JPS6048989A - 3−フエニル−ピリダジノ〔4,3−c〕イソキノリン類、その製法および製薬学的組成物 - Google Patents

3−フエニル−ピリダジノ〔4,3−c〕イソキノリン類、その製法および製薬学的組成物

Info

Publication number
JPS6048989A
JPS6048989A JP59141572A JP14157284A JPS6048989A JP S6048989 A JPS6048989 A JP S6048989A JP 59141572 A JP59141572 A JP 59141572A JP 14157284 A JP14157284 A JP 14157284A JP S6048989 A JPS6048989 A JP S6048989A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
phenyl
substituted
alkyl
pyridazino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP59141572A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0559915B2 (ja
Inventor
エミリオ・トージヤ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruppo Lepetit SpA
Original Assignee
Gruppo Lepetit SpA
Lepetit SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruppo Lepetit SpA, Lepetit SpA filed Critical Gruppo Lepetit SpA
Publication of JPS6048989A publication Critical patent/JPS6048989A/ja
Publication of JPH0559915B2 publication Critical patent/JPH0559915B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なピリダジノ[4,3−c]イソキノリ
ン誘導体、その製造法及びそれを含有する製薬学的組成
物に関する。
本発明の新規なピリダジノ[4,3−c]インキノリン
誘導体は、弐T 9− 〔式中、Rけメチル、フェニル又は置換フェニルを表わ
I〜、但しフェニル環は(C+〜C4)アルキル、(C
,〜C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニ
ル、アミノ及びトリフルオルメチルから選択される1〜
3つの置換基で置換されている; R1は水素、クロル、式−NR4R,の基を表わし、但
しR4及びR,fdそれぞれ独立に水素、(C8〜C4
)アルキル、(C2〜c4)アルケニル、(C3〜c、
)アルカノイロキシメチル、(c、〜c4)アルコキシ
カルボニルを表わすか又はヒドロキシ、(C,〜C4)
アー1 〇− ルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアン及びアミノカ
ルボニルから独立に選択される1又は2つの基で置換さ
れた(C+〜C4)アルキルを表わすか又はフェニル−
(C+〜C4)アルキルを表わすか又はアルキル部分カ
ヒドロキシル、(C+〜C4)アルコキシ、ハロゲン、
カルボキシ、(C3〜C4)アルコキシカルポニル及び
(02〜C4)アルカノイロキシメチルから選択される
1又は2つの基で置換されていてよく且つフェニル部分
が上に定義した如く置換されていてよい置換フェニル−
(C7〜C4)アルキルヲ表ワシ、或いij: R4及
びR3は隣接する9素原子と一緒になって審素、酸素及
び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含有していて
もよく且つ(C+〜C4)アルキル、フェニル、ヒ 。
ドロキシ及びカルボ(C5〜C4)アルコキシ11− から独立に選択される1又は2つの置換基を有していて
よい飽和の4.5.6又は7−員複素環族環を表わし、
或いはR5はアルコキシ又1d式−0R6のシクロアル
コキシ基を表わし、但しR6はヒドロキシ、アミノ、モ
ノ−又はジー(C7〜C4)アルキルアミノ、(C7〜
C4)アルコキシ、ハロゲン、オキソ、カルボキシ、ア
ミノカルボニル、モノ−又はジー(C1〜C4)アルキ
ルアミノカルボニル及び(C7〜C4)アルコキシカル
ボニルから独立に選択される1又は2つの基で置換され
た(C+〜C,l)アルキルを表わすか、或いはR9は
ヒドロキシ及び(C+〜C4)アルコキシから選択され
る少くとも1つの置換基で置換されていてもよい(C5
〜C8)シクロアルキル基であシ; R2及びR3は独立に水素、ノ・ロゲン、(C412− 〜C4)アルキル又は(C1〜C4)アルコキシを表わ
す〕 のピリダジノ[4,3−Q〕インキノリン類及びその製
薬学的に許容しうる酸付加塩によって表わされる。
本明細書及び特許請求の範囲において、「置換フェニル
」とは、(c+〜C4)アルキル、(at〜C4)アル
コキシ、ノリケン、ヒドロキシ、フェニル、アミン及び
トリフルオルメチルから選択される1〜3つの置換基で
置換されたフェニル環を示す。
[(C1〜Ca)アルキル」は、それ自体又はそれを含
む基において、炭素数1〜4の直鎖又は分岐鎖炭化水素
基、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチ
ル、ブチル、1−メチルエチル及び1,1−ジメチルエ
チルを示す。
「(C7〜C4)アルコキシ」は、それ自体又はそ13
− れを含む基において、炭素数1〜4の直鎖又は分岐鎖ア
ルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、1−メチル−1−エトキシ、1.2−ジメチル
−1−エトキシ、及び1,1−ジメチル−1−エトキシ
を示す。
r(c、−c、)アルケニル」とは、炭素数2〜4のア
ルケニル、例エバビニル、1−プロペニル、2−フロベ
ニル、フチニル、2−ブテニル、2−メチル−1−プロ
ペニルなどに関するものである。
「ハロゲン」とは、塩素、臭素、弗素及びヨウ素から選
択されるハロゲンを意味する。「モノ」又は「ジ」−r
(at〜C4)アルキルアミノ」とはそれぞれ上述の如
き(Ct〜C4)アルキルでモノ又はジ置換されたアミ
ン置換基に関するものである。
「(C,、l−08)シクロアルキル基」の代表的な例
ハ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、及びシクロオクチルである。
14− 本発明に定義する如き「飽和の4.5.6又は7員複素
環族環」の代表的な例は、オキサゾリジル、インキサシ
リジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ピラゾリジニル、ビラジニジル、ピリミジニル、ビリダ
ジニジル、モルフオリニル、イミダゾリジニル、ピペラ
ジニル、トリアゾジニル、パーヒドロアゼピニル、パー
ヒドロアゼピニルなどである。
r(c、〜C6)アルカノイロキシメチル」の例は、ア
セチロキシメチル、プロピオニロキシメチル、ブチロキ
シメチル、2−メチルプロパノイロキシメチル、2,2
−ジメチルプロパノイロキシメチル(即チヒバロイル)
、ペンタノイロキシメチル、ヘキサノイロキシメチル、
3−メチルペンタノイロキシメチル々どである。
式■の化合物の代表的な酸付加塩は、有機及び無機酸、
例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、コノ・り酸、クエン酸
、乳酸、マレイン酸、フマル酸、バルミチン酸、コリン
酸、ハモン酸、ムシン酸、グルタミン酸、ショウノウ酸
、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウ
リン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸
、ベンゼンスル系ン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息
香酸、桂皮酸などとの標準反応によって生成する塩を含
む。本発明の遊離のアミン化合物の、対応する酸付加塩
への変換及びその逆、即ち本発明の化合物の酸付加塩の
、塩でない又は遊離のアミン形への変換は、通常の技術
であシ、本発明によって包含される。式■の化合物とそ
の塩の類似性に関して、式■の化合物の生物学的活性を
取シ扱う場合、本明細書で言及するものは製薬学的に許
容しうる塩及びその逆にも当てはまる。
本発明の化合物の好適な群は、Rがメチル、フェニル又
は置換フェニルであり、R7が式−NR4R。
の基であり、但しR4及びR6は独立に水素、(C1〜
C4)アルキル、及び(01〜C4)アルコキシ及びヒ
ドロキシから選択される1つの基で置換された(C1〜
C4)アルキルを表わし或いはR4及びR6は隣る窒素
原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ピラゾリジニル、ビラジニジル、ピリミジニ
ル、ビリダジニジル、モルフオリニル、イミダゾリジニ
ル及びピペラジニルから選択される飽和複素環族基を表
わし、R7及びR8が独立に水素又はハロゲン原子を表
わす、式■の化合物を含む。本発明の方法は次のスキー
ムで既述することができる: スキーム 1 17− 反応過程の第1工程は、式■の化合物のラクトン結合の
開環とその環化による式■のラクタムの製造である。更
に特に、この反応工程は6H−(2]ベンゾピラノ[4
,3−c:]ピリダジン−6−オン(但し、R,R,及
びR3は上述と同義である)をモル過剰量のアンモニア
又は反応条件下に容易にアンモニアを生成しうるアンモ
ニウム塩と反応18− させることを含んでなる。そのようなアンモニウム塩の
例は酢酸アンモニウム及び他の弱酸のアンモニウム塩で
ある。反応は不活性な溶媒を添加することなく或いは極
性の中性溶媒、例えば低級アルカノール例えばメタノー
ル及びエタノールの存在下に或いは好ましくは有機酸、
例えば酢酸の存在下に、オートクレーブ中で行なうこと
ができる。
溶媒を用いる場合、反応が例え室温で起こるとしても、
一般に反応混合物を還流温度まで加熱して反応を加速す
る。このようにして得られる式Iのピリダジノ−[4,
3−c〕イソキノリン−6(5H)−オン誘導体を、溶
媒の減圧下での蒸発により及び/又は沈殿の戸別及び水
洗によシ回収する。この中間体は所望によシ結晶化によ
って精製できる。一般にそれは結晶化しないで続く反応
にそのま\使用してもよい。次の工程、即ち工程Bは、
6位のオキソ官能基を塩素原子で置換することが特色で
ある。これをするために、式■のピリダジノ[4,3−
c]インキノリン−6−(5H)−オンを塩素化剤例え
ばPCI、又はPOCl 。
と反応させる。この反応はモル過剰量のPOC1。
を反応溶媒として用いることによシ或いは塩素化有機溶
媒例えば四塩化炭素、塩化メチレンの存在下に操作し、
好ましくは反応混合物の還流温度まで加熱することによ
り行なうことができる。反応過程はTLCによって監視
しうる。反応が完結した時、塩素化剤の過剰量を常法に
従って除去する。
次いで得られた生成物を結晶化によって精製する。
式Iのピリダジノ[4,3−c〕ゼインノリン−6−(
5T()−オン誘導体の6位の塩素原子は式−NR4R
11(但しR4及びR1け上述の通り)のアミン或いは
式−0R6(但しRoは上述の通り)のアルコキシ又は
シクロアルコキシ基で置換することができる。更に特に
、この置換工程は好ましくは選択した6−クロル−ピリ
ダジノ[4,3−C〕イソキノリンを、好ましくは還流
温度において、少くともモル量の式HNR,R,のアミ
ン或いは式M e ORsのアルコキシド又はシクロア
ルコキシドと反応させることによって行なわれる。但し
式中の置換基は上述の通りであシ、またMeはアルカリ
金属を表わす。弐HNR、R、のアミンを用いる場合、
有機溶媒の添加は、過剰量のアミンが反応媒体として働
きうるから必ずしも必要でない。逆に試剤が式M e 
ORaのアルコキシドである場合、不活性な有機溶媒を
存在させることが必要である。
この反応工程で使用しうる不活性な有機溶媒の代表的な
例は、式R,I OHの低級アルカノール(即ち用いる
アルコキシドに対応するアルコールの過剰量)、グリコ
ールエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどで
ある。弐Iのピリダジノ〔4゜3−C〕インキノリン化
合物、即ちR4及びR6の21− 少くとも1つがヒドロキシ(Ct〜C4)アルキル基で
ある化合物が得られる場合、それは公知のハロゲン化反
応によって対応するハロゲノ(Ct〜C4)アルキル誘
導体に変換することができる。これらの式■のハロゲノ
(C+〜C4)アルキル誘導体は、R4及び/又はR1
1が(C,〜C4)アルコキシ(c1〜C4)アルキル
基を表わす式■の対応する化合物に変換しうる。
R,が水素の弐Iのピリダジノ(4,3−clイソキノ
リンは、好ましくは室温及び大気圧において出発6−ク
ロル誘導体に関して凡そ化学量論的量のマグネシウムオ
キシドの存在下に10%パラジウム担持担持層いること
によシ、R1がクロルの対応する化合物を接触水素化し
て簡便に得ることができる。このようにして得られる5
、6−シヒドロービリダジノ[4,3−c)イソキノリ
ンは、続いて好ましくは極性で中性の不活性な溶22− 媒例えばエタノール中酢酸カリウム又は他の同等の強塩
基の存在下にヨウ素を用いて選択的に脱水素できる。
式Iの出発物質は文献に記述されているように製造する
ことができる(参照、E、TOjaら、Tetrahe
dron Letters 、 1979 r 37 
t2921〜2924頁)。更に特に、一般的なこれら
の化合物の製造法は、式■ s のヒドラゾンの塩基触媒での転位反応によシ式Vの3−
アリール−4−(IH)−ビリダジノンを製造し、次い
でこれを縮合剤で処理して式■の6日−[:2]ベンゾ
ピラノ[4,3−c〕ビリダジノン6−オン誘導体を製
造することを含む。式■のヒドラゾンは、順次公知の技
術(参照、E。
Toja 、Tetrahedron Letters
 +42 +111〜114頁)に従い、式■ 1 RC−CHt C00Ct Ha ■ のベンジル酢酸エチルエステルと縮合させることによっ
て製造される。
本発明の化合物の抗不安症活性は、最初にいくつかの代
表的な化合物をベンゾジアゼピン受容体試験に供するこ
とによって検知できた。事実、ベンゾジアゼピンの不安
的性質を中介することに働く中枢神経系にはベンゾジア
ゼピンに対する特異的結合点が存在することが公知でお
り、またその特異的なラットの脳の受容体から H−ジ
アゼパンを置換する物質の能力はその不安症性とかカリ
関連することが示された(参照、例えばS、li pp
aら、pharmacol、13jochem、& B
ehaviour 。
9.853〜856(1978)、及びH,Mg1er
及びT、 0kada 、Br1t、 J、 Psyc
hiat、、133 。
261〜68(1978))。本実験はH1M8h 1
 e r及びT、 0kada、 Li fe 5ci
ences 。
20.2101〜2110(1977)に記述されてい
る方法に従って行なった。これらの試験において本発明
のいくつかの代表的な化合物を用い25− て得られる結果を下表■に要約する: 第 ■ 表 1−36% 2 2.84X10−” 3 6.52X10−’ 4 1.36X10−’ 5 1.14X10−” 6 1.52X10−’ 9 1.48X10−’ 10 1.9 Xl0−’ 13 6.33X10−” 14 2.21X10−’ 15 1.18X10−6 16 −69チ 17 1.3 Xl0−’ 18 1.87X10””” 19 −70チ 20 −76チ 21 −39チ 22 −61% 24 −47チ 27 −63チ 32 2.45X10−7 (ト)3.6μMの試験化合物の濃度で結合するHジア
ゼパムの禁止バーセント 薬剤の不安症効果を予測するために非常に妥当な方法に
従い、本発明の化合物の、斗争状態の動物における強打
応答(punished responding)を増
加する能力は、A、 S、 Lippaら、′″Anx
io−1ytics 、 Industrial Ph
armacology”、第3巻、Futura Pu
blishing + 1.979 。
41〜81頁、によって改変されている如きJ。
R,Vogel 、 B、 Beer、 D、 E、 
C1ody 、 psyco−pharmacolog
ia 21.1〜7 (1971)によシ記述されてい
る方法に従って化合物をラットで試験することによって
評価した。簡単に言えば、ラットから試験前に48時間
水を及び20時間餌を断った。試験化合物の投与から6
0分後に1各ラツトを特別に装備したカゴに入れた。グ
ルコース溶液をカゴの後ろに位置する飲み口から与える
一定のパルスのショック電流で、グリッド形の床と飲み
日間を連結する。各ラットにショックなしに20秒間飲
まさせ、次いで5秒間のショック−断及び5秒間のショ
ック−人のサイクルを始めた。
ショック−人の期間中、飲み口でのひと飲み毎にショッ
クが加える。各動物の受けたショック数を記録し、最小
有効投与量を決定した。下表は、本発明のいくつかの代
表的な化合物に対して、処置した動物と対照動物とを比
較してショック数をかなシ増加させる最小有効投薬t(
MEI))を示す。
艮 2 10 3 10 4 30 5 6 15 13 10 14 30 15 10 17 30 18 20 19 10 20 30 32 20 本発明の代表的な化合物は、マウスのベンチレンチトラ
ゾール及びビククリン試験において、1001nli/
に9までの投薬量で抗けいれん活性を実質的に欠いてV
)ることかわかった。マウスにおける抗ベンチレンチト
ラゾール分析はBerger、 J。
Pharm、 Exptl、 Ther、 104. 
4(58(1952)に記述されている方法に本質的に
従って行なった。
ベンチレンチトラゾール(140v/kP、s=、c、
、)の致命的投薬量を、けいれん剤の投与の30分前に
選択した号の試験化合物で処置して各10匹のマウス群
に投与した。動物の1群、即ち「対照」群は、試験化合
物を受けずにけいれん剤だけを投与した。実施例3.4
.5及び6の化合物は100■/に9(試験した最高投
薬量)の投薬量において強直性の伸筋発作を防止セきな
かったが、実施例2、13、14、15、17、18、
19、20及び32の化合物はsow/kg(試験した
最高投29− 薬量)において効果がなかった。
同一の実験においてジアセバンtd 0.2 my /
 kg、i、 I)、のEDao(試験動物の50%の
強直性伸筋発作を防ぐ投薬量)を有する。同様の具合に
、本発明の代表的な化合物を、抗けいれん活性を検知す
るための他の評価系である抗ビククリン試験に供した。
この試験は、本質的にP、 De La Mora及び
R,Tapia、 Biochem、Pharmac、
 22゜2635〜2639(1973)によって記述
されている方法に従って行なった。処置30分前にきめ
た量の試験化合物を与えた10匹のマウス群にビククリ
ンの投薬1i(2■/kg、s、 c、 )を投与した
。動物の1群、対照群は試験化合物を受けず、けいれん
剤と賦形剤だけを投与した。この試験において、実施例
2.13.14.15.17.18.19.20及び3
2の化合物は100■/ky、i、p−(試験した最高
投薬量)で発作を防止30− できなかったが、一方実施例3.4.5及び6の化合物
は50■/に9、i、p−(試験した最高投薬量)の投
薬量で効果がなかった。同一の実験において、ジアゼパ
ンは0.181W/kg、i、 p、のED50 (処
置した動物の50%の強直性伸筋発作を防ぐ投薬量)を
有した。それ数本発明の化合物の1つの観点け、実験モ
デルにおける「抗不安症」活性が可能な「抗けいれん」
活性から独立しているように見えるということである。
上に報告したように、本発明の代表的な化合物が不安症
薬理活性(参照、上述のベンゾジアゼピン及びラット斗
争試験の結果)を予測することが公知の実験モデルにお
いて「不安症」の特徴を有することがわかシ且つ同時に
「抗不安症」物質として有効投薬量よシも非常に多い投
薬量で抗けいれん活性(参照、上述の抗ペンチレンチト
ラゾール及び抗ビククリン試験の結果)に欠けているこ
とがわかったという事実はむしろ普通でない。この事実
の重要性は、最近最初に2つのキノリン誘導体に対して
記述されているだけであって未だに完全KW明されてい
ない(参照、G、 Le F+11ら、Life Sc
i、、28.1439〜1448(1981))。しか
しながら、上記記述を参考にすれば、本発明の化合物を
、動物の抗斗争及び抗けいれん試験の両方に有効である
「通常の」抗不安症化合物(ジアセパンを含む)に相対
して「純粋な抗斗争」化合物として定義することが可能
のように見える。本発明の化合物の好ましい薬理学的性
質は一般に低毒性ということであり、事実本発明の化合
物の急性毒性は一般に200から600■/kg、i、
 p、まで以上である。上のことを考慮して、本発明の
化合物の抗不安症剤としての使用は、本発明の更なる特
別な目的である。なおこの「使用」とは、本新規な化合
物の製薬学的組成物への具体化を含めて工業的に適用し
うるすべての使用の観点及び動作に関するものである。
適当な製薬学的組成物は、有機又は無機で、固体又は液
体の製薬学的賦形剤と混合して又は組合せて本新規な化
合物を含有し、腸内及び非経口投与で使用することがで
きる。適当な賦形剤は、新規な化合物と反応しない物質
、例えば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリン
酸マグネシウム、メルク、植物油、ベンジルアルコール
、ポリアルキレングリコール、又は他の公知の薬剤賦形
剤である。本新規な化合物は種々の経路、即ち経口、筋
肉内又は静脈内的に投与できる。経口投与が最も好適で
ある。経口投与に対しては、本物質を錠剤、分散性粉末
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキサ−剤及
び溶液剤のような形態で処方できる。静脈内又は筋肉内
投与に対しては、活性成分を注射しうる投薬形中に導入
する。その33 − ような組成物は技術的に公知の如く処方される。
本発明の化合物の、抗不安症の処置に対する投薬量は、
用いる化合物、投薬経路、及び処置方法を含む種々の因
子に依存しよう。良好な結果は、本発明の化合物を約0
.1〜約2.Ogの1日の投薬量範囲で、好ましくは分
割投与で投与することによって得ることができる。しか
しながら、上述の範囲以上の1日の投薬量も、処置すべ
き対象の個々の状態に依存して使用できることは明白で
ある。
従って本発明は活性成分としての本発明の化合物1種約
5〜約500キ及び好ましくは25〜250■を、製薬
学的に許容しうる担体と一緒に含有する治療学的組成物
を提供する。
本発明の実施において使用しうる例示的製薬学的組成物
は次の通シである: カプセル剤の製造: 3−フェニル−6−(1−ピロ 34− リジニル)ピリダジノ−〔4゜ 3−C〕イソキノリン 200 ■ スクロース 35 ■ ポリビニルピロリドン 5 キ ジオクチルスルホコハク酸ナト リウム 1.8■ ステアリン酸マグネシウム 10 1Niトウモロコシ
殿粉 全300■にする のに十分な量 錠剤の製造: 3−フェニル−6−(1−ピロ スクロース 300 ■ ポリビニルピロリドン 5 ■ ジオクチルスルホコハク酸ナト リウム 1.4■ ステアリン酸−7グネシウム 81Ni次の実施例は、
本発明の方法並びに本発明のいくつかの代表的な化合物
を更に記述するが、本発明の全体の範囲を制限するもの
として見做すべきでない。
出発物質の製造 A) 実施例1の出発物質である3−フェニル−6T(
−[2]ペンゾピラソ[4,3−c:]ピリダジン−6
−オンはTetrahedron Letters31
.2921〜24(1979)に記述されている。
実施例11の出発物質である3−(4−メトキシフェニ
ル)−6H−(2’llベンゾピラノ〔4゜3−c〕ピ
リダジン−6−オンは次の方法に従って製造した: 3tのフラスコ中において、エタノール(1,500d
)及び3−((2,3−ジヒドロ−1−オキソ−IH−
2−イソインドリル)イミノ〕−3−(4−メ)キシフ
ェニル)プロパン酸エチルニスした。溶液が得られた時
、これにナトリウムエチレート(24I!、0.33モ
ル)を一部ずつ添加した。赤色の沈殿が生成する時まで
約1時間60℃での加熱を続けた。エタノール相を減圧
下に蒸発させ、残渣を水3を及び2N水性水酸化ナトリ
ウム300dの混合物中に注ぎ、そこに酸素を迅速にバ
ブリングさせた。この水性懸濁液を、暖水蒸気のバブリ
ングによって約40℃に保った。約4時間後に濁った黄
色の溶液を酢酸エチル(4×500m)で抽出した。水
性層を炭素で処理し、pHを濃塩酸(80d)及び10
チ塩酸(25m)で約3に調節した。生成する沈殿を炉
別し、p2o。
で乾燥して融点224〜227℃(メタノールから)の
2−〔4−ヒドロキシ−6−(6−メドキ37− ジフェニル)−3−ピリダジニル〕安息香酸(7zx、
l(収率74%)を得た。
B) 250mのフラスコ中において、無水酢酸(10
(14)、2−(4−ヒドロキシ−6−(4−メトキシ
フェニル)−3−ピリダジニル〕安息香酸(11g、0
.0342モル)及びトルエン(1007)を、油浴的
130℃で反応させた。
反応が完結した時、混合物トルエン/酢酸を96〜10
8℃で留去した(約Zoom/1.5時間)。
無水酢酸を真空下に除去し、残渣を塩化メチレン(25
0s+J)に捕捉させ、5チ水性炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、次いで中性になるまで水洗した。
この有機層をオーブンで乾燥し、乾固するまで濃縮L、
MIII点3−(4−メトキシフェニル)−6H−〔2
〕ベンゾピラノ(4,3−c〕ピリダジン−6−オンを
得た(9.8.!?、収率92%)。
実施例12の出発物質である3−(4−クロル38− フェニル)−6H−(2)ベンゾピラノ〔4,3−c〕
ピリダジン−6−オン(融点273〜275℃)は、3
−(4−クロロフェニル)−3−((2,3−ジヒドロ
−1−オキシーIH−2−イソインドリル)イミノ〕フ
ロパン酸エチルエステルカラ始16且ツ2−C6−(4
−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3−ピリダジニ
ル〕安息香酸モノハイドレート(融点270℃)を中間
体として得る以外上記方法に従って製造した。
同様に、実施例32の出発物質である3−メチル−6H
−C2〕ベンゾピラノ[4,3−C]ピリダジン−6−
オン(融点〉350℃)は、3−メチル−3−((2,
3−ジヒドロ−1−オキソ−IH−2−イソインドリル
)イミノ〕ブロノ(ン酸エチルエステルから始め且つ2
−〔6−メチル−4−ヒドロキシ−3−ピリダジニル〕
安息香酸(214〜216℃、分解)を中間体として得
る以外上述の方法に従って製造した。
これらの最後の製造の出発物質は、E、Tojaら、T
etrahedron ’1etters、 1976
.111頁に従って製造した。
実施例16−クロル−3−フェニル−ピリダジノ(4,
3−e)イソキノリン A) 3−フェニル−6H−(2)ベンゾピラノ[1,
3−c]ピリダジン−6−オン(1111゜0、04 
モル) 及ヒ酢酸アンモニウム(110,!?)をオー
トクレーブ中に入れ、190℃に9時間加熱した。反応
が完結した時、混合物を冷却し、固体物質を洗浄し、水
で粉々にした。固体を炉別し、乾燥して3−フェニル−
ピリダジノ(4,3−(りイソキノリン−6−(5H)
−オンを97チの収率で得た。融点340〜342.1
:。
B) オキシ塩化燐(760ml )、3−フェニル−
ピリダジノ[4,3−c]インキノリン−6(5H)−
オン(74g、0.27モル)及び五塩化燐(58g、
0.278モル)を、2tのフラスコ中で攪拌しながら
還流温度まで加熱した。加熱を約365時間継続し、次
いで溶液を得、これを減圧下に蒸発させて過剰量のオキ
シ塩化燐を除去した。固体をベンゼン中に入れ、次いで
蒸発乾固してすべての未反応のオキシ塩化燐を除去した
。次いで反応物体を塩化メチレン(1500m)に入れ
、10チ水性酢酸アンモニウム(2回、最初800 i
l、次いで400t/)で洗浄し、次いで中性になるま
で水洗した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に蒸発させた。
固体残渣を粉々にし、塩化メチレン(300m)テ洗浄
シ、濾過し、6−クロル−3−フェニル−ピリダジノ(
4,3−e:lイソキノリン(63,F)を得た。母液
を乾固するまで濃縮し、得られた固体をアセトンから結
晶化することにより、同一の41− 生成物11gを得た。これらの2つの6−クロル−3−
フェニルピリダジノ[4,3−c:]インキノリン誘導
体を一緒にし、アセトンから再結晶し、90チの全収率
を得た。生成物は177〜178℃の融点を有した。
実Mu例2 3−フェニル−N、N−ジメチル−ピリダ
ジノ[4,3−c〕イソキノリン −6−アミン ジメチルアミン(6,l、s−クロル−3−フェニル−
ピリダジノ[4,3−c]イソキノリン(5,83、!
9.0.02モル)及びジメトキシエタン(120M)
を釜中で約8時間、120℃に加熱した。次いで反応混
合物を減圧下に乾固するまで濃縮し、残渣を水(200
t/)で粉々にし、炉別した固体を乾燥し、粗生成物5
.8gを得た。これをアセトンから結晶化することによ
シ、融点134〜36℃の表題の生成物3,2gを得た
。更に母液42− の濃縮残渣を、クロロホルムを流出剤として用いるシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製するこ
とによって生成物的1.7yを得た。
全収量4.(1(81,5チ)。
実施例3〜4 ジメチルアミンの代りに適当なアミン誘導体を用いる以
外上記実施例の方法に従って次の化合物を得た: 実M例3 N−エチル−3−フェニル−N−メチルピリ
ダジノ[4,3−(!〕イソキノリン−6−アミン 収率71.5チ、融点130〜133℃(酢酸エチルか
ら)。
実施例4 1−((3−フェニル−ピリダジノ[4,3
−c]インキノリン−6−イ ル)メチルアミノコ−2−プロパツー ル 収率77%、融点161〜162℃(エタノールから)
実2t[FIJ 5 3−7 xニル−6−(1−ピロ
リジニル)ピリダジノ[4,3−c:]インキノリン 3−フェニル−ピリダジノ[4,3−c]インキノリン
(5,83F、0.02モル)及びジメトキシエタン(
100a/)を、2501R1のフラスコ中で攪拌しな
がら還流温度まで加熱した。得られた溶液にピロリジン
(3,1g、0.044モル)を添加し、更に2時間加
熱を継続した。反応が完結した時、反応混合物を減圧下
に乾固するまで濃縮し、残渣を水(200mt )に入
れ、得られたl!w!濁液の濾過によって固体を回収し
、これを乾燥して粗3−フェニル−6−(1−ピロリジ
ニル)ピリダジノ[4,3−c]イソキノリン6.1g
を得た。酢酸エチルからの結晶化により、表題の純生成
物5.6gを得た:収率85チ、融点174〜176℃
実施例6〜8 ピロリジンの代シに適当なアミンを用いる以外本質的に
上記実施例の方法に従い、次の化合物を得た: 実施例6 3−フェニル−6−(4−モルフオリニル)
ピリダジノ[4,3−c〕イソ キノリン 収率82%:融点214〜216℃(酢酸エチルから)
実施例73−フェニル−6−(4−フェニル−1−ピペ
ラジニル)ピリダジノ〔4゜ 3−C〕インキノリン 収率78%;融点204〜206℃(ベンゼンから)。
実施例s 3−フェニル−N−(フェニルメチル)45
− ピリダジノ[4,、3−c :lイソキノリン−6−ア
ミン 収率96チ;融点207〜209℃(エチルエーテルか
ら)。
実施例96−エトキシー3−フェニル−ピリダジノ[4
,3−c]インキノリン 500dのフラスコ中窒素流下に、エタノール(50m
)及びナトリウム金属(0,5,lを反応させてナトリ
ウムエトキシドを製造した。この混合物を約30℃まで
穏やかに暖め、これに6−クロル−3−フェニル−ピリ
ダジノ[4,3−c]イソキノリン(5,83g、0.
02モル)をゆつくシ添加した。この混合物を約80℃
までゆつくシ加熱し、この温度に約1時間保ち、反応具
合を常法によ、!1)TLCで監視し、反応が完結した
時反応物体を減圧下に乾固するまで濃縮し、残渣を少量
の水中に入れ、固体を濾過によって回収し、真空46− 下に乾燥した。残渣の粗生成物をアセトンから結晶化し
、6−エトキシー3−フェニルーピリタシノ[4,3−
c:]インキノリンを得た:収率92チ、融点155〜
156℃。
実m例10 3−フェニル−6−(1−メチルエトキシ
)ピリダジノ[4,3−c] インキノリン エタノールの代りにイソプロパツールを用い且つ反応混
合物を約60℃に約1.5時間加熱する以外本質的に上
記実施例の方法に従って表題の化合物を得た。収率95
チ、融点132〜133℃(アセトンから)。
適当な3−アリール−6H−[2)ベンゾピラノ[4,
3−c]ピリダジン−6−オンを出発物質とする以外本
質的に実施例1の方法に従い、次の実施例11及び12
の化合物を得た:実施例11 6−クロル−3−(4−
メトキシフェニル)ピリダジノ(4,3−c) イソキノリン 融点224〜227℃(トルエンから)。
実施例126−クロル−3−(4−クロルフェニル)ピ
リダジノ[4,3−c]イ ソキノリン 融点228〜230℃(ジグライムから)。
実施例11の塩素誘導体を出発物質として実施例2〜1
0の方法に従い、次の化合物を製造した:実施例13 
N、N−ジメチル−3−(4−メトキシフェニル)ピリ
ダジノ〔4,3 −c)イソキノリン−6−アミン 融点160〜162℃(アセトンから)。
実施例14 1−[[3−(4−メトキシフェニル)ピ
リダジノ(:4.3−c’)イソキノリン−6−イル〕
メチルアミン〕 −2−プロパツール 融点147〜149℃(アセトンから)。
実施例15 N、N−ビス(2−メトキシエチル)−3
−(4−メトキシフェニル)ピ リダジノ[4,3−c〕イソキノリ ン−6−アミン 融点127〜128℃(メタノールから)。
実施例16 4−[(:3−(4−メトキシフェニル)
ピリダジノ[4,3−c]イソ キノリン−6−イル〕メチルアミン /ブタン酸エチルエステル 融点90〜92℃(メチルt−ブチルエーテルから) 実施例17 6−(1−アゼチジニル)−3−(4−メ
トキシフェニル)ピリダジ ノ[4,3−0]イソキノリン 49− 1i11点196〜198℃(ベンゼンかう)。
実m例xs −3−(4−メトキシフェニル)−6−(
1−ピロリジニル)ピリダジノ [4,3−c]インキノリン 融点176〜177℃(酢酸エチルから)。
実施例19 3−(4−メトキシフェニル)−6−(1
−ピペリジニル)ピリダジノ [4,3−(りインキノリン 融点168〜169℃(酢酸エチルから)。
実施fMJ20 3−(4−メトキシフェニル)−6−
(4−モルフオリニル)ピリダジ ノ[4,3−c〕イソキノリン 融点218〜220(ベンゼンから)。
実施例21 1−r3−(4−メトキシフェニル)ピリ
ダジノ[4,3−c〕インキノ リン−6−イル〕−3−ピペリジン カルボン酸エチルエステル 50− 融点160〜161℃(エタノールから)。
実施例22 4−(3−(4−メトキシフェニル)ピリ
ダジノ[4,3−c]イソキノ リン−6−イル〕−3−ピペリジン カルボン酸エチルエステル 融点190〜200℃(アセトンから)。
実施例23 1−[3−(4−メトキシフェニル)ピリ
ダジノ[4,3−c]イソキノ リン−6−イル〕−3−ピペリジン カルボン酸エチルエステル 融点181〜183℃(水/エタノールから)。
実施例24 6−(2−メトキシエトキシ)−3−(4
−メトキシフェニル)ピリダ ジノ[4,3−c:]インキノリン 融点148〜150℃(ジオキサンから)。
実施例25〜30 実施例12のクロル誘導体から始める以外本質的に実施
例2〜10の方法に従い、次の6−置換化合物を得た: 実施例25 1−[(3−(4−クロルフェニル)ピリ
ダジノ[4,3−(りイソキノ リン−6−イル〕メチルアミノ/−2 −プロパツール 融点151〜153℃(アセトンから)。
実施例26 3−(4−クロルフェニル)−N。
N−ビス−(2−メトキシエチル) ピリダジノ[4,3−c〕イソキノ リン 融点123〜125℃(メタノールから)。
実施例27 3−(4−クロルフェニル)−6−(1−
ピロリジニル)ピリダジノ (4,3−c)インキノリン 融点212〜214℃(酢酸エチルから)。
実施例281−(3−(4−クロルフェニル)ピリダジ
ノ[4,3−c〕インキノ リン−6−イル〕−3−ピペリジン カルボン酸エチルエステル 融点148〜150℃(エタノールから)。
実施例29 3−(4−クロルフェニル)−6−(4−
モルホリニル)ピリダジノ 〔4,3−Q〕イソキノリン 融点244〜246℃(ベンゼンかう)。
実施例303−(4−クロルフェニル)−6−(2−メ
トキシエトキシ)ピリダジ ノ(4,3−c)インキノリン 融点148〜150℃(ジオキサンから)。
実施例313−フェニル−ピリダジノ〔4,3−c)イ
ソキノリン A) 2−メトキシエタノール1.5を中6−クロルー
3−フェニルーピリダジノ[4+a−c〕イソキノリン
(実施例1)12.5.10.043モル)53− の溶液を、室温及び大気圧において、10%パラジウム
相持炭2.51及び酸化マグネシウム1.8g(0,0
44モル)の存在下に水素化した。水素的1700mが
吸収された。混合物を沖過し、溶媒を減圧下に蒸発させ
、残渣をイソプロパツールかう再結晶して5,6−シヒ
ドロー3−フェニルーピリダジノ[4,3−c]インキ
ノリン15g(74チ)を得た:融点250〜252℃
0B) エタノール600 mll中上レジヒドロ誘導
体39g(0,015モル)及び酢酸カリウム14.7
g(0,15モル)の沸トう溶液に、エタノール150
 Ml中ヨウ素3.8g(0,015モル)の溶液を滴
々に添加した。この反応混合物を更に2時間還流させな
がら加熱し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を
水中に入れ、濾過し、CHCl3中1 % CH30H
で流出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
にかけ、6−クロル−3−54− フェニル−ピリダジノ[4,3−c〕イソキノリン2.
95 g(76チ)を得た:融点182〜183℃。
実施例323−メチル−ピリダジノ[4,3−C〕イソ
キノリン 6−クロル−3−フェニル−ピリダジノ〔4゜3−c)
イソキノリンの代シに6−クロル−3−メチルピリダジ
ノ[4,3−c〕インキノリンから始める以外本質的に
実施例5の方法に従って表題の化合物を製造した。融点
150〜152℃。
本質的に上記実施例の方法に従い、次の式■の化合物を
製造したニ ー55− ′ 683− −684− HCI HC1 〕 特許出願人 グルボ・レベチット・− 代理人弁理士小田島 57− 685− HH 12HCl ニス・ビー・エイ 手続補正書 昭和59年8月3日 特許庁長官 志 賀 学 殿 1、事件の表示 昭和59年特許願第141572号 2、発明の名称 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 4、代 理 人〒107 明細沓笛44頁6行目の13−フェニル」のすぐ前に 「 6−クロル−」 を加入する。
以上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式■ 〔式中、Rはメチル、フェニル又は置換フェニルを表わ
    し、但しフェニル環は(C+〜C4)アルキル、(C7
    〜C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル
    、アミン及びトリフルオルメチルから選択される11− 〜3つの置換基で置換されている; R8は水素、クロル、式−NR4R,の基を表わし、但
    しR4及びR1けそれぞれ独立に水素、(C+〜C4)
    アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(Ct〜CS)
    アルカノイロキシメチル、(01〜C4)アルコキシカ
    ルボニルを表わすか又はヒドロキシ、(C0〜C4)ア
    ルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ及びアミノカ
    ルボニルから独立に選択される1又は2つの基で置換さ
    れた(C+〜C4)アルキルを表わすか又はフェニル−
    (C1〜C4)アルキルを表わすか又はアルキル部分カ
    ヒドロキシル、(01〜C’、)アルコキシ、ハロゲン
    、カルボキシ、(C7〜C4)アルコキシカルボニル及
    U (C2〜C4)7/l/カツイロキシメチルから選
    択される1又は2つの基で置換されていてよく且つフエ
    二2− 層部分が上に定義した如く置換されていてよい置換フェ
    ニル−(C1〜C4)アルキルを表わし、或いはR4及
    びR5は隣接する窒素原子と一緒になって窒素、酸素及
    び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含有していて
    もよく且つ(C1〜C4)アルキル、フェニル、ヒドロ
    キシ及びカルボ(c+−04)アルコキシから独立に選
    択される1又は2つの置換基を有していてよい飽和の4
    ,5゜6又け7−員複素環族環を表わし、或いはR7は
    アルコキシ又は式−〇R6のシクロアルコキシ基を表わ
    し、但しRoはヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジー(
    C+〜C4)アルキルアミノ、(01〜C4)アルコキ
    シ、ハロゲン、オキソ、カルボキン、アミノカルボニル
    、モノ−又はジー(CI−Ci)アルキルアミノカルボ
    ニル及び(C1〜C4)アルコ3− キシカルボニルから独立に選択される1又は2つの基で
    置換された(CI−Ca)アルキルを表わすか、或いは
    R6はヒドロキシ及び(C,−C4)アルコキシから選
    択される少くとも1つの置換基で置換されていてもよい
    (C5〜CS)シクロアルキル基であシ;R7及びR3
    は独立に水素、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル又は
    (C1〜C4)アルコキシを表わす〕 のピリダジノ(4,3−c)イソキノリン類及びその製
    薬学的に許容しうる酸付加塩。 2、Rがメチル、フェニル又は置換フェニルであシ、R
    1が式−NR4R*の基であシ、但しR4及びR6は独
    立に水素、(C+〜C4)アルキルを表わすか又は(C
    +〜C4)アルコキシ及びヒドロキシから選択される1
    つの基で置換された(C1〜C4)アルキルを表わし或
    いはR4及びR6は隣接する窒4− 素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピ
    ペリジニル、ピラゾリジニル、ビラジニジル、ピリミジ
    ニル、ビリダジニジル、モル7オリニル、イミダゾリジ
    ニル及びピペラジニルかう選択される飽和複素環族基を
    表わし、R7及びR3が独立に水素又はハロゲン原子を
    表わす、特許請求の範囲第1項記載の化合物及びその製
    薬学的に許容しつる酸付加塩。 3.3−フェニル−6−(1−ピロリジニル)ピリダジ
    ノ−C4、3−c )イソキノリンである特許請求の範
    囲第1項記載の化合物。 4、式… 5− 〔式中、R,R,及びR3は上記定義のとおシである〕 の6H−(2)ベンゾピラノ[4,3−c]ピリダジン
    −6−オンを、過剰量のアンモニア又は反応条件下に容
    易にアンモニアを与えうるアンモニウム塩と反応させて
    式I のピリダジノ[4,3−c]インキノリン−6(5H)
    オンを得、これを順次塩素化剤との反応によって尺、が
    塩素原子を表わす式1の化合物に変換し:次いでR,が
    塩素原子を表わす弐Iのこの化合物を、式HNR4R5
    (但しR4及びR6の定義は上記のとおシである)のア
    ミン又は式MeORs6− (但しMeはアルカリ金属及びR6は上述の通シ)のア
    ルカリ金属のアルコキシドもしくはシクロアルコキシド
    と反応させることによりRtが塩素以外の上記定義どお
    シの基である弐Iの化合物に変換してもよい、式■ 助 〔式中、R,、R,、R,およびRの定義は上記したと
    おりである〕 のピリダジノ[:4,3−clイソキノリン類の製造法
    。 5、塩素化剤がモル過剰骨のPCl、s又はpoci。 である特許請求の範囲第4項記載の方法。 6.6−クロルピリダジノ[4,3−c:]イソキノリ
    ンを、反応溶媒としても作用する式)fNR4R,のア
    ミンのモル過剰骨と、或いは式Ra OH(但しR6け
    使用されるアルコキシドの場合と同義である)の低級ア
    ルカノール、グリコールエーテル、ジオキサン、及びテ
    トラヒドロフランから選択される不活性有機溶媒の存在
    下に少くとも等モル量の式MeOR,のアルカノールの
    アルコキシド又はシクロアルコキシドと反応させる特許
    請求の範囲第4項記載の方法。 7、式■ す 〔式中、R,n、、及びR1は特許請求の範囲第1項記
    載と同義である〕 の3−置換ピリダジノ[4,3−c]ビピリジン類8、
    抗不安症剤として用いるための特許請求の範囲281項
    記載の化合物。 9、M薬学的に許容しうる賦形剤と混合して、特許請求
    の範囲第1項記載の化合物を活性成分として含んでなる
    製薬学的組成物。 10、特許請求の範囲第1項記載の化合物25〜250
    ■を活性成分として、製薬学的に許容しうる賦形剤と混
    合して含んでなる製薬学的組成物。
JP59141572A 1983-07-12 1984-07-10 3−フエニル−ピリダジノ〔4,3−c〕イソキノリン類、その製法および製薬学的組成物 Granted JPS6048989A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22013A/83 1983-07-12
IT22013/83A IT1194309B (it) 1983-07-12 1983-07-12 Derivati 3-fenil-piridazino (4,3-c) isochinolinici

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6048989A true JPS6048989A (ja) 1985-03-16
JPH0559915B2 JPH0559915B2 (ja) 1993-09-01

Family

ID=11190189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59141572A Granted JPS6048989A (ja) 1983-07-12 1984-07-10 3−フエニル−ピリダジノ〔4,3−c〕イソキノリン類、その製法および製薬学的組成物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4716159A (ja)
EP (1) EP0134461B1 (ja)
JP (1) JPS6048989A (ja)
KR (1) KR910005849B1 (ja)
AT (1) ATE30157T1 (ja)
AU (1) AU570057B2 (ja)
CA (1) CA1229602A (ja)
DE (1) DE3466690D1 (ja)
DK (1) DK323484A (ja)
ES (1) ES534200A0 (ja)
FI (1) FI77861C (ja)
GR (1) GR82126B (ja)
HU (1) HU193687B (ja)
IL (1) IL72308A (ja)
IT (1) IT1194309B (ja)
NO (1) NO160613C (ja)
NZ (1) NZ208864A (ja)
PH (1) PH22631A (ja)
PT (1) PT78891B (ja)
ZA (1) ZA844970B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0633277B2 (ja) * 1986-01-10 1994-05-02 吉富製薬株式会社 ベンゾチオピラノ〔4,3−c〕ピリダジン化合物
DE3814552A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Hoechst Ag 9-oxo-1,9a-10-triaza-9-hydro-anthracen- verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als farbmittel

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4062958A (en) * 1976-09-22 1977-12-13 American Cyanamid Company Method of treating anxiety and compositions therefor

Also Published As

Publication number Publication date
EP0134461A1 (en) 1985-03-20
FI842586A0 (fi) 1984-06-27
PT78891B (en) 1986-10-23
IL72308A (en) 1987-11-30
AU570057B2 (en) 1988-03-03
JPH0559915B2 (ja) 1993-09-01
EP0134461B1 (en) 1987-10-07
KR910005849B1 (ko) 1991-08-05
FI77861C (fi) 1989-05-10
ES8600289A1 (es) 1985-06-01
GR82126B (ja) 1984-12-13
HUT34975A (en) 1985-05-28
ATE30157T1 (de) 1987-10-15
DK323484D0 (da) 1984-06-29
IT8322013A0 (it) 1983-07-12
DE3466690D1 (de) 1987-11-12
NZ208864A (en) 1988-06-30
IL72308A0 (en) 1984-11-30
IT1194309B (it) 1988-09-14
CA1229602A (en) 1987-11-24
NO160613B (no) 1989-01-30
FI842586A (fi) 1985-01-13
ES534200A0 (es) 1985-06-01
PH22631A (en) 1988-10-28
FI77861B (fi) 1989-01-31
ZA844970B (en) 1985-03-27
HU193687B (en) 1987-11-30
DK323484A (da) 1985-01-13
KR850001209A (ko) 1985-03-16
AU3022184A (en) 1985-01-17
NO160613C (no) 1989-05-10
US4716159A (en) 1987-12-29
NO842825L (no) 1985-01-14
PT78891A (en) 1984-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1234114A (en) 3,6-disubstituted triazolo¬3,4-a|phthalazine derivatives
EP2906562B1 (en) Pde9i with imidazo pyrazinone backbone
EP2464647B1 (en) Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
JP2721147B2 (ja) α1−アドレナリン受容体拮抗剤としてのピリミジンジオン、ピリミジントリオン、トリアジンジオン、テトラヒドロキナゾリンジオン誘導体
TW593280B (en) CRF antagonistic quino- and quinazolines
US11952363B2 (en) Piperazine compounds for the treatment of autoimmune disease
JP2024138279A (ja) 置換直鎖スピロ誘導体
JPH08505881A (ja) キノリンアミンの製造方法
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
CN111410659B (zh) Pde9抑制剂及其用途
CN111471059B (zh) Pde9抑制剂及其用途
CN101687850A (zh) 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶
WO2019074809A1 (en) INDAZOLYL-SPIRO [2.2] PENTANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CN108341819B (zh) 磷酸二酯酶抑制剂及其用途
US20040106635A1 (en) Spiroisoquinoline compound, a method for preparing the same and an intermediate thereof
JPS6310760A (ja) イミド誘導体の新規製造法
JPS6048989A (ja) 3−フエニル−ピリダジノ〔4,3−c〕イソキノリン類、その製法および製薬学的組成物
Suzuki et al. Synthesis and cyclic AMP phosphodiesterase 4 isoenzyme inhibitory activity of heterocycle condensed purines
CN114728959A (zh) 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉化合物
JPH02255687A (ja) 三環式化合物
DK161648B (da) I 3-, 7- og 9-stillingen substituerede 2,4,6,8-tetraoxo-3,7-diazabicyclooe3,3,1aanonan-forbindelser og laegemiddel indeholdende disse
CN116903613A (zh) 2-氧代喹唑啉并五元杂环衍生物、其制备方法及其应用
TW202435870A (zh) 大環雜環類化合物作為egfr抑制劑的製備及其應用
KR20230160375A (ko) 이중환 헤테로고리 fgfr4 억제제, 이를 포함한 약물 조성물 및 제제 또한 그의 적용
AU2003204221B2 (en) Dipyridoimidazolderivatives useful in treating central nervous system disorders