルコキシ又はシクロアルコキシ基を表わし、
    ここで、R4、R5及びR6は上記と同義である］ の化合物の製造方法。 ７ 式 ［式中、Ｒはフエニルを表わすか、或いはフエニ
    ル環が（C1〜C4）アルキル、（C1〜C4）アルコキ
    シ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−及び
    ジ−（C1〜C4）アルキルアミノから独立に選択さ
    れる１、２又は３つの置換基で置換されている置
    換フエニルを表わし；R1はNR4R5のアミノ基か
    ら選択され、ここで、R4及びR5はそれぞれ独立
    に水素、（C1〜C4）アルキルもしくは（C2〜C4）
    アルケニルを表わすか、又はヒドロキシ及び
    （C1〜C4）アルコキシから独立に選択される１又
    は２つの基で置換された（C1〜C4）アルキルを
    表わすか； 或いはR4及びR5は隣接する窒素原子と一緒に
    なつて、窒素、酸素及び硫黄から選択される更に
    別のヘテロ原子を含有していてもよく且つ（C1
    〜C4）アルキル、フエニル、置換フエニル、ヒ
    ドロキシ及びカルボ−（C1〜C4）アルコキシから
    独立に選択される１又は２つの置換基を有してい
    てもよい飽和の４、５、６又は７員複素環を表わ
    し、或いは R1はヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ−（C1〜
    C4）アルキルアミノ及び（C1〜C4）アルコキシ
    から独立に選択される１又は２つの基で置換され
    た（C1〜C6）アルコキシ基を表わすか或いは
    （C5〜C8）シクロアルコキシ基を表わし； R2及びR3はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、
    （C1〜C4）アルキル又は（C1〜C4）アルコキシを
    表わし；そして ｎは１又は２の整数である］ の１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラ
    ジン又はその製薬学的に許容しうる酸付加塩を有
    効成分として含有することを特徴とする抗不安症
    剤。
JP59141573A 1983-07-12 1984-07-10 ３，６−ジ置換トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン誘導体、その製法および製薬学的組成物 Granted JPS6056982A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22014A/83 1983-07-12
IT22014/83A IT1194310B (it) 1983-07-12 1983-07-12 Derivati triazolo (3,4-a) ftalazinici 3,6-disostituiti

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6056982A JPS6056982A (ja) 1985-04-02
JPH051267B2 true JPH051267B2 (ja) 1993-01-07

Family

ID=11190206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59141573A Granted JPS6056982A (ja) 1983-07-12 1984-07-10 ３，６−ジ置換トリアゾロ〔３，４−ａ〕フタラジン誘導体、その製法および製薬学的組成物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4783461A (ja)
EP (1) EP0134946B1 (ja)
JP (1) JPS6056982A (ja)
AT (1) ATE28874T1 (ja)
AU (1) AU560726B2 (ja)
CA (1) CA1234114A (ja)
DE (1) DE3465309D1 (ja)
DK (1) DK164704C (ja)
IT (1) IT1194310B (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998004560A1 (en) * 1996-07-25 1998-02-05 Merck Sharp & Dohme Limited SUBSTITUTED TRIAZOLO PYRIDAZINE DERIVATIVES AS INVERSE AGONISTS OF THE GABAAα5 RECEPTOR SUBTYPE
CZ18199A3 (cs) * 1996-07-25 1999-06-16 Merck Sharp And Dohme Limited Triazolopyridazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
ES2179490T3 (es) 1997-05-08 2003-01-16 Merck Sharp & Dohme Derivados de 1,2,4-triazolo(3,4-a)ftalazina sustituidos como ligandos de gaba alfa 5.
GB9715977D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9726699D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9726701D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9723999D0 (en) 1997-11-13 1998-01-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
GB9726702D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US6110915A (en) * 1997-12-18 2000-08-29 Merck & Co., Inc. Antiemetic use of triazolo-pyridazine derivatives
AU746866B2 (en) 1998-01-14 2002-05-02 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
GB9801234D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801210D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL136442A0 (en) 1998-01-21 2001-06-14 Merck Sharp & Dohme Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
GB9801208D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801202D0 (en) 1998-01-21 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801397D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9801538D0 (en) 1998-01-23 1998-03-25 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutical product
EE200000514A (et) 1998-02-25 2002-02-15 Merck Sharp & Dohme Limited Asendatud triasolopüridasiini derivaat, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning selle kasutamine kognitsioonivõimet suurendava ravimi valmistamiseks
IT1303272B1 (it) * 1998-10-29 2000-11-06 Zambon Spa Derivati triciclici inibitori della fosfodiesterasi 4
AU1816900A (en) 1998-11-12 2000-05-29 Merck & Co., Inc. Therapeutic polymorphs of a gaba-a alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same
GB9824897D0 (en) 1998-11-12 1999-01-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
MXPA02004735A (es) * 1999-11-12 2003-01-28 Orive Javier Uhthoff Compuestos heteroaromaticos, biciclicos y triciclicos.
GB0028583D0 (en) 2000-11-23 2001-01-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
CN101103033B (zh) * 2005-01-05 2010-08-04 尼科梅德有限责任公司 作为pde2抑制剂的三唑并酞嗪
WO2006072612A2 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Nycomed Gmbh Triazolophthalazines as pde2- inhibitors
CN102292139B (zh) 2009-01-29 2014-09-03 巴斯夫欧洲公司 用于除去酸性气体的包含氨基酸和酸性促进剂的吸收剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2484029A (en) * 1945-12-21 1949-10-11 Ciba Pharm Prod Inc Hydrazine derivatives of pyridazine compounds
GB629177A (en) * 1945-12-21 1949-09-14 Ciba Ltd Manufacture of new hydrazine compounds and derivatives thereof
US3711481A (en) * 1970-04-24 1973-01-16 G Hardtmann 6-aryl-imidazo(2,1-a)phthalazines
US3694442A (en) * 1970-07-28 1972-09-26 William J Houlihan SUBSTITUTED TETRAHYDRO-1H-PYRAZOLO{8 1,2-b{9 PHTHALAZINES
US3704300A (en) * 1971-04-09 1972-11-28 Sandoz Ag Imidazo(2,1-a)phthalazines
JPS603080B2 (ja) * 1976-08-10 1985-01-25 三菱化学株式会社 Ｓ―トリアゾロ〔３，４ ―α〕〔５，６，７，８〕テトラヒドロ フタラジン類
GR70309B (ja) * 1979-10-29 1982-09-08 Dow Chemical Co
PH21834A (en) * 1982-01-18 1988-03-17 Lepetit Spa New 6-substituted-s-triazolo(3,4-a)phthalazine derivatives
US4485106A (en) * 1982-07-12 1984-11-27 The Dow Chemical Company Substituted tetrahydrotetrazolo[5,1-a]phthalazines
US4391807A (en) * 1982-07-12 1983-07-05 The Dow Chemical Company 6-Substituted tetrahydroimidazo[2,1-a]phthalazines and use as bronchodilators
US4487930A (en) * 1982-09-07 1984-12-11 The Dow Chemical Company 6-[(Cyclic amino)alkylamino]-tetrahydrotriazolo[3,4-a]phthalazines

Also Published As

Publication number Publication date
US4783461A (en) 1988-11-08
DK331884A (da) 1985-01-13
EP0134946A1 (en) 1985-03-27
DK331884D0 (da) 1984-07-06
ATE28874T1 (de) 1987-08-15
EP0134946B1 (en) 1987-08-12
AU3022484A (en) 1985-01-17
IT8322014A0 (it) 1983-07-12
JPS6056982A (ja) 1985-04-02
DK164704B (da) 1992-08-03
DK164704C (da) 1992-12-21
DE3465309D1 (de) 1987-09-17
CA1234114A (en) 1988-03-15
IT1194310B (it) 1988-09-14
AU560726B2 (en) 1987-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH051267B2 (ja)
EP2281815B1 (en) 4-(Acetylamino)-3-[(4-chlorophenyl)thio]-2-methyl-1H-indole-1-acetic acid ethyl ester intermediate compound
JP2023126907A (ja) Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、それを含む医薬組成物並びにその調製方法及び使用
JPH048428B2 (ja)
TWI794232B (zh) 激酶抑制劑及其用途
EA002189B1 (ru) Применение диазепиноиндолов для приготовления лекарственного продукта, ингибирующего фосфодиэстеразу 4
TW202237603A (zh) Krasg12d突變蛋白抑制劑的製備及其應用
JPS6225670B2 (ja)
CA2990739A1 (en) Cgrp receptor antagonists
EP0370236A1 (de) Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EA003332B1 (ru) Замещенное производное триазолопиридазина, фармацевтические композиции, приготовленные на его основе
JP2024516317A (ja) Ｓｈｐ２リン酸化酵素阻害剤の調製と応用
EP0768311B1 (en) Pyrrolocarbazole derivatives
CN112939982A (zh) 一种炔类杂环btk抑制剂及其制备方法和用途
EP2760864A1 (en) 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b]pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
EA005071B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ
CN115340559A (zh) Shp2磷酸酶杂环类抑制剂的制备及其应用
CN114853723A (zh) 吲哚类化合物btk抑制剂的制备及其应用
CN115960109B (zh) 稠环类shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用
CN114957242B (zh) 吡啶并杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
CN114957241B (zh) 杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
KR910005849B1 (ko) 피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 유도체 제조방법
CN115960109A (zh) 稠环类shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用
CN110945001A (zh) Fms样酪氨酸激酶抑制剂
CN115340561A (zh) Shp2磷酸酶稠环类抑制剂的制备及其应用