KR20230160375A - 이중환 헤테로고리 fgfr4 억제제, 이를 포함한 약물 조성물 및 제제 또한 그의 적용 - Google Patents

이중환 헤테로고리 fgfr4 억제제, 이를 포함한 약물 조성물 및 제제 또한 그의 적용 Download PDF

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잔구오 왕
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지아후아 엘브이
사이 리앙
수에지에 구오
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Abstract

본 발명은 약물 화학 분야에 속하며, 특히 이중환 헤테로고리 FGFR4 억제제, 이를 포함한 약물 조성물 및 제제 또한 그의 적용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 식(I) 구조를 가진 화합물을 제공한다, 이는 적어도 부분적으로 FGFR4에 의해 매개되는 질병(예: 암 등)의 예방 및/또는 치료를 위한 FGFR4 억제제로 사용될 수 있다.

Description

이중환 헤테로고리 FGFR4 억제제, 이를 포함한 약물 조성물 및 제제 또한 그의 적용
<관련 출원의 상호인용>
본 발명은 2021년 03월 26일 중국에서 출원된 '이중환 헤테로고리 FGFR4 억제제, 이를 포함한 약물 조성물 및 제제 또한 그의 적용'이라는 명칭으로 되어 있는 신청번호가202110326618.7인 발명특허출원의 우선권을 요구하고 있으며, 인용을 통해 이 특허출원의 모든 내용을 본 명세서에 통합한다.
<기술 분야>
본 발명은 약물 화학 분야에 속하며, 구체적으로 이중환 헤테로고리 FGFR4 억제제, 이를 포함한 약물 조성물 및 제제 또한 그의 적용과 관련된 것이다.
섬유아세포 성장인자 수용체 (fibroblast growth factor receptor, FGFR)는 수용체형 티로신 키나아제(RTKs)로, 총 4가지 (FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4) FGFR 단백질로 구성되어 있으며 각각 배아 발달, 기관 형성, 조직 동적 균형, 혈관 재생 및 염증과 관련되어 있다. FGFR은 섬유모세포 성장 인자(FGF) 리간드에 결합할 때 이합체화 (dimerization) 및 인산화(phosphorylation)를 거쳐 단백질 키나아제 활성의 자극과 많은 세포 내 도킹 단백질의 모집을 유발한다. 이러한 작용은 일련의 세포 내 신호 전달 경로 (Ras-MAPK, AKT-PI3K 및 포스포리파제 C 등 포함)의 활성화를 통해 세포의 성장, 증식, 분화 및 기타 기능에 영향을 미친다 (Eswarakumar V Pet, al. Cytokine Growth Factor Reviews, 2005, 169-142).
FGFR4는 배아 발달, 중추 신경 조절, 조직 복구, 종양 침습 및 혈관 재생에 중요한 역할을 한다(Ho, H. K. et, al. Journal of Hepatology, 2009, 50: 118-127). 또한 FGFR4의 과도한 발전(overexpression)은 간세포암종, 위암, 신장세포암, 대장직장암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 난소암 등 다양한 종양 유형에서 관찰된다. 현재 FGFR4는 FGF19의 특이성을 유일하게 나타내는 수용체라고 여기며FGF19는 FGFR4와 결합하고 FGFR4를 통해 활성화한다. 병리학적 조건에서 과도하게 발전한FGF19, FGFR4 또는 활성화된 FGFR4에서 돌연변이로 인한 MAPK 및 PI3K/AKT 경로의 과도 활성은 종양의 발달, 진행 및 일반적인 암 치료법에 대한 내성을 유발한다는 것이 보고되어 있다 (Heinzleet. al. Cur. Pharm. Des. 2014, 20:2881).
기존의 연구에 따르면 간세포암 환자중 약 30%가 종양에서 비정상적으로 활성화된 FGFR4를 가지고 있다. Desnoyers 등은 FGF19 모노클로날 항체가 FGF19와 FGFR4의 상호작용을 선택적으로 차단할 수 있음을 발견했고, 이 항체는 인간의 결장암 누드마우스 이식종양 (xenograft tumor)의 성장을 억제할 수 있으며 FGF19 유전자 변형 생쥐가 간암에 걸리는 것을 효과적으로 방지할 수 있다 (Desnoyers, L. R. et, al. Oncogene, 2008, 27:85-97). 기존의 연구는 또한 다음과 같은 타당함을 증명하였는데 이것은 다음과 같다: 해당 실험이 소분자 FGFR4 억제제를 사용하여 세포 외 리간드 분자가 FGFR4에 결합하거나 세포 내 키나아제 신호 전달을 통해FGFR4 매개 신호를 억제하여 간암 및 기타 악성 종양의 치료를 실현했다. 현재 많은 FGFR4 억제제가 임상적으로 연구되고 있는데, 예를 들어 노바티스가 개발한 FGF401은 FGFR4를 선택적으로 억제할 수 있어 좋은 전망을 보이고 있으며, Blueprint Medicines(BPMC) 에서 개발한 FGFR4 특이적 억제제 BLU554는 강력한 항종양 활성과 선택성을 가져 우수한 안전성을 나타난다, H3 생물의학에서 개발된 FGFR4 특이적 억제제 H3B6527 역시 우수한 항종양 활성을 나타난다.
과학자들이 지속적인 연구를 통해 FGFR4의 구조, 기능, 작용 메커니즘 및 기타 키나아제의 상호 작용을 깊이 이해하고, 이를 토대로 특이성이 강하고 치료 효과가 좋고, 부작용이 작은 FGFR4 억제제를 개발하는 연구는 FGFR4와 관련된 종양의 예방 및 치료에 의미가 크다.
본 발명은 FGFR4 활성을 억제하는 일련의 신형 화합물, 이 화합물을 포함한 약물 조성물 및 제제, 또한 해당 일련의 화합물의 의약적 용도를 제공하는 것을 목표로 한다.
<첫번째 측면>
본 발명은 식(I) 구조를 갖는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체를 제공하며, 상기 식(I) 화합물의 화학식은 다음과 같다.
그 중:
X는 CH 또는 N
Y는 2개의 H 또는 1개의 O;
Z는 C(R6)2 또는 N(R6)
m은 0 또는 1
L는 -C(R7)2 또는 ;
n은 0, 1 또는 2이며,
각 R1은 각각 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬기이며,
R2 및R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬기, 시아노기 또는 C1-3 알콕시기이며,
R4는 수소, C1-6 알킬기 또는 C6-10 아릴기이며,
R5는 수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, C1-6알킬기, C2-8알케닐기, C6-10아릴기, C1-8알킬아미노기, 디(C2-8알킬)아미노기, C2-8 알키닐기, C1-8할로알킬기 또는 C3-8사이클로알킬이며,
각 R6는 독립적으로 수소, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 할로알킬기, C6-10 아릴기, 치환기를 포함한 C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬이고, 5원 내지 10원의 헤테로아릴기 또는 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이며, 그 중, 상기 5원 내지 10원의 헤테로아릴기와 상기 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1~3개의 고리형 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 원자는 각각 독립적으로 N, O 또는 S이다.
또는 2개의 R6 및 이에 연결된 탄소 원자가 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 그 중 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 1~3개의 고리형 헤테로원자를 포함하며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이며, 상기 C3-8 사이클로알킬 및 상기 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 임의로 1 내지 4개의 치환기로 치환된다, 여기서 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 아미노기, C1-8 카르복실아미드기, C1-8 카르복실아미드기, C1-8 알킬기 또는 C1-8 알콕시기이다.
각각의 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노기, C1-8알킬기, 치환기를 포함한 C1-8알콕시기, C1-8알콕시기, 치환기를 포함한 C1-8알콕시기, C1-8알콕시기, C1-8알킬아미노기, 디(C2-8알킬)아미노기, C2-8알케닐기 및 치환기를 포함한 C2-8알키닐기, C2-8 알키닐기, 치환기를 포함한 C2-8 알키닐기, C6-10 아릴기, 치환기를 포함한 C6-10 아릴기, C3-8 사이클로알킬, 치환기를 포함한 C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 10원의원 헤테로사이클로알키, 5원 내지 10원의 헤테로아릴기 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴기, 그 중, 상기 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 상기 5원 내지 10원의 헤테로아릴기는 각각 독립적으로1~3개의 고리형 헤테로 원자르 포함하여, 여기서 헤테로 원자는 각각 독립적으로 N, O 또는 S이다.
바람직하게는, 설명된 화합물은 식(II)으로 표시되는 구조를 가지고 있다:
이 중 X, Y, Z, m, L, R2 및 R3의 정의는 위에서 정의한 바와 같으며,
바람직하게는, 설명된 화합물은 식(III)으로 표시되는 구조를 가지고 있다:
이 중 Z, m, L, R2 및 R3의 정의는 위에서 정의한 바와 같으며,
바람직하게는, 설명된 식（III-1）화합물은 식（III-2）으로 표시되는 구조를 가지고 있다:
，
이 중 Z, L R2 및 R3의 정의는 위에서 정의한 바와 같으며,
더 바람직하게는, 상기 식(III-1) 화합물은 식(III-1-1)으로 표시되는 구조를 가지고 있다:
그 중 R2, R3 및 R6의 정의는 위에서 정의한 바와 같이 R7은 수소, C1-4알킬기, 피페라진기, 피페리딜, 또는 모르폴리노기이며, 여기서 C1-4알킬기, 피페라진기 및 모르폴리노기는 각각 임의로 적어도 하나의 R8로 치환되며, 각 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬기(바람직하게 메틸 또는 에틸), 모르폴린기, 사이클로모르폴린기, 피페라진기, 치환기를 포함한 피페라진기, 사이클로피페라진기, 치환기를 포함한 사이클로피페라진기, 옥세탄기 또는 치환기를 포함한 옥세탄기이며, 상기 치환기는 C1-4 알킬(바람직하게 메틸 또는 에틸)이다.
바람직하게는, R2, R3 및 R6의 정의는 위에서 정의한 바와 같이 R7은 수소, C1-4 알킬기, 피페라진기, 피페리딜 또는 모르폴리노기이며, 여기서 C1-4 알킬기, 피페라진기, 피페리딜 및 모르폴리노기는 각각 임의로 적어도 하나의 R8로 치환되며 각 R8은 독립적으로 수소, 모르포린기, 사이클로모르포린기, 피페라진기, 치환기 포함한 피페라진기, 사이클로피페라진기, 치환기 포함한 사이클로피페라진기, 옥세탄기 또는 치환기를 포함한 옥세탄기이며, 여기서 치환기는 C1-4 알킬이다.
더 바람직하게는R2, R3 및 R6의 정의는 위에서 정의한 바와 같으며 R7은 다음 치환기 중 하나이다.
더 바람직하게는, 상기 식(III-2) 화합물은 식(III-2-1) 또는 식(III-2-2)으로 표시되는 구조를 가지고 있다:
，，
이 중 R2, R3 및 R6의 정의는 위에서 정의한 바와 같으며,
바람직하게는, 설명된 화합물은 식(IV)으로 표시되는 구조를 가지고 있다:
，
이 중 Z, m, L, R2 및 R3의 정의는 위에서 정의한 바와 같으며,
바람직하게는, 설명된 화합물은 식（IV-1）혹은（IV-2）으로 표시되는 구조를 가지고 있다:
，
이 중 Z, L, R2 및 R3의 정의는 위에서 정의한 바와 같으며,
더욱 바람직하게는, 상기 식(IV-1) 화합물은 식(IV-1-1)으로 표시되는 구조를 갖는다:
그 중 R2, R3 및 R6의 정의는 위에서 정의한 바와 같으며, R7은 수소, C1-4 알킬기, 피페라진기, 피페리딜 또는 모르폴리노기이며, 여기서 C1-4 알킬기, 피페라진기, 피페리딜 및 모르폴리노기는 각각 임의로 적어도 하나의 R8로 치환되며 각 R8은 독립적으로 수소, 모르포린기, 사이클로모르포린기, 피페라진기, 치환기 포함한 피페라진기, 사이클로피페라진기, 치환기 포함한 사이클로피페라진기, 옥세탄기 또는 치환기를 포함한 옥세탄기이며, 여기서 치환기는 C1-4 알킬이다.
더 바람직하게는, R2, R3 및 R6의 정의는 위에서 정의한 바와 같으며, R7은 다음 치환기 중 하나이다:
더 바람직하게는, 상기 식(IV-2) 화합물은 식(IV-2-1) 또는 식(IV-2-2)으로 표시되는 구조를 갖는다.
，
그 중 식(IV-2-1)에서 R2, R3 및 R6의 정의는 위에서 정의한 바와 같으며, R7은 수소, C1-4 알킬기 또는이며,
식(IV-2-2)에서 R2, R3 및 R6의 정의는 위에서 정의한 바와 같다.
<두번째 측면>
본 발명은 하기 화합물 또는 그 화합물들이 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체를 제공한다:
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<세번째 측면>
본 발명은 <첫번째 측면>, <두번째 측면>에 기재된 화합물 또는 그 화합물이 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체를 포함한 약물 조성물을 제공한다.
<네번째 측면>
본 발명은 약제제를 제공하며, 상기 약제제는 <첫번째 측면>, <두번째 측면>에 기재된 화합물 또는 그 화합물이 약학상 수용 가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용제화물, 킬레이트화합물, 비공유 복합체 또는 전구체 약물, 또는 <세번째 측면>에 기재된 약물조성물을 포함한다, 상기 약제제는 정제, 캡슐제, 주사제, 과립제, 파우더, 좌약제, 알약, 겔 및 가루약, 경구용액·흡입액·현탁액 또는 다라이 현탁액 중 어느 하나이다.
<다섯번째 측면>
본 발명은 <첫번째 측면>, <두번째 측면>에 기재된 화합물 또는 그 화학물이 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물, 또는 <세번째 측면>에 기재된 약물 조성물, 또는 <네번째 측면>에 따라 FGFR4로 인해 적어도 부분적으로 발생된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약물을 제조하는 데 사용되는 약물의 용도를 제공했다.
바람직하게는, FGFR4에 의해 적어도 부분적으로 발생한 질병에는 암이 포함된다.
더 바람직하게 상기 암은 간세포암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성골수종, 만성림프구성림프종, 성인T세포백혈병, B세포림프종, 급성골수성백혈병, 호지킨씨 또는 비호지킨씨 림프종, 발덴스트롬씨 메가글로불린혈증, 모상세포 림프종, 버켓 림프종, 신경아교모세포종, 흑색종, 간피종, 신경세포종, 고환암, 편평세포암종, 교모세포종 및 횡문근육종에서 선택된다.
<여섯번째 측면>
본 발명은 <첫번째 측면>, <두번째 측면>에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체, 또는 <세번째 측면>에 기재된 약물 조성물, 또는 <네번째 측면>에 기재된 EGFR4 억제제로 사용한 약물 제제를 제공한다.
<일곱번째 측면>
본 발명은 적어도 부분적으로 FGFR4에 의해 매개되는 질병의 예방 및/또는 치료방법을 제공한다, 그 치료방법은 다음과 같은 단계를 포함한다: <첫번째 측면>, <두번째 측면>에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물, 또는 <세번째 측면>에 기재된 약물 조성물, 또는 <네번째 측면>에 기재된 약물 제제에 의거하여 예방 및/또는 치료의 유효량을 필요한 환자에게 투여한다.
<여덟번째 측면>
본 발명은 암 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다, 그 치료 방법은다음과 같은 단계를 포함한다: <첫번째 측면>, <두번째 측면>에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물에 의거하거나 또는 <세번째 측면>에 기재된 약물 조성물에 의거하거나 또는 <네번째 측면>에 기재된 약물 제제에 따라 예방 및/또는 치료의 유효량을 적어도 하나의 추가적인 암 치료제와 같이 필요한 환자에게 투여한다.
바람직하게 상기 암은 간세포암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성골수종, 만성림프구성림프종, 성인T세포백혈병, B세포림프종, 급성골수성백혈병, 호지킨씨 또는 비호지킨씨 림프종, 발덴스트롬씨 메가글로불린혈증, 모상세포 림프종, 버켓 림프종, 신경아교모세포종, 흑색종, 간피종, 신경세포종, 고환암, 편평세포암종, 교모세포종 및 횡문근육종에서 선택된다.
<아홉번째 측면>
본 발명은 약물 조합 형태를 제공한다, 이는 <첫번째 측면>, <두번째 측면>에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체를 포함한다, 또는 <세번째 측면>에 기재된 약물 조성물, 또는<네번째 측면>에 기재된 약물 제제와같이, 적어도 하나의 추가적인 암 치료제를 포함한다.
본 발명은 특이성이 강하고 치료 효과가 좋으며 부작용이 낮은 새로운 구조인 식(I) 화합물을 제공한다, 이 화합물은 FGFR4에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질병(예: 종양 등)을 예방 및/또는 치료하기 위해 인간 또는 동물에 적용되는 약물 조성물 및 약물 제제를 만드는 데 사용할 수 있다.
본 발명을 설명하기 전에, 본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시 방안에 국한되지 않으며, 또한 본 명세서에서 사용되는 용어는 기술하기 위한 것이고 특정 실시 방안을 한정하는 것이 아니라는 것을 이해해야 한다.
[용어 정의]
별도 명시되지 않는 한 다음 용어의 뜻은 다음과 같다:
'약학적으로 허용되는 염'이라는 용어는 거의 유기체에 독성이 없는 본 발명의 화합물의 염이다. 약학적으로 허용되는 염은 일반적으로 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용되는 무기/유기산 또는 무기/유기 염기의 반응에 의해 형성되는 염을 포함하지만 이에 국한되지는 않으며, 이러한 염을산첨가염 또는알칼리첨가염이라고도 한다. 일반적인 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등이 포함되지만 이에 국한되지 않으며, 일반적인 유기산에는 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레인산, 푸마르산, 숙신산, 주석산, 젖산, 피루브산, 옥살산, 포름산, 아세트산, 안식향산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 일반적인 무기 염기에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨이 포함되지만 이에 국한되지 않으며, 일반적인 유기 염기에는 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 부탄올 등이 포함된다.
'에스테르'라는 용어는 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 및 더 일반적으로 폴리에스테르를 포함한 유기 에스테르를 나타내는 데 사용된다.
'입체 이성질체'(또는 '선광 이성질체')라는 용어는 적어도 하나의 키랄 요인(키랄 중심, 키랄 축, 키랄 표면 등 포함)으로 인해 수직 비대칭 평면을 가지므로 평면 편광을 회전시킬 수 있는 안정적인 이성질체를 말한다. 본 발명의 화합물에는 입체 이성질체를 유발할 수 있는 비대칭 중심 및 기타 화학 구조가 존재하므로, 본 발명은 이러한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 그 염은 비대칭 탄소 원자를 포함하므로 단일 입체 이성질체 형태, 라세미, 거울상 이성질체 및 거울상 비이성질체의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 이러한 화합물은 라세미 혼합물의 형태로 제조될 수 있다. 그러나 필요한 경우 이러한 화합물을 제조하거나 분리하여 순수한 입체 이성질체, 즉 단일 거울상 이성질체 또는 거울상 비이성질체 또는 단일 입체 이성질체가 농축된 혼합물(순도 ≥98%, ≥95%, ≥93%, ≥90%, ≥88%, ≥85% 또는 ≥80%)을 얻을 수 있다. 화합물의 단일 입체 이성질체는 원하는 키랄 중심을 포함한 선광 출발 원료로부터 합성하여 얻거나 거울상 이성질체 생성물의 혼합물을 제조한 후 분리 또는 분해하여 얻는 건데, 예를 들어 거울상 비이성질체의 혼합물로 전환한 후 분리 또는 재결정, 또는 크로마토그래피 처리, 또는 키랄 분해 시약을 통해 처리한다, 또한 키랄 크로마토그래피 컬럼에서 거울상 이성질체를 직접 분리한다. 특정 입체 화학을 가진 출발 화합물은 상업적으로 구입하거나 아래에 설명된 방법에 따라 제조하고 이 분야에서 잘 알려진 방법으로 분해하여 얻을 수 있다.
'호변 이성질체'(또는 '호변이 구조 형태'라고도 함)라는 용어는 낮은 에너지 장벽을 통해 서로 변형될 수가 있고, 에너지가 다른 구조적 이성질체를 말한다. 호변이 구조가 가능한 경우(예: 용액 내에서) 호변이 구조의 화학적 균형을 달성할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(또는 양성자 전이 호변 이성질체)는 케톤-에놀 이성질체화, 이미드-에나민 이성질체화, 아미드-이미놀 이성질체화 등과 같은 양성자 이동을 통한 상호 전환을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 별도 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
'용매화물'이란 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 적어도 하나의 용매 분자가 비공유 분자간 힘에 의해 결합하여 형성된 물질을 말한다. 일반적인 용매 화합물에는 수화물, 에탄올 화합물, 아세톤 화합물 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않다.
'킬레이트'는 고리 구조를 가진 복합체이다. 이는 2개 또는 다수의 리간드가 킬레이트화를 통해 동일한 금속 이온과 킬레이트 고리를 형성한 것이다.
'비공유 복합체'라는 용어는 화합물과 다른 분자의 상호 작용을 통해 형성된 것이고, 이는 화합물과 분자 사이에 공유 결합이 형성되지 않는다. 예를 들어, 재결합은 반데르발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기 상호작용(이온 결합이라고도 함)을 통해 발생할 수 있다.
'전구약물'이란 본 발명의 화합물을 환자에게 적용한 후 직접 혹은 간접적으로 제공할 수 있는 유도체 화합물을 말한다. 특히 선호하는 유도체화 화합물 또는 전구체는 환자에게 적용했을 때 본 발명의 화합물의 생체이용률을 향상시킬 수 있는 화합물(예: 혈액 흡수가 용이함), 또는 작용 부위(예: 림프계)로 모체 화합물의 전달을 촉진하는 화합물이다. 별도 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 전구체 형태는 본 발명의 범위 내에 있으며, 다양한 전구체 형태는 이 분야에서 잘 알려져 있다.
용어 '각자 독립적'은 구조에 존재하는 값 범위가 같거나 유사한 최소 2개의 치환기/그룹(또는 사이클로 계열)이 특정 상황에서 동일하거나 다른 의미를 가질 수 있음을 의미한다. 예를 들어 치환기 X와 치환기 Y는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노기, 알킬기 또는 아릴기인 경우 치환기 X가 수소일 때 치환기 Y는 수소일 수도 있고 할로겐, 하이드록실, 시아노기, 알킬기 또는 아릴기도 될 수 있으며, 마찬가지로 치환기 Y가 수소일 때, 치환기 X는 수소일 수도 있고 할로겐, 하이드록실, 시아노기, 알킬기 또는 아릴기도 될 수 있다.
'할로겐'이라는 용어는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)의 4가지 원자를 나타난다.
'알킬기'라는 용어는 직쇄 및 분지쇄의 포화 알킬기를 포함한다. 예를 들어, 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 및 n-아밀기와 같은 유사한 그룹을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. C1-8 알킬기'에서 'C1-8'은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 포함한 직쇄 및 분지쇄를 나타낸다.
본 명세서에서 '알케닐'이라는 용어는 적어도 하나의 알케닐 불포화 위치를 갖는 그룹을 의미한다. 예를 들어, 알케닐기는 비닐기, 프로필기, 알릴기, 이소프로필렌기, 부테닐기, 이소부테닐기 및 기타 치환기를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 'C2-8 알케닐기'는 각각 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 포함한 직쇄, 분지쇄 또는 고리 형태로 혼합된 알케닐기를 말한다.
본 명세서에서 '알키닐'이라는 용어는 적어도 하나의 알키닐 불포화 위치를 갖는 그룹을 의미한다. 예를 들어, 알키닐기는 아세틸렌기, 프로필렌-1-기, 프로필렌-2-기와 같은 치환기를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 'C2-8 알키닐기'는 각각 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 포함한 직쇄, 분지쇄 또는 고리 형태로 혼합된 알키닐기를 말한다.
'할로알킬기'이라는 용어는 최대 전가의 할로겐 원자 치환기(동일하거나 상이하다)를 갖는 알킬기를 나타낸다. 할로알킬기의 비제한적인 예로는 -CF3, -C2F5, -CHF2, -CCl3, -CHCl2, -C2Cl5 등이 있다. 'C1-8 할로알킬'은 최대 전가의 할로겐 원자 치환기를 포함한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자가 직쇄, 분지쇄 또는 고리 형태로 혼합된 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다.
본 명세서에서 '아릴기'라는 용어는 탄소 원자를 포함한 치환되지 않거나 치환된 단일 또는 다환 방향족 그룹 6원 내지10원의 전체 탄소의 단일 또는 축합 다환(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 그룹을 나타낸다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기와 같은 유사한 그룹을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
'헤테로아릴'이라는 용어는 본 명세서에서 치환되지 않거나 치환된 N, S 및 O 헤테로원자고리에서 독립적으로 선택된 하나 또는 하나 이상의 단일 또는 다중 고리(예: 2개 또는 3개의 다환 고리를 갖는) 방향족 탄화수소 부분을 말한다. 예를 들어 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아진기, 푸란기, 티오펜기, 이미다졸기, 티아졸기, 인돌기, 피롤기, 옥사졸기, 벤조퓨란기, 벤조티오펜기, 벤조티아졸기, 이소옥사졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 인다졸, 1,2,4-티오디아졸기, 이소티아졸기, 퓨린기, 카르바졸기, 벤즈이미다졸기, 인돌린기, 피롤기, 아졸기, 퀴놀린기, 이소퀴놀린기, 벤조이소옥사졸기, 이미다졸조[1,2-b]티아졸기와 같은 유사한 그룹을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 '사이클로알킬'이라는 용어는 단일 또는 다중 고리(다환, 사이클로 및 스파이로 고리 포함) 형태로 된 알킬기 및 알케닐기를 포함한 비방향족 고리형태의 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐기, 사이클로헥세디엔기, 사이클로헵타트리엔기, 노르보르닐기, 테트라히드로나프틸기, 옥타히드로나프틸기, 디히드로인덴기, 노르피넨알킬 및 기타 치환기를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 '헤테로사이클로알킬'이라는 용어는 비방향족 고리 또는 고리 시스템을 의미하는 것이며, O, N 및 S와 같은 헤테로원자를 적어도 하나 이상을 포함하고, 또한 하나 또는 하나 이상의 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 포함하여 고리 구조로 구성한다. 헤테로사이클로알킬은 전체적으로 3~10개의 고리 원자를 가질 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 안정적인 구조를 생성하는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 정의된 화학 구조와 공유적으로 연결될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬은 피롤린기, 피페리딘기, 피페라진기, 테트라히드로푸란기, 테트라히드로피란기, 모르폴리노기, 피란기 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 하나 또는 하나 이상의 N 또는 S 원자는 산화될 수 있다(예: 모르폴린 N-산화물, 티오모르폴린 S-산화물, 티오모르폴린 S, S-이산화물). 헤테로사이클로알킬은 또한 프탈리미도, 피페리돈기, 옥사졸리돈기, 2,4(1H,3H)-디옥소-피리미딘기, 피리딘-2(1H)-케토기와 같은 하나 이상 또는 하나 이상의 옥소 그룹을 포함할 수 있다.
'알킬아미노기'라는 용어는 식-NH(알킬기)를 갖는 그룹을 나타낸다. 일부 구현에서 알킬 아미노기는 1~8개의 탄소 원자를 가지고 있다. 알킬 아미노기의 비제한적인 예로는 메틸 아미노기, 에틸 아미노기, 프로필 아미노기(예: n-프로필 아미노기 및 이소프로필 아미노) 등이 있다.
'디알킬아미노기'라는 용어는 식-N(알킬)2를 갖는 그룹을 나타낸다. 디알킬 아미노기의 비제한적인 예로는 디메틸 아미노, 디에틸 아미노, 디프로필 아미노(예: 디(n-프로필) 아미노 및 디(이소프로필) 아미노) 등이 있다.
'알콕시기'라는 용어는 알킬기가 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분(-O-알킬기)에 연결되어 있음을 의미하며, 여기서 알킬기는 본 기사에 정의되어 있다. 알콕시기의 비제한적인 예로는 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시, n-펜톡시 등이 있다.
R6는 '치환기를 포함한 C6-10 아릴기'의 용어인 '치환기'를 선택할 수 있으며, R7은 유기 화합물의 비환형 및 고리형, 분지쇄 및 무분지쇄, 탄소 고리와 헤테로고리, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함할 수 있다. 적절한 유기 화합물의 경우 허용되는 치환기는 1개 또는 1개 이상이며 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기의 비제한적인 예는 본 명세서에 설명된 모든 치환기를 포함한다, 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 탄소계(예: 카르복실기, 알콕시탄소기, 포르밀기 또는 아실기), 티오탄소기(티오에스테르기, 티오아세테이트기 또는 티오포름산에스테르기와 같은), 알킬기, 알케닐기, 아세틸렌기 알콕시기, 할로알킬기, 포스포릴기, 인산기, 포스포네이트기, 포스피나이트 에스테르기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아미도기, 아미디노기, 이미노기, 시아노, 니트로, 아지드기, 설프히드릴기, 알킬티오기,설페이트 에스테르기, 술폰산 에스테르기, 술파미도, 술폰아미도, 술포닐, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로기, 아랄킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기 부분. 이 분야의 기술자는 탄화수소 사슬에서 치환된 부분이 필요에 따라 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 사이클로알킬기는 알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 아미노알킬기, 탄소기로 치환된 알킬기, 시아노기 등으로 더 치환될 수 있다, 또한 예를 들어, 알케닐기와 알키닐기는 유사하게 치환되어 아미노알케닐기, 아미노알키닐기, 아미드알키닐기, 이미노알키닐기, 이미노알키닐기, 티오알키닐기, 탄소기로 치환된 알케닐기 또는 아세틸렌기를 생성할 수 있다.
'수산기, 아미노기, 설프히드릴기, 카르복실기 등과 관련된 보호기(PG)' 중 '보호기' 용어는 수산기, 아미노기, 설프히드릴기, 카르복실기 등을 치환기를 사용함으로써 원하지 않는 반응을 피하는 것을 말하며, 상기 사용된 보호기는 Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons, New York, 제3판, 1999)에 언급된 해당 분야의 기술자에게 잘 알려져 있는 치환기들이다.
'예방'이라는 용어는 예를 들어 환자 또는 피험자가 질병에 걸리기 쉬운 상태, 또는 질병 또는 질병의 위험에 처했을 때, 질병 또는 병상(예: 감염, 허혈 또는 재관류 손상)의 발생을 완전하거나 거의 완전히 방지하는 것을 의미하며, 예방에는 억제, 즉 질병의 진행을 막는 것도 포함될 수 있다.
'치료'라는 용어는 1) 해당 질병의 억제를 의미한다, 예를 들어, 병리학 혹은 증상학의 질병, 증상 또는 병증을 경험하거나 나타내는 개인의 해당 질병, 증상 또는 병증을 억제한다(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 발전을 방지한다). 또는 2) 해당 질병을 개선한다, 예를 들어, 병리학 혹은 증상학의 질병, 증상 또는 증세를 경험하거나 나타내는 개인의 해당 질병, 증상 또는 증세를 개선한다(즉, 병리학 및/또는 증상을 역전한다(reverse)).
'치료유효량'이란 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 조직, 시스템, 동물, 개인 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 활성 화합물 또는 약제의 양을 말한다.
본 발명은 다음과 같은 약자를 사용할 수 있다: (Boc)2O (디tert-부틸 디카보네이트), DCM(디클로로메탄), tBuOH(t-부탄올), NaBH(OAc)3 (트리아세톡시붕소수소나트륨), DIPEA(N, N-디이소프로필에틸아민), DMAP(4-디메틸아미노피리딘), DMF(N,N-디메틸포름아미드), DMSO(디메틸설폭시드), EA 또는 EtOAc(에틸 아세테이트), HOAc(초산), LCMS 또는 LC-MS(liquid chromatography 및 mass spectrum 겸용), TLC(박층 크로마토그래피), MeOH(메탄올), NaOMe(메탄올나트륨), NaH(수소화나트륨), Pd(dcpf)Cl2 (디클로로[1,1'-비스(디사이클로헥실포스핀) 페로센] 팔라듐(II)), Pd2(dba)3 (트리(디벤질아세톤) 디팔라듐) , PdCl2(dppf)CH2Cl2 ([1,1'-비스(디페닐포스핀) 페로센] 이염화팔라듐 디클로로메탄 화합물), Pd(OAc)2 (아세트산팔라듐(II)), Pd(PPh3)4 (테트라페닐포스핀) 팔라듐), Pd(OH)2 (수산화 팔라듐), DPPF(1,1'-비스(디페닐포스핀) 페로센), Rt, r.t. 또는 RT(상온), h, hr 또는 hrs(시), min(분), BnNH2 (벤질아민), TEA(트리에틸아민): TFA(트리플루오로아세트산), BH3·THF (보란 테트라히드로푸란 용액), THF(테트라히드로푸란), NaOtBu(tert-부탄올 나트륨), Cs2CO3 (탄산세슘), BrettPhos(디사이클로헥실[3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필[1,1'-비페닐]-2-기]포스핀).
본 발명의 실시예의 출발원료는 일반적으로 벨링웨이, 아네지케미칼, 알라딘, 피더 등의 회사에서 구입하거나 해당 분야의 기술자에게 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 반응 조건과 일치하지 않는 치환기는 해당 분야의 기술자에게 명백하므로 대체 방법을 본 명세서에 명시한다.
실험에 사용된 상업용 용매 및 시약은 특별한 규정이 없는 한 구매 후 추가 정제 또는 처리 없이 직접 사용해야 한다. 다른 실시예 또는 합성 방법을 참조할 때 반응 조건(반응 온도, 반응 용매, 반응물의 몰비 또는/및 반응 지속 시간)이 다를 수 있다. 일반적으로 반응 과정은 TLC를 통해 모니터링할 수 있으며, 이에 따라 적절한 시간을 선택하여 반응을 종료하고 후처리할 수 있다. 화합물의 정제 조건도 변할 수 있는데 일반적으로 TLC의 Rf 값에 따라 적절한 컬럼 크로마토그래피 용리액(eluent)을 선택하거나 TLC를 준비하여 해당 화합물을 분리 정제한다.
[일반 화학식]
본 발명은 식(I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체를 제공하며, 상기 식(I) 화합물의 화학식은 다음과 같다.
그 중:
X는 CH 또는 N
Y는 2개의 H 또는 1개의 O;
Z는 C(R6)2 또는 N(R6)
m은 0 또는 1
L는 -C(R7)2 또는 ;
n은 0, 1 또는 2이며,
각 R1은 각각 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬기이며,
R2 및R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬기, 시아노기 또는 C1-3 알콕시기이며,
R4는 수소, C1-6 알킬기 또는 C6-10 아릴기이며,
R5는 수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, C1-6알킬기, C2-8알케닐기, C6-10아릴기, C1-8알킬아미노기, 디(C2-8알킬)아미노기, C2-8 알키닐기, C1-8할로알킬기 또는 C3-8사이클로알킬이며,
각 R6는 독립적으로 수소, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 할로알킬기, C6-10 아릴기, 치환기를 포함한C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬이고, 5원 내지 10원의 헤테로아릴기 또는 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이며, 그 중, 상기 5원 내지 10원의 헤테로아릴기와 상기 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1~3개의 고리형 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 원자는 각각 독립적으로 N, O 또는 S이다.
또는 2개의 R6 및 이에 연결된 탄소 원자가 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 그 중 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 1~3개의 고리형 헤테로원자를 포함하며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이며, 상기 C3-8 사이클로알킬 및 상기 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 임의로 1 내지 4개의 치환기로 치환된다, 여기서 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 아미노기, C1-8 카르복실아미드기, C1-8 카르복실아미드기, C1-8 알킬기 또는 C1-8 알콕시기이다.
각각의 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노기, C1-8알킬기, 치환기를 포함한 C1-8알콕시기, C1-8알콕시기, 치환기를 포함한C1-8알콕시기, C1-8알콕시기, C1-8알킬아미노기, 디(C2-8알킬)아미노기, C2-8알케닐기 및 치환기를 포함한 C2-8알키닐기, C2-8 알키닐기, 치환기를 포함한 C2-8 알키닐기, C6-10 아릴기, 치환기를 포함한 C6-10 아릴기, C3-8 사이클로알킬, 치환기를 포함한 C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 10원의원 헤테로사이클로알키, 5원 내지 10원의 헤테로아릴기 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴기, 그 중, 상기 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 상기 5원 내지 10원의 헤테로아릴기는 각각 독립적으로1~3개의 고리형 헤테로 원자르 포함하여, 여기서 헤테로 원자는 각각 독립적으로 N, O 또는 S이다.
본 발명의 몇 가지 구체적인 실시 방안에서, 상기 식(I) 화합물 중 각 R1은 각각 독립적으로 C1-3 알킬기 또는 C1-3 할로알칸, 바람직하게는 C1-3 알킬기이다. 그 중 C1-3 알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이며 바람직하게는 메틸기이고 C1-3 할로알킬기는 -CF3, -C2F5, -CHF2, -CCl3, -CHCl2 또는 -C2Cl5이다.
본 발명의 몇 가지 구체적인 실시 방안에서, 상기 식(I) 화합물 중 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬기, C1-3 할로알킬기, 시아노기 또는 C1-3 알콕시기이며, 바람직하게는 할로겐이다. 그 중 할로겐은 -F, -Cl 또는 -Br, 바람직하게는 -F 또는 -Cl이고, C1-3 알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이며 C1-3 할로알킬기는-CF3, -C2F5, -CHF2, -CCl3, -CHCl2 또는 -C2Cl5이고 C1-3 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기 또는 이소프로폭시기이다.
본 발명의 몇 가지 구체적인 실시 방안에서, 상기 식(I) 화합물 중 R4는 수소, C1-6 알킬기 또는 C6-10 아릴기이며, 바람직하게는 H이다. 그 중 C1-6 알킬기는 메틸, 에틸 또는 프로필이고 C6-10 아릴기는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이다.
본 발명의 몇 가지 구체적인 실시 방안에서, 상기 식(I) 화합물 중 R5는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, C1-6 알킬기, C2-8 알케닐기, C6-10 아릴기, C1-8 알킬아미노기, 디(C2-8 알킬)아미노기, C2-8 알키닐기, C1-8 할로알킬기 또는 C3-8 사이클로알킬, 바람직하게 수소이다. 이 중 할로겐은 -F, -Cl 또는 -Br, C1-6 알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기, C2-8 알케닐기는 비닐기, 프로필기, 알릴기 또는 이소프로필기, C6-10 아릴기는 페닐기, 1-나프틸기 또는 2-나프틸기, Cl-8 알킬아미노기는 메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 프로필아미노기인 디(C2-8 알케닐) 아미노기는 디메틸아미노기이며, C2-8 알키닐기는 아세틸렌기, 프로필렌-1-기 또는 프로필렌-2-기이고 C1-8 할로알킬기는-CF3、-C2F5、-CHF2、-CCl3、-CHCl2 또는-C2Cl5이며 C3-8 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로펜테닐이다.
본 발명의 몇 가지 구체적인 실시 방안에서, 상기 식(I) 화합물중 R6는 각각 독립적으로 수소, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 할로겐알킬기, C6-10 아릴기, 치환기를 함유한 C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬, 5원 내지 10원의 헤테로아릴기 또는 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬인 것이 바람직하다. 그 중 C1-8 알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이며, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이며, C2-8알케닐기는 비닐기, 프로필기, 알릴기 또는 이소프로필기, C2-8알키닐기는 아세틸렌기, 프로피온-1-기 또는 프로피온-2-기이며, C1-8할로알킬기는-CF3、-C2F5、-CHF2、-CCl3、-CHCl2또는-C2Cl5이며, C6-10 아릴기는 페닐기, 1-나프틸기 또는 2-나프틸기이며, 바람직하게는 페닐기이고, 치환기를 함유하는 C6-10 아릴기는 치환된 페닐기, 1-나프틸기 또는 2-나프틸기이고, 그 치환기는 할로겐, 하이드록실, 탄소계(예: 카르복실기, 알콕시탄소기, 포르밀기 또는 아실기), 티오탄소기(티오에스테르기, 티오아세테이트기 또는 티오포름산에스테르기와 같은), 알킬기, 알케닐기, 아세틸렌기 알콕시기, 할로알킬기, 포스포릴기, 인산기, 포스포네이트기, 포스피나이트 에스테르기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아미도기, 아미디노기, 이미노기, 시아노, 니트로, 아지드기, 설프히드릴기, 알킬티오기,설페이트 에스테르기, 술폰산 에스테르기, 술파미도, 술폰아미도, 술포닐, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로기, 아랄킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기 부분. C3-10 사이클로알킬은 사이클로프로필기, 사이클로부틸기 또는 사이클로펜틸기이며, 바람직하게는 사이클로프로필기이고, 5원 내지 10원의 헤테로아릴기는 피리딘기, 피리미딘기, 피라진기, 피라진기, 트리아진기, 푸란기, 티오펜, 이미다졸, 티아졸, 인돌, 피롤 또는 옥사졸; 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 피롤린기, 피페리딜기, 피페라진기, 테트라히드로푸란기, 테트라히드로피란기, 모르폴린기, 피란기, 모르폴린 N-산화물, 티오모르폴린 S-산화물, 티아모르폴린S, S-이산화물, 프탈리미도, 피페리돈, 옥사졸리돈, 2,4-(1H,3H)-디옥소-피리미딘 또는 피리딘-2(1H)-케토기이다.
본 발명의 일부 실시 방안에서, 상기 식(I) 화합물은 2개의 R6 및 이에 연결된 탄소 원자가 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 C3-8 사이클로알킬를 형성한다. 그 중 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 1~3개의 고리형 헤테로원자를 포함하고 헤테로원자는 N, O 또는 S이다. C3-8 사이클로알킬 및 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1~4개의 치환기로 치환되며, 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록실, 아미노, C1-8 카르복실아미드기, C1-8 카르복실기, C1-8 알킬기 또는C1-8알콕시기; 단, C3-8 사이클로알킬은 사이클로프로필기, 사이클로부틸기 또는 사이클로펜틸기이며, 바람직하게는 사이클로프로필기이다. 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 피롤린기, 피페리딜기, 피페라진기, 테트라히드로푸란기, 테트라히드로피란기, 모르폴린기, 피란기, 모르폴린N-산화물, 티오모르폴린S-산화물, 티오모르폴린S, S-이산화물, 프탈리미도, 피페리돈기, 옥사졸리돈기, 2,4-(1H,3H)-디옥소-피리미딘기 또는 피리딘-2(1H)-케톤기; C1-8 카르복실아미드기는 포름아미드기 또는 아세틸아미노기, C1-8 카르복실기는 포르밀기 또는 아세틸기, C1-8 알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이며, C1-8 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시 또는 n-펜톡시이다.
본 발명의 일부 실시 방안에서, 상기 식(I) 화합물의 각 R7은 수소, 할로겐, 아미노, 시아노기, C1-8 알킬기, 치환기를 포함한 C1-8알킬기, Cl-8 알콕시기, 치환기를 포함한 C1-8알콕시기, Cl-8 알킬아미노기, 디(C2-8 알킬) 아미노기, C2-8 알케닐기, 치환기를 포함한 C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, 치환기를 포함한 C2-8 알키닐기, C6-10 아릴기, 치환기를 포함한 C6-10 아릴기, C3-8 사이클로알킬, 치환기를 포함한 C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 치환기를 포함한 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원의 헤테로아릴기 또는 치환기를 포함한 5원 내지 10원의 헤테로아릴기이며 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-8 알킬기, C6-10 아릴기 및 치환기를 포함한 C6-10 아릴기이며, 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 또는 치환기를 포함한 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 바람직하게 수소, C6-10 아릴기, 치환기를 포함한 C6-10 아릴기, 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 또는 치환기를 포함한 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이다. 그 중 할로겐은 -F, -Cl 또는 -Br이고, C1-8 알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이며, C1-8 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, tert-부톡시기 또는 n-펜틸기이다. C1-8 알킬아미노기는 메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 프로필아미노기이고, 디(C2-8 알킬)아미노는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 또는 디프로필아미노기이다. C2-8 알케닐기는 비닐기, 프로필기, 알릴기 또는 이소프로필기이고, C2-8 알키닐기는 아세틸렌기, 프로필렌-1-기 또는 프로필렌-2-기이다. C6-10 아릴기는 페닐기, 1-나프틸기 또는 2-나프틸기이다, C3-8 사이클로알킬은 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜테닐기이며, 3원 내지 10원의 헤테로알킬기는 피롤린기, 피페리딜기, 피페라진기, 테트라히드로프란기, 테트라히드로피란기, 모르폴린기 또는 피란기다. 5원 내지10원 헤테로아릴기는 피리질기, 피리미딘기, 피라진기, 피라진기, 트리아진기, 푸란기, 티오펜기, 이미다졸기, 티아졸기, 인돌기, 피롤기 또는 옥사졸기다. 그 중 치환기를 포함한 C1-8 알킬기, 치환기를 포함한 Cl-8 알콕시기, 치환기를 포함한 C2-8 알케닐, 치환기를 포함한 C2-8 알키닐, 치환기를 포함한 C6-10 아릴, 치환기를 포함한 C3-8 사이클로알킬, 치환기를 포함한 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 치환기를 포함한 5원 내지 10원의 헤테로아릴기는 각각 치환기로 치환된 상기 C1-8알킬기, C1-8알콕시기, C2-8알케닐기, C2-8알키닐기, C6-10아릴기, C3-8사이클로알킬, 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬과 5원 내지 10원의 헤테로아릴기이며, 여기서 치환기는 할로겐, 하이드록실, 탄소계(예: 카르복실기, 알콕시탄소기, 포르밀기 또는 아실기), 티오탄소기(티오에스테르기, 티오아세테이트기 또는 티오포름산에스테르기와 같은), 알킬기, 알케닐기, 아세틸렌기 알콕시기, 할로알킬기, 포스포릴기, 인산기, 포스피나이트 에스테르기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아미도기, 아미디노기, 이미노기, 시아노, 니트로, 아지드기, 설프히드릴기, 알킬티오기,설페이트 에스테르기, 술폰산 에스테르기, 술파미도, 술폰아미도, 술포닐, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로기, 아랄킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기 부분, 바람직하게는 알킬 또는 헤테로사이클로기.
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식(I) 화합물은 식(II)으로 표시되는 구조를 갖는다.
，
그 중 X, Y, Z, m, L, R2 및 R3의 정의는 식(I)에 정의한 바와 같으며,
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식(II) 화합물은 식(III)으로 표시되는 구조를 갖는다.
，
그 중 Z, m, L, R2 및 R3의 정의는 식（II）에 정의한 바와 같으며,
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식(III) 화합물은 식（III-1）으로 표시되는 구조를 갖는다.
，
그 중 Z, L, R2 및 R3의 정의는 식（III）에 정의한 바와 같으며,
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식（III-1） 화합물은 식（III-1-1）으로 표시되는 구조를 갖는다.
，
이 중 R2, R3 및 R6의 정의는 식(III-1)에 정의된 바와 같으며, R7은 수소, C1-4알킬기, 피페라진기, 피페리딜, 또는 모르폴리노기이며, 여기서 C1-4알킬기, 피페라진기 및 모르폴리노기는 각각 임의로 적어도 하나의 R8로 치환되며, 각 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬기(바람직하게 메틸 또는 에틸), 모르폴린기, 사이클로모르폴린기, 피페라진기, 치환기를 포함한 피페라진기, 사이클로피페라진기, 치환기를 포함한 사이클로피페라진기, 옥세탄기 또는 치환기를 포함한 옥세탄기이며, 상기 치환기는 C1-4 알킬(바람직하게 메틸 또는 에틸)이다.
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서 식(III-1-1) 화합물 중 R2, R3 및 R6의 정의는 식(III-1)에 정의되어 있으며, R7은 수소, C1-4 알킬기, 피페라진기, 피페리딜 또는 모르폴리노기이며, 여기서 C1-4 알킬기, 피페라진기, 피페리딜 및 모르폴리노기는 각각 임의로 적어도 하나의 R8로 치환되며 각 R8은 독립적으로 수소, 모르포린기, 사이클로모르포린기, 피페라진기, 치환기 포함한 피페라진기, 사이클로피페라진기, 치환기 포함한 사이클로피페라진기, 옥세탄기 또는 치환기를 포함한 옥세탄기이며, 여기서 치환기는C1-4 알킬이다.
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서 식(III-1-1) 화합물에서 R2, R3 및 R6의 정의는 식(III-1)에 정의되어 있으며, R7은 다음 치환기 중 하나이다.
。
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식(III) 화합물은 식(III-2)으로 표시되는 구조를 갖는다.
，
그 중 Z, L, R2 및 R3의 정의는 식（III）에 정의한 바와 같으며,
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식（III-2） 화합물은 식（III-2-1）으로 표시되는 구조를 갖는다.
，
그 중 R2, R3 및 R6의 정의는 식（III-2）에 정의한 바와 같으며,
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식（III-2） 화합물은 식（III-2-2）으로 표시되는 구조를 갖는다.
，
그 중R2, R3 및 R6의 정의는 식（III-2）에 정의한 바와 같으며,
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식（II） 화합물은 식（IV）으로 표시되는 구조를 갖는다.
그 중 Z, m, L, R2 및 R3의 정의는 식（II）에 정의한 바와 같으며,
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식（IV） 화합물은 식（IV-1）으로 표시되는 구조를 갖는다.
그 중 Z, L, R2 및 R3의 정의는 식（IV）에 정의한 바와 같으며.
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식（IV-1） 화합물은 식（IV-1-1）으로 표시되는 구조를 갖는다.
，
그 중 R2, R3 및 R6의 정의는 식（IV-1）에 정의한 바와 같으며, R7은 수소, C1-4 알킬기, 피페라진기, 피페리딜 또는 모르폴리노기이며, 여기서 C1-4 알킬기, 피페라진기, 피페리딜 및 모르폴리노기는 각각 임의로 적어도 하나의 R8로 치환되며 각 R8은 독립적으로 수소, 모르포린기, 사이클로모르포린기, 피페라진기, 치환기 포함한 피페라진기, 사이클로피페라진기, 치환기 포함한 사이클로피페라진기, 옥세탄기 또는 치환기를 포함한 옥세탄기이며, 여기서 치환기는C1-4 알킬이다.
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서 식(IV-1-1) 화합물에서 R2, R3 및 R6의 정의는 식(IV-1)에 정의되어 있으며, R7은 다음 치환기 중 하나이다.
.
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식(IV) 화합물은 식(IV-2)으로 표시되는 구조를 갖는다.
그 중 Z, L, R2 및 R3의 정의는 식（IV）에 정의한 바와 같으며,
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식（IV-2） 화합물은 식（IV-2-1）으로 표시되는 구조를 갖는다.
이 중 R2, R3 및 R6의 정의는 식(IV-2)에 정의되어 있으며, R7은 수소, C1-4 알킬기 또는이다.
본 발명의 일부 구체적인 실시 방안에서, 상기 식(IV-2) 화합물은 식(IV-2-2)으로 표시되는 구조를 갖는다.
，
이 중 R2, R3 및 R6의 정의는 공식(IV-2)에 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 더 바람직한 실시 방안에서 화합물은 다음 중 하나이다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및.
[약물 조성물]
본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체를 포함한 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 일부 실시 방안에서, 상기 약물 조성물은 또한 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 일부 바람직한 실시 방안에서, 상기 약물 조성물은 또한 다음을 포함한다:
- 약학적으로 허용되는 운반체 및/또는
- 부형제.
'약학적으로 허용 가능한 담체'란 희석제(또는 충전제), 접착제, 붕해제, 윤활제, 습윤제, 증점제, 흐름조제, 향미교정제, 후각교정제, 방부제, 항산화제, pH 조절제, 용매, 용매 및 계면 활성제를 포함하지만 이에 국한되지 않는 약물 활성 성분과 호환되고 피험자에게 무해한 의약 부형제를 말한다.
적합한 부형제의 일부 예에는 유당, 덱스트로스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 황기검, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물 및 시럽 및 메틸셀룰로오스가 포함된다.
[약제제]
본 발명은 상기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물 또는 약물 조성물을 포함한 약물 제제를 제공한다.
본 발명의 일부 실시 방안에서 약물 제제는 정제, 캡슐제, 주사제, 과립제, 분말, 좌약제, 알약제, 겔, 파우더, 경구용액, 흡입제, 현탁액 또는 드라이 현탁액 중 어느 하나이다.
[의약 용도]
상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물 또는 약물 조성물 또는 약물 제제 모두 FGFR4 억제 활성을 나타낼 수 있으므로 본 발명은 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트 및 비공유 복합체 또는 전구체 약물 조성물로 FGFR4 억제제로 사용된다.
본 발명은 또한 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물 또는 상기 약물 조성물 또는 적어도 부분적으로 FGFR4에 의해 매개되는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 약물을 준비하는 데 상기 약물 제제의 용도를 제공한다.
본 발명의 일부 실시 방안에서 FGFR4에 의해 매개되는 질병의 적어도 일부는 암을 포함한다.
본 발명의 일부 실시 방안에서 암은 간세포암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성골수종, 만성림프구성림프종, 성인T세포백혈병, B세포림프종, 급성골수성백혈병, 호지킨씨 또는 비호지킨씨 림프종, 발덴스트롬씨 메가글로불린혈증, 모상세포 림프종, 버켓 림프종, 신경아교모세포종, 흑색종, 간피종, 신경세포종, 고환암, 편평세포암종, 교모세포종 및 횡문근육종에서 선택된다.
[치료법]
본 발명은 또한 FGFR4에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하며, 이들이 다음 단계를 포함한다: 예방 및/또는 치료에 유효한 상기 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용제화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물 또는 상기 약물 조성물 또는 상기 약물 제제를 필요로 하는 환자에게 투여한다.
환자에게 투여되는 화합물, 의약품 조성물 또는 의약품 제제의 양은 투여된 약물, 투여 목적(예: 예방 또는 치료), 환자의 상태, 투여 방법 등에 따라 달라집니다. 치료적 적용에서 조성물은 질병의 증상 및 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 억제하기에 충분한 양으로 이미 질병을 앓고 있는 환자에게 적용될 수 있다.치료 유효량은 치료 중인 질병의 상태에 따라 달라지며, 또한 주치의의 판단 (예: 질병의 심각성, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태와 같은 요인)에 따라 달라진다.
본 발명은 암 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 이들이 다음 단계를 포함한다: 예방 및/또는 치료에 유효한 상기 화합물 또는 그 약학상 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물 또는 상기 약물 조성물 또는 상기 약물 제제 및 적어도 하나의 추가 암 치료제가 필요한 환자에게 투여한다.
본 발명의 일부 실시 방안에서 암은 간세포암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성골수종, 만성림프구성림프종, 성인T세포백혈병, B세포림프종, 급성골수성백혈병, 호지킨씨 또는 비호지킨씨 림프종, 발덴스트롬씨 메가글로불린혈증, 모상세포 림프종, 버켓 림프종, 신경아교모세포종, 흑색종, 간피종, 신경세포종, 고환암, 편평세포암종, 교모세포종 및 횡문근육종에서 선택된다.
[약물 조합 형식]
본 발명은 약물 결합 방식을 제공하며, 이들이 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용제화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체를 포함한 약물 조성물 또는 상기 화합물을 포함한 약물 제제 및 적어도 하나의 추가 암 치료제를 포함한다.
[제조방법]
본 발명은 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물의 제조방법을 제공하며, 하기 일반식(I) 화합물의 전형적인 합성경로를 기술함으로써 본 발명의 기술적 방안을 보다 더 잘 설명한다.
중간체 A5 합성 방안
중간체 A5는 다음 방식으로 합성할 수 있으며 구체적인 합성 스킴은 다음과 같다:
위의 설명된 방안에서 원료 A1은 보호 치환기가 있는 1차 아민과 반응하여 중간체 A2를 얻었고, 중간체 A2는 알콕시기로 치환되어 중간체 A3를 얻었으며, 중간체 A3의 보호기를 제거 후 중간체 A4를 얻었으며, 중간체 A4가 4,6- 디클로로 니코틴알데히드 (X는 CH) 또는 2,4-디클로로피리미딘-5-포름알데히드(X는 N)와 반응하여 중간체 A5를 얻었다 .그 중 출발 원료 A1은 상업화를 통해 얻었다.
중간체 A8 합성 방안
중간체 A8의 합성 스킴은 다음과 같다:
중간체 A6은 에틸 말로닐 클로라이드를 사용하여 알칼리성 조건에서 중간체 A5를 처리하여 합성할 수 있다. 강 알칼리성 조건에서 중간체 A6은 분자 내에 고리를 형성하여 중간체 A7을 얻을 수 있으며, 그 다음에 산성조건에(예: HCl) 탈카르복실화를 수행하여 중간체 A8을 합성한다.
화합물 A13 합성 방안
화합물 A13의 합성 스킴은 다음과 같다:
알칼리성 조건에서 중간체 A8은 R6X (X는 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐화합물)와 반응하여 R6-함유 중간체 A9를 얻을 수 있다(합성의 필요에 따라 알킬화 반응이 필요한지를 결정하고 알킬화 반응이 필요하지 않으면 다음 반응을 직접 수행한다). Zn(CN)2를 반응 시약으로 사용하고 팔라듐을 촉매로 사용하는 조건에서 중간체 A9를 중간체 A10으로 전환시켰다. 중간체 A10의 시아노기는 염화니켈 6수화물/ NaBH4 조건에서 환원되어 Y는 산소 원자의 중간체 A11을 얻거나 BH3·THF로 중간체 A10을 처리할 때 탄소기와 시아노기를 동시에 환원시켜 Y는 두 수소 원자의 중간체 A11을 얻을 수 있다. 중간체 A11은 저온에서 아실 클로라이드A12와 반응하여 화합물 A13을 얻었다.
화합물 A18 합성 방안
화합물 A18의 합성 스킴은 다음과 같다:
화합물 A9을 BH3·THF로 처리하여 중간체 A14를 얻었다(합성 필요에 따라 환원 반응이 필요한지를 결정하고 환원 반응이 필요하지 않은 경우 다음 반응을 바로 진행한다). 중간체 A14와 중간체 A15는 [1,1'-비스(디페닐포스핀) 페로센] 팔라듐 클로라이드를 촉매로 사용한 조건에서스즈키 커플링반응하여 중간체 A16을 얻었고, 중간체 A16은 저온에서 아실 클로라이드A17과 반응하여 화합물 A18을 얻었다.
화합물 A25 합성 방안
화합물 A25의 합성 스킴은 다음과 같다:
알칼리성 조건에서 R6X (X는 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐화합물)를 A19 용액에 넣어 R6-함유 화합물 A20을 얻었다(합성의 필요에 따라 알킬화 반응이 필요한지를 결정하고 알킬화 반응이 필요하지 않으면 다음 반응을 바로 수행한다). BH3·THF를 환원제로 사용하면 A20의 탄소기가 메틸렌기로 환원되어 화합물 A21을 얻을 수 있다(환원 반응이 필요하지 않은 경우 이 단계를 건너뛰고 다음 반응을 바로 진행한다). 화합물 A21과 A22의 커플링 반응을 하여 A23을 얻었다. 화합물 A23의 니트로기는 환원을 통해 A24를 얻을 수 있다. 저온 조건에서 A24 용액에 아실 클로라이드를떨어트리다면 화합물 A25를 얻을 수 있다.
화합물 A30 합성 방안
화합물 A30의 합성 스킴은 다음과 같다:
팔라듐을 촉매로 사용하는 조건에서 A5는 아민과 결합하여 화합물 A26을 얻었다. 화합물 A26은 트라이포스겐 조건에서 분자 내에서 고리를 형성하여 화합물 A27을 얻었다. Zn(CN)2를 반응 시약으로 사용하고 팔라듐을 촉매로 사용하는 조건에서 중간체 A27은 중간체 A28로 전환되었다. 중간체 A28은 중간체 A29로 환원되고 중간체 A29는 저온에서 아실 클로라이드 A12와 반응하여 화합물 A30을 얻었다.
실시예1: N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4',[2,7]나프탈리딘]-6'-기)메틸) 아크릴아미드(화합물1)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 1-1의 합성
상온에서 아세토니트릴(150mL)에 펜타플루오로피리딘(3.6g, 21.30mmol)을 넣고 교반하여 벤질아민(4.5g, 42.00mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 계속 교반했다. 60℃로 가열하여 반응시켰다. 3시간 후, 반응물을 상온으로 냉각하고 감압 농축하였다. 농축액에 DCM(100mL)과 물(100mL)을 넣고 교반하여 녹이고 층분리하여 유기상을 모은다. 유기상을 포화 NaCl 용액(100mL)으로 1회 세척하고 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하여 97.1%의 수율로 백색 고체 생성물(5.3g, 20.69mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 257.1 [M+H]+ (계산값 257.1, C12H8F4N2).
2단계: 중간체 1-2의 합성
상온에서 무수메탄올(250mL)에 메톡사이드 나트륨(28.5g, 527.54mmol)을 넣고 교반하여 중간체 1-1(9.0g, 35.13mmol)을 넣고 혼합물을 60℃로 가열하여 반응시켰다. 12시간 후 반응물을 상온으로 냉각 시킨 후 빙초산(31.6g, 526.23mmol)으로 담금질하여 반응액을 농축했다. 잔류물에 물(600mL)과 DCM(300mL)을 넣고 교반하여 용해시켰다, 층분리하여 유기상을 수집하고 물상을DCM(300mL)으로 한번 더 추출하고 유기상을 합하여 물(3Х300mL)로 세척했다. 후 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하여 96.5%의 수율로 목표 생성물(9.5g, 33.89mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:.
LC-MS: m/z 281.1 (계산값 281.1, C14H14F2N2O2).
3단계: 중간체 1-3의 합성
상온에서 중간체 1-2(3.0g, 10.71mmol)를 초산(60mL)에 넣고 교반하여Pd(OH)2 (0.6g, 4.28mmol)를 넣고H2로 분위기를 만들고, H2로 충진된 풍선으로 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 농촉하면 목표 생성물의 아세테이트(2.1g, 8.60mmol)를 얻었으며 수율은 80.3%이다.
LC-MS: m/z 191.1 [M+H]+（ 191.1，C7H8F2N2O2).
LC-MS: m/z 191.1 [M+H]+ (계산값 191.1, C7H8F2N2O2).
단계 4: 중간체 1-4의 합성
상온에서 톨루엔(70mL)에 중간체 1-3의 아세테이트(10.6g, 42.37mmol)와 4,6-디클로로 니코틴알데히드(6.0g, 34.09mmol)를 넣고 교반하여 빙초산(3mL)과 무수황산마그네슘(24.0g, 199.40mmol)을 넣어 110℃로 가열하여 반응시켰다. 24시간 후, 반응물을 상온으로 냉각시키고 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축액에 DCM(70mL)을 넣고 교반하여 녹인 후 TFA(trifluoroacetic acid)(11.7g, 102.61mmol)을 넣어 -5~0℃로 식혔다. 반응액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(26.5g, 125.04mmol)를 천천히 넣고 상온에서 4시간 동안 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액으로 담금질하고 DCM(3Х100mL)으로 추출했다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0~5%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산 사용)로 정제하여 69.4%의 수율로 목표 생성물(10.3g, 29.42mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 349.9 [M+H]+ (계산값 350.0, C13H11Cl2F2N3O2).
5단계: 중간체 1-5의 합성
상온에서 중간체 1-4(5.0g, 14.28mmol)를 테트라히드로푸란(25mL)에 넣고 교반하여 NaH(60%w/w 미네랄 오일에 보관, 600.0mg, 15.0mmol)를 넣었다. 10분 후 에틸 말로닐 클로라이드(2.64mL, 18.68mmol)을 한 방울씩 넣고 4시간 동안 반응시켰다, 반응을 포화NH4Cl 수용액을 담금질하고 EA(2Х100mL)로 추출하고 유기층을 합하여Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0-20%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 목표 생성물(5.7g, 12.28mmol), 수율 86.0%를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 463.9 [M+H]+ (계산값 464.1, C18H17Cl2F2N3O5).
6단계: 중간체 1-6의 합성
상온에서 DMF(100mL)에 중간체 1-5(3.0g, 6.46mmol)를 넣고 교반하여 녹인 후 인산수소포타슘(9.0g, 42.40mmol)을 넣고 생성된 혼합물을 90℃로 가열하였다. 6시간 후 반응물을 상온으로 냉각시키고 2% 초산수용액(100mL)으로 담금질했다. EA(2Х100mL)로 추출하고 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0-20%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 목표 생성물(1.5g, 3.51mmol)을 얻었고 수율은 54.3%였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:.
LC-MS: m/z 428.0 [M+H]+ (계산값 428.1, C18H16ClF2N3O5).
7단계: 중간체 1-7의 합성
상온에서 중간체 1-6(120mg, 0.28mmol)을 1,4-다이옥산(6mL)에 넣고 교반하여 진한 염산(4mL)을 넣어 혼합물을 100℃로 가열했다. 1시간 후, 반응물을 상온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 수용액으로 담금질하고 EA(2Х100mL)로 추출했다. 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0~25%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 62.5%의 수율로 목표 생성물(62.3mg, 0.18mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:.
LC-MS: m/z 356.0 [M+H]+ (계산값 356.1, C15H12ClF2N3O3).
8단계: 중간체 1-8의 합성
상온에서 DMF(45mL)에 중간체 1-7(2.6g, 7.31mmol)을 넣고 교반하여 세슘 카보네이트(5.2g, 15.95mmol)및 1-브로모-2-클로로에탄(12.1mL, 140.48mmol)을 차례로 넣었다. 2시간 후 반응을 포화 NH4Cl 수용액을 담금질하고 EA(2Х100mL)로 추출했다. 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0-20%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 목표 생성물(2.0g, 5.23mmol)을 얻었고 수율은 71.7%였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:.
LC-MS: m/z 382.0 [M+H]+ (계산값 382.1, C17H14ClF2N3O3).
단계 9: 중간체 1-9 합성
중간체 1-8(150mg, 0.39mmol), 시안화 아연(100mg, 0.85mmol), 아연분말(14.3mg, 0.22mmol), Pd2(dba)3(40mg, 0.04mmol)과 DPPF(47mg, 0.08mmol)를 130℃의 N, N-디메틸포름아미드(3mL)의 반응 혼합물로 2시간 동안 교반하였다. 반응을 상온으로 식힌 후 포화 NaHCO3 수용액으로 담금질하고 에틸 아세테이트(3Х50mL)로 추출했다. 합친 유기층을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0-20%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산으로 용리)로 정제하여 79.2%의 수율로 원하는 생성물(115mg, 0.31mmol)을 얻었다.
구체적인 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 373.0 [M+H]+ (계산값 373.1, C18H14F2N4O3).
10단계: 중간체 1-10의 합성
질소 분위기 상온 조건에서 중간체 1-9(60mg, 0.16mmol), 염화니켈 6수화물(7.7mg, 0.03mmol) 및 TFA(trifluoroacetic acid)(147mg, 1.29mmol)을 무수 메탄올(6mL)에 넣고 수소화붕소나트륨(182.9mg, 4.83mmol)을 천천히 넣었다. 상온에서 4시간 교반한 후 반응액을 여과하고 농축하여 87.5%의 수율로 목표 생성물(54.0mg, 0.14mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:.
LC-MS: m/z 377.1 [M+H]+(계산값 377.1, C18H18F2N4O3).
11단계: 화합물 1의 합성
0~5℃의 질소 분위기에서 중간체 1-10(54.0mg, 0.14mmol)과 테트라히드로프란(6mL)의 교반 용액에 염화 아크릴로일(12.6mg, 0.14mmol)을 넣고 상온으로 가열했다. 10분간 교반한 후 포화 NaHCO3 수용액으로 담금질했다, 에틸 아세테이트(3Х50mL)로 추출했다, 합한 유기층을 식염수로 세척했다, Na2SO4로 건조시키고 여과 및 감압하여 농축했다, 잔류물을 실리카겔(0~75%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 필요한 생성물(27mg, 0.06mmol), 수율: 44.8%로 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 6H), 1.77 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.33 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 6H), 1.77 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
LC-MS: m/z 431.0 [M+H]+(계산값 431.2, C21H20F2N4O4).
실시예2: N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[시클로프로필-1,4'-[2,7]나프리딘]-6'-기)페닐)아크릴아미드(화합물2)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 2-1의 합성
중간체 1-8(300mg, 0.79mmol)을 68℃온도로 보레인 테트라히드로푸란 화합물(7mL)에 넣고 밤새 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 메탄올로 담금질하고 염산수용액(1.3ml, 1mol/L)을 넣어 다시 68℃로 가열하여 1시간 동안 교반했다. 반응물을 상온으로 식힌 후 포화 NaHCO3 수용액으로 담금질하고 에틸아세테이트(2Х15mL)로 추출했다. 유기상을 합하여 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 감압해서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0-10%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 원하는 생성물(110mg, 0.30mmol)를 얻었다. 수율: 38.0%
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 368.0 [M+H]+(계산값 368.1, C17H16ClF2N3O2).
2단계: 중간체 2-2의 합성
질소 분위기에서 중간체 2-1(60mg, 0.16mmol), 3-아미노페닐보론산(27mg, 0.20mmol), [1'-비스(디페닐포스핀) 페로센] 팔라듐 클로라이드(18mg, 0.02mmol)와 Na2CO3(38mg, 0.36mmol)을TBA(tert butyl alcohol)(6mL) 및 물(6ml)에 넣고 90℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응용액을 포화 NH4Cl 수용액으로 담금질하고 DCM(3Х10mL)으로 추출했다, 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조 및 농축하여 필요한 생성물(55.0mg, 0.13mmol)을 얻었으며 수율은 81.3%였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 425.1 [M+H]+(계산값 425.2, C23H22F2N4O2).
단계 3: 화합물 2의 합성
0~5℃ 질소 분위기에서 중간체 2-2(55.0mg, 0.13mmol)를 테트라히드로프란(10mL)에 넣고 교반한 후 염화 아크릴로일(11.1mg, 0.12mmol)를 넣었다, 상온으로 승온하고 10분간 교반한 후 포화 NaHCO3 수용액으로 담금질했다. DCM(2Х20mL)으로 추출했다, 합친 유기층을 식염수로 세척하고Na2SO4로 건조시키고 여과 및 감압하에 농축했다. 잔류물을 분리 및 정제하여 필요한 생성물(44mg, 0.09mmol)을 얻었고 수율은 70.7%였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 10.26 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.75 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 1.23 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 1.07 (q, J = 4.5 Hz, 2H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.75 (dt, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 1.23 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 1.07 (q, J = 4.5 Hz, 2H).
LC-MS: m/z 479.1 [M+H]+(계산값 479.2, C26H24F2N4O3).
실시예3: N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-6'-기)아미노)-5-모르폴릴페닐) 아크릴아미드(화합물3)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 3-1의 합성
아세토니트릴(300ml)에 펜타플루오로피리딘(7.2g, 42.59mmol)을 상온에서 넣고 교반한 후 벤질아민(9.0g, 83.99mmol)을 넣었다, 상온에서 1시간 교반한 후 60℃로 가열하였다. 3시간 후 반응물을 상온으로 냉각시키고 감압 농축하였다. 농축액에 DCM(200ml)과 물(200ml)을 넣고 교반하여 녹이고 층화하여 유기상을 수집했다. 유기상을 포화 NaCl 용액(200ml)으로 1회 세척했다, 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하여 97.1%의 수율로 백색 고체 생성물(10.6g, 41.37mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 257.1 [M+H]+(계산값 257.1, C12H8F4N2).
2단계: 중간체 3-2의 합성
상온에서 무수메탄올(250mL)에 메톡사이드 나트륨(28.5g, 527.54mmol)을 넣고 교반하여 화합물 3-1(9.0g, 35.13mmol)을 넣고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 12시간 후 반응물을 상온으로 식힌 후 빙초산(31.6g, 526.23mmol)으로 담금질하여 반응액을 농축했다. 잔류물에 물(600mL)과 DCM(300mL)을 넣고 교반하여 녹이고 층화시켰다, 유기상을 수집하고 수상을 다시 DCM(300mL)으로 1회 추출했다, 유기상을 합하여 물(3Х300mL)로 세척한 후 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하여 필요한 생성물(9.5g, 33.89mmol)을 얻었다. 수율:96.5%.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 281.1 [M+H]+(계산값 281.1, C14H14F2N2O2).
단계 3: 중간체 3-3의 합성
상온에서 중간체 3-2(6.0g, 21.41mmol)를 초산(120mL)에 넣고 교반하여Pd(OH)2 (1.2g, 8.55mmol)를 넣고 H2로 분위기를 만들었다. H2를 충진된 풍선으로 상온에서 4시간 동안 교반했다. 반응액을 여과하고 80.3%의 수율로 원하는 생성물의 아세테이트(4.3g, 17.19mmol)를 농축하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 191.1 [M+H]+(계산값 191.1, C7H8F2N2O2).
단계 4: 중간체 3-4의 합성
상온에서 중간체 3-3의 아세테이트(10.6g, 42.37mmol)와 4,6-디클로로 니코틴알데히드(6.0g, 34.09mmol)를 톨루엔(70mL)에 넣고 교반한 후 빙초산(3ml)과 무수황산마그네슘(24.0g, 199.40mmol)을 넣고 혼합물을 110℃로 가열했다. 24시간 후, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축액에 DCM(70mL)을 넣고 교반하여 녹인 후 TFA(trifluoroacetic acid)(11.7g, 102.61mmol)을 넣어 -5~0℃로 식혔다. 반응액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(26.5g, 125.04mmol)를 천천히 넣고 반응액을 상온에서 4시간 동안 교반한 후 포화NH4Cl 수용액으로 담금질하고 DCM(3Х100mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0-5%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 69.4%의 수율로 원하는 생성물(10.3g, 29.42mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 349.9 [M+H]+(계산값 350.0, C13H11Cl2F2N3O2).
5단계: 중간체 3-5의 합성
상온에서 테트라히드로푸란(25mL)에 중간체 3-4(5.0g, 14.28mmol)를 넣고 교반하여 NaH(60%w/w 미네랄 오일에 보관, 600.0mg, 15.0mmol)를 넣었다. 10분 후 에틸 말로닐 클로라이드(2.64mL, 18.68mmol)을 한 방울씩 넣고 반응 4시간 후 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 담금질하고 EA(2Х100mL)로 추출했다, 유기층을 합하여Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0-20%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 원하는 생성물(5.7g, 12.28mmol)를 얻었다. 수율 86.0%.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 463.9 [M+H]+(계산값 464.1, C18H17Cl2F2N3O5).
6단계: 중간체 3-6의 합성
상온에서 중간체 3-5(3.0g, 6.46mmol)를 DMF(100mL)에 넣고 교반하여 인산수소포타슘(9.0g, 42.40mmol)을 넣고 혼합물을 90℃로 가열하였다. 6시간 후 반응물을 상온으로 냉각시켰다, 2% 초산수용액(100mL)을 넣고 반응을 담금질시킨 후 EA(2Х100mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0-20%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 원하는 생성물(1.5g, 3.51mmol)을 얻었고 수율은 54.3%였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 428.0 [M+H]+(계산값 428.1, C18H16ClF2N3O5).
7단계: 중간체 3-7의 합성
상온에서 중간체 3-6(120mg, 0.28mmol)을 1,4-다이옥산(6mL)에 넣고 교반한 후 농축염산(4ml)을 넣고 혼합물을 100℃로 가열하였다. 1시간 후 반응물을 상온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3 수용액으로 담금질했다, EA(2Х100mL)로 추출하고 유기층을 합하여Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0-25%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 62.5%의 수율로 원하는 생성물(62.3mg, 0.18mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 356.0 [M+H]+(계산값 356.1, C15H12ClF2N3O3).
8단계: 중간체 3-8의 합성
상온에서 중간체 3-7(2.6g, 7.31mmol)를DMF(45mL)에 넣고 교반하여 세슘 카보네이트(5.2g, 15.95mmol)과 1-브로모-2-클로로에탄(12.1mL, 140.48mmol)을 차례로 넣었다. 2시간 후 반응을 포화 NH4Cl 수용액을 담금질하고 EA(2Х100mL)로 추출했다, 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0-20%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 원하는 생성물(2.0g, 5.23mmol)을 얻었고 수율은 71.7%였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 382.0 [M+H]+(계산값 382.1, C17H14ClF2N3O3).
단계 9: 중간체 3-9의 합성
상온에서 중간체 3-8(250mg, 0.65mmol)이 들어가 있는 밀봉 튜브에 1.0mol/L 보레인 테트라히드로푸란 화합물(5.3mL, 5.3mmol)을 넣고 생성된 혼합물을 67℃로 가열하고 12시간 동안 보온 및 교반하였다. 메탄올로 담금질하고 염산용액(1ml, 1mol/L)을 넣어 67℃로 가열하고 1시간 동안 보온 교반한 후 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 값을 pH≥7로 맞추고 EA(2Х15mL)로 추출했다, 유기층을 합하여 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0-10%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 55.6%의 수율로 원하는 생성물(134mg, 0.36mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 368.0 [M+H]+(계산값 368.1, C17H16ClF2N3O2).
10단계: 중간체 3-10의 합성
중간체 3-9(60mg, 0.16mmol), 4-모르폴릴-2-니트로아닐린(43.8mg, 0.20mmol), 2-(디시클로헥실포스핀)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-트리이소프로필-11-비페닐(9.0mg, 0.02mmol), Pd2(dba)3(15.0mg, 0.02mmol) 및 소듐터셔리 부톡사이드 (31.3mg, 0.33mmol)를 질소 분위기에 110℃의 조건에서 톨루엔에 넣었다. 반응액을 상온으로 식힌 후 여과 및 농축했다, 잔류물을 실리카겔(0-20%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 필요한 생성물(40mg, 0.07mmol)을 얻었으며 수율은 45.0%였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 555.2 [M+H]+(계산값 555.2, C27H28F2N6O5).
11단계: 중간체 3-11의 합성
상온에서 중간체 3-10(34mg, 0.06mmol)을 질소 분위기에서 THF(4mL)에 넣고 교반했다, 아연 분말(260.6mg, 3.99mmol)과 9% 염화암모늄 수용액(2.1mL)을 차례로 넣었다. 1시간 후 반응액을 여과하고 여액을 Na2SO4로 건조 및 농축하여 원하는 생성물(27.2mg, 0.05mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 525.3 [M+H]+(계산값 525.2, C27H30F2N6O3).
단계 12: 화합물 3의 합성
중간체 3-11(27.2mg, 0.05mmol)을 0~5℃의 질소 분위기에서 테트라히드로프란(3mL)에 넣고 교반했다, 아크릴로일클로라이드(4.53mg, 0.05mmol)를 넣고 상온으로 승온시킨 후 10분간 교반하고 포화 NaHCO3 수용액으로 담금질했다. 에틸 아세테이트(3Х50mL)로 추출했다, 합친 유기층을 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 감압하에 농축했다. 잔류물을 실리카겔(0-50%(v/v) EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제했다, 24.2%의 수율로 원하는 생성물(7mg, 0.01mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 579.2 [M+H]+(계산값 579.3, C30H32F2N6O4).
실시예4:N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-6'-기)아미노)-4-모르폴릴페닐)아크릴아미드(화합물4)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 4-1의 합성
실시예 3중에 단계 10 방법과 유사하게 중간체 4-1을 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 555.2 [M+H]+(계산값 555.2, C27H28F2N6O5).
2단계: 중간체 4-2의 합성
실시예 3 단계 11 방법과 유사하게 중간체 4-2를 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 525.3 [M+H]+(계산값 525.2, C27H30F2N6O3).
단계 3: 화합물 4의 합성
실시예 3중에 단계 12 방법과 유사하게 화합물 4를 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.64 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.79 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 4H), 1.08 - 1.03 (m, 2H), 0.99 - 0.94 (m, 2H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.79 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 4H), 1.08 - 1.03 (m, 2H), 0.99 - 0.94 (m, 2H).
LC-MS: m/z 579.2 [M+H]+(계산값 579.3, C30H32F2N6O4).
실시예5:N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-6'-기)아미노)-5-(4-모르폴린 피페리딘-1-기)페닐)아크릴아미드(화합물5)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 5-1의 합성
실시예 3 단계중에 10 방법과 유사하게 중간체 5-1을 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 652.2 [M+H]+(계산값 652.3, C32H35F2N7O6).
2단계: 중간체 5-2의 합성
실시예 3 단계중에 11 방법과 유사하게 중간체 5-2를 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 622.3 [M+H]+(계산값 622.3, C32H37F2N7O4).
단계 3: 화합물 5의 합성
실시예 3 단계중에 12 방법과 유사하게 화합물 5를 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 676.2 [M+H]+(계산값 676.3, C35H39F2N7O5).
실시예6:N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-3'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4',[2,7]나프탈리딘]-6'-기)-아미노)-4-(4-모르폴린 피페리딘-1-기)페닐) 아크릴아미드(화합물6)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 6-1의 합성
실시예 3 단계중에 10 방법과 유사하게 중간체 6-1을 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 652.2 [M+H]+(계산값 652.3, C32H35F2N7O6).
2단계: 중간체 6-2의 합성
실시예 3 단계중에 11 방법과 유사하게 중간체 6-2를 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 622.2 [M+H]+(계산값 622.3, C32H37F2N7O4).
단계 3: 화합물 6의 합성
실시예 3 단계중에12 방법과 유사하게 화합물 6을 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 676.2 [M+H]+(계산값 676.3, C35H39F2N7O5).
실시예7:N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-3'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4',[2,7]나프탈리딘]-6'-기)페닐)아크릴아미드(화합물7)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 7-1의 합성
질소 분위기에서 6'-클로로-2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시피리딘)-1',2'-디히드로-3'H-나프탈린[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-3'-케톤(200mg,0.52mmol), 1,2-페닐렌디아민(60mg,0.55mmol), 팔라듐 아세테이트(25mg,0.11mmol), Brettphos (59mg, 0.11mmol) 및 소듐터셔리 부톡사이드 (200mg, 2.08mmol)를 무수 다이옥산(10mL)에 넣고 110℃온도로 1시간 동안 마이크로웨이브 가열하였다. 반응 종료 후 여과하고 EA(5mL)로 2회 세척하여 여액을 수집했다, 농축 후 박층크로마토그래피로 분리하여 오일 상태 물질 7-1(80mg)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 454.1 [M+H]+(계산값 454.2, C23H21F2N5O3).
단계 2: 화합물 7의 합성
중간체 7-1(80mg)을 건조된 THF (3mL)에 녹이고 0℃로 식힌 후 염화 아크릴로일 10μL를 넣어 10분간 반응시켰다. 0.1mL의 물을 넣고 담금질하고 용매를 증발시킨 후 잔류물을 분리 정제하여 원하는 생성물 7(5.6mg)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 1.69 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.38 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 1.69 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.38 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
LC-MS: m/z 508.2 [M+H]+(계산값 508.2, C26H23F2N5O4).
실시예 8:N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-6'-기)아미노)-3-메틸페닐)아크릴아미드(화합물8)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 8-1의 합성
질소 분위기에서 6'-클로로-2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시피리딘)-1',2'-디히드로-3'H-스피로[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-3'-케톤(100mg, 0.26mmol), 2-메틸-6-니트로아닐린(47mg, 0.31mmol), 소듐터셔리 부톡사이드 (50mg, 0.52mmol) 및 Bretphos(14mg, 0.026mmol), Pdba3(dba)의 무수 톨루엔(5mL) 혼합물을 110℃온도로 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인된 후 온도를 낮추고 EA(5mL)를 넣어 희석한 다음에 셀라이트를 깔고 여과했다, EA(5mL)로 2회 세척하고 여액을 모아 감압 농축하여 건조시켯다. 적갈색 오일을 얻은후 잔류물을 실리카겔(0~20% EtOAc 함유 헥산을 사용)로 정제하여 중간체 8-1(80mg)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 498.2 [M+H]+(계산값 498.2, C24H21F2N5O5).
2단계: 중간체 8-2의 합성
상온에서 테트라히드로푸란(6mL)과 물(3mL)의 혼합용매에 중간체 8-1(80mg, 0.16mmol)을 넣고 염화암모늄(500mg, 9.35mmol), 아연분말(600mg, 9.17mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후 셀라이트를 깔고 여과했다, THF(5mL)로 2회 세척하여 여액을 수집했다, 포화 NaHCO3 수용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하였다.유기상을 합하고 건조하고 농축하여 중간체 8-2(60mg)를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 468.3 [M+H]+(계산값 468.2, C24H23F2N5O3).
단계 3: 화합물 8의 합성
0-5℃에서 중간체 8-2(80mg, 0.17mmol)의 테트라히드로프란(4.0mL) 교반 용액에 아크릴로일 클로라이드(14μL, 0.17mmol)를 넣어 5분 후 반응액을 포화 NaHCO3 수용액으로 담금질하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압농축하였다. 얻은 물질을 분리 및 정제하여 원하는 생성물 8(40mg)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.43 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.66 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.66 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
LC-MS: m/z 522.3 [M+H]+(계산값 522.2, C27H25F2N5O4).
실시예 9:N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-6'-기)아미노)-4-모르폴릴페닐)아미드(화합물9)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 9-1의 합성
질소 분위기에서6'-클로로-2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시피리딘)-1',2'-디히드로-3'H-스피라[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-3'-케톤(100mg, 0.26mmol), 5-모르폴린-2-니트로아닐린(69mg, 0.31mmol), 소듐터셔리 부톡사이드(50mg, 0.52mmol), Bretphos(14mg, 0.026mmol) 및 Pd2(dba)3（24mg，0.026mmol）의 무수 톨루엔(5mL) 혼합물을 110℃ 온도로 1시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후 온도를 낮추고 EA(5mL)를 넣어 희석하고 셀라이트를 깔고 여과했다, EA(5mL)로 2회 세척하고 여액을 모아 감압 농축하여 건조시켰다. 적갈색 오일 상태 물질을 얻었고 컬럼 크로마토그래피(0-20% EtOAc의 n-헥산 용매 사용하여 녹여서 분리한다)로 정제하여 중간체 9-1(80mg)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 569.2 [M+H]+ (계산값 569.2, C27H26F2N6O6)
2단계: 중간체 9-2의 합성
상온에서 중간체 9-1(80mg, 0.14mmol)을 테트라히드로프란(6mL)과 물(3mL)의 혼합용매에 넣고 염화암모늄(500mg, 9.35mmol), 아연분말(600mg, 9.17mmol)을 넣고 상온에서 1시간 반응했다. 셀라이트를 깔고 THF(5mL)로 2회 세척하고 여액을 수집하여 포화 NaHCO3 수용액으로 염기화했다, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하고 건조하여 중간체(9-2g)를 농축했다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 539.3 [M+H]+(계산값 539.2, C27H28F2N6O4).
단계 3: 화합물 9의 합성
실시예 8 중에 단계3 방법과 유사하게 화합물 9를 합성하였고, 구체적인 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.21 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.69 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.36 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.21 (dd, J = 17.0, 2.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.69 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.36 (q, J = 4.1 Hz, 2H).
LC-MS: m/z 593.3 [M+H]+(계산값 593.2, C30H30F2N6O5).
실시예 10: N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-6'-기)아미노)-5-모르폴릴페닐) 아크릴아미드(화합물10)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 10-1의 합성
질소 분위기에서 6'-클로로-2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시피리딘)-1',2'-디히드로-3'H-나선[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-3'-케톤(130mg, 0.35mmol), 4-모르폴릴-2-니트로아닐린(100mg, 0.45mmol), 팔라듐 아세테이트(11.8mg, 0.05mmol), Brettphos(28.1mg, 0.05mmol) 및 소듐터셔리 부톡사이드 (134mg, 1.4mmol)의 무수 톨루엔(10mL) 혼합물을 마이크로웨이브 130℃ 온도로 30분간 반응시켰다. 반응 종료 후 여과하고 EA(10mL)로 2회 세척했다, 여액을 수집하여 감압 농축하여 건조시키고 크로마토그래피로 정제하여 중간체 10-1(47mg, 0.08mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS m/z:569.3 [M+H]+(계산값 569.2, C27H26F2N6O6)
2단계: 중간체 10-2의 합성
상온에서 메탄올(3mL)에 중간체 10-2(47mg, 0.08mmol), 아연분말(250mg, 3.83mmol), 염화암모늄(300mg, 5.61mmol)을 넣고 2시간 동안 교반 반응시켰다, 여과하고 용매를 감압 증발 건조했다, THF(3mL)를 넣고 다시 감압 증발 건조하여 고체 중간체 10-2 (55mg)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MSCm/z: 539.3 [M+H]+(계산값 539.2, C27H28F2N6O4).
단계 3: 화합물 10의 합성
고체 잔류물 10-2(55mg)를 건조 THF(5mL)에 녹이고 얼음으로 식힌 후 염화 아크릴로일 7μL를 넣어 10분간 반응시킨 후, 물 0.1mL를 넣어 담금질하고 용매를 증발시켰다, 잔류 고체를 분리하여 정제하고 필요한 생성물 10(13.62mg)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.66 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.32 (q, J = 4.2 Hz, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.66 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.32 (q, J = 4.2 Hz, 2H)。
LC-MS: m/z 593.3 [M+H]+（ 593.2，C30H30F2N6O5）。
LC-MS: m/z 593.3 [M+H]+(계산값 593.2, C30H30F2N6O5).
실시예11: N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,4',[2,7]나프탈리딘]-6'-기)메틸) 아크릴아미드(화합물11)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 11-1의 합성
6'-클로로-2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시피리딘)-1',2'-디하이드로-3'H-나프탈린[시클로프로판-1,4',[2,7]나프탈리딘]-3'-케톤(355mg, 1.00mmol), 1,4-디브로모부탄산(432mg, 2.00mmol), 세슘 카보네이트(651mg,2mmol) 의 DMF(5mL)혼합액을 상온에서 2시간 동안 교반했다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후 반응용액에 물 20mL를 넣고 EA(3x20mL)로 추출했다, 유기상을 합하여 물 20mL와 포화식염수 20mL로 각각 1회 세척했다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하여 감압농축했다, 컬럼크로마토그래피로 정제 후 중간체 11-1(350mg, 0.85mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 410.1 [M+H]+(계산값 410.1, C19H18ClF2N3O3).
2단계: 중간체 11-2의 합성
질소 분위기에서 중간체 11-1(330mg, 0.80mmol), Pd2(dba)3(110mg, 0.12mmol), DPPF(67mg, 0.12mmol), Zn(CN)2 (140mg, 1.2mmol) 및 Zn 분말(20mg, 0.30mmol)을 반응 플라스크에 넣고 DMF(6mL)를 넣고 마이크로파 조건에서 140℃에서 45분 동안 반응했다. 반응 종료 후 물 20mL를 넣고 EA(3x20mL)로 추출했다, 유기상을 합했다. 유기상을 물 20mL와 포화식염수 20mL로 1회 세척하고 무수 MgSO4로 건조시켰다, 여과하여 감압농축하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 중간체 11-2(190mg, 0.48mmol)를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 401.1 [M+H]+(계산값 401.1, C20H18F2N4O3).
3단계: 중간체 11-3의 합성
질소 분위기에서 중간체 11-2(90mg, 0.23mmol), 염화니켈 6수화물(9mg, 0.04mmol)을 무수메탄올(5mL)에 넣고 TFA(trifluoroacetic acid) 0.1mL를 넣고 10분간 교반한 후 수소화붕소나트륨(90mg, 2.4mmol)을 3개 배치로 나누어 넣고 90분간 반응시켰다. 반응 종료 후 여과하여 고체를 제거하고 감압증류하여 메탄올을 제거했다, 무수 THF 5mL를 넣고 다시 증발건조했다. 추가 정제 없이 다음 반응을 바로 수행했다. 잔류물의 질량은 약 100mg이다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 405.2 [M+H]+(계산값 405.2, C20H22F2N4O3).
단계 4: 화합물 11의 합성
실시예 10중에 단계 3 방법과 유사하게 화합물 11를 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.3, 2.1 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98 (s, 6H), 2.37 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 12.4, 5.6 Hz, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.78 -1.69 (m, 2H)。
LC-MS: m/z 459.2 [M+H]+（계산 값459.2，C23H24F2N4O4）.
실시예 12: N-(7-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-5,5-디메틸-6-옥소-5,6,7,8테트라히드로-2,7-나프탈리딘-3-기)메틸) 아크릴아미드(화합물12)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 12-1의 합성
6'-클로로-2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시피리딘)-1',2'-디히드로-3'H-스피라[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-3'-케톤(500mg, 1.41mmol), 요오드메탄(700mg, 5.00mmol), 세슘 카보네이트(1.10g, 3.38mmol)의 DMF(10mL) 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반했다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후 반응용액에 물 40mL를 넣고 EA(3x40mL)로 3회 추출했다, 유기상을 합하고 물 40mL와 포화식염수 40mL로 각각 1회 세척했다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과했다, 감압농축하여 중간체 12-1 (460mg, 1.20mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 384.0 [M+H]+ (계산값 384.1, C17H16ClF2N3O3)
2단계: 중간체 12-2의 합성
질소 분위기에서 중간체 12-1(400mg, 1.04mmol), Pd2(dba)3(140mg, 0.15mmol), DPPF(83.1mg, 0.15mmol), Zn(CN)2 (176mg, 1.5mmol), Zn 분말(30mg, 0.46mmol)의 DMF(6mL) 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃온도로 45분간 반응시켰다. 반응 종료 후 물 20mL를 넣어 담금질하고 EA(3x20mL)로 3회 추출했다, 유기상을 합하고 물 20mL와 포화식염수 20mL로 각각 1회 세척했다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압농축하고 잔류물 크로마토그래피로 정제하여 중간체 12-2(210mg, 0.56mmol)를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 375.1 [M+H]+(계산값 375.1, C18H16F2N4O3).
3단계: 중간체 12-3의 합성
질소 분위기에서 중간체 12-2(150mg, 0.40mmol), 염화니켈 6수화물(14.2mg, 0.06mmol)을 5mL의 무수메탄올에 넣고 TFA(trifluoroacetic acid) 0.2mL를 넣었다, 10분간 교반한 후 수소화붕소나트륨(151mg, 4.0mmol)을 3개 배치로 나누어 넣고 90분간 반응시켰다. 반응 종료 후 여과하여 고체를 제거하고 감압증류했다, 메탄올을 제거하고 무수 THF 5mL를 넣고 다시 증발건조했다. 얻어진 잔류물 중간체 12-3 (160mg)은 추가 정제 없이 다음 반응을 바로 수행하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 379.1 [M+H]+(계산값 379.2, C18H20F2N4O3).
단계 4: 화합물 12의 합성
이전 단계에서 잔류물 12-3(160mg)을 5mL THF에 녹이고 얼음으로 약 0℃로 식힌 다음 15μL의 아크릴로일 클로라이드를 넣고 10분 동안 교반했다. 반응 종료 후 물 0.1mL를 넣어 담금질한다. 용매 잔류물이 없을 때까지 감압 증류하고 잔류 고체 물질을 분리 및 정제하여 필요한 생성물 12(20.29mg)를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 6H), 1.49 (s, 6H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 6H), 1.49 (s, 6H).
LC-MS: m/z 433.2 [M+H]+(계산값 433.2, C21H22F2N4O4).
실시예 13: N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-3'-옥소-2,2',3,3',5,6-헥사히드로-1'H-스피라[피란-4,4'-[2,7]나프탈리딘]-6'-기)메틸) 아크릴아미드(화합물13)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 13-1의 합성
6'-클로로-2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시피리딘)-1',2'-디히드로-3'H-나프탈린[시클로프로판-1,4',[2,7]나프탈리딘]-3'-케톤(150mg, 0.42mmol), 비스(2-브로모에틸) 에테르(195mg, 0.84mmol), 세슘 카보네이트(390mg, 1.20mmol)의 DMF(5mL) 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반했다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후 반응용액에 물 20mL를 넣었다, EA(3x20mL)로 3회 추출하고 유기상을 합한 후 물 20mL와 포화식염수 20mL로 각각 1회 세척했다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압농축하여 중간체 13-1 (153mg, 0.36mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 426.0 [M+H]+(계산값 426.1, C19H18ClF2N3O4).
2단계: 중간체 13-2의 합성
실시예 12중의 단계 2 방법과 유사하게 중간체 13-2를 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 417.1 [M+H]+(계산값 417.1, C20H18F2N4O4).
3단계: 중간체 13-3의 합성
실시예 11중의단계 3 방법과 유사하게 중간체 13-3을 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 421.1 [M+H]+(계산값 421.2, C20H22F2N4O4).
단계 4: 화합물 13의 합성
실시예 10중의 단계 3 방법과 유사하게 화합물 13을 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.90 - 3.77 (m, 4H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 6H), 3.90 - 3.77 (m, 4H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H)。
LC-MS: m/z 475.2 [M+H]+(계산값 475.2, C23H24F2N4O5).
실시예 14: N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-6'-기)아미노)-4-플루오로-5-모르폴릴페닐) 아크릴아미드(화합물 14)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 14-1의 합성
4-브로모-5-플루오로-2-니트로아닐린(4.70g, 20mmol), DMAP(732mg, 6mmol), TEA(4mL)를 DCM(60mL)에 녹인 다음 Boc무수물(21.8g, 100mmol)을 떨어뜨리고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 포화염화암모늄용액을 넣어 담금질했다, 유기층을 취하여 물 30mL와 포화식염수 30mL로 1회 세척했다.유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 증류한 후 황색 고체 14-1(5.22g, 15.5mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 335.0 [M+H]+(계산값 335.0, C16H20BrFN2O6).
2단계: 중간체 14-2의 합성
질소 분위기에서 중간체 14-1(2.51g, 7.50mmol), 모르폴린(1.26g, 15.0mmol), Ruphos(0.50g, 1.14mmol), Pd2(dba)3(1.00g, 1.14mmol) 및 세슘 카보네이트(7.3g, 23mmol)을 건조 다이옥산 (15mL)에 넣고 110℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 여과하고 감압증류 후 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 중간체 14-2(2.00g, 5.86mmol)를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 442.2 [M+Na]+(계산값 442.2, C20H28FN3O7).
3단계: 중간체 14-3의 합성
상온에서 중간체 14-2(1.50g, 4.4mmol)를 20mL DCM에 녹이고 교반하고 TFA(trifluoroacetic acid) 12mL를 넣어 1시간 동안 반응시켰다.반응 끝난 후 용매를 완전히 증발시키고 중간체 14-3(942mg, 4.01mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 242.2 [M+H]+(계산값 242.1, C10H12FN3O3).
단계 4: 중간체 14-4의 합성
질소 분위기에서 중간체 3-8(178mg, 0.5mmol, 실시예 3 참조), 중간체 14-3(144mg, 0.6mmol), 팔라듐 아세테이트(18.6mg, 0.08mmol), Ruphos(37.3mg, 0.08mmol) 및 소듐터셔리 부톡사이드 (192mg, 2mmol)를 톨루엔 10mL에 넣었다, 마이크로파 반응기에서 130℃로 30분간 반응시킨 후 감압증류하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 중간체 14-4(96mg, 0.17mmol)를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 587.3 [M+H]+(계산값 587.2, C27H25F3N6O6).
5단계: 중간체 14-5의 합성
상온에서 중간체 14-4(96mg, 0.17mmol), 아연분말(500mg, 7.65mmol), 염화암모늄(600mg, 9.18mmol)의 메탄올(10mL) 혼합물을 2시간 동안 교반하여 반응시킨 후 여과하고 감압증류했다, THF 10mL를 넣고 다시 증발하여 고체 잔류물 14-5(108mg)를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 557.4 [M+H]+(계산값 557.2, C27H27F3N6O4).
단계 6: 화합물 14의 합성
실시예 10중의 단계 3 방법과 유사하게 화합물 14를 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.70 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 4.2 Hz, 2H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.70 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 4.2 Hz, 2H).
LC-MS: m/z 611.3 [M+H]+(계산값 611.2, C30H29F3N6O5).
실시예15:N-(2'-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로프로판-1,4'-[2,7]나프탈리딘]-6'-기)아미노)-5-(3-메틸몰포린)페닐)아크릴아미드(화합물15)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 15-1의 합성
실시예 14의 단계 1 방법과 유사하게 화합물을 합성하여 황색 고체 15-1(5.12g, 16.2mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 439.0 [M+Na]+(계산값 439.0, C16H21BrN2O6).
2단계: 중간체 15-2의 합성
실시예 14의 2단계 방법과 유사하게 3-메틸모르폴린을 사용하여 화합물을 합성하여 황색 고체 15-2(2.45g, 5.86mmol)를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 438.3 [M+H]+(계산값 438.2, C21H31N3O7).
단계 3: 중간체 15-3의 합성
실시예 14의 단계 3 방법과 유사하게 중간체 15-3(1104mg, 4.65mmol)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 238.2 [M+H]+ (계산값 238.1, C11H15N3O3)
단계 4: 중간체 15-4의 합성
실시예 14 단계 4 방법과 유사하게 중간체 15-4(482mg, 0.83mmol)를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 583.2 [M+H]+(계산값 583.2, C28H28F2N6O6).
5단계: 중간체 15-5의 합성
실시예 14단계 5의 방법과 유사하게 고체 잔류물 15-5(508mg)를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 553.3 [M+H]+(계산값 553.2, C28H30F2N6O4).
단계 6: 화합물 15의 합성
실시예 10의 단계 3 방법과 유사하게 화합물 15(256.48mg, 0.42mmol)를 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.59 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.58 (td, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 3.00 (td, J = 11.9, 11.2, 3.5 Hz, 1H), 1.66 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.32 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.98 (s, 6H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.58 (td, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 3.00 (td, J = 11.9, 11.2, 3.5 Hz, 1H), 1.66 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 1.32 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LC-MS: m/z 607.3 [M+H]+(계산값 607.2, C31H32F2N6O5).
실시예 16: N-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-2-옥소-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘[4,3-d]피리미딘-7-기)메틸) 아크릴아미드(화합물16)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 16-1의 합성
0-5℃ 온도로 3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-아민(200mg, 1.05mmol), 4,6-디클로로 니코틴데히드(185mg, 1.05mmol)로 교반된 디클로로메탄(5mL)/TFA(trifluoroacetic acid)(600μL) 혼합물에 트리아세톡시붕소수소화나트륨(635mg, 3.00mmol)을 넣었다, 1시간 후 얼음을 제거하고 상온에서 반응시켰다. TLC로 반응이 완료된 것을 확인한 후 포화 염화암모늄 수용액을 넣어 담금질했다, 디클로로메탄으로 추출했다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압농축하였다. 얻은 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 16-1(220mg)을 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 350.1 [M+H]+(계산값 350.0, C13H11Cl2F2N3O2).
2단계: 중간체 16-2의 합성
125℃-130℃온도로 질소 분위기에서 중간체 16-1(200mg, 0.57mmol), 시안화 아연(45mg, 0.38mmol), 트리(디벤질아세톤) 디팔라듐(0)(52mg, 0.057mmol)과 디클로로메탄과 결합된 [1,1'-비스(디페닐포스핀) 디페로센] 염화팔라듐(II)(1:1)(47mg, 0.057mmol)의 N, N-디메틸포름아미드(5mL)의 혼합물을 1.5시간 동안 가열했다. 그런 다음 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 포화 NaHCO3 수용액으로 담금질했다, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음에 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔(0-25% EtOAc를 함유하는 헥산을 사용)로 정제하여 중간체 16-2(130mg)를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 340.2 [M+H]+(계산값 340.1, C14H11ClF2N4O2).
3단계: 중간체 16-3의 합성
밀봉 튜브에 중간체 16-2(100mg, 0.29mmol), 팔라듐 아세테이트(20mg, 0.09mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스핀기)-1,1'-비나프탈렌(40mg, 0.06mmol), 세슘 카보네이트(300mg, 0.92mmol) 및 무수 다이옥산 3mL를 넣고 밀봉하여 교반했다. 질소를 완전히 치환한 후 주사기로 아닐린(54μL, 0.58mmol)을 넣고 마이크로파 반응기에 넣고 교반하면서 130℃온도로 약 1시간 동안 반능시켰다. 반응 종료 후 온도를 낮추고 EA로 세척했다, 셀라이트를 깔고 여과하고 EA로 세척하고 건조시켰다, 여액을 수집하여 감압 농축하여 적갈색 오일형태인 중간체 16-3 (60mg)을 얻었다. 중간체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용했다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 398.2 [M+H]+(계산값 398.1, C20H17F2N5O2).
단계 4: 중간체 16-4의 합성
0-5℃온도로 중간체 16-3(55mg, 0.14mmol)의 테트라히드로푸란(2.0mL)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(116μL, 0.70mmol)을 넣고 천천히 트라이포스겐(42mg, 0.14mmol(2mL THF로 녹인 후 넣는다)을 넣었다. 5분 후 얼음을 제거하고 상온에서 반응시켰다. 반응 종료 후 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 담금질하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음에 감압 농축하여 건조시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 16-4(30mg)를 얻었다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 424.1 [M+H]+ (계산값 424.1, C21H15F2N5O3)
5단계: 중간체 16-5의 합성
실시예 11의 3단계 방법과 유사하게 화합물 16-5(40mg)를 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 428.2 [M+H]+ (계산값 428.2, C21H19F2N5O3)
단계 6: 화합물 16의 합성
실시예 10의 단계 3 방법과 유사하게 화합물 16(40mg)을 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.14 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.02-5.94 (m, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 6H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.14 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.02-5.94 (m, 1H), 5.57-5.51 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 6H).
LC-MS: m/z 482.2 [M+H]+(계산값 482.2, C24H21F2N5O4).
실시예 17: N-(1-시클로프로필-3-(3,5-디플루오로-2,6-디메톡시피리딘-4-기)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리딘[4,3-d]피리미딘-7-기)메틸) 아크릴아미드(화합물 17)의 합성
합성 스킴은 다음과 같다:
단계 1: 중간체 17-1의 합성
밀봉튜브에 6'-클로로-2'-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시피리딘)-1',2'-디히드로-3'H-나프탈렌[시클로프로판-1,4',[2,7]나프탈렌]-3'-케톤(100mg, 0.29mmol), 팔라듐 아세테이트(20mg,0.09mmol), (R)-(+)-2,2′-비스(디페닐포스핀)-1,1′-비날렌(40mg, 0.06mmol), 세슘 카보네이트(300mol) 및 무수 다이옥산(3mL)을 넣고 밀봉했다. 교반하면서 질소를 완전히 치환한 후 마지막으로 시클로프로필아민(40μL, 0.58mmol)을 주사기로 넣었다, 마이크로파 반응기로 130℃에서 약 1시간 동안 반응시켰다, 그 다음에 온도를 낮추고 EA를 희석하여 셀라이트를 깔고 여과하고, EA로 세척한 다음 건조시켰다, 여액을 수집하여 감압 농축해서 적갈색 오일형태의 중간체 17-1 (60mg)을 얻었다. 얻은 중간체를 추가적인 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계에 사용했다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 362.1 [M+H]+(계산값 362.1, C17H17F2N5O2).
2단계: 중간체 17-2의 합성
실시예 16의 단계 4 방법과 유사하게 중간체 17-2(30mg)를 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 388.2 [M+H]+(계산값 388.1, C18H15F2N5O3).
3단계: 중간체 17-3의 합성
실시예 11의 단계 3 방법과 유사하게 중간체 17-3(40mg)을 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
LC-MS: m/z 392.2 [M+H]+(계산값 392.2, C18H19F2N5O3).
단계 4: 화합물 17의 합성
실시예 10의 단계 3 방법과 유사하게 화합물 17(40mg)을 합성하였다.
구체적인 화합물의 검증 데이터는 다음과 같다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 8.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97 (s, 6H), 2.79 (tt, J = 6.9, 3.7 Hz, 1H), 1.04 (td, J = 7.3, 5.4 Hz, 2H), 0.64-0.55 (m, 2H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97 (s, 6H), 2.79 (tt, J = 6.9, 3.7 Hz, 1H), 1.04 (td, J = 7.3, 5.4 Hz, 2H), 0.64-0.55 (m, 2H)。
LC-MS: m/z 446.2 [M+H]+（ 446.2，C21H21F2N5O4）。
약리 실험
실험예 A: 키나아제 실험
본 실험에서는 체외 키나아제 검사 분석을 사용하여 본 발명의 화합물이 티로신 키나제 FGFR1 및 FGFR4 활성에 대한 효과를 평가했다. 실험에 사용된 방법은 균일 시간 분해 형광(HTRF) 방법이었다.
화합물 조제: 농도 10mM의 스톡 용액 5μL에 DMSO 45μL를 첨가하고 농도 1000μM의 LY2874455 용액을 제조했다, 농도가 1000μM인 화합물 12μL를 취하여 DMSO 88μL에 첨가하고 120μM LY2874455 용액을 초기 농도로 조제했다. 농도 10mM의 스톡 용액 2μL에 DMSO 48μL를 첨가하여 농도 400μM의 BLU554 용액을 초기 농도로 제조했다, 10mM 농도의 샘플 화합물 스톡 용액 10μL에 DMSO 15μL를 첨가하여 4mM 샘플 화합물 용액을 초기 농도로 제조했다, 분액기 Echo를 사용하여 화합물 용액을 목적 플레이트로 옮겼다.
키나아제 반응: 각 웰에 키나아제 용액 5μL를 넣고 화합물과 키나아제를 상온에서 60분간 배양한 후 기질과 ATP의 혼합물 5μL를 넣어 반응을 시작했다, 37℃에서 일정시간 반응(FGFR1키나아제 실험반응시간은 30분이고 FGFR4키나아제 실험반응시간은 40분이다)하여 10μL Xl665와 항체검출시약 혼합물을 첨가하여 반응을 종료했다. 실온에서 60분간 배양한 후 플레이트 판독기 SPARK 10M에서 방출파장 665nM/612nM에서의 TR-TRET 신호를 읽었다. 각 화합물은 10가지 농도에서 효소 활성을 측정하였으며, 데이터는 분석 소프트웨어를 사용하여 화합물의 IC50값을 표 1과 같이 계산하였다.
[표 1] 화합물의IC50 값 및 선택적 억제 효과
화합물 코드 FGFR1 IC50（nM） FGFR4 IC50（nM） FGFR4/FGFR1
화합물1 3658.94 8.57 426
화합물5 6 0.3 20
화합물7 4243 5.42 782
화합물8 8567 2.7 3172
화합물10 984 0.67 1468
화합물14 >9926 2.6 3817
화합물15 2279 0.63 3617
BLU554 624 5.98 104
비고: BLU554는 Blueprint Medicines Corporation이 WO2015061572에서 공개한 40번 화합물이다.
표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 FGFR4 키나아제에 대한 억제 효과가 있으며, 화합물의 FGFR4 억제 효과는 FGFR1 억제 효과보다 훨씬 강하여 매우 좋은 선택성을 갖는다.
실시예 B: 세포증식실험
본 실험에서 체외 세포 분석을 사용하여 본 발명의 화합물이 인간 간암 세포 Hep3B 세포의 증식에 대한 효과를 평가했다. 실험에 사용된 방법은 CELL TITER-GLO(CTG) 발광법이었다.
세포 플레이팅: 대수 성장기의 Hep3B 세포를 취하여 소화 후 실온에서 5분 동안 1000rpm에서 원심분리했다, 세포를 수집한 다음 10% FBS의 EMEM 배지로 재현탁하고 계수하여, 384웰 플레이트(#3765)에 800cells/well 밀도로 접종하고 웰당 20μL를 접종했다.
화합물 조제: 화합물을 DMSO에 녹이고 농도 10mM의 스톡 용액을 제조했다, DMSO로 샘플 화합물 스톡 용액을 2mM(6μL 스톡 용액 + 24μL DMSO) 으로 초기 농도로 희석했다, 대조군 화합물 스톡 용액을 200μM(2μL 스톡 용액 + 98μL DMSO)으로 초기 농도로 희석했다, 화합물을 3배의 용매를 사용하여 연속적으로 9회 반복하여 희석한 다음 세포 배양 배지를 사용하여 화합물을 최종 농도 용량의 40배(2μL 화합물과 78μL DMSO)로 희석했다.
세포 투여: 해당 웰에 화합물 5μL(5Х)를 첨가하고 샘플 화합물의 최종 농도는 10000nM, 3333nM, 1111nM, 370.37nM, 123.46nM, 41.15nM, 13.72nM, 4.57nM, 1.52nM 및 0.50nm이며 0.5% DMSO는 음성 대조군으로 사용되며 웰 플레이트는 37℃, 5% CO2 조건에서 3일 동안 배양했다.
CTG 검출: 배양 3일 후, 각 웰에 5μL의CellTiter-Glo® 시약을 첨가했다, 빛을 차단하고 실온에서 진탕기에서 300rpm으로 60분간 인큐베이션했다, 판 판독기 Spark 10M에서 발광 신호를 읽고 분석 소프트웨어를 사용하여 세포 증식에 대한 화합물의 반억제 농도, 즉IC50 값을 계산했다, 계산 값은 표 2와 같다.
[표 2] 화합물의 Hep3B 세포에 대한IC50 값
화합물 코드 화합물의 Hep3B 세포에 대한IC50 값 IC50（nM）
화합물1 52.58
화합물8 56.49
화합물10 13.99
화합물14 38.07
화합물15 15.30
BLU554 38.37
표 2에서 본 발명의 화합물은 Hep3B 세포의 증식에 좋은 억제 효과가 있음을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 식(I) 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물:

    그 중,
    X는 CH 또는 N;
    Y는 2개의 H 또는 1개의 O;
    Z는 C(R6)2 또는 N(R6);
    m은 0 또는 1;
    L는 -C(R7)2 또는 ;
    n은 0, 1 또는 2이며,
    각 R1은 각각 독립적으로 C1-3 알킬 또는 C1-3 할로알킬기이며,
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬기, 시아노기 또는 C1-3 알콕시기이며,
    R4는 수소, C1-6 알킬기 또는 C6-10 아릴기이며,
    R5는 수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 아미노기, C1-6알킬기, C2-8알케닐기, C6-10아릴기, C1-8알킬아미노기, 디(C2-8알킬)아미노기, C2-8 알키닐기, C1-8할로알킬기 또는 C3-8사이클로알킬이며,
    각 R6는 독립적으로 수소, C1-8 알킬기, C2-8 알케닐기, C2-8 알키닐기, C1-8 할로알킬기, C6-10 아릴기, 치환기를 포함한 C6-10 아릴기, C3-10 사이클로알킬이고, 5원 내지 10원의 헤테로아릴기 또는 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬이며, 그 중, 상기 5원 내지 10원의 헤테로아릴기와 상기 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1~3개의 고리형 헤테로 원자를 포함하며, 상기 헤테로 원자는 각각 독립적으로 N, O 또는 S이고,
    또는 2개의 R6 및 이에 연결된 탄소 원자가 함께 C3-8 사이클로알킬 또는 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬을 형성하며, 그 중 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 1~3개의 고리형 헤테로원자를 포함하며, 상기 헤테로 원자는 N, O 또는 S이며, 상기 C3-8 사이클로알킬 및 상기 4원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 임의로 1 내지 4개의 치환기로 치환된다, 여기서 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노기, 하이드록시기, 아미노기, C1-8 카르복실아미드기, C1-8 카르복실아미드기, C1-8 알킬기 또는 C1-8 알콕시기이다.
    각각의 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노기, C1-8알킬기, 치환기를 포함한 C1-8알콕시기, C1-8알콕시기, 치환기를 포함한C1-8알콕시기, C1-8알콕시기, C1-8알킬아미노기, 디(C2-8알킬)아미노기, C2-8알케닐기 및 치환기를 포함한 C2-8알키닐기, C2-8 알키닐기, 치환기를 포함한 C2-8 알키닐기, C6-10 아릴기, 치환기를 포함한 C6-10 아릴기, C3-8 사이클로알킬, 치환기를 포함한 C3-8 사이클로알킬, 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 10원의원 헤테로사이클로알키, 5원 내지 10원의 헤테로아릴기 또는 5원 내지 10원의 헤테로아릴기, 그 중, 상기 3원 내지 10원의 헤테로사이클로알킬 및 상기 5원 내지 10원의 헤테로아릴기는 각각 독립적으로1~3개의 고리형 헤테로 원자르 포함하여, 여기서 헤테로 원자는 각각 독립적으로 N, O 또는 S임.
  2. 청구항 1에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물에 있어서, 상기 화합물은 식(II)으로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 함:

    그 중 X, Y, Z, m, L, R2 및 R3의 정의는 청구항 1에 정의되어 있음.
  3. 청구항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물에 있어서, 상기 화합물은 식(II)으로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 함:

    여기서 Z, m, L, R2 및 R3의 정의는 청구항 1 또는 2에 정의되어 있음.
  4. 청구항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물은 식(III-1) 또는 식(III-2)으로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 함:
    ，
    그 중 Z, L, R2 및 R3의 정의는 청구항 1 또는 2에 정의되어 있으며,
    바람직하게는, 상기 식(III-1) 화합물은 식(III-1-1)으로 표시되는 구조를 가지며,

    이 중 R2, R3 및 R6의 정의는 청구항 1 또는 2에 정의되어 있으며, R7은 수소, C1-4알킬기, 피페라진기, 피페라진기 또는 모르포린기이며, 여기서 상기 C1-4알킬기, 피페라진기 및 모르포린기는 각각 적어도 하나의 R8로 치환되며, 각 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬기, 모르포린기, 사이클로모르폴리기, 피페라진기 및 치환기를 함유하는 피페라진기, 사이클로피페라진기,치환기를 함유하는 사이클로피페라진기,옥세탄기 또는 치환기를 함유하는 옥세탄기,상기 치환기는 C1-4 알킬기이고,
    바람직하게는, R2 ,R3 및 R6의 정의는 청구항 1 또는 2에 정의되어 있으며, R7은 수소, C1-4 알킬기, 피페라진기, 피페리딜 또는 모르폴리노기이며, 여기서C1-4 알킬기, 피페라진기, 피페리딜 및 모르폴리노기는 각각 임의로 적어도 하나의 R8로 치환되며 각 R8은 독립적으로 수소, 모르포린기, 사이클로모르포린기, 피페라진기, 치환기 포함한 피페라진기, 사이클로피페라진기, 치환기 포함한 사이클로피페라진기, 옥세탄기 또는 치환기를 포함한 옥세탄기이며, 여기서 치환기는C1-4 알킬이고,
    더 바람직하게는, R2 ,R3 및R6의 정의는 청구항 1 또는 2에 정의되어 있으며, R7은 다음 단편 중 하나이며,
    ；
    바람직하게는, 상기 식(III-2) 화합물은 식(III-2-1) 또는 식(III-2-2)으로 표시되는 구조를 가지며,
    ，
    그 중 R2 ,R3 및 R6의 정의는 청구항 1 또는 2에 정의되어 있음.
  5. 청구항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물은 식（IV）으로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 함:

    여기서 Z, m, L, R2 및 R3의 정의는 청구항 1 또는 2에 정의되어 있음.
  6. 청구항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물은 식 (IV-1) 또는 식 (IV-2)으로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 함:
    ，
    그 중 Z, L, R2 및R3의 정의는 청구항 1 또는 2에 정의되어 있으며,
    바람직하게는, 상기 식(IV-1) 화합물은 식(IV-1-1)으로 표시되는 구조를 가지며,

    여기서, R2 ,R3 및 R6의 정의는 청구항 1 또는 2에 기재된 바와 같으며, R7은 수소, C1-4 알킬기, 피페라진기, 피페리딜 또는 모르폴리노기이며, 여기서 C1-4 알킬기, 피페라진기, 피페리딜 및 모르폴리노기는 각각 임의로 적어도 하나의 R8로 치환되며 각 R8은 독립적으로 수소, 모르포린기, 사이클로모르포린기, 피페라진기, 치환기 포함한 피페라진기, 사이클로피페라진기, 치환기 포함한 사이클로피페라진기, 옥세탄기 또는 치환기를 포함한 옥세탄기이며, 여기서 치환기는C1-4 알킬이고,
    더 바람직하게는, R2 ,R3 및 R6의 정의는 청구항 1 또는 2에 기재된 바와 같이, R7은 다음 치환기 중 하나이며,
    ；
    바람직하게는, 상기 식(IV-2) 화합물은 식(IV-2-1) 또는 식(IV-2-2)으로 표시되는 구조를 가지며,
    ，
    여기서, 식(IV-2-1)에서 R2 ,R3 및 R6의 정의는 청구항 1 또는 2에 정의되어 있으며, R7은 수소, C1-4 알킬기 또는 이며, 식(IV-2-2)에서 R2 ,R3 및 R6의 정의는 청구항 1 또는 2에 정의되어 있음.
  7. 다음 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물:
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및.
  8. 일종 약물 조합물이며, 청구항 1 내지 7 중 하나에 기재된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물을 포함함.
  9. 일종 약물 제제이며, 청구항 1 내지 7의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물을 포함하며, 또는 청구항 8에 기재된 약물 조합물, 상기 약물 제제는 정제, 캡슐제, 주사제, 과립제, 분체, 좌약제, 환제, 겔 및 파우더, 경구용 용액, 흡입제 또는 드라이 현탁액 중 하나임.
  10. 청구항 1 내지 7의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용제화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물, 또는 청구항 8에 기재된 약물 조합물, 또는 청구항 9에 기재된 약물 제제인데, 상기 약물 제제가 FGFR4 매개 질병의 적어도 일부 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에서의 용도를 말하며,
    바람직하게는, FGFR4에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질병에는 암이 포함되고,
    바람직하게는, 상기 암은 간세포암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성골수종, 만성림프구성림프종, 성인T세포백혈병, B세포림프종, 급성골수성백혈병, 호지킨씨 또는 비호지킨씨 림프종, 발덴스트롬씨 메가글로불린혈증, 모상세포 림프종, 버켓 림프종, 신경아교모세포종, 흑색종, 간피종, 신경세포종, 고환암, 편평세포암종, 교모세포종 및 횡문근육종에서 선택됨.
  11. 청구항 1 내지 7 중 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용제화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물, 또는 청구항 8에 기재된 약물 조합물, 또는 청구항 9에 기재된 약물 제제, 상기 약물 제제는 EGFR4 억제제로 사용됨.
  12. 적어도 부분적으로 FGFR4에 의해 매개되는 질병의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 아래 단계를 포함함: 청구항 1 내지 7의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용제화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물, 또는 청구항 8에 기재된 약물 조합물, 또는 청구항 9에 기재된 약물 제제를 예방 및/또는 치료의 유효량을 환자에게 투여하며,
    바람직하게는, FGFR4에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질병에는 암이 포함되고,
    바람직하게는, 상기 암은 간세포암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성골수종, 만성림프구성림프종, 성인T세포백혈병, B세포림프종, 급성골수성백혈병, 호지킨씨 또는 비호지킨씨 림프종, 발덴스트롬씨 메가글로불린혈증, 모상세포 림프종, 버켓 림프종, 신경아교모세포종, 흑색종, 간피종, 신경세포종, 고환암, 편평세포암종, 교모세포종 및 횡문근육종에서 선택됨.
  13. 암을 예방 및/또는 치료하는 데 사용되는 방법으로서, 다음 단계를 포함함: 청구항 1 내지 7의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체의 약물, 또는 청구항 8에 기재된 약물 조합물, 또는 청구항 9에 기재된 약물 제제 및 적어도 하나의 추가적인 암 치료제의 예방 및/또는 치료 유효량을 필요한 환자에게 투여하며,
    바람직하게는, 상기 암은 간세포암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 전립선암, 식도암, 담낭암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 백혈병, 다발성골수종, 만성림프구성림프종, 성인T세포백혈병, B세포림프종, 급성골수성백혈병, 호지킨씨 또는 비호지킨씨 림프종, 발덴스트롬씨 메가글로불린혈증, 모상세포 림프종, 버켓 림프종, 신경아교모세포종, 흑색종, 간피종, 신경세포종, 고환암, 편평세포암종, 교모세포종 및 횡문근육종에서 선택됨.
  14. 약물 결합 형태로서 청구항 1 내지 7 중 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체 이성질체, 호변이성체, 용매화물, 킬레이트, 비공유 복합체 또는 전구체 약물, 또는 청구항 8에 기재된 약물 조합물, 또는 청구항 9에 기재된 약물 제제 및 적어도 하나의 추가적인 암 치료제를 포함함.
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