TW202237603A - Krasg12d突變蛋白抑制劑的製備及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及KRAS G12D抑制劑及其用途，具體地,本發明提供一種式(I)所示化合物，式中各取代在的定義如說明書中所述。此外還涉及該抑劑的組合物及其應用。本發明化合物具有良好的抑制腫瘤增長的活性。並具有良好的安全性。

Description

KRASG12D突變蛋白抑制劑的製備及其應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種新型KRAS G12D抑制劑及其製備方法與用途。
本發明通常涉及新的化合物及其製備方法以及作為KRAS G12D抑制劑(例如用於治療癌症)的用途。
RAS代表一組緊密相關的189個氨基酸(分子量21kDa)的單體球狀蛋白，其與質膜相關，並結合GDP或GTPoRAS作為分子開關。當RAS含有結合的GDP時，它處於靜止或關閉狀態，並且處於“非活動狀態”。回應細胞暴露於某些促進生長刺激時，RAS被誘導將其結合的GDP轉換成GTP。與GTP結合後，RAS被“打開”，並且能夠與其它蛋白(其“下游目標”)相互作用和啟動其他蛋白。RAS蛋白本身具有非常低的內在能力，無法將GTP水解回GDP，從而使其自身處於關閉狀態。關閉RAS需要稱為GTPase啟動蛋白(GAPs)的外在蛋白，該蛋白與RAS相互作用並大大加快GTP向GDP的轉化。RAS中影響其與GAP相互作用或將GTP轉換回GDP的能力的任何突變都將導致蛋白質的活化時間延長，從而導致細胞信號延長，使其繼續生長和分裂。因為這些信號導致細胞生長和分裂，所以過度活躍的RAS信號可能最終導致癌症。
在結構上，RAS蛋白包含一個G結構域，該結構域負責RAS的酶促活性-鳥喋吟核背酸結合和水解(GTPase反應)。它還包含一個稱為CAAX盒的C末端延伸，可進行翻譯後修飾，並負責將蛋白質靶向膜。G結構域的大小約為21-25kDa，它包含一個磷酸鹽結合環(P-環)。P-環為核昔酸在蛋白質中結合的口袋，這是具有保守氨基酸殘基((甘氨酸12、蘇氨酸26和賴氨酸16))的結構域的剛性部分，對於核昔酸結合和水解至關重要。G域還包含所謂的Switch I(殘基30-40)和Switch II(殘基60-76)區域，這兩個區域都是蛋白質的動態部分，由於它們在能夠在靜止和負載狀態間轉換，其通常被稱為“彈簧負載'機制。關鍵相互作用是蘇氨酸35和甘氨酸60形成的氫鍵，具有GTP的Y-磷酸酯，其分別使Switch1和Switch2區域保持其活性構象。GTP水解並釋放出磷酸鹽後，這兩個鬆弛為非活性的GDP構象。
RAS亞家族最著名的成員是HRAS，KRAS和NRAS，主要是因為它們與多種類型的癌症有關。RAS的三個主要同工型(HRAS，NRAS或KRAS)基因中的任何一種突變都是人類腫瘤發生中最常見。發現人類腫瘤中約有30%攜帶RAS基因突變o值得注意的是，KRAS突變在25-30%的腫瘤中檢測到。相比之下，在NRAS和HRAS家族成員中發生的致癌突變率要低得多(分別為8%和3%)。在P環的殘基G12和G13以及殘基Q61處發現了最常見的KRAS突變。G12C和G12D是KRAS基因的頻繁突變(甘氨酸12突變為半胱氨酸，甘氨酸12突變為天冬胺酸)。
作為前沿靶點，KRAS G12C和KRAS G12D突變蛋白受到了廣泛關注。其中，KRAS G12C抑制劑有許多正在臨床中，如：安進公司的AMG-510(WO2018217651A1)和Mirati製藥公司的MRTX-849(WO2019099524A1)。但是，KRAS G12D突變蛋白目前也尚無對應的靶向藥物。最近，Mirati製藥公司開發的候選KRAS G12D抑制劑MRTX-1133(WO2021041671A1)正處於臨床前階段。本發明滿足此需要並提供其他相關優勢。
一種具有通式(I)所示的化合物、其立體異構體、可藥用的鹽、多晶型物或異構體，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
Figure 02_image003
(I) 其中， 每個L 1在每次出現時獨立地選自鍵、-C 1-4烷基-、-CR 8R 9-、-C 1-2烷基(R 8)(OH)-、-C(O)-、-CR 8R 9O-、-OCR 8R 9-、-SCR 8R 9-、-CR 8R 9S-、-NR 8-、-NR 8C(O)-、-C(O)NR 8-、-NR 8C(O)NR 9-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 8S(O) m-、-S(O) mNR 8-； 每個R 1在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基，每個雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子；每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不取代； 每個R 20在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-炔基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基；每個R 20獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個X 1，X 2在每次出現時獨立地選自N，CR 21； 每個R 21獨立地選自H、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、COOH、NHCOH、CONH 2、OH或-NH 2； 每個R 18獨立地選自H、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、COOH、NHCOH、CONH 2、OH或-NH 2； 每個L 2在每次出現時獨立地選自鍵、OC 0-6烷基、NHC 0-6烷基、C 1-6烷基、COC 0-6烷基或SC 0-6烷基； 每個R 19獨立地選自
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-炔基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7、-C 3-6碳環基、3-8元雜環；3-8元雜環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子；每個R 19獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個環A是C 3-10碳環，所述的
Figure 02_image009
和
Figure 02_image011
可以連接在所述環A的相同的碳原子上或不同的原子上； 每個R 2是-OR 6、-NR 6R 7、-SR 6、-S(=O)R 6、-S(=O) 2R 6、5-10元雜芳基或3-10元雜環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子，每個R 2在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 22取代或不取代； 每個R 3和R 4在每次出現時獨立地選自氘、氫、鹵素、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-10碳環基、每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子；每個R 3和R 4在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個R 5在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子；每個R 3和R 4在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫或-C 1-6烷基，每個R 6和R 7獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 22取代或不取代；或R 7和R 7與它們共同連接的N原子一起形成3-10元雜環，所述的3-10元雜環可進一步包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O)2的雜原子，且所述的3-10元雜環獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 22取代或不取代； 每個R 22在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-O-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(O-C 1-6烷基 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-S-C 1-6烷基、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-N-C 1-6烷基-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-NC 1-6烷基C 1-6烷基、-C(=O)C 1-6烷基、-C(=O)OC 1-6烷基、-OC(=O)C 1-6烷基、-C(=O)NC 1-6烷基C 1-6烷基、-NC 1-6烷基C(=O)C 1-6烷基、-S(O) 2NC 1-6烷基C 1-6烷基或-C 3-6碳環基； s選自0、1、2、3、4、5或6； p選自0、1、2、3、4、5或6； q選自0、1、2、3、4、5或6； m選自1、2、3； n選自1、2、3 Y不存在或選3-8元環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，每個雜環烷基、稠雜環基、螺雜環基、雜芳香基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，其中所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 1所取代； G 1和G 2各自獨立選自氘、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 8、-OC(O)NR 8R 9、-C(O)OR 8、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 8、-NR 8R 9、-NR 8C(O)R 9、-NR 8C(O)NR 9R 10、-S(O) iR 8或-NR 8S(O) iR 9，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氘、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 11、-OC(O)NR 11R 12、-C(O)OR 11、-C(O)NR 11R 12、-C(O)R 11、-NR 11R 12、-NR 11C(O)R 12、-NR 11C(O)NR 12R 13、-S(O) iR 11或-NR 11S(O) iR 12的取代基所取代； R 8、R 9、R 10、R 11、R 12和R 13各自獨立選自氫、氘、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且i為1或2。
在一些實施方式中，每個R 1在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基，每個雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子；每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 1在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基，每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R12取代或不被取代；每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 1選自：
Figure 02_image013
在一些實施方式中，每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 20在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基；每個R 12獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 20中的R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫、氘或-C 1-3烷基； 在一些實施方式中，每個R 20在每次出現時獨立地選自-氘、-F、-Cl、-Br、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基，-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F 2、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2OCH3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CN，-OH，-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2OH，-CH 2CH 2OH，-CH 2CH 2CH 2OH，-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OOOF、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CH 2CH 2F、-OCH 2CH 2CHF 2、-OCH 2CH 2CF 3、-SH、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH(CH 3) 2、-SOF、-SCHF 2、-SCF 3、-SCH 2CH 2F、-SCH 2CH 2F 2、-SCH 2CF 3、-SCH 2CH 2CH 2F、-SCH 2CH 2CHF 2、-SCH 2CH 2CF 3、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-N(CH3)CH 2CH 3、-N(O)CH 2CH 2CH 3、-N(CH3)CH(CH 3) 2、-CH2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OCH 3、-C(=O)OCH 2CH 3、-C(=O)OCH 2CH 2CH 3、-OC(=O)CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O)2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R 20獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自-氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、_OH、-NH 2、-NHCH 3、_N(CH 3)2、-CN、-C(=O)CH 3、_C(=O)OO、-OC(=O)O、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3)2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH 3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)或-S(O) 2N(CH 3)2的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 1選自：
Figure 02_image015
Figure 02_image017
在一些實施方式中，每個環A是不存在，3元碳環、4元碳環、5元碳環或6元碳環，且所述的
Figure 02_image009
和
Figure 02_image011
可以連接在所述環A的相同的碳原子上或不同的原子上;每個R 2在每次出現時獨立地選自-NR 6R 7或3-6元雜環基，每個雜環基在每次出現時獨立地包含1個選自N的雜原子，每個R 2在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不被取代； 在一些實施方式中，每個R 2中的R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基；或R 2中的R 6和R 7與它們共同連接的N原子一起形成3-6元雜環，所述的3-6元雜環可進一步包含1選自N的雜原子，且所述的3-6元雜環獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不被取代； 在一些實施方式中,每個R 2在每次出現時獨立地選自-NH 2、-N(CH 3) 2、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3) 2、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
或
Figure 02_image035
；每個R 2獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不被取代； 在一些實施方式中，每個R 2在每次出現時獨立地選自-NH 2、-N(CH 3) 2、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3) 2、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
或
Figure 02_image041
每個R 2獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不被取代； 在一些實施方式中，每個R 20在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基；每個R 12獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 20在每次出現時獨立地選自-氘、-F、-Cl、-Br、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基，-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F 2、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2OCH3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CN，-OH，-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2OH，-CH 2CH 2OH，-CH 2CH 2CH 2OH，-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OOOF、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CH 2CH 2F、-OCH 2CH 2CHF 2、-OCH 2CH 2CF 3、-SH、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH(CH 3) 2、-SOF、-SCHF 2、-SCF 3、-SCH 2CH 2F、-SCH 2CH 2F 2、-SCH 2CF 3、-SCH 2CH 2CH 2F、-SCH 2CH 2CHF 2、-SCH 2CH 2CF 3、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-N(CH3)CH 2CH 3、-N(O)CH 2CH 2CH 3、-N(CH3)CH(CH 3) 2、-CH2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OCH 3、-C(=O)OCH 2CH 3、-C(=O)OCH 2CH 2CH 3、-OC(=O)CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O)2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R 20獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自-氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、_OH、-NH 2、-NHCH 3、_N(CH 3)2、-CN、-C(=O)CH 3、_C(=O)OO、-OC(=O)O、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3)2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH 3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)或-S(O) 2N(CH 3)2的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 3和R 4在每次出現時獨立地選自氘、氫、鹵素、-C 1-6烷基、、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-10碳環基、每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子；每個R 3和R 4在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 3和R 4中的R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫、氘或-C 1-3烷基； 在一些實施方式中，每個R 3和R 4在每次出現時獨立地選自氫、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、異丙烯基、乙炔基、丙炔基、氧代、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH(CH 3)2、-N(CH 3) 2、-N(CH 3)CH 2CH 3、-N(CH 3)CH 2CH 2CH 3、-N(CH 3)CH(CH 3) 2、-CN、-C(=O)CH 3、-C(=O)OCH 3、-OC(=O)CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R5或R6獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-Cl、-Br、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、-OH、OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-NH 2、-N(CH 3) 2、-CN、-C(=O)CH 3、-OC(=O)CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2的取代基取代或不取代。
在一些實施方式中，，每個R 5在每次出現時獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-C 1-3烷基、-C 1-3亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-3雜烷基、-C 2-3烯基、-C 2-3炔基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子；每個R 3和R 4在每次出現時獨立地可選地被1、2、3或4、5或6個選自氘、-F、-Cl、-Br、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，每個R 5中的R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫、氘或-C 1- 3烷基，或 R 5中的R 6和R 7與它們共同連接的N原子一起形成3-6元雜環，所述的3-6元雜環可進一步包含1選自N的雜原子，且所述的3-6元雜環獨立地可選地被1、2、3、4選自N、O或S的雜原子； 在一些實施方式中，，每個R 5在每次出現時獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、乙烯基、丙烯基、異丙烯基、乙炔基、丙炔基、-亞甲基-(鹵素)1-3、-亞乙基-(鹵素) 1-3、-亞丙基-(鹵素) 1-3、雜甲基、雜乙基、雜丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、氧代、-OR 6、-亞甲基-(OR 6) 1-3、-亞乙基-(OR 6) 1-3、-亞丙基-(OR 6) 1-3、-O-亞甲基-(鹵素) 1-3、-O-亞乙基-(鹵素) 1-3、-O-亞丙基-(鹵素) 1 -3、-NR 6R 7、-亞甲基-NR 6R 7、-亞乙基-NR6R7、-亞丙基-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O)2NR6R7、苯基、荼基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、6元雜芳基、8元雜芳基、10元雜芳基、3元雜環基、4元雜環基、5元雜環基、6元雜環基、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子;每個R7在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自-F、-C1、-Br、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 6、或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代； 在一些實施方式中，每個R 5中的R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基；或 每個R 5中的R 6和R 7與它們共同連接的N原子一起形成
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
或
Figure 02_image035
； 在一些實施方式中，每個R 5在每次出現時獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、，-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F 2、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2OCH3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CN，-OH，-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2OH，-CH 2CH 2OH，-CH 2CH 2CH 2OH，-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OOOF、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CH 2CH 2F、-OCH 2CH 2CHF 2、-OCH 2CH 2CF 3、-SH、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH(CH 3) 2、-SOF、-SCHF 2、-SCF 3、-SCH 2CH 2F、-SCH 2CH 2F 2、-SCH 2CF 3、-SCH 2CH 2CH 2F、-SCH 2CH 2CHF 2、-SCH 2CH 2CF 3、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-N(CH3)CH 2CH 3、-N(O)CH 2CH 2CH 3、-N(CH3)CH(CH 3) 2、-CH2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OCH 3、-C(=O)OCH 2CH 3、-C(=O)OCH 2CH 2CH 3、-OC(=O)CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O)2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R 20獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自-氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、_OH、-NH 2、-NHCH 3、_N(CH 3)2、-CN、-C(=O)CH 3、_C(=O)OO、-OC(=O)O、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3)2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH 3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)或-S(O) 2N(CH 3)2的取代基取代或不取代； 在一些實施方式中，L 1-R 19選自如下結構：
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
在一些實施方式中，式(I)所述的化合物或者其異構體、溶劑合物或其前體，或它們的藥學上可接受的鹽選自以下化合物、其異構體、溶劑合物或其前體，或它們的藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
另一方面，本發明還提供藥物組合物，其包含式(I)所示化合物或其藥學可接受的鹽和藥學上可接受的輔料。
另一方面，本發明涉及治療哺乳動物中與KRAS G12D查關疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的式(I)所示化合物或其藥學可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本發明涉及式(I)所示化合物或其藥學可接受的鹽預防或治療KRAS G12D相關疾病的藥物中的用途。
另一方面，本發明涉及預防或治療KRAS G12D相關疾病的式(I)所示化合物或其藥學可接受的鹽、或其藥物組合物。
某些化學術語
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語。
具有下述含義在本文中使用的表示方式“C x-y”表示碳原子數的範圍、其中x和y均為整數，例如C 3-8環烷基表示具有3-8個碳原子的環烷基，即具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基。還應理解，“C 3-8”還包含其中的任意亞範圍、例如C 3-7、C 3-6、C 4-7、C 4-6、C 5-6等。
“烷基”指含有1至20個碳原子，例如1至18個碳原子、1至12個碳原子、1至8個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。所述烷基可以是取代的或未取代的。
“烯基”指含有至少一個碳碳雙鍵和通常2至20個碳原子例如2至8個碳原子、2至6個碳原子或2至4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團。烯基的非限制性實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，4-戊二烯基和1，4-丁二烯基。所述烯基可以是取代的或未取代的。
“炔基”指含有至少一個碳碳三鍵和通常2至20個碳原子，例如2至8個碳原子、2至6個碳原子或2至4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基基團。炔基的非限制性實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。所述炔基可以是取代的或未取代的。
“環烷基”指含有3至14個碳環原子的飽和環形烴基取代基。環烷基可以是單碳環，通常含有3至7個碳環原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。環烷基可選擇地可以是稠合到一起的雙或三環、如十氫萘基、所述環烷基可以是取代的或未取代的。
“雜環基”、“雜環烷基”、“雜環”是指穩定的3-18元單價非芳香環，包括2-12個碳原子，1-6個選自氮、氧和硫的雜原子。除非另作說明，雜環基基團可以是單環、雙環、三環或四環系統，其可能包含稠環、螺環或橋環系統，雜環基上的氮、碳或硫可選擇性的被氧化，氮原子可選擇性的被季銨化，雜環基可以部分或完全飽和。雜環基可以通過環上的碳原子或雜原子與分子的其餘部分通過一個單鍵連接。包含稠環的雜環基中可以包含一個或多個芳環或雜芳環，只要與分子的其餘部分連接的是非芳香環上的原子。為了本申請，雜環基優選的是一個穩定的4-11元單價非芳香單環或二環，其包含1-3個選自氮、氧和硫的雜原子，更優選的是一個穩定的4-8元單價非芳香單環，其包含1-3個選自氮、氧和硫的雜原子。雜環基的非限制性實例包括氮雜環庚烷基、氮雜環丁基、十氫異喹啉基、二氫呋喃基、二氫吲哚基、二氧戊烷基、1,1-二氧-硫代嗎啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、異噻唑烷基、異惡唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、惡嗪基、呱嗪基、呱啶基、4-呱啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等。
“螺雜環基”指5至20元，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共扼的電子系統優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺環烷基和雙螺環烷基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環基。螺雜環基的非限制性實施例包含：
Figure 02_image077
“稠雜環基”指5至20元，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵,但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實施例包含：
Figure 02_image079
“芳基”或“芳香基”指含有6至14個碳原子的芳香族單環或稠合多環基團，優選為6至10元，例如苯基和萘基，更優選為苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上、其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。
“雜芳基”或“雜芳香基”是指5-16元環狀系統，其包含1-15個碳原子，優選的1-10個碳原子，1-4個選自氮，氧和硫的雜原子，至少一個芳香環。除非另作說明，雜芳基可以是單環、雙環、三環或四環系統，其可能包含稠環或橋環系統，只要與分子其他部分的連接點為芳環原子，雜芳環上的氮原子、碳原子和硫原子可以透擇性的被氧化，氮原子可選擇性的被季銨化。為了本發明，雜芳基優選的為穩定的4-11元單芳香環，其包含1-3個選自氮、氧和硫的雜原子，更優選的為穩定的5-8元單芳香環，其包含1-3個選自選自氮、氧和硫的雜原子。雜芳基的非限定性實例包括吖啶基、氮雜卓基、苯並咪唑基、苯並吲哚基、苯並二氧芑基、苯並二惡茂基、苯並呋喃酮基、苯並呋喃基、苯並萘並呋喃基、苯並吡喃酮基、苯並吡喃基、苯並吡唑基、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、惡唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、奎寧基、四唑基，噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基，三唑基等。本申請中，雜芳基優選為5-8元雜芳基，其包含1-3選自選自氮、氧和硫的雜原子，更優選為吡啶基、嘧啶基、噻唑基。所述雜芳基可以是取代的或未取代的。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“羥基”指-OH，“氨基”指-NH 2，“醯胺基”指-NHCO-，“氰基”指-CN，“硝基”指-CN，“異氰基”指-NC，“三氟甲基”指-CF 3。
本文單獨或作為其他成分的一部分使用的術語“雜原子”或“雜”是指除碳和氫之外的原子，雜原子獨立地選自氧、氮、硫、磷、矽、硒和錫，但不限於這些原子，在出現兩個或更多雜原子的實施方案中，所述兩個或更多雜原子可彼此相同，或者所述兩個或更多雜原子中的一些或全部此不同。
本文單獨或組合使用的術語“稠”或“稠環”是指兩個或更多個環共用一個或更多個鍵的環狀結構。
本文單獨或組合使用的術語“螺”或“螺環”是指兩個或更多個環共用一個或更多個原子的環狀結構。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個原子，較佳為5 個、更佳為1~3個原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基處在它們的可能的化學位置本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離的胺基或羥基與具有不飽和(如烯烴)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。所述取代基包括但不限於羥基、胺基、鹵素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基等。
“藥物組合物”指含有一種或多種本文所述的化合物或其可藥用的鹽或前藥以及其他分例如可藥用的載體和賦形劑的組合物。藥物組合物的目的是促對生物體的給藥、利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“異構體”指具有相同分子式但其原子結合的性質或順序或其原子的空間排列不同的化合物稱為“異構體”、其原子空間排列不同的異構體稱為“立體異構體”。立體異構體包括光學異構體、幾何異構體和構象異構體。本發明的化合物可以以光學異構體形式存在。根據手性碳原子周圍取代基的構型，這些光學異構體是“R”或“S”構型。光學異構體包括對映異構體和非對映異構體、製備和分離光學異構體的方法是本領域中已知的。
本發明的化合物也可以存在幾何異構體。本發明考慮由碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環烷基或雜環基團周的取代基的分佈所產生的各種幾何異構體和其混合物。碳-碳雙鍵或碳-氮鍵周圍的取代基指定為Z或E構型、環烷基或雜環周圍的取代基指定為順式或反式構型。
本發明的化合物還可能顯示互變異構現象，例如酮-烯醇互變異構。
應該理解，本發明包括任何互變異構或立體異構形式和其混合物、並且不僅限於化合物的命名或化學結式中所使用的任何一個互變異構或立體異構形式。
“同位素”是在本發明化合物中出現的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數的那些原子。適合併入本發明化合物中的同位素的實例是氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分別例如但不限於 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。本發明的同位素標記化合物通常可通過本域技術人員已知的傳統技術或通過與所附實施例中描的那些類似的方法使用適當的同位素標記的試劑代替非同位素標記的劑制。這樣的化合物具有各種潛在用途、例如作為測定生物活性中的標樣和試劑。在穩定同位素的情況下，這樣的化合物具有有利地改變生物、藥理學或藥代動力學性質的潛力。
“前藥”是指本發明的化合物可以以前藥的形式給予。前藥是指在活體內的生理條件下例如通過氧化、還原、水解等(它們各自利用酶或在沒有酶參與下進行)轉化成本發明的生物活性化合物的衍生物。前藥的實例是下述化合物：其中本發明的化合物中的胺基被醯化、烷基化或磷酸化，例如二十烷醯基胺基、丙胺醯胺基、新戊醯氧基甲基胺基、或其中羥基被醯化、烷基化、磷酸化或轉化成硼酸鹽，例如乙醯氧基、棕櫚醯氧基、新戊醯氧基、琥珀醯氧基、富馬醯氧基、丙胺醯氧基、或其中羧基被酯化或醯胺化，或其中巰基與選擇性地向靶和/或向細胞的胞質溶膠遞送藥物的載體分子，例如肽形成二硫橋鍵、這些化合物可以由本發明的化合物根據公知方法製備。
“可藥用的鹽”或者“藥學上可接受的”是指由可藥用的堿或酸，包括無機堿或酸和有機堿或酸製成的。在本發明的化合物含有一個或多個酸性或鹼性基團的情況下，本發明還包含它們相應的可藥用鹽。因此，含有酸性基團的本發明的化合物可以以鹽形式存在並可根據本發明使用，例如作為鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或作為銨鹽。這樣的鹽的更確切實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與胺或有機胺，例如伯胺、仲胺、叔胺、環胺等，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二環己胺、乙二胺、嘌呤、呱嗪、呱啶、膽鹼和咖啡因等特別優選的有機堿為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼和咖啡因的鹽。含有鹼性基團的本發明的化合物可以鹽形式存在並可根據本發明以它們與無機或有機酸的加成的形式使用。合適的酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸和本領域技術人員已知的其他酸。如果本發明的化合物在分子中同時含有酸性和鹼性基團，本發明除所提到的鹽形式外還包括內鹽或內銨鹽。各鹽通過本領域技術人員已知的常規方法獲得，例如通過在溶劑或分散劑中使這些與有機或無機酸或堿接觸或通過與其它鹽陰離子交換或陽離子交換。
因此，在本申請中當提及“化合物”、“本發明化合物”或“本發明所化合物”時，包括所有所述化合物形式、例如其前藥、穩定同位素衍生物、可藥用的鹽、異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異體及其混合物。
在本文中、術語“腫瘤”包括良性腫瘤和惡性腫瘤(例如癌症)。
在本文中，術語“癌症”包括Bruton's酪氨酸激酶參與其發生的各種惡性腫瘤、包括但不限於非小細胞肺癌、食管癌、黑色素瘤、橫紋肌肉榴、細胞癌、多發性骨髓瘤、乳腺癌卵巢癌、子宮膜癌、宮頸癌、胃癌、結癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和肝癌(例如肝細胞癌)，更具體為肝癌、胃癌和膀胱癌。
本文所使用術語“有效量”、“治療有效量”或“藥學有效量”是指服用後足以在某種程度上緩解所治療的疾病或病症的一個或多個症狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結果可以為跡象、症狀或病因的消減和/或緩解或生物系統的任何其他所需變化。例如，用於治療的“有效量”是在臨床上提供顯著的病症緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量。可使用諸如劑量遞增試驗的技術測定適合於任意個體病例中的有效量。
本發明使用的術語“多晶型物”或“多晶型(現象)”是指本發明的化合物具有多種晶型格形態，本發明的一些化合物可能有一個以上的晶體形式，本發明涵蓋所有的多品型態或其混合物。
本發明化合物的中間體化合物及其多品形物也在本發明的範圍內。
結晶經常產生本發明化合物的溶劑化物，本文所用術語“溶劑化物”是指由一個或多個本發明化合物分子和一個或多個溶劑分子組合成的合體。
溶劑可以是水，這種情況下，溶劑化物是水合物。另外還可以是有機溶劑。因此，本發明化合物可作為水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相應的溶劑化形態。本發明化合物可以是真溶劑化物，但在其他一些情況下，本發明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其他溶劑的混合物本發明化合物可在一種溶劑中反應或在一種溶劑中沉澱或結晶。本發明化合物的溶劑化物也包括在本發明的範圍內。
本文所用的跟製劑，組合物或成分相關的術語“可接受的”是指對治療主體的總體健康沒有持續的有害影響。
本文所用術語“藥學上可接受的”是指不影響本發明化合物的生物活性或性質的物質(如載體或稀釋劑)，並且相對無毒，即該物質可施用於個體而不造成不良的生物反應或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。
“藥學上可接受的載體”包括但不限於已經被相關政府行政部門批准的可以被用於人類和馴養動物的佐劑、載體、賦形劑、助劑、脫臭劑、稀釋劑、保鮮劑、染料/著色劑、風味增強劑、表面活性劑和潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑等滲劑、溶劑、或乳化劑。
文所用術語“主體”、“患者”、“對象”或“個體”是指患有疾病、紊亂或病症等的個體，包括哺乳動物和非哺乳動物，哺乳動物的實例包括但不限於哺乳動物綱的任何成員：人，非人的靈長類動物(例如黑猩猩和其他猿類和猴)；家畜，例如牛，馬、綿羊，山羊，豬；家養動物，例如兔，狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳動物的實例包括但不限於鳥類和魚類等。在本文提供的一個有關方法和組合物的實施方案中，所述哺乳動物為人。
本文所用術語“治療”是指對哺乳動物特別是人類的相關疾病病症的治療，包括 (i)預防哺乳動物，特別是之前已經暴露在某個疾病或病症下但尚未被診斷患有該疾病或病症的哺乳動物，產生相應的疾病或病症； (ii)抑制疾病或病症，即，控制其發展； (iii)緩解疾病或病症，即，使疾病或病症消退緩； (iv)緩解疾病或病症引起的症狀。
本文所用術語“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因為某些特定疾病或病症還沒有已知的致病因數(所以發病原因尚不清楚)，所以還不能被認作疾病而只能被看做不想要的狀況或綜合症，所述綜合症或多或少有一些具體症狀已經被臨床研究人員證實。
本文所用術語“服用”、“施用”、“給藥”等是指能夠將化合物或組合物遞送到進行生物作用的所需位點的方法這些方法。包括但不限於口服途徑、經十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、動脈內注射或輸注)、局部給藥和經直腸給藥。在優選的實施方案中，本文討論的化合物和組合物通過口服施用。
具體實施方法
本發明還提供製備所述化合物的方法。本發明通式(I)所述化合物的製備，可通過以下示例性方法和實施例完成，但這些方法和實施例不應以任何方式被認為是對本發明範圍的限制。也可地本領域技術人員所知的合成技術合成本發明所述的化合物，或者綜合使用本領域已知方法和本發明所述的方法。每步應所得的產物用本領域已知的分離技術得到，包括但不限於萃取、過濾、蒸餾、結晶、色譜分離等。合成所需要的起始原料和化學試劑可以根據文獻(reaxys)常規合成或購買。
本發明通式（ I）所述的化合物或者其異構體、溶劑合物或其前體，或它們的藥學上可接受的鹽如下合成路線： 方法A： 1、起始物 A1與前體H-U-Y-P在堿作用下發生芳香親核取代反應生成 A2； 2、 A3與前體R 19在堿作用下發生芳香親核取代反應生成 A3； 3、 A3通過偶聯得到中間體 A4； 4、 A4除去保護基得到 I；
Figure 02_image081
方法B： 1、起始物 B1與通過偶聯得到中間體 B2； 2、 B2與POCl 3或POBr 3得到中間體 B3； 3、 B3與前體H-U-Y-P在堿作用下發生芳香親核取代反應生成 B4； 5、 B4與前體R 19在堿作用下發生芳香親核取代反應生成 B5； 4、 B5除去保護基得到 I；
Figure 02_image083
除非另有說明，溫度是攝氏溫度。試劑購自Chem blocks Inc、Astatech Inc或麥克林等商業供應商，並且這些試劑可直接使用無需進一步純化，除非另有說明。
除非另有說明，下列反應在室溫、無水溶劑中、氮氣或氣的正壓下或使用乾燥管進行；玻璃器皿烘乾和/或加熱乾燥。
除非另有說明，柱色譜純化使用青島海洋化工廠的200-300目矽膠；製備薄層色譜使用煙臺市化學工業研究所生產的薄層色譜矽膠預製板(HSGF254)；MS的測定用 Therno LCD Fleet型(ESI)液相色譜-質譜聯用儀。
核磁數據(1H NMR)使用 Bruker Avance-400MHz或Varian Oxford-400Hz核磁儀，核磁數據使用的溶劑有CDCl 3、CD 3OD、D 2O、DMS-d6等，以四甲基矽烷(0.000ppm)為基準或以殘留溶劑為基準(CDCl 3:7.26ppm；CD 3OD: 3.31ppm；D 2O: 4.79ppm；d6-DMSO: 2.50ppm)當標明峰形多樣性時，以下簡寫表示不同峰形：s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙雙重峰)、dt(雙三重峰)。如果給出了耦合常數，則以 Hertz(Hz)為單位。
中間體的製備
7- 氯 -6- 氟 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 -2,4- 二酮的製備
攪拌回流2,6-二氯-5-氟煙酸（54.6 g，260 mmol）和2 N NaOH（625 ml）的混合物2小時，然後在128℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至0℃並用6 N HCl酸化。將混合物在冰浴中冷卻30分鐘，過濾固體並用H 2O洗滌。分離的固體在溫乙醇中成漿，過濾，然後用溫乙醇洗滌。收集固體並在真空下乾燥過夜，得到所需的米色固體產品6-羥基-2-氯-5-氟煙酸（43g，87%）。LC/MS(ESI): m/z =192[M+H] +.
於圓底烤瓶中加入6-羥基-2-氯-5-氟煙酸（40.1 g，210 mmol）和二氯亞碸（200mL）攪拌回流混合物4小時，將反應混合物冷卻室溫，減壓濃縮，然後加入250mL無水甲醇，減壓濃縮，經水中打漿得到6-羥基-2-氯-5-氟煙酸甲酯（42.4 g，98%）。LC/MS(ESI): m/z =207[M+H] +.
於圓底烤瓶中加入6-羥基-2-氯-5-氟煙酸甲酯（41.8g, 200mmol）溶於500 mL DMF中，加入對甲氧基苄胺(32.9 g, 240mmol)，碘化鉀（2g）和碘化亞銅（1g），將反應混合物回流攪拌6小時。將反應混合物冷卻室溫，倒入水中，過濾得到粗品，經水中打漿得到6-羥基-2-對甲氧基苯甲胺基-5-氟煙酸甲酯（47.7 g，78%）。LC/MS(ESI): m/z =307[M+H] +。
在27℃氮氣保護下，將6-羥基-2-對甲氧基苯甲胺基-5-氟煙酸甲酯（45.9 g，150 mmol）溶於EtOH（300 mL）中，按比例添加10% Pd/C（11.2g）。反應混合物用氫氣吹掃，然後在氣球壓力氫氣氣氛下攪拌16小時。完成後，通過矽藻土小墊過濾反應混合物，並用DCM（200 mL）萃取濾餅。濾液減壓濃縮得到粗品。粗品通過矽膠柱層析純化得到黃色固體6-羥基-2-胺基-5-氟煙酸甲酯（27.3 g，產率98%）。LC/MS(ESI): m/z =187 [M+H] +。
將6-羥基-2-胺基-5-氟煙酸甲酯(26.0 g 140 mmol)溶於POCl 3(250 mL)中，加入10 mL N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體6-氯-2-胺基-5-氟煙酸甲酯(24.1 g，84%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =206[M+H] +。
於圓底烤瓶將6-氯-2-胺基-5-氟煙酸甲酯（22.6 g，110 mmol）加入2N氫氧化鋰（250mL）中，室溫攪拌混合物6小時，將反應混合物用6N鹽酸調至pH為7，然後過濾固體，經水中打漿得到6-氯-2-胺基-5-氟煙酸（16.6 g，79%）。LC/MS(ESI): m/z =192[M+H] +。
於圓底烤瓶中加入6-氯-2-胺基-5-氟煙酸（15.2 g，80 mmol）和二氯亞碸（100mL）攪拌回流混合物4小時，將反應混合物冷卻室溫，減壓濃縮，然後加入100mL無水四氫呋喃，通入氨氣，室溫攪拌混合物2小時，減壓濃縮得到6-氯-2-胺基-5-氟煙醯胺（14.7 g，97%）。LC/MS(ESI): m/z =191[M+H] +。
在氮氣保護下，將6-氯-2-胺基-5-氟煙醯胺（13.3g 70 mmol）加入150m無水甲苯中，然後逐滴添加草醯氯（1.2eq）。然後將所得混合物加熱至回流（115° C.）冷卻4小時，然後再攪拌16小時。然後將粗反應混合物在真空中濃縮至其體積的一半，過濾得到7-氯-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（13.9 g, 92%），所得產物無需任何進一步純化。LC/MS(ESI): m/z =217[M+H] +。
2,4,7- 三氯 -6- 氟 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
攪拌回流2,6-二氯-5-氟煙醯胺（54.6 g，260 mmol）和2 N NaOH（625 ml）的混合物2小時，然後在128℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至0℃並用6 N HCl酸化。將混合物在冰浴中冷卻30分鐘，過濾固體並用H 2O洗滌。分離的固體在溫乙醇中成漿，過濾，然後用溫乙醇洗滌。收集固體並在真空下乾燥過夜，得到所需的棕黃色固體產品6-羥基-2-氯-5-氟煙醯胺（42.3g，78%）。LC/MS(ESI): m/z =210[M+H] +。
於圓底烤瓶中加入6-羥基-2-氯-5-氟煙醯胺（42 g, 200mmol）溶於500 mL DMF中，加入對甲氧基苄胺(32.9 g240mmol)，碘化鉀（2g）和碘化亞銅（1g），將反應混合物回流攪拌6小時。將反應混合物冷卻室溫，倒入水中，過濾得到粗品，經水中打漿得到6-羥基-2-對甲氧基苯甲胺基-5-氟煙醯胺（44.1 g，76%）。LC/MS(ESI): m/z =291[M+H] +。
在27℃氮氣保護下，將6-羥基-2-對甲氧基苯甲胺基-5-氟煙醯胺（43.5 g，150 mmol）溶於EtOH（300 mL）中，按比例添加10% Pd/C（11.2g）。反應混合物用氫氣吹掃，然後在氣球壓力氫氣氣氛下攪拌16小時。完成後，通過矽藻土小墊過濾反應混合物，並用DCM（200 mL）萃取濾餅。濾液減壓濃縮得到粗品。粗品通過矽膠柱層析純化得到黃色固體6-羥基-2-胺基-5-氟煙醯胺（25 g，產率97%）。LC/MS(ESI): m/z =172 [M+H] +。
在氮氣保護下，將2-氨基-6-羥基-5-氟煙醯胺（23.9g, 140mmol, 1eq）加入200mL無水甲苯中，然後逐滴添加草醯氯（1.2 eq）。然後將所得混合物加熱至回流4小時，然後冷卻再攪拌16小時。然後將粗反應混合物在真空中濃縮至其體積的一半，過濾得到7-羥基-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮（26.2 g 95%），所得產物無需任何進一步純化。LC/MS(ESI): m/z =198 [M+H] +。
將7-羥基-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(23.8 g 120 mmol)溶於POCl 3(250 mL)中，加入10 mL N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體6-氟-2,4,7-三氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(24.7 g，82%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =253[M+H] +.
3-(2-( 三甲矽烷基 ) 乙氧甲氧基 )-8- 氟萘硼酸頻哪醇酯 的製備
根據文獻Journal of the American Chemical Society, 1976, vol. 98, # 11, p. 3237 - 3242和KR102121583：
向Br 2(5.2 g，32.5 mmol)溶於AcOH(15 mL)溶液中添加5-氟萘胺(2.4 g，15 mmol)存於AcOH(10 mL)中的溶液，並且在70℃下將反應攪拌1小時。反應混合物在室溫下冷卻並過濾。濾餅用15 mL AcOH洗滌，然後加入20% NaOH水溶液(30 mL)。將混合物攪拌20分鐘並過濾。用20 mL水洗滌分離固體並在真空下乾燥以提供灰色固體形式的2,4-二溴-8-氟萘-1-胺(4.45 g，93%產率)。LC/MS(ESI): m/z =320 [M+H] +。
將2,4-二溴-8-氟萘-1-胺(3.84 g，12 mmol)溶於65 mL AcOH中，並冷卻至0℃。然後添加11 mL丙酸並攪拌。然後，加入1.2g亞硝酸鈉，攪拌30分鐘幾分鐘。那將反應液倒入0℃的冰水中。，過濾所得固體並進一步添加到濾液中並攪拌以產生黃色沉澱將所得沉澱物過濾並乾燥以獲得中間體6-氟-5-溴苯並[1,2-d] [1,2,3]噁二唑(1.35g，產率42%)。LC/MS(ESI): m/z =268[M+H] +。
在氮氣保護下，將6-氟-5-溴萘並[1,2-d] [1,2,3]噁二唑(1.34 g，5 mmol)溶於25 mLEtOH中，然後加入將0.57 g硼氫化鈉，攪拌反應12小時。然後，將28 mL鹽酸溶液逐滴加入，並攪拌1小時。反應結束時，加入10%NaOH水溶液中和。中和完成後，用二氯甲烷萃取，濃縮有機層。快速柱純化得到5-氟-4-溴-2-萘酚(0.92克，76%)。LC/MS(ESI): m/z =242[M+H] +。
將5-氟-4-溴-2-萘酚(0.91 g，3.78 mmol)溶於10 mL四氫呋喃中。隨後，在0℃下攪拌，分幾批添加60%NaH(1.35 g，5.67 mmol)。然後，加SEMCl(5.6 g，5.67 mmol)。所得溶液在25℃攪拌反應過夜，然後加入10毫升水萃滅反應。所得溶液用2x10 mL乙酸乙酯萃取，並合併有機層。混合物在無水硫酸鈉上乾燥並在真空下濃縮，得到粗品1-溴-3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氟萘(1.35克，96%)。LC/MS(ESI): m/z =272[M+H] +。
在氮氣保護下，將[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(240 mg, 0.3 mmol)和醋酸鉀(726 mg, 7.38 mmol)加入到1-溴-3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氟萘(816 mg，3 mmol)和雙聯頻哪醇基二硼(980mg，3.9 mmoll)溶於60 mLDMF的溶液中，在90℃下攪拌反應5小時。然用水(100ml)稀釋混合物並用乙酸乙酯(100ml)萃取，用無水乾燥有機相，過濾並濃縮濾液以得到粗產物。粗品經柱層析法純化，得白色固體(905 mg，72%產率)。LC/MS(ESI): m/z =419.2[M+H] +。
3-(2-( 三甲矽烷基 ) 乙氧甲氧基 )-8- 氯萘硼酸頻哪醇酯 的製備
根據3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氟萘硼酸頻哪醇酯的合成方法：
向Br 2(5.2 g，32.5 mmol)溶於AcOH(15 mL)溶液中添加5-氯萘胺(2.65 g，15 mmol)存於AcOH(10 mL)中的溶液，並且在70℃下將反應攪拌1小時。反應混合物在室溫下冷卻並過濾。濾餅用15 mL AcOH洗滌，然後加入20% NaOH水溶液(30 mL)。將混合物攪拌20分鐘並過濾。用20 mL水洗滌分離固體並在真空下乾燥以提供灰色固體形式的2,4-二溴-8-氯萘-1-胺(4.83 g，96%產率)。LC/MS(ESI): m/z =336 [M+H] +。
將2,4-二溴-8-氯萘-1-胺(4.03 g，12 mmol)溶於65 mL AcOH中，並冷卻至0℃。然後添加11 mL丙酸並攪拌。然後，加入1.2g亞硝酸鈉，攪拌30分鐘幾分鐘。那將反應液倒入0℃的冰水中。，過濾所得固體並進一步添加到濾液中並攪拌以產生黃色沉澱將所得沉澱物過濾並乾燥以獲得中間體6-氯-5-溴苯並[1,2-d] [1,2,3]噁二唑(1.50 g，產率44%)。LC/MS(ESI): m/z =284 [M+H] +。
在氮氣保護下，將6-氯-5-溴萘並[1,2-d] [1,2,3]噁二唑(1.42 g，5 mmol)溶於25 mLEtOH中，然後加入將0.57 g硼氫化鈉，攪拌反應12小時。然後，將28 mL鹽酸溶液逐滴加入，並攪拌1小時。反應結束時，加入10%NaOH水溶液中和。中和完成後，用二氯甲烷萃取，濃縮有機層。快速柱純化得到5-氯-4-溴-2-萘酚(1.02克，79%)。LC/MS(ESI): m/z =259[M+H] +。
將5-氯-4-溴-2-萘酚(0.973 g，3.78 mmol)溶於10 mL四氫呋喃中。隨後，在0℃下攪拌，分幾批添加60%NaH(1.35 g，5.67 mmol)。然後，加SEMCl(5.6 g，5.67 mmol)。所得溶液在25℃攪拌反應過夜，然後加入10毫升水萃滅反應。所得溶液用2x10 mL乙酸乙酯萃取，並合併有機層。混合物在無水硫酸鈉上乾燥並在真空下濃縮，得到粗品1-溴-3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氯萘(1.39克，95%)。LC/MS(ESI): m/z =388[M+H] +。
在氮氣保護下，將[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(240 mg, 0.3 mmol)和醋酸鉀(726 mg, 7.38 mmol)加入到1-溴-3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氟萘(1.16 mg，3 mmol)和雙聯頻哪醇基二硼(980mg，3.9 mmoll)溶於60 mLDMF的溶液中，在90℃下攪拌反應5小時。然用水(100ml)稀釋混合物並用乙酸乙酯(100ml)萃取，用無水乾燥有機相，過濾並濃縮濾液以得到粗產物。粗品經柱層析法純化，得白色固體(992 mg，76%產率)。LC/MS(ESI): m/z =436[M+H] +。
實施例 1
7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(2- 二甲基胺基乙胺基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 1) 的製備
Figure 02_image085
第一步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧苯基 )-6- 氟 - 吡啶並 [2,3-d] 嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮的製備
將6-氟-7-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶-2，4(1H,3H)-二酮(2.17 g，0.01 mol)、6-甲氧基-2-氟苯硼酸(1.7 g，0.01 mol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.8g，0.88 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(100 mL)和水(20 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(2 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇(10 mL)打漿，然後得到米黃色固體7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.17 g, 72%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =306[M+H] +.
第二步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧苯基 )-6- 氟 -2,4- 二氯吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備
將7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.83g 6 mmol)溶於POCl 3(30 mL)中，加入少量N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2,4-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(1.51 g，74%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =343[M+H] +.
第三步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2- 氯吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備
將7-(2-氟-6-甲氧苯基)-6-氟-2,4-二氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(1.37g，4 mmol)、(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪(0.88g，4.4 mmol)、碳酸鉀(0.88g，6.4 mmol)催化量碘化鉀和DMF(80 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(1.34 g, 68%)，LC/MS(ESI): m/z =507[M+H] +。
第四步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(2- 二甲基胺基乙胺基 ) 吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備
將7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-氯吡啶並[2,3-d]嘧啶(152 mg，0.3 mmol)、N,N-二甲基乙二胺(29 mg，0.33 mmol)、碳酸鉀(62 mg，0.45 mmol)催化量碘化鉀和DMF(10 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，柱層析得到黃色固體7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(2-二甲基胺基乙胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶(109 mg, 65%)。LC/MS(ESI): m/z =558.3[M+H] +。
第五步： 7-(2- 氟 -6- 羥基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(2- 二甲基胺基乙胺基 ) 吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備
將7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(2-二甲基胺基乙胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶(100 mg, 0.18 mmol)溶於10 mL DCM中，在-78℃下，加入BBr(0.8 mL)，然後升至室溫攪拌反應過夜。用水萃滅反應，並用 DCM(2*15 mL)萃取，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到目標產物黃色固體7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(2-二甲基胺基乙胺基)吡啶並[2,3-d]嘧啶(62 mg, 78%)。LC/MS(ESI): m/z =444.2[M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CD 3OD) δ 8.51 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 3H), 6.21-6.14 (m, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4.78 (broad s, 1H), 4.40-3.96 (m, 4H), 3.75-3.45 (m, 4H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 1.30 (s, 3H).
實施例 2-24 參照化合物 1 的製備方法與相應的中間體制備
編號 化學名稱 結構式 MS:(M+H) +/H NMR
2 7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(2-二甲基胺基乙氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image087
 LC/MS(ESI): m/z =445.2[M+H] +
3 7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((四氫吡喃-4 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image089
 LC/MS(ESI): m/z =472.2[M+H] +
4 7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(2-(4-甲基呱嗪基)乙氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image091
 LC/MS(ESI): m/z =500.3[M+H] +
5 7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(N,N-二甲基丙醯胺-3-基)胺基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image093
 LC/MS(ESI): m/z =472.2[M+H] +
6 7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲胺基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image095
   LC/MS(ESI): m/z =470.2[M+H] +
7 7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image097
 LC/MS(ESI): m/z =471.2[M+H] +
8 7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(4-甲基呱嗪)-1-基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image099
 LC/MS(ESI): m/z =456.2[M+H] +
9 7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(嗎啡-1-基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image101
 LC/MS(ESI): m/z =443.2[M+H] +
10 7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image103
 LC/MS(ESI): m/z =457.2[M+H] +
11 7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((1-甲基呱啶-4-基)氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image105
 LC/MS(ESI): m/z =471.2[M+H] +
12 7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((1-甲基呱啶-3-基)氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image107
 LC/MS(ESI): m/z =471.2[M+H] +
13 7-(2-氟-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((3-N,N-二甲胺基環丁烷-1-基)氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image109
 LC/MS(ESI): m/z =471.2[M+H] +
14 7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((1,4-二甲基呱嗪-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image111
 LC/MS(ESI): m/z =500.3[M+H] +
15 7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((四氫吡喃-3-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image113
 LC/MS(ESI): m/z =472.2[M+H] +
16 7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((1-甲基呱啶-3-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image115
 LC/MS(ESI): m/z =485.2[M+H] +
17 7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((1-甲基呱啶-4-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image117
 LC/MS(ESI): m/z =485.2[M+H] +
18 7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((1-甲基氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image119
 LC/MS(ESI): m/z =457.2[M+H] +
19 7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image121
 LC/MS(ESI): m/z =457.2[M+H] +
20 7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image123
 LC/MS(ESI): m/z =471.2[M+H] +
21 7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-((S)-(1-環丙基基吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image125
 LC/MS(ESI): m/z =497.2[M+H] +
22 7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((1-(吡咯烷-1-基)甲基環丙烷-1-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image127
 LC/MS(ESI): m/z =511.2[M+H] +
23 7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((1-(氮雜環丁烷-1-基)甲基環丙烷-1-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image129
 LC/MS(ESI): m/z =497.2[M+H] +
24 7-(2-氟-6-羥基苯基)-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((1-(N,N-二甲胺基)甲基環丙烷-1-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image131
 LC/MS(ESI): m/z =485.2[M+H] +
實施例 25
7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 氟 -4-((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(2- 二甲基胺基乙胺基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 25) 的製備
Figure 02_image133
第一步： 6- 氟 -2,4,7- 三氯吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備
將7-氯-6-氟-吡啶並[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 1c(18.3g 85 mmol)溶於POCl 3(200 mL)中，加入10 mL N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體6-氟-2,4,7-三氯吡啶並[2,3-d]嘧啶 25a(18.0 g，84%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =253[M+H] +.
第二步： 6- 氟 -2,7- 二氯 -4-(((R)4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )- 吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備
將6-氟-2,4,7-三氯吡啶並[2,3-d]嘧啶 25a(12.6g，50 mmol)、(R)-4-Boc-2-甲基呱嗪(11g，55 mmol)、碳酸鉀(10.35g，75 mmol)催化量碘化鉀和DMF(300 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體6-氟-2,7-二氯-4-(((R)4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶 25b(16.2 g, 78%)，LC/MS(ESI): m/z =417[M+H] +。
第三步： 6- 氟 -7- 氯 -4-(((R)4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶並 [2,3-d] 嘧啶的製備
將6-氟-2,7-二氯-4-(((R)4-boc-(R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶(12.51g，30 mmol)、N-甲基-L-脯氨醇(3.9 g，33 mmol)、碳酸鉀(6.2 mg，45 mmol)催化量碘化鉀和DMF(100 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，柱層析得到黃色固體6-氟-7-氯-4-(((R)4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶 25c(10.24 g, 69%)。LC/MS(ESI): m/z =496[M+H] +。
第四步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)4-boc-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
將6-氟-7-氯-4-(((R)4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶並[2,3-d]嘧啶 1c(496 mg，1 mmol)、6-甲氧基-2-氟苯硼酸(170 g，1 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.08g，0.088 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(10 mL)和水(2 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(2 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇(10 mL)打漿，然後得到米黃色固體7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)4-boc-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶 25d(397 mg, 68%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =585.3[M+H] +.
第五步： 7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 氟 -4-(((R)-2- 甲基呱嗪 )-1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
於反應瓶中加入上一步中間體7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)4-boc-(R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(292 mg, 0.5 mmol)，2 ml乙酸乙酯，1N HCl的1,4-二氧六環溶液4 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氟-4-(((R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶 25(183 mg，產率76％)。LC/MS(ESI): m/z =485.2[M+H] +。
實施例 26-44 參照化合物 25 的製備方法與相應的中間體制備
編號 化學名稱 結構式 MS:(M+H) +/H NMR
26 7-(4-甲氧-6-羥甲基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image135
 LC/MS(ESI): m/z =497.3[M+H] +
27 7-(2-氯-6-羥基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image137
 LC/MS(ESI): m/z =488.3[M+H] +
28 7-(2-三氟甲基苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image139
 LC/MS(ESI): m/z =505.3[M+H] +
29 7-(3氟吡啶-4-基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image141
 LC/MS(ESI): m/z =456.2[M+H] +
30 7-(3氯吡啶-4-基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image143
 LC/MS(ESI): m/z =473.2[M+H] +
31 7-(3三氟甲基吡啶-4-基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image145
 LC/MS(ESI): m/z =506.2[M+H] +
32 7-(2-氯苯基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image147
 LC/MS(ESI): m/z =472.2[M+H] +
33 7-(8-氟萘基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image149
 LC/MS(ESI): m/z =505.3[M+H] +
34 7-(8-氯-萘基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image151
 LC/MS(ESI): m/z =522.3[M+H] +
35 7-萘基-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image153
 LC/MS(ESI): m/z =487.3[M+H] +
36 7-(3-羥基萘基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image155
 LC/MS(ESI): m/z =503.3[M+H] +
37 7-(萘-2-基))-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image157
 LC/MS(ESI): m/z =487.3[M+H] +
38 7-(苯並噻吩-7-基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image159
 LC/MS(ESI): m/z =493.3[M+H] +
39 7-(喹啉-8-基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image161
 LC/MS(ESI): m/z =488.3[M+H] +
40 7-(苯並呋喃-7-基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image163
 LC/MS(ESI): m/z =477.3[M+H] +
41 7-(1-甲基吲哚-4-基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image165
 LC/MS(ESI): m/z =491.2[M+H] +
42 7-(1-甲基吲唑-4-基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image167
 LC/MS(ESI): m/z =490.3[M+H] +
43 7-(異喹啉-8-基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image169
 LC/MS(ESI): m/z =488.3[M+H] +
44 7-(喹啉-5-基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image171
 LC/MS(ESI): m/z =488.3[M+H] +
45 7-(3-羥基-8-氯萘基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image173
 LC/MS(ESI): m/z =538.3[M+H] +
46 7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-((R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image175
 LC/MS(ESI): m/z =521.3[M+H] +
47 7-(3-羥基-8-氯萘基)-6-氟-4-((R)-(R)-2-甲基呱嗪)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image177
 LC/MS(ESI): m/z =536.3[M+H] +
48 7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image179
 LC/MS(ESI): m/z =519.2[M+H] +
49 7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image181
 LC/MS(ESI): m/z =537.2[M+H] +
50 7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-環丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image183
 LC/MS(ESI): m/z =563.2[M+H] +
51 7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-((1-(吡咯烷-1-甲基)環丙烷)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image185
 LC/MS(ESI): m/z =559.3[M+H] +
52 7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-((1-(((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)環丙烷)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image187
 LC/MS(ESI): m/z =577.3[M+H] +
實施例 53
7-(3- 羥基 -8- 氯萘基 )-6- 氟 -4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 57) 的製備
Figure 02_image189
7- 氯 -6- 氟 -4-(6-boc-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 )-2- 氯吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
將6-氟-2,4,7-三氯吡啶並[2,3-d]嘧啶 25a(2.52g，10 mmol)、6-boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷(2.18g，11 mmol)、碳酸鉀(2.07 g，15 mmol)催化量碘化鉀和DMF(60 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體7-氯-6-氟-4-(6-boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-氯吡啶[2,3-d]並嘧啶 53a(3.81 g, 74%)，LC/MS(ESI): m/z =515[M+H] +。
7- 氯 -6- 氟 -4-(6-boc-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
將6-氟-2,7-二氯-4-(((R)4-boc-(R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-吡啶並[2,3-d]嘧啶(250 mg，1 mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-7-基]甲醇(148 mg，1.1 mmol)、碳酸鉀(0.12 mg，1.4 mmol)催化量碘化鉀和DMF(8 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，柱層析得到黃色固體7-氯-6-氟-4-(6-boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶 53b(0.387 g, 72%)。LC/MS(ESI): m/z =538.2[M+H] +。
7-(3-(2-( 三甲矽烷基 ) 乙氧甲氧基 ) -8- 氯萘基 )-6- 氟 -4-(6-boc-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
將7-氯-6-氟-4-(6-boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶 53c(107 mg，0.2 mmol)、3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氯萘硼酸頻哪醇酯(87 mg，0.2 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(20 mg，0.022 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(5 mL)和水(1 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(2 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇(10 mL)打漿，然後得到米黃色固體7-(3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氯萘基)-6-氟-4-(6-boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶（94 mg，產率58％)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =809.3[M+H] +.
7-(3- 羥基 -8- 氯萘基 )-6- 氟 -4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
將上一次得到的中間體7-(3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氯萘基)-6-氟-4-(6-boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(81 mg，0.1 mmol)溶於CF 3COOH(3 mL)，室溫攪拌2h，然後減壓濃縮，用10 mL甲醇溶解殘餘物，然後用K 2CO 3調至中性pH＞8，然後過濾減壓濃縮並用製備HPLC純化，得到化合物 53（32 mg，產率56％，此為最後一步產率，下同）為淡黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =579.2[M+H] +.
54 7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image191
 LC/MS(ESI): m/z =563.2[M+H] +
55 7-(3-羥基-8-氯萘基)-6-氟-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image193
 LC/MS(ESI): m/z =593.2[M+H] +
56 7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶
Figure 02_image195
 LC/MS(ESI): m/z =577.3[M+H] +
實施例 57
7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶 ( 化合物 57) 的製備
Figure 02_image197
第一步： 2-(3-(2-( 三甲矽烷基 ) 乙氧甲氧基 )-8- 氟萘基 )-3- 氟 -6- 氨基吡啶的製備
將6氨-2-溴-3-氟吡啶(95mg，0.5 mmol)、3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氟萘硼酸頻哪醇酯(209mg，0.5 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(40 mg，0.044 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(5 mL)和水(1 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(1 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體，然後乾燥得到米黃色固體2-(3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氟萘基)-3-氟-6-氨基吡啶(153 mg, 76%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =403.2[M+H] +.
第二步： 7-(3-(2-( 三甲矽烷基 ) 乙氧甲氧基 )-8- 氟萘基 )-6- 氟 -2,4- 二羥基 -1,8- 萘啶的製備
將2-(3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氟萘基)-3-氟-6-氨基吡啶(121 mg，0.3 mmol)和丙二酸二乙酯(55.1 g，0.33 mmol)懸浮於二苯醚(5 mL)中，在150℃下將反應加熱0,5小時，其中反應物成為均相溶液。然後將反應回流2小時，然後冷卻至室溫，倒入水(300 mL)中並用乙酸乙酯(10 mL)萃取。有機相用無水MgSO 4乾燥，過濾濃縮。將殘餘物在220℃下減壓加熱2小時，混合物凝固。將反應冷卻至室溫，用乙醇打漿得到黃色固體7-(3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氟萘基)-6-氟-2,4-二羥基-1,8-萘啶(96 mg, 68%)。LC/MS(ESI): m/z =471.2[M+H] +
第三步： 7-(8- 氟萘基 )-6- 氟 -2,4- 二氯 -1,8- 萘啶的製備
將7-(3-(2-(三甲矽烷基)乙氧甲氧基)-8-氟萘基)-6-氟-2,4-二羥基-1,8-萘啶(95 mg 0.2 mmol)溶於POCl 3(2 mL)和5ml甲苯中，加入少量N,N-二甲苯胺，加熱回流攪拌反應10h。然後倒入冰水中淬滅，過濾得到固體產品，水洗，乾燥得到粗品黃色固體7-(8-氟萘基)-6-氟-2,4-二氯-1,8-萘啶(67 mg，87%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =378[M+H] +.
第四步： 7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-6- 氟 -4- 氯 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶的製備
將7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-2,4-二氯-1,8-萘啶(66 mg，0.175 mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯嗪-7-基]甲醇(31 mg，0.193 mmol)、碳酸鉀(48 mg，0.35 mmol)、催化量碘化鉀和DMF(8 mL)混合，加熱到120℃，攪拌反應4小時。冷卻至室溫，減壓蒸溶，得到黃色固體7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)-1,8-萘啶(68 mg, 78%)，LC/MS(ESI): m/z =501.2[M+H] +。
第五步： 7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(8-boc-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )-2-(((2R, 7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶的製備
將8-boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(31.8 mg，0.15 mmol)、7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-氯-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)-1,8-萘啶(67 mg，0.134 mmol)、碳酸銫(87 mg，0.268 mmol)和BINAP (4 mg，0.0067 mmol)溶於1.4-二氧六環(2 mL)中，然後向混合物通過鼓泡氮氣脫氣5 min。再向反應物添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(10 mg，0.01 mmol)，回流攪拌反應混合物24小時。反應完畢後，用乙酸乙酯(5 mL)稀釋反應混合物，再用水(2 mL)洗滌，用鹽水(1 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮得到棕色固體的粗產物，然後製備HPLC得到7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-(8-boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)-1,8-萘啶(74 mg，82%)。LC/MS(ESI): m/z =676.3[M+H] +.
第六步： 7-(3- 羥基 -8- 氟萘基 )-6- 氟 -4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-1,8- 萘啶的製備
將7-(3-羥基-8-氟萘基)-6-氟-4-(8-boc-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)-1,8-萘啶(72 mg, 0.1 mmol)，1 ml乙酸乙酯，1N HCl的1,4-二氧六環溶液1 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。然後製備HPLC得到7-(8-氟萘基)-6-氟-4-(((R)-(R)-2-甲基呱嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2 -基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶 57(50 mg，產率87％)。LC/MS(ESI): m/z =576.2[M+H] +.
實施例 58
6- 氟 -7-(3- 羥基 -7- 氟 -8- 乙炔基萘基 )-8- 氟 -4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -3- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯烷 -2 - 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 72) 的製備
Figure 02_image199
第一步： 6- 氟 -7-(3- 甲氧甲氧基 -7- 氟 -8-(2- 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基萘基 )-8- 氟 -4-(N-Boc-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
將6-氟-7-氯-4-(N-Boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(110 mg，0.2 mmol)、3-甲氧甲氧基-7-氟-8-(2-三異丙基矽烷基)乙炔基萘-1-硼酸硼酸頻那醇酯(102 mg，0.2 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(17 mg，0.018 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(4 mL)和水(1 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(2 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇(10 mL)打漿，然後得到黃色固體6-氟-7-(3-甲氧甲氧基-7-氟-8-(2-三異丙基矽烷基)乙炔基萘基)-4-(N-Boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(157 mg, 87%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =902[M+H] +.
第二步： 6- 氟 -7-(3- 羥基 -7- 氟 -8-(2- 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基萘基 )-4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
反應瓶中加入6-氟-7-(3-甲氧甲氧基-7-氟-8-(2-三異丙基矽烷基)乙炔基萘基)-4-(N-Boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶（153 mg, 0.17 mmol），溶於1 ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六環溶液2 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物6-氟-7-(3-羥基-7-氟-8-(2-三異丙基矽烷基)乙炔基萘基)-4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶（99 mg，產率77％），直接用於下一步。LC/MS(ESI): m/z =758[M+H] +。
第三步： 6- 氟 -7-(3- 羥基 -7- 氟 -8- 乙炔基萘基 )-4-(N-Boc-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 58) 的製備
氮氣保護下，往反應瓶中加入6-氟-7-(3-羥基-7-氟-8-(2-三異丙基矽烷基)乙炔基萘基)-4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(98mg, 0.13 mmol)溶於DMF(1 ML)，加入CsF，然後室溫下攪拌2小時，然後通過柱層析純化，得到化合物6-氟-7-(3-羥基-7-氟-8-乙炔基萘基)-4-(N-Boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(22 mg，產率28％)為黃色固體。LC/MS(ESI): m/z =601.2[M+H] +。
實施例 59
6- 氟 -7-(3- 羥基 -7- 氟 -8- 乙基萘基 )-4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶 ( 化合物 4) 的製備
Figure 02_image201
第一步： 6- 氟 -7-(3- 甲氧甲氧基 -7- 氟 -8- 乙基萘基 )-8- 氟 -4-(N-Boc-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
將6-氟-7-氯-4-(N-Boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(110 mg，0.2 mmol)、3-甲氧甲氧基-7-氟-8-乙基萘-1-硼酸硼酸頻那醇酯(72.4 mg，0.2 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(17 mg，0.018 mmol)、碳酸銫、1,4-二氧六環(4 mL)和水(1 mL)混合後，然後回流加熱到120℃，攪拌反應16小時。將反應物冷卻至室溫並攪拌過夜，得到淡黃色沉澱物。用水(2 mL)稀釋反應混合物，並通過過濾收集固體。粗產物用甲醇(10 mL)打漿，然後得到黃色固體加入6-氟-7-(3-甲氧甲氧基-7-氟-8-(2-三異丙基矽烷基)乙炔基萘基)-4-(N-Boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶(123 mg, 82%)，無需再純化進行下一反應。LC/MS(ESI): m/z =750[M+H] +.
第二步： 6- 氟 -7-(3- 羥基 -7- 氟 -8- 乙基萘基 )-4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡呤環 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 [2,3-d] 並嘧啶的製備
反應瓶中加入6-氟-7-(3-甲氧甲氧基-7-氟-8-(2-三異丙基矽烷基)乙炔基萘基)-4-(N-Boc-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶（127 mg, 0.17 mmol），溶於1 ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六環溶液2 ml。室溫下攪拌2小時，反應液用1N氫氧化鈉溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有機相再用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓蒸乾。得到化合物6-氟-7-(3-羥基-7-氟-8-乙基萘基)-4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡呤環-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]並嘧啶（77 mg，產率75％）。LC/MS(ESI): m/z =605.2[M+H] +。
實施例 60
生物活性測試
以下結合測試試例進一步描述解釋本發明，但這些實施並非意味著限制本發明的範圍。
一、 KRAS-G2D/SOS1 結合實驗
1、實驗方法 A)將Tagged-His Tag G12D蛋白，Tag1-SOS蛋白用稀釋液按照1：100進行稀釋，將anti-Tag1-Tb 3+抗體和anti-Tag2-XL665用檢測緩衝液分別按照1：100或1：25進行稀釋。 B)將待測化合物用稀釋液進行稀釋按照10000mM濃度起始，4倍梯度，共6個濃度梯度，稀釋成10x母液。 C)96孔板中，每孔按順序加入4 uL Tagged-His Tag G12D蛋白，4 uL Tag1-SOS蛋白，2u1稀釋液(陽性對照)或待測化合物(不同濃度的10x母液)，共10u1，室溫孵育15分鐘後，加入預先混合好的5 uL anti-Tagl-Tb 3+和5 uL anti-Tag2-xL665，封好板後，室溫孵育2小時，用TECAN INFINITEF NANO+酶標儀讀取HTRF信號。
2、實驗結果 用公式比率=665nm信號值/620nm信號值x10 4計算每個單孔的愛體和供體激發信號的比率。使用 Graphpadprism5軟體處理數據。通過S形劑量反應曲線擬合計算IC 50值。其中“+”表示IC 50≤50 nM；“++”表示50＜IC 50≤500 nM；“+++”表示500 nM＜IC 50，結果如下表1所示
表1、化合物對KRAS-G2D/SOS1結合抑制活性IC 50(nm)
實施例編號 KRAS-G2D/SOS1結合 IC 50(nm) 實施例編號 KRAS-G2D/SOS1結合 IC 50(nm)
1 +++ 45 +
7 +++ 46 +
33 ++ 54 +
34 ++ 57 +
36 + 58 +
二、腫瘤細胞增殖抑制實驗
1、實驗方法 將ATCC CRL-1739(KRAS G12D突變)細胞消化離心重懸後用 Scepter自動細胞計數儀測定細胞密度，將細胞稀釋成每毫升含44，000個細胞的溶液，調整密度後的細胞溶液以每孔90微升加入96孔培養板中。將96孔板置於37℃、5% CO 2培養箱中，待細胞培養24小時後，加入不同濃度的待測化合物細胞在10%胎牛血清存在下與化合物一起培養72小時，使用 Cell Titer-Glo發光細胞活力檢測試劑盒詳見廠家說明書)測定ATP的含量來評估細胞生長抑制，簡要來講，每個孔中加入30微升 Cell Titer-Glo試劑，搖板10分鐘，誘導細胞裂解，用 Fluoroskan Ascent FL(Thermo)檢測記錄螢光信號，從二甲基亞碸處理72小時的細胞得到最大的信號值。從單獨的培養基(細胞數為零)得到最小信號值，抑制率%=(最大信號值化合物信號值)/(最大信號值一最小信號值×100%，使用 Graphpadprism5軟體處理數據。通過S形劑量反應曲線擬合計算IC 50值。其中“A”表示IC 50≤50 nM；“B”表示50＜IC 50≤500 nM；“C”表示500＜IC 50≤2000 nM；“D”表示2000＜IC 50
實驗結果
計算出上述實驗中各化合物的1C 50，結果如下表2所示
表2、化合物對腫瘤細胞增殖的抑制活性IC 50(nm)。
實施例編號 CRL-1739 IC 50(nm) 實施例編號 CRL-1739 IC 50(nm) 實施例編號 CRL-1739 IC 50(nm)
1 D 40 D 51 B
2 D 41 D 52 B
7 D 42 D 53 A
32 D 43 C 54 A
33 B 44 C 55 A
34 C 45 B 56 A
35 D 46 A 57 A
36 D 47 B 58 A
37 D 48 A 59 A
38 D 49 C    
39 D 50 C    
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是本領域技術人員理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。本發明的申請專利範圍並不限於上文所作的詳細描述，而應歸屬於申請專利範圍。
無。
無。
Figure 111103958-A0101-11-0001-6
無。

Claims (7)

  1. 一種具有通式(I)所示的化合物、其立體異構體、可藥用的鹽、多晶型物或異構體，其中通式(I)所示的化合物結構如下：
    Figure 03_image001
    (I) 其中， 每個L 1在每次出現時獨立地選自鍵、-C 1-4烷基-、-CR 8R 9-、-C 1-2烷基(R 8)(OH)-、-C(O)-、-CR 8R 9O-、-OCR 8R 9-、-SCR 8R 9-、-CR 8R 9S-、-NR 8-、-NR 8C(O)-、-C(O)NR 8-、-NR 8C(O)NR 9-、-CF 2-、-O-、-S-、-S(O) m-、-NR 8S(O) m-、-S(O) mNR 8-； 每個R 1在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基，每個雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子；每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不取代； 每個R 20在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-炔基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基；每個R 20獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個X 1在每次出現時獨立地選自N，CR 21； 每個R 21獨立地選自H、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、COOH、NHCOH、CONH 2、OH或-NH 2； 每個R 18獨立地選自H、D、氰基、鹵素、C 1-6烷基、COOH、NHCOH、CONH 2、OH或-NH 2； 每個L 2在每次出現時獨立地選自鍵、OC 0-6烷基、NHC 0-6烷基、C 1-6烷基、COC 0-6烷基或SC 0-6烷基； 每個R 19獨立地選自
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-炔基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7、-C 3-6碳環基、3-8元雜環；3-8元雜環在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、或S的雜原子；每個R 19獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個環A是C 3-10碳環，所述的
    Figure 03_image009
    和
    Figure 03_image011
    可以連接在所述環A的相同的碳原子上或不同的原子上； 每個R 2是-OR 6、-NR 6R 7、-SR 6、-S(=O)R 6、-S(=O) 2R 6、5-10元雜芳基或3-10元雜環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子，每個R 2在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 22取代或不取代； 每個R 3和R 4在每次出現時獨立地選自氘、氫、鹵素、-C 1-6烷基、-C 2-6烯基、-C 2-6炔基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-10碳環基、每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子；每個R 3和R 4在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個R 5在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基，每個雜環基和雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O、S、S=O或S(=O) 2的雜原子；每個R 3和R 4在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫或-C 1-6烷基，每個R 6和R 7獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 22取代或不取代；或R 7和R 7與它們共同連接的N原子一起形成3-10元雜環，所述的3-10元雜環可進一步包含1、2、3或4個選自N、O、S、S(=O)或S(=O)2的雜原子，且所述的3-10元雜環獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 22取代或不取代； 每個R 22在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-O-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(O-C 1-6烷基 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-S-C 1-6烷基、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-N-C 1-6烷基-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-NC 1-6烷基C 1-6烷基、-C(=O)C 1-6烷基、-C(=O)OC 1-6烷基、-OC(=O)C 1-6烷基、-C(=O)NC 1-6烷基C 1-6烷基、-NC 1-6烷基C(=O)C 1-6烷基、-S(O) 2NC 1-6烷基C 1-6烷基或-C 3-6碳環基； s選自0、1、2、3、4、5或6； p選自0、1、2、3、4、5或6； q選自0、1、2、3、4、5或6； m選自1、2、3； n選自1、2、3 Y不存在或選3-8元環烷基、3-8元雜環烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠雜環基、5-12元螺環基、5-12元螺雜環基、芳香基或者雜芳香基，每個雜環烷基、稠雜環基、螺雜環基、雜芳香基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，其中所述環烷基、雜環烷基、螺環基、稠環基、稠雜環基、螺雜環基、芳香基或者雜芳香基任選被一個或多個G 1所取代； G 1和G 2各自獨立選自氘、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 8、-OC(O)NR 8R 9、-C(O)OR 8、-C(O)NR 8R 9、-C(O)R 8、-NR 8R 9、-NR 8C(O)R 9、-NR 8C(O)NR 9R 10、-S(O) iR 8或-NR 8S(O) iR 9，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳香基、雜芳香基任選被1個或多個氘、氰基，鹵素、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8環烷基或3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳香基、-OR 11、-OC(O)NR 11R 12、-C(O)OR 11、-C(O)NR 11R 12、-C(O)R 11、-NR 11R 12、-NR 11C(O)R 12、-NR 11C(O)NR 12R 13、-S(O) iR 11或-NR 11S(O) iR 12的取代基所取代； R 8、R 9、R 10、R 11、R 12和R 13各自獨立選自氫、氘、氰基、鹵素、C 1-6烷基、C 3-8環烷基或3-8元單環雜環基、單環雜芳香基或者苯基； 且i為1或2。
  2. 如請求項1所述的式⑴的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，每個R 1在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、5元雜芳基、6元雜芳基、7元雜芳基、8元雜芳基、9元雜芳基或10元雜芳基，每個雜芳基在每次出現時獨立地包含1、2、3或4個選自N、0、或S的雜原子；每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不取代； 優選地，每個R 1在每次出現時獨立地選自苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基，每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R12取代或不被取代；每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不取代； 更優選地，每個R 1選自：
    Figure 03_image203
    每個R 1在每次出現時獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個R 20取代或不取代； 優選地，每個R 20在每次出現時獨立地選自氘、鹵素、氧代、-C 1-6烷基、-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、C 1-6雜烷基、-CN、-OR 6、-C 1-6亞烷基-(OR 6) 1-3、-O-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-SR 6、-S-C 1-6亞烷基-(鹵素) 1-3、-NR 6R 7、-C 1-6亞烷基-NR 6R 7、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7、-S(O) 2NR 6R 7或-C 3-6碳環基；每個R 12獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自氘、鹵素、-C 1-6烷基、-C 1-6烷氧基、氧代、-OR 6、-NR 6R 7、-CN、-C(=O)R 6、-C(=O)OR 6、-OC(=O)R 6、-C(=O)NR 6R 7、-NR 6C(=O)R 7或-S(O) 2NR 6R 7的取代基取代或不取代； 每個R 20中的R 6和R 7在每次出現時獨立地選自氫、氘或-C 1-3烷基； 更優選地，每個R 20在每次出現時獨立地選自-氘、-F、-Cl、-Br、氧代、甲基、乙基、丙基、異丙基，-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CH 2F、-CH 2CH 2CH 2F 2、-CH 2CH 2CF 3、-CH 2OCH3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2CH 2OCH 3、-CN，-OH，-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-CH 2OH，-CH 2CH 2OH，-CH 2CH 2CH 2OH，-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、-OOOF、-OCH 2CHF 2、-OCH 2CF 3、-OCH 2CH 2CH 2F、-OCH 2CH 2CHF 2、-OCH 2CH 2CF 3、-SH、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH(CH 3) 2、-SOF、-SCHF 2、-SCF 3、-SCH 2CH 2F、-SCH 2CH 2F 2、-SCH 2CF 3、-SCH 2CH 2CH 2F、-SCH 2CH 2CHF 2、-SCH 2CH 2CF 3、-NH 2、-NHCH 3、-NHCH 2CH 3、-NHCH 2CH 2CH 3、-NHCH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-N(CH3)CH 2CH 3、-N(O)CH 2CH 2CH 3、-N(CH3)CH(CH 3) 2、-CH2NH 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2CH 2NH 2、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OCH 3、-C(=O)OCH 2CH 3、-C(=O)OCH 2CH 2CH 3、-OC(=O)CH 3、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O)2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、3元碳環基、4元碳環基、5元碳環基或6元碳環基；每個R 20獨立地可選地被1、2、3、4、5或6個選自-氘、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、氧代、_OH、-NH 2、-NHCH 3、_N(CH 3)2、-CN、-C(=O)CH 3、_C(=O)OO、-OC(=O)O、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(CH 3)、-C(=O)N(CH 3)2、-NHC(=O)CH 3、-N(CH 3)C(=O)CH 3、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)或-S(O) 2N(CH 3)2的取代基取代或不取代； 進一步優選地，每個R 1選自：
    Figure 03_image205
    。
  3. 如請求項1所述的式⑴的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，其中，L 1-R 19選自如下結構：
    Figure 03_image043
    Figure 03_image207
    Figure 03_image047
    。
  4. 如請求項1-3任一項所述的式(I)的化合物、其藥學上可接受的鹽或其立體異構體，所述的化合物選自：
    Figure 03_image209
    Figure 03_image055
    Figure 03_image057
    Figure 03_image059
    Figure 03_image061
    Figure 03_image063
    Figure 03_image211
    Figure 03_image067
    Figure 03_image069
    Figure 03_image071
    Figure 03_image073
    Figure 03_image075
    。
  5. 一種藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物包括(1)如請求項1-4任一項所述的化合物；和(2)藥學上可接受的載體。
  6. 一種如請求項1-4任一項所述的化合物的用途，其特徵在於，用於製備藥物組合物,所述的藥物組合物用於：(i)預防和/或治療腫瘤；(ii)抑制或逆轉腫瘤對抗腫瘤藥物的多藥耐藥性；(iii)抑制P-糖蛋白；(iv)增強抗腫瘤藥物的抗腫瘤活性；和/或(v)抑制KRAS G12D突變蛋白相關的癌症的藥物中的應用； 優選地，所述的癌症選自下組：血液癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、口腔癌；所述的血液癌選自急性髓性白血病或急性淋巴細胞白血病、所述的肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
  7. 如請求項6所述的用途，所述的腫瘤包括對抗腫瘤藥物產生多藥耐藥性的腫瘤。
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