KR910005849B1 - 피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 유도체 제조방법 - Google Patents
피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 유도체 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
본 발명은 신규의 피리다지노[4,3-C]이소퀴놀린 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규 피리다지노[4,3-C]이소퀴놀린 유도체 및 그의 제약상 허용되는 산부가염은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타낼 수 있다.
상기 식 중 R은 메틸, 페닐 또는 치환 페닐[여기서, 페닐 고리는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 페닐, 아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 내지 3의 치환체에 의해 치환됨]이고, R1은 수소, 염소, 일반식- NR4R5의 기[여기서, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 : (C1-C4)알킬 : (C2-C4)알케닐 : (C2-C5)알카노일옥시메틸 : (C1-C4)알콕시카르보닐 : 히드록시, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 카르복시, 시아노 및 아미노카르보닐기로된 군 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 (C1-C4)알킬 : 페닐-(C1-C4)알킬 또는 치환 페닐-(C1-C4)알킬[여기서, 알킬 부분은 히드록시, (C1-C4)알콕시, 할로겐 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐 및(C1-C4)알카노일옥시 메틸로 된 군 중에서 선택된 1또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있으며, 페닐 부분도 상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있음]이거나, R4및 R-5는 인접한 질소 원자와 함께 포화된 4,5,6 또는 7원 헤테로시클릭고리(이 고리는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 추가의 이종 원자를 함유할 수 있으며, 경우에 따라서는 (C1-C4)알킬,페닐, 히드록시 및 카르보(C1-C4)알콕시로된 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있음)임]이거나, R1은 일반식-OR6의 알콕시 또는 시클로알콕시(여기서, R6은 히드록시, 아미노, 모노-또는 디-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 옥소, 카르복시, 아미노카르보닐, 모노-또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐 및 (C1-C4)알콕시카르보닐로 된 군 중에서 독립적으로 선택된 1또는 2개의 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R6은 히드록시 및 (C1-C4)알콕시로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 임의로 치환된 (C5-C8)시클로알킬기임)이고, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다.
본 명세서에서 사용한 ＂치환 페닐＂이란 용어는, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 페닐, 아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐 고리를 의미한다.
그 자체로 또는 이를 함유하는 기에 있어서의 ＂(C1-C4)알킬＂이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, -메틸에틸, 부틸, -메틸프로필 및, -디메틸에틸과 같은 (C1-C4)의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다.
그 자체로 또는 이를 함유하는 기에 있어서의 ＂(C1-C4)알콕시＂란 용어는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 1-메틸-1-에톡시, 1,2-디메틸-1-에톡시 및 1,1-디메틸-1-에톡시와 같은 (C1-C4)의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다.
＂(C2-C4)알케닐＂이란 용어는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 부테닐, 2-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐 등과 같은 (C2-C4)의 알케닐기를 의미한다.
＂할로겐＂이란 용어는 염소, 브롬, 불소 및 요오드 중에서 선택된 할로겐 원자를 의미한다.
＂모노-＂ 또는 ＂디-(C1-C4)알킬아미노＂란 용어는 상기 정의한 (C1-C4)알킬기에 의해 각각 모노- 또는 디-치환된 아미노 치환체를 의미한다.
＂(C5-C8)시클로알킬기＂의 대표적인 예로서는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기가 있다.
본 발명에서 정의한 ＂포화 4,5,6 또는 7원 헤테로시클릭 고리＂의 대표적인 예로서는 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디딜, 피라지니디, 피리미디닐, 피리다지니딜, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐, 피폐라지닐, 트리아졸리디닐, 퍼히드로아제피닐, 퍼히드로디아제피닐 등이 있다.
＂(C2-C6)알카노일옥시메틸＂의 예로서는 아세틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 2-메틸프로파노일 옥시메틸, 2,2-디메틸프로파노일옥시메틸, (즉, 피발로일), 펜타오일옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 3-메틸펜타오일옥시 메틸 등이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 대표적인 산부가염의 예로서는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜린산, 파모산, 점액산, 글루탐산, 캄포르산, 그루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스케아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등과 같은 유기산 및 무기산과의 표준 반응에 의해 생성된 염들을 들 수 있다. 본 발명의 유리아미노 화합물을 대응하는 산부가염으로 잔환시키는 것과 이와 반대로 본 발명의 화합물의 산부가염을 비염(non-salt)또는 유리 아미노 형태로 전환시키는 것을 통상의 기술로서 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 염의 특성의 유사성을 고려해 볼 때, 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 생물학적 활성을 언급하여 본 명세서에서 설명한 것은 또는 제약상 허용되는 이들의 염에도 적용시킬 수 있으며, 이들의 역관계도 성립한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 군은, 일반식 (Ⅰ)에서 R이 메틸, 페닐 또는 치환 페닐이고, R1이 일반식 -NR4R5의 기이고, 여기서 R4및 R5가 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 및 (C1-C4)알콕시 및 히드록시 중에서 선택된 1개의 기에 의해 치환된 (C1-C4)알킬이거나, R4및 R5가 인접한 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 파라지니딜, 피리미디닐, 피리다지니딜, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐 및 피페라지닐 중에서 선택된 포화헤테로시클릭 기를 이루며, R2및 R3이 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자인 화합물 군이다. 본 발명의 공정은 하기 반응식으로 요약된다.
[반응식 1]
이 반응 공정의 제 1단계는 일반식(Ⅱ)이 화합물의 락톤결합을 절단하여 개환시킨 후, 다시 고리화하여 일반식(Ⅲ)의 락탐화합물을 얻는 단계이다. 좀 더 상세히 설명하자면, 이 반응 단계는 일반식 (Ⅱ)의 6H-[2]벤조피라노[4,3-c]피리다진-6-온(여기서, R1, R2및 R3는 상기 정의 한 바와 같음)을 암모니아 또는 이 반응조건하에서 암모니아를 쉽게 얻을 수 있는 암노늄염과 반응시키는 것으로 된다. 이러한 암모늄염의 예로서는 아세트산 암모늄 및 다른 약산의 암모늄염이 있다. 이 반응은 불활성 용매를 첨가할 필요없이 또는 저급 알칸올, 예를들면, 메탄올 및 에탄올과 같은 극성 비양성자성 용매 존재하에서, 또는 바람직하게는 아세트산과 같은 유기산 존재하에서 행할 수 있다. 용매를 사용할 경우에, 반응은 실온에서 일어날 수도 있으나, 반응을 촉진시키기 위하여 일반적으로 이 반응 혼합물은 환류 온도에 도달할 때까지 가열한다. 이와 같이 하여 얻은 일반식(Ⅲ)의 피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6(5H-온 유도체는, 감압하에서 용매를 증발시키고(시키거나), 여과하여 침전물을 수집하고, 물로 세척함으로써 회수한다. 이 중간체는 필요에 따라서 결정화시켜 정제할 수도 있다. 일반적으로 이 중간체는 결정화시키지 않고 다음 반응 단계에서 그 자체로 사용될 수 있다. 다음 단계인 (B)단계는 6위치의 옥소 기능기를 염소 원자로 치환시키는 것이 특징이다. 이를 행하기 위해 일반식(Ⅲ)의 피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6(5H)-온을 PCl5또는 POCi3와 같은 염소화제와 반응시킨다. 이 반응은 반응용매로서 몰 과량의 POCl3를 사용하거나, 또는 사염화탄소, 이염화메틸렌 등과 같은 염소화 유기용매 존재하에서 실시하고, 바람직하게는, 이 반응 혼합물의 환류온도까지 가열하여 행한다. 이 반응 과정는 TLC에 의해 모니터할 수 있다. 반응이 종료되면, 잉여의 염소화제는 통상의 기술에 따라서 제거한다. 이어서, 얻은 생성물을 결정화하여 정제한다.
일반식(Ⅰ)의 피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6(5H)-온 유도체의 6위치에 있는 염소 원자는 일반식-NR4R5의 아민 또는 일반식-OR6의 알콕시 또는 시클로알콕시기로 치환시킬 수 있다(여기서, R4,R5및 R6는 상기 정의한 바와 같음).좀 더 상세히 설명하자면, 이 치환 단계는 바람직하게는 환류 온도에서 선정된 6-클로로-피리다지노(4,3-c]이소퀴놀린을 적어도 1몰량의 일반식 HNR4R5의 아민 또는 일반식 MeOR6의 알콕시드 또는 시클로알콕시드(여기서. 치환체들은 상기 정의한 바와 같고, Me는 알칼리 금속을 나타냄)와 반응시켜 행하는 것이 바람직히다. 일반식 HNR4R5의 아민을 사용할 경우에, 과량의 아민자체가 반응매질로서 작용하기 때문에 유기용매를 첨가할 필요가 없다. 이와는 반대로, 시약이 일반식 MeOR6의 알콕시드인 경우, 불활성 유기 용매의 존재가 필요하다. 이 반응단계에 사용될 수 있는 불활성 유기 용매의 대표적 예로서는 일반식 R6OH의 저급 알칸올(즉, 사용되는 알콕시드에 대응하는 알코올 과량), 글리콜 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등이 있다. 일반식(Ⅰ)의 피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 화합물(여기서, R4및 R6중 적어도 하나는 히드록시(C1-C4)알킬기임)이 얻어질 경우에, 이 화합물은 공지의 할로겐화 반응에 의하여 대응하는 할로게노(C1-C4)알킬 유도체로 전환시킬 수 있다. 이어서 일반식(I)의 이들 할로게노(C1-C4)알킬 유도체들은 R4및 (또는)R5가 (C1^C4)알콕시(C1-C4)알킬기인 일반식(Ⅰ)의 대응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 피리다니조[4,3-c]이소퀴놀린은 화학양론적 양의 산화마그내슘 존재하에, 실온 및 대기압에서 6-클로로 유도체를 개시물질로 하여 탄소상의 10% 팔라듐을 사용하여 R1이 염소인 대응하는 화합물을 촉매하에 수소 첨가 반응시킴으로써 얻는다. 이어서, 이와 같이 하여 얻은 5,6-디히드로-피리다지노[4,3-C]이소퀴놀린을 에탄올과 같은 극성 비양성자성 불활성 용매 중에서 아세트산칼륨 또는 다른 동등한 강염기 존재 중에 요오드를 사용하여 선택적으로 탈수소화 반응시킨다.
일반식 (Ⅱ)의 개시 물질은 문헌[이.토쟈(E.Toja) 등의 Tetrahedron Letters, 1979년, 제 31호, 제 2921-2924페이지]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 좀 더 상세히 설명하자면, 이들 개시 물질을 제조하는 일반적인 방법은 다음 일반식(Ⅳ)의 히드라존을 염기-촉매 전위시켜서 다음 일반식(Ⅴ)의 3-아릴-4-(1H)-피리다지논을 얻은 다음, 이를 축합제로 처리하여 일반식 (Ⅱ)의 6H-[2]벤조피라노[4,3-c]피리다진-6-온 유도체를 얻는 것을 포함한다.
일반식(Ⅳ)의 히드라존은 또한 공지의 기술(이.토쟈, Tetrahedron Letters, 제 2호, 제111-114페이지 참조)에 따라서 하기 일반식 (Ⅵ)의 N-아미노프탈이미딘 유도체를 하기 일반식(Ⅶ)의 아세트산벤질 에틸에스테르와 함께 축합시킨으로써 제조한다.
본 발명 화합물의 항불안 작용은 먼저 대표적인 일부 화합물을 벤조디아제핀 수송체 시험을 통하여 검출하였다. 벤조디아제핀의 항불안 특성의 조정 역할을 하는 충추신경계에서 벤조디아제핀에 대한 특이한 결합부위가 존재하는 것으로 알려졌으며, 그의 특이한 쥐의 뇌 수용체로부터 3H-디아제팜을 제거하는 물질의 능력은 항불안 특성가 밀접한 상호 관계가 있는 것이 증명되었다.[예를 들면, 에스.립파(S.Lippa) 등, Pharmacol, Biochem. ＆ Behaviour, 제 9권, 제853-856페이지 (1978)및 에이취. 뮐러(H.mohler)와 티. 오카다(T.Okada), Brit.J.Psychiat. 제133호, 제261-268페이지(1978)참조]
본 시험은 Life Science, 제20권, 제2101-2110페이지 (1977)에 발표된 에이취. 뮐러와 티.오카다의 방법에 따라서 행하였다. 본 발명의 대표적인 일부 화합물들을 사용한 이들 검사 결과는 하기의 표 Ⅰ에 요약하였다.
[표 1]
(*) 시험 화합물의 농도 3.6μM에서의3H-디아제팜 결합 억제율.
약품의 항불안 효과를 예견하는 데에 매우 유효한 방법으로서, 서로 다른 조건에서 동물에게 부과된 작용을 증가시키는 본 발명의 화합물의 능력은, 에이. 에스. 립파(A.S.Lippa)등의 ＂Anxiolytics, Industrial Pharmacology＂ 제3권, 푸투나 출판사, 1979년, 제41-81페이지에 기재된 방법을 수정한 제이, 알, 포겔(J.R.Vogel), 비.비어(B.Beer) 및 디. 이. 클러디(D.E.Clody)의 Psycopharmacologia,제21호, 제1-7페이지(1971)에 기재된 방법에 따라서 본 발명의 화합물들을 쥐를 대상으로시험 평가하였다.
시험용 쥐들에게는 시험전 48시간 동안 물과 20시간 동안 음식물을 공급하지 않는다. 시험 화합물을 투여한 후 60분이 경과되면 각각의 쥐를 특수 장치된 우리에 넣는다. 글루코오스 용액은 이 우리의 배면에 위치한 꼭지(tap)을 통하여 공급할 수 있다. 그리드 바닥과 꼭지 사이에 일정한 쇼크 맥류를 연결하였다. 각각의 쥐들은, 20초 동안 쇼크를 주지 않고 음료를 마시게 한 다음, 5초간 쇼크를 주지 않는 순환을 시작한다.
쇼크를 주는 동안에는 쇼크에 의해서 마개에 강타가 가해진다. 각각의 동물이 받은 쇼크의 수를 기록하여 최소 유효 복용량을 측정하였다. 하기 표에는 본 발명의 대표적인 일부 화합물에 있어서 대조용 동물과 비교하여 처리한 동물에서 쇼크 수를 현저히 증가시킨 최소 유효 복용량(MED)이 기재되어 있다.
[표 2]
본 발명의 화합물들은 마이스를 대상으로 최대로 100mg/kg의 복용량으로 펜틸테트라졸 및 비쿠쿨린 시험을 하였을 때 실제로 진경 작용이 없는 것으로 밝혀졌다. 마이스를 대상으로 한 안타펜틸렌테트라졸 분석은 버거(Berger)의 J.Pharm. Exptl. Ther. 제104호, 제468페이지(1952)에 기재된 방법에 따라서 행하였다.
펜틸렌 테트라졸 치사량(140mg/kg, 피하)를 이 경련제를 투여하기 30분 전에 선택된 시험 화합물의 복용량을 처리한 10마리의 마이스군들에 각각 투여하였다. 대조군인 일 군의 동물들에는 시험 화합물을 투여하지 않고 경련제만 투여하였다. 실시예 3,4,5 및 6의 화합물들은 100mg/kg(최대 시험 복용량)의 복용량에서 강직성 신근 발작을 억제하지 못하였으며, 한편 실시예 2,13,14,15,17,18,19,20, 및 32의 화합물들은 50mg/kg의 복용량(최대 시험 복용량)에서 효과가 없었다.
동일한 실험에서 디아제팜은 0.2mg/kg복강내의 ED50(처리 동물의 강직성 신근 말작을 50%억제하는 복용량)을 갖는다. 이와 유사한 방법으로 본 발명의 대표적인 화합물을 이용하여 항비쿠쿨린 시험을 행하였는데, 이 시험은 진경 작용을 검출하는 또 다른 분석 시스템이다. 이 실험은, 피.드 라 모라(P.De La Mora)와 아르.타피아(R.Tpia)의 Biochem. Pharmac.제 22호, 제 2635-2639페이지(1973)의 방법에 따라서 행하였다. 비쿠쿨린 일회 복용량(2mg/kg,피하)을, 처리하기 30분 전에 일정량의 시험 화합물을 투여한 10마리 마이스 군들 각각에 투여하였다. 대조군인 일 군의 동물에는 시험 화함불을 공급하지 않고, 경련제와 부형제만을 공급하였다. 이 시험에서, 실시예 2,13,14,15,17,18,19,20 및 32의 화합물들은 100mg/kg(최대 시험 복용량)의 복용량에서 발작을 억제하지 못한 반면에 실시예 3,4,5 및 6의 화합물 들은 50mg/kg복강내(최대 시험 복용량)의 복용량에서 효과가 없었다. 동일한 실험에서, 디아제팜은 0.18mg/kg복강내의 ED50(처리 동물의 강직성 신근 발작을 50% 억제하는 복용량)을 갖는다. 따라서, 본 발AUD의 화합물의 일면에 있어서, 실험 모델에서 이들의 ＂항불안＂작용은 가능한 ＂진경＂작용과 무관한 것으로 밝혀졌다.
상기한 바와 같이 본 발명의 대표적인 화합물들은 항불안의 약리 작용를 나타내는 것으로 알려진 실험모델에서 ＂항불안＂특징(상기 벤조디아제핀 수용체 및 쥐의 콘플릭트 시험 결과 참조)을 갖는 것으로 증명되었으며, 이와 동시에 ＂항불안＂물질은 다소 특이한 성질이 있기 때문에 유효 복용량 보다 높은 복용량에서 진경 작용을 나타내지 않는 것으로 증명되었다(상기 항 펜틸렌테트라졸 및 항비쿠쿨린 시험 결과 참조). 최근에 최초로 단지 2개의 퀴놀린 유도체들만이 발표되었기 때문에 이와 같은 사실의 중요성은 완전히 밝혀지지 않았다.[지.프.프르(G.Le Fur)와 그의 공동 연구자들의 Life Sci., 제 28호, 제1439-1448체이지(1981)참고.] 그러나, 이와 관련하여, 본 발명의 화합물들은 ＂일반적인＂항불안 화합물(디아제팜을 포함하여)에 반해서 ＂순수한 항콘플릭트(anticonflict)＂화합물로서 정의할 수 있다고 볼 수 있다. 이들 두 화합물들은 동물의 항콘플릭트 및 진경 시험 모두에서 효과를 나타냈다. 본 발명에 의한 화합물의 약리학적 장점은 일반적으로 독성이 낮다는 점인데, 본 발명의 화합물의 급성 독성은 일반적으로 200-600mg/kg(복강내 투여)이다. 이와 관련하여, 본 발명에 의한 화합물의 항불안제로서의 용도는 본 발명의 또 다른 목적이다. 여기서 ＂용도＂란 용어는, 이 신규의 화합물을 제약 조성물에 이용하는 것을 포함하여 모든 공업적 활용 및 상기한 용도 모두를 지칭한다.
적합한 제약 조성물들은 유기 또는 무기, 약리학적 고체 또는 액체 부형제의 혼합물 중의 본 발명의 신규 화합물을 함유하며 이 조성물들은 장내 투여 및 비경구 투여용으로 사용 수 있다. 적합한 부형제는 본 발명의 신규 화합물과 반응하지 않는 물질로서, 예컨대, 물, 젤라틴, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 활석, 식용유, 벤질알코올, 폴리알킬렌글리콜 또는 다른 공지된 약물용 부형제들이 있다. 이 신규의 화합물들은 각종 경로로 투여할 수 있다. 예컨대, 경구 투여, 근욱내 투여 또는 정맥내 투여가 있으며, 가장 바람직한 경로는 경구 투여이다. 경구 투여의 경우에, 물질들은 정제, 분산성 분제, 캡귤제, 과립제, 시럽제, 엘릭시르제 및 용액제와 같은 형태로 제조된다. 정맥내 투여 또는 근육 투여의 경우에, 유효 성분들은 주사 투여형으로 제조할 수 있다. 이와 같은 조성물들은 당업계에 공지된 방법으로 제형시킬수 있다. 불안치료 처리를 위한 본 발명의 화합물의 복용량은, 사용된 특정 화합물, 투여 경로 및 치료 형태를 포함한 다양한 요인에 좌우된다. 본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 2.0g/일 의 복용량을 바람직하게는 분할 투여함으로써 양호한 결과를 얻을 수 있다. 그러나, 치료할 환자의 개인적 상태에 따라서 상기 지시된 복용량 범위 이상의 1일 복용량을 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 유효 성분으로서 본 발명의 화합물 약 5 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 25 내지 250mg과 제약상 허용되는 담체를 함유하는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명을 실함에 있어서 사용될 수 있는 약제의 예를 들면 다음과 같다.
[캡슐제의 제조]
3-페닐-6-(1-피롤리디닐)피리디지노-[4,3-c]이소퀴놀린 200mg
슈크로오스 35mg
폴리비닐피롤리돈 5mg
디옥틸술포숙식산나트륨 1.8mg
스테아르산 마그네슘 10mg
옥수수 전분 300mg까지 충분량
[정제의 제조]
3-페닐-6-(1-피롤리디닐)피리다지노-[4,3-c]이소퀴놀린 150mg
슈크로오스 30mg
폴리비닐피롤리돈 5mg
디옥틸술포수식산나트륨 1.4mg
스테아르산 마그네슘 8mg
옥수수 전분 250mg까지 충분량
하기 실시예들은 본 발명의 방법 및 발명의 대표적인 화합물의 일부를 기재한 것으로서 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
[출발 물질의 제조]
A)3-페닐-6H-[2]벤조피라노[4,3-c]피리다진-6-온
[실시예 1에서 사용된 출발 물질로서 Tetrahedron Letters, 제 31호, 제 2921-2924페이지(1979)에서 기재되어 있음]
3-(4-메톡시페닐)-6H-[2]벤조피라노[4,3-c]피리다진-6-온
[실시예 11에서 사용된 출발물질로서 다음 공정에 따라서 제조하였음].
에탄올 1500ml 및 3-[(2,3-디히드로-1-옥소-1H-2-이소인돌릴)아미노]-3-(4-메톡시페닐)프로판산 에틸 에스테르(융점 89°-90℃) 105.7g(0.3몰)을 3리터 플라스크에서 질소 기류하 및 무수 조건에서 60℃까지 가열하였다. 용액을 얻었을 때, 여기에 나트륨 에틸레이트 24g(0.33몰)을 조금씩 첨가하였다. 적색 침전이 형성될 때까지 60℃에서 약 1시간 동안 계속 가열하였다. 에탄올 상을 감압하에서 증발시키고, 그 잔류물을 산소를 신속히 버블링시킨 물 3리터와 2N 수산화나트륨 수용액 300ml의 혼합물에 부었다. 이 현탁 수용액을 따뜻한 증기 중에서 버블링시키면서 약 40℃로 유지하었다. 약 4시간 후에 에틸 에테르 용액 (4회×500ml)으로 탁한 황색 용액을 추출하였다. 수층을 탄소로 처리하고, 진한 염산 80ml와 10% 염산 25ml를 첨가하여 pH를 약 3으로 저정하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 회수하고, 오븐 중의 P2O5상에서 건조시켜서 2-[4-히드록시-6-(-6메톡시페닐)-3-피리다지닐]벤조산을 얻었다. 융점 224°-227℃(메탄올 72.1g으로부터)(수율 74%).
B) 250ml플라스크 내에서 아세트산 무수물 100ml, 2-[4-히드록시-6-(-4-메톡시페닐)-3-피리다지닐]벤조산 11g(0.342몰) 및 톨루엔 100ml를 반응시켰다. 오일조는 약 130℃이었다. 반응이 종료되었을 때, 톨루엔아세트산 혼합물을 96° 내지 108℃에서 증류시켰다.(액 100ml/1.5시간). 진공하에서 아세트산 무수물을 제거하고, 잔류물을 염화 메틸렌 250ml 중에 용해시키고, 5% 중탄산나트륨 수용액, 이어서 물로 중성이 될 때까지 세척하였다. 유기층을 오븐에서 건조시키고 농축건조시켜서 3-(4-메톡시페닐)-6H-[2]-벤조피라노[4,3-c]피리다진-6-온 9.8g얻었다. 융점 230°-231℃, 수율 92%
실시예 12에 기재된 제조 방법에 있어서 출발 물질인 3-(4-클로로페닐)-6H-[2]-벤조피라노[4,3-c]피리다진-6-온(융점 273°-175℃)을 상기 방법에 따라서 제조하되, 3-(4-클로로페닐)-3-[(2,3-디히드로-1-옥소-1H-2-이소인돌릴)이미노]프로판산 에틸 에스테르를 출발 물질론 하고 중간체로서 2-[6-(4-클로로페닐)4-히드록시-3-피리다지닐]벤조산 일수화물(융점 270℃)을 갖는다.
이와 유사하게, 실시예 32의 화합물에 대한 출발 물질인 3-메틸-6H-[2]벤조피라노[4,3-c]피리다진-6-온(융점〉350℃)은 상기 방법에 따라서 제조하되, 3-메틸-3-[(2,3-디히드로-1-옥소-1H-2-이소인돌리)이미노]-프로판산 에틸 에스테르를 출발 물질로 하고, 중간체로서 2-[6-메틸-4-히드록시-3-피리다지닐]벤조산(214°-216℃에서 분해)을 갖는다. 이 실시예 32의 출발 물질은 이. 토쟈(E.Toja) 등의 Tetrahedron Letters, (1976), 제 111페이지에 기재된 방법에 따라서 제조하였다.
[실시예 1]
6-클로로-3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
A) 3-페닐-6H-[2]벤조피라노[4,3-c]피리다진-6-온 11g(0.04몰), 및 아세트산암모늄 110g을 고압솥(autoclave)에 넣고 9시간 동안 190℃로 가열하였다. 반응이 종료되었을 때, 이 혼합물을 냉각시키고, 고상 괴체를 세척하여 물로 붕괴시켰다. 고체를 여과시켜 분리한 후 건조시켜서 3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6-(5H)-온을 97% 수율로 얻었다. 융점 340°-342℃
B) 2리터 플라스크 내에서 옥시염화인 760ml, 3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6(5H)-온 74g(0.27몰) 및 오염화인 58g(0.278몰)을 교반하면서 환류 온도까지 가열하였다. 약 3.5시간 동안 계속 가열한 다음, 용액을 얻고, 이를 감압하에서 증발시켜 과량의 옥시염화인을 제거시켰다. 고체를 벤젠 중에 용해시킨 다음, 증발·건조시켜 반응하지 않은 옥시염화인을 모두 제거시켰다. 이어서, 반응 괴체를 염화메틸렌 1500ml 중에 용해시키고, 10% 아세트산암모늄 수용액을 2호, 즉 처음에는 800ml, 다음에는 400ml, 이어서 물로 중화될때까지 세척하였다. 염화메틸렌상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 고상 잔류물을 붕괴시키고, 염화메틸렌 300ml으로 세척한 후, 여과시켜서 6-클로로-3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 63g을 얻었다. 모액을 농축·건조시킨 후, 얻은 고체를 아세톤 중에서 결정화시켜서 동일한 생성물 11g을 얻었다. 이들 두 분획물 6-클로로-3-페닐피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 유도체들을 모아서, 아세톤 중에서 재결정시켜서 총 수율 90%로 얻었다. 이 생성물의 융점은 177°-178℃이었다.
[실시예 2]
3-페닐-N,N-디메틸-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6-아민
디메틸아민 6g, 6-클로로-3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 5.83g(0.02몰) 및 디메톡시에탄 120ml를 봄브(bomb)내의 120℃에서 약 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축건조시키고, 그 잔류물을 물 200ml로 붕괴시키고, 여과시켜 회수한 고체를 건조시켜서 조생성물 5.8g을 얻고, 이것을 아세톤 중에서 결정화시켜서 표제 생성물 3.2g을 얻었다. 융점 134°-136℃. 모액을 농축시켜 얻은 잔류물을 용출제로서 클로로포름을 사용하는 실리카렐 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가의 생성물 약 1.7g을 얻었다. 전체 수득량 4.9g(81.5%)
[실시예 3-4]
상기 실시예의 방법에 따르되, 디메틸아민 대신에 선택된 아민 유도체를 사용하여 다음의 화합물들을 얻었다.
[실시예 3]
N-에틸-3-페닐-N-메틸피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6-아민
수율 71.5%, 융점 130°-133℃(에틸 아세테이트로부터).
[실시예 4]
1-[(3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일)메틸아미노]-2-프로판올
수율 77%, 융점 161°-162℃(에탄올로부터).
[실시예 5]
3-페닐-6-(1-피롤리디닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
6-클로로-3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 5.83g(0.02몰)과 디메톡시에탄 100ml를 250ml 플라스크 내에서 교반시키면서 환류온도까지 가열하였다. 얻은 용액에 피롤리딘 3.1g(0.044몰)을 가한 후 계속하여 2시간 동안 더 가열하였다. 반응이 종료되었을 때, 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시키고, 그 잔류물을 물 200ml 중에 용해시킨 후, 얻은 현탁액을 여과시켜 고체를 회수하고, 이것을 건조시켜서 조야한 3-페닐-6-(1-피롤리디닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 6.1g을 얻었다. 에틸 아세테이트 중에서 결정화시켜서 순수한 표제 생성물 5.6g을 얻었다. (수율 85%)
[실시예 6-8]
상기 실시예의 방법에 따르되, 피롤리딘 대신 선택된 아민을 사용하여 다음의 화합물들을 얻었다.
[실시예 6]
3-페닐-6-(1-모르폴리닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
수율 82%, 융점 214°-216℃(에틸아세테이트로부터)
[실시예 7]
3-페닐-(4-페닐-1-피페라지닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
수율 78%, 융점 204°-206℃(벤젠으로부터)
[실시예 8]
3-페닐-N-(페닐메틸)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6-아민
수율 96%, 유점 207°-209℃(에틸 에테르로부터)
[실시예 9]
6-에톡시-3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
질소 기류하의, 500ml 플라스크 내에서 에탄올 50ml와 금속나트륨 0.5g을 반응시켜서 소듐 에톡사이드 용액을 제조하였다. 이 혼합물을 약 30℃로 부드럽게 가온시키고, 여기에 6-클로로-3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 5.83g(0.02몰)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 약 80℃로 서서히 가열하여 그 온도로 1시간 동안 유지시키고, 이 반응 과정을 통산의 TLC로 모니터하여 반응이 종결되었을 때, 반응 괴체를 감압하에서 농축·건조시키고, 잔류물을 소량의 물에 용해시키고, 여과를 통해 고체를 회수하여 진공하에서 건조시켰다. 남은 조생성물을 아세톤 중에서 결정화시켜서 6-에톡시-3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린을 얻었다. (수율 92%) 융점 155°-156℃
[실시예 10]
3-페닐-6-(1-메틸에톡시)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
상기 실시예의 방법에 따르되, 에탄올 대신에 프로판올을 사용하고, 이 반응 혼합물을 약 60℃에서 약 1.5시간 동안 가열하여 표제의 화합물을 얻었다. 수율 95% 융점 132°-133℃(아세톤으로부터).
[실시예 11-12]
실시예 11 및 12의 화합물들은 실시예 1의 방법에 따르되, 출발 물질로서 적합한 3-아릴-6H-[2]벤조피라노[4,3,-c]피리다진-6-온을 사용하여 제조하였다.
[실시예 11 ]
6-클로로-3-(4-메톡시페닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
융점 224°-227℃ (톨루엔으로부터)
[실시예 12 ]
6-클로로-3-(4-클로로페닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
융점 228°-230℃ (디글라임으로부터)
[실시예 13-24]
다음 화합물들은 실시예 11의 염소 유도체를 출발 물질로하여 실시예 2-10의 방법 유사하게 제조하였다.
[실시예 13]
N,N-디메틸-3-(4-메톡시페닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴론린-6-아민
융점 160°-162℃(아세톤으로부터)
[실시예 14]
1-[3-(4-메톡시페닐)-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]메틸아미노-2-프로판올
융점 147°-149℃(아세톤으로부터)
[실시예 15]
N,N-비스(2-메톡시에틸)-3-(4-메톡시페닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴론린-6-아민
융점 127°-128℃(메탄올로부터)
[실시예 16]
4-[3(4-메톡시페닐)-피라다지노[4,3-c]이소퀴놀린6-일]메틸아민/부탄산 에틸에스테르
융점 90°-92℃(메틸3급 -부틸에테르)
[실시예 17]
6-(1-아제티디닐)-3-(4-메톡시페닐)-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
융점 196°-198℃(벤젠으로부터)
[실시예 18]
3-(4-메톡시페닐)-6-(1-피롤리디닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
융점 176°-177℃(에틸아세테이트로부터)
[실시예 19]
3-(4-메톡시페닐)-6-(1-피롤리디닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
융점 168°-169℃(에틸아세테이트로부터)
[실시예 20]
3-(4-메톡시페닐)-6-(4-모르폴리닐)-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
융점 218°-220℃(벤젠으로부터)
[실시예 21]
1-[3-(4-메톡시페닐)-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]-4-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르
융점 160°-161℃(에탄올로부터)
[실시예 22]
4-[3-(4-메톡시페닐)-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]--피페라진 카르복실산 에틸 에스테르
융점 199°-200℃(아세톤으로부터)
[실시예 23]
1-[3-(4-메톡시페닐)-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]-3-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르
융점 181°-183℃(물/에탄올로부터)
[실시예 24]
6-(2-메톡시에톡시)-3-(4-메톡시페닐)-피리다지노[4,3c]이소퀴놀린
융점 148°-150℃(디옥산으로부터)
[실시예 25-30]
실시예 2-10의 방법에 따르되, 실시예 12의 염소 유도체를 출발 물질로하여 다음과 같은 6-치환 화합물들을 얻었다.
[실시예 25]
1-[3-(4-클로로페닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]메틸아미노]-2-프로판올
융점 151°-153℃(아세톤으로부터)
[실시예 26]
3-(4-클로로페닐)-N,N-비그(2-메톡시에틸)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6-아민
융점 123°-125℃(메탄올로부터)
[실시예 27]
3-(4-클로로페닐)-6-(1-피롤리디닐)-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
융점 212°-214℃(에틸아세테이트로부터)
[실시예 28]
1-[3-(4-클로로페닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6-일]-4-피페리딘 카르복실산 에틸 에스테르
융점 148°-150℃(에탄올로부터)
[실시예 29]
3-(4-클로로페닐)-6-(4-모르폴리닐)-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
융점 244°-246℃(벤젠으로부터)
[실시예 30]
3-(4-클로로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
융점 148°-150℃(디옥산으로부터)
[실시예 31]
3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
A)2-메톡시에탄올 1.5리터 중에 용해시킨 6-클로로-3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린(실시예 1) 12.5g(0.043몰)의 용액을 탄소 기재 10%팔라듐 2.5g 및 산화 마그네슘 1.8g(0.044몰) 존재하에, 실온 및 대기압에서 수소 첨가 반응시켰다. 수소 약 1700ml가 흡수되었다. 이 혼합물을 여과시키고 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올 중에서 재결정시켜서 5,6-디히드로-3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 15g(74%)을 얻었다. 융점 250°-252℃
B) 에탄올 600ml 중에서 용해시킨 상기 디히드로 유도체 3.9g(0.015몰) 및 아세트산 칼륨 14.7g(0.15몰)의 비등 용액에 에탄올 150ml 중에 용해시킨 요오드 3.8g(0.015몰)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 온도로 2시간 동안 추가로 가열한 다음, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 여과시킨후 CHCl3중의 1% CH3OH로 용출한 실리카겔 걸럼상에서 크로마토그래피를 행하여 3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 2.95g(76%)을 얻었다. 융점 182°-183℃
[실시예 32]
3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린
실시예 31의 방법에 따르되, 출발 물질로서 6-클로로-3-페닐-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 대신에 6-클로로-3-메틸-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린을 사용하여 표제의 화합물을 얻었다. 융점 150°-152℃
상기 실시예의 방법을 사용하여 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물들을 제조하였다.
Claims (6)
- 다음 일반식(Ⅱ)의 6H-[2]-벤조피라노[4,3-c]피리다진-6-온을 몰과량의 암모니아 또는 반응 조건하에서 암모니아를 용이하게 생성할 수 있는 암모늄염과 반응시켜서, 다음 일반식(Ⅲ)의 피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6(5H)온을 얻고, 이어서, 이 화합물을 염소화제와 반응시켜 R1이 염소 원자인 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻고, R1이 염소 원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식 HNR4R5의 아민, 또는 일반식 MeOR6의 알칼리 금속 알콕시드 또는 시클로알콕시드와 반응시켜 R1이 염소 이외의 하기 정의한 바와 같은 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있음을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 신부가염의 제조 방법.
상기 식중, R은 메틸, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 페닐 고리는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 히드록시, 페닐, 아미노 및 트리플루오로메틸 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환됨)이고, R1은 수소, 염소, 일반식-NR4R5의 기[여기서, R1및 R5는 각각 독립적으로 수소 : (C1-C4)알킬 : (C2-C4)알케닐 : (C2-C5)알카노일옥시메틸 : (C1-C4)알콕시카르보닐 : 히드록시, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 카르복시, 시아노 및 아미노카르보닐기로된 군 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 (C1-C4)알킬 : 페닐-(C1-C4)알킬 또는 치환된 페닐-(C1-C4)알킬(여기서, 알킬 부분은 히드록시, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐 및 (C2-C4)알카노일옥시메틸로 된 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있으며 페닐 부분은 상기 정의한 바와 같이 치환될 수 있음)이거나, 또는 R4및 R5는 인접한 질소 원자와 함께 포화된 4,5,6 또는 7원 헤테로시클릭고리(이 고리는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 추가의 이종원자를 함유할 수 있으며, (C1-C4)알킬, 페닐, 히드록시 및 카르보(C1-C4)알콕시로된 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유할 수 있음 )임]이거나, 또는 R1은 일반식-OR6의 알콕시 또는 시클로알곡시(여기서, R6은 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 옥소, 카르복시, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노카르보닐 및 (C1-C4)알콕시카르보닐로 된 군 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R6은 히드록시 및 (C1-C4)알콕시로부터 선택된 적어도 1개의 치환체에 의해 치환될 수 있는(C5-C8)시클로알킬기임)이고, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고, Me는 알칼리 금속이다. - 제1항에 있어서, 염소화제가 몰과량의 PCl5또는 POCl5인 방법.
- 제1항에 있어서, 6-클로로-피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린을 일반식 R6OH (여기서, R6은 알콕시드를 사용하는 경우와 동일함)의 저급 알칸올, 글리콜 에테르, 디옥신 및 테트라하이드로푸란으로 된 군 중에서 선택된 불활성 유기 용매 존재하에서 반응 용배로서도 작용하는 몰과량의 일반식 HNR4R5(여기서, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같음)의 아민, 또는 적어도 1몰량의 일반식 MeOR6(여기서 Me 및 R6는 상기 정의한 바와 같음)의 알칼리금속 알콕시드 또는 시클로알콕시드와 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R이 메틸, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R1이 일반식 -NR4R5의 기(여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, 및 (C1-C4)알콕시 및 히드록시로된 군 중에서 선택된 1개의 기에 의해 치환된(C1-C4)알킬이거나, 또는 R4및 R5는 인접한 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피라지니딜, 피리미디닐, 피리다지니딜, 모르폴리닐, 이미다졸리디닐 및 피페라지닐로된 군 중에서 선택된 포화된 헤테로시클릭기임)이고, R2및 R3가 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자인 방법.
- 제1항에 있어서, 목적 화합물이 3-페닐-6-(1-피롤리디닐)피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린인 방법.
- 다음 일반식(Ⅱ)의 6H-[2]벤조피라노[4,3-c]피리다진-6-온을 몰과량의 암모니아 또는 반응 조건하에서 암모니아를 용이하게 생성할 수 있는 암모늄염과 반응시키는 것으로 이루어지는, 다음 일반식(Ⅲ)의 피리다지노[4,3-c]이소퀴놀린-6(5H)-온의 제조 방법.
상기 식 중, R은 메틸, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 페닐 고리는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, 페닐, 아미노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환됨)이고, R2및 R3는 독립적으로 수소, 할로겐 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이다.
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