CN114728959A - 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉化合物 - Google Patents
用于治疗自身免疫性疾病的氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物，
其中R1至R3如本文所述，及其药用盐、对映体或非对映体，以及包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。
Description
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及可用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。
技术领域
自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，诸如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，对患者来说，没有真正有效且安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其患病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已使用非特异性抗炎药或免疫抑制剂进行治疗。但是，长期使用免疫抑制药物，例如，皮质类固醇仅部分有效，并伴有非预期毒性和副作用。贝利尤单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，尽管仅对部分SLE患者具有适度延迟的疗效(Navarra,S.V.等人，Lancet 2011,377,721.)。其他生物制剂，诸如抗CD20 mAb、抗特定细胞因子的mAb或其可溶受体，在大多数临床研究中均失败了。因此，需要新型疗法，其在更大比例的患者群组中提供持续改善，并且对于在许多自身免疫以及自身炎症性疾病中的长期使用而言更安全。
Toll样受体(TLR)是模式识别受体(PRR)的重要家族，可以引发多种免疫细胞产生广泛的免疫应答。核内体TLR 7、TLR8和TLR9作为天然的宿主防御传感器，可识别衍生自病毒、细菌的核酸；具体地，TLR7/TLR8和TLR9分别识别单链RNA(ssRNA)和单链CpG-DNA。然而，TRL7、TRL8、TRL9的异常核酸传感被认为是广泛的自身免疫和自身炎性疾病的关键节点(Krieg,A.M.等人，Immunol.Rev.2007,220,251.Jiménez-Dalmaroni,M.J.等人，AutoimmunRev.2016,15,1.Chen,J.Q.等人，Clinical Reviews in Allergy&Immunology 2016,50,1.)。抗RNA和抗DNA抗体是SLE的公认诊断标志，这些抗体可以将自身RNA和自身DNA两者传递至内体。自身RNA复合物可以被TLR7和TLR8识别，而自身DNA复合物可以触发TLR9激活。实际上，在SLE(系统性红斑狼疮)患者中，自身RNA和自身DNA从血液和/或组织中的缺陷清除很明显。据报道，TLR7和TLR9在SLE组织中被上调，并分别与狼疮肾炎的慢性和活性有关。在SLE患者的B细胞中，TLR7表达与抗RNP抗体的产生相关，而TLR9表达与IL-6和抗dsDNA抗体水平相关。一致地，在狼疮小鼠模型中，抗RNA抗体需要TLR7，抗核小体抗体需要TLR9。另一方面，小鼠中TLR7或人TLR8的过度表达会促进自身免疫和自身炎症。此外，TLR8的激活特别有助于mDC/巨噬细胞的炎症性细胞因子分泌，嗜中性粒细胞胞外捕网过程(NETosis)，Th17细胞的诱导和Treg细胞的抑制。除了描述的TLR9在促进B细胞自身抗体产生中的作用外，pDC中通过自身DNA激活TLR9还会导致诱导I型IFN和其他炎症性细胞因子。考虑到pDC和B细胞两者中TLR9的这些作用，它们都是自身免疫性疾病发病机理的关键因素，而且在许多自身免疫性疾病患者中大量存在可轻易激活TLR9的自身DNA复合物，在抑制TLR7和TLR8途径基础之上，它对于进一步阻断自身DNA介导的TLR9途径可能具有额外益处。总之，TLR7、8和9途径代表了治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的新治疗靶点，针对这些疾病，不存在有效的不含类固醇和无细胞毒性的口服药物，并且从非常上游就抑制了所有这些途径可能会带来令人满意的治疗效果。因此，我们发明了靶向和抑制TLR7、TLR8和TLR9的口服化合物，用于治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。
发明内容
本发明涉及式(I)和式(Ia)的新型化合物，
其中
R1为
其中R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基或氰基；R4a为C1-6烷基或C3-7环烷基；R5、R5a和R5b独立地选自H和氘；R6为H或卤素；
R2为C1-6烷基；
R3为未取代的或经取代的杂环基、杂环基氨基、杂环基C1-6烷基氨基或经取代的C1-6烷氧基；
或其药用盐。
本发明的另一个目的涉及具有式(I)或(Ia)或(Ib)的新型化合物，其制备，基于本发明化合物的药物，其制备以及式具有式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物作为TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的用途，并用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎。具有式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物显示出优异的TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗活性。另外，具有式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物还显示出良好的hPBMC、细胞毒性、溶解性、人微粒体稳定性和SDPK分布，以及低CYP抑制。
具体实施方式
定义
术语“C1-6烷基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别地，“C1-6烷基”基团为甲基、乙基和正丙基。
术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”基团是环丙基、环戊基和环己基。
术语“卤素”和“卤基”在本文中可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。
术语“C1-6烷氧基”表示C1-6烷基-O-。
术语“卤代吡咯烷基”表示被卤素取代一次、两次或三次的吡咯烷基。卤代吡咯烷基的实例包括但不限于二氟吡咯烷基和氟吡咯烷基。
术语“杂环基”或“杂环”表示具有3至12个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1至5个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。在特定的实施例中，杂环基是4至7个环原子的单价饱和的单环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳。单环饱和杂环基的实例为氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基、氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环的实例为氮杂双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、氧杂氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.3.1]壬烷基、氧氮杂-双环[3.3.1]壬烷基、氮杂双环[3.1.0]己烷基、氧代二氮杂螺[3.4]辛烷基、乙酰氧代二氮杂螺[3.4]辛烷基、噻氮杂双环[3.3.1]壬烷基、氧代氮杂螺[2.4]庚烷基、氧代氮杂螺[3.4]辛烷基、氧代氮杂双环[3.1.0]己烷基和二氧代四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基。双环杂环基的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基；5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基；5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶基；5,6,7,8-四氢-2,6-萘啶基；5,6,7,8-四氢-2,7-萘啶基；异吲哚啉基；1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基；3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基。杂环基的实例可进一步被C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、羟基、氨基C1-6烷基羰基、C1-6烷基吡咯烷基羰基氧代或C1-6烷氧基取代。
术语“杂环基氨基”表示杂环基-NH-。
术语“杂环基C1-6烷基氨基”表示杂环基-C1-6烷基-NH-。
术语“药用盐”表示在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。
“药用酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些药用盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、和水杨酸等。
术语“药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的示例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺，赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂)的盐。
术语“药物活性代谢物”表示通过特定化合物或其盐在体内的代谢产生的药理活性产物。进入人体后，大多数药物均是化学反应的底物，可能改变其物理性质和生物学效应。这些通常影响本发明化合物极性的代谢转化改变了药物在体内分布和从体内排泄的方式。然而，在某些情况下，药物代谢是治疗效果所必需的。
术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，给药途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。
术语“药物组合物”表示包含治疗有效量的活性药物成分和一起施用于有此需要的哺乳动物(例如人)的药用赋形剂的混合物或溶液。
TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂
本发明涉及(i)，其是式(I)化合物，
其中
R1为
其中R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基或氰基；R4a为C1-6烷基或C3-7环烷基；R5、R5a和R5b独立地选自H和氘；R6为H或卤素；
R2为C1-6烷基；
R3为未取代的或经取代的杂环基、杂环基氨基、杂环基C1-6烷基氨基或经取代的C1-6烷氧基；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例是(ii)，其为根据(i)的式(I)化合物，其中R1为
其中R4为氰基，R5为H或氘。
本发明的进一步实施例是(iii)，其为根据(i)或(ii)的式(I)化合物，其中R3为(氨基C1-6烷基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；(氨基C1-6烷基羰基)哌嗪基；(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基；(C1-6烷基吡咯烷基羰基)哌嗪基；(卤代吡咯烷基)氨基；(羟基吡咯烷基)C1-6烷基氨基；(吗啉基)C1-6烷基氨基；1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基-1,4-氧氮杂环庚烷基；氨基卤代吡咯烷基；氨基氧代吡咯烷基或氮杂环丁烷基C1-6烷氧基。
本发明的另一实施例是(iv)，其为式(Ia)化合物，
其中
R1为
其中R4为氰基，R5为H或氘；
R2为C1-6烷基；
a)R3a为(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基；(卤代吡咯烷基)氨基；(羟基吡咯烷基)C1-6烷基氨基；(吗啉基)C1-6烷基氨基或氨基-1,4-氧氮杂环庚烷基；
R3b为H；或者
b)R3a为H；
R3b为(氨基C1-6烷基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；(氨基C1-6烷基羰基)哌嗪基；(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基；(C1-6烷基吡咯烷基羰基)哌嗪基；(卤代吡咯烷基)氨基；1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基卤代吡咯烷基；氨基氧代吡咯烷基或氮杂环丁烷基C1-6烷氧基；
或其药用盐。
本发明的另一个实施例是(v)，其为式(Ib)化合物，
其中
R1为
其中R4为氰基，R5为H或氘；
R2为C1-6烷基；
a)R3a为(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基；(卤代吡咯烷基)氨基；(羟基吡咯烷基)C1-6烷基氨基；(吗啉基)C1-6烷基氨基或氨基-1,4-氧氮杂环庚烷基；
R3b为H；或者
b)R3a为H；
R3b为(氨基C1-6烷基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；(氨基C1-6烷基羰基)哌嗪基；(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基；(C1-6烷基吡咯烷基羰基)哌嗪基；(卤代吡咯烷基)氨基；1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基卤代吡咯烷基；氨基氧代吡咯烷基或氮杂环丁烷基C1-6烷氧基；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例为(vi)，其为根据(i)至(iv)中任一项所述的式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1为
其中R4为氰基，R5为H或氘；
R2为C1-6烷基；
R3a为H；
R3b为(氨基C1-6烷基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；(氨基C1-6烷基羰基)哌嗪基；(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基；(C1-6烷基吡咯烷基羰基)哌嗪基；(卤代吡咯烷基)氨基；1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基卤代吡咯烷基；氨基氧代吡咯烷基或氮杂环丁烷基C1-6烷氧基；
或其药用盐。
本发明的进一步实施例是(vii)，其为根据(i)至(vi)中任一项所述的式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其药用盐，其中R2为甲基。
本发明的进一步实施例是(viii)，其为根据(i)至(vii)中任一项所述的式(I)或(Ia)或(Ib)化合物或其药用盐，其中R3b为(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基；(2-氨基-2-甲基-丙酰基)哌嗪-1-基；(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基；(4-氟吡咯烷-3-基)氨基；(4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基；(氮杂环丁烷-2-基)甲氧基；1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基；2-(二甲基氨基)乙氧基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基；3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基；3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基或4-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基。
本发明的进一步的实施例是(ix)，其为根据(i)至(viii)中任一项所述的式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物或其药用盐，其中R3b为(C1-6烷基吡咯烷基羰基)哌嗪基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基或氮杂环丁烷基C1-6烷氧基。
本发明的进一步实施例是(x)，其为根据(i)至(ix)中任一项所述的式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中R3b为(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基或(氮杂环丁烷-2-基)甲氧基。
本发明的进一步实施例为(xi)，其为根据(i)至(x)中任一项所述的式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1为
其中R4为氰基，R5为H或氘；
R2为C1-6烷基；
R3a为H；
R3b为(C1-6烷基吡咯烷基羰基)哌嗪基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基或氮杂环丁烷基C1-6烷氧基；
或其药用盐。
本发明的另一个实施例为(xii)根据(i)至(xi)中任一者所述的式(I)或(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1为
其中R4为氰基，R5为H或氘；
R2为甲基；
R3a为H；
R3b为(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基或(氮杂环丁烷-2-基)甲氧基；
或其药用盐。
本发明的另一实施例是(xiii)，其为选自以下项的式(I)或(Ia)或(Ib)化合物：
5-[(4R,11aS)-8-(6-氨基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-8-[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基氨基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-8-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基氨基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-8-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[[(3R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[(4aS,7aS)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲氧基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[(1S,4S)-5-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-(4-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[(8aR)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-(3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
和
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-(1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
或其药用盐、对映体或非对映体。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。在以下方案和示例中提供了合成这些化合物及其原料的合适方法。除非另有说明，否则所有取代基，特别是R1至R6如上所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
制备式(I)化合物的一般合成路线在以下流程1中显示。
方案1
其中X和Y为卤素或离去基团，例如，OTf或OMs；R7是保护基，例如，Boc或苄基。
通过选择性脱保护从式(II)化合物中除去R7后，所得式(III)化合物可与式(IV)化合物在碱存在下通过亲核芳族取代反应得到式(V)化合物，诸如在催化剂(诸如RuphosPd-G2)和碱(诸如Cs2CO3)存在下的DIEPA或Buchwald-Hartwig胺化条件(例如，用卤化物(IV)加热)。式(I)或(Ia)或(Ib)化合物可以通过金属催化偶联条件由式(V)化合物与R3-H(R3-H可以为胺或醇)反应获得：在催化剂(诸如Ruphos Pd-G2)和碱(诸如Cs2CO3)存在下进行Buchwald-Hartwig胺化；在钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))存在下，与二氯甲烷和碱(诸如碳酸钾)在溶剂中复合，而与R3硼酸、R3硼酸酯进行Suzuki偶联；在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))存在下，与有机锡试剂进行Stille偶联；或在钯(0)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))的存在下与有机锌试剂进行Negishi偶联。在一些实施例中，保护基团(例如Boc)将被除去并且可以在获得最终的式(I)或(Ia)或(Ib)化合物之前通过酰胺形成反应进一步修饰。
本发明的化合物可以以非对映体或对映体的混合物形式获得，它们可以通过本领域熟知的方法分离，例如，(手性)HPLC或SFC。在另一实施例中，式(Ia)或(Ib)化合物可根据上述方案通过使用相应的手性起始材料来获得。
本发明的化合物可以以非对映体或对映体的混合物形式获得，它们可以通过本领域熟知的方法分离，例如，(手性)HPLC或SFC。
本发明还涉及制备式(I)、(Ia)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)式(V)化合物，
和R3-H通过Buchwald-Hartwig胺化或Suzuki偶联或Stille偶联或Negishi偶联的反应；其中R3-H为胺或醇；
根据上述方法用非手性或手性原料制造式(I)或(Ia)或(Ib)化合物也是本发明的目的。
适应症和治疗方法
本发明提供了可以用作TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的化合物，其抑制通过TLR7和/或TLR8和/或TLR9通路的活化以及相应的下游生物学事件，包括但不限于通过产生所有类型的细胞因子和各种形式的自身抗体介导的先天性和适应性免疫应答。因此，本发明的化合物可用于在表达此类受体的所有类型的细胞中阻断TLR7和/或TLR8和/或TLR9，所述细胞包括但不限于浆细胞样树突细胞、B细胞、T细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、角质形成细胞、上皮细胞。如此，该化合物可用作系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的治疗剂或预防剂。
本发明提供了治疗或预防有需要的患者的系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的方法。
另一实施例包括治疗或预防需要这种治疗的哺乳动物中系统性红斑狼疮和狼疮肾炎的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或药用盐。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
缩写
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。但是，它们不应被解释为限制本发明的范围。
本文使用的缩写如下：
ACN： 乙腈
DCM： 二氯甲烷
EA或EtOAc： 乙酸乙酯
FA： 甲酸
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
hr 小时
hrs 小时
IC50： 半抑制浓度
LCMS 液相色谱－质谱
MS： 质谱
PE： 石油醚
prep-HPLC： 制备型高效液相色谱
rt： rt
RuPhos Pd G2： 氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)第二代
SFC： 超临界流体色谱
TFA： 三氟乙酸
v/v 体积比
一般实验条件
使用以下仪器中的一个仪器通过快速色谱法纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge模块。ii)ISCO combi-flash色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
粒径：40-60μm；ii)CAS登录号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)青岛海洋化学有限公司的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物在反相色谱柱上通过制备型HPLC纯化，反相色谱柱使用XBridgeTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)色谱柱，SunFireTM Prep-C18(5μm,OBDTM 30×100mm)色谱柱，Phenomenex Synergi-C18(10μm,25×150mm)或Phenomenex Gemini-C18(10μm,25×150mm)。Waters AutoP纯化系统(样品管理器2767，泵2525，检测器：Micromass ZQ和UV 2487，溶剂系统：乙腈和0.1％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.1％FA在水中的溶液，或乙腈和0.1％TFA在水中的溶液)。或Gilson-281纯化系统(泵322，检测器：UV 156，溶剂系统：乙腈和0.05％氢氧化铵在水中的溶液；乙腈和0.225％FA在水中的溶液；乙腈和0.05％HCl在水中的溶液；乙腈和0.075％TFA在水中的溶液；或乙腈和水)。
为了进行SFC手性分离，中间体分离通过手性柱(Daicel chiralpak IC,5μm,30×250mm)、AS(10μm,30×250mm)或AD(10μm,30×250mm)，使用Mettler Toledo MultigramIII系统SFC、Waters 80Q制备型SFC或Thar 80制备型SFC，溶剂系统：CO2和IPA(0.5％TEA的IPA溶液)或CO2和MeOH(0.1％NH3·H2O的MeOH溶液)，背压100bar，在254或220nm处检测UV。
使用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ或Agilent Alliance 6110-Micromass ZQ)获得化合物的LC/MS光谱，LC/MS条件如下(运行时间3或1.5分钟)：
酸性条件I：A：0.1％TFA在H2O中的溶液；B：0.1％TFA在乙腈中的溶液；
酸性条件II：A：0.0375％TFA在H2O中的溶液；B：0.01875％TFA在乙腈中的溶液；
碱性条件I：A：0.1％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
碱性条件II：A：0.025％NH3·H2O在H2O中的溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告表示母体质量的离子，除非另有说明，否则所引用的质量离子为正质量离子(MH)+。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty微波合成仪中进行。所有涉及对空气敏感的试剂的反应均在氩气或氮气气氛下进行。除非另有说明，否则试剂按从商业供应商处获得的原样使用，未经进一步纯化。
制备实例
以下实例旨在说明本发明的含义，但绝不代表对本发明含义的限制：
中间体A
5-氟喹啉-8-甲腈
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：8-溴-5-氟-喹啉(化合物A2)的制备
在100mL梨形烧瓶中，将2-溴-5-氟苯胺(化合物A1，2.0g，10.5mmol)，丙烷-1,2,3-三醇(969mg,10.5mmol)和3-硝基苯磺酸钠(2.4g,10.5mmol)与70％H2SO4(20mL)合并，得到深褐色溶液，将溶液加热至150℃并搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，并用氢氧化钠溶液中和。过滤所得混合物。将滤饼溶解在EtOAc中并过滤。将得到的滤液真空浓缩。粗物质通过快速色谱法(硅胶，40g，0％至30％EtOAc的PE溶液)纯化，得到化合物A2(2.0g，84％产率)。MS：calc’d 226和228[(M+H)+]，测量值为226和228[(M+H)+]。
步骤(b)：5-氟喹啉-8-甲腈(中间体A)的制备
向8-溴-5-氟喹啉(化合物A2，4.9g，21.7mmol)的DMF(30mL)溶液中添加双氰锌(5.0g,43.4mmol)和RuPhos Pd G2(CAS：1375325-68-0，西格玛奥德里奇，目录：753246，842mg，1.1mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时，然后冷却至室温。过滤反应混合物，并将滤液用水(50ml)稀释，然后用EA(80mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，40g，0％至70％EtOAc的PE溶液)纯化，得到中间体A1(3.0g，80％产率)。MS：calc’d 173[(M+H)+]，测量值为173[(M+H)+]。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 9.11(dd,J＝4.28,1.71Hz,1H),8.64(dd,J＝8.56,1.71Hz,1H),8.29(dd,J＝8.19,5.62Hz,1H),7.76(dd,J＝8.56,4.28Hz,1H),7.49(dd,J＝9.35,8.25Hz,1H).
中间体B
5-[(4R,11aS)-8-溴-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(甲氧基羰基氨基)丙酸甲酯(化合物B2)的制备
向(S)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯盐酸盐(CAS：880347-43-3，Bepharm，目录号：BD00815750)(化合物B1，9g，30.6mmol)的DCM(100mL)的溶液中加入吡啶(6.0g,6.2mL,76.4mmol)和氯甲酸甲酯(5.8g,61.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩混合物。将残余物溶解在EtOAc中，分别用NaHCO3水溶液、1N HCl水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物用25％乙酸乙酯的己烷溶液通过硅胶柱上的快速色谱纯化，得到化合物B2(8.5g，88％产率)。MS：calc’d 316[(M+H)+]，测量值为316[(M+H)+]。
步骤(b)：(3S)-7-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸二甲酯(化合物B3)的制备
向(S)-3-(4-溴苯基)-2-((甲氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(化合物B2，8.5g，26.9mmol)和多聚甲醛(1.61g,53.8mmol)的混合物中加入浓硫酸(20mL)和乙酸(30mL)的混合物。将所得混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物倒入冰水中并用DCM萃取。将有机层分别用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤后，将滤液浓缩并将残余物通过快速色谱法(硅胶，120g，0％至70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到化合物B3(5.9g，66.9％产率)。MS：计算值为328[(M+H)+]，测量值为328[(M+H)+]。
步骤(c)：(3S)-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯(化合物B4)的制备
向(S)-7-溴-3,4-二氢异喹啉-2,3(1H)-二甲酸二甲酯(化合物B3，5.9g，18.0mmol)的DCM(40mL)溶液中添加碘代三甲基硅烷(14.4g,71.9mmol)。将所得混合物在50℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入甲醇(40mL)，然后将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物真空浓缩，残余物用二乙醚稀释并过滤。收集的固体用醚洗涤，真空干燥，得到化合物B4(4.6g，94.7％产率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS：calc’d 270[(M+H)+]，测量值为270[(M+H)+]。
步骤(d)：(3S)-7-溴-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酸甲酯(化合物B5)的制备
向(S)-7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯(化合物B4，4.6g，17mmol)和(2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.42g,25.5mmol)的甲醇溶液(40mL)中添加0.5mL HOAc。将混合物搅拌回流2小时后，加入NaBH3CN(2.1g,34.1mmol)。然后，将反应混合物搅拌回流过夜。将混合物冷却至室温后，用水(100mL)稀释并用EA(100mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，80g，0％至70％的EtOAc的PE溶液)纯化，得到化合物B5(3.28g，45.1％产率)。MS：计算值为427[(M+H)+]，测量值为427[(M+H)+]。
步骤(e)：(11aS)-8-溴-4-甲基-2,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-1-酮(化合物B6)的制备
将(3S)-7-溴-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酸甲酯(化合物B5，2.2g，5.2mmol)和HCl/MeOH(10％W/W；50mL)的混合物在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用饱和的K2CO3(aq)碱化至pH约为8，并用EA(80mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，40g，0％至20％的MeOH的DCM溶液)纯化，得到化合物B6(780mg，51.3％产率)。MS：calc’d 295[(M+H)+]，测量值为295[(M+H)+]。
步骤(f)：(11aS)-8-溴-4-甲基-2,3,4,6,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1,2-b]异喹啉(化合物B7)的制备
将(11aS)-8-溴-4-甲基-2,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-1-酮(化合物B6，760mg，2.57mmol)和BH3溶液(1M的THF溶液，30mL，30mmol)的混合物在80℃加热并搅拌5小时。在0℃将HCl溶液(6N,5mL)缓慢加入到反应混合物中。在80℃搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，用2N NaOH溶液(aq)碱化至pH为10，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物B7(710mg，98.1％产率)。MS：calc’d 281[(M+H)+]，测量值为281[(M+H)+]。
步骤(g)：5-[(4R,11aS)-8-溴-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈(中间体B)的制备
向(11aS)-8-溴-4-甲基-2,3,4,6,11,11a-六氢-1H-吡嗪并[1,2-b]异喹啉(化合物B7，710mg，2.5mmol)的DMSO(10mL)溶液中添加5-氟喹啉-8-甲腈(中间体A，435mg，2.5mmol)和DIEA(1.63g,2.2mL,12.6mmol)。将所得混合物在120℃搅拌20小时。冷却至室温后，将反应(混合物)用水(50mL)稀释并用EA(80mL)萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，40g，0％至100％的EtOAc的PE溶液)纯化，得到中间体B(510mg，46.6％产率)和化合物B8(230mg，21％产率)。立体化学由NOESY确认。
中间体B MS：计算值为433[(M+H)+]，测量值为433[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.00(dd,J＝4.22,1.65Hz,1H),8.64(dd,J＝8.56,1.59Hz,1H),8.15(d,J＝8.07Hz,1H),7.65(dd,J＝8.56,4.28Hz,1H),7.35(s,1H),7.31(dd,J＝8.13,1.90Hz,1H),7.25(d,J＝7.95Hz,1H),7.05(d,J＝8.19Hz,1H),4.37(d,J＝15.65Hz,1H),3.60(dt,J＝11.83,2.83Hz,1H),3.46(br d,J＝2.57Hz,1H),3.45-3.37(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.91-2.83(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.74-2.63(m,1H),1.37-1.29(m,3H)。
化合物B8 MS：计算值为433[(M+H)+]，测量值为433[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.99(dd,J＝4.22,1.65Hz,1H),8.69(dd,J＝8.56,1.59Hz,1H),8.17(d,J＝8.07Hz,1H),7.66(dd,J＝8.56,4.28Hz,1H),7.39-7.22(m,3H),7.10(d,J＝8.19Hz,1H),4.08-3.98(m,2H),3.62-3.47(m,2H),3.39(dd,J＝11.80,2.02Hz,1H),3.36-3.43(m,1H),3.28-3.17(m,1H),3.16-3.09(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.82(dd,J＝17.06,4.95Hz,1H),1.34-1.28(m,3H)。
中间体C
5-[(4R,11aS)-9-溴-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与中间体B的制备类似，通过使用(S)-2-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸甲酯盐酸盐(CAS：875782-96-0，Bepharm，目录号：BD00869561)代替步骤(a)中的(S)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酸甲酯盐酸盐来制备标题化合物。获得中间体C。MS：calc’d 433[(M+H)+]，测量值为433[(M+H)+]。1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ9.08(dd,1H,J＝1.6,4.2Hz),8.49(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.05(d,1H,J＝7.9Hz),7.52(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.29(d,1H,J＝8.2Hz),7.26(br s,1H),7.11(d,1H,J＝8.1Hz),6.98(d,1H,J＝8.2Hz),4.30(d,1H,J＝15.2Hz),3.5-3.6(m,1H),3.3-3.4(m,2H),2.7-3.0(m,5H),1.29(d,3H,J＝6.1Hz)。立体化学由NOESY确认。
实例1
5-[(4R,11aS)-8-(6-氨基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-[4-[(4R,11aS)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-8-基]-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基]甲酸叔丁酯(化合物1.1)的制备
向N-(1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS：1782916-90-8，PharmaBlock，目录：PB95734,60mg,277μmol)的二噁烷(5mL)溶液中添加5-((4R,11aS)-8-溴-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基)喹啉-8-甲腈(中间体B1，120mg，277μmol)、tBuONa(53.3mg，555μmol)和tBuXPhos Pd G3(CAS:1447963-75-8，西格玛奥德里奇，目录：762229，22mg，27.7μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温后，用水(20mL)稀释，并用EA(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，24g，0％至100％的EtOAc的PE溶液)纯化得到化合物1.1(33mg，20.9％产率)。MS：calc’d 569[(M+H)+]，测量值为569[(M+H)+]。
步骤(b)：5-[(4R,11aS)-8-(6-氨基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈(实例1)的制备
向N-[4-[(4R,11aS)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-8-基]-1,4-氧氮杂环庚烷-6-基]甲酸叔丁酯(化合物1.1，21mg，38μmol)的DCM(2mL)溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到实例1(9mg，50.6％产率)。MS：calc’d 469[(M+H)+]，测量值为469[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.09-8.96(m,1H),8.76-8.60(m,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.74-7.64(m,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.88-6.80(m,1H),6.74(s,1H),4.67(d,J＝15.3Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),4.07-3.75(m,7H),3.69-3.43(m,6H),3.12-2.97(m,3H),2.87(br d,J＝11.9Hz,1H),1.49(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例2
5-[(4R,11aS)-8-[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基氨基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例1的制备类似，通过使用(3S)-1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3-醇(CAS：540787-75-5，Bide Pharmatech，目录：BD45313)代替步骤(a)中的N-(1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例2。MS：calc’d 483[(M+H)+]，测量值为483[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.05-8.98(m,1H),8.73-8.64(m,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.72-7.63(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.83-6.63(m,1H),6.58(d,J＝2.2Hz,1H),4.67(d,J＝15.4Hz,1H),4.63-4.56(m,1H),4.00(d,J＝15.2Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.72-3.60(m,3H),3.59-3.40(m,8H),3.14-2.94(m,3H),2.88(brd,J＝11.5Hz,1H),2.35-2.19(m,1H),2.15-2.02(m,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例3
5-[(4R,11aS)-4-甲基-8-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基氨基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例1的制备类似，通过使用(2S)-2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(CAS：879403-42-6，PharmaBlock，目录：PBN20121306)代替步骤(a)中的N-(1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例3。MS：calc’d 469[(M+H)+]，测量值为469[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.09-8.97(m,1H),8.77-8.64(m,1H),8.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.79-7.58(m,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.75-6.64(m,1H),6.57(d,J＝2.2Hz,1H),4.87(br d,J＝15.5Hz,1H),4.36(d,J＝15.4Hz,1H),4.18-4.05(m,2H),4.02-3.70(m,5H),3.43(br d,J＝12.5Hz,1H),3.32-2.90(m,9H),1.62(d,J＝6.5Hz,3H)。
实例4
5-[(4R,11aS)-8-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例1的制备类似，通过使用(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS：1174020-30-4，PharmaBlock，目录：PB07374)代替步骤(a)中的N-(1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例4。MS：calc’d 457[(M+H)+]，测量值为457[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.09-8.98(m,1H),8.74-8.65(m,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.79-6.71(m,1H),6.65(d,J＝2.0Hz,1H),5.44-5.22(m,1H),4.61(d,J＝15.2Hz,1H),4.52-4.38(m,1H),3.92(br d,J＝15.2Hz,1H),3.84-3.37(m,7H),3.24(t,J＝11.2Hz,1H),3.12-2.94(m,3H),2.86(br d,J＝11.7Hz,1H),1.47(d,J＝6.2Hz,3H)。
实例5
5-[(4R,11aS)-8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例1的制备类似，通过使用2-(二甲基氨基)乙醇(CAS：108-01-0，西格玛奥德里奇，目录：38990)代替步骤(a)中的N-(1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例5。MS：calc’d 442[(M+H)+]，测量值为442[(M+H)+]。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm8.89-8.81(m,1H),8.60-8.45(m,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,1H),7.60-7.47(m,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.81-6.71(m,2H),4.42(d,J＝15.5Hz,1H),4.24-4.15(m,2H),3.68-3.53(m,2H),3.50-3.38(m,3H),3.12-3.02(m,1H),2.90-2.76(m,4H),2.86(s,6H),2.72-2.61(m,1H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例6
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例1的制备类似，通过使用(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS：1009075-48-2，PharmaBlock，目录：PB07375)代替N-(1,4-氧氮杂环庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯和5-[(4R,11aS)-9-溴-1,1,1,1,1,4-六甲基-4,6,11,11a-四氢-3H-吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈(中间体C)代替步骤(a)中的5-[(4R,11aS)-8-溴-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈(中间体B)制备标题化合物。得到实例6。MS：calc’d 457[(M+H)+]，测量值为457[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.92(dd,1H,J＝1.5,4.3Hz),8.60(dd,1H,J＝1.5,8.6Hz),8.10(d,1H,J＝7.9Hz),7.59(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.29(d,1H,J＝7.9Hz),7.02(d,1H,J＝8.6Hz),6.66(dd,1H,J＝2.1,8.4Hz),6.54(d,1H,J＝1.8Hz),5.1-5.4(m,1H),4.80(br d,1H,J＝15.0Hz),4.3-4.4(m,1H),4.22(br d,1H,J＝15.0Hz),4.04(br t,1H,J＝10.9Hz),3.8-3.9(m,2H),3.4-3.8(m,4H),3.0-3.2(m,4H),2.8-3.0(m,1H),1.50(d,3H,J＝6.5Hz)。
实例7
5-[(4R,11aS)-9-[[(3R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例6的制备类似，通过使用((3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS：148260-94-0，BePharm，目录：BD285562)代替步骤(a)中的(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例7。MS：calc’d 469[(M+H)+]，测量值为469[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.06(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.73(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.25(d,1H,J＝7.9Hz),7.72(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.42(d,1H,J＝7.9Hz),7.14(d,1H,J＝8.4Hz),6.77(dd,1H,J＝2.3,8.4Hz),6.64(d,1H,J＝2.0Hz),4.93(br d,1H,J＝14.1Hz),4.3-4.4(m,2H),4.1-4.2(m,2H),4.0-4.0(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.8-3.9(m,1H),3.6-3.7(m,2H),3.42(s,3H),3.1-3.3(m,5H),3.0-3.1(m,1H),1.62(d,3H,J＝6.5Hz)。
实例8
5-[(4R,11aS)-9-[(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例6的制备类似，通过使用N-[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1033718-89-6，PharmaBlock，目录：PB09206)代替步骤(a)中的(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例8。MS：calc’d 457[(M+H)+]，测量值为457[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δppm 9.06(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.73(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.24(d,1H,J＝7.9Hz),7.72(dd,1H,J＝4.2,8.5Hz),7.41(d,1H,J＝8.1Hz),7.21(d,1H,J＝8.7Hz),6.66(dd,1H,J＝2.3,8.3Hz),6.51(d,1H,J＝1.7Hz),5.3-5.6(m,1H),4.0-4.4(m,3H),3.7-4.0(m,6H),3.4-3.5(m,3H),3.1-3.3(m,2H),3.0-3.1(m,1H),1.59(br d,3H,J＝6.5Hz)。
实例9
5-[(4R,11aS)-9-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例6的制备类似，通过使用N-[(3R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(CAS：1932508-77-4，PharmaBlock，目录：PBZ4729)代替步骤(a)中的(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例9。MS：calc’d 469[(M+H)+]，测量值为469[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.06(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.73(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.24(d,1H,J＝7.9Hz),7.72(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.41(d,1H,J＝7.9Hz),7.19(d,1H,J＝8.4Hz),6.64(dd,1H,J＝1.8,8.8Hz),6.49(d,1H,J＝1.6Hz),4.7-4.8(m,1H),4.2-4.3(m,1H),4.1-4.2(m,1H),4.0-4.1(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.8-3.9(m,1H),3.8-3.8(m,1H),3.6-3.7(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.4-3.5(m,2H),3.4-3.4(m,3H),3.32(dd,1H,J＝6.7,9.8Hz),3.0-3.2(m,3H),2.9-3.0(m,1H),1.4-1.6(m,3H)
实例10
5-[(4R,11aS)-9-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例6的制备类似，通过使用(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(CAS：1932337-68-2，PharmaBlock，目录：PBXA8123)代替步骤(a)中的(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例10。MS：calc’d 481[(M+H)+]，测量值为481[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.06(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz),8.73(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.25(d,1H,J＝7.9Hz),7.72(dd,1H,J＝4.3,8.7Hz),7.42(d,1H,J＝7.9Hz),7.20(d,1H,J＝8.6Hz),6.64(dd,1H,J＝2.2,8.8Hz),6.48(d,1H,J＝2.4Hz),4.90(br d,1H,J＝15.0Hz),4.36(br d,1H,J＝15.0Hz),4.28(dd,1H,J＝3.9,13.4Hz),3.9-4.2(m,5H),3.7-3.9(m,3H),3.4-3.7(m,4H),3.0-3.3(m,5H),1.62(d,3H,J＝6.5Hz)。
实例11
5-[(4R,11aS)-9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例6的制备类似，通过使用2-(二甲基氨基)乙醇代替步骤(a)中的(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例11。MS：calc’d 442[(M+H)+]，测量值为442[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.03(dd,1H,J＝1.5,4.3Hz),8.72(dd,1H,J＝1.5,8.7Hz),8.22(d,1H,J＝7.9Hz),7.71(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.41(d,1H,J＝7.9Hz),7.31(d,1H,J＝8.7Hz),7.04(dd,1H,J＝2.4,8.6Hz),6.96(d,1H,J＝2.2Hz),5.00(br d,1H,J＝15.3Hz),4.3-4.5(m,3H),4.19(br t,1H,J＝10.3Hz),3.9-4.1(m,2H),3.80(br d,1H,J＝13.3Hz),3.5-3.7(m,2H),3.2-3.3(m,3H),3.13(br dd,1H,J＝11.9,17.7Hz),3.01(s,6H),1.64(d,3H,J＝6.5Hz)。
实例12
5-[(4R,11aS)-9-[[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲氧基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例6的制备类似，通过使用(2S)-2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CAS：161511-85-9，PharmaBlock，目录：PB03034)代替步骤(a)中的(3R,4S)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例12。MS：calc’d 440[(M+H)+]，测量值为440[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.06(dd,1H,J＝1.7,4.2Hz),8.73(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.25(d,1H,J＝7.9Hz),7.73(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.43(d,1H,J＝8.1Hz),7.33(d,1H,J＝8.7Hz),7.07(dd,1H,J＝2.4,8.5Hz),6.98(d,1H,J＝2.3Hz),5.01(br d,1H,J＝15.0Hz),4.41(br d,1H,J＝15.0Hz),4.35(d,2H,J＝4.6Hz),3.9-4.3(m,6H),3.8-3.9(m,1H),3.1-3.3(m,4H),2.6-2.8(m,2H),1.63(d,3H,J＝6.5Hz)。
实例13
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：4-[(4R,11aS)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-9-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物13.1)的制备
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,322μmol)的二噁烷(5mL)溶液中添加5-((4R,11aS)-9-溴-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基)喹啉-8-甲腈(中间体C，139.4mg，277μmol)、tBuONa(61.9mg,644μmol)和tBuXPhos Pd G3(CAS：1447963-75-8，西格玛奥德里奇，目录：762229，25.6mg，32.2μmol)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EA(20mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，24g，0％至100％的EtOAc的PE溶液)纯化得到化合物13.1(26.1mg，35％产率)。MS：calc’d 539[(M+H)+]，测量值为539[(M+H)+]。
步骤(b)：5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-哌嗪-1-基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物13.2)的制备
向4-[(4R,11aS)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-9-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物13.1，26.1mg，48.5μmol)的DCM(2mL)溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用饱和的aq.NaHCO3猝灭，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到化合物13.2(20.2mg，95％产率)。MS：calc’d 439[(M+H)+]，测量值为439[(M+H)+]。
步骤(c)：N-[1,1-二甲基-2-氧代-2-[4-[(4R,11aS)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-9-基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物13.3)的制备
向5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-哌嗪-1-基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈(化合物13.2，26.1mg，48.5μmol)、2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸(CAS：30992-29-1，西格玛奥德里奇，目录：15466，11.8mg，58.2μmol)和HATU的DMF(5mL)溶液中添加DIEA(18.8mg,145.5μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用水猝灭，用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到化合物13.3(29.7mg，80％产率)。MS：calc’d 624[(M+H)+]，测量值为624[(M+H)+]。
步骤(d)：5-[(4R,11aS)-9-[4-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)哌嗪-1-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈(实例13)的制备
向N-[1,1-二甲基-2-氧代-2-[4-[(4R,11aS)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-9-基]哌嗪-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物13.3，29.7mg，47.7μmol)的DCM(2mL)溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到实例13(11.9mg，48％产率)。MS：calc’d 524[(M+H)+]，测量值为524[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.00(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.68(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.18(d,1H,J＝8.1Hz),7.67(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.30(d,1H,J＝8.1Hz),7.08(d,1H,J＝8.4Hz),6.88(dd,1H,J＝2.3,8.3Hz),6.77(d,1H,J＝2.1Hz),4.35(d,1H,J＝14.8Hz),3.92(br s,4H),3.6-3.7(m,1H),3.49(dd,1H,J＝2.1,9.1Hz),3.40(d,1H,J＝14.7Hz),3.1-3.2(m,4H),3.0-3.1(m,1H),2.8-3.0(m,4H),2.7-2.8(m,1H),1.47(s,6H),1.32(d,3H,J＝5.6Hz)。
实例14
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例13的制备类似，通过使用(2S)-1-叔-丁氧基羰基-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸(CAS：103336-06-7，PharmaBlock，目录：PBN20121551)代替步骤(c)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸来制备标题化合物。得到实例14。MS：calc’d 550[(M+H)+]，测量值为550[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.05(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.73(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.24(d,1H,J＝7.9Hz),7.72(dd,1H,J＝4.2,8.6Hz),7.42(d,1H,J＝8.1Hz),7.24(d,1H,J＝8.6Hz),7.03(dd,1H,J＝2.3,8.6Hz),6.89(d,1H,J＝2.2Hz),4.96(d,1H,J＝15.2Hz),4.39(br d,1H,J＝15.2Hz),4.1-4.3(m,1H),3.9-4.0(m,2H),3.7-3.9(m,5H),3.4-3.5(m,2H),3.2-3.3(m,7H),3.0-3.2(m,1H),2.3-2.5(m,2H),2.0-2.3(m,2H),1.76(s,3H),1.6-1.7(m,3H)。
实例15
5-[(4R,11aS)-9-[(1R,4S)-5-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例13的制备类似，通过使用(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(CAS：113451-59-5，PharmaBlock，目录：PBN20120579)代替步骤(a)中的哌嗪-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例15。MS：calc’d 536[(M+H)+]，测量值为536[(M+H)+]。1HNMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.07(dd,1H,J＝1.6,4.3Hz),8.78(br d,1H,J＝8.6Hz),8.26(d,1H,J＝7.8Hz),7.6-7.9(m,1H),7.44(d,1H,J＝7.7Hz),7.18(d,1H,J＝8.7Hz),6.69(dd,1H,J＝2.3,8.6Hz),6.55(br s,1H),5.03(s,1H),4.90(br,d,1H,J＝14.9Hz),4.6-4.7(m,1H),4.36(d,1H,J＝14.9Hz),4.1-4.2(m,1H),3.9-4.1(m,2H),3.4-3.8(m,4H),3.2-3.3(m,3H),3.1-3.2(m,2H),2.0-2.2(m,2H),1.71(br s,6H),1.63(d,3H,J＝6.5Hz)。
实例16
5-[(4R,11aS)-9-(4-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
根据以下方案合成标题化合物：
步骤(a)：N-[5-氧代-1-[(4R,11aS)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-9-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(化合物16.1)的制备
向N-(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(CAS：1245648-84-3，BePharm，目录：BD165019，60mg，299μmol)的二噁烷(5mL)溶液中添加5-((4R,11aS)-8-溴-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2H-吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基)喹啉-8-甲腈(中间体C，129.6mg，299μmol)、Cs2CO3(136.4mg,418.6μmol)和Pd2(dba)3(13.7mg,14.9μmol)以及Xantphos(CAS：51364-51-3，西格玛奥德里奇，目录：526460，25.9mg，44.7μmol)。将所得混合物在120℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释并用EA(20mL)萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(硅胶，24g，0％至100％的EtOAc的PE溶液)纯化，得到化合物16.1(76.5mg，79％产率)。MS：calc’d 553[(M+H)+]，测量值为553[(M+H)+]。
步骤(b)：5-[(4R,11aS)-9-(4-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈(实例16)的制备
向N-[5-氧代-1-[(4R,11aS)-2-(8-氰基-5-喹啉基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-9-基]吡咯烷-3-基]甲酸叔丁酯(化合物16.1，76.5mg，138.4μmol)的DCM(2mL)溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到实例16(28.3mg，45.1％产率)。MS：calc’d 453[(M+H)+]，测量值为453[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.06(dd,1H,J＝1.5,4.3Hz),8.73(dd,1H,J＝1.6,8.7Hz),8.25(d,1H,J＝7.9Hz),7.5-7.9(m,3H),7.3-7.5(m,2H),5.07(brd,1H,J＝15.4Hz),4.3-4.6(m,2H),4.1-4.3(m,2H),3.9-4.1(m,3H),3.82(br d,1H,J＝12.7Hz),3.1-3.3(m,5H),2.69(dd,1H,J＝3.3,18.0Hz),1.64(d,3H,J＝6.5Hz)。
实例17A和17B
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈和5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[(8aR)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
根据以下方案制备标题化合物：
与实例16的制备类似，通过使用3-氧代-1,2,5,6,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(CAS：1246551-25-6，BePharm，目录：BD286163)代替步骤(a)中的N-(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯来制备化合物17.1。然后，通过SFC分解化合物17.1，得到两个单一异构体：在DAICEL CHIRALPAK AD(10μm,250×30mm)柱上的使用30％甲醇(0.1％NH3H2O)/CO2进行实例17A(较快洗脱)和实例17B(较慢洗脱)。
实例17A MS：计算值为494[(M+H)+]，测量值为494[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ8.92(dd,1H,J＝1.2,4.2Hz),8.61(dd,1H,J＝1.3,8.6Hz),8.11(d,1H,J＝8.1Hz),7.60(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.44(s,2H),7.30(d,1H,J＝7.9Hz),7.21(d,1H,J＝9.0Hz),4.90(br d,1H,J＝15.4Hz),4.33(br d,1H,J＝15.4Hz),3.6-4.2(m,8H),3.5-3.6(m,1H),3.44(br d,1H,J＝12.3Hz),3.31(br d,1H,J＝12.6Hz),3.23(br d,1H,J＝3.8Hz),3.1-3.2(m,3H),2.9-3.1(m,3H),1.52(d,3H,J＝6.5Hz)。
实例17B MS：计算值为494[(M+H)+]，测量值为494[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.06(dd,1H,J＝1.5,4.2Hz),8.73(dd,1H,J＝1.7,8.6Hz),8.25(d,1H,J＝7.9Hz),7.73(dd,1H,J＝4.3,8.6Hz),7.5-7.6(m,2H),7.43(d,1H,J＝7.9Hz),7.34(d,1H,J＝8.9Hz),5.02(br d,1H,J＝15.8Hz),4.44(br d,1H,J＝15.4Hz),4.1-4.3(m,6H),3.9-4.1(m,2H),3.7-3.9(m,2H),3.4-3.6(m,2H),3.0-3.3(m,6H),1.63(d,3H,J＝6.4Hz)。
实例18
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-(3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例16的制备类似，通过使用3-氧代-2,3a,4,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(CAS：1780976-05-7，PharmaBlock，目录：PBWBD0104)代替步骤(a)中的N-(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例18。MS：calc’d 493[(M+H)+]，测量值为493[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.06(d,1H,J＝4.2Hz),8.73(dd,1H,J＝1.6,8.6Hz),8.25(d,1H,J＝8.1Hz),7.6-7.8(m,3H),7.41(dd,2H,J＝8.2,15.8Hz),5.06(br d,1H,J＝15.9Hz),4.47(br d,1H,J＝15.7Hz),4.2-4.3(m,1H),4.12(td,1H,J＝4.9,10.1Hz),3.9-4.1(m,2H),3.82(br d,1H,J＝13.3Hz),3.5-3.6(m,2H),3.4-3.4(m,1H),3.1-3.3(m,5H),2.8-3.0(m,3H),2.39(br dd,1H,J＝1.8,15.2Hz),2.0-2.2(m,1H),1.64(d,3H,J＝6.5Hz)。
实例19
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-(1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈
与实例16的制备类似，通过使用1-氧代-3,3a,4,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(CAS：1781135-05-4，PharmaBlock，目录：PBWBD0105)代替步骤(a)中的N-(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯来制备标题化合物。得到实例19。MS：calc’d 493[(M+H)+]，测量值为493[(M+H)+]。1H NMR(甲醇-d4，400MHz)δ9.06(d,1H,J＝4.0Hz),8.73(d,1H,J＝8.6Hz),8.25(d,1H,J＝7.8Hz),7.6-7.8(m,3H),7.41(dd,2H,J＝8.4,15.8Hz),5.05(br d,1H,J＝15.3Hz),4.46(br d,1H,J＝15.5Hz),4.1-4.3(m,2H),3.9-4.1(m,2H),3.82(br d,2H,J＝13.1Hz),3.58(br dd,2H,J＝4.0,10.2Hz),3.0-3.3(m,8H),2.7-2.9(m,1H),2.1-2.2(m,1H),1.64(d,3H,J＝6.5Hz)。
实例20
为了确定具有式(I)或(Ia)或(Ib)的化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性，进行了以下测试。
HEK293-Blue-hTLR-7细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-7细胞系购自InvivoGen(Cat.#:hkb-htlr7,SanDiego,California,USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR7刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如R848(Resiquimod))的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR7拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#:rep-qb1,Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶存在的条件下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR7细胞以
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO存在的条件下以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的20uM R848，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
下读取吸光度。TLR7激活导致下游NF-κB激活的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR7拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-8细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-8细胞系购自InvivoGen(Cat.#:hkb-htlr8,SanDiego,California,USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR8刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR8配体刺激HEK-Blue hTLR8细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如R848)的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR8拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#:rep-qb1,Invivogen,San Diego,Ca,USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶存在的条件下该检测培养基变成紫色或蓝色。
在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle培养基(DMEM)的96孔板中以170μL的体积将HEK293-Blue-hTLR8细胞以
个细胞/mL的密度孵育，在上述DMEM中，在最终DMSO存在的条件下以1％的最终稀释度添加20μL供试化合物和10μL的60uM R848，在37℃的CO2培养箱中进行20小时的培养。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
下读取吸光度。TLR8激活导致下游NF-κB激活的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR8拮抗剂。
HEK293-Blue-hTLR-9细胞测定：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-9细胞系购自InvivoGen(Cat.#:hkb-htlr9,SanDiego,California,USA)。这些细胞最初设计用于通过监测NF-κB活化来研究人TLR9刺激。将SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)报告基因置于与五个NF-κB和AP-1结合位点融合的IFN-β最小启动子的控制下。通过用TLR9配体刺激HEK-Blue hTLR9细胞使NF-κB和AP-1活化以诱导SEAP。因此，在配体(诸如ODN2006(Cat.#:tlrl-2006-1,Invivogen,San Diego,California,USA))的刺激下孵育20小时，报告基因表达被TLR9拮抗剂降低。使用QUANTI-BlueTM试剂盒(Cat.#:rep-qb1,Invivogen,San Diego,California,USA)在640nm波长下测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，在碱性磷酸酶存在的条件下该检测培养基变成紫色或蓝色。
HEK293-Blue-hTLR9细胞以
细胞/mL的密度以170μL的体积，在96孔板中在含有4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mL Normocin、2mML-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活的胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle培养基(DMEM)中孵育,其中在1％的最终的DMSO存在下于连续稀释液中添加20μL测试化合物和10μL的20uMODN2006的以上DMEM溶液，在37℃的CO2培养箱中孵育20小时。然后将每个孔中的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液在37℃下孵育2小时，并使用分光光度计在
处读取吸光度。TLR9激活导致下游NF-κB激活的信号传导途径已被广泛接受，因此对类似的报告基因检测方法进行了修改以评估TLR9拮抗剂。
具有式(I)的化合物具有TLR7和/或TLR8抑制活性(IC50值)<0.1μM。此外，大多数化合物还具有<0.3μM的TLR9抑制活性。表1显示了本发明化合物的活性数据。
表1：本发明化合物在HEK293-Blue-hTLR-7/8/9细胞测定中的活性
实例21
人微粒体稳定性测定
将人肝微粒体(目录号：452117，美国康宁)在37℃下于100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中与受试化合物预孵育10分钟。通过添加NADPH再生系统来引发反应。最终的孵育混合物在100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中含1μM供试化合物、0.5mg/mL肝微粒体蛋白、1mMMgCl2、1mM NADP、1单位/mL异柠檬酸脱氢酶和6mM异柠檬酸。在37℃下孵育0、3、6、9、15和30分钟后，将300μL冷ACN(包括内标)添加到100μL孵育混合物中以终止反应。沉淀并离心后，取出100uL上清液并加入300uL水。通过LC-MS/MS测定样品中残留的化合物的量。还制备并分析了零和30分钟无NADPH再生系统的对照。结果分类为：低(<7.0mL/min/kg)，中(7.0-16.2mL/min/kg)和高(16.2-23.2mL/min/kg)。测试结果汇总于表2中。
表2：人类微粒体稳定性结果
实例 22
hERG 通道抑制测定
hERG通道抑制测定是一种高度灵敏的测量，可鉴定表现出与体内心脏毒性相关的hERG抑制作用的化合物。将hERG K+通道克隆到人体内，并在CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系中稳定表达。CHOhERG细胞用于膜片钳(电压钳，全细胞)实验。电压模式刺激细胞以激活hERG通道并传导IKhERG电流(hERG通道的快速延迟向外整流钾电流)。细胞稳定几分钟后，以0.1Hz(6bpm)的刺激频率记录IKhERG的振幅和动力学。此后，将测试化合物以增加的浓度加入制剂中。对于每种浓度，都试图达到稳态效果，通常在3-10分钟内达到此效果，此时施加下一个最高浓度。记录每种药物浓度下IKhERG的振幅和动力学，并将其与对照值进行比较(以100％计)。(参考文献：Redfern WS,Carlsson L,Davis AS,Lynch WG,MacKenzie I,PalethorpeS,Siegl PK,Strang I,Sullivan AT,Wallis R,Camm AJ,Hammond TG.2003；Relationships between preclinical cardiac electrophysiology,clinical QTinterval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs:evidence for a provisional safety margin in drugdevelopment.Cardiovasc.Res.58:32-45,Sanguinetti MC,Tristani-Firouzi M.2006；hERG potassium channels and cardiac arrhythmia.Nature 440:463-469,Webster R,Leishman D,Walker D.2002；Towards a drug concentration effect relationship forQT prolongation and torsades de pointes.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.5:116-26)。hERG的结果在表3中给出。
表3：hERG结果
Claims (24)
1.一种式(I)化合物，
其中
R1为
其中R4为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤素、硝基或氰基；R4a为C1-6烷基或C3-7环烷基；R5、R5a和R5b独立地选自H和氘；R6为H或卤素；
R2为C1-6烷基；
R3为未取代的或经取代的杂环基、杂环基氨基、杂环基C1-6烷基氨基或经取代的C1-6烷氧基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为
其中R4为氰基，R5为H或氘。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R3为(氨基C1-6烷基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；(氨基C1-6烷基羰基)哌嗪基；(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基；(C1-6烷基吡咯烷基羰基)哌嗪基；(卤代吡咯烷基)氨基；(羟基吡咯烷基)C1-6烷基氨基；(吗啉基)C1-6烷基氨基；1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基-1,4-氧氮杂环庚烷基；氨基卤代吡咯烷基；氨基氧代吡咯烷基或氮杂环丁烷基C1-6烷氧基。
4.一种式(Ia)化合物，
其中
R1为
其中R4为氰基，R5为H或氘；
R2为C1-6烷基；
a)R3a为(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基；(卤代吡咯烷基)氨基；(羟基吡咯烷基)C1-6烷基氨基；(吗啉基)C1-6烷基氨基或氨基-1,4-氧氮杂环庚烷基；
R3b为H；或者
b)R3a为H；
R3b为(氨基C1-6烷基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；(氨基C1-6烷基羰基)哌嗪基；(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基；(C1-6烷基吡咯烷基羰基)哌嗪基；(卤代吡咯烷基)氨基；1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基卤代吡咯烷基；氨基氧代吡咯烷基或氮杂环丁烷基C1-6烷氧基；
或其药用盐。
5.一种式(Ib)化合物，
其中
R1为
其中R4为氰基，R5为H或氘；
R2为C1-6烷基；
a)R3a为(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基；(卤代吡咯烷基)氨基；(羟基吡咯烷基)C1-6烷基氨基；(吗啉基)C1-6烷基氨基或氨基-1,4-氧氮杂环庚烷基；
R3b为H；或者
b)R3a为H；
R3b为(氨基C1-6烷基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；(氨基C1-6烷基羰基)哌嗪基；(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基；(C1-6烷基吡咯烷基羰基)哌嗪基；(卤代吡咯烷基)氨基；1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基卤代吡咯烷基；氨基氧代吡咯烷基或氮杂环丁烷基C1-6烷氧基；
或其药用盐。
6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中
R1为
其中R4为氰基，R5为H或氘；
R2为C1-6烷基；
R3a为H；
R3b为(氨基C1-6烷基羰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基；(氨基C1-6烷基羰基)哌嗪基；(C1-6烷氧基吡咯烷基)氨基；(C1-6烷基)2氨基C1-6烷氧基；(C1-6烷基吡咯烷基羰基)哌嗪基；(卤代吡咯烷基)氨基；1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基；氨基(C1-6烷氧基)吡咯烷基；氨基卤代吡咯烷基；氨基氧代吡咯烷基或氮杂环丁烷基C1-6烷氧基；
或其药用盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为甲基。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R3b为(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基；(2-氨基-2-甲基-丙酰基)哌嗪-1-基；(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基；(4-氟吡咯烷-3-基)氨基；(4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基；(氮杂环丁烷-2-基)甲氧基；1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基；2-(二甲基氨基)乙氧基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基；3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基；3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基或4-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中R3b为(C1-6烷基吡咯烷基羰基)哌嗪基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基或氮杂环丁烷基C1-6烷氧基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3b为(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基或(氮杂环丁烷-2-基)甲氧基。
11.根据权利要求4或5所述的化合物，其中
R1为
其中R4为氰基，R5为H或氘；
R2为C1-6烷基；
R3a为H；
R3b为(C1-6烷基吡咯烷基羰基)哌嗪基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基或氮杂环丁烷基C1-6烷氧基；
或其药用盐。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中
R1为
其中R4为氰基，R5为H或氘；
R2为甲基；
R3a为H；
R3b为(2-甲基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基；3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基；3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基或(氮杂环丁烷-2-基)甲氧基；
或其药用盐。
13.一种化合物，其选自：
5-[(4R,11aS)-8-(6-氨基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-8-[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙基氨基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-8-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基氨基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-8-[[(3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[[(3R,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[(3S,4R)-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[(3R,4S)-3-氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[(4aS,7aS)-3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[[(2S)-氮杂环丁烷-2-基]甲氧基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[[(3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-[(1S,4S)-5-(2-氨基-2-甲基-丙酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-9-(4-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-4-甲基-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[(8aS)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-[(8aR)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-(3-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；和
5-[(4R,11aS)-4-甲基-9-(1-氧代-3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-1,3,4,6,11,11a-六氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉-2-基]喹啉-8-甲腈；
或其药用盐、对映体或非对映体。
14.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
a)式(V)化合物，
和R3-H通过Buchwald-Hartwig胺化或Suzuki偶联或Stille偶联或Negishi偶联的反应；其中R3-H为胺或醇；
其中X为卤素或离去基团；R1至R3如权利要求1至12中任一项所定义。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或药用盐、对映体或非对映体，其用作治疗活性物质。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的用途。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎。
19.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物作为TLR7或TLR8或TLR9拮抗剂的用途。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物作为TLR7和TLR8和TLR9拮抗剂的用途。
21.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于TLR7和TLR8和TLR9拮抗剂。
22.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或药用盐、对映体或非对映体，其用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎。
23.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或药用盐、对映体或非对映体，其根据权利要求14所述的方法生产。
24.一种用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如权利要求1至13中任一项所定义的化合物。
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