HU193687B - Process for preparing pyridazino/4,3-c/isoquinoline derivatives - Google Patents

Process for preparing pyridazino/4,3-c/isoquinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU193687B
HU193687B HU842715A HU271584A HU193687B HU 193687 B HU193687 B HU 193687B HU 842715 A HU842715 A HU 842715A HU 271584 A HU271584 A HU 271584A HU 193687 B HU193687 B HU 193687B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phenyl
compounds
pyridazino
priority
Prior art date
Application number
HU842715A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34975A (en
Inventor
Emilio Toja
Original Assignee
Lepetit Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lepetit Spa filed Critical Lepetit Spa
Publication of HUT34975A publication Critical patent/HUT34975A/hu
Publication of HU193687B publication Critical patent/HU193687B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új piridazino [4,3-c] izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti új piridazino [4,3-cj izokinolin-származékok az (I) általános képlettel írhatók le; e képletben
R jelentése metil-, fenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
R, jelentése klóratom, egy -NR4R5 általános képletíí csoport — ahol R4 vagy R5 jelentése hidrogénatom és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy R4 és R5 a hordozó nitrogénatommal együtt azetidinil-, pirrolidinilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoport, pirazolidinil-, morfolinil-, imidazolidinilcsoport vagy adott esetben fenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport, vagy
R, jelentése egy -OR6 általános képletű csoport — e képletben R6 jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Az „1—4 szénatomos alkil megjelölés, akár önmagában, akár egy csoport részeként szerepet, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú telített széhídrogéncsoportot jelent, amilyen a metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1 -metil-propil- és 1,l-dimeti 1 -etil-csoport.
Az „1·—4 szénatomos alkoxi“ megjelölés, akár önmagában, akár egy csoport részeként szerepel, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkoxicsoportra vonatkozik, amilyen a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, 1 -metil-1 -etoxi-, l,2-dimetil-1 -etoxi- és az 1,1-dimetil-1-etoxi-csoport.
A „halogén megjelölés halogénatomot, közelebbről klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent.
Az (1) általános képletű vegyületek jellegzetes savaddíciós sóinak — melyek előállítása nem képezi a találmány tárgyát — azokat tekintjük, amelyeket a szokásos reakcióval állítunk elő, szerves és szervetlen savak alkalmazásával, amilyenek pl. a következők: sósav, kénsav, foszíorsav, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, palmitinsav, kólsav, pamoinsav, nyálkasav, glutaminsav, kámíorsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, metán-szulíonsav, benzol-szulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav stb. A találmány szerinti szabad aminovegyületek átalakítása a megfelelő savaddíciós sókká és ennek az ellentettje, azaz egy találmány szerinti vegyület 2 savaddíciós sójának átalakítása a nem savas vagy szabad aminoalakká a szakember szokásos ismereteihez tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületek és só k tulajdonságainak hasonlóságára tekintettel mindaz, amit a jelen leírásban mondunk az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitásával kapcsolatban, ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóira is vonatkozik, és viszont.
A reakciósorozat első lépése a (II) általános képletű vegyület laktonkötésének felnyitása és a kapott vegyület ciklizálása a (III) általános képletű laktámvegyületté. Ez a reakciólépés közelebbről abban áll, hogy egy (II) általános képletű 6H-(2)-benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont — amelyben R jelentése az előbbiekben megadott—moláris feleslegben levő ammóniával vagy ammóniumsó' al reagáltatunk (olyan ammóniumsót kell alkalmaznunk, amely a reakciókörülmények között ammónia gyors leadására képes). Példák az ilyen ammóniumsókra az ammónium-acetát és gyenge savak ammóniumsói. A reakció autoklávban hajtható végre, közömbös oldószer hozzáadásának szükségessége nélkül, vagy egy poláros aprotikus oldószer jelenlétében — amilyen egy rövidszénláncú alkanol, pl. a metanol és az etanol —, vagy előnyösen egy szerves sav jelenlétében, amilyen az ecetsav. Ha oldószert alkalmazunk, a -eakcióelegyet általában a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük a reakció gyorsítására, még akkor is, ha a reakció szobahőmérsékleten is végbemehet. Az így kapott (III) általános képletű piridazino [4,3-c] izokinolin-6- (5H) -on-származékot úgy nyerjük ki, hogy az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és/vagy a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. Ez a köztitermék kívánt esetben kristályosítással tisztítható. Általában közvetlenül, kristályosítás nélkül felhasználható a következő reakciólépésben.
A következő, B lépés azzal jellemezhető, hogy a 6. helyzetű oxocsoportot klóratommal helyettesítjük. Ennek érdekében a (III) általános képletű piridazino [4,3-c] izokinolin-6-{5H)-ont klórozó szerrel, pl. PCl5-dal vagy POCl3-dal reagáltatjuk. Ez a reakció úgy hajtható végre, hogy oldószerként moláris POC13 felesleget alkalmazunk, vagy klórozol szerves oldószer — pl. szén-tetraklorid, melilén-diklorid stb. — jelenlétében dolgozunk, előnyösen oly módon, hogy a reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük. A reakció előrehaladását vékoriyréteg-kromatográfiával követhetjük. Ha a reakció befejeződött, a klórozószer feleslegét a szokásos módon távolítjuk el. A kapott terméket ezután kristályosítással tisztítjuk.
Az· (I) általános képletű vegyület piridazino [4,3-c] izokinolin-6- (5H) -on-származékában a 6. helyzetű klóratom egy -NR4R5 általános képletű aminocsoporttal vagy egy -ORg általános képletű alkoxicsoporttal helyet-2193687 fesíthető, ahol R4, R5 és R6 jelentése az előbbiekben meghatározott. Közelebbről: ezt a helyettesítési lépést előnyösen úgy végezhetjük, hogy a kiválasztott 6-klór-piridazino [4,3-c] izokinolint — előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén — legalább moláris mennyiségű HNR4R5 általános képletű aminnal vagy MeOR6 általános képletű alkoholáttal vagy cikloalkoholáttal reagáltatjuk (ez utóbbi általános képletben Me jelentése alkálifématom, egyébként pedig a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott). Ha a HNR4R5 általános képletű amint alkalmazzuk, szerves oldószer hozzáadására nem feltétlenül van szükség, mivel maga az aminfelesleg szolgálhat a reakció közegéül. Ellenkezőleg: ha a reagens egy MeORg általános képletű alkoholét, közömbös szerves oldószer jelenlétére szükség van. Az ebben a reakciólépésben használható közömbös szerves oldószerre jellegzetes példák a következők: R6OH általános képletű rövidszénláncú alkanolok (azaz az alkalmazott alkoholéinak megfelelő alkohol feleslege), glikoléterek, dioxán, tetrahidrofurán stb. Ha olyan (I) általános képletű piridazino [4,3-c] izokinolin-vegyületet kapunk, amelyben R4 és R5 közül legalább az egyik jelentése hidroxi- (1—4 szénatomos) -alkil-csoport, ez önmagukban ismert halogénező reakciók segítségével átalakítható a megfelelő halogén-(1—4 szénatomos)-alkil-származékká. Ezek a halogén-(1—4 szénatomos)-alkil-származékok ezután olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyekben R4 és/vagy R5 jelentése (1—4 szénatomos)-alkoxi- (1 —4 szénatomos) -alkil-csoport.
Az olyan (I) általános képletű piridazino [4,3-c] izokinolinokat, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy katalitikusán hidrogénezzük a megfelelő vegyületeket, amelyekben R jelentése klóratom, előnyösen 10%-os palládium-szén alkalmazásával, kb. sztöchiometrikus mennyiségű magnézium-oxid jelenlétében (a kiindulási 6-klór-származékra számítva), szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. Az így kapott 5,6-dihidro-piridazino [4,3-c] izokinolint ezután szelektíve dehidrogénezzük, előnyösen jód alkalmazásával, kálium-acetát vagy más megfelelő erős bázis jelenlétében, poláris aprotikus közömbös oldószerben, pl. etanolban.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok az irodalomban leírt módon állíthatók elő (1. E. Trója és társai., Tetrahedron Letters, 1979, 31., 2921—2924 oldal). Közelebbről: egy általános eljárás ezeknek a kiindulási anyagoknak az előállítására magában foglalja a (IV) általános képletű hidrazonok bázissal katalizált átrendeződését az (V) általános képletű 3-aril-4-(lH)-piridazonok kele'tkezése közben, amelyeket ezután kondenzáltató szerrel kezelünk a (II) általános képletű 6H-(2)-benzopirano [4,3-c] piridazin-6 -onok keletkezése mellett.
A (IV) általános képletű hidrazonok viszont oly módon állíthatók elő, hogy (VI) általános képletű N-amino-ftalimidint ismert módon (1. É. Trója és társai. Tetrahedron Letters, 1976, 2., 111 — 114 oldal) (VII) általános képletű benzoil-ecetsav-etilészterek5 kel kondenzáljuk.
A találmány szerinti vegyületek szorongást gátló aktivitását először úgy mutattuk ki, hogy néhány jellegzetes vegyületet a benzodiazepin receptor próbának vetettünk alá.
Ténylegesen ismert, hogy a központi idegrendszerben specifikus benzodiazepin kötő helyek léteznek, amelyek közreműködnek a benzodiazepinek anxiolitikus hatásának kialakításában és kimutatták — pl. S. Lippa et al.,
Pharmacol. Biochem. and Behaviour, 9., 853— 856. oldal (1979) és H. Möhler és T. Okada, Brit. J. Psychiat. 133., p. 261—268. oldal (1978) —, hogy egy vegyület azon képessége, hogy kiszorítsa a 3H-diazepamot speci20 tikus patkányagy receptorából, jelentős mértékben összefügg anxiolitikus tulajdonságaival. Kísérleteinket H. Möhler és T. Okada módszere szerint (Life Sciences 20., p. 2101 — 2110, 1977) végeztük.
Az ezekben a kísérletekben néhány jellegzetes, találmány szerinti vegyülettel kapott eredményeket az I. táblázatban összegezzük.
Γ. Táblázat ____________________________________
A vonatkozó példa sorszáma Gátlás, %* K. 1
1 . -36
2. 2,84x10 -®
3. 6,52x10 -®
4. 1,36x10 '7-
5. 1,14x10 -8
6. 1 ,52x10 '7
9. 1,48x10 '6
10. 1 ,9 xlO ’6
13. 6,33x10 '®
14. 2,21x10 *7
15. 1,18x10'®
16. -69%
17. 1 ,3x10 '7
18. 1,87x10'®
19. -70%
20. -76%
21 . -39%
22. -61%
24. -47%
27. -63%
32. 2,45x10 '7
+A 3H-diazepam-köt8dés %-os gátlása a vizsgálandó vegyület 3,6 jjM koncentracioja mellett.
A találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy növelik a büntetett válasz gyakoriságát állatoknál, konfliktus helyzetekben (ez az eljárás nagy valószínűséggel teszi
-3193687 lehetővé gyógyszerek anxiolitikus hatásának előrejelzését), e vegyületek patkányokban való vizsgálatával határozzuk meg, J.R. Vogel, B. Beer és D.E. Clody (Psychopharmacologia 21, ρ. 1—7., 1971) A.S. Lippa et al. által módosított (Anxiolytics, Industrial Pharmacology, 3., Futura Publishing, 1979., p. 41—81.) módszere szerint.
Röviden: a vizsgálat előtt 48 órán át a patkányok nem juthatnak vízhez és 20 órán át ételhez. A vizsgálandó vegyület bevitele után 60 perccel mindegyik patkányt különlegesen felszerelt ketrecbe helyezzük. Egy, a ketrec hátsó részében elhelyezett csapból glükóz-oldat nyerhető. A lapokkal burkolt padló és a csap közé állandó frekvenciájú sokkoló áramot vezetünk be. A patkányokat 20 másodpercen át engedjük sokkolás nélkül inni, majd 5 másodperces sokkolásmentes és 5 másodperces sokkolásos periódusokból álló ciklusokat kezdünk meg. A sokkolásos periódusban a csap és a nyelv érintkezését sokk kíséri. Az egyes állatok által elszenvedett sokkok számát rögzítjük és meghatározzuk a minimális hatásos dózisokat.
A következő táblázat a minimális hatásos dózisokat (MED) mutatja be, amelyek jelentősen növelték a sokkok számát s kezelt állatokban a kontrolihoz képest néhány találmány szerinti jellegzetes vegyület esetében.
Táblázat
A vegyületnek megfelelő példa sorszáma MED (mg/kg,i.p.)
2. 10
3. 10
4. 30
5. 5
6. 15
13. 10
14. 30
15. 10
17. 30
18. 20
19. 10
20. 30
32. 20
A találmány szerinti jellegzetes vegyületek gyakorlatilag mentesnek bizonyultak az aktikonvulzív aktivitástól, pentiléntetrazol és bikukuIlin próbában egérben, max. 100 mg/kg dózisokban. Az antipentiléntetrazot vizsgálatot egérben lényegében a Berger által leírt [J. Pharm. Exptl. Ther. 104, 468, (1952^] módszer szerint hajtottuk végre. A pentiléntetrazolból fatális dózist (140 mg/kg, s.c.) adagoltunk be 10—10 egérből álló csoportoknak, amelyeket 30 perccel a konvulzív szer bevitele előtt a vizsgálandó vegyület meghatározott dózisával kezeltünk. Az állatok egyik csoportja, a „kontroll csoport, nem 4 kapott a vizsgálandó vegyületből, ennek csupán a konvulzív szert adagoltuk. A 3., 4.,
5. és 6. példa szerint előállított vegyület 100 mg/kg dózisban (ez a legmagasabb vizsgált dózis) nem volt képes megelőzni a görcsös feszítőizom letapadásokat, míg a 2., 13., 14., 15., 17., 18., 19., 20. és 32. példa szerint előállított vegyület hatástalannak bizonyult 50 mg/kg dózisban (ez a legmagasabb vizsgált dózis).
Ugyanebben a kísérletben a diazepam ED50 értéke (az a dózis, amely a kezelt állatok 50%-ában megelőzi a görcsös feszítőizom letapadásokat) 0,2 mg/kg i.p. A találmány szerinti jellegzetes vegyületeket hasonló módon alávetettük az antibikukullin próbának, amely egy másik, az antikonvulzív aktivitás kimutatására alkalmazott vizsgálati rendszer. A kísérleteket lényegében a De La Móra és R. Tapia által leírt [Biochem.Pharmac, 22, 2635—2639, (1973)] módszer szerint végeztük. 10—10 egérből álló csoportoknak 2 mg/kg bikukullint (s.c.) adagoltunk, miután az egereknek 30 perccel a kezelés előtt a vizsgálandó vegyület meghatározott dózisát adtuk be. Az állatok egyik csoportja, a kontroll csoport nem kapott a vizsgálandó vegyületből, csupán a konvulzív szerből és a vivőanyagból. Ebben a próbában a 2., 13., 14., 15., I/., 18., 19., 20. és 32. példa szerint előállított vegyület nem volt képes 100 mg/kg (i.p.) dózisban — ez a legmagasabb vizsgált dózis — megelőzni a letapadásokat, míg a 3., 4., 5. és 6. példa szerint előállított vegyület 50 mg/kg i.p. dózisban (legmagasabb vizsgált dózis) hatástalannak bizonyult. Ugyanebben a kísérletben a diazepam ED50 értéke (az a dózis, amely a kezelt állatok 50%-a esetében megelőzi a görcsös feszítőizom letapadásokat) 0,18 mg/kg i.p. A találmány szerinti vegyületek egyik vonása tehát az, hogy „szorongás elleni aktivitásuk a kísérleti modellekben láthatóan elkülönül a „görcs elleni esetleges aktivitástól. Mint az előzőekben arra rámutattunk, meglehetősen szokatlan az a tény, hogy a találmány szerinti jellegzetes vegyületekről bebizonyosodott, hogy ezek anxiolitikus tulajdonságokkal rendelkeznek kísérleti modellekben, amelyek anxiolitikus farmakológiái aktivitás előrejelzésére ismeretesek (1. az előbbi, a benzodiazepin receptorra és a patkányok konfliktustürő képességére vonatkozó vizsgálatok eredményeit), és ugyanakkor mentesek az antikonvulzív aktivitástól (1. az előbbiekben ismertetett antipentiién-tetrazol és bikukullin próba eredményeit) jóval magasabb dózisoknál, mint a „szorongást gátló anyagok hatásos dózisai. Ennek a ténynek a jelentősége még nem teljesen ‘isztázott, mivel csak a közelmúltban írták le először két kinolinszármazékkal kapcsolatban [J. G. Le Für et al., Life Sci. 28, 1439— '448, (1981) ]. Az előbbiek alapján azonban lehetségesnek látszik, hogy a találmány szerinti vegyületeket „tisztán konfliktus elleni ve-41 gyületekként határozzuk meg, szemben a szorongást gátló „közönséges vegyületekkel (ideértve a diazepamot is), amelyek állati, konfliktus elleni és antikonvulzív aktivitásra vonatkozó próbákban egyaránt hatásosak. A találmány szerinti vegyületek kedvező farmakológiai tulajdonságait általában alacsony toxicitás kíséri, u.i. a találmány szerinti vegyületek akut toxicitása ténylegesen áltaíában 200 mg/kg-tól 600 mg/kg feletti értékekig terjed, i.p. Az előbbiekkel összhangban a találmány szerinti vegyületek antikonvulzív és szorongást gátló szerekként való alkalmazása a találmány egyik közelebbi tárgya. Az „alkalmazás szóval valamennyi iparila’g kiaknázható vonatkozásra és tevékenységre utalni kívánunk, ideértve az új vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására való felhasználását.
A megfelelő gyógyszerkészítmények az új vegyüieteket szerves vagy szervetlen, szilárd vagy cseppfolyós gyógyászati hígítókkal együtt, keverék vagy elegy formájában tartalmazzák és enterális vagy parenterális bevitelre alkalmazhatók. Megfelelő hígítók azok az anyagok, amelyek nem reagálnak az új vegyületekkel, amilyen pl. a víz, zselatin, laktóz, keményítők, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkohol, polialkilén-glikolok vagy más ismert gyógyászati szempontból alkalmazható hígítók. Az új vegyületek különböző utakon vihetők be: orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán; pl. az orális út a leginkább kitüntetett. Orális alkalmazásra a vegyüieteket megfelelő alakban készítjük ki,.amilyen a tabletta, diszper^álható por, kapszula, granulum, szirup, elixir és oldat. Intravénás vagy intramuszkuláris bevitel céljából az aktív komponenseket injektálható adagolási formákba visszük be. Ezeket a készítményeket a szakember számára ismert módon állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek szorongásgátló kezelés céljából való alkalmazása esetén az adagolási előírások számos tényező függvényében állapíthatók meg, ideértve a használandó konkrét vegyületet, a bevitel módját és a kezelés típusát. Jó eredmények érhetők el, ha a találmány szerinti vegyüieteket kb. 0,1— kb. 2,0 g napi dózis-tartományban viszszük be, előnyösen elosztott dózisokban. Nyilvánvaló azonban, hogy az említett tartománytól eltérő napi dózis is alkalmazható, a kezelendő beteg egyéni körülményei függvényében. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással gyógyszerkészítmények állíthatók elő, amelyek a találmány szerinti vegyületeket mint aktív komponenst kb. 5— kb. 500 mg (és előnyösen kb. 25—250 mg) mennyiségben tartalmazzák, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt
A találmány megvalósítása során alkalmazható jellegzetes gyógyszerkészítmények:
Kapszula előállítása:
3-fenil-6- (I-pirrolidinil) -piridazino [4,3-c] izokinolin 200mg
szacharóz 35 mg
polivinil-pirrolidon 5 mg
nátrium-dioktilszulfo- szukcinát 1,8 mg
magnézium-sztearát 10 mg
kukoricakemenyítő q.s. 300 mg
Tabletta előállítása: 3-fenil-6- (1 -pirrolidinil ) -piridazino [4,3-c] izokinolin 150 mg
szacharóz 300 mg
polivinil-pirrolidon 5 mg
nátrium-dioktilszul- foszukcinát 1,4 mg
magnézium-sztearát 8 mg
kukoricakeményffő q.s. 250 mg
A következő példák ezenkívül leírják a találmány szerinti eljárást, valamint néhány, találmány szerinti jellegzetes vegyületet. Ezek 25 a példák nem tekinthetők a találmány teljes oltalmi körét korlátozónak.
A kiindulási anyagok előállítása
A) A 3-fenil-6H-(2)-benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont, amely az 1. példában alkal30 mázott kiindulási anyag a Tetrahedron Letters 31., 2921—2924. oldalán írják le (1979). A 3-(4-metoxi-fenil)-6H-(2)-benzo pirano [4,3-c] piridazin-6-on, amely a 11. példában alkalmazott kiindulási anyag, a követ35 kező eljárás szerint állítható elő:
1500 ml etanolt és 105,7 g (0,3 mól)
3- [ (2,3-dihidro-1-oxo- ΙΗ-2-izoindolil) -imino] -3- (4-metoxi-fenil)-propánsav-etilésztert (o.p. 89—90°C) bemérünk egy 3 literes lombik4Q ba és nitrogén áramban, vízmentes körülmények között kb. 60°C-ra melegítjük fel az elegyet. Amikor oldat képződik, részletekben 24 g (0,33 mól) nátrium-etilátot adunk hozzá. Az elegyet kb. további 1 órán át 60°C-on tartjuk, amíg vörös csapadék képződik. Az etanolos fázist csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 3 liter víz és 300 ml 2N vizes nátrium-hidroxid elegyébe öntjük, amelybe gyorsan oxigént buborékoltatunk.
Ezt a vizes szuszpenziót meleg gőz átbuborékoltatásával kb. 40°C-on tartjuk. Kb. 4 óra elteltével a zavaros sárga oldatot négyszer 500 ml etil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget szénnel kezeljük, a pH-t 80 ml cc. só55 savval kb. 3-ra állítjuk be és 25 ml 10%-os sósavat adagolunk. A keletkező csapadékot szűréssel kinyerjük, majd szárítjuk. így 2- [4-hidroxi-6- (6-metoxi-fenil) -3-piridazinil] -benzoesavat kapunk, o.p. 224—227°C (me60 tanolból); kitermelés 72,1 g (74%).
B) 100 ml ecetsav-anhidridet, 11 g (0,0342 mól) 2- [4-hidroxi-6-(4-metoxi-fenil) -3-piridazinil]-benzoesavat és 100 ml toluolt bemérünk egy 250 ml-es lombikba és olajfürdőn, kb. 130°C-on reagáltatjuk. A reakció
-5193687 befejeződése után a toluol-ecetsav elegyet 96—108°C-on ledesztilláljuk (kb. 100 ml) — 1,5 óra sebességgel). Az ecetsav-anhidridet vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 250 ml metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel — semlegesre — mossuk. A szerves réteget szárítjuk és szárazra töményítjük be. 9,8 g 3-(4-metoxi-fenil)-6H-(2)-benzopirano[4,3-c] piridazin-6-ont kapunk, o.p. 230— 231°C. Kitermelés 9,8 g (92%).
A 3-(4-klór-fenil)-6H-(2)-benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont (o.p. 273—275°C), amely a 1312. példában leírt előállítási eljárás kiindulási anyaga, az előbbi eljárás szerint állítjuk elő, de 3- (4-klór-fenil)-3- [(2,3-dihidro-1 -oxo-lH-2-izoindolil) -imino] -propánsav-etil-észterből kiindulva. Köztitermékként ekkor 2- [6- (4-klór-fenil) -4-hidroxi-3-piridazinil]-benzoesav-monohidrátot kapunk (o.p. 270°C). Hasonlóképpen a 3-metil-6H- [2- (benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont (o.p. 350°C felett) — amely a 12. példa szerinti vegyület kiindulási anyaga — az előző eljárás szerint állíthatjuk elő, de 3-metil-3- [(2,3-dihidro- 1 -oxo- ΙΗ-2-izoindolil) -imino] - propán sav-etil-észterből kiindulva. Köztitermékként ekkor 2- (6-metiI-4-hid roxi-3-piridazinil) -benzoesavat kapunk (o.p. 214—216°C, bomlik). Ezen utóbbi vegyületek kiindulási anyagait viszont E. Trója és társai módszere szerint állítjuk elő (Tetrahedron Letters 1976,
111. old.).
1. példa
6-Klór-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin
A) 11 g (0,04 mól) 3-fenil-6H-[2 - (benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont és 110 g ammónium-acetátot bemérünk egy autoklávba, és az elegyet 9 órán át 190°C-on tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot vízzel mossuk, és vízzel bontjuk meg az emulziót. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. 97%-os kitermeléssel 3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin-6-(5H)-ont kapunk, o.p. 340— 342°C.
B) Egy 2 literes lombikba bemérünk 760 ml foszfor-oxikioridot, 74 g (0,27 mól) 3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin-6- (5H) -ont és 58 g (0,278 mól) foszfor-pentakloridot, és az elegyet keverés közben a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük. A melegítést kb. 3,5 órán át folytatjuk; így oldatot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson bepárolunk a foszfor-oxiklorid-felesleg eltávolítására. A szilárd anyagot benzolban felvesszük, majd szárazra pároljuk a nem reagált foszfor-oxiklorid eltávolítására. A reakcióelegyből viszszamaradt anyagot 1500 ml metilén-kloridban felvesszük és 10%-os vizes ammónium-acetát oldattal (kétszer: először 800 ml-rel, majd 400 ml-rel), majd vízzel — semlegesre — mossuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson el6 távolítjuk. A szilárd maradékot eldörzsötjük és 300 ml metilén-kloriddal mossuk, majd szűrjük. 63 g 6-klór-3-fenil-piridazino [4,3-c]izokinolint kapunk. Az anyalúgok ' szárazra párlásával és a kapott szilárd anyag acetonból való kristályosításával 11 g ugyanilyen terméket kapunk. Ezt a két 6-klór-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin származék frakciót egyesítjük és acetonból átkristályosítjuk. Az összes kitermelés 90%. A termék o.p.-ja 177—178°C.
2. példa
3-Fenil-N,N-dimetil-piridazino [4,3-c] izokinolin-6-amin
5,83 g (0,02 mól) 6-klór-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolint, 6 g dimetil-amint és 120 ml dimetoxi-etánt bombacsőben kb. 8 órán át 120°C-on tartunk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml vízzel eldörzsöljük, és a szűréssel elkülönített szilárd anyagot szárítjuk. 5,8 g nyers terméket kapunk, amelyet acetonból kristályosítunk. 3,2 g cím szerinti terméket kapunk, o.p. 134—136°C. Egy további, kb. 1,7 g-os mennyiséget kapunk oly módon, hogy az anyalúgok betöményítésével nyert maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroformot alkalmazva. Az összes kitermelés 4,9 g (81,5%).
3—4. példa
Az előbbi példa szerinti eljárást követve, de a dimetil-amint a kiválasztott amin-származékkal helyettesítve a következő vegyületeket kapjuk:
3. példa
N-Etil-3-fenil-N-metil-piridazino [4,3-c] izo kinolin-6-amin
K termelés 71,5%. O.p. 130—133°C (etil-acetátból).
4. példa
1- [ (3-Fenil-piridazino [4,3-ς] izokinolin-6-il) -metil-amino] -2-propanol
Kitermelés 77%. O.p. 161 — 162°C (etanolból).
5. példa
3-Fenil-6- (1 -pirroiidinii) -piridazino [4,3-c] izokinolin
5,83 g (0,02 mól) 6-kiór-3-feni 1 -piridazino [4,3-c] izokinolint és 100 ml dimetoxi-etánt egy 250 ml-es lombikban kever.tetés közben a visszafolyatás hőmérsékletére melegítünk. A kapott oldathoz 3,1 g (0,044 mól) pirrolidint adunk, és a melegítést további 2 órán át folytatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson, és a maradékot vízzel felvesszük (200 ml). A kapott szuszpenzió szűrésével szilárd anyagot kapunk, amelyet szárítva 6,1 g nyers 3-fenil-6- (1 -pirroiidinii) -piridazino [4,3-c] izokinolinhoz jutunk. Etil-acetátból való kristályosítással 5,6 g tiszta, cím
-6193687 szerinti terméket kapunk. Kitermelés 85%, o.p. 174—176°C.
6—8. példa
Lényegében az előző példák szerinti eljárást követve, de pirrolidin helyett a kiválasztott amint alkalmazva a következő vegyületeket kapjuk:
6. példa
3-Fenil-6- (4-morfolinil)-piridazino [4,3-c] izokinolin
Kitermelés 82%, o.p. 214—216°C (etil-acetátból).
7. példa
3-Fenil-6-(4-fenil-l-piperazinil)-piridazino [4,3-c] izokinolin
Kitermelés 78%, o.p. 204—206°C (benzolból).
8. példa
3-Fenil-N- (fenil-metil) -piridazino [4,3-c] izokinolin-6-amin
Kitermelés 96%, o.p. 207—209°C (etil-éterből).
9. példa
6-Etoxi-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin
Nátrium-etilát oldatot állítunk elő oly módon, hogy 50 ml etanolt és 0,5 g fém-nátriumot reagáltatunk egy 500 ml-es lombikban, nitrogénáramban. A keveréket óvatosan kb. 30°C-ra melegítjük,és lassan hozzáadunk 5,83 g (0,02 mól) 6-klór-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolint. Ezt a keveréket lassan kb. 80°C-ra melegítjük és kb. 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció előrehaladását a szokásos módon vékonyréteg-kromatográfiával követjük, és amikor a reakció befejeződött, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra töményítjük be. A maradékot kevés vízzel felvesszük, a szilárd anyagot szűréssel kinyerjük és vákuumban szárítjuk. A visszamaradt nyers terméket acetonból kristályosítjuk; így 6-etoxi-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolint kapunk. Kitermelés 92%, o.p. 155—156°C.
10. példa
3-Fenil-6-(l-metil-etoxi)-piridazino [4,3-c] izokinolin
Ezt a vegyületet lényegében az előző példa szerinti eljárást követve állítjuk elő, de úgy, hogy izopropanolt alkalmazunk etanol helyett, és a reakcióelegyet kb. 1,5 órán át kb. 60°C-on tartjuk. Kitermelés 95%, o.p. 132—133°C (acetonból).
—12. példa
A 11. és 12. példa szerinti vegyületeket lényegében az 1. példa szerinti eljárást követve állítjuk elő, de a megfelelő 3-aril-6H- (2) -benzopirano [4,3-c] piridazin-6-onból kiindulva.
11. példa
6-Klór-3- (4-metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin
O.p. 224—227°C (toluolból).
12. példa
6-Klór-3-(4-klór-fenil)-piridazino [4,3-c] izokinolin
O.p. 228—230°C (diglimből).
13—25. példa
A következő vegyületeket a 2—10. példával analóg módon állítjuk elő, a 11. példa szerinti klór-származékból kiindulva.
13. példa
N, N-Dimetil-3- (4-metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinoJin-6-amin
O. p. 160—162°C (acetonból).
14. példa
1- í(3-(4-metoxi-fenil)-piridazino[4,3-c] izokinolin-6-il) -metil-amino] -2-propanol O.p. 147—149°C (acetonból).
15. példa
N, N-Bisz(2-metoxi-etil)-3- (4-metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin-6-amin
O. p. 127—128°C (metanolból).
16. példa
4- [(3- (4-Metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin-6-i 1)-metil-amin] -butánsav-etil-észter O.p. 90—92°C (metil-terc-butil-éterből).
17. példa
6- (1-Azetidinil)-3- (4-metoxi-fenil)-piridazino [4,3-c] izokinolin O.p. 196—198°C (benzolból)
18. példa
3- (4-Metoxi-fenil) - 6- (1 -pirrolidinil) -piridazino [4,3-'c] izokinolin O.p. 176—177°C (etil-acetátból)
19. példa
3- (4-Metoxi-fenil) -6- (1 -piperidinil) - piridazino [4,3-c] izokinolin O.p. 168—169°C (etil-acetátból)
20. példa
3- (4-Metoxi-fenil) -6- (4-mor föl in il) -piridazino [4,3-c] izokinolin
O.p. 218—220°C (benzolból)
21. példa
- [3- (4-Metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin-6-il] -4-piperidin-karbonsav-etil-észter O.p. 160—161°C (etanolból)
22. példa
4- [3- (4-Metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin-6-il] - 1-piperazin-karbonsav-etil-észter O.p. 199—200°C (acetonból)
-7193687
23. példa
1- [3-(4-Metoxi-fenil)-piridazino [4,3-c] izokinoIin-6-i 1 ] -3-piperidin-karbonsav-etil-észter O.p. 181 — 183°C (víz/etanol elegyből)
24. példa
6- (2-Metoxi-etoxi) -3- (4-metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin O.p. 148— 150°C (dioxánból)
25—30. példa
Lényegében a 2—10. példa szerinti eljárást követve, de a 12. példa szerinti klórszármazékból kiindulva a következő 6-helyettesített vegyületeket állítjuk elő:
25. példa
1- [ (3- (4-Klór-fenil)-piridazino [4,3-c] izokinolin-6-il) -metil-amino] -2-propanol O.p. 151 — 153°C (acetonból)
26. példa
3- (4-Klór-fenil) -N,N-bisz (2-metoxi-etil)-piridazino [4,3-c] izokinoÍin-6-amin O.p. 123—125°C (metanolból)
27. példa
3-(4-Klór-fenil )-6-(1-pirrolidinil)- piridazino [4,3-c] izokinolin O.p. 212—214°C (etil-acetátból)
28. példa
1- [3-(4-Klór-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin-6-il] -4-piperidin-karbonsav-etiI-észter O.p. 148—150°C (etanolból)
29. példa
3- (4-Klór-fenil) -6- (4-morfolini!) -piridazino[4,3-c] izokinolin O.p. 244—246°C (benzolból)
30. példa
3- (4-K lór-feni I) -6- (2-metoxi-etoxi) - piridazino [4,3-c] izokinolin O.p. 148—150°C (dioxánból).

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás. (I) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben R jelentése metil-, fenilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy halogénatorrftnal helyettesített fenilcsoport,
    Rí jelentése klóratom, egy -NR4R5 általános képletű csoport — ahol R4 vagy R5 jelentése hidrogénatom és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy R4 és R5 a hordozó nitrogénatommal együtt azetidinil-, pirrolidinilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperidinilcso8 port, pirazolidinil-, morfolinil-, ifnidazolidinilcsoport, vagy adott esetben fenilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált pipeéazinilcsoport, vagy
    R, jelentése egy -OR6 általános képletű csoport — a képletben R6 jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — e képletben R jelentése az előbbiekben megadott — ammónia vagy egy, a reakció körülményei között ammóniát könnyen leadó ammóniumsó feleslegével reagáltatjuk, a kapott (III) általános képletű vegyületet — e képletben R jelentése az előbbiekben megadott — klórozószerrel reagáltatjuk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet — amelyben R, jelentése klóratom és a többi helyettesítő jelentése az előbbiekben meghatározott — valamely NHR4R5 általános képletű aminnal vagy valamely MeOR6 általános képletű — e képletben Me jelentése alkálifématom, R6 jelentése a fenti — alkálifém-alkoholáttal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1984.07.11.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R jelentése fenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R, jelentése klóratom, -NR4R5 általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti vagy -OR6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése az 1. igénypont szerinti, előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben R jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1983.07.12.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy klórozószerként moláris feleslegben foszfor-pentakloridot vagy foszfor-oxikloridot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1983.07.12.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű 6-klór-piridazino [4,3-c] izokinolint egy NR4R5 általános képletű amin — e képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben meg adott — moláris feleslegével kezeljük, amely amin egyben a reakcióelegy oldószere, vagy egy MeORg általános képletű alkálifém-alkoholát moláris feleslegével kezeljük — e képletben R6 jelentése az előbbiekben megadott és Mé jelentése alkálifématom — egy közömbös szerves oldószer, mégpedig vala mely R6OH általános képletű rövidszénláncú alkanol — e képletben R6 jelentése ugyanaz, mint az alkalmazott alkoholátban —, glikoléter, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében. (Elsőbbsége: 1983.07.12.)
  5. 5. Eljárás szorongást gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) álta-8193687 lános képletíí vegyületet — R és R, jelentése az 1. igénypontban megadott — egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal keverünk össze. (Elsőbbsége. 1984.07.11.)
  6. 6. Eljárás szorongást gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelle16 mezve, hogy egy, a 2. igénypont szerinti el járással előállított (I) általános képletű vegyületet — R és R, jelentése a 2. igénypont bán megadott — egy gyógyászati szempont5 ból elfogadható vivőanyaggal keverünk össze (Elsőbbsége: 1983.07.12.)
HU842715A 1983-07-12 1984-07-11 Process for preparing pyridazino/4,3-c/isoquinoline derivatives HU193687B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22013/83A IT1194309B (it) 1983-07-12 1983-07-12 Derivati 3-fenil-piridazino (4,3-c) isochinolinici

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34975A HUT34975A (en) 1985-05-28
HU193687B true HU193687B (en) 1987-11-30

Family

ID=11190189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842715A HU193687B (en) 1983-07-12 1984-07-11 Process for preparing pyridazino/4,3-c/isoquinoline derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4716159A (hu)
EP (1) EP0134461B1 (hu)
JP (1) JPS6048989A (hu)
KR (1) KR910005849B1 (hu)
AT (1) ATE30157T1 (hu)
AU (1) AU570057B2 (hu)
CA (1) CA1229602A (hu)
DE (1) DE3466690D1 (hu)
DK (1) DK323484A (hu)
ES (1) ES534200A0 (hu)
FI (1) FI77861C (hu)
GR (1) GR82126B (hu)
HU (1) HU193687B (hu)
IL (1) IL72308A (hu)
IT (1) IT1194309B (hu)
NO (1) NO160613C (hu)
NZ (1) NZ208864A (hu)
PH (1) PH22631A (hu)
PT (1) PT78891B (hu)
ZA (1) ZA844970B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0633277B2 (ja) * 1986-01-10 1994-05-02 吉富製薬株式会社 ベンゾチオピラノ〔4,3−c〕ピリダジン化合物
DE3814552A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Hoechst Ag 9-oxo-1,9a-10-triaza-9-hydro-anthracen- verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als farbmittel

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4062958A (en) * 1976-09-22 1977-12-13 American Cyanamid Company Method of treating anxiety and compositions therefor

Also Published As

Publication number Publication date
EP0134461A1 (en) 1985-03-20
FI842586A0 (fi) 1984-06-27
PT78891B (en) 1986-10-23
IL72308A (en) 1987-11-30
AU570057B2 (en) 1988-03-03
JPH0559915B2 (hu) 1993-09-01
EP0134461B1 (en) 1987-10-07
KR910005849B1 (ko) 1991-08-05
FI77861C (fi) 1989-05-10
ES8600289A1 (es) 1985-06-01
GR82126B (hu) 1984-12-13
HUT34975A (en) 1985-05-28
ATE30157T1 (de) 1987-10-15
DK323484D0 (da) 1984-06-29
IT8322013A0 (it) 1983-07-12
DE3466690D1 (de) 1987-11-12
NZ208864A (en) 1988-06-30
JPS6048989A (ja) 1985-03-16
IL72308A0 (en) 1984-11-30
IT1194309B (it) 1988-09-14
CA1229602A (en) 1987-11-24
NO160613B (no) 1989-01-30
FI842586A (fi) 1985-01-13
ES534200A0 (es) 1985-06-01
PH22631A (en) 1988-10-28
FI77861B (fi) 1989-01-31
ZA844970B (en) 1985-03-27
DK323484A (da) 1985-01-13
KR850001209A (ko) 1985-03-16
AU3022184A (en) 1985-01-17
NO160613C (no) 1989-05-10
US4716159A (en) 1987-12-29
NO842825L (no) 1985-01-14
PT78891A (en) 1984-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0989129B1 (en) Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for the preparation thereof
EP0134946B1 (en) 3,6-Disubstituted-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives
EP2464647B1 (en) Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
US4684653A (en) Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives
US6525056B2 (en) Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (CRH) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders
EP0163599B1 (en) Pyrimidopyrimidine derivatives, processes for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-allergic agents
WO2009097578A1 (en) Oxim derivatives as hsp90 inhibitors
HRP20030081A2 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
KR20120137383A (ko) 피라졸로피리미딘 화합물 및 pde10 억제제로서의 그의 용도
MXPA01000670A (es) Derivados ftalacinicos inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
JPH0517470A (ja) ピラゾール誘導体
EP1124829B1 (en) Tricyclic phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
AU2004218161B9 (en) Benzofuran derivative
US20040106635A1 (en) Spiroisoquinoline compound, a method for preparing the same and an intermediate thereof
HU193687B (en) Process for preparing pyridazino/4,3-c/isoquinoline derivatives
SU749365A3 (ru) Способ получени 2,3-полиметилен4-оксо-4н-пиридо/1,2-а/пиримидинов или их четвертичных солей
US20040029866A1 (en) Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof
Nieto et al. Synthesis and pharmacological evaluation of novel substituted 9-deazaxanthines as A2B receptor antagonists
Seela et al. Unexpected dehalogenation of 3-bromopyrazolo [3, 4-d] pyrimidine nucleosides during nucleobase-anion glycosylation
Showalter Ready access to 7, 8‐dihydro‐and 1, 2, 3, 4‐tetrahydro‐1, 6‐naphthyridine‐5 (6 H)‐ones from simple pyridine precursors
Harada et al. Synthesis and Structure—Activity Relationships in a Series of Ethenesulfonamide Derivatives, a Novel Class of Endothelin Receptor Antagonists
IE42973B1 (en) 1,8-naphthyridine derivatives
CN116693502A (zh) 一种杂环胺类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及用途
HU176005B (en) Process for producing new 2-bracket-1,8-naftiridine-2-yl-bracket closed-3-square bracket-bracket-alkyl-1-piperazinyl-bracket closed-carbonyloxy-square bracket closed-trifluoromethyl-isoindolinones
EP1338597A1 (en) 1,4,5,6-tetrahydroimidazo 4,5-d]diazepine derivatives or salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628