SU749365A3 - Способ получени 2,3-полиметилен4-оксо-4н-пиридо/1,2-а/пиримидинов или их четвертичных солей - Google Patents
Способ получени 2,3-полиметилен4-оксо-4н-пиридо/1,2-а/пиримидинов или их четвертичных солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU749365A3 SU749365A3 SU782652051A SU2652051A SU749365A3 SU 749365 A3 SU749365 A3 SU 749365A3 SU 782652051 A SU782652051 A SU 782652051A SU 2652051 A SU2652051 A SU 2652051A SU 749365 A3 SU749365 A3 SU 749365A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- hydrogen
- oxo
- pyrido
- carried out
- pyrimidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
где R и ni имеют указанные значени
R-J - алкоксикарбонильный остаток, содержащий 1-4 атома углерода в алкилной части, или KapdOKclJibHbfCltapBoKcaмидный или нитрильный, остаток. Полученные продукты вьщел ют или подвергают этерификации дл получени соединений формулы Т, где R - алкоксикарбониЛьна группа.
Целевые продукты выдел ют в виде оснований.или четвертичных солей.
Процесс взаимодействи 2-аминопиридинов формулы II или их кислотноаддитивных солей с циклическими оксосоединени ми общей формулы III предпочтительно провод т в присутствии полифосфорной кислоты, а также в присутствии хлорокиси фосфора.
Реакци конденсации предпочтительно может быть проведена в присутствии третичного амина, в качестве которого предпочтительно используют пиридин, пиколин, хинолйн, лутидин, лепидин.
Реакцию осуществл ют предпочтительно при 20-250 С, лучше при 80IGO C -
После проведени реакции конденсации в полифосфорной кислоте реакционна смесь может быть разбавлена водой и затем нейтрализована при охлаждении раствором щелочи с концентрацией 10 вес./об.%, причем лучше примен ть раствор гидроокиси натри .
Вьвделившийс в осадок кристаллический продукт может быть отделен от реакционной смеси, например, посредством фильтровани или центрифугировани . При проведении реакции конденрации в качестве растворител также может быть применен раствор хлорокиси фосфора, и, таким образом, может быть уменьшено количество необходимой полифосфорной кислоты. При обработке реакционной смеси последнюю разлагают спиртом, причем из охлажденной смеси в осадок выдел етс сол нокисла соль в кристаллической форме, котора может быть отделена фильтрованием. В случае реакции циклизации, которую осуществл ют в присутствии хлорокиси фосфора, реакционна смесь может быть разложена водным раствором щелочи. В этом случае циклическое содинение получают в форме основани . Если реакцию конденсации проводит в присутствии ароматического третичного азотсодержащего основани реакцию преимущественно провод т при температуре кипени примененного основани . Затем реакционную смесь упариваю при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из этилового спирта. В результатё получают гидрогалогенид.
В желаемом случае основание обычными . способами может быть вьщелено в свободном состо нии из гидрогалогбиида .
При получении четвертичных солей предпочтительно примен ют такие обычные кватернизирующие средства, как, например, алкилгалогениды (йодистый этил, йодистый метил, хлористый метил ) , или диалкилсульфаты (диметилсульфат , диэтилсульфат). Реакци может быть осуществлена в избытке ватернизирующего средства или в присутствии инертного растворител при 0-200 С. В качестве инертного растворител могут быть применены непол рные ароматические углеводороды (бензол, толуол), галогенированные углеводороды (хлороформ, хлорбензол ), простые эфиры (диоксан) или апротонные пол рные растворители (диметилформамид), нитрилы (нитрил уксусной кислоты), нитрованные углеводороды (нитрометан, нитробензол), кетоны (ацетон, этилметилкетон), гексаметилтриамид фосфорной кислоты или смеси указанных растворителей
Четвертичные соли, которые при реакции образовани четвертичных солей выдел ютс в осадок из реакционной смеси, могут выделены, например, посредством фильтровани . С помощью способов, известных из литературы , из производных пиридо(1,2-пиримидина , отвечающих общей формулы I, могут быть получены аддитивные кислые соли с пригодными с фармацевтической точки зрени оР ническими или неорганическими кислотами. Могут быть получены гидрогалогениды (гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды ), а также соли с серной, фосфорной , хлорной, муравьиной, уксусной , лимонной, малеиновой кислотами и т. д.
Соединени общей формулы 1 в некотррых случа х с помощью известных способов могут быть переведены в другие соединени формулы 1. Так, например, соединени форму.пы I, содержащие на месте R карбоксильную группу, в результате этерификации могут быть переведены в соответствующие сложньае эфиЕ л или в результате амидировани - в соответствующие амиды.
Примен емые в качестве исходных веществ соединени , отвечакндие общим формулам II, III, представл ют собой известные соединени , имекнциес в продаже, или могут быть получены из этих соединений способами, известными из литературы.
Изобретение также касаетс возмоных стереоизомеров соединений общей формулы 1.
Полученные соединени обладают рко выраженными болеутол ющими и усиливающими действие м6рфи свойствами и могут быть примёнены в вид терапевтических болеутол ющих препаратов . Предпочтительную группу соединен общей формулы Г составл ют такие пр изводные, в которых R - атом водор да, метильный радикал-, этильный радикал , атом хлора, атом брома, нитрогруппа, аминогруппа, карбоксил на группа, Meiоксикарбонильный остаток , этоксикарбонильный остаток или карбамоильна группа RJ- атом водорода или метильный радикал, ; атом водорода, метильный рад . кал, этильный радикал или третичный бутильный остаток 3 s1омы водорода , или Кди и/или R совместно образуют св зь, X - атом кислорода, И - 0,1 или 2, m - 1 - 4, а также их соли и четвертичные соли Особенно ценными представител ми соединений общей формулы 1 вл ютс следующие соединени : 7-метил-2,3-триметилен-4-оксо-4Н -пиридо(1,2-а ) пиримидин, его соли а также четвертичные, соли этого сое динени , 8-метил-2,3-триметилен-4-оксо-4Н -пиридо(1,2-а ) пиримидин и его сол а также четвертичные соли, 6,8-диметил-2,З-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин и ег соли, а также четвертичные соли, 6-метил-2,3-1гетраметилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2- а) пиримидин и его соли, а также четвертичные соли, 2,3-пентаметилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин и его соли, а также четвертичные соли, 2,3-гексаметилен-4-оксо-4Н-пйридо (1,2-а) пиримидин и его соли, а также четвертичные соли. Полученные соединени могут быть применены, с одной стороны, в качес ве фармацевтических препаратов, а, с другой стороны, в качестве промежуточных продуктов при получении обладающих биологической активность соединений. Некоторые из соединений обладают ценными противовоспалительными, бол утол ющими, жаропонижающими и другими свойствами,оказывающмш вли ние на центральную нервную систему (успокаивающий , гипнотический ил,и транквилизирующий эффект), а также противоположным Р-действием, тормоз щей агрегацию тромбоцидов активностью, противоастматической активностью, противоартериосклеротическим действием и благопри тным действием, оказывающим вли ние на кровообращени Некоторые представители про вл ют разрушающее микробов действие, предупреждающее развитие микробов действие . Особенно сильными вл ютс обезболивающие и усиливающие действие морфи свойства некоторых производных . Результаты, полученные при проведении тестов, представлены в табл.1. Дл определени токсичности исследуют мышей через 48 ч после введени соединений и определ ют значениеLDgg графическим методом по Литхфа-льду и Вилькоксону. При изучении обезболивающих и усиливающих действие морфи свойств Также используют мышей. В табл. 1 представлены результаты, полученные в тесте с гор чей пластиной, и результаты, полученные в лапаротомическом тесте по Кноллю 2, В табл. 1 также приведены соответствующие значени дл сравниваемого соединени пробон. Из приведенных в табл. 1 данных следует, что перечисленные соедине-. ни обладают прекрасной способностью усиливать действие морфи . Соединени усиливают подобным образом действие и других аналогичных морфию болеутол ющих средств или главных болеутол ющих средств, благодар чему может быть уменьшена терапевтическа доза последних, вследствиё чего в меньшей степени наблюдаютс вредные побочные эффекты, Трициклические соединени пири- до (1,2-а) пиримидина, отвечающие общей формуле 1, примен ют в качестве биологически активных веществ в препаратах, содержащих инертные, не обладающие токсичностью, твердые или жидкие разбавители или вещества-носители . Препараты могут находитьс в твердой форме (таблетки, капсулы , драже) или в жидкой форме (например , растворы, суспензии, эмульсии ) . В качестве носителей быть применены обычные вещества (например , тальк, углекислый кальций, стеарат магни , вода, полизтиленгликол т и т. д.). В желаемом случае препараты могут содержать обЕлчные добавки, например средство, способствующее разрушению, эмульгатор и т. д. . Трициклические пиридЪ (1,2-а) пиримидиновые соединени общей формулы I могут содержатьс в указанных выше препаратах совместно с другими болеутол ющими средствами, например производными морфи (морфином, азидоморфином, азидокодеином), произодными морфина, производными бензоморфана (феназоцин, пентазоцин), роизводными фенилпиперидина (петиин , низентил) и т. д. Последние прозводные из-за их синергистического ействи примен ют в меньших доах , благодар , чему практически моет быть устранено неблагопри тное
побочное действие этих соединений (толерантность, пассивна зависиость , затруднение дыхани ).
Примеры - 20. 20 .молей 2-этоксикарбонйл-1-оксоциклоалкана, указанного в табл. 2, и 20 .молей -аминопиридина перемешивают в 20 г олифосфорной кислоты в течение 0 мин приЮО С. Затем реакционную смесь разбавл ют 20 мл вОды и осле охлаждени рН смеси довод т о значени 7 посредством прибавлени . аствора гидроокиси натри с концентрацией 10 вес./об.%. Выделившийс в осадок кристаллический пр6дукт Ьтфильтровывают , промывают небольшим количеством воды и затем сушат. Полученное пиридо(1,2- а) пиримидиновое соединение перекристаллизовывают из указанного растворител .
Полученные соединени и их физические характеристики представлены в табл. 2.
При меры 21 -35. 0,1 мол указанного в табл. 3 2-этоксикарбонил-1-оксоциклоалкана и 0,1 мол 2-аминопиридина перемешивают в сме-си 28 мл хлорокиси фосфора и 7,0 г полифосфорной кислоты в течение .3 ч при 100°С. Реакционную смесь разлагают 100 мл этилового спирта при 70, - . Затем смесь охлаждают и выделившуюс в осадок сол нокислую соль отфильтровывают, промывают этиловым спиртом, сушат и перекристаллйзойывают из указанного раствор1ител .
Полученные соединени и их физические характеристики представлены в табл. 3.
Пример 36. 15,6 г 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентана и 10,8г 2-амино-6-метилпиридина перемешивают , в течение 3 ч на вод ной бане в смеси, содержащей 28 мл хлорокиси фосфора и 7,0 г полифосфорной кислоты . Затем реакционную смесь охлаждают и при охлаждении снаружи осторожно производ т разложение 50 мл воды, после чего смесь нейтрализуют посредством прибавлени раствора гидроокиси натри с концентрацией 10 вес./об.%. Выделившийс в осадок маслообразный продукт закристаллизовываётс при растирании. Полученный кристгшлический продукт отфильтровывают , промывают водой, сушат и перекристеиллизовывсиот , из этилового спирта . В результате получают 17 г (85%) 2,3-диметилен-б-метил-4-оксо-4Н-пиридо{1 ,2-О ) пиримидина, который имеет т. пл. ISO-iei C. Полученный продукт не дает депрессии температуры плавлени при его смешении с продуктом, полученным в соответствии с примером
21.; .
П р И м е р 37. 0,02 мол гидрохлорида 2-аш1Нбпйридина нагревают в течение 16 ч в 50 мл пиридина с
0,03 мол 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентана при температуре кипени реакционной смеси с обратным холодильником . Затем, от реакционней смеси отгон ют растворитель и не вступивший в реакцию 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентан при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизуют из смеси этилового спирта и диэтилового эфира. В результате получают 2,15 г (48%) гидрохлорида 2,3-Триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2пиримидина . Полученный продукт имеет т. пл. 222-224°С.и не дает депрессии температуры плавлени при его смешении с продуктом, полученным в соответствии с примером 22.
П р и м е р 38. Способ осуществл ют по аналогии, с описанным в примере 37, однако, вместо гидрохлорида 2-аминопиридина примен ют гидробромид-2-аминопиридина , причем после проведени реакции в течение 8 ч получают 3,3 г (62%) гидробромида 2,3-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидина. После перекристаллизации из этилового спирта продукт имеет т. пл. 275-277°С;
Вычислено,%: С 49,46, Н 4,15, N 10,49, Вг 29,91.
СцНцМ ВгО.
Найдено,%: С 49,80, Н 4,37, N 10,62, Вг 29,85.
Из бромистоводородной соли с помощью обычного способа выдел ют в свободном состо нии основание, которое перекристаллизовывсиот из этилового спирта. В результате получают 2,3-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-01 ) пиримидин, который не дает депрессии температуры плавлени при его смешении с продуктом, полученным в соответствии с примером 1.
П р и м е р 39. Способ осуществл по аналогии с описанным в примере 37 однако, вместо гидрохлорида 2-аминйпиридина примен ют гидройодид 2-аминопиридина . После проведени реакции в течение 6 ч получают 4,74 г (76%) гидройодида 2,3-триметилен-4оксо-4 Н-пиридо(1,2-а )пиримидина, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т, пл. 212-214°С.
Вычислено,%: С 42,06, Н 3,53, N 8,92, 3 40,40.
CjjHiiNglO.
Найдено,%: С 41,85, Н 3,60, N 9,09,3 40,21.
Пример 40. 2,0 г 2,3-триметилен-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а )пиримидина раствор ют в 25 м ацетона и приготовленный раствор совместно с 7,1 г йодистого метила помещают в тугоплавкую ампулу. Заплаленную ампулу выдерживают в течение 10 ч при . После охлаждени и Вскрыти ампулы ее содержимое упаривают до 15 мл. Смесь выдерживают в . Течение ночи и зыделившийс в осадок кристаллический продукт затем отфильтровывают и обрабатывают небольшим количеством ацетона. В результате получают 2,15 г (67%) окр шенного в желтый цвет йодида 1,6-диметил-2 ,3-триметилен-4-;;.оксо-4 Н-пиридо (1, 2-а ) пиримидина ,, который после перекристаллизации из этилово го спирта имеет т. пл.. 228-230°С. Вычислено,%: С 45,63, Н 4,42. ,5N2 OD . Найдено, %: С 45,62, Н 4,43. Пример41 . 4,0г 2,з-триметилен-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а )пиримидина раствор ют в 50 мл ацетона и смесь, полученную после добавлени 2,52 г диметилсульфата , нагревают в течение 16 ч при температуре кипени . Затем объем реакционной смеси уменьшгиот посредством упаривани приблизительно наполовину. При охлаждении происходит вьщеление в осадок кристаллического продукта. Полученный кристаллический продукт отфильтровы вают и промывают ацетоном. В резуль тате получают 4,96 (76%) метилсульф та 1,6-диметил-2,З-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а )пиримидини , ко торый после перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтилового эфира имеет т. пл. 148-150с. Вычислено,%: С 51,52, Н 5,56, N 8,58. Найдено,%: С 51,98, Н 5,58, N 8,53. Пример 42. 15,6 г 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентана и 11,1 2-амино-З-оксипиридина ввод т во взаимодействие по аналогии с описан ным в примере 36, в результате чего получают 10,2 г 2-3-триметилен-9-ок си-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а )пиримиди в форме кристаллического вещества, которое имеет т. пл. 152-15бс. Пос ле перекристаллизации из 70%-ного этилового спирта продукт не даетде прессии температуры плавлени при его смешении с продуктом, соответс вук цим примеру 6. П р и м е р 43. Гидрохлорид 2-ам нo-4-мeтилпиpиди Гa в соответствии с описанным в -примере 37 ввод т во взаимодействие с 2-этоксикарбонил-1 -оксоциклопентаном, в результате чего получают 2,08 г (44%) гидрохлорида 2,3-триметилен-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а )-пиримидина, который имеет т. пл. 200-205 С, причем продукт не дает депрессии те пературы плавлени при его смешении продуктом, полученным в примере 24. Пример 44.0,02 мол 2-эток сикарбонил-1-оксоциклогексана ввод во взаимодействие с 0,02 мол 2-ами ноникотиновой кислоты по аналогии с описанным в примерах 1 - 20. В резу тате получают 2,З-тетраметилен-9-карбокси-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)-пири ,мидин с выходом 46%. После переКристаллизацйи из этилового спирта.продукт имеет т. пл. 202-204°С. Вычислено,: С 63,52, Н 4,95, , . Найдено,%: С , Н 4,95. , П р и м е р 45. По аналогии с примерами 1-20 0,02 мол 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана ввод т во взаимодействие с 0,02 мол 2-амино-З-этоксикарбонилпиридина . в результате с выходом 63% получают 2,3-тетраметилен-9-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а }-пиримидин. Послеперекристаллизации из этилового спирта т. пл. продукта составл ет 143-1,44с. Вычислено,%: С 66,16, Н 5,92. CijHi NgO. Найдено,%: С 66,20, Н 5,87. Пример 4g. 1 г полученного в соответствии с пр;1мерсж 45 2,3-тетраметилен-9-карбокси-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а )- пиримидина нагревают в течение 3 ч при температуре кипени реакционной смеси с обратным холодильником в 20 мл этилового спирта , содержащего 20 вес./об.% сол ной кислоты. Затем раствор упаривают, в результате чего получают окрашенное в желтый цвет кристаллическое вещество , которое раствор ют в 25 мл воды. Шолученный раствор нейтрализуют насыщенным раствором углекислого натри . В результате получают 2,3-тетраметилен-9-этоксикарбонил-1-оксо-4Н-пиридо (1,2- ст) пиримидин (0,92 г, 82%). Продукт, полученный после перекристаллизации из этилового спирта, имеет т. пл. 144-145 с. Полученный продукт не дает депрессии температуры плавлени при его смешении с продуктом, полученным в примере 45. Пример47. 0,02 мол 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана ввод т во взаимодействие по аналогии с описанным в примерах 1-20 с 0,02 мол амида 6-аминоникотиновой кислоты. В результате получают 2,3-тетраметилен-7-карбамоил-4-оксо-4Н-пиридо (1, 2-а )-пиримидин с выходом 41%. После перекристаллизации из этилового спирта т. пл. продукта составл ет 313-315С. Вычислено,%: С64,18, Н5,39, N 17,28. 13 13 3 2 Найдено,%: С 64,22, Н 5,61. П р и м е р 48. По аналогии,, с писанным в примерах 1-20 0,02 мол . 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана под т во взаимодействие с О,02.мол 2-амино-5-этоксикарбонилпиридина. В результате получают 2,3-тетраметиен-7-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пирио (1,2-а ) пиримидин. Выход проукта составл ет 67%, После переристаллизации из диэтилового эфира родукт имеет т. пл. 100-1Q2°C. Вычислено,%: С 66,16, Н 5,92.
CijHi MgO.
Найдено,: С 66,20, Н. .
Пример 49. По аналогии С опианным в примере 36 0,02 мол 2-этокикарбонил-1-оксоциклогёксана ввод т о взаимодействие с 0,02 мол 6-аминоникотиновой кислоты. В результате получают 2,3-тетраметилен-7-кар6окси-4-окср-4Н-пиридо (1,2-а ) пиримидин . Выход 44%. После перекристаллизации из этилового спирта проукт имеет т. пл. 256-258с,
Вычислено,%: С 63,92, Н 4,95.
э.
Найдено,%: С 63,84, Н 5,00,
Пример 50. 0,02 мол 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана и 0,02 мол б-аминоникотиновой кислоты перемешивают в течение 2ч при в смеси 10 мл хлороокиси фосфата и 2 г полифосфорной кислоты. Затем реакционную смесь разлагают при ТО-вО С 20 мл этилового спирта. Раствор при охлаждении льдом нейтрализуют раствором гидроокиси натри с концентрацией 10 вес./об.%. Этиловый спирт удал ют посредством отгонки , остаток экстрагируют хлороформом (4x25 мл). Объединенные экстракты сушат и затем упаривают. Остаток растирают с диэтиловым эфиром , 6 результате чего продукт закристаллизовываетс . Получают 2,3тетраметилен-7-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-гпиридо ( 1 ,2-о ) пиримидин. Выход 40%. После перекристаллизации из диэтилойого эфира получают продукт с т пл. 10 -102с, который йе дает депрессии температуры плавлени с продуктом, полученным в примере 48.
Пример 51. По аналогии с описанным в примере 51 0,02 мол 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана ввод т
во взаимодействие с 0,02 мол 2-амино-5-этоксикарбонилпиридина . В результате получают 2,З-тетраметилен-7-этоксИкарбонил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин . Выход 49%. После перекристал , лизации из диэтилового эфира т. пл, П1эодукта составл ет 100-102с, причем продукт не дает депрессии температуры плавлени при его смешении с продуктами, соответствук дими прймеL рам 48 и 50.
и : .
П р им ер 52. Полученный в соот- .ветствии с примером 50 2,3-тетрс№1етилен-7-карбокси-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин этерифицируют
5 этиловым спиртсил по аналогии с описанным в примере 81. В результате получают 2,3-тетраметилен-7-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2 - о ) пиримидин. Выход 91%, Т. пл. после
0 перекристаллизации из эфира 101102 С . Продукт не дает депрессии температуры плавлени с продуктами, полученными в примерах 48, 50 или 51.
Приме р 53. 2,82 г (0,02 мол ) .2-оксоциклогексан-1-карбоксиамида и 1,88 г (0,02 мол ) 2-аминопиридина нагревают 1,5 ч при перемешивании в 20 мл полифосфорной кислоты на вод ной бане. Реакционную смесь вылива- . ют в 20 мл воды и производ т нейтрализацию раствором гидроокиси натри с концентрацией 10 вес.%. Образовавшийс кристаллический продукт отфильтровывают и промывают водой. В результате получают 2,6 г (46%) 2,3-тетраме;тилен-4-оксо-4Н-пиридо ( 1 ,2-а) пиримидина, который перекристаллизрвывают из диизопропилозого эфира.
0 Т. пл. . Продукт не дает депрессии температуры плавлени при его смешении с продуктом, полученным в соответствии с примером 12.
dp
Iи
о (НО)
ц an
S « S
-н а с о
п m о г
SRI
иSо
Xи .
I
ооX о а:
иоо R 1в
СПа I
X Н X
I(вто
(NXI
л r
n
00
in
T-(
л
T
W3
VO
ts
n
тЧ
Claims (7)
- H Формула изобретени 1. Способ получени 2,3-полимет лен-4-оксо-4Н-п ридо(1 ,2 -q ) пиримидинов общей формулы I Би Bit BS BZ , «t-Ь I I (нг). где R - водород, галоген, C алкил , окси, нитро, кар си, С - Сд- алкоксикар бонил или карбамоил, R - водород или С - С. - ал Rg - водород или Cj - ал Rj - водород, R - водород или C - ал RC и R -водород, или Rg и , Я и R образуют св зь, m 1,2,3 или 4, при условии, ч в том случае, когда w 1 и в поло жени х 2,3,6,7,8,9 и 1,10 имеетс двойна. св зь и RI к 2 водород то R не означает 9-окси или 9-мети группой, или в том случае, когда tn 2 и R - водород, то по меньшей мере один из символов R и Rj. не , означает водород, или их четвертич ных солей, отли чающий с тем, что производное 2-аминопиридина общей формулы II -Ti где R и RI имеют указанные значе или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию с оксосо нением .общей формулы III ( щ)„ (т}. где R и Л1 имеют указанные значени , R - алкоксикарбонильный остаток содержащий 1-4 атома углербда в алкильной части, или карбоксильный, карбоксамидный или нитрильный остаток, с последующим выделением целевого продукта или с последующей этерификацией полученного продукта дл получени соединени формулы 1, где R - алкоксикарбонильна группа, и выделением целевого проду кта в виде основани или .четвертичной соли. .
- 2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс провод т в присутствии полифосфорной кислоты.
- 3.Способ по пп. 1 и 2, о т л и-чающийс тем, что процесс провод т В присутствии хлорокиси фосфора.
- 4.Способ по п. 1, отличающийс тем, что процесс провод т в присутствии третичного амина.
- 5.Способ по п. 4, отлич ающи и с тем, что в качестве третичного амина используют пиридин , пиколин, хинолин, лутидин или лепидин. ..
- 6.Способ по пп. 1-5, отличающийс тем, что процесс провод т при 20-250°С.
- 7.Способ по пп. 1-5, отличающийс тем, что дл получени четвертичной соли используют алкилгалогенид или диалкилсульфат. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Bowden Ко Brown Т.Н. The Reaction of 2-Amiпору гidine with Some /6-Keto - esters in the Presence of PoJyposphoriс Acid Ethye Ester - J. Chem. Soc. C, 1971, p. 2163. 2,Aminal aud Clinical Pharmccologic Technigues in Drug Evaluation, Year Book Publ . Chicago, 1967, т. 2, p. 305-321.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77CI1766A HU182009B (en) | 1977-08-19 | 1977-08-19 | Process for producing substituted pirido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines, pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU749365A3 true SU749365A3 (ru) | 1980-07-15 |
Family
ID=10994668
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU782652051A SU749365A3 (ru) | 1977-08-19 | 1978-08-18 | Способ получени 2,3-полиметилен4-оксо-4н-пиридо/1,2-а/пиримидинов или их четвертичных солей |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4220771A (ru) |
JP (1) | JPS5459299A (ru) |
AT (1) | AT371818B (ru) |
BE (1) | BE869833A (ru) |
CA (1) | CA1117525A (ru) |
CH (1) | CH638207A5 (ru) |
CS (1) | CS240351B1 (ru) |
DD (1) | DD138902A5 (ru) |
DE (1) | DE2836449A1 (ru) |
DK (1) | DK157021C (ru) |
ES (1) | ES473182A1 (ru) |
FI (1) | FI67547C (ru) |
FR (1) | FR2416893A1 (ru) |
GB (1) | GB2003870B (ru) |
GR (1) | GR65275B (ru) |
HU (1) | HU182009B (ru) |
NL (1) | NL7808571A (ru) |
PL (1) | PL116688B1 (ru) |
SE (1) | SE436279B (ru) |
SU (1) | SU749365A3 (ru) |
YU (1) | YU196578A (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4348396A (en) * | 1978-01-23 | 1982-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazolines and method of inhibiting allergic reactions with them |
US4395549A (en) * | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
ES8406476A1 (es) * | 1982-04-29 | 1984-07-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados cicloalifaticos condensados de pirido(1,2-a)pirimidinas sustituidas. |
HU191192B (en) * | 1982-11-16 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new azepino /1,2-a/ pyrimidine derivatives of bronchodilating activity and acid additional salts thereof and pharmaceiutical compositions containing them |
EP0597956A1 (en) * | 1991-07-29 | 1994-05-25 | Warner-Lambert Company | Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
US5892917A (en) * | 1995-09-27 | 1999-04-06 | Microsoft Corporation | System for log record and log expansion with inserted log records representing object request for specified object corresponding to cached object copies |
CA2784830C (en) * | 2009-12-18 | 2018-03-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1088968B (de) | 1958-07-03 | 1960-09-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von mehrkernigen, heterocyclischen, einen 4-Oxo-3, 4-dihydro-pyrimidinring enthaltenden Verbindungen |
US2992221A (en) * | 1958-07-03 | 1961-07-11 | Petersen Siegfried | Polymethylene-oxoquinazolines and their production |
US3271396A (en) * | 1964-08-17 | 1966-09-06 | Squibb & Sons Inc | Pyrido-quinazoline derivatives |
DE1803785A1 (de) * | 1968-10-18 | 1970-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten 6-Oxo-1.4.5.6-tetrahydropyrimidinen |
US3790573A (en) * | 1971-11-11 | 1974-02-05 | Smithkline Corp | Imidazo and pyrimido(2,1-b)quinazolines |
US3965100A (en) * | 1975-02-26 | 1976-06-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2,3-Dihydrocyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10(1H)-one and its derivatives |
US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
DE2557425A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Chinazolonderivate |
JPH0297996A (ja) * | 1988-10-05 | 1990-04-10 | Toshiba Corp | 画像データ変換回路 |
-
1977
- 1977-08-19 HU HU77CI1766A patent/HU182009B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-08-16 GR GR57011A patent/GR65275B/el unknown
- 1978-08-17 AT AT0597178A patent/AT371818B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 YU YU01965/78A patent/YU196578A/xx unknown
- 1978-08-17 FI FI782517A patent/FI67547C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 US US05/935,071 patent/US4220771A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-18 NL NL7808571A patent/NL7808571A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-18 DD DD78207372A patent/DD138902A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 JP JP10085378A patent/JPS5459299A/ja active Pending
- 1978-08-18 BE BE189955A patent/BE869833A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 SU SU782652051A patent/SU749365A3/ru active
- 1978-08-18 CS CS785418A patent/CS240351B1/cs unknown
- 1978-08-18 CH CH881678A patent/CH638207A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 DK DK367378A patent/DK157021C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 CA CA000309621A patent/CA1117525A/en not_active Expired
- 1978-08-18 SE SE7808771A patent/SE436279B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-19 ES ES473182A patent/ES473182A1/es not_active Expired
- 1978-08-19 PL PL1978209131A patent/PL116688B1/pl unknown
- 1978-08-21 FR FR7824244A patent/FR2416893A1/fr active Granted
- 1978-08-21 DE DE19782836449 patent/DE2836449A1/de active Granted
- 1978-08-21 GB GB7834043A patent/GB2003870B/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2836449A1 (de) | 1979-03-22 |
CH638207A5 (de) | 1983-09-15 |
CA1117525A (en) | 1982-02-02 |
ATA597178A (de) | 1982-12-15 |
DD138902A5 (de) | 1979-11-28 |
PL209131A1 (pl) | 1979-06-04 |
FI67547C (fi) | 1985-04-10 |
SE7808771L (sv) | 1979-02-20 |
BE869833A (fr) | 1978-12-18 |
YU196578A (en) | 1983-10-31 |
SE436279B (sv) | 1984-11-26 |
FI67547B (fi) | 1984-12-31 |
PL116688B1 (en) | 1981-06-30 |
HU182009B (en) | 1983-12-28 |
GR65275B (en) | 1980-07-31 |
DE2836449C2 (ru) | 1990-09-06 |
CS541878A1 (en) | 1985-05-15 |
DK157021C (da) | 1990-04-02 |
GB2003870A (en) | 1979-03-21 |
CS240351B1 (en) | 1986-02-13 |
DK367378A (da) | 1979-02-20 |
JPS5459299A (en) | 1979-05-12 |
DK157021B (da) | 1989-10-30 |
ES473182A1 (es) | 1979-04-01 |
FR2416893A1 (fr) | 1979-09-07 |
FR2416893B1 (ru) | 1983-07-22 |
FI782517A (fi) | 1979-02-20 |
NL7808571A (nl) | 1979-02-21 |
AT371818B (de) | 1983-08-10 |
US4220771A (en) | 1980-09-02 |
GB2003870B (en) | 1982-07-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101983191B (zh) | 作为hsp90抑制剂的肟衍生物 | |
US3551428A (en) | New 1- (or 2-) substituted 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidines | |
CZ99693A3 (en) | Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups | |
ZA200601715B (en) | Pyrimidothiophene compounds | |
HU183125B (en) | Process for producing 4-amino-3-bracket-carboxy or cyano-bracket closed-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphtridine derivatives | |
BR112013029508A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, uso do referido composto | |
US3910913A (en) | 4,5-Diamino-7H-pyrrolo{8 2,3-d{9 pyrimidine derivatives | |
BG63695B1 (bg) | Бензонафтиридини като бронхиални лечебни средства | |
US3838121A (en) | 2-(aminoalkyl-amino)-4-amino thieno(3,2-d)pyrimidines | |
SU749365A3 (ru) | Способ получени 2,3-полиметилен4-оксо-4н-пиридо/1,2-а/пиримидинов или их четвертичных солей | |
CS238901B1 (en) | Processing of 4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives | |
DD202577A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen azepinderivaten | |
EP0125056A2 (en) | Condensed, seven-membered ring compounds, their production and use | |
EP0264124B1 (en) | Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component | |
US4996213A (en) | Derivatives of 4-amino 3-carboxy naphthyridines and their pharmaceutical compositions | |
US5574039A (en) | Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents | |
US3715357A (en) | N-oxides of benzylpyrimidines | |
Paidi et al. | Synthesis of imidazo [1, 2-b] pyridazine comprised piperazine, morpholine derivatives as potent antimycobacterial agents with in vivo locomotor activity | |
US3720674A (en) | 4-amino-1h-pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives | |
US3399196A (en) | Nu-substituted pyrazolo-pyrimidines | |
Israel et al. | Application of a thermal rearrangement reaction to questions of structure of condensed dihydrodiazepinones: Synthesis and characterization of isomeric dihydropyrido [3, 4‐b][1, 4] diazepinones from 3, 4‐diaminopyridine and ethyl acetoacetate | |
AU641960B2 (en) | Pyrimidine derivatives | |
US4109091A (en) | Derivatives of 1,4- and 4,10-dihydro-4-oxo-pyrimido[1,2-a]benzimidazole-3-carboxylic acid amides | |
JP2019522651A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されているピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−オン及びピラゾロ[3,4−d]ピリダジン−4−オン | |
US3721671A (en) | Novel quinazolinone derivatives 2-alkyl-3-(3'-methylpyridine-2'-yl)-5-chloro-4(3h)-quinazolinone |