TW202214655A

TW202214655A - 氧雜氮雜雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW202214655A
Application number: TW110125328A
Authority: TW
Inventors: 陸標; 沈曉冬; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2020-07-09
Filing date: 2021-07-09
Publication date: 2022-04-16
Also published as: WO2022007924A1; CN115835863A

Abstract

本公開涉及氧雜氮雜雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的氧雜氮雜雙環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為PI3Kδ抑制劑的用途和在製備用於治療藉由對PI3Kδ的抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。

Description

氧雜氮雜雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本公開屬於醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的氧雜氮雜雙環類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為PI3Kδ抑制劑的用途和在製備用於治療藉由對PI3Kδ的抑制而改善的病況或病症的藥物中的用途。

磷脂醯肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)是PI3K/AKT/mTOR信號通路中的關鍵調節激酶，參與調控細胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成等過程。PI3K異常激活與多種腫瘤的發生發展密切相關，不同類型的PI3K發揮著不同的功能。PI3K有四種亞型，分別是α、β、γ和δ，其中PI3Kδ主要存在於免疫細胞和血液細胞中，與免疫、血液腫瘤以及炎症的發生密切有關(Cell,170(4),605-635)。

PI3Kδ主要表達於免疫細胞和造血細胞中，參與B細胞中BCR的信號傳導，控制機體內B細胞的發育和成熟過程。當有抗原刺激機體時，BCR表面的特異性表面免疫球蛋白Ig能與抗原結合，導致CD79A/B複合物胞內段的ITAM磷酸化，磷酸化的ITAM能夠募集並激活SYK，並進一步激活BTK及其下游分子PLCγ2。活化的SYK能與PI3Kδ的P85亞基結合，激活PI3Kδ，促使生成PIP3，生成的PIP3能夠與BTK的N端結構域識別，並與之相互作用介導BTK向膜上募集，從而激活BTK介導的B細胞信號傳導，誘導眾多相關基因的表達。另外，磷酸化的CD19也能募集細胞膜上PI3Kδ，激活PI3Kδ，催化PIP2生成PIP3，活化AKT，促進細胞增殖、遷移、凋亡等過程(N Engl J Med,379,2052-2062)。除了調節B細胞功能外，近期研究報導PI3Kδ激活能促進Treg細胞的發育、成熟以及募集(Cancer Immunol Res,2,1080-1089)。抑制PI3Kδ能促進CD8+記憶T細胞的增殖和存活(Cancer Res,77,4135-4145)。因此PI3Kδ是治療B細胞淋巴瘤的一個理想靶點，開發選擇性PI3Kδ抑制劑作為治療血液腫瘤的藥物越來越受重視。

艾代拉裡斯(Idelalisib)是第一個獲批上市的PI3Kδ選擇性抑制劑，2014年被批准用於治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)和小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)。隨後2018年Duvelisib(作用於PI3Kδ和γ)被批准治療慢性淋巴性白血病(CLL)和濾泡性淋巴瘤(FL)。儘管PI3Kδ抑制劑在治療這些血液腫瘤上取得了非常不錯的效果，但由於早期的這些抑制劑通常對於PI3K激酶的選擇性比較差，因此在臨床上看到了很多與藥物相關的肝毒性及胃腸道毒副作用。為了進一步減低PI3Kδ抑制劑潛在的副作用，最近幾年很多公司在積極開發了第二代高選擇性PI3Kδ抑制劑，比較有代表性的有Parsaclisib、ME-401和IOA-244等，這些藥物目前分別處於不同的臨床階段。

IOA-24是由iOnctura公司開發的第二代PI3Kδ抑制劑(WO2011058149，WO2014121901)，和傳統的PI3Kδ抑制劑相比，它是一個ATP 非競爭性的抑制劑，這個特點導致這個藥物對於PI3Kδ亞型的抑制具有高度的選擇性。

考慮到目前已上市的第一代PI3Kδ抑制劑的副作用都比較明顯，限制了該類型藥物在更多患者人群中的使用，所以開發第二代高選擇性的PI3Kδ抑制劑在相關病患人群中存在重大未滿足的醫學需求。

目前公開的相關專利申請包括WO2011058149A1、WO2015196759A1、WO2015196335A1、WO2014209980A1、WO2004069824A1等。

本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽：

其中，

R⁵選自氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_tR⁹、-S(O)_tR⁹、-NR⁶COR⁹、-NR⁶SO₂R⁹和R中的一個或多個取代基所取代，該R選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，該R各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R¹相同或不同，各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、羥基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被選自鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸和-OR⁹中的一個或多個取代基所取代；當m大於等於2時，兩個R¹可在其所連雜環上形成螺環或橋環系統；

R²和R⁴相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜環基烷基和雜芳基烷基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被選自烷基、鹵烷基、鹵素、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_tR⁹、-S(O)_tR⁹、-NR⁶COR⁹和-NR⁶SO₂R⁹中的一個或多個取代基所取代；

R³相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_tR⁹、-S(O)_tR⁹、-NR⁶COR⁹、-NR⁶SO₂R⁹、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被選自烷基、鹵烷基、鹵素、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_tR⁹、-S(O)_tR⁹、-NR⁶COR⁹和-NR⁶SO₂R⁹中的一個或多個取代基所取代；

或兩個相鄰的R³與所連的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選地被選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基取代；

R⁶各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基和芳基，其中該烷基、環烷基和芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

或者R⁷和R⁸與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基任選被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁹各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；

m為0、1、2、3、4或5；

n為1或2；

q為0、1、2、3或4；

s為0、1、2、3、4或5；且

t為0、1或2。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其為通式(I-1)或(I-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽：

其中R¹-R⁵、n、q和m如通式(I)中所定義。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(I-1)和(I-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R⁵為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_tR⁹、-S(O)_tR⁹、-NR⁶COR⁹、-NR⁶SO₂R⁹和R中的一個或多個取代基所取代，該R選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，該R各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基和-OR⁹中的一個或多個取代基所取代；

R⁶-R⁹、s和t如通式(I)、(I-1)和(I-2)中所定義。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(I-1)和(I-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R⁵為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基各自獨立地任選被一個或多個R所取代，該R選自環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，該R各自獨立地任選被選自鹵素、烷基和鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；

較佳地，R⁵為芳基，該芳基任選被雜環基烷基取代，該雜環基烷基任選被選自鹵素、烷基和鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；

更佳地，R⁵為苯基，該苯基被嗎啉基甲基取代，甚至更佳地，R⁵為

。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(I-1)和(I-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R⁵為6-10員芳基，該6-10員芳基任選被3-6員雜環基C_1-6烷基取代，該3-6員雜環基C_1-6烷基任選被選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽：

其中

R¹⁰相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR⁷R⁸中的一個或多個取代基所取代；

R¹¹相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、環烷基、環烷基氧基和環烷基烷基；

R¹²相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基和雜芳基；當u大於等於2時，兩個R¹²可在嗎啉環上形成螺環或橋環系統；

w為0、1、2、3或4；

u為0、1、2、3、4、5或6；

R¹-R⁴、R⁷-R⁹、s、m和q如通式(I)中所定義。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)或(II)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其為通式(II-1)或(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽：

其中R¹-R⁴、R¹⁰-R¹²、q、u、w和m如通式(II)中所定義。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R¹相同或不同，各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基，其中該烷基和環烷基各自獨立地任選地被選自鹵素、烷基、鹵烷基、氰基和-OR⁹中的一個或多個取代基所取代；當m大於等於2時，兩個R¹可在含氧雜環上形成螺環或橋環系統；其中R⁷-R⁹和s如通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)和(II-2)中所定義。

較佳地，R¹相同或不同，各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、烷氧基和鹵烷氧基，其中該烷基任選地被選自鹵素、氰基和-OR⁹中的一個或多個取代基所取代；其中R⁹如通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)和(II-2)中所定義。

更佳地，R¹相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；進一步佳為氫。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R²和R⁴相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基和環烷基烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地任選地被選自烷基、鹵烷基、鹵素、氰基和-OR⁹中的一個或多個取代基所取代；其中R⁹如通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)和(II-2)中所定義。

較佳地，R²和R⁴相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；更佳地，R²和R⁴均為氫。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R3相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸和-OR⁹；其中R⁷-R⁹和s如通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)和(II-2)中所定義。

較佳地，R³相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷基；

進一步佳地，R³相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；

再佳地，R³相同或不同，各自獨立地選自氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；

更佳地，R³為氟。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R⁶選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

較佳地，R⁶為氫原子或C_1-6烷基。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基和環烷基；或者R⁷和R⁸與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基任選被選自烷基、烷氧基、鹵素、羥烷基和環烷基中的一個或多個取代基所取代；

較佳地，R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；或者R⁷和R⁸與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基任選被選自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和鹵素中的一個或多個取代基所取代。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R⁹獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基和胺基中的一個或多個取代基所取代；

較佳地，R⁹獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基和環烷基；其中該烷基和環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基和鹵烷基中的一個或多個取代基所取代。

更佳地，R⁹獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和3-6員環烷基；其中該C_1-6烷基和3-6員環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R¹⁰相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸和-OR⁹；其中R⁷-R⁹和s如通式(I)中所定義。

較佳地，R¹⁰相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；更佳為氫。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R¹¹相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基和-(CH₂)_sNR⁷R⁸；其中R7-R⁸和s如通式(II)、(II-1)和(II-2)中所定義。

較佳地，R¹¹相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；更佳為氫。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R¹²相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸和-OR⁹；其中R⁷-R⁹和s如通式(II)、(II-1)和(II-2)中所定義。

較佳地，R¹²相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；更佳為氫或甲基；進一步較佳為氫。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中m為0、1或2，較佳為0。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(I-1)和(I-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中n為1。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中q為0、1、2或3，較佳為1或2，更佳為1。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中u為0、1、2或3，較佳為0。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(II)、(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中w為0、1或2，較佳為0。

在本公開的一些較佳的實施方案中，一種通式(II)、(II-1)或(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R¹相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；m為0、1或2；R²和R⁴相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；R³相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷基；q為0、1、2或3；R¹⁰相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；w為0、1或2；R¹¹相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；R¹²相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；u為0、1、2或3。

表A本公開的典型化合物包括但不限於：

或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟：

通式(IA)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽與通式(IB)或其鹽反應，得到通式(I)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，

其中R¹-R⁵、n、q和m如通式(I)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟：

通式(IIA)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽與通式(IIB)或其鹽反應，得到通式(II)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，

其中R¹-R⁴、R¹⁰-R¹²、q、u、w和m如通式(II)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的本公開通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)和表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本公開進一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)和表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備用於抑制PI3Kδ的藥物中的用途。

本公開進一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)和表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備用於治療和/或預防PI3Kδ介導的疾病的藥物中的用途。

本公開進一步涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)和表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防炎性疾病、自身免疫性疾病、癌症及相關疾病的藥物中的用途；特別地，該癌症及相關疾病較佳選自黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、白血病、頭頸瘤、子宮內膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神經細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、腦瘤、CNS癌、骨髓瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和膠質瘤；該白血病較佳選自慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)和毛細胞性白血病；該淋巴瘤較佳選自小淋巴細胞淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、淋巴質漿細胞淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤；該肺癌較佳為非小細胞肺癌或小細胞肺癌；該骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤(MM)；該自身免疫性疾病較佳選自哮喘、類風濕性關節炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、艾迪生病、斑禿、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合症(APS)、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性內耳疾病、天皰瘡、類天皰瘡、白塞病、乳糜瀉、抗-穀胺醯胺轉胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克羅恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位、肺出血-腎炎綜合症、格雷夫斯病、格林-巴利綜合症(GBS)、橋本氏病、化膿性汗腺炎、川崎病、甲型球蛋白腎病變、免疫性血小板減少紫斑症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、間質性膀胱炎、狼瘡、狼瘡性腎炎、膜性腎病、混合性結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化病(MS)、重肌無力症、猝睡症、神經性肌僵直、惡性貧血、牛皮癬、銀屑病關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、精神分裂症、硬皮症、口眼乾燥綜合症、舍格倫綜合症、僵人綜合症、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑和韋格納肉芽腫；該狼瘡較佳為紅斑性狼瘡或系統性紅斑狼瘡；該天皰瘡較佳為尋常性天皰瘡，該肝癌較佳為肝細胞癌，該頭頸瘤較佳為頭頸鱗狀細胞癌，該肉瘤較佳為骨肉瘤或軟組織肉瘤，該結腸直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌。

本公開還涉及一種抑制PI3Kδ的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)和表A或所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。

本公開還涉及一種治療和/或預防PI3Kδ介導的疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)和表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。

本公開還涉及一種治療和/或預防炎性疾病、自身免疫性疾病、癌症及相關疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)和表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物；特別地，該癌症及相關疾病較佳選自黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、白血病、頭頸瘤、子宮內膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神經細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、腦瘤、CNS癌、骨髓瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和膠質瘤；該白血病較佳選自慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)和毛細胞性白血病；該淋巴瘤較佳選自小淋巴細胞淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、淋巴質漿細胞淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤；該肺癌較佳為非小細胞肺癌或小細胞肺癌；該骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤(MM)；該自身免疫性疾病較佳選自哮喘、類風濕性關節炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、艾迪生病、斑禿、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合症(APS)、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性內耳疾病、天皰瘡、類天皰瘡、白塞病、乳糜瀉、抗-穀胺醯胺轉胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克羅恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位、肺出血-腎炎綜合症、格雷夫斯病、格林-巴利綜合症(GBS)、橋本氏病、化膿性汗腺炎、川崎病、甲型球蛋白腎病變、免疫性血小板減少紫斑症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、間質性膀胱炎、狼瘡、狼瘡性腎炎、膜性腎病、混合性結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化病(MS)、重肌無力症、猝睡症、神經性肌僵直、惡性貧血、牛皮癬、銀屑病關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、精神分裂症、硬皮症、口眼乾燥綜合症、舍格倫綜合症、僵人綜合症、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑和韋格納肉芽腫；該狼瘡較佳為紅斑性狼瘡或系統性紅斑狼瘡；該天皰瘡較佳為尋常性天皰瘡，該肝癌較佳為肝細胞癌，該頭頸瘤較佳為頭頸鱗狀細胞癌，該肉瘤較佳為骨肉瘤或軟組織肉瘤，該結腸直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌。

本公開進一步涉及一種通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)和表A示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本公開還涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)和表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作PI3Kδ抑制劑。

本公開還涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)和表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其治療和/或預防PI3Kδ介導的疾病。

本公開還涉及通式(I)、(I-1)、(I-2)、(II)、(II-1)、(II-2)和表A所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防炎性疾病、自身免疫性疾病、癌症及相關疾病；該疾病較佳選自黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、白血病、頭頸瘤、子宮內膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神經細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、腦瘤、CNS癌、骨髓瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和膠質瘤；該白血病較佳選自慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)和毛細胞性白血病；該淋巴瘤較佳選自小淋巴細胞淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、淋巴質漿細胞淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤；該肺癌較佳為非小細胞肺癌或小細胞肺癌；該骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤(MM)；該自身免疫性疾病較佳選自哮喘、類風濕性關節炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、艾迪生病、斑禿、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合症(APS)、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性內耳疾病、天皰瘡、類天皰瘡、白塞病、乳糜瀉、抗-穀胺醯胺轉胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克羅恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位、肺出血-腎炎綜合症、格雷夫斯病、格林-巴利綜合症(GBS)、橋本氏病、化膿性汗腺炎、川崎病、甲型球蛋白腎病變、免疫性血小板減少紫斑症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、間質性膀胱炎、狼瘡、狼瘡性腎炎、膜性腎病、混合性結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化病(MS)、重肌無力症、猝睡症、神經性肌僵直、惡性貧血、牛皮癬、銀屑病關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、精神分裂症、硬皮症、口眼乾燥綜合症、舍格倫綜合症、僵人綜合症、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑和韋格納肉芽腫；該狼瘡較佳為紅斑性狼瘡或系統性紅斑狼瘡；該天皰瘡較佳為尋常性天皰瘡，該肝癌較佳為肝細胞癌，該頭頸瘤較佳為頭頸鱗狀細胞癌，該肉瘤較佳為骨肉瘤或軟組織肉瘤，該結腸直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌。

本公開中PI3Kδ介導的疾病選自炎性疾病、自身免疫性疾病、癌症及相關疾病；較佳地，該癌症及相關疾病較佳選自黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、白血病、頭頸瘤、子宮內膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神經細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、腦瘤、CNS癌、骨髓瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和膠質瘤；該白血病較佳選自慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)和毛細胞性白血病；該淋巴瘤較佳選自小淋巴細胞淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、淋巴質漿細胞淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤；該肺癌較佳為非小細胞肺癌或小細胞肺癌；該骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤(MM)；該自身免疫性疾病較佳選自哮喘、類風濕性關節炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、艾迪生病、斑禿、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合症(APS)、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性內耳疾病、天皰瘡、類天皰瘡、白塞病、乳糜瀉、抗-穀胺醯胺轉胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克羅恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位、肺出血-腎炎綜合症、格雷夫斯病、格林-巴利綜合症(GBS)、橋本氏病、化膿性汗腺炎、川崎病、甲型球蛋白腎病變、免疫性血小板減少紫斑症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、間質性膀胱炎、狼瘡、狼瘡性腎炎、膜性腎病、混合性結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化病(MS)、重肌無力症、猝睡症、神經性肌僵直、惡性貧血、牛皮癬、銀屑病關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、精神分裂症、硬皮症、口眼乾燥綜合症、舍格倫綜合症、僵人綜合症、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑和韋格納肉芽腫；該狼瘡較佳為紅斑性狼瘡或系統性紅斑狼瘡；該天皰瘡較佳為尋常性天皰瘡，該肝癌較佳為肝細胞癌，該頭頸瘤較佳為頭頸鱗狀細胞癌，該肉瘤較佳為骨肉瘤或軟組織肉瘤，該結腸直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由一般方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本公開的組成物。因此，本公開的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥，吸入或吹入給藥的各種劑型。本公開的化合物也可以配製成持續釋放劑型，例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿。

作為一般性指導，本公開活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本公開化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、疾病的嚴重性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子(例如1、2、3、4、5或6個)的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其為從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH₂-)、1,1-亞乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-伸乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-亞丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-伸丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，較佳包含3至8個碳原子(例如3、4、5、6、7和8個)，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員的雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環包括如上該環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括

、

、

等；較佳為

或

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可任選被氧化(即形成亞碸或碸)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)環原子，其中1-4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更佳包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1-3個(例如1、2和3個)是雜原子；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可任選被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可任選被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可任選被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

和

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子(例如1、2、3或4個)、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。

上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“伸芳基”、“伸雜芳基”。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。

術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。

術語“環烷基烷基”指環烷基-烷基-，其中環烷基、烷基如上所定義。

術語“雜環基烷基”指雜環基-烷基-，其中雜環基、烷基如上所定義。

術語“芳基烷基”指芳基-烷基-，其中芳基、烷基如上所定義。

術語“雜芳基烷基”指雜芳基-烷基-，其中雜芳基、烷基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧基”和“側氧”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基、環烷基如上所定義。

本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用¹⁸F-氟標記(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-富集的碳(¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-碳標記；¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。本公開還包括各種氘化形式的化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的化合物。在製備氘代形式的化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用一般技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢。

“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1-5個，更佳為1-3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據一般試驗確定。

本文所用的術語“溶劑化物”是指本公開的化合物與一種或多種，較佳地為1-3種，無論是有機的還是無機的溶劑分子的物理結合。該物理結合包括氫鍵。在某些情況下，例如，當在結晶固體的晶格中摻入一種或多種，較佳1-3種溶劑分子時，溶劑化物將被分離。示例性的溶劑化物包括但不限於水合物、乙醇化物、甲醇化物和異丙醇化物。溶劑化方法是本領域公知的。

“前藥”是指可以在生理條件下，例如藉由在血液中水解，在體內轉化以產生活性原藥化合物。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵的時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本公開化合物的合成方法

為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：

方案一

本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽製備方法，包括以下步驟：

通式(IA)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽與通式(IB)或其鹽在鹼性條件下，任選縮合劑存在下，進行反應，得到通式(I)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，

其中R¹-R⁵、n、q和m如通式(I)中所定義。

方案二

本公開通式(II)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽製備方法，包括以下步驟：

通式(IIA)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其鹽與通式(IIB)或其鹽在鹼性條件下，任選縮合劑存在下，進行反應，得到通式(II)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，

其中R¹-R⁴、R¹⁰-R¹²、q、u、w和m如通式(II)中所定義。

方案三

本公開通式(I-1)和(I-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽製備方法，包括以下步驟：

通式(I)或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽進行手性拆分，得到通式(I-1)和通式(I-2)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽；

其中，R¹-R⁵、n、q和m如通式(I)中所定義。

方案四

本公開通式(II-1)和(II-2)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽製備方法，包括以下步驟：

通式(II)或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽進行手性拆分，得到通式(II-1)和通式(II-2)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽；

其中R¹-R⁴、R¹⁰-R¹²、q、u、w和m如通式(II)中所定義。

上述反應中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳為N,N-二異丙基乙胺。

上述反應中所述的縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；較佳為2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。

上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水、甲苯、二甲苯、吡啶、二噁烷、N,N-二甲基乙醯胺或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。

以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。

[實施例]

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE NEO 500M核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)或THERMO Ultimate 3000- Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性拆分使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm-0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃-30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮1

((1S,6R)-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮1-1

((1R,6S)-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(6-氟-1-(4-嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮1-2

將6-氟-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物1a(300mg,0.66mmol，採用公知的方法“CN102695710B”中說明書第204頁中間體S81公開的方法製備而得)和2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽1b(98mg,0.72mmol，南京藥石)分別加入N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中，攪拌下依次加入N,N-二異丙基乙胺(255mg,1.97mmol)和2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(324mg,0.85mmol，HATU)，室溫攪拌過夜。加入50mL水，二氯甲烷和甲醇混合溶劑(v：v=8：1)萃取三次，合併有機相，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，製得標題化合物1(120mg)，產率：33.9%。

MS m/z(ESI)：539.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.61(brs,1H),7.54(brs,2H),7.46-7.52(m,3H),6.65-6.70(m,1H),5.03-5.13(m,2H),3.54-3.89(m,6H),3.61(brs,4H),3.27-3.39(m,2H),2.40(brs,4H),0.77-0.85(m,2H)。

將化合物1(120mg，0.22mmol)進行手性拆分(分離條件：CHIRALPAKIG手性製備管柱，150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇=80/20(V/V)，流速：1mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物1-2(25mg) 和1-1(30mg)。

單一構型化合物1-2(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：538.9[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間25.63分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/19.98/0.02(v/v/v))。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.61(brs,1H),7.54(brs,2H),7.46-7.52(m,3H),6.65-6.70(m,1H),5.03-5.13(m,2H),3.54-3.89(m,6H),3.61(brs,4H),3.27-3.39(m,2H),2.40(brs,4H),0.77-0.85(m,2H)。

單一構型化合物1-1(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：539.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間31.92分鐘，手性純度：99.1%(色譜管柱：CHIRALPAKIG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/19.98/0.02(v/v/v))。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.61(brs,1H),7.54(brs,2H),7.52-7.46(m,3H),6.70-6.65(m,1H),5.13-5.03(m,2H),3.89-3.54(m,6H),3.61(brs,4H),3.39-3.27(m,2H),2.40(brs,4H),0.85-0.77(m,2H)。

實施例2

(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(9-甲氧基-1-(4-嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮2

第一步

1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)肼-1-羧酸第三丁酯2b

在氬氣氛下，將化合物4-(4-碘代苄基)嗎啉2a(51g，168.24mmol，採用專利申請“WO200832191A2”中說明書第59頁實施例17.1公開的方法製備而得)和肼基甲酸第三丁酯(23.347g，176.66mmol，韶遠)溶解於400mL二甲亞碸中，攪拌10分鐘，再加入碘化亞銅(1.603g,8.42mmol)，升溫至50℃，攪拌反應17小時。加入400mL水，水相用乙酸乙酯(300mL×6)萃取，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題化合物2b(51g，產率98.6%)。

MS m/z(ESI)：308.1[M+1]。

第二步

4-(4-肼基苄基)嗎啉2c的鹽酸鹽

在0℃下，將化合物2b(51g，165.91mmol)溶解於80mL甲醇中，滴加氯化氫的1,4-二噁烷溶液(350mL，4.0M，研峰科技)，自然升溫至室溫，攪拌反應17小時。減壓濃縮，得到粗品標題化合物2c的鹽酸鹽(45.4g)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第三步

5-甲氧基硫代色烷-4-酮2e

將3-((3-甲氧基苯基)硫基)丙酸2d(12g，56.53mmol，採用“Organic Letters,2020,22(3),1155-1159”公開的方法製備而得)，硫酸(40mL)加入100ml單口瓶中，常溫攪拌3小時。反應液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有機相用鹽水洗(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到目標產物2e(300mg)，產率：2.73%。

第四步

2-(5-甲氧基-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯2f

將乙醇鈉(1.44g，4.23mmol,20%含量)溶於20mL甲苯中，冷卻到0℃，滴加入草酸二乙酯(463mg，3.166mmol)的20mL甲苯溶液，再加入化合物2e(410mg,2.11mmol)，室溫反應17小時。反應液減壓濃縮，殘留物中加入100mL水，二氯甲烷萃取(50mL)，水相用5M鹽酸溶液調節pH約為2，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相用鹽水(20mL×2)洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物2f(900mg)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第五步

2-(5-甲氧基-1,1-二氧化-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯2g

將化合物2f(900mg，3.058mmol)溶於30mL二氯甲烷中，加入3-氯過氧苯甲酸(1.2g，6.95mmol)，室溫攪拌17小時。減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題化合物2g(550mg)，產率：55.1%

第六步

9-甲氧基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物2h

將化合物2g(550mg，1.68mmol)溶於30mL乙醇中，加入化合物2c的鹽酸鹽(384mg)，冰乙酸(203mg，3.3804mmol)，反應在90℃攪拌2小時。減壓濃縮，用乙醇打漿，過濾，濾餅乾燥得標題產物2h(700mg)，產率：83.4%。

第七步

9-甲氧基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物2i

將化合物2h(700mg，1.41mmol)溶於20mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈉(3M，2.35mL)水溶液，常溫攪拌4小時。反應液用5.0M鹽酸溶液調節pH約為2，減壓濃縮，得到標題產物2i(1g，60%含量)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第八步

將化合物2i(288mg，368.04μmol,60%含量)，化合物1b(50mg，368.75μmol)，HATU(168mg，441.84μmol)和N,N-二異丙基乙胺(238mg，1.84mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌17小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，水洗(20mL×2)，鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物2(35mg)，產率：17.2%。

MS m/z(ESI)：551.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.78-7.77(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.41-7.40(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.04-7.02(m,1H),5.00-4.69(m,2H),4.18-4.04(m,1H),3.89-3.87(m,1H),3.80-3.64(m,7H),3.56-3.51(m,2H),3.50-3.49(m,1H),3.15-3.11(m,3H),2.50-2.48(m,4H),1.11-0.89(m,2H)。

實施例3

(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(6-氯-1-(4-嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮3

((1S,6R)-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(6-氯-1-(4-嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮3-1

((1R,6S)-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(6-氯-1-(4-嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮3-2

第一步

2-(8-氯-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯3b

將化合物乙醇鈉(62.0g,182.2mmol,20%含量)加入500mL單口瓶中，0℃下加入草酸二乙酯(19.9g,136.2mmol)的甲苯溶液300mL，再加入化合物8-氯硫代色烷-4-酮3a(18.0g,90.6mmol，採用“Organic Letters,2020,22(3),1155-1159”公開的方法製備而得)，常溫攪拌17小時。反應液減壓濃縮，殘留物中加入400mL水，二氯甲烷萃取(200mL×2)，水相用5M鹽酸溶液調節pH約為2，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相用鹽水(200mL×2)洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物3b(13.2g)，產品不經純化直接進行下一步。

第二步

2-(8-氯-1,1-二氧化-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯3c

將化合物3b(10.80g，35.15mmol)溶於150mL二氯甲烷中，加入3-氯過氧苯甲酸(16.2g，79.79mmol)，室溫攪拌17小時。減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題化合物3c(11.8g)，產率：98.7%。

第三步

6-氯-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物3d

將化合物3c(11.0g，33.3mmol)溶於80mL乙醇中，加入化合物2c的鹽酸鹽(9.0g)，冰乙酸(20mL)，反應在80℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，用乙醇打漿，過濾，濾餅乾燥得標題產物3d(13.8g)，產率：83.1%。

第四步

6-氯-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物3e

將化合物3d(12.7g，25.3mmol)溶於100mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈉(3M，5.5mL)水溶液，常溫攪拌16小時。反應液用5.0M鹽酸溶液調節pH約為2，減壓濃縮，得到粗品標題產物3e(15.1g，70%含量)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第五步

將化合物3e(200mg，295.04μmol,70%含量)，化合物1b(48.1mg，354.5μmol)，HATU(146.1mg，384.1μmol)和N,N-二異丙基乙胺(114.6mg，886.2mmol) 溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌17小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，水洗(20mL×2)，鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物3(70mg)，產率：44.3%。

MS m/z(ESI)：555.0[M+1]。

¹ H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.65(m,1H),7.53-7.48(m,3H),7.45-7.42(m,2H),6.86-6.78(m,1H),5.14-5.04(m,2H),3.93-3.54(m,10H),3.42-3.36(m,1H),3.32-3.11(m,1H),2.41(brs,4H),0.85-0.77(m,2H)。

將化合物3(70mg，0.13mmol)進行手性拆分(分離條件：CHIRALPAK IG手性製備管柱，150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/19.98/0.02(v/v/v))，流速：1mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物3-2(26mg)、3-1(28mg)。

單一構型化合物3-2(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：555.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間36.29分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/19.98/0.02(v/v/v))。

¹ H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.65(m,1H),7.48-7.53(m,3H),7.42-7.45(m,2H),6.78-6.86(m,1H),5.04-5.14(m,2H),3.54-3.93(m,10H),3.36-3.42(m,1H),3.11-3.32(m,1H),2.41(brs,4H),0.77-0.85(m,2H).

單一構型化合物3-1(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：555.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間46.78分鐘，手性純度：99.1%(色譜管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/19.98/0.02(v/v/v))。

¹ H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.65(m,1H),7.48-7.53(m,3H),7.42-7.45(m,2H),6.78-6.86(m,1H),5.04-5.14(m,2H),3.54-3.93(m,10H),3.36-3.42(m,1H),3.11-3.32(m,1H),2.41(brs,4H),0.77-0.85(m,2H)。

實施例4

(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(7-甲氧基-1-(4-嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮4

第一步

2-(7-甲氧基-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯4b

將化合物乙醇鈉(19.267g,56.62mmol,20%含量)加入500mL單口瓶中，0℃下加入草酸二乙酯(6.207g,42.47mmol)的甲苯溶液300mL，再加入7-甲氧基硫代色烷-4-酮4a(5.5g,28.31mmol，採用“Organic Letters,2020,22(3),1155-1159”公開的方法製備而得)，常溫攪拌17小時。反應液減壓濃縮，殘留物中加入400mL水，二氯甲烷萃取(200mL×2)，水相用5M鹽酸溶液調節pH約為2，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相用鹽水(200mL×2)洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物4b(8.3g)。

第二步

2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯4c

將化合物4b(8.3g，28.20mmol)溶於200mL二氯甲烷中，加入間氯過氧苯甲酸(12.166g，70.50mmol)，常溫攪拌17小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題化合物4c(8.8g)，產率：95.6%。

第三步

7-甲氧基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物4d

將化合物4c(8.8g，26.96mmol)溶於200mL乙醇中，加入化合物2c的鹽酸鹽(6.7g)，冰乙酸(3.239g，53.93mmol)，反應在90℃攪拌2小時。旋乾，用乙醇打漿，過濾，濾餅乾燥得到標題產物4d(10.2g)，產率：76.0%。

第四步

7-甲氧基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物4e

將化合物4d(10.2g,20.5mmol)溶於100mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈉(1.0M,102.5mL，常溫攪拌4小時。反應液用5.0M鹽酸溶液調節pH約為2，減壓濃縮得標題產物4e(16.3g，58.8%含量)。

第五步

將化合物4e((150mg,319.48μmol，58.8%)，化合物1b(52mg,383.5μmol)，HATU(146mg,383.97μmol)和N,N-二異丙基乙胺(206mg,1.59mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌5小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物4(32mg)，產率：18.2%。

MS m/z(ESI)：551.1[M+1]。

¹ H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.56-7.46(m,5H),7.18-7.15(m,1H),6.83-6.78(m,1H),5.00-4.87(m,2H),3.87-3.78(m,3H),3.72-3.58(m,10H),3.38-3.36(m,1H),3.33-3.32(m,1H),2.43-2.42(m,4H),0.94-0.76(m,2H)。

實施例5

2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基(6-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮5

第一步

3-(o-甲苯基硫代)丙酸5b

將化合物2-甲基苯硫酚5a(25.0g，201.2mmol，韶遠)和碳酸鉀(41.7g，301.9mmol，國藥)溶於200mL N,N-二甲基甲醯胺(國藥)中，氮氣保護下60℃攪拌30分鐘，冷卻到室溫，加入3-溴丙酸(32.3g，211.4mmol，阿德馬斯)，繼續在氮氣保護下60℃攪拌3小時。反應液中加入1000mL水，乙酸乙酯萃取(300mL×2)；水相用濃鹽酸調節pH約等於3，乙酸乙酯萃取(400mL×2)，合併有機相依次用水(400mL×2)、飽和食鹽水洗(400mL×2)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物5b(39g)，產率：98%。

MS m/z(ESI)：195.2[M-1]。

第二步

8-甲基硫代色烷-4-酮5c

將化合物5b(39g,198.6mmol)溶於濃硫酸(200mL)中，0℃攪拌2小時.反應液倒入1000mL冰水中，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗(300mLx2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮得粗產品，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化得到標題產物5c(15.5g)。產率：43%。

MS m/z(ESI)：178.9[M+1]。

第三步

2-(8-甲基-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯5d

將乙醇鈉(59g,173.93mmol，阿德馬斯)加入500mL三口燒瓶中，0℃加入草酸二乙酯(19g，130.49mmol，溶於100mL甲苯中)和化合物5c(15.5g，86.9mmol，溶於100mL甲苯中)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，殘留物中加入400ml水，二氯甲烷萃取(200mL×2)；水相用5M鹽酸溶液調節pH約為2，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水(200mL×2)洗，再用無水硫酸鈉乾燥15min，過濾，濾液旋乾得到標題產物5d(24g)，產率：99.0%。

MS m/z(ESI)：279.0[M+1]。

第四步

2-(8-甲基-1,1-二氧化-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯5e

將化合物5d(24g，86.23mmol)和間氯過氧苯甲酸(29g，172.5mmol，沃凱)溶解於250mL二氯甲烷中，攪拌17小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題化合物5e(26g，產率97.1%)。

MS m/z(ESI)：310.9[M+1]。

第五步

6-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物5f

將化合物5e(15g，49.01mmol)、化合物2c的鹽酸鹽(10g)和乙酸(5.9g，98.11mmol，滬試)溶解於300mL無水乙醇中，升溫至回流，攪拌3小時。加入 300mL飽和碳酸氫鈉溶液，混合液用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題化合物5f(20g，產率86.9%)。

MS m/z(ESI)：482.0[M+1]。

第六步

6-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物5g

將化合物5f(14g，29.07mmol)溶解於150mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈉水溶液(58.2mL，2.5M，自配)，攪拌4小時。加入濃鹽酸溶液，調節pH約等於3，減壓濃縮，得到粗品標題化合物5g(21.2g，產率161.3%)，產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：454.0[M+1]。

第七步

將化合物5g(2g,2.64mmol,60%)、化合物1b(358.7mg，2.64mmol)、HATU(1.8g,7.95mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.4g,18.52mmol)、溶解於60mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌17小時。加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物5(520mg，產率：36.8%)。

MS m/z(ESI)：535.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.52-7.50(m,2H),7.41-7.36(m,4H),6.73-6.69(m,1H),5.01-4.90(m,2H),3.94-3.52(m,12H),2.67(s，3H)，2.40(t,4H),0.94-0.75(m,2H)。

實施例5-1，5-2

(1S,6R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基(6-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮5-1

(1R,6S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基(6-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮5-2

將化合物5(520mg，0.22mmol)進行手性拆分(分離條件：CHIRALPAK IG手性製備管柱，150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/19.98/0.02(v/v/v))，流速：20mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物5-2(240mg)和5-1(250mg)。

單一構型化合物5-2(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：535.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間30.618分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/19.98/0.02(v/v/v))。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ 7.52-7.50(m,2H),7.41-7.35(m,4H),6.73-6.69(m,1H),5.01-4.90(m,2H),3.94-3.52(m,11H),3.31-3.28(m,1H),2.67(s,3H),2.40(t,4H),0.94-0.75(m,2H)。

單一構型化合物5-1(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：535.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間36.428分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/19.98/0.02(v/v/v))。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ .52-7.50(m,2H),7.41-7.35(m,4H),6.73-6.69(m,1H),5.01-4.90(m,2H),3.80-3.57(m,11H),3.31-3.28(m,1H),2.67(s,3H),2.40(t,4H),0.93-0.77(m,2H)。

實施例6-1

2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基(6-氟-1-(4-(((R)-3-甲基嗎啉基)甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮6-1

第一步

(R)-4-(4-碘苄基)-3-甲基嗎啉6c

將(R)-3-甲基嗎啉6b(410mg，4.05mmol，阿德馬斯)，N,N-二異丙基乙胺(700mg，5.42mmol)溶於10mL乙腈中，室溫下加入1-(溴甲基)-4-碘苯6a(1.2g，4.04mmol)，室溫攪拌17小時。向反應液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6c(1.23g，收率：95.9%)。

MS m/z(ESI)：317.9[M+1]。

第二步

(R)-1-(4-((3-甲基嗎啉基)甲基)苯基)肼甲酸第三丁酯6d

將化合物6c(1.23g，3.88mmol)，肼基甲酸第三丁酯(550mg，4.15mmol)，碘化亞銅(40mg,210.03μmol)，碳酸銫(1.8g,5.52mmol)置於10mL二甲基亞碸中，氮氣氛圍下50℃加熱反應18小時。向反應液中加入300mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合併有機相，飽和食鹽水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6d 1.22g，收率：97.8%。

第三步

(R)-4-(4-肼基苄基)-3-甲基嗎啉6e的鹽酸鹽

將化合物6d(1.22g，3.79mmol)溶於5mL甲醇，加入鹽酸二噁烷(4M,8.2mL)，室溫攪拌18小時，濃縮乾反應液，得到粗品標題產物6e的鹽酸鹽(839mg)，產品不經純化直接投下一步反應。

第四步

(R)-6-氟-1-(4-((3-甲基嗎啉基)甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯5,5-二氧化物6f

將化合物2-(8-氟-1,1-二氧化-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯(1.2g，3.82mmol)和粗品化合物6e的鹽酸鹽(839mg)溶於10mL乙醇中，加入乙酸(450mg，7.50mmol)，加熱回流反應3小時。將反應液濃縮，向反應液中加入200mL水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至中性，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物6f(1.388g，收率：73.3%)。

MS m/z(ESI)：500.0[M+1]。

第五步

(R)-6-氟-1-(4-((3-甲基嗎啉基)甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸5,5-二氧化物6g

將化合物6f(1.388g，2.78mmol)溶於15mL的四氫呋喃溶液中，加入氫氧化鈉水溶液(2.5M，2.5mL)，60℃加熱反應1小時。濃縮掉有機溶劑，殘餘水相用3M鹽酸調節pH至中性，水相直接凍乾得粗品標題化合物6g(1.86g)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：472.0[M+1]。

第六步

將粗品化合物6g(200mg，0.30mmol)，化合物1b(42mg，0.31mmol)和HATU(170mg，0.45mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入N,N-二異丙基乙胺(120mg，0.93mmol,0.15mL)，攪拌反應2小時。加入150mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得標題產物6-1(78mg，產率47.5%)。

MS m/z(ESI)：553.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.52-7.46(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.70-6.64(m,1H),5.06-4.83(m,2H),4.16-4.10(m,1H),4.10-3.96(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.81-3.55(m,6H),3.48-3.42(m,0.5H),3.36-3.24 (m,2H),3.18-3.12(m,0.5H),2.67-2.61(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.32-2.24(m,1H),1.09(d,3H),0.94-0.79(m,2H)。

實施例6-2

2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基(6-氟-1-(4-(((S)-3-甲基嗎啉基)甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮6-2

採用實施例6-1的合成路線，將第一步原料6b替換為(S)-3-甲基嗎啉，製得標題化合物6-2。

MS m/z(ESI)：553.0[M+H]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.53-7.45(m,2H),7.40-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.70-6.62(m,1H),5.07-4.81(m,2H),4.16-4.06(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.82-3.70(m,4H),3.70-3.55(m,2H),3.48-3.43(m,1H),3.36-3.24(m,2H),3.18-3.12(m,1H),2.64(dt,1H),2.60-2.50(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.09(d,3H),0.93-0.81(m,2H)。

實施例7

2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基(6-甲氧基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮7

第一步

3-((2-甲氧基苯基)硫基)丙酸7b

將化合物2-甲氧基苯硫酚7a(25.0g，178.31mmol，韶遠)和碳酸鉀(36.9g，267.50mmol，國藥)溶於200mL N,N-二甲基甲醯胺(國藥)中，氮氣保護下60℃攪拌30分子，冷卻到室溫，加入3-溴丙酸(28.6g，187.28mmol，阿德馬斯)，繼續在氮氣保護下60℃攪拌3小時。反應液中加入1000mL水，乙酸乙酯萃取(300mL×2)；水相用濃鹽酸調節pH約等於3，乙酸乙酯萃取(400mL×2)，合併有機相依次用水(400mL×2)、飽和食鹽水洗(400mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物7b(37g)，產率：98%。

MS m/z(ESI)：213.1[M+1]。

第二步

8-甲氧基硫代色烷-4-酮7c

將化合物7b(37g,174.3mmol)溶於濃硫酸(200mL)中，0℃攪拌2小時.反應液倒入1000mL冰水中，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，有機相用飽和食鹽水洗(300mL×2)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮得粗產品，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化得到標題產物7c(1.74g)。產率：4.3%。

MS m/z(ESI)：194.9[M+1]。

第三步

2-(8-甲氧基-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯7d

將乙醇鈉(6.10g，17.92mmol，阿德馬斯)加入100mL三口燒瓶中，0℃加入草酸二乙酯(1.97g，13.49mmol，溶於30mL甲苯中)和化合物7c(1.74g，8.95mmol，溶於30mL甲苯中)，室溫反應16小時。反應液減壓濃縮，殘留物中加入80mL水，二氯甲烷萃取(80mL×2)；水相用5M鹽酸溶液調節pH約為2，乙酸乙酯萃取(70mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水(60mL×2)洗，再用無水硫酸鈉乾燥15min，過濾，濾液旋乾得到標題產物7d(2.6g)，產率：98.6%。

MS m/z(ESI)：295.0[M+1]。

第四步

2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯7e

將化合物7d(2.6g，8.83mmol)和間氯過氧苯甲酸(3.9g，19.47mmol，沃凱)溶解於250mL二氯甲烷中，攪拌17小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題化合物7e(2.8g，產率97.1%)。

MS m/z(ESI)：326.9[M+1]。

第五步

6-甲氧基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物7f

將化合物7e(1.3g，3.98mmol)、化合物2c的鹽酸鹽(825.7mg)和乙酸(478.4mg，7.96mmol，滬試)溶解於60mL無水乙醇中，升溫至回流，攪拌3小時。加入60mL飽和碳酸氫鈉溶液，混合液用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題化合物7f(1.63g，產率82.2%)。

MS m/z(ESI)：498.0[M+1]。

第六步

6-甲氧基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物7g

將化合物7f(1.63g，3.27mmol)溶解於30mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈉水溶液(6.5mL，2.5M，自配)，攪拌4小時。加入濃鹽酸溶液，調節pH約等於3，減壓濃縮，得到粗品標題化合物7g(2.4g，產率156.0%)，產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：470.0[M+1]。

第七步

將化合物7g(0.3g,0.38mmol,60%)、化合物1b(135.6mg，0.38mmol)、HATU(270.59mg,1.15mmol)和N,N-二異丙基乙胺(297.29mg,2.30mmol)、溶解於30mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌17小時。加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物7(129mg，產率：61.1%)。

MS m/z(ESI)：551.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.53-7.39(m,5H),7.25(d,1H),6.40-6.36(m,1H),4.92-4.82(m,2H),3.91(s,3H),3.79-3.52(m，10H),3.41-3.37(m,1H),3.32-3.28(m,1H)，2.41(s,4H),0.95-0.75(m,2H)。

實施例7-1，7-2

((1S,6R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(6-甲氧基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮7-1

((1R,6S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(6-甲氧基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮7-2

將化合物7(102mg，0.19mmol)進行手性拆分(分離條件：CHIRALPAK IG手性製備管柱，150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇=80/20(V/V)，流速：1mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物7-1(23mg)、7-2(28mg)。

單一構型化合物7-2(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：551.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間35.649分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAKIG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/19.98/0.02(v/v/v))。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.52-7.39(m,5H),7.25(d,1H),6.41-6.37(m,1H),4.94-4.83(m,2H),3.91(s,3H),3.80-3.52(m，10H),3.41-3.37(m,1H),3.32-3.28(m,1H)，2.41(s,4H),0.93-0.75(m,2H)。

單一構型化合物7-1(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：551.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間61.556分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAKIG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=80/19.98/0.02(v/v/v))。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.52-7.39(m,5H),7.25(d,1H),6.41-6.37(m,1H),4.94-4.83(m,2H),3.91(s,3H),3.80-3.52(m，10H),3.41-3.37(m,1H),3.32-3.28(m,1H)，2.41(s,4H),0.94-0.75(m,2H)。

實施例8

(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(1-(4-嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-6-(三氟甲基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮8

第一步

3-((2-(三氟甲基)苯基)硫基)丙酸8b

將2-(三氟甲基)苯硫酚8a(10.4g,58.3mmol，TCI)溶於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中，加入碳酸鉀(16.1g,116.5mmol)，60℃攪拌30分鐘。冷卻後，加入溴丙酸(9.8g,64.3mmol)，60℃繼續攪拌3小時。冷卻，倒入水中，2M鹽酸調節至pH=2，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題化合物8b(11.0g)，產率：75.3%。

第二步

8-(三氟甲基)硫代色烷-4-酮8c

將化合物8b(11.0g,46.5mmol)加入濃硫酸(150mL)中，室溫攪拌3小時。反應液倒入冰水中，攪拌均勻。過濾，水洗，固體溶於乙酸乙酯後，食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體A純化，得到標題化合物8c(8.0g)，產率：71.8%。

第三步

2-(8-(三氟甲基)-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯8d

將乙醇鈉(23.5g,69.1mmol,20%含量)加入500mL單口瓶中，0℃下加入草酸二乙酯(7.6g,51.7mmol)的甲苯溶液200mL，再加入化合物8c(8.0g,34.5mmol)，常溫攪拌17小時。反應液減壓濃縮，殘留物中加入300mL水，二氯甲烷萃取(100mL×2)，水相用5M鹽酸溶液調節pH約為2，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相用鹽水(200mL×2)洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物8d(9.1g)，直接投入下一步。

第四步

2-(8-(三氟甲基)-1,1-二氧化-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯8e

將化合物8d(9.1g，27.2mmol)溶於150mL二氯甲烷中，加入3-氯過氧苯甲酸(11.6g，57.2mmol)，室溫攪拌17小時。減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題化合物8e(9.8g)，產率：99.3%。

第五步

6-(三氟甲基)-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物8f

將化合物8e(9.8g，26.9mmol)溶於80mL乙醇中，加入化合物2c的鹽酸鹽(7.0g)，冰乙酸(20mL)，反應在80℃攪拌2小時。減壓濃縮，用乙醇打漿，過濾，濾餅乾燥得標題產物8f(8.0g)，產率：55.5%。

第六步

6-(三氟甲基)-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物8g

將化合物8f(8.0g，14.9mmol)溶於100mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈉(3M，5.5mL)水溶液，室溫攪拌16小時。反應液用5.0M鹽酸溶液調節pH約為2，減壓濃縮，得到粗品標題產物8g(10.5g，70%含量)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第七步

將粗品化合物8g(200mg，295.04μmol,70%含量)，化合物1b(46.1mg，339.5μmol)，HATU(137.1mg，360.1μmol)和N,N-二異丙基乙胺(179.6mg，1.4mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌17小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，水洗(20mL×2)，鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物8(130mg)，產率：80.5%。

MS m/z(ESI)：588.8[M+1]。

¹ H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.01(d,1H),7.75(t,1H),7.53-7.50(m,2H),7.53-7.42(m,2H),7.27-7.17(m,1H),5.15-5.05(m,2H),3.59-3.54(m,10H),3.43-3.39(m,1H),3.30(s,1H),2.40(brs,4H),0.88-0.78(m,2H)。

實施例9

(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(7-氯-1-(4-嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮9

第一步

2-(7-氯-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯9b

將乙醇鈉(62.0g,182.2mmol,20%含量)加入500mL單口瓶中，0℃下加入草酸二乙酯(19.9g,136.2mmol)的甲苯溶液300mL，再加入7-氯硫代色烷-4-酮9a(18.0g,90.6mmol，採用“Organic Letters,2020,22(3),1155-1159”製備而得)，常溫攪拌17小時。反應液減壓濃縮，殘留物中加入400mL水，二氯甲烷萃取(200mL×2)，水相用5M鹽酸溶液調節pH約為2，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相用鹽水(200mL×2)洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物9b(13.7g)，產品不經純化直接投入下一步。

第二步

2-(7-氯-1,1-二氧化-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯9c

將化合物9b(11.80g，36.15mmol)溶於150mL二氯甲烷中，加入3-氯過氧苯甲酸(17.2g，81.79mmol)，室溫攪拌17小時。減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化，得到標題化合物9c(12.3g)，產率：98.3%。

第三步

7-氯-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物9d

將化合物9c(11.3g，33.6mmol)溶於80mL乙醇中，加入化合物2c的鹽酸鹽(9.0g)，冰乙酸(20mL)，反應在80℃攪拌2小時。減壓濃縮，用乙醇打漿，過濾，濾餅乾燥得標題產物9d(13.9g)，產率：83.2%。

第四步

7-氯-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物9e

將化合物9d(13.9g，28.3mmol)溶於100mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈉(3M，5.5mL)水溶液，室溫攪拌16小時。反應液用5.0M鹽酸溶液調節pH約為2，減壓濃縮，得到標題產物9e(16.1g)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第五步

將粗品化合物9e(200mg，295.04μmol,70%含量)，化合物1b(48.1mg，354.5μmol)，HATU(146.1mg，384.1μmol)和N,N-二異丙基乙胺(114.6mg，886.2mmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌17小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，水洗(20mL×2)，鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物9(52mg)，產率：33.1%。

MS m/z(ESI)：554.8[M+1]。

¹ H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 8.01(d,1H),7.73-7.71(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.51-7.49(m,2H),6.90-6.85(m,1H),5.08-4.97(m,2H),3.91-3.55(m,10H),3.40-3.36(m,1H),3.31-3.29(m,1H),2.42(brs,4H),0.85-0.76(m,2H)。

實施例10

(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(7-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮10

第一步

3-(m-甲苯基硫基)丙酸10b

將3-甲基苯硫酚10a(10g，80.5mmol，阿達瑪斯)溶於100ml的N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(16g，115.7mmol)，室溫攪拌下加入3-溴丙酸，室溫攪拌反應2小時。加500ml水淬滅，分液，水相用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物10b(8.94g，產率：56.5%)，產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：195.0[M-1]。

第二步

7-甲基硫代色烷-4-酮10c

將粗品化合物10b(8.94g，45.5mmol)溶於100mL的濃硫酸中，室溫攪拌3小時。反應液小心倒入500g冰水淬滅，分液，水相用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用管柱層析法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物10c(5.17g，產率：63.7%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.86(d,1H),7.18(d,1H),7.04(dd,1H),3.32-3.25(m,2H),2.90-2.82(m,2H),2.30(s,3H)。

第三步

2-(7-甲基-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯10e

單口瓶中加入乙醇鈉的乙醇溶液(20g，58.78mmol，含量20%)，冰浴冷卻，再加入草酸二乙酯(4.5g，30.79mmol，溶於50mL甲苯)，攪拌條件下加入化合物10c(5.17g，29.00mmol，溶於50mL甲苯)，室溫攪拌18小時。濃縮反應液，加入200ml水淬滅反應，用3M的鹽水溶液調節PH至中性，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物10e(7.87g，產率：97.5%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：279.0[M+1]。

第四步

2-(7-甲基-1,1-二氧化-4-側氧硫代色烷-3-基)-2側氧乙酸乙酯10f

將化合物10e(7.78g，28.28mmol)溶於240mL二氯甲烷中，冰浴冷卻下分批加入間氯過氧苯甲酸(14g，68.96mmol)，室溫攪拌3小時。過濾掉不溶物，濾液濃縮，殘餘物經管柱層析法以A體系純化得標題化合物10f(6.88g，收率78.2%)。

MS m/z(ESI)：310.9[M+1]。

第五步

7-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯5,5-二氧化物10g

將化合物10f(6.88g，22.17mmol)和中間體2c的鹽酸鹽(4.5g)溶於150mL的乙醇中，加入乙酸(2.5g，41.63mmol)，回流攪拌6小時。待反應液冷卻至室溫後，過濾，收集濾餅真空乾燥，得到標題產物10g(14.7g)，，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：482.2[M+1]。

第六步

7-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸5,5-二氧化物10h

將化合物10g(5g，10.38mmol)溶於60mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈉水溶液(2.5M，10mL)，60℃加熱攪拌1小時。待反應冷卻至室溫後，用3M鹽酸調節pH至中性，濃縮掉有機溶液，剩餘水相凍乾得到粗品標題產物10h(9g)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：452.1[M-1]。

第七步

2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基(7-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮10

將粗品化合物10h(200mg，0.22mmol)，化合物1b(30mg，0.22mmol)和HATU(100mg,0.26mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入N,N-二異丙基乙胺(140mg,1.00mmol,0.18mL)，攪拌反應2小時。加入150mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得標題產物10(25mg，產率21.5%)。

MS m/z(ESI)：535.1[M+H]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.84(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.47(d,2H),7.42-7.35(m,1H),6.78-6.70(m,1H),5.00-4.83(m,2H),3.93-3.84(m,1H),3.82-3.51(m,11H),3.42-3.36(m,1H),3.29(s,1H),3.10-3.03(m,1H),2.44-2.36(m,4H),0.88-0.72(m,2H)。

實施例10-1,10-2

((1R,6S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基(7-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮10-1

((1S,6R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基(7-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮10-2

將化合物10(102mg，0.19mmol)進行手性拆分(分離條件：CHIRALPAK IG手性製備管柱，150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇=80/20(V/V)，流速：1mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物10-1(23mg)和10-2(28mg)。

單一構型化合物10-1(較短保留時間)：

MS m/z(ESI)：535.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間32.306分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAKIG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇=20/80(v/v/v))。

單一構型化合物10-2(較長保留時間)：

MS m/z(ESI)：535.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間40.111分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm，5μm；流動相：正己烷/乙醇=20/80(v/v/v))。

實施例11

(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)(7-氯-6-氟-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮11

第一步

3-((3-氯-2-氟苯基)硫基)丙酸11b

將3-氯-2-氟苯硫酚11a(8g，49.20mmol，無錫科華)溶於100mL的N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(8.840g，63.96mmol)，60℃攪拌30分鐘，加入3-溴丙酸(8.279g，54.12mmol，阿達瑪斯)，60℃攪拌反應2小時。加500mL水淬滅，用乙酸乙酯(200mL×1)萃取，水相用濃鹽酸調節pH約等於3，水相再用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物11b(11.166g，產率：96.7%)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第二步

7-氯-8-氟硫代色烷-4-酮11c

將粗品化合物11b(11.116g，47.37mmol)溶於100mL的濃硫酸中，室溫攪拌3小時。反應液小心倒入500mL冰水淬滅，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物11c(8.731g，產率：85.1%)，產品不經純化直接用於下一步反應。

第三步

2-(7-氯-8-氟-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯11d

單口瓶中加入乙醇鈉的乙醇溶液(27.423g，80.60mmol，20%，TCI)和125mL甲苯，冰浴冷卻，再加入草酸二乙酯(8.834g，60.45mmol，滬試)，攪拌條件下加入化合物11c(8.731g，40.30mmol)，室溫攪拌17小時。濃縮反應液，加入600mL水淬滅反應，用濃鹽酸調節pH約為3，水相用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物11d(11.919g，產率：93.4%)。

MS m/z(ESI)：316.9[M+1]。

第四步

2-(7-氯-8-氟-1,1-二氧化-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯11e

將化合物11d(11.919g，37.63mmol)溶於130mL二氯甲烷中，冰浴冷卻下分批加入間氯過氧苯甲酸(19.100g，94.08mmol)，室溫攪拌17小時。過濾掉不溶物，濾液濃縮，殘餘物經管柱層析法以A體系純化得標題化合物11e(11.5g，收率：87.6%)。

MS m/z(ESI)：347.0[M-1]。

第五步

7-氯-6-氟-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯5,5-二氧化物11f

將化合物11e(11.5g，32.98mmol)和化合物2c的鹽酸鹽(10.024g)溶於250mL的乙醇中，加入乙酸(3.961g，65.96mmol)，回流攪拌3小時。反應液中加入300mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(250mL×4)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物11f(16g，收率：93.3%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：520.0[M+1]。

第六步

7-氯-6-氟-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸5,5-二氧化物11g

將粗品化合物11f(16g，30.77mmol)溶於250mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈉水溶液(2.5M，62mL)，室溫攪拌4小時。反應液用3M鹽酸調節pH約為3，減壓濃縮得粗品標題產物11g(15g，收率：99.1%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：491.9[M+1]。

第七步

將粗品化合物11g(558mg，0.58mmol)，化合物1b(80mg，0.59mmol)和HATU(264mg,0.69mmol，韶遠)溶解於25mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入N,N-二異丙基乙胺(374mg，2.89mmol)，攪拌反應17小時。加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得標題產物11(77.2mg，產率：23.3%)。

MS m/z(ESI)：573.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.86-7.83(m,1H),7.53-7.47(m,4H),6.71-6.66(m,1H),5.17-5.07(m,2H),4.04-3.58(m,11H),2.50-2.41(m,5H),0.93-0.78(m,2H)。

實施例12

2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基(9-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮12

第一步

2-(5-甲基-4-側氧硫代色烷-3-基)-2-側氧乙酸乙酯12 ^a

單口瓶中加入乙醇鈉的乙醇溶液(13g，38.21mmol，含量20%)，冰浴冷卻，再加入草酸二乙酯(3.0g，20.53mmol，溶於50mL甲苯)，攪拌條件下加入化合物10d(3.38g，18.93mmol，溶於50mL甲苯)，室溫攪拌18小時。濃縮反應液，加入200ml水淬滅反應，用3M的鹽水溶液調節pH至中性，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物12a(3.66g，產率：69.56%)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：279.0[M+1]。

第二步

2-(5-甲基-1,1-二氧化-4-側氧硫代色烷-3-基)-2側氧乙酸乙酯12b

將化合物12a(3.66g，13.17mmol)溶於50mL二氯甲烷中，冰浴冷卻下分批加入間氯過氧苯甲酸(6g，29.55mmol，含量85%)，室溫攪拌3小時。過濾掉不溶物，濾液濃縮，殘餘物經管柱層析法以A體系純化得粗品標題化合物12b(7.3g，粗品)。

MS m/z(ESI)：310.9[M+1]。

第三步

9-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯5,5-二氧化物12c

將粗品化合物12b(7.3g，12.94mmol)和中間體2c的鹽酸鹽(3.6g)溶於50mL的乙醇中，加入乙酸(1.5g，24.98mmol)，回流攪拌6小時。待反應液冷卻至室溫後，過濾，收集濾餅真空乾燥，得到標題產物12c(6.8g)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：482.2[M+1]。

第四步

9-甲基-1-(4-(嗎啉基甲基)苯基)-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-甲酸5,5-二氧化物12d

將粗品化合物12c(1.35g，1.54mmol)溶於15mL四氫呋喃中，加入氫氧化鈉水溶液(2.5M，3mL)，60℃加熱攪拌1小時。待反應冷卻至室溫後，用3M鹽酸調節pH至中性，濃縮掉有機溶液，剩餘水相凍乾得到粗品標題產物12d(2.2g)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：452.1[M-1]。

第五步

將粗品化合物12d(200mg，0.22mmol)，化合物1b(40mg，0.29mmol)和HATU(160mg,0.42mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，再加入N,N-二異丙基乙胺(140mg,1.00mmol,0.18mL)，攪拌反應2小時。加入150mL水淬滅反應，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得標題產物12(62mg，產率43.8%)。

MS m/z(ESI)：535.1[M+H]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 7.90(d,1H),7.64(t,1H),7.54(d,1H),7.45(d,2H),7.28(s,2H),4.86(s,2H),3.84-3.48(m,10H),3.42-3.36(m,1H),3.30(s,1H),2.37(s,4H),1.62(s,3H),0.96-0.76(m,2H)。

對照例A1

(2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)(6-氟-1-(4-(嗎啉甲基)苯基)-5,5-二氧化-1,4-二氫硫代色烯并[4,3-c]吡唑-3-基)甲酮A1

將化合物1a和3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪A1a(115mg,0.85mmol，阿達瑪斯)分別加入N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，攪拌下依次加入N,N-二異丙基乙胺(423mg,3.27mmol)和2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(498mg,1.31mmol，HATU)，室溫攪拌過夜。加入50mL水，二氯甲烷和甲醇混合溶劑(v：v=8：1)萃取三次，合併有機相，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得標題化合物A1(32mg，產率：8.5%)。

MS m/z(ESI)：575.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.51(d,2H),7.39-7.32(m,3H),7.20-7.06(m,3H),6.94-6.90(m,2H),6.69(d,1H),4.79(s,2H),4.43-4.36(m,4H),3.74(t,4H),3.68(s,2H),2.50(t,4H)。

測試例：

生物學評價

測試例1、本公開化合物對PI3Kδ酶的抑制活性和選擇性測試

一、實驗目的：

本實驗的目的是為了測試化合物對PI3Kδ酶學活性的抑制作用和選擇性，根據IC₅₀大小評價化合物的體外活性。

二、實驗原理：

本實驗使用ADP-Glo^TM激酶檢測試劑盒(Kinase Assay Kit)，在酶的作用下，受質被磷酸化同時產生ADP，加入ADP-Glo試劑(ADP-Glo Reagent)除去反應體系中未反應的ATP，激酶檢測試劑(Kinase detection reagent)檢測反應產生的ADP。在化合物存在的條件下，藉由測量信號值算出化合物的抑制率。

三、實驗材料

1、儀器

2、試劑和耗材

四、實驗方法

受試化合物測試濃度為10000nM起始，3倍稀釋，11個濃度，複孔測試。在384孔板中梯度稀釋成100倍終濃度的11個不同濃度的溶液。用Echo轉移50nL到384孔板的化合物孔；陰性對照孔和陽性對照孔中分別加50nL的DMSO。用1×激酶緩衝液(Kinase buffer)配製2倍終濃度的激酶溶液。在化合物孔和陽性對照孔分別加2.5μL的2倍終濃度的激酶溶液；在陰性對照孔中加2.5μL的1×激酶緩衝液。1000rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育10分鐘。用1×激酶緩衝液配製2倍終濃度的ATP和受質P1P2的混合溶液。加入2.5μL的2倍終濃度的ATP和受質的混合溶液，起始反應。將384孔板1000rpm離心30秒，振盪混勻後室溫反應120分鐘。加入5μLADP-Glo試劑，1000rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育40分鐘。加入10μL激酶檢測試劑，1000rpm離心30秒，振盪混勻後室溫孵育30分鐘。用Envision酶標儀讀取發光值RLU。

化合物B結構為：

化合物B是採用專利“CN102695710B中說明書第339頁的實施例339”公開的方法製備而得的。

五、數據分析

用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC₅₀值，結果參見下表1。

表1本公開化合物對PI3Kδ酶的抑制和選擇性活性數據(單位nM)

結論：本公開化合物對PI3Kδ酶具有較強的抑制活性和選擇性。

測試例2、本公開化合物對TMD-8細胞的增殖抑制測試

一、實驗目的：

本實驗的目的是為了測試化合物對TMD-8細胞增殖活性的抑制作用，根據IC₅₀大小評價化合物的體外活性。

二、實驗原理：

ATP是活細胞新陳代謝的一個指標。CellTiter-Glo®發光細胞活力測定(Luminescent Cell Viability Assay)是藉由對ATP進行定量測定來檢測活細胞數目的一種均質檢測方法。

三、實驗儀器、材料與試劑

實驗儀器：

(1)酶標儀(BMG，PHERAstar)

實驗材料：

(1)96孔板(Corning，3903)

(2)96孔U底板(Corning，3795)

(3)TMD-8(ETERNITY BIOSCIENCE INC.)

實驗試劑：

(1)胎牛血清(Gibco,10099-141)

(2)RPMI 1640培養基(Hyclone,SH30809.01B)

(3)CellTiter-Glo®發光細胞活力測定(Promege,G7573)

(4)PBS(Hyclone,SH30256.01)

(5)0.25%胰蛋白酶-EDTA(1x)，酚紅(Invitrogen,25200-072)

四、實驗方法：

在96孔細胞培養板中加入180μL的TMD-8細胞懸液，數量為2000個細胞/孔，培養基為10%FBS的RPMI1640，96孔板外圍只加入200μL 10%FBS的RPMI1640。將培養板在培養箱培養24小時(37℃，5% CO₂)。第二天，向培養板中加入20μL配製的不同濃度的化合物(首濃度為20μM，3倍稀釋，共9個濃度)。將培養板在培養箱孵育6d(37℃，5% CO₂)。6d後，向每孔加入100μl混合後的Cell Titer-Glo(10mL緩衝液加入對應的裝有受質的棕色瓶中)，振盪混勻，室溫放置10min，在PHERAstar中讀取化學發光信號值，數據使用GraphPad軟體處理。

五、實驗數據

本公開化合物對TMD-8細胞增殖的抑制活性可藉由以上的試驗進行測定，測得的IC₅₀值見表2。

表2本公開化合物對TMD-8細胞增殖抑制的IC₅₀

結論：本公開化合物對TMD-8細胞增殖有較好的抑制活性。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，

其中，

R⁵選自氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_tR⁹、-S(O)_tR⁹、-NR⁶COR⁹、-NR⁶SO₂R⁹和R中的一個或多個取代基所取代，該R選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，該R各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R¹相同或不同，各自獨立地選自氫、烷基、鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、羥基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被選自鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸和-OR⁹中的一個或多個取代基所取代；當m大於等於2時，兩個R¹可在其所連雜環上形成螺環或橋環系統；

R²和R⁴相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、環烷基烷基、芳基烷基、雜環基烷基和雜芳基烷基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被選自烷基、鹵烷基、鹵素、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_tR⁹、-S(O)_tR⁹、-NR⁶COR⁹和-NR⁶SO₂R⁹中的一個或多個取代基所取代；

R³相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_tR⁹、-S(O)_tR⁹、-NR⁶COR⁹、-NR⁶SO₂R⁹、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被選自烷基、鹵烷基、鹵素、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_tR⁹、-S(O)_tR⁹、-NR⁶COR⁹和-NR⁶SO₂R⁹中的一個或多個取代基所取代；

或兩個相鄰的R³與所連的碳原子一起形成環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地任選地被選自烷基、鹵素、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基取代；

R⁶各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基和芳基，其中該烷基、環烷基和芳基各自獨立地任選被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

或者R⁷和R⁸與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基任選被選自烷基、烷氧基、側氧基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁹各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；

m為0、1、2、3、4或5；

n為1或2；

q為0、1、2、3或4；

s為0、1、2、3、4或5；且

t為0、1或2。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R⁵為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_tR⁹、-S(O)_tR⁹、-NR⁶COR⁹、-NR⁶SO₂R⁹和R中的一個或多個取代基所取代，該R選自環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，該R各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基和-OR⁹中的一個或多個取代基所取代；

R⁶-R⁹、s和t如請求項1中所定義。
如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R⁵為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基各自獨立地任選被一個或多個R所取代，該R選自環烷基烷基、雜環基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，該R各自獨立地任選被選自鹵素、烷基和鹵烷基中的一個或多個取代基所取代。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽：

其中

R¹⁰相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選地被選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基和-(CH₂)_sNR⁷R⁸中的一個或多個取代基所取代；

R¹¹相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、硝基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、環烷基、環烷基氧基和環烷基烷基；

R¹²相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、鹵烷基、硝基、氰基、羥烷基、-(CH₂)_sNR⁷R⁸、-OR⁹、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基和雜芳基；當u大於等於2時，兩個R¹²可在嗎啉環上形成螺環或橋環系統；

w為0、1、2、3或4；

u為0、1、2、3、4、5或6；

R¹-R⁴、R⁷-R⁹、s、m和q如請求項1中所定義。
如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R¹相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R¹為氫。
如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R²和R⁴相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R²和R⁴均為氫。
如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R³相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素、鹵C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6烷基；

較佳地，R³相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基。
如請求項4至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R¹⁰相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R¹⁰為氫。
如請求項4至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R¹¹相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R¹¹為氫。
如請求項4至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其中R¹²相同或不同，各自獨立地選自氫、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R¹²為氫。
如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，其選自：
一種製備如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟：

通式(IA)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽與通式(IB)或其可藥用鹽反應，得到通式(I)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，

其中R¹-R⁵、n、q和m如請求項1中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或如請求項13所述的醫藥組成物在製備用於抑制PI3Kδ的藥物中的用途。
一種如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或如請求項13所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防炎性疾病、自身免疫性疾病、癌症及相關疾病的藥物中的用途，特別地，該癌症及相關疾病選自黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、兒科腫瘤、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、白血病、頭頸瘤、子宮內膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、成神經細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、腦瘤、CNS癌、骨髓瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和膠質瘤，該白血病較佳選自慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓細胞樣白血病(AML)、慢性髓細胞樣白血病(CML)和毛細胞性白血病，該淋巴瘤較佳選自小淋巴細胞淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、淋巴質漿細胞淋巴瘤、結外邊緣區淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤，該肺癌較佳為非小細胞肺癌或小細胞肺癌，該骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤(MM)，該自身免疫性疾病較佳選自哮喘、類風濕性關節炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、艾迪生病、斑禿、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合症(APS)、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免疫性內耳疾病、天皰瘡、類天皰瘡、白塞病、乳糜瀉、抗-穀胺醯胺轉胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克羅恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宮內膜異位、肺出血-腎炎綜合症、格雷夫斯病、格林-巴利綜合症(GBS)、橋本氏病、化膿性汗腺炎、川崎病、甲型球蛋白腎病變、免疫性血小板減少紫斑症、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、間質性膀胱炎、狼瘡、狼瘡性腎炎、膜性腎病、混合性結締組織疾病、硬斑病、多發性硬化病(MS)、重肌無力症、猝睡症、神經性肌僵直、惡性貧血、牛皮癬、銀屑病關節炎、多發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、精神分裂症、硬皮症、口眼乾燥綜合症、舍格倫綜合症、僵人綜合症、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑和韋格納肉芽腫，該狼瘡較佳為紅斑性狼瘡或系統性紅斑狼瘡，該天皰瘡較佳為尋常性天皰瘡，該肝癌較佳為肝細胞癌，該頭頸瘤較佳為頭頸鱗狀細胞癌，該肉瘤較佳為骨肉瘤或軟組織肉瘤，該結腸直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌。