HU193687B - Process for preparing pyridazino/4,3-c/isoquinoline derivatives - Google Patents
Process for preparing pyridazino/4,3-c/isoquinoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193687B HU193687B HU842715A HU271584A HU193687B HU 193687 B HU193687 B HU 193687B HU 842715 A HU842715 A HU 842715A HU 271584 A HU271584 A HU 271584A HU 193687 B HU193687 B HU 193687B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- compounds
- pyridazino
- priority
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- -1 ifnidazolidinyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- PVKJTSKFPRIRKP-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC3=CC=NN=C3C2=C1 PVKJTSKFPRIRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- AFCCQNLWUCZFJN-UHFFFAOYSA-N pyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical class C1=NN=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 AFCCQNLWUCZFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- WEFZRXGBNHFUIE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-phenylpyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(Cl)=NC2=CC=1C1=CC=CC=C1 WEFZRXGBNHFUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- FRXHUKCFBXGFBN-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-6-pyrrolidin-1-ylpyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound C1CCCN1C1=NC2=CC(C=3C=CC=CC=3)=NN=C2C2=CC=CC=C12 FRXHUKCFBXGFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQBFBGFSZQPQG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)isochromeno[4,3-c]pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N=N1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C(=O)O2 UTQBFBGFSZQPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXIHFTAOXLFTRE-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-3-phenylpyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(OCC)=NC2=CC=1C1=CC=CC=C1 CXIHFTAOXLFTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- IRTKFUTVVLMDNV-UHFFFAOYSA-N isochromeno[4,3-c]pyridazin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC2=C1N=NC=C2 IRTKFUTVVLMDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- PEHAZBWTEAIAAV-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(4-chlorophenyl)pyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-yl]-methylamino]propan-2-ol Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(N(C)CC(O)C)=NC2=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PEHAZBWTEAIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKPPAJEVLEIKD-UHFFFAOYSA-N 1-[methyl-(3-phenylpyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-yl)amino]propan-2-ol Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(N(C)CC(O)C)=NC2=CC=1C1=CC=CC=C1 OKKPPAJEVLEIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMKYJLQLMNZKNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-pyridazin-3-yl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC(O)=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)N=N1 LMKYJLQLMNZKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNLAJYAOYMEGRK-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-chlorophenyl)-4-oxo-1h-pyridazin-3-yl]benzoic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=NNC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC1=O BNLAJYAOYMEGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVCCGBODKVMRP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1h-pyridazin-3-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=NN1 LXVCCGBODKVMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQAVZKPCEICBRV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)CC2=C1 BQAVZKPCEICBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIMRGVFIRSHSEE-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbutanoic acid Chemical class CCC(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DIMRGVFIRSHSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVXKJHHYUDLVPW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6-(2-methoxyethoxy)pyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(OCCOC)=NC2=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CVXKJHHYUDLVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFGYUXOZBYSM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6-pyrrolidin-1-ylpyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC2=NC(N3CCCC3)=C(C=CC=C3)C3=C2N=N1 OWZFGYUXOZBYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOBLBQUKXWDIX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-n,n-bis(2-methoxyethyl)pyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-amine Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(N(CCOC)CCOC)=NC2=CC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JTOBLBQUKXWDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKWVREZRQKNQAF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)isochromeno[4,3-c]pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(N=N1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C(=O)O2 OKWVREZRQKNQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODGRHOLEFBWMW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-6-piperidin-1-ylpyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=NC(N3CCCCC3)=C(C=CC=C3)C3=C2N=N1 FODGRHOLEFBWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEKRRNONKYUCFF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-6-pyrrolidin-1-ylpyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=NC(N3CCCC3)=C(C=CC=C3)C3=C2N=N1 OEKRRNONKYUCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEXSCHFODZRCDT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-n,n-dimethylpyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=NC(N(C)C)=C(C=CC=C3)C3=C2N=N1 GEXSCHFODZRCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBFSZRTFJZLJV-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5h-pyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-one Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(=O)NC2=CC=1C1=CC=CC=C1 HVBFSZRTFJZLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMNDBNVMARTRLE-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-6-propan-2-yloxypyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(OC(C)C)=NC2=CC=1C1=CC=CC=C1 WMNDBNVMARTRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZWZUMXSYBVJV-UHFFFAOYSA-N 3-phenylisochromeno[4,3-c]pyridazin-6-one Chemical compound N1=NC=2C3=CC=CC=C3C(=O)OC=2C=C1C1=CC=CC=C1 ZYZWZUMXSYBVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRPLEARVGIUFIY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylpyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=NC2=CC(C=3C=CC=CC=3)=NN=C2C2=CC=CC=C12 JRPLEARVGIUFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUQDCJDHKWJOY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenyl)pyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-yl]morpholine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC2=NC(N3CCOCC3)=C(C=CC=C3)C3=C2N=N1 PZUQDCJDHKWJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUKIAAIZXWCNU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methoxyphenyl)pyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-yl]morpholine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=NC(N3CCOCC3)=C(C=CC=C3)C3=C2N=N1 ZXUKIAAIZXWCNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCACWVGBFJJFBL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydropyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC3=CC=NN=C3C2=C1 GCACWVGBFJJFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPKHSLVRQMMRGA-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methoxyethoxy)-3-(4-methoxyphenyl)pyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(OCCOC)=NC2=CC=1C1=CC=C(OC)C=C1 XPKHSLVRQMMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRFFUUSKJOMHT-UHFFFAOYSA-N 6-(azetidin-1-yl)-3-(4-methoxyphenyl)pyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=NC(N3CCC3)=C(C=CC=C3)C3=C2N=N1 ISRFFUUSKJOMHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPVLQKUBHUTQG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(4-chlorophenyl)pyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC2=NC(Cl)=C(C=CC=C3)C3=C2N=N1 CHPVLQKUBHUTQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLZFRCXSKJVULQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(4-methoxyphenyl)pyridazino[4,3-c]isoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=NC(Cl)=C(C=CC=C3)C3=C2N=N1 QLZFRCXSKJVULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- CMZGWTFDDAZISK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC2=C(C=3C=CC=CC13)N=NC(=C2)C2=CC=C(C=C2)OC Chemical compound C(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC2=C(C=3C=CC=CC13)N=NC(=C2)C2=CC=C(C=C2)OC CMZGWTFDDAZISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAWHORUSPYEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[3-(4-chlorophenyl)pyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=NC2=CC(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=NN=C2C2=CC=CC=C12 MTAWHORUSPYEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSSMXZUWGOBPSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[3-(4-methoxyphenyl)pyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-yl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCCN1C1=NC2=CC(C=3C=CC(OC)=CC=3)=NN=C2C2=CC=CC=C12 JSSMXZUWGOBPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYDMIHQNLHHEOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-3-[(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)imino]propanoate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1N=C(CC(=O)OCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 GYDMIHQNLHHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- XZIYWYQOINHZRE-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-methoxyethyl)-3-(4-methoxyphenyl)pyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-amine Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(N(CCOC)CCOC)=NC2=CC=1C1=CC=C(OC)C=C1 XZIYWYQOINHZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCRNSUWZKHSAPE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenylpyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-amine Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(N(C)C)=NC2=CC=1C1=CC=CC=C1 PCRNSUWZKHSAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFALIOSEOEYET-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-phenylpyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C1=CC=CC=C1C1=NN=2)=NC1=CC=2C1=CC=CC=C1 CSFALIOSEOEYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXPLOPJUAUESAD-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methyl-3-phenylpyridazino[4,3-c]isoquinolin-6-amine Chemical compound N=1N=C2C3=CC=CC=C3C(N(C)CC)=NC2=CC=1C1=CC=CC=C1 CXPLOPJUAUESAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új piridazino [4,3-c] izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti új piridazino [4,3-cj izokinolin-származékok az (I) általános képlettel írhatók le; e képletben
R jelentése metil-, fenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
R, jelentése klóratom, egy -NR4R5 általános képletíí csoport — ahol R4 vagy R5 jelentése hidrogénatom és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy R4 és R5 a hordozó nitrogénatommal együtt azetidinil-, pirrolidinilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoport, pirazolidinil-, morfolinil-, imidazolidinilcsoport vagy adott esetben fenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport, vagy
R, jelentése egy -OR6 általános képletű csoport — e képletben R6 jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport.
Az „1—4 szénatomos alkil megjelölés, akár önmagában, akár egy csoport részeként szerepet, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú telített széhídrogéncsoportot jelent, amilyen a metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1 -metil-propil- és 1,l-dimeti 1 -etil-csoport.
Az „1·—4 szénatomos alkoxi“ megjelölés, akár önmagában, akár egy csoport részeként szerepel, 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkoxicsoportra vonatkozik, amilyen a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, 1 -metil-1 -etoxi-, l,2-dimetil-1 -etoxi- és az 1,1-dimetil-1-etoxi-csoport.
A „halogén megjelölés halogénatomot, közelebbről klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent.
Az (1) általános képletű vegyületek jellegzetes savaddíciós sóinak — melyek előállítása nem képezi a találmány tárgyát — azokat tekintjük, amelyeket a szokásos reakcióval állítunk elő, szerves és szervetlen savak alkalmazásával, amilyenek pl. a következők: sósav, kénsav, foszíorsav, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, palmitinsav, kólsav, pamoinsav, nyálkasav, glutaminsav, kámíorsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, metán-szulíonsav, benzol-szulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav stb. A találmány szerinti szabad aminovegyületek átalakítása a megfelelő savaddíciós sókká és ennek az ellentettje, azaz egy találmány szerinti vegyület 2 savaddíciós sójának átalakítása a nem savas vagy szabad aminoalakká a szakember szokásos ismereteihez tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületek és só k tulajdonságainak hasonlóságára tekintettel mindaz, amit a jelen leírásban mondunk az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitásával kapcsolatban, ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóira is vonatkozik, és viszont.
A reakciósorozat első lépése a (II) általános képletű vegyület laktonkötésének felnyitása és a kapott vegyület ciklizálása a (III) általános képletű laktámvegyületté. Ez a reakciólépés közelebbről abban áll, hogy egy (II) általános képletű 6H-(2)-benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont — amelyben R jelentése az előbbiekben megadott—moláris feleslegben levő ammóniával vagy ammóniumsó' al reagáltatunk (olyan ammóniumsót kell alkalmaznunk, amely a reakciókörülmények között ammónia gyors leadására képes). Példák az ilyen ammóniumsókra az ammónium-acetát és gyenge savak ammóniumsói. A reakció autoklávban hajtható végre, közömbös oldószer hozzáadásának szükségessége nélkül, vagy egy poláros aprotikus oldószer jelenlétében — amilyen egy rövidszénláncú alkanol, pl. a metanol és az etanol —, vagy előnyösen egy szerves sav jelenlétében, amilyen az ecetsav. Ha oldószert alkalmazunk, a -eakcióelegyet általában a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük a reakció gyorsítására, még akkor is, ha a reakció szobahőmérsékleten is végbemehet. Az így kapott (III) általános képletű piridazino [4,3-c] izokinolin-6- (5H) -on-származékot úgy nyerjük ki, hogy az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és/vagy a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. Ez a köztitermék kívánt esetben kristályosítással tisztítható. Általában közvetlenül, kristályosítás nélkül felhasználható a következő reakciólépésben.
A következő, B lépés azzal jellemezhető, hogy a 6. helyzetű oxocsoportot klóratommal helyettesítjük. Ennek érdekében a (III) általános képletű piridazino [4,3-c] izokinolin-6-{5H)-ont klórozó szerrel, pl. PCl5-dal vagy POCl3-dal reagáltatjuk. Ez a reakció úgy hajtható végre, hogy oldószerként moláris POC13 felesleget alkalmazunk, vagy klórozol szerves oldószer — pl. szén-tetraklorid, melilén-diklorid stb. — jelenlétében dolgozunk, előnyösen oly módon, hogy a reakcióelegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük. A reakció előrehaladását vékoriyréteg-kromatográfiával követhetjük. Ha a reakció befejeződött, a klórozószer feleslegét a szokásos módon távolítjuk el. A kapott terméket ezután kristályosítással tisztítjuk.
Az· (I) általános képletű vegyület piridazino [4,3-c] izokinolin-6- (5H) -on-származékában a 6. helyzetű klóratom egy -NR4R5 általános képletű aminocsoporttal vagy egy -ORg általános képletű alkoxicsoporttal helyet-2193687 fesíthető, ahol R4, R5 és R6 jelentése az előbbiekben meghatározott. Közelebbről: ezt a helyettesítési lépést előnyösen úgy végezhetjük, hogy a kiválasztott 6-klór-piridazino [4,3-c] izokinolint — előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén — legalább moláris mennyiségű HNR4R5 általános képletű aminnal vagy MeOR6 általános képletű alkoholáttal vagy cikloalkoholáttal reagáltatjuk (ez utóbbi általános képletben Me jelentése alkálifématom, egyébként pedig a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott). Ha a HNR4R5 általános képletű amint alkalmazzuk, szerves oldószer hozzáadására nem feltétlenül van szükség, mivel maga az aminfelesleg szolgálhat a reakció közegéül. Ellenkezőleg: ha a reagens egy MeORg általános képletű alkoholét, közömbös szerves oldószer jelenlétére szükség van. Az ebben a reakciólépésben használható közömbös szerves oldószerre jellegzetes példák a következők: R6OH általános képletű rövidszénláncú alkanolok (azaz az alkalmazott alkoholéinak megfelelő alkohol feleslege), glikoléterek, dioxán, tetrahidrofurán stb. Ha olyan (I) általános képletű piridazino [4,3-c] izokinolin-vegyületet kapunk, amelyben R4 és R5 közül legalább az egyik jelentése hidroxi- (1—4 szénatomos) -alkil-csoport, ez önmagukban ismert halogénező reakciók segítségével átalakítható a megfelelő halogén-(1—4 szénatomos)-alkil-származékká. Ezek a halogén-(1—4 szénatomos)-alkil-származékok ezután olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, amelyekben R4 és/vagy R5 jelentése (1—4 szénatomos)-alkoxi- (1 —4 szénatomos) -alkil-csoport.
Az olyan (I) általános képletű piridazino [4,3-c] izokinolinokat, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy katalitikusán hidrogénezzük a megfelelő vegyületeket, amelyekben R jelentése klóratom, előnyösen 10%-os palládium-szén alkalmazásával, kb. sztöchiometrikus mennyiségű magnézium-oxid jelenlétében (a kiindulási 6-klór-származékra számítva), szobahőmérsékleten és légköri nyomáson. Az így kapott 5,6-dihidro-piridazino [4,3-c] izokinolint ezután szelektíve dehidrogénezzük, előnyösen jód alkalmazásával, kálium-acetát vagy más megfelelő erős bázis jelenlétében, poláris aprotikus közömbös oldószerben, pl. etanolban.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok az irodalomban leírt módon állíthatók elő (1. E. Trója és társai., Tetrahedron Letters, 1979, 31., 2921—2924 oldal). Közelebbről: egy általános eljárás ezeknek a kiindulási anyagoknak az előállítására magában foglalja a (IV) általános képletű hidrazonok bázissal katalizált átrendeződését az (V) általános képletű 3-aril-4-(lH)-piridazonok kele'tkezése közben, amelyeket ezután kondenzáltató szerrel kezelünk a (II) általános képletű 6H-(2)-benzopirano [4,3-c] piridazin-6 -onok keletkezése mellett.
A (IV) általános képletű hidrazonok viszont oly módon állíthatók elő, hogy (VI) általános képletű N-amino-ftalimidint ismert módon (1. É. Trója és társai. Tetrahedron Letters, 1976, 2., 111 — 114 oldal) (VII) általános képletű benzoil-ecetsav-etilészterek5 kel kondenzáljuk.
A találmány szerinti vegyületek szorongást gátló aktivitását először úgy mutattuk ki, hogy néhány jellegzetes vegyületet a benzodiazepin receptor próbának vetettünk alá.
Ténylegesen ismert, hogy a központi idegrendszerben specifikus benzodiazepin kötő helyek léteznek, amelyek közreműködnek a benzodiazepinek anxiolitikus hatásának kialakításában és kimutatták — pl. S. Lippa et al.,
Pharmacol. Biochem. and Behaviour, 9., 853— 856. oldal (1979) és H. Möhler és T. Okada, Brit. J. Psychiat. 133., p. 261—268. oldal (1978) —, hogy egy vegyület azon képessége, hogy kiszorítsa a 3H-diazepamot speci20 tikus patkányagy receptorából, jelentős mértékben összefügg anxiolitikus tulajdonságaival. Kísérleteinket H. Möhler és T. Okada módszere szerint (Life Sciences 20., p. 2101 — 2110, 1977) végeztük.
Az ezekben a kísérletekben néhány jellegzetes, találmány szerinti vegyülettel kapott eredményeket az I. táblázatban összegezzük.
Γ. Táblázat ____________________________________
| A vonatkozó példa sorszáma | Gátlás, %* | K. 1 |
| 1 . | -36 | |
| 2. | 2,84x10 -® | |
| 3. | 6,52x10 -® | |
| 4. | 1,36x10 '7- | |
| 5. | 1,14x10 -8 | |
| 6. | 1 ,52x10 '7 | |
| 9. | 1,48x10 '6 | |
| 10. | 1 ,9 xlO ’6 | |
| 13. | 6,33x10 '® | |
| 14. | 2,21x10 *7 | |
| 15. | 1,18x10'® | |
| 16. | -69% | |
| 17. | 1 ,3x10 '7 | |
| 18. | 1,87x10'® | |
| 19. | -70% | |
| 20. | -76% | |
| 21 . | -39% | |
| 22. | -61% | |
| 24. | -47% | |
| 27. | -63% | |
| 32. | 2,45x10 '7 |
+A 3H-diazepam-köt8dés %-os gátlása a vizsgálandó vegyület 3,6 jjM koncentracioja mellett.
A találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy növelik a büntetett válasz gyakoriságát állatoknál, konfliktus helyzetekben (ez az eljárás nagy valószínűséggel teszi
-3193687 lehetővé gyógyszerek anxiolitikus hatásának előrejelzését), e vegyületek patkányokban való vizsgálatával határozzuk meg, J.R. Vogel, B. Beer és D.E. Clody (Psychopharmacologia 21, ρ. 1—7., 1971) A.S. Lippa et al. által módosított (Anxiolytics, Industrial Pharmacology, 3., Futura Publishing, 1979., p. 41—81.) módszere szerint.
Röviden: a vizsgálat előtt 48 órán át a patkányok nem juthatnak vízhez és 20 órán át ételhez. A vizsgálandó vegyület bevitele után 60 perccel mindegyik patkányt különlegesen felszerelt ketrecbe helyezzük. Egy, a ketrec hátsó részében elhelyezett csapból glükóz-oldat nyerhető. A lapokkal burkolt padló és a csap közé állandó frekvenciájú sokkoló áramot vezetünk be. A patkányokat 20 másodpercen át engedjük sokkolás nélkül inni, majd 5 másodperces sokkolásmentes és 5 másodperces sokkolásos periódusokból álló ciklusokat kezdünk meg. A sokkolásos periódusban a csap és a nyelv érintkezését sokk kíséri. Az egyes állatok által elszenvedett sokkok számát rögzítjük és meghatározzuk a minimális hatásos dózisokat.
A következő táblázat a minimális hatásos dózisokat (MED) mutatja be, amelyek jelentősen növelték a sokkok számát s kezelt állatokban a kontrolihoz képest néhány találmány szerinti jellegzetes vegyület esetében.
Táblázat
| A vegyületnek megfelelő példa sorszáma | MED (mg/kg,i.p.) |
| 2. | 10 |
| 3. | 10 |
| 4. | 30 |
| 5. | 5 |
| 6. | 15 |
| 13. | 10 |
| 14. | 30 |
| 15. | 10 |
| 17. | 30 |
| 18. | 20 |
| 19. | 10 |
| 20. | 30 |
| 32. | 20 |
A találmány szerinti jellegzetes vegyületek gyakorlatilag mentesnek bizonyultak az aktikonvulzív aktivitástól, pentiléntetrazol és bikukuIlin próbában egérben, max. 100 mg/kg dózisokban. Az antipentiléntetrazot vizsgálatot egérben lényegében a Berger által leírt [J. Pharm. Exptl. Ther. 104, 468, (1952^] módszer szerint hajtottuk végre. A pentiléntetrazolból fatális dózist (140 mg/kg, s.c.) adagoltunk be 10—10 egérből álló csoportoknak, amelyeket 30 perccel a konvulzív szer bevitele előtt a vizsgálandó vegyület meghatározott dózisával kezeltünk. Az állatok egyik csoportja, a „kontroll csoport, nem 4 kapott a vizsgálandó vegyületből, ennek csupán a konvulzív szert adagoltuk. A 3., 4.,
5. és 6. példa szerint előállított vegyület 100 mg/kg dózisban (ez a legmagasabb vizsgált dózis) nem volt képes megelőzni a görcsös feszítőizom letapadásokat, míg a 2., 13., 14., 15., 17., 18., 19., 20. és 32. példa szerint előállított vegyület hatástalannak bizonyult 50 mg/kg dózisban (ez a legmagasabb vizsgált dózis).
Ugyanebben a kísérletben a diazepam ED50 értéke (az a dózis, amely a kezelt állatok 50%-ában megelőzi a görcsös feszítőizom letapadásokat) 0,2 mg/kg i.p. A találmány szerinti jellegzetes vegyületeket hasonló módon alávetettük az antibikukullin próbának, amely egy másik, az antikonvulzív aktivitás kimutatására alkalmazott vizsgálati rendszer. A kísérleteket lényegében a De La Móra és R. Tapia által leírt [Biochem.Pharmac, 22, 2635—2639, (1973)] módszer szerint végeztük. 10—10 egérből álló csoportoknak 2 mg/kg bikukullint (s.c.) adagoltunk, miután az egereknek 30 perccel a kezelés előtt a vizsgálandó vegyület meghatározott dózisát adtuk be. Az állatok egyik csoportja, a kontroll csoport nem kapott a vizsgálandó vegyületből, csupán a konvulzív szerből és a vivőanyagból. Ebben a próbában a 2., 13., 14., 15., I/., 18., 19., 20. és 32. példa szerint előállított vegyület nem volt képes 100 mg/kg (i.p.) dózisban — ez a legmagasabb vizsgált dózis — megelőzni a letapadásokat, míg a 3., 4., 5. és 6. példa szerint előállított vegyület 50 mg/kg i.p. dózisban (legmagasabb vizsgált dózis) hatástalannak bizonyult. Ugyanebben a kísérletben a diazepam ED50 értéke (az a dózis, amely a kezelt állatok 50%-a esetében megelőzi a görcsös feszítőizom letapadásokat) 0,18 mg/kg i.p. A találmány szerinti vegyületek egyik vonása tehát az, hogy „szorongás elleni aktivitásuk a kísérleti modellekben láthatóan elkülönül a „görcs elleni esetleges aktivitástól. Mint az előzőekben arra rámutattunk, meglehetősen szokatlan az a tény, hogy a találmány szerinti jellegzetes vegyületekről bebizonyosodott, hogy ezek anxiolitikus tulajdonságokkal rendelkeznek kísérleti modellekben, amelyek anxiolitikus farmakológiái aktivitás előrejelzésére ismeretesek (1. az előbbi, a benzodiazepin receptorra és a patkányok konfliktustürő képességére vonatkozó vizsgálatok eredményeit), és ugyanakkor mentesek az antikonvulzív aktivitástól (1. az előbbiekben ismertetett antipentiién-tetrazol és bikukullin próba eredményeit) jóval magasabb dózisoknál, mint a „szorongást gátló anyagok hatásos dózisai. Ennek a ténynek a jelentősége még nem teljesen ‘isztázott, mivel csak a közelmúltban írták le először két kinolinszármazékkal kapcsolatban [J. G. Le Für et al., Life Sci. 28, 1439— '448, (1981) ]. Az előbbiek alapján azonban lehetségesnek látszik, hogy a találmány szerinti vegyületeket „tisztán konfliktus elleni ve-41 gyületekként határozzuk meg, szemben a szorongást gátló „közönséges vegyületekkel (ideértve a diazepamot is), amelyek állati, konfliktus elleni és antikonvulzív aktivitásra vonatkozó próbákban egyaránt hatásosak. A találmány szerinti vegyületek kedvező farmakológiai tulajdonságait általában alacsony toxicitás kíséri, u.i. a találmány szerinti vegyületek akut toxicitása ténylegesen áltaíában 200 mg/kg-tól 600 mg/kg feletti értékekig terjed, i.p. Az előbbiekkel összhangban a találmány szerinti vegyületek antikonvulzív és szorongást gátló szerekként való alkalmazása a találmány egyik közelebbi tárgya. Az „alkalmazás szóval valamennyi iparila’g kiaknázható vonatkozásra és tevékenységre utalni kívánunk, ideértve az új vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására való felhasználását.
A megfelelő gyógyszerkészítmények az új vegyüieteket szerves vagy szervetlen, szilárd vagy cseppfolyós gyógyászati hígítókkal együtt, keverék vagy elegy formájában tartalmazzák és enterális vagy parenterális bevitelre alkalmazhatók. Megfelelő hígítók azok az anyagok, amelyek nem reagálnak az új vegyületekkel, amilyen pl. a víz, zselatin, laktóz, keményítők, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkohol, polialkilén-glikolok vagy más ismert gyógyászati szempontból alkalmazható hígítók. Az új vegyületek különböző utakon vihetők be: orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán; pl. az orális út a leginkább kitüntetett. Orális alkalmazásra a vegyüieteket megfelelő alakban készítjük ki,.amilyen a tabletta, diszper^álható por, kapszula, granulum, szirup, elixir és oldat. Intravénás vagy intramuszkuláris bevitel céljából az aktív komponenseket injektálható adagolási formákba visszük be. Ezeket a készítményeket a szakember számára ismert módon állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek szorongásgátló kezelés céljából való alkalmazása esetén az adagolási előírások számos tényező függvényében állapíthatók meg, ideértve a használandó konkrét vegyületet, a bevitel módját és a kezelés típusát. Jó eredmények érhetők el, ha a találmány szerinti vegyüieteket kb. 0,1— kb. 2,0 g napi dózis-tartományban viszszük be, előnyösen elosztott dózisokban. Nyilvánvaló azonban, hogy az említett tartománytól eltérő napi dózis is alkalmazható, a kezelendő beteg egyéni körülményei függvényében. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással gyógyszerkészítmények állíthatók elő, amelyek a találmány szerinti vegyületeket mint aktív komponenst kb. 5— kb. 500 mg (és előnyösen kb. 25—250 mg) mennyiségben tartalmazzák, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt
A találmány megvalósítása során alkalmazható jellegzetes gyógyszerkészítmények:
| Kapszula előállítása: | |
| 3-fenil-6- (I-pirrolidinil) -piridazino [4,3-c] izokinolin | 200mg |
| szacharóz | 35 mg |
| polivinil-pirrolidon | 5 mg |
| nátrium-dioktilszulfo- szukcinát | 1,8 mg |
| magnézium-sztearát | 10 mg |
| kukoricakemenyítő | q.s. 300 mg |
| Tabletta előállítása: 3-fenil-6- (1 -pirrolidinil ) -piridazino [4,3-c] izokinolin | 150 mg |
| szacharóz | 300 mg |
| polivinil-pirrolidon | 5 mg |
| nátrium-dioktilszul- foszukcinát | 1,4 mg |
| magnézium-sztearát | 8 mg |
| kukoricakeményffő | q.s. 250 mg |
A következő példák ezenkívül leírják a találmány szerinti eljárást, valamint néhány, találmány szerinti jellegzetes vegyületet. Ezek 25 a példák nem tekinthetők a találmány teljes oltalmi körét korlátozónak.
A kiindulási anyagok előállítása
A) A 3-fenil-6H-(2)-benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont, amely az 1. példában alkal30 mázott kiindulási anyag a Tetrahedron Letters 31., 2921—2924. oldalán írják le (1979). A 3-(4-metoxi-fenil)-6H-(2)-benzo pirano [4,3-c] piridazin-6-on, amely a 11. példában alkalmazott kiindulási anyag, a követ35 kező eljárás szerint állítható elő:
1500 ml etanolt és 105,7 g (0,3 mól)
3- [ (2,3-dihidro-1-oxo- ΙΗ-2-izoindolil) -imino] -3- (4-metoxi-fenil)-propánsav-etilésztert (o.p. 89—90°C) bemérünk egy 3 literes lombik4Q ba és nitrogén áramban, vízmentes körülmények között kb. 60°C-ra melegítjük fel az elegyet. Amikor oldat képződik, részletekben 24 g (0,33 mól) nátrium-etilátot adunk hozzá. Az elegyet kb. további 1 órán át 60°C-on tartjuk, amíg vörös csapadék képződik. Az etanolos fázist csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 3 liter víz és 300 ml 2N vizes nátrium-hidroxid elegyébe öntjük, amelybe gyorsan oxigént buborékoltatunk.
Ezt a vizes szuszpenziót meleg gőz átbuborékoltatásával kb. 40°C-on tartjuk. Kb. 4 óra elteltével a zavaros sárga oldatot négyszer 500 ml etil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget szénnel kezeljük, a pH-t 80 ml cc. só55 savval kb. 3-ra állítjuk be és 25 ml 10%-os sósavat adagolunk. A keletkező csapadékot szűréssel kinyerjük, majd szárítjuk. így 2- [4-hidroxi-6- (6-metoxi-fenil) -3-piridazinil] -benzoesavat kapunk, o.p. 224—227°C (me60 tanolból); kitermelés 72,1 g (74%).
B) 100 ml ecetsav-anhidridet, 11 g (0,0342 mól) 2- [4-hidroxi-6-(4-metoxi-fenil) -3-piridazinil]-benzoesavat és 100 ml toluolt bemérünk egy 250 ml-es lombikba és olajfürdőn, kb. 130°C-on reagáltatjuk. A reakció
-5193687 befejeződése után a toluol-ecetsav elegyet 96—108°C-on ledesztilláljuk (kb. 100 ml) — 1,5 óra sebességgel). Az ecetsav-anhidridet vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 250 ml metilén-kloridban felvesszük, az oldatot 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel — semlegesre — mossuk. A szerves réteget szárítjuk és szárazra töményítjük be. 9,8 g 3-(4-metoxi-fenil)-6H-(2)-benzopirano[4,3-c] piridazin-6-ont kapunk, o.p. 230— 231°C. Kitermelés 9,8 g (92%).
A 3-(4-klór-fenil)-6H-(2)-benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont (o.p. 273—275°C), amely a 1312. példában leírt előállítási eljárás kiindulási anyaga, az előbbi eljárás szerint állítjuk elő, de 3- (4-klór-fenil)-3- [(2,3-dihidro-1 -oxo-lH-2-izoindolil) -imino] -propánsav-etil-észterből kiindulva. Köztitermékként ekkor 2- [6- (4-klór-fenil) -4-hidroxi-3-piridazinil]-benzoesav-monohidrátot kapunk (o.p. 270°C). Hasonlóképpen a 3-metil-6H- [2- (benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont (o.p. 350°C felett) — amely a 12. példa szerinti vegyület kiindulási anyaga — az előző eljárás szerint állíthatjuk elő, de 3-metil-3- [(2,3-dihidro- 1 -oxo- ΙΗ-2-izoindolil) -imino] - propán sav-etil-észterből kiindulva. Köztitermékként ekkor 2- (6-metiI-4-hid roxi-3-piridazinil) -benzoesavat kapunk (o.p. 214—216°C, bomlik). Ezen utóbbi vegyületek kiindulási anyagait viszont E. Trója és társai módszere szerint állítjuk elő (Tetrahedron Letters 1976,
111. old.).
1. példa
6-Klór-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin
A) 11 g (0,04 mól) 3-fenil-6H-[2 - (benzopirano [4,3-c] piridazin-6-ont és 110 g ammónium-acetátot bemérünk egy autoklávba, és az elegyet 9 órán át 190°C-on tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot vízzel mossuk, és vízzel bontjuk meg az emulziót. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. 97%-os kitermeléssel 3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin-6-(5H)-ont kapunk, o.p. 340— 342°C.
B) Egy 2 literes lombikba bemérünk 760 ml foszfor-oxikioridot, 74 g (0,27 mól) 3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin-6- (5H) -ont és 58 g (0,278 mól) foszfor-pentakloridot, és az elegyet keverés közben a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük. A melegítést kb. 3,5 órán át folytatjuk; így oldatot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson bepárolunk a foszfor-oxiklorid-felesleg eltávolítására. A szilárd anyagot benzolban felvesszük, majd szárazra pároljuk a nem reagált foszfor-oxiklorid eltávolítására. A reakcióelegyből viszszamaradt anyagot 1500 ml metilén-kloridban felvesszük és 10%-os vizes ammónium-acetát oldattal (kétszer: először 800 ml-rel, majd 400 ml-rel), majd vízzel — semlegesre — mossuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson el6 távolítjuk. A szilárd maradékot eldörzsötjük és 300 ml metilén-kloriddal mossuk, majd szűrjük. 63 g 6-klór-3-fenil-piridazino [4,3-c]izokinolint kapunk. Az anyalúgok ' szárazra párlásával és a kapott szilárd anyag acetonból való kristályosításával 11 g ugyanilyen terméket kapunk. Ezt a két 6-klór-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin származék frakciót egyesítjük és acetonból átkristályosítjuk. Az összes kitermelés 90%. A termék o.p.-ja 177—178°C.
2. példa
3-Fenil-N,N-dimetil-piridazino [4,3-c] izokinolin-6-amin
5,83 g (0,02 mól) 6-klór-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolint, 6 g dimetil-amint és 120 ml dimetoxi-etánt bombacsőben kb. 8 órán át 120°C-on tartunk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml vízzel eldörzsöljük, és a szűréssel elkülönített szilárd anyagot szárítjuk. 5,8 g nyers terméket kapunk, amelyet acetonból kristályosítunk. 3,2 g cím szerinti terméket kapunk, o.p. 134—136°C. Egy további, kb. 1,7 g-os mennyiséget kapunk oly módon, hogy az anyalúgok betöményítésével nyert maradékot szilikagél oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroformot alkalmazva. Az összes kitermelés 4,9 g (81,5%).
3—4. példa
Az előbbi példa szerinti eljárást követve, de a dimetil-amint a kiválasztott amin-származékkal helyettesítve a következő vegyületeket kapjuk:
3. példa
N-Etil-3-fenil-N-metil-piridazino [4,3-c] izo kinolin-6-amin
K termelés 71,5%. O.p. 130—133°C (etil-acetátból).
4. példa
1- [ (3-Fenil-piridazino [4,3-ς] izokinolin-6-il) -metil-amino] -2-propanol
Kitermelés 77%. O.p. 161 — 162°C (etanolból).
5. példa
3-Fenil-6- (1 -pirroiidinii) -piridazino [4,3-c] izokinolin
5,83 g (0,02 mól) 6-kiór-3-feni 1 -piridazino [4,3-c] izokinolint és 100 ml dimetoxi-etánt egy 250 ml-es lombikban kever.tetés közben a visszafolyatás hőmérsékletére melegítünk. A kapott oldathoz 3,1 g (0,044 mól) pirrolidint adunk, és a melegítést további 2 órán át folytatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson, és a maradékot vízzel felvesszük (200 ml). A kapott szuszpenzió szűrésével szilárd anyagot kapunk, amelyet szárítva 6,1 g nyers 3-fenil-6- (1 -pirroiidinii) -piridazino [4,3-c] izokinolinhoz jutunk. Etil-acetátból való kristályosítással 5,6 g tiszta, cím
-6193687 szerinti terméket kapunk. Kitermelés 85%, o.p. 174—176°C.
6—8. példa
Lényegében az előző példák szerinti eljárást követve, de pirrolidin helyett a kiválasztott amint alkalmazva a következő vegyületeket kapjuk:
6. példa
3-Fenil-6- (4-morfolinil)-piridazino [4,3-c] izokinolin
Kitermelés 82%, o.p. 214—216°C (etil-acetátból).
7. példa
3-Fenil-6-(4-fenil-l-piperazinil)-piridazino [4,3-c] izokinolin
Kitermelés 78%, o.p. 204—206°C (benzolból).
8. példa
3-Fenil-N- (fenil-metil) -piridazino [4,3-c] izokinolin-6-amin
Kitermelés 96%, o.p. 207—209°C (etil-éterből).
9. példa
6-Etoxi-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolin
Nátrium-etilát oldatot állítunk elő oly módon, hogy 50 ml etanolt és 0,5 g fém-nátriumot reagáltatunk egy 500 ml-es lombikban, nitrogénáramban. A keveréket óvatosan kb. 30°C-ra melegítjük,és lassan hozzáadunk 5,83 g (0,02 mól) 6-klór-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolint. Ezt a keveréket lassan kb. 80°C-ra melegítjük és kb. 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció előrehaladását a szokásos módon vékonyréteg-kromatográfiával követjük, és amikor a reakció befejeződött, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra töményítjük be. A maradékot kevés vízzel felvesszük, a szilárd anyagot szűréssel kinyerjük és vákuumban szárítjuk. A visszamaradt nyers terméket acetonból kristályosítjuk; így 6-etoxi-3-fenil-piridazino [4,3-c] izokinolint kapunk. Kitermelés 92%, o.p. 155—156°C.
10. példa
3-Fenil-6-(l-metil-etoxi)-piridazino [4,3-c] izokinolin
Ezt a vegyületet lényegében az előző példa szerinti eljárást követve állítjuk elő, de úgy, hogy izopropanolt alkalmazunk etanol helyett, és a reakcióelegyet kb. 1,5 órán át kb. 60°C-on tartjuk. Kitermelés 95%, o.p. 132—133°C (acetonból).
—12. példa
A 11. és 12. példa szerinti vegyületeket lényegében az 1. példa szerinti eljárást követve állítjuk elő, de a megfelelő 3-aril-6H- (2) -benzopirano [4,3-c] piridazin-6-onból kiindulva.
11. példa
6-Klór-3- (4-metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin
O.p. 224—227°C (toluolból).
12. példa
6-Klór-3-(4-klór-fenil)-piridazino [4,3-c] izokinolin
O.p. 228—230°C (diglimből).
13—25. példa
A következő vegyületeket a 2—10. példával analóg módon állítjuk elő, a 11. példa szerinti klór-származékból kiindulva.
13. példa
N, N-Dimetil-3- (4-metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinoJin-6-amin
O. p. 160—162°C (acetonból).
14. példa
1- í(3-(4-metoxi-fenil)-piridazino[4,3-c] izokinolin-6-il) -metil-amino] -2-propanol O.p. 147—149°C (acetonból).
15. példa
N, N-Bisz(2-metoxi-etil)-3- (4-metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin-6-amin
O. p. 127—128°C (metanolból).
16. példa
4- [(3- (4-Metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin-6-i 1)-metil-amin] -butánsav-etil-észter O.p. 90—92°C (metil-terc-butil-éterből).
17. példa
6- (1-Azetidinil)-3- (4-metoxi-fenil)-piridazino [4,3-c] izokinolin O.p. 196—198°C (benzolból)
18. példa
3- (4-Metoxi-fenil) - 6- (1 -pirrolidinil) -piridazino [4,3-'c] izokinolin O.p. 176—177°C (etil-acetátból)
19. példa
3- (4-Metoxi-fenil) -6- (1 -piperidinil) - piridazino [4,3-c] izokinolin O.p. 168—169°C (etil-acetátból)
20. példa
3- (4-Metoxi-fenil) -6- (4-mor föl in il) -piridazino [4,3-c] izokinolin
O.p. 218—220°C (benzolból)
21. példa
- [3- (4-Metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin-6-il] -4-piperidin-karbonsav-etil-észter O.p. 160—161°C (etanolból)
22. példa
4- [3- (4-Metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin-6-il] - 1-piperazin-karbonsav-etil-észter O.p. 199—200°C (acetonból)
-7193687
23. példa
1- [3-(4-Metoxi-fenil)-piridazino [4,3-c] izokinoIin-6-i 1 ] -3-piperidin-karbonsav-etil-észter O.p. 181 — 183°C (víz/etanol elegyből)
24. példa
6- (2-Metoxi-etoxi) -3- (4-metoxi-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin O.p. 148— 150°C (dioxánból)
25—30. példa
Lényegében a 2—10. példa szerinti eljárást követve, de a 12. példa szerinti klórszármazékból kiindulva a következő 6-helyettesített vegyületeket állítjuk elő:
25. példa
1- [ (3- (4-Klór-fenil)-piridazino [4,3-c] izokinolin-6-il) -metil-amino] -2-propanol O.p. 151 — 153°C (acetonból)
26. példa
3- (4-Klór-fenil) -N,N-bisz (2-metoxi-etil)-piridazino [4,3-c] izokinoÍin-6-amin O.p. 123—125°C (metanolból)
27. példa
3-(4-Klór-fenil )-6-(1-pirrolidinil)- piridazino [4,3-c] izokinolin O.p. 212—214°C (etil-acetátból)
28. példa
1- [3-(4-Klór-fenil) -piridazino [4,3-c] izokinolin-6-il] -4-piperidin-karbonsav-etiI-észter O.p. 148—150°C (etanolból)
29. példa
3- (4-Klór-fenil) -6- (4-morfolini!) -piridazino[4,3-c] izokinolin O.p. 244—246°C (benzolból)
30. példa
3- (4-K lór-feni I) -6- (2-metoxi-etoxi) - piridazino [4,3-c] izokinolin O.p. 148—150°C (dioxánból).
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás. (I) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben R jelentése metil-, fenilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy halogénatorrftnal helyettesített fenilcsoport,Rí jelentése klóratom, egy -NR4R5 általános képletű csoport — ahol R4 vagy R5 jelentése hidrogénatom és R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy R4 és R5 a hordozó nitrogénatommal együtt azetidinil-, pirrolidinilcsoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperidinilcso8 port, pirazolidinil-, morfolinil-, ifnidazolidinilcsoport, vagy adott esetben fenilvagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált pipeéazinilcsoport, vagyR, jelentése egy -OR6 általános képletű csoport — a képletben R6 jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — e képletben R jelentése az előbbiekben megadott — ammónia vagy egy, a reakció körülményei között ammóniát könnyen leadó ammóniumsó feleslegével reagáltatjuk, a kapott (III) általános képletű vegyületet — e képletben R jelentése az előbbiekben megadott — klórozószerrel reagáltatjuk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet — amelyben R, jelentése klóratom és a többi helyettesítő jelentése az előbbiekben meghatározott — valamely NHR4R5 általános képletű aminnal vagy valamely MeOR6 általános képletű — e képletben Me jelentése alkálifématom, R6 jelentése a fenti — alkálifém-alkoholáttal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1984.07.11.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben R jelentése fenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R, jelentése klóratom, -NR4R5 általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti vagy -OR6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése az 1. igénypont szerinti, előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben R jelentése a tárgyi körben megadott. (Elsőbbsége: 1983.07.12.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy klórozószerként moláris feleslegben foszfor-pentakloridot vagy foszfor-oxikloridot alkalmazunk.(Elsőbbsége: 1983.07.12.)
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű 6-klór-piridazino [4,3-c] izokinolint egy NR4R5 általános képletű amin — e képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben meg adott — moláris feleslegével kezeljük, amely amin egyben a reakcióelegy oldószere, vagy egy MeORg általános képletű alkálifém-alkoholát moláris feleslegével kezeljük — e képletben R6 jelentése az előbbiekben megadott és Mé jelentése alkálifématom — egy közömbös szerves oldószer, mégpedig vala mely R6OH általános képletű rövidszénláncú alkanol — e képletben R6 jelentése ugyanaz, mint az alkalmazott alkoholátban —, glikoléter, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében. (Elsőbbsége: 1983.07.12.)
- 5. Eljárás szorongást gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) álta-8193687 lános képletíí vegyületet — R és R, jelentése az 1. igénypontban megadott — egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal keverünk össze. (Elsőbbsége. 1984.07.11.)
- 6. Eljárás szorongást gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelle16 mezve, hogy egy, a 2. igénypont szerinti el járással előállított (I) általános képletű vegyületet — R és R, jelentése a 2. igénypont bán megadott — egy gyógyászati szempont5 ból elfogadható vivőanyaggal keverünk össze (Elsőbbsége: 1983.07.12.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22013/83A IT1194309B (it) | 1983-07-12 | 1983-07-12 | Derivati 3-fenil-piridazino (4,3-c) isochinolinici |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34975A HUT34975A (en) | 1985-05-28 |
| HU193687B true HU193687B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=11190189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842715A HU193687B (en) | 1983-07-12 | 1984-07-11 | Process for preparing pyridazino/4,3-c/isoquinoline derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4716159A (hu) |
| EP (1) | EP0134461B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6048989A (hu) |
| KR (1) | KR910005849B1 (hu) |
| AT (1) | ATE30157T1 (hu) |
| AU (1) | AU570057B2 (hu) |
| CA (1) | CA1229602A (hu) |
| DE (1) | DE3466690D1 (hu) |
| DK (1) | DK323484A (hu) |
| ES (1) | ES534200A0 (hu) |
| FI (1) | FI77861C (hu) |
| GR (1) | GR82126B (hu) |
| HU (1) | HU193687B (hu) |
| IL (1) | IL72308A (hu) |
| IT (1) | IT1194309B (hu) |
| NO (1) | NO160613C (hu) |
| NZ (1) | NZ208864A (hu) |
| PH (1) | PH22631A (hu) |
| PT (1) | PT78891B (hu) |
| ZA (1) | ZA844970B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0633277B2 (ja) * | 1986-01-10 | 1994-05-02 | 吉富製薬株式会社 | ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダジン化合物 |
| DE3814552A1 (de) * | 1988-04-29 | 1989-11-09 | Hoechst Ag | 9-oxo-1,9a-10-triaza-9-hydro-anthracen- verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als farbmittel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4062958A (en) * | 1976-09-22 | 1977-12-13 | American Cyanamid Company | Method of treating anxiety and compositions therefor |
-
1983
- 1983-07-12 IT IT22013/83A patent/IT1194309B/it active
-
1984
- 1984-06-26 GR GR75128A patent/GR82126B/el unknown
- 1984-06-27 FI FI842586A patent/FI77861C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 ZA ZA844970A patent/ZA844970B/xx unknown
- 1984-06-29 EP EP84107554A patent/EP0134461B1/en not_active Expired
- 1984-06-29 DK DK323484A patent/DK323484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-29 AT AT84107554T patent/ATE30157T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 DE DE8484107554T patent/DE3466690D1/de not_active Expired
- 1984-07-03 AU AU30221/84A patent/AU570057B2/en not_active Ceased
- 1984-07-05 IL IL72308A patent/IL72308A/xx unknown
- 1984-07-10 JP JP59141572A patent/JPS6048989A/ja active Granted
- 1984-07-11 NO NO842825A patent/NO160613C/no unknown
- 1984-07-11 PT PT78891A patent/PT78891B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-07-11 NZ NZ208864A patent/NZ208864A/xx unknown
- 1984-07-11 ES ES534200A patent/ES534200A0/es active Granted
- 1984-07-11 HU HU842715A patent/HU193687B/hu unknown
- 1984-07-11 CA CA000458578A patent/CA1229602A/en not_active Expired
- 1984-07-11 PH PH30962A patent/PH22631A/en unknown
- 1984-07-11 KR KR1019840004038A patent/KR910005849B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-07-30 US US06/891,815 patent/US4716159A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0134461A1 (en) | 1985-03-20 |
| FI842586A0 (fi) | 1984-06-27 |
| PT78891B (en) | 1986-10-23 |
| IL72308A (en) | 1987-11-30 |
| AU570057B2 (en) | 1988-03-03 |
| JPH0559915B2 (hu) | 1993-09-01 |
| EP0134461B1 (en) | 1987-10-07 |
| KR910005849B1 (ko) | 1991-08-05 |
| FI77861C (fi) | 1989-05-10 |
| ES8600289A1 (es) | 1985-06-01 |
| GR82126B (hu) | 1984-12-13 |
| HUT34975A (en) | 1985-05-28 |
| ATE30157T1 (de) | 1987-10-15 |
| DK323484D0 (da) | 1984-06-29 |
| IT8322013A0 (it) | 1983-07-12 |
| DE3466690D1 (de) | 1987-11-12 |
| NZ208864A (en) | 1988-06-30 |
| JPS6048989A (ja) | 1985-03-16 |
| IL72308A0 (en) | 1984-11-30 |
| IT1194309B (it) | 1988-09-14 |
| CA1229602A (en) | 1987-11-24 |
| NO160613B (no) | 1989-01-30 |
| FI842586A (fi) | 1985-01-13 |
| ES534200A0 (es) | 1985-06-01 |
| PH22631A (en) | 1988-10-28 |
| FI77861B (fi) | 1989-01-31 |
| ZA844970B (en) | 1985-03-27 |
| DK323484A (da) | 1985-01-13 |
| KR850001209A (ko) | 1985-03-16 |
| AU3022184A (en) | 1985-01-17 |
| NO160613C (no) | 1989-05-10 |
| US4716159A (en) | 1987-12-29 |
| NO842825L (no) | 1985-01-14 |
| PT78891A (en) | 1984-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0989129B1 (en) | Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP0134946B1 (en) | 3,6-Disubstituted-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives | |
| EP2464647B1 (en) | Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof | |
| US4684653A (en) | Pyrido(2,3-d)pyrimidine derivatives | |
| US6525056B2 (en) | Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone (CRH) antagonists, useful for treating cns and stress-related disorders | |
| EP0163599B1 (en) | Pyrimidopyrimidine derivatives, processes for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-allergic agents | |
| WO2009097578A1 (en) | Oxim derivatives as hsp90 inhibitors | |
| HRP20030081A2 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| KR20120137383A (ko) | 피라졸로피리미딘 화합물 및 ｐｄｅ10 억제제로서의 그의 용도 | |
| MXPA01000670A (es) | Derivados ftalacinicos inhibidores de la fosfodiesterasa 4. | |
| JPH0517470A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| EP1124829B1 (en) | Tricyclic phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
| AU2004218161B9 (en) | Benzofuran derivative | |
| US20040106635A1 (en) | Spiroisoquinoline compound, a method for preparing the same and an intermediate thereof | |
| HU193687B (en) | Process for preparing pyridazino/4,3-c/isoquinoline derivatives | |
| SU749365A3 (ru) | Способ получени 2,3-полиметилен4-оксо-4н-пиридо/1,2-а/пиримидинов или их четвертичных солей | |
| US20040029866A1 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| Nieto et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of novel substituted 9-deazaxanthines as A2B receptor antagonists | |
| Seela et al. | Unexpected dehalogenation of 3-bromopyrazolo [3, 4-d] pyrimidine nucleosides during nucleobase-anion glycosylation | |
| Showalter | Ready access to 7, 8‐dihydro‐and 1, 2, 3, 4‐tetrahydro‐1, 6‐naphthyridine‐5 (6 H)‐ones from simple pyridine precursors | |
| Harada et al. | Synthesis and Structure—Activity Relationships in a Series of Ethenesulfonamide Derivatives, a Novel Class of Endothelin Receptor Antagonists | |
| IE42973B1 (en) | 1,8-naphthyridine derivatives | |
| CN116693502A (zh) | 一种杂环胺类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及用途 | |
| HU176005B (en) | Process for producing new 2-bracket-1,8-naftiridine-2-yl-bracket closed-3-square bracket-bracket-alkyl-1-piperazinyl-bracket closed-carbonyloxy-square bracket closed-trifluoromethyl-isoindolinones | |
| EP1338597A1 (en) | 1,4,5,6-tetrahydroimidazo 4,5-d]diazepine derivatives or salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |