TW202214659A - 稠三環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

Abstract

本公開涉及稠三環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的稠三環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為TLR7/8/9抑制劑的用途和用於製備治療和/或預防炎性和自身免疫性疾病的藥物中的用途。

Description

稠三環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本公開屬於醫藥領域，涉及一種稠三環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及通式(I)所示的稠三環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為TLR7/8/9抑制劑在治療炎性和自身免疫性疾病中的用途。

Toll樣受體(Toll like receptors，TLR)是一類進化保守的跨膜先天免疫受體，它們參與保護人體健康的第一線防禦，對於識別病原體相關分子模式(PAMP)起重要作用(Kawai,T.等人，Nature Immunol.,11,2010,373-384)。TLR表達於各種免疫細胞，根據其表達部位的不同可分為兩類：表達於細胞膜的TLR(TLR1/2/4/5/6)和表達於內體膜的TLR(TLR3/7/8/9)，分別識別PAMP中的不同成分和分子。其中，TLR7/8/9主要在DC細胞和B細胞中高表達，TLR7/8主要識別ssRNA，TLR9主要識別CpG-DNA。TLR7/8/9結合其配體後被激活，在胞質中與接頭蛋白MyD88相結合，啟動NF-κ B和IRF通路，活化DC細胞，產生I型干擾素和其它多種炎性細胞因子。在B細胞中，TLR7/8/9和核酸類物質相結合後，在B細胞產生抗核抗體的過程中發揮重要作用，並且DC細胞分泌的I型干擾素還會促進這種 自身免疫性B細胞的進一步增殖和活化，從而引起一系列的炎症反應。

系統性紅斑狼瘡(SLE)屬於一種自身免疫性結締組織病，SLE的臨床一線藥物有三大類：激素、免疫抑制劑和抗瘧類藥物。本世紀僅有一款新藥貝利木單抗獲FDA批准，但它僅對一小部分SLE病人有適度和延遲的療效(Navarra,S.V等人，Lancet 2011,377,721)，治療手段非常有限。因此，迫切需要改善更大比例的患者群體的新療法，並且可以長期、安全使用。在系統性紅斑狼瘡(SLE)患者的PBMC中發現了TLR7/9以及I型干擾素的表達被明顯上調的現象(Beverly D.LC等人，Mol Immunol.,2014,61：38-43)。據報導過度表達TLR7的小鼠可以加劇自身免疫疾病和自身炎症(Santiago-Raber ML等人，J Immunol.,2008,181：1556-1562)，而功能性抑制TLR7/9可以緩解B6-Fas ^lpr 和BXSB等狼瘡小鼠的病理表現(Dwight H.Kono等人，PNAS,2009,106(29)：12061-12066)。鑒於TLR7/8/9與抗核抗體以及I型干擾素的緊密關係，靶向TLR7/8/9的小分子抑制劑很可能具有治療SLE的潛力。

公開的TLR7/8/9抑制劑的專利申請包括WO2019233941A1、WO2020020800A1、WO2018049089A1、WO2019238616A1、WO2017106607A1、CN109923108A和WO2020048605A1等。

本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

環A選自以下基團中的一種：

其中，R¹和R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、側氧基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、醛基和羧基；

Z選自CH₂、CR^7aR^7b、NR^8a和氧原子；

L₁和L₂相同或不同，且各自獨立地選自化學鍵、CH₂、CR^7cR^7d和C(O)；

L₃選自化學鍵、CH₂、CR^7eR^7f、NH、C(O)NR^8b、NR^8b(CH₂)_m和C(O)；

X和Y相同或不同，且各自獨立地為CR^5a或氮原子；

W¹、W²、W³和W⁴之一為碳原子，其餘三個相同或不同，且各自獨立地為CR^5b或氮原子；

R^5a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、醛基和羧基；

R^5b選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、胺基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、硝基、羥基、醛基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、側氧基、鹵素、氰基、胺基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、 -C(O)OR¹¹、-OR¹²、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、醛基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R^7a、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e和R^7f相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R^8a和R^8b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R^9a和R^9b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R¹⁰選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R¹¹和R¹²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R^13a和R^13b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基和羥烷基；

n為0、1、2、3；

p為0、1、2、3；

q為0、1、2、3；

t為0、1、2、3、4、5；

s為0、1、2、3、4、5、6；

m為0、1、2、3、4、5、6。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，

環A選自以下基團中的一種：

其中，R¹和R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、側氧基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、醛基和羧基；

Z選自CH₂、CR^7aR^7b、NR^8a和氧原子；

L₁和L₂相同或不同，且各自獨立地選自化學鍵、CH₂、CR^7cR^7d和C(O)；

L₃選自化學鍵、CH₂、CR^7eR^7f、NH、NR^8b(CH₂)_m和C(O)；

X和Y相同或不同，且各自獨立地為CR^5a或氮原子；

W¹、W²、W³和W⁴相同或不同，且各自獨立地為CR^5b或氮原子；

R^5a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、醛基和羧基；

R^5b選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、胺基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、硝基、羥基、醛基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中，該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、側氧基、鹵素、氰基、胺基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、硝基、羥基、醛基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R^7a、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e和R^7f相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R^8a和R^8b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R^9a和R^9b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R¹⁰選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R¹¹和R¹²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R^13a和R^13b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基和羥烷基；

n為0、1、2、3；

p為0、1、2、3；

q為0、1、2、3；

t為0、1、2、3、4、5；

s為0、1、2、3、4、5、6；

m為0、1、2、3、4、5、6。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(I-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

環B為至少含有1個N原子的4至12員雜環基；

R^6a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和環烷基；

t為1、2、3、4、5；

環A、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、W¹至W⁴、R³、R⁴、R⁶、R^9a、R^9b、R¹⁰至R¹²、R^13a、R^13b、s和n如通式(I)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

環B、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、W¹至W⁴、R¹至R⁴、R⁶、q、n和t如通式(I)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

環B為至少含有1個N原子的4至12員雜環基；

R^6a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b 和環烷基；

t為1、2、3、4、5；

X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、W¹至W⁴、R¹至R⁴、R⁶、R^9a、R^9b、R¹⁰至R¹²、R^13a、R^13b、s、q和n如通式(I)、通式(I-1)或通式(II)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)或通式(II-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Z為氧原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)或通式(II-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中X和Y相同，為氮原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)或通式(II-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中W¹、W²和W⁴為CR^5b，且W³為碳原子；或者W¹和W⁴為CR^5b，W²為氮原子，且W³為碳原子；或者W¹和W²為CR^5b，W³為碳原子，且W⁴為氮原子；其中R^5b為氫原子或C_1-6烷基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中W¹、W²、W³和W⁴之一為碳原子，其餘三個相同，為CR^5b；且R^5b為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映 異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

環B、L₁至L₃、R¹至R⁴、R⁶、q、n和t如通式(I)或通式(II)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

環B為至少含有1個N原子的4至12員雜環基；

R^6a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯 基、炔基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和環烷基；

t為1、2、3、4、5；

L₁、L₂、L₃、R¹至R⁴、R⁶、R^9a、R^9b、R¹⁰至R¹²、R^13a、R^13b、s、q和n如通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)或通式(III)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中L¹為CH₂，且L²為化學鍵。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

環B、L₃、R¹至R³、R⁶、q和t如通式(I)、通式(II)或通式(III)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或 通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV')所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R³為C_1-6烷基；

環B、L₃、R¹、R²、R⁶、q和t如通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)或通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV-1)所示的化合物，或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

環B為至少含有1個N原子的4至12員雜環基；

R^6a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和環烷基；

t為1、2、3、4、5；

L₃、R¹至R³、R⁶、R^9a、R^9b、R¹⁰至R¹²、R^13a、R^13b、s和q如通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)或通式(IV)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)或通式(IV')所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV'-1)所示的化合物，或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R³為C_1-6烷基；

環B為至少含有1個N原子的4至12員雜環基；

R^6a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和環烷基；

t為1、2、3、4、5；

L₃、R¹、R²、R⁶、R^9a、R^9b、R¹⁰至R¹²、R^13a、R^13b、s和q如通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)或通式(IV')中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R³為C_1-6烷基；

環B、L₃、R¹、R²、R⁶、q和t如通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-1-a)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R³為C_1-6烷基；

環B為至少含有1個N原子的4至12員雜環基；

R^6a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和環烷基；

t為1、2、3、4、5；

L₃、R¹、R²、R⁶、R^9a、R^9b、R¹⁰至R¹²、R^13a、R^13b、s和q如通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-1-a)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-1-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV-3)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R³為C_1-6烷基；

環B為至少含有1個N原子的4至12員雜環基；

R^6a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和環烷基；

t為1、2、3、4、5；

L₃、R¹、R²、R⁶、R^9a、R^9b、R¹⁰至R¹²、R^13a、R^13b、s和q如通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-1-b)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物，或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環B選自3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；較佳地，環B為3至12員雜環基；更佳地，環B為至少含有1個N原子的4至8員雜環基；最佳地，環B為哌嗪基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環B選自3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；較佳地，環B為3至8員環烷基或至少含有1個N原子的4至8員雜環基；更佳地，環B選自雙環[2.2.2]辛-1-基(如

)、哌嗪基(如

)、吡咯烷基(如

、

)、氮雜螺[3.3]庚烷基(如

)、雙環[2.2.2]辛烷基(如

)、氮雜環丁烷基(如

)、1,2,3,6-四氫吡啶基(如

)、哌啶基(如

)、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基(如

、

、

)和3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚基(如

)。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)或通式(IV-3)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環B為至少含有1個N原子的4至8員雜環基；較佳地，環B選自哌嗪基(如

)、吡咯烷基(如

、

)、氮雜螺[3.3]庚烷基(如

)、 氮雜環丁烷基(如

)、1,2,3,6-四氫吡啶基(如

)、哌啶基(如

)、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基(如

、

、

)和3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚基(如

)。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中L₃選自化學鍵、NH和C(O)NR^8b，其中R^8b為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中L₃為化學鍵或NH；較佳地，L₃為化學鍵。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、硝基、 羥基和3至8員環烷基；較佳地，R¹為氰基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R²選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基和鹵素；較佳地，R²為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)或通式(IV-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R³選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基和C_1-6氘代烷基；較佳地，R³為C_1-6烷基；更佳地，R³為甲基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(IV')、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R³為C_1-6烷基；較佳地，R³為甲基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁴選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基和C_1-6氘代烷基；較佳地，R⁴為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、 通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁶選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵素、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和3至8員環烷基；R^9a、R^9b、R¹⁰~R¹²、R^13a、R^13b和s如通式(I)中所定義；較佳地，R⁶選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、鹵素、-COR¹⁰、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和3至8員環烷基；其中R¹⁰選自氫原子、C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至12員雜環基；R^13a和R^13b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；s為0、1或2；更佳地，R⁶為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁶選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、鹵素、氰基、胺基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、硝基和羥基；較佳地，R⁶為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)或通式(IV-3)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^6a選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和3至8員環烷基；R^9a、R^9b、R¹⁰~R¹²、R^13a、R^13b和s如通式(I)中所定義；較佳地，R^6a選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、-COR¹⁰、- (CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和3至8員環烷基；其中R¹⁰選自氫原子、C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至12員雜環基；R^13a和R^13b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；s為0、1或2；更佳地，R^6a為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^5a為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^5b為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^5b為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^7a、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e和R^7f相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b) 所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^8a和R^8b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基；較佳地，R^8a和R^8b為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^9a和R^9b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基和C_1-6羥烷基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹⁰選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；其中，該C_1-6烷基、3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R¹⁰選自氫原子、C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至12員雜環基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、 通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹¹和R¹²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、C_1-6烷基、C_1-6氘代烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6羥烷基、3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；其中，該C_1-6烷基、3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基和羥基中的一個或多個取代基所取代，其中s、R^13a和R^13b如通式(I)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^13a和R^13b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子和C_1-6烷基；較佳地，R^13a和R^13b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中n為0或1；較佳地，n為1。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)或通式(I-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中p為1。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中q為0或1；較佳地，q為1。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中t為0、1或2。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I-1)、通式(II-1)、通式(III-1)、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)或通式(IV-3)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中t為1或2。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中s為0、1或2。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混 合物形式、或其可藥用的鹽，其中m為0或6。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)或通式(IV-2-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環B為3至8員環烷基或至少含有1個N原子的4至8員雜環基；L₃選自化學鍵、NH和C(O)NR^8b，其中R^8b為氫原子；R¹為氰基；R²為氫原子；R³為C_1-6烷基；R⁶選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、鹵素、-COR¹⁰、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和3至8員環烷基；其中R¹⁰選自氫原子、C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至12員雜環基；R^13a和R^13b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；s為0、1或2；t為0、1或2。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)或通式(IV-3)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環B為至少含有1個N原子的4至8員雜環基；R^6a選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、-COR¹⁰、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和3至8員環烷基；R⁶選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、鹵素、-COR¹⁰、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和3至8員環烷基；R¹⁰選自氫原子、C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至12員雜環基；R^13a和R^13b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；s為0、1或2；t為1或2；L₃選自化學鍵、NH和C(O)NR^8b，其中R^8b為氫原子；R¹為氰基；R²為氫原子；R³為C_1-6烷基。

表A本公開的典型化合物包括但不限於：

本公開的另一方面涉及通式(Ia)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧 羰基；

環A、環B、X、Y、Z、L₁至L₃、R³、R⁴、R⁶、W¹至W⁴、n和t如通式(I)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(I-1a)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

t為1、2、3、4、5；

環A、環B、X、Y、Z、L₁至L₃、R³、R⁴、R⁶、W¹至W⁴和n如通式(I-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IIa)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環B、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、R¹至R⁴、R⁶、W¹至W⁴、q、n和t如通式(II)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(II-1a)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

t為1、2、3、4、5；

環B、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、R¹至R⁴、R⁶、q和n如通式(II-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IIIa)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環B、L₁至L₃、R¹至R⁴、R⁶、q、n和t如通式(III)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(III-1a)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₁至L₃、R¹至R⁴、R⁶、q和n如通式(III-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IVa)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧 羰基；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶、q和t如通式(IV)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IV'a)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶、q和t如通式(IV')中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IV-1a)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IV'-1a)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV'-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IV-2a)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV-2)中所定義。

本公開的另一方面涉及通式(IV-3a)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV-3)中所定義。

表B本公開的典型化合物包括但不限於：

本公開的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(Ia)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(I)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環A、環B、X、Y、Z、L₁至L₃、R³、R⁴、R⁶、W¹至W⁴、n和t如通式(I)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(I-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(I-1a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(I-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環A、環B、X、Y、Z、L₁至L₃、R³、R⁴、R⁶、W¹至W⁴和n如通式(I-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(II)的化 合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環B、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、W¹至W⁴、R¹至R⁴、R⁶、q、n和t如通式(II)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(II-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(II-1a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(II-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧 羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、W¹至W⁴、R¹至R⁴、R⁶、q和n如通式(II-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIIa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(III)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環B、L₁至L₃、R¹至R⁴、R⁶、q、n和t如通式(III)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(III-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(III-1a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(III-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₁至L₃、R¹至R⁴、R⁶、q和n如通式(III-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IVa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(IV)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶、q和t如通式(IV)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV')所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV'a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(IV')的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶、q和t如通式(IV')中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV-1a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(IV-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV'-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV'a-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(IV'-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV'-1)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV-2a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(IV-2)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV-2)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV-3)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV-3a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(IV-3)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV-3)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本公開通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)、通式(IV-2-b)以及表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本公開進一步涉及通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)、通式(IV-2-b)以及表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備用於抑制TLR7、TLR8和TLR9的藥物中的用途。

本公開進一步涉及通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)、通式(IV-2-b)以及表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備用於抑制TLR7、TLR8或TLR9的藥物中的用途；較佳在製備用於抑制TLR7和TLR8的藥物中的用途，或在製備用於抑制TLR7和TLR9的藥物中的用途。

本公開進一步涉及通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)、通式(IV-2-b)以及表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防炎性或自身免疫性疾病的藥物中的用途。其中該炎性或自身免疫性疾病較佳選自系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、多發性硬化(MS)和肖格倫綜合症。

本公開進一步涉及一種抑制TLR7、TLR8和TLR9的方法，其包括給予所需患者抑制有效量的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通 式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)、通式(IV-2-b)以及表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。

本公開進一步涉及一種抑制TLR7、TLR8或TLR9的方法，較佳抑制TLR7和TLR8的方法，或抑制TLR7和TLR9的方法，其包括給予所需患者抑制有效量的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)、通式(IV-2-b)以及表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。

本公開進一步涉及一種治療和/或預防炎性或自身免疫性疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)、通式(IV-2-b)以及表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物；其中該炎性或自身免疫性疾病較佳選自系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、多發性硬化(MS)和肖格倫綜合症。

本公開進一步涉及一種通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)、通式(IV-2-b)以及表A所示 的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作藥物。

本公開進一步涉及一種通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)、通式(IV-2-b)以及表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於抑制TLR7、TLR8和TLR9。

本公開進一步涉及一種通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)、通式(IV-2-b)以及表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於抑制TLR7、TLR8或TLR9；較佳用於抑制TLR7和TLR8，或用於抑制TLR7和TLR9。

本公開進一步涉及一種通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV-1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)、通式(IV-2-b)以及表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防炎性或自身免疫性疾病；其中該炎性或自身免疫性疾病較佳選自系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、多發性硬化(MS)和肖格倫綜合症。

鑒於它們作為TLR7、TLR8或TLR9的選擇性抑制劑，通式(I)、通式(I-1)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV')、通式(IV- 1)、通式(IV'-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-1-a)、通式(IV-1-b)、通式(IV-2-a)、通式(IV-2-b)以及表A所示的化合物可用於分別治療TLR7、TLR8或TLR9家族受體相關疾病，包括但不限於：炎性疾病(諸如克羅恩病、潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主病、同種異體移植排斥、慢性阻塞性肺病)；自身免疫性疾病(諸如格雷夫斯病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮膚狼瘡、銀屑病)；自身炎性疾病(包括Cryopyrin相關的週期性綜合症(CAPS)、TNF受體相關的週期性綜合症(TRAPS)、家族性地中海熱(FMF)、成人斯蒂爾病、全身性發作的幼年特發性關節炎、痛風、痛風性關節炎)；代謝疾病(包括2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞)；破壞性骨障礙(諸如骨吸收疾病、骨關節炎、骨質疏鬆症、多發性骨髓瘤相關骨障礙)；增殖性障礙(諸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病)；血管生成障礙(諸如包括實體瘤、眼部新生血管和嬰兒血管瘤的血管生成障礙)；感染性疾病(諸如敗血症、敗血性休克和志賀氏菌病)；神經變性疾病(諸如阿爾茨海默病、帕金森病、由創傷性損傷引起的腦缺血或神經變性疾病)，腫瘤疾病(諸如轉移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多發性骨髓瘤)和病毒性疾病(HIV感染、CMV視網膜炎和AIDS)。

更具體地，可用本公開化合物治療的具體病症或疾病包括但不限於胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、過敏、成人呼吸窘迫綜合症、慢性阻塞性肺病、腎小球腎炎、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性中性粒細胞減少症、血小板減少症、特應性皮炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、多發性硬化、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、銀屑病、移植物抗宿主病、內毒素誘導的炎症反應、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質、銀屑病關節炎、 萊特爾氏綜合症(Reiter’s syndrome)、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎、胰腺β細胞病；以大量嗜中性粒細胞浸潤為特徵的疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎和其他關節炎病症、腦型瘧疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺病、肺結節病、骨吸收疾病、同種異體移植排斥、感染引起的發熱和肌痛、繼發於感染的惡病質、瘢痕疙瘩形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、熱病(pyresis)、流感、骨質疏鬆症、骨關節炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血症、敗血性休克和志賀氏菌病；阿爾茨海默病、帕金森病、創傷性損傷引起的腦缺血或神經變性疾病；血管生成障礙，包括實體瘤、眼部新生血管和嬰兒血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎和C型肝炎)、HIV感染和CMV視網膜炎、AIDS、ARC或惡性腫瘤和皰疹；中風、心肌缺血、中風心臟病發作中的局部缺血、器官缺氧、血管增生、心臟和腎臟再灌注損傷、血栓形成、心臟肥大、凝血酶誘導的血小板聚集、內毒素血症和/或中毒性休克綜合症、與前列腺素內過氧化酶合酶-2相關的病症、以及尋常型天皰瘡。較佳的治療方法中，其病症選自克羅恩病、潰瘍性結腸炎、同種異體移植物排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬、僵直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎和尋常型天皰瘡的那些。可替代地較佳治療方法中，其病症為缺血再灌注損傷，該缺血再灌注損傷包括由中風引起的腦缺血再灌注損傷和由心肌梗塞引起的心肌缺血再灌注損傷。另一種較佳的治療方法中，其病症為多發性骨髓瘤。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本公開的組成物。因此，本公開的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下) 給藥，吸入或吹入給藥的各種劑型。本公開的化合物也可以配製成持續釋放劑型，例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿。

作為一般性指導，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本公開化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴 於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基和2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷 基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基和2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳獨立地任選選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其為從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH₂-)、1,1-伸乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-伸乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-伸丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-伸丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)和1,4-伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基。

術語“雜伸烷基”指伸烷基中的一個或多個-CH₂-被選自N、O、S和S(O)所替代；其中該烷基如上所定義；雜伸烷基可以是取代的或非取代的，當 被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳獨立地任選選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。較佳含有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烯基，更佳含有2至6個碳原子的烯基。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。較佳含有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的炔基，更佳含有2至6個碳原子的炔基。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，較佳包含3至8個碳原子(例如3、4、5、6、7和8個)，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員 (例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員的雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括

、

和

等；較佳

和

。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可任選被側氧(即形成亞碸或碸)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個(例如1、2、3和4個)是雜 原子；更佳包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁基、吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基和高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可任選被側氧(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可任選被側氧(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可任選被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

和

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷 氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同環原子或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“亞芳基”和“亞雜芳基”。

術語“羥基保護基”是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，5^ThEd.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。作為示例，較佳地，該羥基保護基可以是(C_1-10烷基或芳基)₃矽烷基，例如：三乙基矽基，三異丙基矽基，第三丁基二甲基矽基，第三丁基二苯基矽基等；可以是C_1-10烷基或取代烷基，較佳烷氧基或芳基取代的烷基，更佳C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基或苯基取代的C_1-6烷基，最佳C_1-4烷氧基取代的C_1-4烷基，例如：甲基、第三丁基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基等；可以是(C_1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯 基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等；可以是(C_1-6烷基或C_6-10芳基)磺醯基，也可以是(C_1-6烷氧基或C_6-10芳基氧基)羰基。

術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為(三甲基矽)乙氧基甲基和第三丁氧羰基。

術語“雜環基烷基”指烷基被一個或多個雜環基取代，其中雜環基和烷基如上所定義。

術語“雜芳基烷基”指烷基被一個或多個雜芳基取代，其中雜芳基和烷基如上所定義。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧”或“側氧基”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“醛基”指-C(O)H。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。

本公開的化合物包括其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，用“氘”或“氚”代替氫，或者用¹⁸F-氟標記(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-、¹³C-、或者¹⁴C-富集的碳(¹¹C-、¹³C-、或者¹⁴C-碳標記；¹¹C-、¹³C-、或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。其中氘化形式的化合物為與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括 但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢。

本公開所述化合物的化學結構中，鍵“／”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“／”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。

本公開的化合物含有兩個或更多個手性中心時，這些化合物的相對立體化學是藉由NMR研究和/或X-射線衍射鑑定的。在這些情況中，使用前綴“rel”、隨後使用R/S命名法鑑定這些化合物，此時的R/S僅提供相對立體化學信息(例如順式或反式)，不表示絕對立體化學。

“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1~5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成 分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵的時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本公開化合物的合成方法

為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：

方案一

本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

(a)通式(Iaa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，與通式(V)的化合物或其可藥用鹽發生偶聯反應，得到通式(Ia)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；其中，X為鹵素，較佳地，X為氯或溴；R⁰選自氫原子或鹵素，較佳地，R⁰為氫原子或碘；

(b)通式(Ia)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，在酸存在下脫去保護基R^W， 得到通式(I)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；其中，R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環A、環B、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、R³、R⁴、R⁶、n和t如通式(I)中所定義。

方案二

本公開通式(II)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

(a)通式(IIaa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，與通式(V)的化合物或其可 藥用鹽發生偶聯反應，得到通式(IIa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；其中，X為鹵素，較佳地，X為氯或溴；R⁰選自氫原子或鹵素，較佳地，R⁰為氫原子或碘；

(b)通式(IIa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，在酸存在下脫去保護基R^W，得到通式(II)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；其中，R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環B、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、W¹至W⁴、R¹至R⁴、R⁶、q、n和t如通式(II)中所定義。

方案三

本公開通式(III)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

(a)通式(IIIaa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，與通式(V)的化合物或其可藥用鹽發生偶聯反應，得到通式(IIIa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；其中，X為鹵素，較佳地，X為氯或溴；R⁰選自氫原子或鹵素，較佳地，R⁰為氫原子或碘；

(b)通式(IIIa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，在酸存在下脫去保護基R^W，得到通式(III)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；其中，R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環B、L₁至L₃、R¹至R⁴、R⁶、q、n和t如通式(III)中所定義。

方案四

本公開通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

(a)通式(IVaa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，與通式(V)的化合物或其可藥用鹽發生偶聯反應，得到通式(IVa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；其中，X為鹵素，較佳地，X為氯或溴；R⁰選自氫原子或鹵素，較佳地，R⁰為氫原子或碘；

(b)通式(IVa)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，在酸存在下脫去保護基R^W， 得到通式(IV)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；其中，R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶、q和t如式(IV)中所定義。

方案五

本公開通式(IV-1-a)和通式(IV-1-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：

通式(IV')的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽經手性拆分製備，得到通式(IV-1-a)和通式(IV-1-b)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

其中，環B、L₃、R¹至R³、R⁶、q和t如式(IV')中所定義。

方案六

本公開的另一方面涉及一種製備通式(I-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用 的鹽的方法，該方法包括：

通式(I-1a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，在酸存在下脫去保護基R^W，得到通式(I-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環A、環B、X、Y、Z、L₁至L₃、R³、R⁴、R⁶、W¹至W⁴和n如通式(I-1)中所定義。

方案七

本公開的另一方面涉及一種製備通式(II-1)所示的化合物，或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(II-1a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，在酸存在下脫去保護基R^W，得到通式(II-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、W¹至W⁴、R¹至R⁴、R⁶、q和n如通式(II-1)

中所定義。

方案八

本公開的另一方面涉及一種製備通式(III-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(III-1a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，在酸存在下脫去保護基R^W，得到通式(III-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₁至L₃、R¹至R⁴、R⁶、q和n如通式(III-1)中所定義。

方案九

本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV-1a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，在酸存在下脫去保護基R^W，得到通式(IV-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV-1)中所定義。

方案十

本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV-2a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，在酸存在下脫去保護基R^W，得到通式(IV-2)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV-2)中所定義。

方案十一

本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV-3)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV-3a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，在酸存在下脫去保護基R^W，得到通式(IV-3)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV-3)中所定義。

方案十二

本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV')所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV'a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，在酸存在下脫去保護基R^W，得到通式(IV')的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶、q和t如通式(IV')中所定義。

方案十三

本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV'-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IV'a-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，在酸存在下脫去保護基R^W，得到通式(IV'-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中，

R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV'-1)中所定義。

方案十四

本公開通式(IV-2)和通式(IV-3)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：

通式(IV'-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽經手性拆分製備，得到通式(IV-2)和通式(IV-3)所示的化合物，或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

其中，

R^6a為氫原子；

t為1、2、3、4、5；

環B、L₃、R¹至R³、R⁶和q如通式(IV'-1)中所定義。

上述步驟(a)的反應中，該偶聯反應是本領域熟知的偶聯反應包括但不限於Buchwald-Hartwig偶聯反應、Negishi偶聯反應等。該偶聯反應的條件包括但不限於在金屬催化劑(較佳在含鈀或鎳的催化劑)的存在下進行，較佳醋酸鈀、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RuPhosPdG3)、甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(XPhosPdG3)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(RuPhosPdG2)、有機鋅試劑、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(Pd(PPh₃)Cl₂)、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)、三(二 亞苄基丙酮)二鈀等，更佳醋酸鈀、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)和三(二亞苄基丙酮)二鈀。該金屬催化劑還可以和配體和鹼聯用，其中該配體包括但不限於S-(-)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(S-(-)-BINAP)、R-(-)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(R-(-)-BINAP)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(BINAP)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(DPPF)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(XANTPHOS)、2,2'-雙(二苯基膦)二苯酮(DPBP)、2,2'-二烯丙基雙酚A(DBA)等，較佳S-(-)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦。該鹼包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，較佳第三丁醇鈉；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳碳酸鉀和碳酸銫。

上述步驟(b)的反應中，該酸包括有機酸和無機酸，該有機酸包括但不限於三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、Me₃SiCl和TMSOTf，較佳三氟乙酸；該無機酸包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸。

上述步驟(a)-(c)的反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10⁶(ppm)的單位給出。NMR的測定是用BrukerAVANCENEO500M核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆ )、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈1

第一步

4-溴-1-(溴甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯1b

將化合物1a(2.0g，8.66mmol，採用公知方法“Journal of the Chemical Society.Perkin Transactions 1,2000,4231-4233”製備而得)溶於四氯化碳 (50mL)，加入N-溴丁二醯亞胺(1.8g，10.11mmol，韶遠)和偶氮二異丁腈(150mg，0.92mmol)，反應在85℃攪拌3小時，將反應液冷卻，加入飽和硫代硫酸鈉溶液(10mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A(正己烷：乙酸乙酯=10：1)純化，得到標題產物1b(1.8g，產率：67.1%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.30-7.21(m,2H),7.17-7.05(m,1H),5.28(s,2H),4.52(s,2H),3.54(s,3H)。

第二步

(6-甲基哌嗪-2-基)甲醇1d

將化合物(1,4-二苄基-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇1c(4.4g，14.2mmol，採用專利申請“WO2018108704A1，說明書第103頁，化合物E3-E6”製備而得)溶於100mL甲醇中，加入濕鈀碳(300mg，2.8mmol)，置換氫氣三次，混合物在室溫攪拌反應約16小時。過濾除去催化劑，濾液減壓濃縮，得到標題產物1d(1.8g，產率：97.5%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：131.2[M+1]。

第三步

(±)-rel-5-((3R,5R)-3-(羥甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈1f

將化合物1d(1.8g，13.8mmol)和化合物5-氟喹啉-8-甲腈1e(2.3g，13.4mmol，採用專利申請“WO2020020800A1，說明書第16頁，化合物1c”製備而得)溶於20mL二甲亞碸中，然後加入N,N-二異丙基乙胺(5.2g，40.2mmol)，該混合物在100℃攪拌反應約16小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL)，飽和氯化鈉溶液(20mL) 洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B(二氯甲烷：甲醇=20：1)純化，得到標題產物1f(1.7g，產率：45.1%)。

MS m/z(ESI)：283.0[M+1]。

第四步

(±)-rel-5-((3R,5R)-(3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈1g

將化合物1f(500mg，1.78mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入咪唑(250mg，3.7mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(220mg，2.7mmol)，室溫攪拌反應約16小時。向反應液中加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1g(700mg產率：99.7%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：397.4[M+1]。

第五步

(±)-rel-5-((3R,5R)-4-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苄基)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈1h

將化合物1g(700mg，1.77mmol)和化合物1b(650mg，2.1mmol)溶於20mL乙腈中，依次加入碳酸鉀(750mg，5.4mmol)和碘化鉀(20mg，0.12mmol)，混合物在80℃攪拌反應約3小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A(正己烷：乙酸乙酯=5：1)純化，得到標題產物1h(710mg，產率：64.3%)。

MS m/z(ESI)：625.0[M+1]。

第六步

(±)-rel-5-((3R,5R)-4-(4-溴-2-(羥基苄基)-3-(羥甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈1i

將化合物1h(700mg,1.1mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入4M鹽酸1,4-二噁烷溶液(4mL，安耐吉)，有黃色固體生成，混合物在室溫繼續攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1i(500mg產率：95.7%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：466.9[M+1]。

第七步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-溴-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈1j

將粗品化合物1i(600mg，1.3mmol)溶於20mL甲苯中，加入偶氮二甲醯二哌啶(1.6g，6.3mmol)和三丁基膦(1.3g，6.4mmol)，置換氬氣三次，混合物在60℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，反應液減壓濃縮，粗產品用乙酸乙酯(10mL)打漿，所得固體過濾，濾餅用正己烷洗滌，固體乾燥，得到標題產物1j(310mg產率：53.7%)。

MS m/z(ESI)：449.1[M+1]。

第八步

(±)-rel-4-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫- 6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯1k

將化合物1j(280mg，0.62mmol)和化合物哌嗪-1-羧酸第三丁酯(210mg，1.1mmol，韶遠)溶於10mL1,4-二噁烷中，然後加入醋酸鈀(15mg，0.067mmol，韶遠)、S-(-)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(90mg，0.14mmol，畢得)和碳酸銫(700mg，2.15mmol)，置換氬氣三次，混合物在100℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物1k(160mg，產率：46.3%)。

MS m/z(ESI)：555.1[M+1]。

第九步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈1

將化合物1k(100mg，0.18mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B(二氯甲烷：甲醇=10：1)純化，得到標題產物1(37mg，產率：45.1%)。

MS m/z(ESI)：455.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.08-9.07(m,1H),8.51-8.49(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.60-6.57(m,2H),4.25-4.22(m, 1H),4.00-3.98(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.36-3.32(m,2H),3.25-3.09(m,10H),2.91-2.88(m,1H),2.80-2.74(m,2H),1.32-1.31(m,3H)。

實施例1-1-a,1-1-b

5-((4R,12aR)-4-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈1-1-a

5-((4S,12aS)-4-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈1-1-b

將化合物1(25mg，0.055mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱Cellulose-3,5μm，21.2mm*250mm(Phenomenex)；流動相1：正己烷；流動相2：含0.1%二乙胺乙醇(80%)，流速：20mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物1-1-a和1-1-b(5mg,5mg)。

單一構型化合物1-1-b(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：455.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間9.682分鐘，手性純度：97%(色譜管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3，150*4.6mm，5μm；流動相1：正己烷；流動相2：含0.1%二乙胺乙醇(80%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.08-9.07(m,1H),8.51-8.49(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.60-6.57(m,2H),4.25-4.22(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.36-3.32(m,2H),3.25-3.09(m,10H),2.91-2.88(m,1H),2.80-2.74(m,2H),1.32-1.31(m,3H)。

單一構型化合物1-1-a(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：455.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間13.99分鐘，手性純度：97%(色譜管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3，150*4.6mm，5μm；流動相1：正己烷；流動相2：含0.1%二乙胺乙醇(80%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.08-9.07(m,1H),8.51-8.49(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.10-7.04(m,2H),6.60-6.57(m,2H),4.25-4.22(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.36-3.32(m,2H),3.25-3.09(m,10H),2.91-2.88(m,1H),2.80-2.74(m,2H),1.32-1.31(m,3H)。

實施例2

5-((4R,12aR)-9-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈2

第一步

((2R,6R)-1,4-二苄基-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇2b

將化合物2a(7.1g,20.1436mmol採用專利申請“WO2018108704A1，說明書第103頁，化合物E3-E6”製備而得)加入四氫呋喃(120mL)冰水冷卻，滴加氫化鋁鋰(2.5M，12.1453mL)加畢，室溫反應3小時，反應結束，滴加飽和食鹽水淬滅反應，倒出上面澄清液，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化 得到標題產物2b(5.36g，收率85.72%)。

MS m/z(ESI)：311.2[M+1]。

第二步

((2R,6R)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇2c

將化合物2b(8.3g，27.6mmol)溶於100mL甲醇中，加入濕鈀碳(900mg，8.45mmol)，置換氫氣三次，混合物在室溫攪拌反應約16小時。過濾除去催化劑，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2c(3.1g，產率：89.06%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：131.2[M+1]。

第三步

5-((3R,5R)-3-(羥甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈2d

將粗品化合物2c(1.48g，11.37mmol)和化合物5-氟喹啉-8-甲腈1e(1.5g，8.71mmol，採用專利申請“WO2020020800A1，說明書第16頁，化合物1c”製備而得)溶於20mL二甲亞碸中，然後加入N,N-二異丙基乙胺(3.38g，26.15mmol)，該混合物在100℃攪拌反應約4小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL)、飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物2d(1.8g，產率：73.17%)。

MS m/z(ESI)：283.0[M+1]。

第四步

5-((3R,5R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈2e

將化合物2d(1.8g，1.38mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入咪唑(840mg，10.2mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(868mg，12.75mmol)，室溫攪拌反應約16小時。向反應液中加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2e(2.2g產率：87.01%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：397.4[M+1]。

第五步

5-((3R,5R)-4-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)苄基)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈2f

將化合物2e(2.2g，5.55mmol)和化合物1b(2.1g，6.77mmol)溶於50mL乙腈中，依次加入碳酸鉀(2.3mg，16.64mmol)和碘化鉀(20mg，0.12mmol)，混合物在80℃攪拌反應約3小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入30mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物2f(3.0g，產率：86.43%)。

MS m/z(ESI)：625.0[M+1]。

第六步

5-((3R,5R)-4-(4-溴-2-羥基苄基)-3-(羥甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈2g

將化合物2f(3.0g,4.79mmol)溶於20mL二氯甲烷中，加入4M鹽酸1,4-二噁烷溶液(20mL，安耐吉)，有黃色固體生成，混合物在室溫繼續攪拌反應 約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2g(51.8g，產率：80.32%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：466.9[M+1]。

第七步

5-((4R,12aR)-9-溴-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈2h

將粗品化合物2g(2.1g,4.49mmol)溶於50mL甲苯中，加入偶氮二甲醯二哌啶(5.7g，22.59mmol)和三丁基膦(4.6g，22.73mmol)，置換氬氣三次，混合物在60℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，反應液減壓濃縮，粗產品用乙酸乙酯(10mL)打漿，所得固體過濾，濾餅用正己烷洗滌，固體乾燥，得到標題產物2h(1.8g產率：89.15%)。

MS m/z(ESI)：449.1[M+1]。

第八步

3-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸第三丁酯2i

將化合物2h(50mg，0.11mmol)和化合物3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸第三丁酯(33mg，0.17mmol，藥石)溶於10mL 1,4-二噁烷中，然後加入氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(10mg，0.011mmol，韶遠)和第三丁醇鈉(33mg，0.33mmol)，置換氬氣三次，混合 物在100℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物2i(30mg，產率：47.57%)。

MS m/z(ESI)：567.1[M+1]。

第九步

5-((4R,12aR)-9-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈2

將化合物2i(30mg，0.053mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物2(5mg，產率：20.2%)。

MS m/z(ESI)：467.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.03-9.02(m,1H),8.51-8.50(m,1H),8.03-8.01(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.11-7.10(m,2H),6.40-6.38(m,2H),4.39-4.38(m,1H),4.32-4.29(m,2H),4.01-3.97(m,1H),3.74-3.69(m,2H),3.63-3.61(m,2H),3.53-3.51(m,2H),3.46-3.40(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.88-2.85(m,2H),2.69-2.64(m,1H),2.03-1.98(m,2H),1.81-1.79(m,1H),1.25-1.21(m,3H)。

實施例3

5-(rel-(4R,12aR)-9-(((3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)胺基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈(混合物1：1)3

第一步

(3R,4R)-3-((rel-(4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(混合物1：1)3a

將化合物1j(50mg，0.11mmol)和化合物(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(30mg，0.14mmol，藥明康德)溶於5mL 1,4-二噁烷中，然後加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2- 基)鈀(II)(10mg，0.01mmol，韶遠)和第三丁醇鈉(30mg，0.31mmol)，置換氬氣三次，混合物在80℃攪拌反應約2小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)，飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物3a(30mg，產率：46.1%)。

MS m/z(ESI)：585.3[M+1]。

第二步

5-(rel-(4R,12aR)-9-(((3R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)胺基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈3

將化合物3a(30mg，0.051mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物3(10mg，產率：40.5%)。

MS m/z(ESI)：485.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.04-9.03(m,1H),8.74-8.72(m,1H),8.20-8.18(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.36-7.34(m,2H),6.55-6.50(m,2H),4.73-4.70(m,1H),4.63-4.60(m,1H),4.49-4.46(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.20-4.17(m,1H),4.04-3.98(m,2H),3.94-3.83(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.73-3.62(m,2H),3.53-3.44(m,5H),3.36-3.33(m,1H),3.15-2.91(m,2H),1.73-1.60(m,3H)。

實施例4

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4-甲基-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈4

將化合物1j(50mg，0.11mmol)和化合物4-甲基哌嗪(30mg，0.30mmol，韶遠)溶於5mL 1,4-二噁烷中，然後加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(10mg，0.01mmol，韶遠)和第三丁醇鈉(30mg，0.31mmol)，置換氬氣三次，混合物在80℃攪拌反應約2小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物4(12mg，產率：23.1%)。

MS m/z(ESI)：469.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.09-9.08(m,1H),8.52-8.50(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.09-7.05(m,2H),6.60-6.58(m,2H),4.25-4.22(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.36-3.34(m,1H),3.25-3.14(m,4H),2.94-2.85(m,1H),2.81-2.73(m,2H),2.67-2.48(m,3H),2.44-2.32(m,2H),1.66-1.55(m,4H),1.34-1.29(m,3H)。

實施例5

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈5

化合物5的製備方法同化合物3。

將製備化合物3中的原料(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯替換為化合物(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基甲酸第三丁酯 草酸鹽(2：1)(畢得醫藥)，得到標題產物5(5mg)。

MS m/z(ESI)：481.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.91-8.88(m,1H),8.59-8.56(m,1H), 8.07-8.04(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.15-7.00(m,2H),6.10-6.02(m,2H),4.22-4.17(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.75-3.73(m,2H),3.65-3.63(m,2H),3.56-3.46(m,1H),3.44-3.30(m,3H),3.27-3.23(m,1H),3.14-3.03(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.69-2.55(m,2H),2.51-2.40(m,2H),2.09-1.91(m,2H),1.31-1.12(m,3H)。

實施例6

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(4-(二甲基甘胺醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈6

將化合物1(20mg，0.044mmol)和化合物N,N-二甲基甘胺酸(10mg，0.097mmol，韶遠)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入N,N-二異丙基乙胺(20mg，0.15mmol)和2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(40mg，0.11 mmol，韶遠)，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液加入10mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物6(12mg，產率：50.5%)。

MS m/z(ESI)：540.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,MeOD-d ₄ )δ 9.01-8.99(m,1H),8.70-8.67(m,1H),8.17-8.14(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.25-7.19(m,2H),6.72-6.66(m,2H),4.37-4.29(m,1H),4.13-4.04(m,1H),4.04(s,2H),3.82-3.71(m,2H),3.69-3.52(m,4H),3.49-3.43(m,1H),3.41-3.34(m,2H),3.28-3.11(m,4H),3.05-2.94(m,1H),2.89-2.65(m,5H),1.46-1.22(m,6H)。

實施例7

(±)-rel-5-((6aR,10R)-(10-甲基-3-(哌嗪-1-基)-6a,7,9,10-四氫-12H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧雜氮雜庚環-8(6H)-基)喹啉-8-甲腈7

第一步

(±)-rel-5-((3R,5R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4,6-二氯吡啶-3-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈7b

將化合物1g(200mg，0.5mmol)與化合物7a(200mg，0.83mmol，採用專利申請“WO2013064521A1，說明書第109頁”製備而得)溶於乙腈(10mL)，加入碳酸鉀(200mg，1.45mmol，韶遠)和碘化鈉(10mg，0.07mmol)，反應在80℃攪拌24小時，將反應液冷卻，過濾除去固體，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物7b(130mg，產率：46.3%)。

MS m/z(ESI)：556.1[M+1]。

第二步

(±)-rel-5-((3R,5R)-4-((4,6-二氯吡啶-3-基)甲基)-3-(羥甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈7c

將化合物7b(130mg，0.23mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入4M鹽酸1,4-二噁烷溶液(5mL，安耐吉)，有黃色固體生成，混合物在室溫繼續攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物7c(100mg，產率：96.8%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：442.0[M+1]。

第三步

(±)-rel-5-((6aR,10R)-3-氯-10-甲基-6a,7,9,10-四氫-12H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧雜氮雜庚環-8(6H)基)喹啉-8-甲腈7d

將粗品化合物7c(50mg，0.11mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入第三丁醇鈉(22mg，0.22mmol)，混合物在室溫攪拌反應約1小時，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)，飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物7d(40mg，產率：87.2%)。

MS m/z(ESI)：405.9[M+1]。

第四步

(±)-rel-4-((6aR,10R)-8-(8-氰基喹啉-5-基)-10-甲基-6,6a,7,8,9,10-六氫-12H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧雜氮雜庚環-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯7e

將化合物7d(40mg，0.1mmol)和化合物哌嗪-1-羧酸第三丁酯(30mg，0.16mmol，韶遠)溶於5mL 1,4-二噁烷中，然後加入甲磺酸(2-二環己基膦基- 2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(10mg，0.01mmol，韶遠)和第三丁醇鈉(30mg，0.31mmol)，置換氬氣三次，混合物在80℃攪拌反應約2小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物7e(30mg，產率：54.8%)。

MS m/z(ESI)：556.1[M+1]。

第五步

(±)-rel-5-((6aR,10R)-(10-甲基-3-(哌嗪-1-基)-6a,7,9,10-四氫-12H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,4-f][1,4]氧雜氮雜庚環-8(6H)-基)喹啉-8-甲腈7

將化合物7e(30mg，0.054mmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18,5μm,30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物7(20mg，產率：81.3%)。

MS m/z(ESI)：456.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.02-8.98(m,1H),8.73-8.1(m,1H),8.21-8.09(m,1H),8.04-7.95(m,1H),7.72-7.62(m,1H),7.30-7.19(m,1H),6.51-6.36(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.22-4.12(m,1H),3.85-3.71(m,1H),3.66-3.50(m,4H),3.49-3.36(m,2H),3.27-2.94(m,6H),2.88-2.71(m,2H),1.98-1.80(m,1H),1.37-1.21(m,3H)。

實施例8

(±)-rel-(4R,12aR)-N-(4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-甲醯胺8

第一步

(±)-rel-(4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-羧酸8a

將化合物1j(50mg，0.11mmol)和甲酸(40mg，0.87mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入醋酸鈀(5mg，0.02mmol)和三乙胺(25mg，0.25mmol)，然後加入二環己基碳二亞胺(45mg，0.22mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(23mg，0.04mmol，樂研)，置換氬氣三次，混合物在80℃攪拌反應約4小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機 相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物8a(20mg，產率：43.4%)。

MS m/z(ESI)：415.1[M+1]。

第二步

(±)-rel-(4-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-

9-甲醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基羧酸第三丁酯8b

將化合物8a(20mg，0.048mmol)和化合物(4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯(15mg，0.062mmol，樂研)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入N,N-二異丙基乙胺(20mg，0.15mmol)和2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(30mg，0.079mmol，韶遠)，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液加入10mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物8b(15mg，產率：48.8%)。

MS m/z(ESI)：637.2[M+1]。

第三步

(±)-rel-(4R,12aR)-N-(4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-甲醯胺8

將化合物8b(15mg，0.024mmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入5mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉 乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm,30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物8(2mg，產率：15.8%)。

MS m/z(ESI)：537.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.98-8.84(m,1H),8.67-8.54(m,1H),8.12-7.98(m,1H),7.74-7.53(m,1H),7.49-7.25(m,3H),7.21-7.06(m,1H),4.37-4.25(m,1H),4.17-4.07(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.42-3.28(m,3H),2.99-2.85(m,1H),2.75-2.58(m,2H),2.16-1.98(m,6H),1.79-1.62(m,6H),1.31-1.24(m,3H)。

實施例9

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈9

第一步

(±)-rel-3-((4R,12aR)-(2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯9a

將鋅粉(156mg，2.38mmol)溶於5mL乾燥的N,N-二甲基甲醯胺中，加入1，2-二溴乙烷(45mg，0.24mmol)和三甲基氯矽烷(26mg，0.24mmol)，混合物在60℃攪拌反應約10min，冷卻至室溫。加入3-碘代氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(68mg，0.24mmol，藥石)，室溫攪拌1小時，形成乳白色懸濁液，氮氣保護。將化合物1j(50mg，0.11mmol)溶於5mL乾燥的N,N-二甲基甲醯胺中，加入雙三苯基磷二氯化鈀(II)(10mg，0.014mmol，韶遠)，加入上述懸濁液，置換氮氣三次，混合物在80℃攪拌反應約4小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)，飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物9a(20mg，產率：34.2%)。

MS m/z(ESI)：526.1[M+1]。

第二步

(±)-rel-5((4R,12aR)-9-(氮雜環丁烷-3-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H- 苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈9

將化合物9a(20mg，0.038mmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入5mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物9(2mg，產率：12.4%)。

MS m/z(ESI)：426.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.02-8.95(m,1H),8.73-8.64(m,1H),8.21-8.09(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.47-7.37(m,1H),7.27-7.23(m,1H),7.15-7.06(m,2H),4.49-4.09(m,4H),3.92-3.76(m,2H),3.60-3.35(m,2H),3.23-3.14(m,1H),2.90-2.74(m,2H),1.45-1.33(m,4H),1.31-1.21(m,3H)。

實施例10

5-(rel-(4R,12aR)-9-(4-(L-脯胺醯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈(混合物1：1)10

化合物10的製備方法同化合物3。

將製備化合物3中的原料(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯替換為化合物(2S)-2-[(哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(採用公知方法“Current Organic Chemistry,2019,23(17),1867-1879”製備而得)得到標題產物10(10mg)。

MS m/z(ESI)：552.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.06-8.99(m,1H),8.77-8.68(m,1H),8.22-8.15(m,1H),7.77-7.67(m,1H),7.46-7.30(m,2H),6.88-6.75(m,2H),4.80-4.67(m,2H),4.69-4.20(m,3H),4.08-3.57(m,8H),3.51-3.32(m,4H),3.27-2.88(m,3H),2.60-2.47(m,1H),2.27-1.85(m,4H),1.73-1.55(m,3H)。

實施例11

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(4-異丙基哌嗪-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈11

將化合物1(20mg，0.44mmol)溶於5mL乙腈中，加入2-碘代丙烷(15mg，0.88mmol)和碳酸鉀(20mg，1.45mmol)，混合物在100℃攪拌反應約6小時。冷卻至室溫後，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物11(2mg，產率：9.2%)。

MS m/z(ESI)：497.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.09-9.08(m,1H),8.52-8.50(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.09-7.05(m,2H),6.60-6.58(m,2H),4.25-4.22(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.71-3.67(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.36-3.34(m,1H),3.25- 3.14(m,4H),2.91-2.88(m,1H),2.81-2.66(m,5H),1.60-1.50(m,8H),1.33-1.31(m,3H)，1.15-1.04(m,2H)。

實施例12

5-(rel-(4R,12aR)-9-((3R,4S)-3-胺基-4-氟吡咯烷-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈(混合物1：1)12

化合物12的製備方法同化合物3。

將製備化合物3中的原料(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯替換為化合物((3R,4S)-4-氟吡咯烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(樂研)得到標題產物12(20mg)。

MS m/z(ESI)：473.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.07-8.99(m,1H),8.77-8.68(m,1H),8.22-8.13(m,1H),7.77-7.67(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.46-7.29(m,2H),5.62-5.34(m,1H),4.80-4.27(m,4H),4.24-4.08(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.95-3.62(m,6H),3.49-3.39(m,1H),3.18-2.90(m,2H),1.73-1.60(m,3H)。

實施例13

5-(rel-(4R,12aR)-9-((3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯烷-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈(混合物1：1)13

化合物13的製備方法同化合物3。

將製備化合物3中的原料(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯替換為((3S,4R)-4-氟吡咯烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(藥石)得到標題產物13(10mg)。

MS m/z(ESI)：473.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.00-8.96(m,1H),8.72-8.61(m,1H),8.18-8.07(m,1H),7.72-7.61(m,1H),7.29-7.21(m,1H),7.17-7.05(m,1H),6.32-6.17(m,2H),5.21-4.99(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.06-3.99(m,1H),3.75-3.40(m,6H),3.39-3.30(m,2H),3.21-3.13(m,1H),3.09-2.90(m,2H),2.80-2.66(m,2H),1.40-1.20(m,3H)。

實施例14

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(3-胺基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-4-甲基- 3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈14

化合物14的製備方法同化合物3。

將製備化合物3中的原料(3R,4R)-3-胺基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸第三丁酯替換為化合物(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯 鹽酸鹽(畢得)得到標題產物14(7mg)。

MS m/z(ESI)：455.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.04-8.94(m,1H),8.72-8.62(m,1H),8.20-8.09(m,1H),7.72-7.63(m,1H),7.29-7.18(m,1H),7.17-7.06(m,1H),6.25-6.09(m,2H),4.35-4.23(m,1H),4.13-4.00(m,1H),3.84-3.68(m,2H),3.68-3.38(m,6H),3.22-3.12(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.82-2.67(m,2H),1.50(s,3H),1.38-1.24(m,3H)。

實施例15

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4-甲基-9-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈15

第一步

(±)-rel-4-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯15a

將化合物1j(100mg，0.22mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(80mg，0.26mmol，韶遠)溶於5mL 1,4-二噁烷中，加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(10mg，0.014mmol，樂研)和碳酸鉀(90mg，0.65mmol)，置換氬氣三次，混合物在90℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題 產物15a(80mg，產率：65.2%)。

MS m/z(ESI)：552.0[M+1]。

第二步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4-甲基-9-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈15

將化合物15a(50mg，0.091mmol)溶於3mL二氯甲烷中，加入3mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入5mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物15(30mg，產率：73.3%)。

MS m/z(ESI)：452.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.12-8.96(m,1H),8.78-8.67(m,1H),8.25-8.14(m,1H),7.78-7.62(m,1H),7.62-7.51(m,1H),7.47-7.26(m,3H),6.33-6.20(m,1H),4.79-4.46(m,2H),4.41-4.26(m,1H),4.07-3.82(m,4H),3.83-3.60(m,2H),3.57-3.42(m,2H),3.40-3.34(m,1H),3.16-2.96(m,2H),2.86-2.74(m,2H),1.80-1.53(m,3H)。

實施例16

(±)-rel-5-((7R,10aR)-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8,10a,11-四氫-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜庚環-9(10H)-基)喹啉-8-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽16

第一步

(±)-rel-5-((3R,5R)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈16b

將化合物1g(100mg，0.25mmol)與化合物3-(溴甲基)-2,6-二氯吡啶16a(75mg，0.32mmol，採用專利申請“WO2020097537A2，說明書第268頁”製備而得)溶於乙腈(5mL)，加入碳酸鉀(105mg，0.76mmol，韶遠)和碘化鈉(46mg， 0.31mmol)，反應在80℃攪拌3小時，將反應液冷卻，過濾除去固體，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物16b(100mg，產率：71.25%)。

MS m/z(ESI)：555.9[M+1]。

第二步

(±)-rel-5-((3R,5R)-4-((2,6-二氯吡啶-3-基)甲基)-3-(羥甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈16c

將化合物16b(103mg，0.19mmol)溶於3mL二氯甲烷中，加入4M鹽酸1,4-二噁烷溶液(3mL，安耐吉)，有黃色固體生成，混合物在室溫繼續攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用甲醇打漿後得到標題產物16c(43mg產率：52.5%)。

MS m/z(ESI)：442.1[M+1]。

第三步

(±)-rel-5-((7R,10aR)-2-氯-7-甲基-7,8,10a,11-四氫-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜庚環-9(10H)-基)喹啉-8-甲腈16d

將化合物16c(43mg，0.097mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入氫化鈉(12mg，0.31mmol)，混合物在60℃攪拌反應約16小時，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物16d(22mg， 產率：55.8%)。

MS m/z(ESI)：405.9[M+1]。

第四步

(±)-rel-4-((7R,10aR)-9-(8-氰基喹啉-5-基)-7-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氫-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜庚環-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯16e

將化合物16d(22mg，0.054mmol)和化合物哌嗪-1-羧酸第三丁酯(14mg，0.075mmol，韶遠)溶於4mL 1,4-二噁烷中，然後加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(5mg，0.006mmol，韶遠)和第三丁醇鈉(16mg，0.17mmol)，置換氬氣三次，混合物在80℃攪拌反應約2小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物16e(30mg，產率：99.6%)。

MS m/z(ESI)：556.2[M+1]。

第五步

(±)-rel-5-((7R,10aR)-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8,10a,11-四氫-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜庚環-9(10H)-基)喹啉-8-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽16

將化合物16e(30mg，0.054mmol)溶於1mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約2小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘 梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物16(22mg，產率：71.54%)。

MS m/z(ESI)：456.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.07-9.06(m,1H),8.60-8.58(m,1H),8.26-8.25(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.24-7.22(m,1H),6.45-6.44(m,1H),4.34-4.31(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.41-3.37(m,6H),3.05-3.02(m,1H),2.86-2.76(m,6H),2.69-2.65(m,2H),1.20-1.18(m,3H)。

實施例16-a,16-b

5-((7R,10aR)-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8,10a,11-四氫-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜庚環-9(10H)-基)喹啉-8-甲腈16-a

5-((7S,10aS)-7-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7,8,10a,11-四氫-5H-吡嗪并[2,1-c]吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜庚環-9(10H)-基)喹啉-8-甲腈16-b

將化合物16(400mg，0.7mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱Cellulose-3，5μm，21.2mm*250mm(Phenomenex)；流動相1：正己烷；流動相2：含0.1%二乙胺乙醇(80%)，流速：20mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物(90mg,90mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：456.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間9.00分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3，150*4.6mm，5μm；流動相1：正己烷；流動相2：含0.1%二乙胺乙醇(80%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.03-8.97(m,1H),8.75-8.51(m,1H),8.21-8.09(m,1H),7.72-7.62(m,1H),7.60-7.50(m,1H),7.30-7.19(m,1H),6.58-6.46(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.17-4.02(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.64-3.47(m,6H),3.47-3.34(m,2H),3.24-3.16(m,1H),3.09-2.93(m,4H),2.90-2.67(m,2H),1.37-1.21(m,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：456.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間11.33分鐘，手性純度：96.6%(色譜管柱：Phenomenex Lux Cellulose-3，150*4.6mm，5μm；流動相1：正己烷；流動相2：含0.1%二乙胺 乙醇(80%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.03-8.97(m,1H),8.75-8.51(m,1H),8.21-8.09(m,1H),7.72-7.62(m,1H),7.60-7.50(m,1H),7.30-7.19(m,1H),6.58-6.46(m,1H),4.44-4.34(m,1H),4.17-4.02(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.64-3.47(m,6H),3.47-3.34(m,2H),3.24-3.16(m,1H),3.09-2.93(m,4H),2.90-2.67(m,2H),1.37-1.21(m,3H)。

實施例17

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(4-胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽17

第一步

(±)-rel-((1-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)-4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯17a

將化合物1j(40mg，0.089mmol)和((4-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(26mg，0.114mmol，藥石)溶於4mL1,4-二噁烷中，加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(8mg，0.010mmol，樂研)和第三丁醇鈉(26mg，0.27mmol)，置換氬氣三次，混合物在90℃攪拌反應約2小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化， 得到標題產物17a(23mg，產率：43.3%)。

MS m/z(ESI)：597.0[M+1]。

第二步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(4-胺基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽17

將化合物17a(23mg，0.038mmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約6小時。反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物17(12mg，產率：50.99%)。

MS m/z(ESI)：497.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.07-9.06(m,1H),8.76-8.74(m,1H),8.23-8.22(m，1H),7.76-7.73(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.38-7.36(m,1H),6.85-6.82(m,1H),6.80-6.79(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.65-4.62(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.03-3.70(m,4H),3.54-3.47(m,3H),3.20-3.16(m,5H),2.91-2.90(m,2H),1.71-1.60(m,5H),1.16(s,3H)。

實施例18

5-((4R,12aR)-9-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈18

化合物18的製備方法同化合物2。

將製備化合物2中第八步的原料3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸第三丁酯替換為(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(畢得)得到標題產物18(20mg)。

MS m/z(ESI)：483.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.02-8.96(m,1H),8.70-8.63(m,1H),8.17-8.09(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.18-7.10(m,1H),6.72-6.58(m,2H),4.36-4.24(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.70-3.40(m,3H),3.40-3.33(m,2H),3.22-3.04(m,4H),3.00-2.90(m,1H),2.81-2.64(m,2H),1.80-1.60(m,4H),1.38-1.27(m,3H),1.25-1.15(m,3H)。

實施例19

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽19

第一步

(±)-rel-(1-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)-4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯19a

將化合物1j(40mg，0.089mmol)和(4-甲基哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(25mg，0.117mmol，藥石)溶於4mL 1,4-二噁烷中，加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(8mg，0.010mmol，樂研)和第三丁醇鈉(26mg，0.27mmol)，置換氬氣三次，混合物在90℃攪拌反應約2小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物19a(51mg，產率：98.3%)，產品不經純 化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：583.2[M+1]。

第二步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈2,2,2-三氟乙酸鹽19

將化合物19a(51mg，0.088mmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約6小時。反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物19(12mg，產率：28.4%)。

MS m/z(ESI)：483.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.06-9.05(m,1H),8.76-8.74(m,1H),8.23-8.21(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.43-7.42(m,1H),7.38-7.36(m,1H),6.87-6.84(m,1H),6.82-6.81(m,1H),4.76-4.75(m,1H),4.65-4.62(m,1H),4.51-4.48(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.03-3.77(m,4H),3.72-3.64(m,3H),3.21-3.14(m,2H),3.11-3.00(m,2H),1.96-1.89(m,4H),1.69-1.68(m,3H),1.48(s,3H)。

實施例20

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈 20

第一步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯20a

將化合物1j(34mg，0.076mmol)和2,5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(20mg，0.10mmol，樂妍)溶於4mL 1,4-二噁烷中，加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(8mg，0.010mmol，樂研)和第三丁醇鈉(23mg，0.24mmol)，置換氬氣三次，混合物在90℃攪拌反應約2小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化， 得到標題產物20a(30mg，產率：69.9%)。

MS m/z(ESI)：567.0[M+1]。

第二步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈20

將化合物20a(30mg，0.053mmol)溶於2mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入5mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物20(22mg，產率：71.6%)。

MS m/z(ESI)：467.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.17-9.10(m,1H),8.70-8.68(m,1H),8.33-8.32(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.46-7.45(m,1H),7.35-7.33(m,1H),6.50-6.48(m,2H),4.70-4.61(m,3H),4.50-4.30(m,4H),3.95-3.94(m,1H),3.80-3.70(m,3H),3.62-3.58(m,1H),3.30-3.24(m,2H),3.09-2.91(m,3H),3.09-3.04(m,1H),2.96-2.91(m,1H),1.58-1.57(m,3H)。

實施例21

5-((4R,12aR)-4-甲基-9-(4-(2-(甲基胺基)乙基)哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(6H)-基)喹啉-8-甲腈21

第一步

(2-(4-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-2,3,4,6,12,12a-六氫-1H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)哌嗪-1-基)乙基)(甲基)胺基羧酸第三丁酯21a

將化合物1-1-a(50mg，0.11mmol)和甲基(2-側氧乙基)胺基甲酸第三丁酯(38mg，0.22mmol，樂研)溶於5mL二氯甲烷和5mL甲醇的混合溶劑中，加入乙酸鈉(20mg，0.24mmol，樂研)，混合物在室溫攪拌反應約16小時。向反應液中加入氰基硼氫化鈉(20mg，0.33mmol，韶遠)，在室溫繼續攪拌反應約2小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物21a(45mg，產率：66.9%)。

MS m/z(ESI)：612.1[M+1]。

第二步

5-((4R,12aR)-4-甲基-9-(4-(2-(甲基胺基)乙基)哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(6H)-基)喹啉-8-甲腈21

將化合物21a(45mg，0.074mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物21(40mg，產率：86.9%)。

MS m/z(ESI)：512.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.05-8.99(m,1H),8.77-8.68(m,1H),8.24-8.13(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.47-7.29(m,2H),6.89-6.73(m,2H),4.80-4.24(m,4H),4.10-3.83(m,2H),3.84-3.62(m,2H),3.54-3.37(m,6H),3.15-2.88(m,7H),2.80-2.68(m,4H),1.74-1.60(m,3H)。

實施例22

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4,7-二甲基-9-(哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈22

第一步

4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯甲醛22b

將化合物4-溴-2-羥基-6-甲基苯甲醛22a(500mg，2.33mmol，採用公知方法“Organic Letters,2017,vol.19,no.23,p.6280-6283”製備而得)溶於乙腈(20mL)，加入無水碳酸鉀(1.0g，3.11mmol，國藥)和溴甲基甲醚(350mg，2.80mmol)，反應在室溫攪拌3小時，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物22b(230mg，產率：38.18%)。

第二步

(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苯基)甲醇22c

將化合物22b(230mg，0.89mmol)溶於10mL甲醇中，冰水冷卻，加入硼氫化鈉(68mg，1.8mmol)，加畢，室溫反應過夜，反應結束，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題產物22c(220mg，產率：94.9%)。

第三步

4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苄基甲烷磺酸酯22d

將化合物22c(220mg，0.8mmol)溶於10mL二氯甲烷中，冰水冷卻，加入N,N-二異丙基乙胺(330mg，2.55mmol)，滴加甲烷磺醯氯(145mg，1.26mmol)，加畢，室溫反應2小時，加入10mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物22d(250mg，產率：87.47%)。

第四步

(±)-rel-5-((3R,5R)-4-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-6-甲基苄基)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈22e

將化合物1g(260mg，0.66mmol)和化合物22d(250mg，20.74mmol)溶於10mL乙腈中，依次加入碳酸鉀(306mg，2.21mmol)和碘化鉀(20mg，0.12mmol)，混合物在80℃攪拌反應約3小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物22e(212mg，產率：44.97%)。

MS m/z(ESI)：639.1[M+1]。

第五步

(±)-rel-5-((3R,5R)-4-(4-溴-2-羥基-6-甲基苄基)-3-(羥甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈22f

將化合物22e(200mg，0.31mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入4M鹽酸1,4-二噁烷溶液(4mL，安耐吉)，有黃色固體生成，混合物在室溫繼續攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物22f(200mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：481.0[M+1]。

第六步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-溴-4,7-二甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈22g

將粗品化合物22f(200mg，0.42mmol)溶於10mL甲苯中，加入偶氮二甲醯二哌啶(525mg，2.08mmol)和三丁基膦(420mg，2.08mmol)，置換氬氣三次，混合物在60℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，反應液減壓濃縮，粗產品用乙酸乙酯(10mL)打漿，所得固體過濾，濾餅用正己烷洗滌，固體乾燥，得到標題產物22g(102mg產率：52.98%)。

MS m/z(ESI)：463.1[M+1]。

第七步

(±)-rel-4-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4,7-二甲基-1,2,3,4,12,12a- 六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯22h

將化合物22g(100mg，0.22mmol)和化合物哌嗪-1-羧酸第三丁酯(82mg，0.44mmol，韶遠)溶於10mL 1,4-二噁烷中，然後加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(19mg，0.022mmol，樂研)、第三丁醇鈉(65mg，0.68mmol)，置換氬氣三次，混合物在100℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物22h(51mg，產率：41.55%)。

MS m/z(ESI)：569.0[M+1]。

第八步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4,7-二甲基-9-(哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈22

將化合物22h(50mg，0.088mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物22(12mg，產率：29.12%)。

MS m/z(ESI)：469.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.07-9.06(m,1H),8.60-8.59(m,1H),8.26-8.25(m,1H),7.71-7.70(m,1H),7.21-7.19(m,2H),5.52-5.41(m,2H),4.39-4.38(m, 1H),4.32-4.29(m,2H),4.01-3.97(m,1H),3.74-3.69(m,2H),3.63-3.61(m,2H),3.53-3.51(m,2H),3.46-3.40(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.88-2.85(m,2H),2.69-2.64(m,1H),2.03-1.98(m,2H)1.81-1.79(m,1H),1.25-1.21(m,4H)。

實施例23

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4,8-二甲基-9-(哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈23

第一步

4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基苯甲醛23b

將化合物4-溴-2-羥基-5-甲基苯甲醛23a(500mg，2.33mmol，採用公知方法“Organic Letters,2017,vol.19,no.23,p.6280-6283”製備而得)溶於乙腈(20mL)，加入無水碳酸鉀(1.0g，3.11mmol，國藥)和溴甲基甲醚(350mg，2.80mmol)，反應在室溫攪拌3小時，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物23b(250mg，產率：24.89%)。

第二步

(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基苯基)甲醇23c

將化合物23b(150mg，0.58mmol)溶於10mL甲醇中，冰水冷卻，加入硼氫化鈉(44mg，1.16mmol)，加畢，室溫反應過夜，反應結束，反應液減 壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題產物23c(120mg，產率：79.38%)。

第三步

4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基苄基甲烷磺酸酯23d

將化合物23c(120mg，0.46mmol)溶於10ml二氯甲烷中，冰水冷卻，加入N,N-二異丙基乙胺(178mg，1.38mmol)，滴加甲烷磺醯氯(80mg，0.70mmol)，加畢，室溫反應2小時，加入10mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物23d(140mg，產率：89.8%)。

第四步

(±)-rel-5-((3R,5R)-4-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基苄基)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈23e

將化合物1g(150mg，0.38mmol)和化合物23d(140mg，0.41mmol)溶於10mL乙腈中，依次加入碳酸鉀(306mg，2.21mmol)和碘化鉀(20mg，0.12mmol)，混合物在80℃攪拌反應約3小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物23e(160mg，產率：60.6%)。

MS m/z(ESI)：639.2[M+1]。

第五步

(±)-rel-5-((3R,5R)-4-(4-溴-2-羥基-5-甲基苄基)-3-(羥甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈23f

將化合物23e(160mg，0.25mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入4M鹽酸1,4-二噁烷溶液(4mL，安耐吉)，有黃色固體生成，混合物在室溫繼續攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物23f(98mg產率：81.39%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：481.0[M+1]。

第六步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-溴-4,8-二甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈23g

將粗品化合物23f(140mg，0.29mmol)溶於10mL甲苯中，加入偶氮二甲醯二哌啶(367mg，1.45mmol)和三丁基膦(295mg，1.45mmol)，置換氬氣三次，混合物在60℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，反應液減壓濃縮，粗產品用乙酸乙酯(10mL)打漿，所得固體過濾，濾餅用正己烷洗滌，固體乾燥，得到標題產物23g(80mg產率：59.36%)。

MS m/z(ESI)：463.1[M+1]。

第七步

(±)-rel-4-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4,8-二甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯23h

將化合物23g(80mg，0.20mmol)和化合物哌嗪-1-羧酸第三丁酯(88mg，0.47mmol，韶遠)溶於10mL1,4-二噁烷中，然後加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(19mg，0.022mmol，樂 研)、第三丁醇鈉(65mg，0.68mmol)，置換氬氣三次，混合物在100℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物23h(80mg，產率：59.25%)。

MS m/z(ESI)：569.0[M+1]。

第八步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4,8-二甲基-9-(哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈23

將化合物23h(50mg，0.088mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物23(12mg，產率：29.12%)。

MS m/z(ESI)：469.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.07-9.06(m,1H),8.60-8.58(m,1H),8.26-8.24(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.05-7.04(m,1H),6.60-6.58(m,1H),4.30-4.27(m,1H),3.98-3.94(m,1H),3.63-3.55(m,2H),3.43-3.36(m,4H),3.10-3.05(m,4H),2.91-2.87(m,4H),2.63-2.51(m,2H),2.16(m,3H),1.23-1.16(m,4H)。

實施例24

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4,10-二甲基-9-(哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈24

第一步

4-溴-2-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯24b

將2-胺基-4-溴-3甲基苯甲酸甲酯24a(680mg，2.7859mmol)溶於25% 的硫酸溶液10mL中，冰水冷卻，滴加亞硝酸鈉(290mg，4.2032mmol)的1mL水溶液，加畢，0℃反應2小時。反應結束，加入5%的硫酸溶液10mL，回流反應2小時，反應結束，冷卻至室溫，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗滌(50mL×1)，硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到24b(390mg，產率：57.1%)。

第二步

4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯24c

將化合物24b(380mg，1.5506mmol)溶於乙腈(20mL)，加入無水碳酸鉀(643mg，4.65mmol，國藥)和溴甲基甲醚(388mg，3.10mmol)，反應在室溫攪拌3小時，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物24c(360mg，產率：80.30%)。

第三步

(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯基)甲醇24d

將化合物24c(380mg，1.31mmol)溶於10mL甲醇中，冰水冷卻，加入硼氫化鋰(145mg，6.55mmol)，加畢，室溫反應過夜，反應結束，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題產物24d(300mg，產率：87.41%)。

第四步

4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苄基甲烷磺酸酯24e

將化合物24d(300mg，1.15mmol)溶於10mL二氯甲烷中，冰水冷卻，加入N,N-二異丙基乙胺(446mg，3.45mmol)，滴加甲烷磺醯氯(264mg，2.30mmol)，加畢，室溫反應2小時，加入10mL水，二氯甲烷萃取(20ml×3)，飽和氯 化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物24e(321mg，產率：82.4%)。

第五步

(±)-rel-5-((3R,5R)-4-(4-溴-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苄基)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈24f

將化合物1g(300mg，0.76mol)和化合物24e(308mg，0.91mol)溶於10mL乙腈中，依次加入碳酸鉀(315mg，2.2792mmol)和碘化鉀(20mg，0.12mmol)，混合物在80℃攪拌反應約3小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物24f(298mg，產率：61.58%)。

MS m/z(ESI)：639.2[M+1]。

第六步

(±)-rel-5-((3R,5R)-4-(4-溴-2-羥基-3-甲基苄基)-3-(羥甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈24g

將化合物24f(260mg，0.41mol)溶於5mL二氯甲烷中，加入4M鹽酸1,4-二噁烷溶液(4mL，安耐吉)，有黃色固體生成，混合物在室溫繼續攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物24g(150mg，產率：76.66%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：481.0[M+1]。

第七步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-溴-4,10-二甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈24h

將粗品化合物24g(150mg，0.31mmol)溶於10mL甲苯中，加入偶氮二甲醯二哌啶(367mg，1.45mmol)和三丁基膦(295mg，1.45mmol)，置換氬氣三次，混合物在60℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，反應液減壓濃縮，粗產品用乙酸乙酯(10mL)打漿，所得固體過濾，濾餅用正己烷洗滌，固體乾燥，得到標題產物24h(100mg產率：69.25%)。

MS m/z(ESI)：462.1[M+1]。

第八步

(±)-rel-4-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4,10-二甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯24i

將化合物24h(90mg，0.19mmol)和化合物哌嗪-1-羧酸第三丁酯(53mg，0.28mmol，韶遠)溶於10mL 1,4-二噁烷中，然後加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(19mg，0.022mmol，樂研)、第三丁醇鈉(56mg，0.58mmol)，置換氬氣三次，混合物在100℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物24i(65mg，產率：58.84%)。

MS m/z(ESI)：569.0[M+1]。

第九步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4,10-二甲基-9-(哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈24

將化合物24i(50mg，0.088mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物24(8mg，產率：19.40%)。

MS m/z(ESI)：469.2.[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.07-9.06(m,1H),8.61-8.59(m,1H),8.26-8.24(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.22-7.20(m,1H),6.53-6.51(m,1H),6.63-6.39(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.61-3.52(m,2H),3.40-3.36(m,2H),3.27-3.24(m,4H),3.20-3.18(m,4H),3.07-3.05(m,1H),2.68-2.62(m,2H),2.30(m,3H),1.48-1.43(m,5H)。

實施例25

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4-甲基-10-(哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(6H)-基)喹啉-8-甲腈25

第一步

1-溴-3-(溴甲基)-2-(甲氧基甲氧基)苯25b

將1-溴-2-(甲氧基甲氧基)-3-甲基苯25a(1.0g，4.33mmol，採用公知方法“Journal of Chemical Sciences,2021,133,28”的3/34頁公開的4b的合成方法製備)溶於四氯化碳20mL中，冰水冷卻，加入N-溴代丁二醯亞胺(920mg，5.17mmol，韶遠)，加畢，85℃反應3小時，反應結束，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液50mL攪拌，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗滌(50mL×1)，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾旋乾拌樣，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到25b(2.0g，產率：80.9%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.53-7.51(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.02-6.99(m,1H),5.20(s,2H),4.61(s,2H),3.70(s,3H)。

第二步

(±)-rel-5-((3R,5R)-4-(3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苄基)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈25c

將化合物25b(300mg，0.97mmol)和化合物1g(250mg，0.63mmol)溶於乙腈(20mL)，加入碳酸銫(600mg，1.84mmol，國藥)，反應在80℃攪拌3小時，反應結束，冷卻至室溫，將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題產物25c(220mg，產率：55.7%)。

MS m/z(ESI)：625.2[M+1]。

第三步

(±)-rel-5-((3R,5R)-4-(3-溴-2-羥基苄基)-3-(羥甲基)-5-甲基哌嗪-1-基)喹啉-8-甲腈25d

將化合物25c(220mg，0.35mol)溶於5mL二氯甲烷中，加入4M鹽酸1,4-二噁烷溶液(4mL，安耐吉)，有黃色固體生成，混合物在室溫繼續攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物25d(150mg，產率：91.7%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：467.0[M+1]。

第四步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-10-溴-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(6H)-基)喹啉-8-甲腈25e

將粗品化合物25d(110mg，0.24mmol)溶於10mL甲苯中，加入偶氮二甲醯二哌啶(240mg，1.18mmol)和三丁基膦(300mg，1.19mmol)，置換氬氣三次，混合物在60℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，反應液減壓濃縮，粗產品用乙酸乙酯10mL)打漿，所得固體過濾，濾餅用正己烷洗滌，固體乾燥，得到標 題產物25e(90mg產率：85.1%)。

MS m/z(ESI)：449.9[M+1]。

第五步

(±)-rel-4-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-2,3,4,6,12,12a-六氫-1H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-10-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯25f

將化合物25e(50mg，0.11mmol)和化合物哌嗪-1-羧酸第三丁酯(40mg，0.21mmol，韶遠)溶於10mL甲苯中，然後加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(10mg，0.011mmol，韶遠)、S-(-)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(15mg，0.024mmol，畢得)、第三丁醇鈉(32mg，0.33mmol)，置換氬氣三次，混合物在100℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物25f(35mg，產率：56.7%)。

MS m/z(ESI)：555.2[M+1]。

第六步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-4-甲基-10-(哌嗪-1-基)-3,4,12,12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(6H)-基)喹啉-8-甲腈25

將化合物25f(35mg，0.063mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得 到標題產物25(10mg，產率：27.9%)。

MS m/z(ESI)：455.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.04-9.02(m,1H),8.79-8.69(m,1H),8.23-8.17(m,1H),7.77-7.66(m,1H),7.39-7.30(m,1H),7.30-7.10(m,3H),4.86-4.75(m,2H),4.65-4.45(m,1H),4.41-4.30(m,1H),4.09-3.80(m,2H),3.80-3.62(m,2H),3.56-3.44(m,2H),3.44-3.32(m,4H),3.28-3.91(m,4H),1.76-1.57(m,3H)。

實施例26

5-((4R,12aR)-9-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈26

化合物26的製備方法同化合物2。

將製備化合物2中第八步的原料3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸第三丁酯替換為(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(藥石)得到標題產物26(20mg)。

MS m/z(ESI)：467.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.02-8.92(m,1H),8.70-8.60(m,1H), 8.18-8.05(m,1H),7.72-7.60(m,1H),7.29-7.19(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.37-6.23(m,2H),4.44-4.34(m,1H),4.33-4.21(m,1H),4.10-3.96(m,1H),3.84-3.75(m,1H),3.68-3.32(m,5H),3.22-3.10(m,1H),3.07-2.88(m,4H),2.80-2.65(m,2H),2.03-1.91(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.40-1.25(m,3H)。

實施例27

5-((4R,12aR)-9-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈27

第一步

(1S,4S)-5-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫 -6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯27b

將化合物2h(100mg，0.22mmol)和化合物(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯27a(66mg，0.33mmol，書亞)溶於10mL 1,4-二噁烷中，然後加入氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(19mg，0.023mmol，韶遠)和第三丁醇鈉(65mg，0.68mmol)，置換氬氣三次，混合物在100℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物27b(65mg，產率：51.54%)。

MS m/z(ESI)：567.1[M+1]。

第二步

5-((4R,12aR)-9-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈27

將化合物27b(65mg，0.11mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物27(40mg，產率：74.74%)。

MS m/z(ESI)：467.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.07-9.06(m,1H),8.60-8.59(m,1H),8.26-8.24(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.22-7.21(m,1H),7.11-7.10(m,2H),6.30-6.28(m,2H),4.56(s,1H),4.36(s,1H),4.30-4.27(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.57-3.52(m,2H),3.42-3.38(m,2H),3.24-3.20(m,2H),3.11.3.08(m,1H),3.03-3.01(m,1H),2.68-2.63(m,2H),2.55(s,1H),2.09-2.07(m,1H),2.03-2.00(m,1H),1.97-1.89(m,1H),1.26-1.21(m,3H)。

實施例28

5-(rel-(4R,12aR)-9-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯烷-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈(混合物1：1)28

第一步

((S)-1-(rel-((4R,12aR))-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(混合物1：1)28b

將化合物1j(50mg，0.11mmol)和化合物(S)-(3-甲基吡咯烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯28a(34mg，0.17mmol，藥石)溶於10mL1,4-二噁烷中，然後加入氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(10mg，0.011mmol，韶遠)和第三丁醇鈉(33mg，0.33mmol)，置換氬氣三次，混合物在100℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物28b(30mg，產率：47.40%)。

MS m/z(ESI)：569.1[M+1]。

第二步

5-(rel-(4R,12aR)-9-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯烷-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈28

將化合物28b(30mg，0.053mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物28(10mg，產率：40.46%)。

MS m/z(ESI)：469.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.11-9.10(m,1H),8.68-8.65(m,1H),8.30-8.25(m,3H),7.75-7.73(m,1H),7.43-7.40(m,1H),6.38-6.32(m,1H),4.46-4.44(m,1H),4.40-4.30(m,2H),3.94-3.73(m,2H),3.51-3.45(m,4H),3.04-2.95(m,2H),8.85-2.81(m,1H),2.19-2.10(m,2H),2..02-1.99(m,1H),1.60-1.58(m,2H),1.46(s,3H),1.26-1.24(m,3H),0.90-0.85(m,1H)。

實施例29

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(4-胺基哌啶-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈29

第一步

(±)-rel-(1-((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯29b

將化合物1j(60mg，0.13mmol)和化合物哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯29a(41mg，0.20mmol，藥石)溶於10mL1,4-二噁烷中，然後加入氯(2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(12mg，0.014mmol，韶遠)和第三丁醇鈉(38mg，0.40mmol)，置換氬氣三次，混合物在100℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：SharpSil T-C18，5μm，30mm*150mm；流動相1：水相(含0.1%三氟乙酸)；流動相2：乙腈；25分鐘梯度：25%-95%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物29b(30mg，產率：39.50%)。

MS m/z(ESI)：569.1[M+1]。

第二步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(4-胺基哌啶-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(1H)-基)喹啉-8-甲腈29

將化合物29b(30mg，0.052mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物29(8mg，產率：32.36%)。

MS m/z(ESI)：469.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆ )δ 9.11-9.10(m,1H),8.68-8.67(m,1H),8.32-8.31(m,1H),7.98-7.97(m,2H),7.76-7.74(m,1H),7.46-7.45(m,1H),3.78-3.72(m,1H),4.66-4.62(m,2H),4.42-4.30(m,2H),3.82-3.72(m,5H),3.24(s,2H),3.06-3.00(m,2H),2.81-2.78(m,2H),1.94-1.92(m,2H),1.59-1.54(m,4H),1.28-1.24(m,3H)。

實施例30

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(4-異丁基哌嗪-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(6H)-基)喹啉-8-甲腈30

將化合物1j(20mg，0.045mmol)和化合物N-異丁基哌嗪(20mg，0.14mmol，韶遠)溶於5mL 1,4-二噁烷中，然後加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(10mg，0.01mmol，韶遠)和第三丁醇鈉(30mg，0.31mmol)，置換氬氣三次，混合物在80℃攪拌反應約2小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物30(10mg，產率：44.1%)。

MS m/z(ESI)：511.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)δ 9.02-8.96(m,1H),8.70-8.63(m,1H),8.17-8.09(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.27-7.20(m,1H),7.18-7.10(m,1H),6.72-6.58(m,2H),4.16-3.80(m,4H),3.84-3.60(m,4H),3.25-3.13(m,2H),3.13-3.04(m,3H),3.02-2.89(m,1H),2.29-2.16(m,1H),2.81-2.64(m,2H),1.80-1.60(m,4H),1.38-1.27(m,3H),1.15-1.05(m,6H)。

實施例31

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(4-環丙基哌嗪-1-基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(6H)-基)喹啉-8-甲腈31

將化合物1j(50mg，0.11mmol)和化合物1-環丙基哌嗪(30mg，0.24mmol，韶遠)溶於5mL 1,4-二噁烷中，然後加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(10mg，0.01mmol，韶遠)和第三丁醇鈉(30mg，0.31mmol)，置換氬氣三次，混合物在80℃攪拌反應約2小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)，飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物31(12mg，產率：21.8%)。

MS m/z(ESI)：495.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.09-9.08(m,1H),8.56-8.44(m,1H),8.10-8.01(m,1H),7.60-7.50(m,1H),7.16-6.97(m,2H),6.65-6.50(m,2H),4.24-4.22(m,1H),4.05-3.98(m,1H),3.75-3.64(m,1H),3.60-3.51(m,1H),3.36-3.29(m,1H),3.27-3.05(m,4H),2.94-2.85(m,1H),2.84-2.67(m,4H),1.80-1.63(m,2H),1.39-1.24(m,3H),1.21-0.82(m,3H),0.62-0.31(m,4H)。

實施例32

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(6H)-基)喹啉-8-甲腈32

第一步

(±)-rel-3-(((4R,12aR)-2-(8-氰基喹啉-5-基)-4-甲基-1,2,3,4,12,12a-六氫-6H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-9-基)胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯32b

將化合物1j(50mg，0.11mmol)和化合物1-第三丁氧羰基-3-胺基環丁胺32a(30mg，0.17mmol，藥石)溶於10mL1,4-二噁烷中，然後加入甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(10mg，0.01mmol，韶遠)和第三丁醇鈉(30mg，0.31mmol)，置換氬氣三次，混合物在100℃攪拌反應約1小時。冷卻至室溫後，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物32b(33mg，產率：54.9%)。

MS m/z(ESI)：541.2[M+1]。

第二步

(±)-rel-5-((4R,12aR)-9-(氮雜環丁烷-3-基胺基)-4-甲基-3,4,12,12a-四氫-1H-苯并[f]吡嗪并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜庚環-2(6H)-基)喹啉-8-甲腈32

將化合物32b(33mg，0.054mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，混合物在室溫攪拌反應約1小時。反應液減壓濃縮，加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物32(20mg，產率：59.1%)。

MS m/z(ESI)：441.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 9.06-8.96(m,1H),8.80-8.66(m,1H),8.27-8.15(m,1H),7.80-7.66(m,1H),7.40-7.25(m,2H),6.52-6.34(m,2H),4.81-4.24(m,6H),4.09-3.91(m,3H),3.90-3.60(m,2H),3.13-2.85(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.70-1.46(m,3H)。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。

測試例1：本公開化合物對人TLR7激活通路的抑制作用

一、實驗材料及儀器

HEK-Blue^TM hTLR7細胞(Invivogen)

雷西莫特(R848/Resiquimod，Invivogen)

鹼性磷酸酶檢測培養基(Quanti-Blue Detection，Invivogen)

殺稻瘟菌素(Blasticidin，Invivogen)

博萊黴素(Zeocin，Invivogen)

新黴素(Normocin，Invivogen)

DMEM高糖培養基(DMEM/HIGH Glucose，GE Healthcare)

胎牛血清(FBS，Gibco)

磷酸鹽緩衝液(上海源培生物科技有限公司)

無菌水(上海恆瑞自製)

15ml離心管(Corning)

96孔配藥板(Corning)

96孔平底細胞培養板(Corning)

恆溫細胞培養箱(Thermo scientific)

恆溫箱(上海一恆科學儀器有限公司)

PHERAstar FS酶標儀(BMG Labtech)

二、實驗步驟

在Invivogen購得HEK-Blue^TM hTLR7細胞，此細胞是將人Toll樣受體7(TLR7)基因和含分泌型鹼性磷酸酶報告基因(SEAP)共轉染到HEK293細胞，鹼性磷酸酶報告基因(SEAP)處於含5個NF-kB和AP-1結合位點的IFN-β最小啟動子的調控下，當用激動劑激活TLR7後，藉由下游NF-kB和AP-1引起SEAP分泌，加入拮抗化合物後，上述通路被抑制，SEAP分泌降低，藉由SEAP受質測定OD620，從而評估化合物對TLR7通路的活性。

將溶於100% DMSO的20mM受試化合物用100% DMSO系列稀釋至2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256μM，空白孔為100%DMSO，再20倍稀釋於含10%滅活FBS的DMEM高糖培養基(完全培養基)中。用無菌水將R848稀釋至10μM。在96孔細胞培養板中加入20μL/孔無菌水稀釋的10μM R848，再將上述稀釋於完全培養基的化合物和100%DMSO按每孔20μL加入到含有R848的孔中；陰性對照孔加入20μL無菌水和20μL稀釋於完全培養基的100%DMSO。

HEK-Blue^TM hTLR7細胞培養於含10%滅活FBS、100μg/mL新黴素、10μg/mL殺稻瘟菌素和100μg/mL博萊黴素的DMEM高糖培養基中。取生長良好，生長至70%-80%的細胞，棄去生長培養基，加5-10mL 37℃預熱的PBS洗細胞一次，再加入2-5mL預熱的PBS置於37℃培養1-2分鐘，用移液器吹散細胞，轉移細胞至15mL離心管，計數細胞，用完全培養基調整細胞密度到4.8×10⁵/mL。加160μL調整密度後細胞懸液到上述96孔細胞培養板中，最終每孔細胞數為76500/孔，R848終濃度為1μM，受試化合物終濃度分別為10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128nM。將細胞置於37℃，5% CO₂培養箱中培養20小時，隨後取上清20μL，加入180μL配製好的Quanti-Blue，於37℃恆溫箱避光孵育120分鐘後，酶 標儀讀取OD620吸光值。使用以下公式計算抑制率：抑制率={1-(OD受試化合物-OD陰性對照孔)/(OD空白孔-OD陰性對照孔)}×100%，用Graphpad Prism軟體根據化合物各濃度與相應的抑制率繪出抑制曲線，並計算抑制率達到50%時化合物的濃度，即IC₅₀值見表1。

表1 本公開化合物藉由對人TLR7通路測得的IC₅₀值

結論：本公開化合物對TLR7通路具有很好的抑制作用。

測試例2：本公開化合物對人TLR8激活通路的抑制作用

一、實驗材料及儀器

HEK-Blue^TM hTLR8細胞(Invivogen)

雷西莫特(R848/Resiquimod，Invivogen)

鹼性磷酸酶檢測培養基(Quanti-Blue Detection，Invivogen)

殺稻瘟菌素(Blasticidin，Invivogen)

博萊黴素(Zeocin，Invivogen)

新黴素(Normocin，Invivogen)

DMEM高糖培養基(DMEM/HIGH Glucose，GE Healthcare)

胎牛血清(Gibco)

磷酸鹽緩衝液(上海源培生物科技有限公司)

無菌純水(上海恆瑞自製)

15ml離心管(Corning)

96孔配藥板(Corning)

96孔平底細胞培養板(Corning)

恆溫細胞培養箱(Thermo scientific)

恆溫箱(上海一恆科學儀器有限公司)

PHERAstar FS酶標儀(BMG Labtech)

二、實驗步驟

在Invivogen購得HEK-Blue^TM hTLR8細胞，此細胞是將人Toll樣受體8(TLR8)基因和含分泌型鹼性磷酸酶報告基因(SEAP)共轉染到HEK293細胞，鹼性磷酸酶報告基因(SEAP)處於含5個NF-kB和AP-1結合位點的IFN-β最小啟動子的調控下，當用激動劑激活TLR8後，藉由下游NF-kB和AP-1引起SEAP分泌，加入拮抗化合物後，上述通路被抑制，SEAP分泌降低，藉由SEAP受質測定OD620，從而評估化合物對TLR8通路的活性。

將溶於100% DMSO的20mM受試化合物用100% DMSO系列稀釋至2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256μM，空白孔為100%DMSO，再20倍稀釋於含10%滅活FBS的DMEM高糖培養基(完全培養基)中。用無菌水將R848稀釋至60μM。在96孔細胞培養板中加入20μL/孔無菌水稀釋的60μM R848，再將上述稀釋於完全培養基的化合物和100%DMSO按每孔20μL加入到含有R848的孔中。陰性對照孔加入20μL無菌水和20μL稀釋於完全培養基的100%DMSO。

HEK-Blue^TM hTLR8細胞培養於含10%滅活FBS、100μg/mL新黴素、10μg/mL殺稻瘟菌素和100μg/mL博萊黴素的DMEM高糖培養基中。取生長良好，生長至70%-80%的細胞，棄去生長培養基，加5-10mL 37℃預熱的PBS洗細胞一次，再加2-5mL預熱的PBS置於37℃培養1-2分鐘，用移液器吹散細胞，轉移細胞至15mL離心管，計數細胞，用完全培養基調整細胞密度到4.8×10⁵/mL。加160μL調整密度後細胞懸液到上述96孔細胞培養板中，最終每孔細胞數為76500/孔，R848終濃度為6μM，受試化合物終濃度分別為10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128nM。將細胞置於37℃，5% CO₂培養箱中培養20小時，隨後取上清20μL，加入180μL配製好的Quanti-Blue，於37℃恆溫箱避光孵育120分鐘，酶標儀讀取OD620吸光值。使用以下公式計算抑制率：抑制率={1-(OD受試化合物-OD陰性對照孔)/(OD空白孔-OD陰性對照孔)}×100%，用Graphpad Prism軟體根據化合物各濃度與相應的抑制率繪出抑制曲線，並計算抑制率達到50%時化合物的濃度，即IC₅₀值見表2。

表2 本公開化合物藉由對人TLR8通路測得的IC₅₀值

結論：本公開化合物對TLR8通路具有很好的抑制作用。

測試例3：本公開化合物對人TLR9激活通路的抑制作用

一、實驗材料及儀器

HEK-Blue^TM hTLR9細胞(Invivogen)

CpG ODN2006(Invivogen)

鹼性磷酸酶檢測培養基(Quanti-Blue Detection，Invivogen)

殺稻瘟菌素(Blasticidin，Invivogen)

博萊黴素(Zeocin，Invivogen)

新黴素(Normocin，Invivogen)

DMEM高糖培養基(DMEM/HIGH Glucose，GE Healthcare)

胎牛血清(Gibco)

磷酸鹽緩衝液(上海源培生物科技有限公司)

無菌純水(上海恆瑞自製)

15ml離心管(Corning)

96孔配藥板(Corning)

96孔平底細胞培養板(Corning)

恆溫細胞培養箱(Thermo scientific)

恆溫箱(上海一恆科學儀器有限公司)

PHERAstar FS酶標儀(BMG Labtech)

二、實驗步驟

在Invivogen購得HEK-Blue^TM hTLR9細胞，此細胞是將人Toll樣受體9(TLR9)基因和含分泌型鹼性磷酸酶報告基因(SEAP)共轉染到HEK293細胞，鹼性磷酸酶報告基因(SEAP)處於含5個NF-kB和AP-1結合位點的IFN-β最小啟動子的調控下，當用激動劑激活TLR9後，藉由下游NF-kB和AP-1引起SEAP分泌， 加入拮抗化合物後，上述通路被抑制，SEAP分泌降低，藉由SEAP受質測定OD620，從而評估化合物對TLR9通路的活性。

將溶於100% DMSO的20mM受試化合物用100% DMSO系列稀釋至2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256μM，空白孔為100%DMSO，再20倍稀釋於含10%滅活FBS的DMEM高糖培養基(完全培養基)中。用無菌水將ODN2006稀釋至10μM。在96孔細胞培養板中加入20μL/孔無菌水稀釋的10μM ODN2006，再將上述稀釋於完全培養基的化合物和100%DMSO按每孔20μL加入到含有ODN2006的孔中。陰性對照孔加入20μL無菌水和20μL稀釋於完全培養基的100%DMSO。

HEK-Blue^TM hTLR9細胞培養於含10%FBS、100μg/mL新黴素、10μg/mL殺稻瘟菌素和100μg/mL博萊黴素的DMEM/高糖培養基中。取生長良好，生長至70%-80%的細胞，棄去生長培養基，加5-10mL 37℃預熱的PBS洗細胞一次，再加2-5mL預熱的PBS置於37℃培養1-2分鐘，用移液器吹散細胞，轉移細胞至15mL離心管，計數細胞，用完全培養基調整細胞密度到4.8×10⁵/mL。加160μL調整密度後細胞懸液到上述96孔細胞培養板中，最終每孔細胞數為76500/孔，ODN2006終濃度為1μM，受試化合物終濃度分別為10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128nM。將細胞置於37℃，5% CO₂培養箱中培養20小時，隨後取上清20μL，加入180μL配製好的Quanti-Blue，於37℃恆溫箱避光孵育15分鐘後，酶標儀讀取OD620吸光值。使用以下公式計算抑制率：抑制率={1-(OD受試化合物-OD陰性對照孔)/(OD空白孔-OD陰性對照孔)}×100%，用Graphpad Prism軟體根據化合物各濃度與相應的抑制率繪出抑制曲線，並計算抑制率達到50%時化合物的濃度，即IC₅₀值見表3。

表3 本公開化合物藉由對人TLR9通路測得的IC₅₀值

結論：本公開化合物對TLR9通路具有抑制作用。

Claims (25)

1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

   

   其中，

   環A選自以下基團中的一種：

   

   其中，R¹和R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺 基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

   R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、側氧基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、醛基和羧基；

   Z選自CH₂、CR^7aR^7b、NR^8a和氧原子；

   L₁和L₂相同或不同，且各自獨立地選自化學鍵、CH₂、CR^7cR^7d和C(O)；

   L₃選自化學鍵、CH₂、CR^7eR^7f、NH、C(O)NR^8b、NR^8b(CH₂)_m和C(O)；

   X和Y相同或不同，且各自獨立地為CR^5a或氮原子；

   W¹、W²、W³和W⁴之一為碳原子，其餘三個相同或不同，且各自獨立地為CR^5b或氮原子；

   R^5a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、醛基和羧基；

   R^5b選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、鹵素、氰基、胺基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、硝基、羥基、醛基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

   環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、側氧基、鹵素、氰基、胺基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、醛基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

   R^7a、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e和R^7f相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   R^8a和R^8b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   R^9a和R^9b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

   R¹⁰選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

   R¹¹和R¹²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

   R^13a和R^13b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基和羥烷基；

   n為0、1、2、3；

   p為0、1、2、3；

   q為0、1、2、3；

   t為0、1、2、3、4、5；

   s為0、1、2、3、4、5、6；

   m為0、1、2、3、4、5、6。
2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(I-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

   

   其中，

   環B為至少含有1個N原子的4至12員雜環基；

   R^6a選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、-NR^9aR^9b、-COR¹⁰、-C(O)OR¹¹、-OR¹²、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和環烷基；

   t為1、2、3、4、5；

   環A、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、W¹至W⁴、R³、R⁴、R⁶、R^9a、R^9b、R¹⁰至R¹²、R^13a、R^13b、s和n如請求項1中所定義。
3. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物，或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

   

   其中，

   環B、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、W¹至W⁴、R¹至R⁴、R⁶、q、n和t如請求項1中所定義。
4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Z為氧原子。
5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中X和Y相同，為氮原子。
6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中W¹、W²和W⁴為CR^5b，W³為碳原子；或者W¹和W⁴為CR^5b，W²為氮原子，W³為碳原子；或者W¹和W²為CR^5b，W³為碳原子，W⁴為氮原子；其中R^5b為氫原子或C_1-6烷基。
7. 如請求項1、3至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其 可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

   

   其中，

   環B、L₁至L₃、R¹至R⁴、R⁶、q、n和t如請求項1中所定義。
8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中L₁為CH₂，L₂為化學鍵。
9. 如請求項1、3至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

   

   其中，

   環B、L₃、R¹至R³、R⁶、q和t如請求項1中所定義。
10. 如請求項1、3至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環B選自3至8員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；較佳地，環B為3至8員環烷基或至少含有1個N原子的4至8員雜環基；更佳地，環B選自哌嗪基、雙環[2.2.2]辛-1-基、吡咯烷基、氮雜螺[3.3]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、氮雜環丁烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基和3,6-二氮雜二環[3.1.1]庚基。
11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中L₃選自化學鍵、NH和C(O)NR^8b，其中R^8b為氫原子。
12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹為氰基。
13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R²為氫原子。
14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R³為C_1-6烷基。
15. 如請求項1至8、10至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁴為氫原子。
16. 如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁶選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、鹵素、-COR¹⁰、-(CH₂)_sNR^13aR^13b、-CO(CH₂)_sNR^13aR^13b和3至8員環烷基；其中R¹⁰選自氫原子、C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至12員雜環基；R^13a和R^13b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；s為0、1或2。
17. 如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
18. 一種通式(I-1a)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

    

    其中，

    R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

    環B為至少含有1個N原子的4至12員雜環基；

    t為1、2、3、4、5；

    環A、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、W¹至W⁴、R³、R⁴、R⁶和n如請求項2中所定義。
19. 一種化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自如下化合物：

    

    

    

    

    
20. 一種製備通式(I-1)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

    

    通式(I-1a)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽脫去保護基R^W，得到通式(I-1)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

    其中，

    R^W為保護基；較佳地，R^W為胺基保護基；更佳地，R^W為第三丁氧羰基；

    R^6a為氫原子；

    環B為至少含有1個N原子的4至12員雜環基；

    t為1、2、3、4、5；

    環A、X、Y、Z、L₁、L₂、L₃、W¹至W⁴、R³、R⁴、R⁶和n如請求項2中所定義。
21. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
22. 一種如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其 可藥用的鹽或如請求項21所述的醫藥組成物在製備用於抑制TLR7、TLR8和TLR9的藥物中的用途。
23. 一種如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項21所述的醫藥組成物在製備用於抑制TLR7、TLR8或TLR9的藥物中的用途；較佳在製備用於抑制TLR7和TLR8的藥物中的用途，或在製備用於抑制TLR7和TLR9的藥物中的用途。
24. 一種如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項21所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防炎性或自身免疫性疾病的藥物中的用途。
25. 如請求項24所述的用途，其中該炎性或自身免疫性疾病選自系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、多發性硬化(MS)和肖格倫綜合症。