JPS6048989A - ３−フエニル−ピリダジノ〔４，３−ｃ〕イソキノリン類、その製法および製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なピリダジノ［４，３−ｃ］イソキノリ
ン誘導体、その製造法及びそれを含有する製薬学的組成
物に関する。

本発明の新規なピリダジノ［４，３−ｃ］インキノリン
誘導体は、弐Ｔ ９− 〔式中、Ｒけメチル、フェニル又は置換フェニルを表わ
Ｉ〜、但しフェニル環は（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ
，〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニ
ル、アミノ及びトリフルオルメチルから選択される１〜
３つの置換基で置換されている； Ｒ１は水素、クロル、式−ＮＲ４Ｒ，の基を表わし、但
しＲ４及びＲ，ｆｄそれぞれ独立に水素、（Ｃ８〜Ｃ４
）アルキル、（Ｃ２〜ｃ４）アルケニル、（Ｃ３〜ｃ、
）アルカノイロキシメチル、（ｃ、〜ｃ４）アルコキシ
カルボニルを表わすか又はヒドロキシ、（Ｃ，〜Ｃ４）
アー１　〇− ルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアン及びアミノカ
ルボニルから独立に選択される１又は２つの基で置換さ
れた（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルを表わすか又はフェニル−
（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルを表わすか又はアルキル部分カ
ヒドロキシル、（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、
カルボキシ、（Ｃ３〜Ｃ４）アルコキシカルポニル及び
（０２〜Ｃ４）アルカノイロキシメチルから選択される
１又は２つの基で置換されていてよく且つフェニル部分
が上に定義した如く置換されていてよい置換フェニル−
（Ｃ７〜Ｃ４）アルキルヲ表ワシ、或いｉｊ：　Ｒ４及
びＲ３は隣接する９素原子と一緒になって審素、酸素及
び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含有していて
もよく且つ（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル、フェニル、ヒ　。

ドロキシ及びカルボ（Ｃ５〜Ｃ４）アルコキシ１１− から独立に選択される１又は２つの置換基を有していて
よい飽和の４．５．６又は７−員複素環族環を表わし、
或いはＲ５はアルコキシ又１ｄ式−０Ｒ６のシクロアル
コキシ基を表わし、但しＲ６はヒドロキシ、アミノ、モ
ノ−又はジー（Ｃ７〜Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ７〜
Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、オキソ、カルボキシ、ア
ミノカルボニル、モノ−又はジー（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ルアミノカルボニル及び（Ｃ７〜Ｃ４）アルコキシカル
ボニルから独立に選択される１又は２つの基で置換され
た（Ｃ＋〜Ｃ，ｌ）アルキルを表わすか、或いはＲ９は
ヒドロキシ及び（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシから選択され
る少くとも１つの置換基で置換されていてもよい（Ｃ５
〜Ｃ８）シクロアルキル基であシ； Ｒ２及びＲ３は独立に水素、ノ・ロゲン、（Ｃ４１２− 〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシを表わ
す〕 のピリダジノ［４，３−Ｑ〕インキノリン類及びその製
薬学的に許容しうる酸付加塩によって表わされる。

本明細書及び特許請求の範囲において、「置換フェニル
」とは、（ｃ＋〜Ｃ４）アルキル、（ａｔ〜Ｃ４）アル
コキシ、ノリケン、ヒドロキシ、フェニル、アミン及び
トリフルオルメチルから選択される１〜３つの置換基で
置換されたフェニル環を示す。

［（Ｃ１〜Ｃａ）アルキル」は、それ自体又はそれを含
む基において、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖炭化水素
基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ
ル、ブチル、１−メチルエチル及び１，１−ジメチルエ
チルを示す。

「（Ｃ７〜Ｃ４）アルコキシ」は、それ自体又はそ１３
− れを含む基において、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖ア
ルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、１−メチル−１−エトキシ、１．２−ジメチル
−１−エトキシ、及び１，１−ジメチル−１−エトキシ
を示す。

ｒ（ｃ、−ｃ、）アルケニル」とは、炭素数２〜４のア
ルケニル、例エバビニル、１−プロペニル、２−フロベ
ニル、フチニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロ
ペニルなどに関するものである。

「ハロゲン」とは、塩素、臭素、弗素及びヨウ素から選
択されるハロゲンを意味する。「モノ」又は「ジ」−ｒ
（ａｔ〜Ｃ４）アルキルアミノ」とはそれぞれ上述の如
き（Ｃｔ〜Ｃ４）アルキルでモノ又はジ置換されたアミ
ン置換基に関するものである。

「（Ｃ，、ｌ−０８）シクロアルキル基」の代表的な例
ハ、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、及びシクロオクチルである。

１４− 本発明に定義する如き「飽和の４．５．６又は７員複素
環族環」の代表的な例は、オキサゾリジル、インキサシ
リジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ピラゾリジニル、ビラジニジル、ピリミジニル、ビリダ
ジニジル、モルフオリニル、イミダゾリジニル、ピペラ
ジニル、トリアゾジニル、パーヒドロアゼピニル、パー
ヒドロアゼピニルなどである。

ｒ（ｃ、〜Ｃ６）アルカノイロキシメチル」の例は、ア
セチロキシメチル、プロピオニロキシメチル、ブチロキ
シメチル、２−メチルプロパノイロキシメチル、２，２
−ジメチルプロパノイロキシメチル（即チヒバロイル）
、ペンタノイロキシメチル、ヘキサノイロキシメチル、
３−メチルペンタノイロキシメチル々どである。

式■の化合物の代表的な酸付加塩は、有機及び無機酸、
例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、コノ・り酸、クエン酸
、乳酸、マレイン酸、フマル酸、バルミチン酸、コリン
酸、ハモン酸、ムシン酸、グルタミン酸、ショウノウ酸
、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウ
リン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸
、ベンゼンスル系ン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息
香酸、桂皮酸などとの標準反応によって生成する塩を含
む。本発明の遊離のアミン化合物の、対応する酸付加塩
への変換及びその逆、即ち本発明の化合物の酸付加塩の
、塩でない又は遊離のアミン形への変換は、通常の技術
であシ、本発明によって包含される。式■の化合物とそ
の塩の類似性に関して、式■の化合物の生物学的活性を
取シ扱う場合、本明細書で言及するものは製薬学的に許
容しうる塩及びその逆にも当てはまる。

本発明の化合物の好適な群は、Ｒがメチル、フェニル又
は置換フェニルであり、Ｒ７が式−ＮＲ４Ｒ。

の基であり、但しＲ４及びＲ６は独立に水素、（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル、及び（０１〜Ｃ４）アルコキシ及びヒ
ドロキシから選択される１つの基で置換された（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキルを表わし或いはＲ４及びＲ６は隣る窒素
原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ピラゾリジニル、ビラジニジル、ピリミジニ
ル、ビリダジニジル、モルフオリニル、イミダゾリジニ
ル及びピペラジニルから選択される飽和複素環族基を表
わし、Ｒ７及びＲ８が独立に水素又はハロゲン原子を表
わす、式■の化合物を含む。本発明の方法は次のスキー
ムで既述することができる： スキーム　１ １７− 反応過程の第１工程は、式■の化合物のラクトン結合の
開環とその環化による式■のラクタムの製造である。更
に特に、この反応工程は６Ｈ−（２］ベンゾピラノ［４
，３−ｃ：］ピリダジン−６−オン（但し、Ｒ，Ｒ，及
びＲ３は上述と同義である）をモル過剰量のアンモニア
又は反応条件下に容易にアンモニアを生成しうるアンモ
ニウム塩と反応１８− させることを含んでなる。そのようなアンモニウム塩の
例は酢酸アンモニウム及び他の弱酸のアンモニウム塩で
ある。反応は不活性な溶媒を添加することなく或いは極
性の中性溶媒、例えば低級アルカノール例えばメタノー
ル及びエタノールの存在下に或いは好ましくは有機酸、
例えば酢酸の存在下に、オートクレーブ中で行なうこと
ができる。

溶媒を用いる場合、反応が例え室温で起こるとしても、
一般に反応混合物を還流温度まで加熱して反応を加速す
る。このようにして得られる式Ｉのピリダジノ−［４，
３−ｃ〕イソキノリン−６（５Ｈ）−オン誘導体を、溶
媒の減圧下での蒸発により及び／又は沈殿の戸別及び水
洗によシ回収する。この中間体は所望によシ結晶化によ
って精製できる。一般にそれは結晶化しないで続く反応
にそのま＼使用してもよい。次の工程、即ち工程Ｂは、
６位のオキソ官能基を塩素原子で置換することが特色で
ある。これをするために、式■のピリダジノ［４，３−
ｃ］インキノリン−６−（５Ｈ）−オンを塩素化剤例え
ばＰＣＩ、又はＰＯＣｌ　。

と反応させる。この反応はモル過剰量のＰＯＣ１。

を反応溶媒として用いることによシ或いは塩素化有機溶
媒例えば四塩化炭素、塩化メチレンの存在下に操作し、
好ましくは反応混合物の還流温度まで加熱することによ
り行なうことができる。反応過程はＴＬＣによって監視
しうる。反応が完結した時、塩素化剤の過剰量を常法に
従って除去する。

次いで得られた生成物を結晶化によって精製する。

式Ｉのピリダジノ［４，３−ｃ〕ゼインノリン−６−（
５Ｔ（）−オン誘導体の６位の塩素原子は式−ＮＲ４Ｒ
１１（但しＲ４及びＲ１け上述の通り）のアミン或いは
式−０Ｒ６（但しＲｏは上述の通り）のアルコキシ又は
シクロアルコキシ基で置換することができる。更に特に
、この置換工程は好ましくは選択した６−クロル−ピリ
ダジノ［４，３−Ｃ〕イソキノリンを、好ましくは還流
温度において、少くともモル量の式ＨＮＲ，Ｒ，のアミ
ン或いは式Ｍ　ｅ　ＯＲｓのアルコキシド又はシクロア
ルコキシドと反応させることによって行なわれる。但し
式中の置換基は上述の通りであシ、またＭｅはアルカリ
金属を表わす。弐ＨＮＲ、Ｒ、のアミンを用いる場合、
有機溶媒の添加は、過剰量のアミンが反応媒体として働
きうるから必ずしも必要でない。逆に試剤が式Ｍ　ｅ　
ＯＲａのアルコキシドである場合、不活性な有機溶媒を
存在させることが必要である。

この反応工程で使用しうる不活性な有機溶媒の代表的な
例は、式Ｒ，Ｉ　ＯＨの低級アルカノール（即ち用いる
アルコキシドに対応するアルコールの過剰量）、グリコ
ールエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどで
ある。弐Ｉのピリダジノ〔４゜３−Ｃ〕インキノリン化
合物、即ちＲ４及びＲ６の２１− 少くとも１つがヒドロキシ（Ｃｔ〜Ｃ４）アルキル基で
ある化合物が得られる場合、それは公知のハロゲン化反
応によって対応するハロゲノ（Ｃｔ〜Ｃ４）アルキル誘
導体に変換することができる。これらの式■のハロゲノ
（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル誘導体は、Ｒ４及び／又はＲ１
１が（Ｃ，〜Ｃ４）アルコキシ（ｃ１〜Ｃ４）アルキル
基を表わす式■の対応する化合物に変換しうる。

Ｒ，が水素の弐Ｉのピリダジノ（４，３−ｃｌイソキノ
リンは、好ましくは室温及び大気圧において出発６−ク
ロル誘導体に関して凡そ化学量論的量のマグネシウムオ
キシドの存在下に１０％パラジウム担持担持層いること
によシ、Ｒ１がクロルの対応する化合物を接触水素化し
て簡便に得ることができる。このようにして得られる５
、６−シヒドロービリダジノ［４，３−ｃ）イソキノリ
ンは、続いて好ましくは極性で中性の不活性な溶２２− 媒例えばエタノール中酢酸カリウム又は他の同等の強塩
基の存在下にヨウ素を用いて選択的に脱水素できる。

式Ｉの出発物質は文献に記述されているように製造する
ことができる（参照、Ｅ、ＴＯｊａら、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、　１９７９　ｒ　３７　
ｔ２９２１〜２９２４頁）。更に特に、一般的なこれら
の化合物の製造法は、式■ ｓ のヒドラゾンの塩基触媒での転位反応によシ式Ｖの３−
アリール−４−（ＩＨ）−ビリダジノンを製造し、次い
でこれを縮合剤で処理して式■の６日−［：２］ベンゾ
ピラノ［４，３−ｃ〕ビリダジノン６−オン誘導体を製
造することを含む。式■のヒドラゾンは、順次公知の技
術（参照、Ｅ。

Ｔｏｊａ　、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
　＋４２　＋１１１〜１１４頁）に従い、式■ １ ＲＣ−ＣＨｔ　Ｃ００Ｃｔ　Ｈａ　■ のベンジル酢酸エチルエステルと縮合させることによっ
て製造される。

本発明の化合物の抗不安症活性は、最初にいくつかの代
表的な化合物をベンゾジアゼピン受容体試験に供するこ
とによって検知できた。事実、ベンゾジアゼピンの不安
的性質を中介することに働く中枢神経系にはベンゾジア
ゼピンに対する特異的結合点が存在することが公知でお
り、またその特異的なラットの脳の受容体から　Ｈ−ジ
アゼパンを置換する物質の能力はその不安症性とかカリ
関連することが示された（参照、例えばＳ、ｌｉ　ｐｐ
ａら、ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１３ｊｏｃｈｅｍ、＆　Ｂ
ｅｈａｖｉｏｕｒ　。

９．８５３〜８５６（１９７８）、及びＨ，Ｍｇ１ｅｒ
及びＴ、　０ｋａｄａ　、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔ、、１３３　。

２６１〜６８（１９７８））。本実験はＨ１Ｍ８ｈ　１
　ｅ　ｒ及びＴ、　０ｋａｄａ、　Ｌｉ　ｆｅ　５ｃｉ
ｅｎｃｅｓ　。

２０．２１０１〜２１１０（１９７７）に記述されてい
る方法に従って行なった。これらの試験において本発明
のいくつかの代表的な化合物を用い２５− て得られる結果を下表■に要約する： 第　■　表 １−３６％ ２　２．８４Ｘ１０−” ３　６．５２Ｘ１０−’ ４　１．３６Ｘ１０−’ ５　１．１４Ｘ１０−” ６　１．５２Ｘ１０−’ ９　１．４８Ｘ１０−’ １０　１．９　Ｘｌ０−’ １３　６．３３Ｘ１０−” １４　２．２１Ｘ１０−’ １５　１．１８Ｘ１０−６ １６　−６９チ １７　１．３　Ｘｌ０−’ １８　１．８７Ｘ１０””” １９　−７０チ ２０　−７６チ ２１　−３９チ ２２　−６１％ ２４　−４７チ ２７　−６３チ ３２　２．４５Ｘ１０−７ （ト）３．６μＭの試験化合物の濃度で結合するＨジア
ゼパムの禁止バーセント 薬剤の不安症効果を予測するために非常に妥当な方法に
従い、本発明の化合物の、斗争状態の動物における強打
応答（ｐｕｎｉｓｈｅｄ　ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ）を増
加する能力は、Ａ、　Ｓ、　Ｌｉｐｐａら、′″Ａｎｘ
ｉｏ−１ｙｔｉｃｓ　、　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”、第３巻、Ｆｕｔｕｒａ　Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ　＋　１．９７９　。

４１〜８１頁、によって改変されている如きＪ。

Ｒ，Ｖｏｇｅｌ　、　Ｂ、　Ｂｅｅｒ、　Ｄ、　Ｅ、　
Ｃ１ｏｄｙ　、　ｐｓｙｃｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉａ　２１．１〜７　（１９７１）によシ記述されてい
る方法に従って化合物をラットで試験することによって
評価した。簡単に言えば、ラットから試験前に４８時間
水を及び２０時間餌を断った。試験化合物の投与から６
０分後に１各ラツトを特別に装備したカゴに入れた。グ
ルコース溶液をカゴの後ろに位置する飲み口から与える
。

一定のパルスのショック電流で、グリッド形の床と飲み
日間を連結する。各ラットにショックなしに２０秒間飲
まさせ、次いで５秒間のショック−断及び５秒間のショ
ック−人のサイクルを始めた。

ショック−人の期間中、飲み口でのひと飲み毎にショッ
クが加える。各動物の受けたショック数を記録し、最小
有効投与量を決定した。下表は、本発明のいくつかの代
表的な化合物に対して、処置した動物と対照動物とを比
較してショック数をかなシ増加させる最小有効投薬ｔ（
ＭＥＩ））を示す。

艮 ２　１０ ３　１０ ４　３０ ５ ６　１５ １３　１０ １４　３０ １５　１０ １７　３０ １８　２０ １９　１０ ２０　３０ ３２　２０ 本発明の代表的な化合物は、マウスのベンチレンチトラ
ゾール及びビククリン試験において、１００１ｎｌｉ／
に９までの投薬量で抗けいれん活性を実質的に欠いてＶ
）ることかわかった。マウスにおける抗ベンチレンチト
ラゾール分析はＢｅｒｇｅｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｔｈｅｒ、　１０４．　
４（５８（１９５２）に記述されている方法に本質的に
従って行なった。

ベンチレンチトラゾール（１４０ｖ／ｋＰ、ｓ＝、ｃ、
、）の致命的投薬量を、けいれん剤の投与の３０分前に
選択した号の試験化合物で処置して各１０匹のマウス群
に投与した。動物の１群、即ち「対照」群は、試験化合
物を受けずにけいれん剤だけを投与した。実施例３．４
．５及び６の化合物は１００■／に９（試験した最高投
薬量）の投薬量において強直性の伸筋発作を防止セきな
かったが、実施例２、１３、１４、１５、１７、１８、
１９、２０及び３２の化合物はｓｏｗ／ｋｇ（試験した
最高投２９− 薬量）において効果がなかった。

同一の実験においてジアセバンｔｄ　０．２　ｍｙ　／
　ｋｇ、ｉ、　Ｉ）、のＥＤａｏ（試験動物の５０％の
強直性伸筋発作を防ぐ投薬量）を有する。同様の具合に
、本発明の代表的な化合物を、抗けいれん活性を検知す
るための他の評価系である抗ビククリン試験に供した。

この試験は、本質的にＰ、　Ｄｅ　Ｌａ　Ｍｏｒａ及び
Ｒ，Ｔａｐｉａ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃ、
　２２゜２６３５〜２６３９（１９７３）によって記述
されている方法に従って行なった。処置３０分前にきめ
た量の試験化合物を与えた１０匹のマウス群にビククリ
ンの投薬１ｉ（２■／ｋｇ、ｓ、　ｃ、　）を投与した
。動物の１群、対照群は試験化合物を受けず、けいれん
剤と賦形剤だけを投与した。この試験において、実施例
２．１３．１４．１５．１７．１８．１９．２０及び３
２の化合物は１００■／ｋｙ、ｉ、ｐ−（試験した最高
投薬量）で発作を防止３０− できなかったが、一方実施例３．４．５及び６の化合物
は５０■／に９、ｉ、ｐ−（試験した最高投薬量）の投
薬量で効果がなかった。同一の実験において、ジアゼパ
ンは０．１８１Ｗ／ｋｇ、ｉ、　ｐ、のＥＤ５０　（処
置した動物の５０％の強直性伸筋発作を防ぐ投薬量）を
有した。それ数本発明の化合物の１つの観点け、実験モ
デルにおける「抗不安症」活性が可能な「抗けいれん」
活性から独立しているように見えるということである。

上に報告したように、本発明の代表的な化合物が不安症
薬理活性（参照、上述のベンゾジアゼピン及びラット斗
争試験の結果）を予測することが公知の実験モデルにお
いて「不安症」の特徴を有することがわかシ且つ同時に
「抗不安症」物質として有効投薬量よシも非常に多い投
薬量で抗けいれん活性（参照、上述の抗ペンチレンチト
ラゾール及び抗ビククリン試験の結果）に欠けているこ
とがわかったという事実はむしろ普通でない。この事実
の重要性は、最近最初に２つのキノリン誘導体に対して
記述されているだけであって未だに完全ＫＷ明されてい
ない（参照、Ｇ、　Ｌｅ　Ｆ＋１１ら、Ｌｉｆｅ　Ｓｃ
ｉ、、２８．１４３９〜１４４８（１９８１））。しか
しながら、上記記述を参考にすれば、本発明の化合物を
、動物の抗斗争及び抗けいれん試験の両方に有効である
「通常の」抗不安症化合物（ジアセパンを含む）に相対
して「純粋な抗斗争」化合物として定義することが可能
のように見える。本発明の化合物の好ましい薬理学的性
質は一般に低毒性ということであり、事実本発明の化合
物の急性毒性は一般に２００から６００■／ｋｇ、ｉ、
　ｐ、まで以上である。上のことを考慮して、本発明の
化合物の抗不安症剤としての使用は、本発明の更なる特
別な目的である。なおこの「使用」とは、本新規な化合
物の製薬学的組成物への具体化を含めて工業的に適用し
うるすべての使用の観点及び動作に関するものである。

適当な製薬学的組成物は、有機又は無機で、固体又は液
体の製薬学的賦形剤と混合して又は組合せて本新規な化
合物を含有し、腸内及び非経口投与で使用することがで
きる。適当な賦形剤は、新規な化合物と反応しない物質
、例えば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリン
酸マグネシウム、メルク、植物油、ベンジルアルコール
、ポリアルキレングリコール、又は他の公知の薬剤賦形
剤である。本新規な化合物は種々の経路、即ち経口、筋
肉内又は静脈内的に投与できる。経口投与が最も好適で
ある。経口投与に対しては、本物質を錠剤、分散性粉末
剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキサ−剤及
び溶液剤のような形態で処方できる。静脈内又は筋肉内
投与に対しては、活性成分を注射しうる投薬形中に導入
する。その３３　− ような組成物は技術的に公知の如く処方される。

本発明の化合物の、抗不安症の処置に対する投薬量は、
用いる化合物、投薬経路、及び処置方法を含む種々の因
子に依存しよう。良好な結果は、本発明の化合物を約０
．１〜約２．Ｏｇの１日の投薬量範囲で、好ましくは分
割投与で投与することによって得ることができる。しか
しながら、上述の範囲以上の１日の投薬量も、処置すべ
き対象の個々の状態に依存して使用できることは明白で
ある。

従って本発明は活性成分としての本発明の化合物１種約
５〜約５００キ及び好ましくは２５〜２５０■を、製薬
学的に許容しうる担体と一緒に含有する治療学的組成物
を提供する。

本発明の実施において使用しうる例示的製薬学的組成物
は次の通シである： カプセル剤の製造： ３−フェニル−６−（１−ピロ ３４− リジニル）ピリダジノ−〔４゜ ３−Ｃ〕イソキノリン　２００　■ スクロース　３５　■ ポリビニルピロリドン　５　キ ジオクチルスルホコハク酸ナト リウム　１．８■ ステアリン酸マグネシウム　１０　１Ｎｉトウモロコシ
殿粉　全３００■にする のに十分な量 錠剤の製造： ３−フェニル−６−（１−ピロ スクロース　３００　■ ポリビニルピロリドン　５　■ ジオクチルスルホコハク酸ナト リウム　１．４■ ステアリン酸−７グネシウム　８１Ｎｉ次の実施例は、
本発明の方法並びに本発明のいくつかの代表的な化合物
を更に記述するが、本発明の全体の範囲を制限するもの
として見做すべきでない。

出発物質の製造 Ａ）　実施例１の出発物質である３−フェニル−６Ｔ（
−［２］ペンゾピラソ［４，３−ｃ：］ピリダジン−６
−オンはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ３１
．２９２１〜２４（１９７９）に記述されている。

実施例１１の出発物質である３−（４−メトキシフェニ
ル）−６Ｈ−（２’ｌｌベンゾピラノ〔４゜３−ｃ〕ピ
リダジン−６−オンは次の方法に従って製造した： ３ｔのフラスコ中において、エタノール（１，５００ｄ
）及び３−（（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−ＩＨ−
２−イソインドリル）イミノ〕−３−（４−メ）キシフ
ェニル）プロパン酸エチルニスした。溶液が得られた時
、これにナトリウムエチレート（２４Ｉ！、０．３３モ
ル）を一部ずつ添加した。赤色の沈殿が生成する時まで
約１時間６０℃での加熱を続けた。エタノール相を減圧
下に蒸発させ、残渣を水３を及び２Ｎ水性水酸化ナトリ
ウム３００ｄの混合物中に注ぎ、そこに酸素を迅速にバ
ブリングさせた。この水性懸濁液を、暖水蒸気のバブリ
ングによって約４０℃に保った。約４時間後に濁った黄
色の溶液を酢酸エチル（４×５００ｍ）で抽出した。水
性層を炭素で処理し、ｐＨを濃塩酸（８０ｄ）及び１０
チ塩酸（２５ｍ）で約３に調節した。生成する沈殿を炉
別し、ｐ２ｏ。

で乾燥して融点２２４〜２２７℃（メタノールから）の
２−〔４−ヒドロキシ−６−（６−メドキ３７− ジフェニル）−３−ピリダジニル〕安息香酸（７ｚｘ、
ｌ（収率７４％）を得た。

Ｂ）　２５０ｍのフラスコ中において、無水酢酸（１０
（１４）、２−（４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ
フェニル）−３−ピリダジニル〕安息香酸（１１ｇ、０
．０３４２モル）及びトルエン（１００７）を、油浴的
１３０℃で反応させた。

反応が完結した時、混合物トルエン／酢酸を９６〜１０
８℃で留去した（約Ｚｏｏｍ／１．５時間）。

無水酢酸を真空下に除去し、残渣を塩化メチレン（２５
０ｓ＋Ｊ）に捕捉させ、５チ水性炭酸水素ナトリウムで
洗浄し、次いで中性になるまで水洗した。

この有機層をオーブンで乾燥し、乾固するまで濃縮Ｌ、
ＭＩＩＩ点３−（４−メトキシフェニル）−６Ｈ−〔２
〕ベンゾピラノ（４，３−ｃ〕ピリダジン−６−オンを
得た（９．８．！？、収率９２％）。

実施例１２の出発物質である３−（４−クロル３８− フェニル）−６Ｈ−（２）ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕
ピリダジン−６−オン（融点２７３〜２７５℃）は、３
−（４−クロロフェニル）−３−（（２，３−ジヒドロ
−１−オキシーＩＨ−２−イソインドリル）イミノ〕フ
ロパン酸エチルエステルカラ始１６且ツ２−Ｃ６−（４
−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ピリダジニ
ル〕安息香酸モノハイドレート（融点２７０℃）を中間
体として得る以外上記方法に従って製造した。

同様に、実施例３２の出発物質である３−メチル−６Ｈ
−Ｃ２〕ベンゾピラノ［４，３−Ｃ］ピリダジン−６−
オン（融点〉３５０℃）は、３−メチル−３−（（２，
３−ジヒドロ−１−オキソ−ＩＨ−２−イソインドリル
）イミノ〕ブロノ（ン酸エチルエステルから始め且つ２
−〔６−メチル−４−ヒドロキシ−３−ピリダジニル〕
安息香酸（２１４〜２１６℃、分解）を中間体として得
る以外上述の方法に従って製造した。

これらの最後の製造の出発物質は、Ｅ、Ｔｏｊａら、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　’１ｅｔｔｅｒｓ、　１９７６
．１１１頁に従って製造した。

実施例１６−クロル−３−フェニル−ピリダジノ（４，
３−ｅ）イソキノリン Ａ）　３−フェニル−６Ｈ−（２）ベンゾピラノ［１，
３−ｃ］ピリダジン−６−オン（１１１１゜０、０４　
モル）　及ヒ酢酸アンモニウム（１１０，！？）をオー
トクレーブ中に入れ、１９０℃に９時間加熱した。反応
が完結した時、混合物を冷却し、固体物質を洗浄し、水
で粉々にした。固体を炉別し、乾燥して３−フェニル−
ピリダジノ（４，３−（りイソキノリン−６−（５Ｈ）
−オンを９７チの収率で得た。融点３４０〜３４２．１
：。

Ｂ）　オキシ塩化燐（７６０ｍｌ　）、３−フェニル−
ピリダジノ［４，３−ｃ］インキノリン−６（５Ｈ）−
オン（７４ｇ、０．２７モル）及び五塩化燐（５８ｇ、
０．２７８モル）を、２ｔのフラスコ中で攪拌しながら
還流温度まで加熱した。加熱を約３６５時間継続し、次
いで溶液を得、これを減圧下に蒸発させて過剰量のオキ
シ塩化燐を除去した。固体をベンゼン中に入れ、次いで
蒸発乾固してすべての未反応のオキシ塩化燐を除去した
。次いで反応物体を塩化メチレン（１５００ｍ）に入れ
、１０チ水性酢酸アンモニウム（２回、最初８００　ｉ
ｌ、次いで４００ｔ／）で洗浄し、次いで中性になるま
で水洗した。塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に蒸発させた。

固体残渣を粉々にし、塩化メチレン（３００ｍ）テ洗浄
シ、濾過し、６−クロル−３−フェニル−ピリダジノ（
４，３−ｅ：ｌイソキノリン（６３，Ｆ）を得た。母液
を乾固するまで濃縮し、得られた固体をアセトンから結
晶化することにより、同一の４１− 生成物１１ｇを得た。これらの２つの６−クロル−３−
フェニルピリダジノ［４，３−ｃ：］インキノリン誘導
体を一緒にし、アセトンから再結晶し、９０チの全収率
を得た。生成物は１７７〜１７８℃の融点を有した。

実Ｍｕ例２　３−フェニル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−ピリダ
ジノ［４，３−ｃ〕イソキノリン −６−アミン ジメチルアミン（６，ｌ、ｓ−クロル−３−フェニル−
ピリダジノ［４，３−ｃ］イソキノリン（５，８３、！
９．０．０２モル）及びジメトキシエタン（１２０Ｍ）
を釜中で約８時間、１２０℃に加熱した。次いで反応混
合物を減圧下に乾固するまで濃縮し、残渣を水（２００
ｔ／）で粉々にし、炉別した固体を乾燥し、粗生成物５
．８ｇを得た。これをアセトンから結晶化することによ
シ、融点１３４〜３６℃の表題の生成物３，２ｇを得た
。更に母液４２− の濃縮残渣を、クロロホルムを流出剤として用いるシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製するこ
とによって生成物的１．７ｙを得た。

全収量４．（１（８１，５チ）。

実施例３〜４ ジメチルアミンの代りに適当なアミン誘導体を用いる以
外上記実施例の方法に従って次の化合物を得た： 実Ｍ例３　Ｎ−エチル−３−フェニル−Ｎ−メチルピリ
ダジノ［４，３−（！〕イソキノリン−６−アミン 収率７１．５チ、融点１３０〜１３３℃（酢酸エチルか
ら）。

実施例４　１−（（３−フェニル−ピリダジノ［４，３
−ｃ］インキノリン−６−イ ル）メチルアミノコ−２−プロパツー ル 収率７７％、融点１６１〜１６２℃（エタノールから）
。

実２ｔ［ＦＩＪ　５　３−７　ｘニル−６−（１−ピロ
リジニル）ピリダジノ［４，３−ｃ：］インキノリン ３−フェニル−ピリダジノ［４，３−ｃ］インキノリン
（５，８３Ｆ、０．０２モル）及びジメトキシエタン（
１００ａ／）を、２５０１Ｒ１のフラスコ中で攪拌しな
がら還流温度まで加熱した。得られた溶液にピロリジン
（３，１ｇ、０．０４４モル）を添加し、更に２時間加
熱を継続した。反応が完結した時、反応混合物を減圧下
に乾固するまで濃縮し、残渣を水（２００ｍｔ　）に入
れ、得られたｌ！ｗ！濁液の濾過によって固体を回収し
、これを乾燥して粗３−フェニル−６−（１−ピロリジ
ニル）ピリダジノ［４，３−ｃ］イソキノリン６．１ｇ
を得た。酢酸エチルからの結晶化により、表題の純生成
物５．６ｇを得た：収率８５チ、融点１７４〜１７６℃
。

実施例６〜８ ピロリジンの代シに適当なアミンを用いる以外本質的に
上記実施例の方法に従い、次の化合物を得た： 実施例６　３−フェニル−６−（４−モルフオリニル）
ピリダジノ［４，３−ｃ〕イソ キノリン 収率８２％：融点２１４〜２１６℃（酢酸エチルから）
。

実施例７３−フェニル−６−（４−フェニル−１−ピペ
ラジニル）ピリダジノ〔４゜ ３−Ｃ〕インキノリン 収率７８％；融点２０４〜２０６℃（ベンゼンから）。

実施例ｓ　３−フェニル−Ｎ−（フェニルメチル）４５
− ピリダジノ［４，、３−ｃ　：ｌイソキノリン−６−ア
ミン 収率９６チ；融点２０７〜２０９℃（エチルエーテルか
ら）。

実施例９６−エトキシー３−フェニル−ピリダジノ［４
，３−ｃ］インキノリン ５００ｄのフラスコ中窒素流下に、エタノール（５０ｍ
）及びナトリウム金属（０，５，ｌを反応させてナトリ
ウムエトキシドを製造した。この混合物を約３０℃まで
穏やかに暖め、これに６−クロル−３−フェニル−ピリ
ダジノ［４，３−ｃ］イソキノリン（５，８３ｇ、０．
０２モル）をゆつくシ添加した。この混合物を約８０℃
までゆつくシ加熱し、この温度に約１時間保ち、反応具
合を常法によ、！１）ＴＬＣで監視し、反応が完結した
時反応物体を減圧下に乾固するまで濃縮し、残渣を少量
の水中に入れ、固体を濾過によって回収し、真空４６− 下に乾燥した。残渣の粗生成物をアセトンから結晶化し
、６−エトキシー３−フェニルーピリタシノ［４，３−
ｃ：］インキノリンを得た：収率９２チ、融点１５５〜
１５６℃。

実ｍ例１０　３−フェニル−６−（１−メチルエトキシ
）ピリダジノ［４，３−ｃ］ インキノリン エタノールの代りにイソプロパツールを用い且つ反応混
合物を約６０℃に約１．５時間加熱する以外本質的に上
記実施例の方法に従って表題の化合物を得た。収率９５
チ、融点１３２〜１３３℃（アセトンから）。

適当な３−アリール−６Ｈ−［２）ベンゾピラノ［４，
３−ｃ］ピリダジン−６−オンを出発物質とする以外本
質的に実施例１の方法に従い、次の実施例１１及び１２
の化合物を得た：実施例１１　６−クロル−３−（４−
メトキシフェニル）ピリダジノ（４，３−ｃ） イソキノリン 融点２２４〜２２７℃（トルエンから）。

実施例１２６−クロル−３−（４−クロルフェニル）ピ
リダジノ［４，３−ｃ］イ ソキノリン 融点２２８〜２３０℃（ジグライムから）。

実施例１１の塩素誘導体を出発物質として実施例２〜１
０の方法に従い、次の化合物を製造した：実施例１３　
Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（４−メトキシフェニル）ピリ
ダジノ〔４，３ −ｃ）イソキノリン−６−アミン 融点１６０〜１６２℃（アセトンから）。

実施例１４　１−［［３−（４−メトキシフェニル）ピ
リダジノ（：４．３−ｃ’）イソキノリン−６−イル〕
メチルアミン〕 −２−プロパツール 融点１４７〜１４９℃（アセトンから）。

実施例１５　Ｎ、Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−３
−（４−メトキシフェニル）ピ リダジノ［４，３−ｃ〕イソキノリ ン−６−アミン 融点１２７〜１２８℃（メタノールから）。

実施例１６　４−［（：３−（４−メトキシフェニル）
ピリダジノ［４，３−ｃ］イソ キノリン−６−イル〕メチルアミン ／ブタン酸エチルエステル 融点９０〜９２℃（メチルｔ−ブチルエーテルから） 実施例１７　６−（１−アゼチジニル）−３−（４−メ
トキシフェニル）ピリダジ ノ［４，３−０］イソキノリン ４９− １ｉ１１点１９６〜１９８℃（ベンゼンかう）。

実ｍ例ｘｓ　−３−（４−メトキシフェニル）−６−（
１−ピロリジニル）ピリダジノ ［４，３−ｃ］インキノリン 融点１７６〜１７７℃（酢酸エチルから）。

実施例１９　３−（４−メトキシフェニル）−６−（１
−ピペリジニル）ピリダジノ ［４，３−（りインキノリン 融点１６８〜１６９℃（酢酸エチルから）。

実施ｆＭＪ２０　３−（４−メトキシフェニル）−６−
（４−モルフオリニル）ピリダジ ノ［４，３−ｃ〕イソキノリン 融点２１８〜２２０（ベンゼンから）。

実施例２１　１−ｒ３−（４−メトキシフェニル）ピリ
ダジノ［４，３−ｃ〕インキノ リン−６−イル〕−３−ピペリジン カルボン酸エチルエステル ５０− 融点１６０〜１６１℃（エタノールから）。

実施例２２　４−（３−（４−メトキシフェニル）ピリ
ダジノ［４，３−ｃ］イソキノ リン−６−イル〕−３−ピペリジン カルボン酸エチルエステル 融点１９０〜２００℃（アセトンから）。

実施例２３　１−［３−（４−メトキシフェニル）ピリ
ダジノ［４，３−ｃ］イソキノ リン−６−イル〕−３−ピペリジン カルボン酸エチルエステル 融点１８１〜１８３℃（水／エタノールから）。

実施例２４　６−（２−メトキシエトキシ）−３−（４
−メトキシフェニル）ピリダ ジノ［４，３−ｃ：］インキノリン 融点１４８〜１５０℃（ジオキサンから）。

実施例２５〜３０ 実施例１２のクロル誘導体から始める以外本質的に実施
例２〜１０の方法に従い、次の６−置換化合物を得た： 実施例２５　１−［（３−（４−クロルフェニル）ピリ
ダジノ［４，３−（りイソキノ リン−６−イル〕メチルアミノ／−２ −プロパツール 融点１５１〜１５３℃（アセトンから）。

実施例２６　３−（４−クロルフェニル）−Ｎ。

Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル） ピリダジノ［４，３−ｃ〕イソキノ リン 融点１２３〜１２５℃（メタノールから）。

実施例２７　３−（４−クロルフェニル）−６−（１−
ピロリジニル）ピリダジノ （４，３−ｃ）インキノリン 融点２１２〜２１４℃（酢酸エチルから）。

実施例２８１−（３−（４−クロルフェニル）ピリダジ
ノ［４，３−ｃ〕インキノ リン−６−イル〕−３−ピペリジン カルボン酸エチルエステル 融点１４８〜１５０℃（エタノールから）。

実施例２９　３−（４−クロルフェニル）−６−（４−
モルホリニル）ピリダジノ 〔４，３−Ｑ〕イソキノリン 融点２４４〜２４６℃（ベンゼンかう）。

実施例３０３−（４−クロルフェニル）−６−（２−メ
トキシエトキシ）ピリダジ ノ（４，３−ｃ）インキノリン 融点１４８〜１５０℃（ジオキサンから）。

実施例３１３−フェニル−ピリダジノ〔４，３−ｃ）イ
ソキノリン Ａ）　２−メトキシエタノール１．５を中６−クロルー
３−フェニルーピリダジノ［４＋ａ−ｃ〕イソキノリン
（実施例１）１２．５．１０．０４３モル）５３− の溶液を、室温及び大気圧において、１０％パラジウム
相持炭２．５１及び酸化マグネシウム１．８ｇ（０，０
４４モル）の存在下に水素化した。水素的１７００ｍが
吸収された。混合物を沖過し、溶媒を減圧下に蒸発させ
、残渣をイソプロパツールかう再結晶して５，６−シヒ
ドロー３−フェニルーピリダジノ［４，３−ｃ］インキ
ノリン１５ｇ（７４チ）を得た：融点２５０〜２５２℃
０Ｂ）　エタノール６００　ｍｌｌ中上レジヒドロ誘導
体３９ｇ（０，０１５モル）及び酢酸カリウム１４．７
ｇ（０，１５モル）の沸トう溶液に、エタノール１５０
　Ｍｌ中ヨウ素３．８ｇ（０，０１５モル）の溶液を滴
々に添加した。この反応混合物を更に２時間還流させな
がら加熱し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を
水中に入れ、濾過し、ＣＨＣｌ３中１　％　ＣＨ３０Ｈ
で流出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
にかけ、６−クロル−３−５４− フェニル−ピリダジノ［４，３−ｃ〕イソキノリン２．
９５　ｇ（７６チ）を得た：融点１８２〜１８３℃。

実施例３２３−メチル−ピリダジノ［４，３−Ｃ〕イソ
キノリン ６−クロル−３−フェニル−ピリダジノ〔４゜３−ｃ）
イソキノリンの代シに６−クロル−３−メチルピリダジ
ノ［４，３−ｃ〕インキノリンから始める以外本質的に
実施例５の方法に従って表題の化合物を製造した。融点
１５０〜１５２℃。

本質的に上記実施例の方法に従い、次の式■の化合物を
製造したニ ー５５−　′ ６８３− −６８４− ＨＣＩ ＨＣ１ 〕 特許出願人　グルボ・レベチット・− 代理人弁理士小田島 ５７− ６８５− ＨＨ １２ＨＣｌ ニス・ビー・エイ 手続補正書 昭和５９年８月３日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１４１５７２号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代　理　人〒１０７ 明細沓笛４４頁６行目の１３−フェニル」のすぐ前に 「　６−クロル−」 を加入する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式■ 〔式中、Ｒはメチル、フェニル又は置換フェニルを表わ
   し、但しフェニル環は（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ７
   〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル
   、アミン及びトリフルオルメチルから選択される１１− 〜３つの置換基で置換されている； Ｒ８は水素、クロル、式−ＮＲ４Ｒ，の基を表わし、但
   しＲ４及びＲ１けそれぞれ独立に水素、（Ｃ＋〜Ｃ４）
   アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃｔ〜ＣＳ）
   アルカノイロキシメチル、（０１〜Ｃ４）アルコキシカ
   ルボニルを表わすか又はヒドロキシ、（Ｃ０〜Ｃ４）ア
   ルコキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ及びアミノカ
   ルボニルから独立に選択される１又は２つの基で置換さ
   れた（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルを表わすか又はフェニル−
   （Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表わすか又はアルキル部分カ
   ヒドロキシル、（０１〜Ｃ’、）アルコキシ、ハロゲン
   、カルボキシ、（Ｃ７〜Ｃ４）アルコキシカルボニル及
   Ｕ　（Ｃ２〜Ｃ４）７／ｌ／カツイロキシメチルから選
   択される１又は２つの基で置換されていてよく且つフエ
   二２− 層部分が上に定義した如く置換されていてよい置換フェ
   ニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表わし、或いはＲ４及
   びＲ５は隣接する窒素原子と一緒になって窒素、酸素及
   び硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含有していて
   もよく且つ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、ヒドロ
   キシ及びカルボ（ｃ＋−０４）アルコキシから独立に選
   択される１又は２つの置換基を有していてよい飽和の４
   ，５゜６又け７−員複素環族環を表わし、或いはＲ７は
   アルコキシ又は式−〇Ｒ６のシクロアルコキシ基を表わ
   し、但しＲｏはヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジー（
   Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルアミノ、（０１〜Ｃ４）アルコキ
   シ、ハロゲン、オキソ、カルボキン、アミノカルボニル
   、モノ−又はジー（ＣＩ−Ｃｉ）アルキルアミノカルボ
   ニル及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコ３− キシカルボニルから独立に選択される１又は２つの基で
   置換された（ＣＩ−Ｃａ）アルキルを表わすか、或いは
   Ｒ６はヒドロキシ及び（Ｃ，−Ｃ４）アルコキシから選
   択される少くとも１つの置換基で置換されていてもよい
   （Ｃ５〜ＣＳ）シクロアルキル基であシ；Ｒ７及びＲ３
   は独立に水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は
   （Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシを表わす〕 のピリダジノ（４，３−ｃ）イソキノリン類及びその製
   薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２、Ｒがメチル、フェニル又は置換フェニルであシ、Ｒ
   １が式−ＮＲ４Ｒ＊の基であシ、但しＲ４及びＲ６は独
   立に水素、（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルを表わすか又は（Ｃ
   ＋〜Ｃ４）アルコキシ及びヒドロキシから選択される１
   つの基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表わし或
   いはＲ４及びＲ６は隣接する窒４− 素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピ
   ペリジニル、ピラゾリジニル、ビラジニジル、ピリミジ
   ニル、ビリダジニジル、モル７オリニル、イミダゾリジ
   ニル及びピペラジニルかう選択される飽和複素環族基を
   表わし、Ｒ７及びＲ３が独立に水素又はハロゲン原子を
   表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその製
   薬学的に許容しつる酸付加塩。 ３．３−フェニル−６−（１−ピロリジニル）ピリダジ
   ノ−Ｃ４、３−ｃ　）イソキノリンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４、式… ５− 〔式中、Ｒ，Ｒ，及びＲ３は上記定義のとおシである〕 の６Ｈ−（２）ベンゾピラノ［４，３−ｃ］ピリダジン
   −６−オンを、過剰量のアンモニア又は反応条件下に容
   易にアンモニアを与えうるアンモニウム塩と反応させて
   式Ｉ のピリダジノ［４，３−ｃ］インキノリン−６（５Ｈ）
   オンを得、これを順次塩素化剤との反応によって尺、が
   塩素原子を表わす式１の化合物に変換し：次いでＲ，が
   塩素原子を表わす弐Ｉのこの化合物を、式ＨＮＲ４Ｒ５
   （但しＲ４及びＲ６の定義は上記のとおシである）のア
   ミン又は式ＭｅＯＲｓ６− （但しＭｅはアルカリ金属及びＲ６は上述の通シ）のア
   ルカリ金属のアルコキシドもしくはシクロアルコキシド
   と反応させることによりＲｔが塩素以外の上記定義どお
   シの基である弐Ｉの化合物に変換してもよい、式■ 助 〔式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲの定義は上記したと
   おりである〕 のピリダジノ［：４，３−ｃｌイソキノリン類の製造法
   。 ５、塩素化剤がモル過剰骨のＰＣｌ、ｓ又はｐｏｃｉ。 である特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６．６−クロルピリダジノ［４，３−ｃ：］イソキノリ
   ンを、反応溶媒としても作用する式）ｆＮＲ４Ｒ，のア
   ミンのモル過剰骨と、或いは式Ｒａ　ＯＨ（但しＲ６け
   使用されるアルコキシドの場合と同義である）の低級ア
   ルカノール、グリコールエーテル、ジオキサン、及びテ
   トラヒドロフランから選択される不活性有機溶媒の存在
   下に少くとも等モル量の式ＭｅＯＲ，のアルカノールの
   アルコキシド又はシクロアルコキシドと反応させる特許
   請求の範囲第４項記載の方法。 ７、式■ す 〔式中、Ｒ，ｎ、、及びＲ１は特許請求の範囲第１項記
   載と同義である〕 の３−置換ピリダジノ［４，３−ｃ］ビピリジン類８、
   抗不安症剤として用いるための特許請求の範囲２８１項
   記載の化合物。 ９、Ｍ薬学的に許容しうる賦形剤と混合して、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物を活性成分として含んでなる
   製薬学的組成物。 １０、特許請求の範囲第１項記載の化合物２５〜２５０
   ■を活性成分として、製薬学的に許容しうる賦形剤と混
   合して含んでなる製薬学的組成物。