MXPA01000670A - Derivados ftalacinicos inhibidores de la fosfodiesterasa 4. - Google Patents

Derivados ftalacinicos inhibidores de la fosfodiesterasa 4.

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Abstract

Compuestos con formula (ver formula) donde (ver figura) es un enlace simple o doble; Z es NH, metileno, un cadena alquilenica (C2-C6) opcionalmente ramificada y/o insaturada y/o interrumpida por un residuo (C5-C7) cicloalquilo; un es fenilo o heterociclo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados entre grupos oxo, nitro, carboxi y atomos de halogeno, o un grupo COR4 donde R4 es hidroxi, (C1-C6) -alcoxi, amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos (C1-C6)alquilo o por hidroxi; R es un grupo (C1-C6)alquilo o polifluor (C1-C6) alquilo; R1 esta ausente cuando (ver figura) es un enlace doble o, cuando (ver figura) es un enlace simple, es (a) hidrogeno; (b) (Cl-C6) alquilo opcionalmente sustituido por arilo, por heterociclo o por un grupo COR5 donde R5 es hidroxi, (C1-C4) alcoxi o hidroxamino; (c) -COR6 donde R6 es hidrogeno, arilo, aril- (C1-C6)alquilo, amino opcionalmente alquiloado o monohidroxilato, hidroxi, (C1-C4) alcoxi, carboxi, (C1-C4)alcoxicarbonilo,(ver formula), o (C1-C4) alquilo opcionalmente sustituido por heterociclo; (d) (C1-C4) -alquilosulfonil; R2 representa dos atomos de hidrogeno o un grupo =O cuando (ver figura)es un enlace simple, o, cuando (ver figura) es un enlace doble, R2 es hidrogeno, ciano, (C1-C4) alcoxicarbonilo, amido, opcionalmente sustituido por arilo o heterociclo, (CI-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo o (C2 - C8) alquinilo opcionalmente ramificado y/o sustituido por arilo o heterociclo; ariloxi, heterocicliloxi, aril- (Cl~C4) alcoxi, heterociclil- (C1-C4) alcoxi . amino sustituido por uno o dos grupos (C1- C4) -alquilo, arilamino, heterociclilamino, aril - (ClC4) alquiloamino, heterociclil - (C1-C4) -alquiloamino; R3 es hidrogeno, o un (Cl-C8)alquilo, (C2-C8)alquenilo o (C2-C8) alquinilo grupo opcionalmente sustituido por hidroxi, oxo, arilo o heterociclo, y opcionalmente interrumpido por uno o mas heteroatomos o heterogrupos; los derivados (ver fig.) de los compuestos con formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables son inhibidores de la PDE 4.

Description

DERIVADOS FTALACINICOS INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención hace referencia a derivados ftalacínicos , a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfodiesterasas son una familia de isoenzimas que constituyen la base del mecanismo principal de inactivación hidrolítica del cAMP (adenosin-3 ', 5 ' -monofosfato cíclico). Se ha demostrado que el cAMP es el segundo mensajero que media la respuesta biológica de muchos entre hormonas, neurotransmisores y fármacos [Krebs Endocrinology Proceedings de the 4th Iptenational Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973] . Cuando el antagonista apropiado se liga a la superficie de la célula, se activa la adenilato ciclasis que convierte el Mg2+-ATP en cAMP. El cAMP modula la actividad de la mayor parte, si no de todas, las células que contribuyen en la fisiopatología de varias enfermedades respiratorias, tanto de origen alérgico como no. De esto resulta que un aumento de los niveles de cAMP produce efectos benéficos como el relajamiento de la musculatura lisa de las vías * - aéreas, la inhibición de la liberación de mediadores de los mastocitos (células granulosas basófilas), la supresión de la desgranulación de los neutrófilos y de los basófilos, la inhibición de la activación de 5 monocitos y macrófagos. Por lo tanto, compuestos capaces de activar la adenilato ciclasis o de inhibir la fosfodiesterasa pueden lograr suprimir la activación indeseada de la musculatura lisa de las vías aéreas y de un gran número de células inflamatorias. En la familia de las fosfodiesterasas hay un grupo particular de isoenzimas, las fosfodiesterasa 4 (en adelante PDE 4), específicas para la hidrólisis del cAMP en la musculatura lisa de las vías aéreas y en las células inflamatorias (Torfy, " Fosfodiesterase IsoeN2ymes: Potential Targets durante Novel Anti- asmatic Agents" en New Drugs for Asma, Barres, ed. IBC Technical Services Ltd, 1989) . Estudios efectuados sobre esta enzima muestran que su inhibición lleva no sólo al relajamiento de la musculatura lisa de las vías aéreas, sino también a la supresión de la desgranulación de irastocitos, basófilos y neutrófilos, así como a la inhibición de la activación de monocitos y neutrófilos. Por lo tanto, los inhibidores de las PDE 4 son eficaces en la terapia del asma. Dichos compuestos brindan un enfoque único a la terapia de varias enfermedades respiratorias, tanto de carácter alérgico como no, y tienen ventajas terapéuticas significativas con respecto a la terapia corriente. La producción excesiva o irregular del factor de necrosis tumoral (en adelante TNFa) , una citoquina con actividad pro-inflamatoria producida por varios tipos celulares, afecta a la mediación o a la exasperación de muchos estados patológicos como, por ejemplo, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) y la pulmonía crónica. Por lo tanto, los compuestos capaces de controlar los efectos negativos del TNFa, es decir, los inhibidores de esta citoquina, deben ser considerados de utilidad contra varias patologías. La solicitud de patente EP 722 936 (Eisai) reivindica, entre otras cosas, los compuestos con fórmula donde n=0-4; R, es alcoxi inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo facultativamente sustituido, o un grupo -OR9 donde Rg representa un grupo arilalquilo opcionalmente sustituido; X es -N= o -NR6- donde R6 es hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o grupos arilalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; Y es -CO o -CB= donde B es -NR7R8 donde uno de R7 y Rs puede ser H y el otro un grupo heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, o B es hidrógeno o un grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; A es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido, un grupo arilo, heteroarilo, arilalquilo opcionalmente sustituido. Entre los grupos que opcionalmente sustituyen los residuos antedichos, se mencionan los átomos de halógeno. Estos compuestos se dice que son activos como inhibidores de la cGMP-PDE, es decir de la PDE 5, una fosfodiesterasa que actúa precisamente mediante un mecanismo cGMP-dependiente y cuyo campo de aplicación es marcadamente cardiovascular (Schudt C. et al., Fosfodiesterase InhibitoR5, Academic Press). La solicitud de patente EP 634 404 (Rhone Poulenc Agriculture) describe, entre otras, ftalacinonas con fórmula donde R es un grupo arilalquilo, en particular piridilo opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; Ri representa una cadena alquílica de hasta 6 átomos de carbono o un grupo arilalquilo, en particular fenilo; R2 representa un grupo fenoxi o benciloxi; y m=0-4. Estos compuestos son de utilidad como insecticidas. La patente US 3,274,185 (Messengill) describe, entre otros, ftalacinas con fórmula donde Y y Y. son, independientemente, hidrógeno o alcoxi inferior; Z es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o bencilo opcionalmente sustituido por alquilo o alcoxi inferior; R es hidrógeno. Estas ftalacinas tienen actividad sedativa e hipotensiva, sin mencionar el mecanismo de acción. La patente US 3,813,384 (Asta-Werke) ilustra, entre otros, bencilftalacinonas con fórmula donde Rx y R2 son hidrógeno, alcoxi inferior o halógeno; X es una cadena alquilénica opcionalmente ramificada; m y n son 1-3; p es 0 o 1; y e.l grupo O es un residuo mono-, bi- o tricíclico (C3-C8) que contiene uno o dos átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido. Estos compuestos tienen una acción istaminolítica y son de utilidad, por ejemplo, en el tratamiento del asma. Todos los compuestos ejemplificados muestran un residuo que es un _- heterociclo saturado. La solicitud de patente WO 97/40020 (Schering AG) describe compuestos con fórmula donde Y es -NR3- o -N=, Ri y R2 son H, alquilo inferior, nitro, halógeno, amino, alcoxi inferior o -CF3, R3 es H, -CO- sustituido por H, alquilo inferior sustituido por arilo, amino, alcoxi inferior, cicloalquilo o cicloalcoxi, o R3 es alquilo inferior o cicloalquilo, R4 es H o alcoxi inferior, R5 es alquilo inferior. Estos compuestos se dice que son antagonistas no competitivos de aminoácidos excitadores . La solicitud de patente WO 97/48697 (Rhone Poulenc Rorer) describe compuestos bicíclicos con actividad de inhibición de PDE 4 y TNFa representados or una fórmula general muy amplia.
Los compuesto ftalacinicos se pueden incluir en la fórmula general de esta solicitud de patente, no obstante ninguno de los compuestos ejemplificados sea un derivado ftalacínico y este tipo de estructura quede excluido de las reivindicaciones. La solicitud de patente EP 848 000 (Tanabe Seiyaku) revela, entre otros, derivados ftalacínicos con fórmula donde A e s uno de donde Ri y R2 son H, o hidroxi opcionalmente protegido; R33 es alquilo inferior; R5 y R6 son H, amino o puede formar un heterociclo. Estos compuestos son inhibidores de PDE 4.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado asombrosamente una nueva clase de derivados ftalacínicos capaces de inhibir las PDE 4 y el TNFa. Por lo tanto la presente invención hace referencia a compuestos con fórmula I donde es un enlace simple o doble; Z es NH, metileno, un cadena alquilénica (C2- C6) opcionalmente ramificada y/o insaturada y/o interrumpida por un residuo (C5-C7) cicloalqu lo; A es fenilo o heterociclo opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados entre grupos oxo, nitro, carboxi y átomos de halógeno, o un grupo C0R donde R4 es hidroxi, (Ci-Cß) alcoxi , amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos (C?-C6) alquilo o por hidroxi; R es un grupo (Ci-Ce) alquilo o poliflúor (Ci-C6) alquilo; Ri está ausente cuando es un enlace doble o, cuando es un enlace simple, es a) hidrógeno; b) (Ci-Cß) alquilo opcionalmente sustituido por arilo, por heterociclo o por un grupo COR5 donde R5 es hidroxi, (C?-C ) alcoxi o hidroxiamino; c) -CORe donde Rß es hidrógeno, arilo, aril- (C?-C6) alquilo, amino opcionalmente alquilado o monohidroxilatado, hidroxi, (C_-C ) alcoxi, carboxi, (C?-C4) alcoxicarbonilo, HN=C-NH2/ 0 (C?-C4) alquilo opcionalmente sustituido por heterociclo; d) (C?-C ) alquilosulfonilo; R2 representa dos átomos de hidrógeno o un grupo =0 cuando es un enlace simple, o, cuando es un enlace doble, R2 es hidrógeno, ciano, (C_- C4 ) alcoxicarbonilo, amido, opcionalmente sustituido por arilo o heterociclo, (Ci-Cs) alquilo, (C2- C8) alquenilo o (C2-C8 ) alquinilo opcionalmente ramificado y/o sustituido por arilo o heterociclo; ariloxi, heterocicliloxi, aril- (C?-C4 ) -alcoxi , heterociclil- (C?~C4 ) alcoxi , amino sustituido por uno o dos grupos (C?-C4 ) alquilo, arilamino, heterociclilamino, aril- (C?-C4) alquiloamino, heterociclil- (C?-C ) alquiloamino; R3 es hidrógeno, o un (C?-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo o (C2-C8 ) alquinilo grupo opcionalmente sustituido por hidroxi, oxo, arilo o heterociclo, y opcionalmente interrumpido por uno o más heteroátomos o heterogrupos ; los derivados N—»0 de los compuestos con fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Compuestos preferidos según la invención son aquellos con fórmula I donde es un enlace simple o doble; y Z es metileno o un cadena alquilénica (C2-C6) . Compuestos aún más preferidos según la invención son los compuestos con fórmula I donde -^ es un enlace simple o doble; Z es metileno o una cadena alquilénica (C2-C6) ; y A es un heterociclo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Compuestos aún más preferidos según la invención son los compuestos con fórmula I donde - es un enlace simple o doble; Z es metileno; y A es piridina sustituida por dos sustituyentes. Dentro de esta clase un subgrupo preferido está representado por los compuestos con fórmula I-A (fórmula I - Z es metileno, un es 3,5-dicloro-piridin-4-il ) . Compuestos aún más preferidos son los compuestos con fórmula I-A donde es un enlace simple y R2 representa dos átomos de hidrógeno. Otra clase de compuestos aún más preferidos son los compuestos con fórmula I-A donde es un enlace doble; y R2 es ciano, (C?-C4 ) alcoxicarbonilo, amido, opcionalmente sustituido por heterociclo, (C2-C8) alquenilo o (C2-C8 ) alquinilo opcionalmente sustituido por arilo o heterociclo; ariloxi, heterocicliloxi, arilamino, heterociclilamino. Dentro de esta clase los compuestos particularmente preferidos son los compuestos con fórmula I-B (fórmula I-A es un enlace doble, R3 es hidrógeno, R es metil) donde R2 es un heterociclo. Ejemplos específicos de compuestos preferidos según la invención son: 1- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) - 6-metoxi - 4 -fenilo-ftalacina ; éster metílico de ácido 4-(3,5-dicloro-piridin-4 -ilmetil) -7-metoxi-lH-ftalacin-2-carboxilico; bencil-(3-[l-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -6-metoxi-ftalacin-5-il] -prop-2-inil} -met ilamino; 1- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmétil) - 6-metoxi-5- ( 5-morfolin-4-il-pent-l-inil ) -ftalacina diclorhidrato; 3- [1- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -6-metoxi-ftalacin-5-il ]-prop-2-in-l-ol; 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -6-metoxi-4-morfolin-4-il-ftalacina; , 1- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmet il ) -6-metoxi-4- [1, 2, 4] triazol-1-il-ftalacina. Los compuestos con fórmula I pueden tener uno o más centros asimétricos y por lo tanto estar bajo forma de estereoisómeros. Objeto de la presente invención son los compuestos con fórmula I bajo forma de mezclas estereoisoméricas como también de estereoisómeros individuales. Los compuestos con fórmula I son activos como inhibidores de PDE 4 y TNFa y por lo tanto se usan como agentes terapéuticos en patologías alérgicas e inflamatorias como, por ejemplo, COPD, asma y rinitis alérgicas. Por heterociclo se entiende en particular pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, piperazina, triazol, morfolina, pirrolidina, pirrolina, ipidazolina, pirazolina, pirazolidina, imidazolidina, piperidina, furano, pirano, tiazol, isotiazol, isoxazol, tiofeno y similares . Por átomo de halógeno se entienden átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. Ejemplos específicos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, i-propil, n-fcutilo, s-butilo, tert-butilo, n-pentilo, 1-met il-but ilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, 3-metil-2-butilo, n-hexilo, heptilo, oetilo y similares. Como grupo (C5-C7 ) cicloalquilo se enciente ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo, mientras que arilo significa un anillo aromático o un sistema de 6-10 átomos de carbono y ejemplos específicos de arilo y aril-(C_-C10)alquilo son fenilo, bencilo, fenetilo, fenil-pentilo, naftilo, indanilo, indanil-pentilo y similares . La forma oxidada N—>0, si presente, puede involucrar a ambos átomos de nitrógeno presentes en el anillo de ftalacina y los presentes en A cuando es un sustituyente heterocíclico. Sales farmacéuticamente aceptables de Los compuestos con fórmula I son aquellas con ácidos orgánicos e inorgánicos, como por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico, mpálico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, aspártico, metansulfónico, 3,7-di-tert-butilnaftalen-l,5-disulfónico (ácido dibudínico) o con bases inorgánicas como por ejemplo, sodio o potasio hidróxido, bicarbonato de sodio. La síntesis de los compuestos con fórmula I se lleva a cabo de acuerdo a los métodos conocidos por los expertos del sector. Por ejemplo, se puede partir de un compuesto con fórmula II donde R y R3 tienen el significado indicado anteriormente, y R2a es hidrógeno, opcionalmente sustituido por arilo o heterociclo o (C?~C8 ) alquilo, (C2-C8 ) alquenilo o (C2-C8 ) alquinilo opcionalmente sustituido por arilo o heterociclo, que se pueden preparar de distintas maneras. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto con fórmula III donde R y R3 tienen el significado indicado anteriormente, con una base fuerte, por ejemplo, n-butil litio, proporciona el compuesto con fórmula Illa donde R y R3 tienen el significado indicado anteriormente y M es litio o sodio, que tratado con un electrófilo formílico proporciona un compuesto con fórmula II donde R2a es hidrógeno. Dicho compuesto puede ser transformado en un compuesto con fórmula II donde R2a, es distinto de hidrógeno por tratamiento con un metal orgánico adecuado, por ejemplo, un reactivo de Grignard, para dar un compuesto con fórmula IV donde R, R2a y R3 tienen el significado indicado anteriormente, que por oxidación, por ejemplo, con un complejo piridina-S03 , DMSO y trietilamina, proporciona el compuesto deseado II. El compuesto con fórmula IV se puede conseguir también partiendo de un compuesto con fórmula Illa por reacción con un aldehido con fórmula V R2a-CHO (V) donde R2a tiene el significado indicado anteriormente, usado en exceso molar con respecto al compuesto Illa. Además, un compuesto con fórmula II, donde R2a es distinto de hidrógeno, se puede sintetizar directamente de un compuesto con fórmula Illa por transmetalización con una sal adecuada, por ejemplo cloruro de zinc, y sucesiva reacción con un cloruro acílico ante un catalizador metal de transición, por ejemplo, paladio. Tras desbloquear el grupo oxazoiinico del compuesto con fórmula II, el tratamiento con hidrazina, en un solvente prótico, es efectuado para conseguir una ftalacinona con fórmula VI donde R, R2a y R3 tienen el significado indicado anteriormente, que tratado con un agente halogenador como por ejemplo, oxicloruro de fósforo proporciona un compuesto con fórmula VII. donde R, R2a y R3 tienen el significado indicado anteriormente, y X es un átomo ce bromo o cloro. Este, por tratamiento con un compuesto con fórmula VIII A-Z-Y (VIII) donde A y Z tienen el significado indicado anteriormente e Y es un metal como por ejemplo, Li, Na, Mg o un complejo de metal de transición, proporciona un compuesto con fórmula I donde R tiene el significado indicado anteriormente cuando es un enlace doble y Ri está ausente. Cuando se desea un compuesto con fórmula I donde Ri está presente, un compuesto con fórmula I, donde es un enlace doble y R2 es hidrógeno, es tratado de acuerdo a los métodos conocidos por los expertos del sector. Por ejemplo, por reducción con hidrógeno ante Pd/C o Pt02, se consigue un compuesto con fórmula I, donde Ri es hidrógeno, que, por tratamiento sucesivo con un agente sulfonador o acilador adecuado, proporciona un compuesto con fórmula I, donde Rx es (C?-C4 ) alquilosulfonilo o -CO-R6 donde R6 tiene el significado indicado anteriormente. En alternativa, los compuestos con fórmula I se pueden conseguir a partir del ácido con fórmula VIII donde R y R3 tienen el significado indicado anteriormente, que por reacción con formaldehído y HCl proporciona un compuesto con fórmula IX donde R y R3 tienen cl significado indicado anteriormente. Este compuesto es halogenado, por ejemplo con N-bromo-succinimida ante un catalizador como benzoil-peróxido o 2, 2' azoisobut ironitrilo, para dar un compuesto con fórmula X donde R, R3 y X tienen el significado indicado anteriormente, que es tratado con trifenilfosfina para dar un compuesto con fórmula XI donde R, R3 y X tienen el significado indicado anteriormente, que se hizo reaccionar con un aldehido con fórmula XII A-Z' -CHO (XII) donde un tiene el significado indicado anteriormente y Z' es metileno o una cadena (C2-C5) alquilénica opcionalmente ramificada y/o insaturada y/o interrumpida por un residuo (C5-C7 ) cicloalquilo, o está ausente, ante una base orgánica como por ejemplo trietilamina, para dar un compuesto con fórmula XIII donde R, R3, Z1 y A tienen el significado indicado anteriormente. Este compuesto se hizo reaccionar con hidrazina para dar un compuesto con fórmula I, donde Ri es hidrógeno, R2 es un grupo =0, y Z es metileno o una cadena (C2-C5 ) a lquilénica opcionalmente ramificada y/o insaturada y/o interrumpida por un residuo (C5-C7 ) cicloalquilo, pero no en el primer átomo de carbono. La reacción de este compuesto con fórmula I con un halogenuro alquílico o sulfonato adecuado ante una base, por ejemplo sodio hidruro, proporciona un compuesto con fórmula I, donde Ri es un sustituyente distinto de hidrógeno. El compuesto con fórmula I, donde R_ es hidrógeno, puede proporcionar también otros compuestos con fórmula I, donde Z es metileno o una cadena (C2-C5 ) alquilénica opcionalmente ramificada y/o insaturada y/o interrumpida por un residuo (C5-C7 ) cicloalquilo , pero no en el primer átomo de carbono. Por ejemplo, se hizo reaccionar con un agente halogenador como por ejemplo P0C1;. o P0Br3, para proporcionar un compuesto intermedio con fórmula XIV donde A, R, R3, Z y X tienen el significado indicado anteriormente, que seguidamente es sometido a una reacción de "coupling" ante un catalizador, como por ejemplo paladio, o a una sustitución nucleofílica aromática, para dar un compuesto con fórmula I, donde R2 tiene el significado indicado anteriormente cuando es un enlace doble y Z es metileno o una cadena (C2-C5 ) alquilénica opcionalmente ramificada y/o insaturada y/o interrumpida por un residuo (C5-C7 ) cicloalquilo, pero no en el primer átomo de carbono. En cuanto al sustituyente R3, cuando es distinto de hidrógeno, puede estar ya presente en los productos de partida de los distintos caminos de síntesis precedentes o puede ser introcucido y/o modificado durante el proceso de acuerdo a los métodos conocidos por los expertos del sector. Por ejemplo, cuando R3 es (C2-C8) alquenilo o (C2-C8) alquinilo opcionalmente sustituido por arilo o heterociclo, es posible hidrogenarlo para proporcionar el correspondiente residuo (C?-C8 ) alquilo o residuo (C2-C8 ) alquenilo Dicha hidrogenación es efectuada de acuerdo a los métodos conocidos por los expertos del sector. En alternativa, un compuesto con fórmula XV (XV) donde R y R2 tienen el significado indicado anteriormente, es activada en la función hidroxílica, por ejemplo con anhídrido triflico, para dar un compuesto con fórmula XVI donde R y R2 tienen el significado indicado anteriormente, y W es un grupo activador. Este compuesto es seguidamente sometido a una reacción de "coupling" ante un catalizador, por ejemplo paladio, para proporcionar el compuesto deseado con fórmula VI que seguidamente es elaborado como se describió anteriormente para proporcionar el compuesto con fórmula I. El compuesto con fórmula XV se puede obtener, por ejemplo, a partir de un compuesto con fórmula XVII donde R tiene el significado indicado anteriormente y Bz es un grupo bencilc, que es oxidado, por ejemplo con permanganato de potasio y tetrabutilamonio bromuro, para proporcionar un ácido con fórmula XVIII (XVIII) donde R y Bz tienen el significado indicado anteriormente, el cual, por tratamiento por ejemplo, con cloruro de tionilo, es transformado en el correspondiente halogenuro acilico con fórmula XIX donde R, Bz y X tienen el significado indicado anteriormente. Este se hizo reaccionar con dietilamina en cantidad por lo menos equimolar, para proporcionar una benciamida con fórmula XX donde R y Bz tienen el significado indicado anteriormente, que se hizo reaccionar con dimetilformamida ante una base orgánica fuerte como por ejemplo, butil litio, tert-butil litio, sec-butil litio, opcionalmente ante un binder como por ejemplo tet ramet ilet ilendiamina , para dar un compuesto con fórmula XXIa c Et (XXIa) Bz—O ou 1 ^Et donde R y Bz tienen el significado indicado anteriormente, y R2' es hidrógeno. Este compuesto se hizo reaccionar con hidrazina en ácido acético para proporcionar el compuesto con fórmula XXII donde R, Bz y R2' tienen el significado indicado anteriormente, que es desbencilaco con HCl en ácido acético para proporcionar el compuesto con fórmula XV. El compuesto XXII, tratado según los métodos ya presentados para compuestos análogos (por ejemplo compuesto XVI) puede también proporcionar el compuesto XXIII.
(XXIII) donde R, R2', W, Z y A tienen el significado indicado anteriormente, que se hizo reaccionar en condiciones de "coupling" con paladio para proporcionar un compuesto con fórmula I, donde R2 es hidrógeno .
Una alternativa para con'seguir un compuesto con fórmula I, donde R2 es distinto de hidrógeno, prevé que el compuesto con fórmula XXIa es tratado con R2 ' '-magnesio halogenuro, por ejemplo cloruro, o R2 ' '-litio, donde R2 ' ' tiene el significado del R2 antedicho salvo hidrógeno, para dar un compuesto con fórmula XXIV donde R, Bz y R2 ' ' tienen el significado indicado anteriormente. El compuesto con fórmula XXIV es tratado con un agente oxidador adecuado como por ejemplo, piridinio-cloro cromato y proporciona un compuesto con fórmula XXIb donde R y R2" tienen el significado indicado anteriormente. Los compuestos con fórmula XXIa o XXIb son tratados con ácido acético en medio ácido para dar un compuesto con fórmula XXV (XXV) donde R y R2 tienen el significado indicado anteriormente, que se hizo reaccionar con hidrazina para proporcionar la ftalacinona con fórmula XV. La síntesis de los N-óxidos de los compuestos con fórmula I es efectuada por tratamiento de los compuestos con fórmula I con perecidos como por ejemplo, ácido m-cloroperbenzóico . La preparación de las sales de los compuestos con fórmula I es efectuada según los métodos conocidos. Los compuestos con fórmula I son inhibidores de PDE 4 como demuestran las pruebas de inhibición enzimática en vitro (ejemplo 147), y también son capaces de inhibir la liberación de TNF« (ejemplo 148) . Se han efectuado comparaciones con los compuestos siguientes: 6, 7-dimetoxi-4- (piridin-4 -ilmetil ) -2H-ftalacin-1-ona (referencia 1) y 6,7-dimetoxi-4- (piperidin- 4 -ilmetil ) -2H-ftalacin-l-ona (referencia 2) incluidos por la fórmula general de la ya mencionada solicitud de patente EP 722 936 (Eisai) y seleccionada en vistas de la afinidad estructural con los compuestos de la presente invención. Los compuestos de referencia, aunque químicamente similares, resultaron ser inactivos como inhibidores de la PDE 4. Además, los compuestos de la presente invención no mostraron ninguna actividad sobre las enzimas PDE 3 y 5 (ejemplo 149) . Está claro que estas características de selectividad y especificidad eN2imática, combinadas con la falta de actividad sobre el sistema 5 cardiovascular, hagan que los compuestos con fórmula I sean particularmente idóneos para el tratamiento de las patologías que involucran las PDE 4 y el TNFa como el asma, las patologías pulmonares crónicas obstructivas (COPD) , las síndromes de patologías 10 respiratorias de los adultos (ARDS) , rinoconj untivitis alérgicas, psoriasis, dermatitis atópicas, artritis reumatoide, choque séptico, colitis ulcerosa, aunque en el presente contexto el interés se dirija principalmente a las patologías 15 respiratorias. En particular los compuestos de la invención son de utilidad en el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias y principalmente en la terapia de COPD, asma y rinitis alérgicas . 0 Las dosis terapéuticas en general deben ser entre 0.1 y 1,000 mg al día y entre 1 y 200 mg por vía oral para cada administración. Otro objeto adicional de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que 5 contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos con fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables mezcladas con un portador adecuado.
Las composiciones farmacéuticas objeto de la invención pueden ser líquidas, aptas para la administración enteral o parenteral y, preferentemente, sólidas en forma de tabletas, cápsulas, granulados, aptos para la administración oral, o en una forma apta para la administración transdérmica o por inhalación. La preparación de las composiciones farmacéuticas objeto de la invención puede realizarse con las técnicas acostumbradas. Con el propósito de ilustrar mejor la invención, a continuación se dan los siguientes ej emplos . Los espectros 1H-NMR se sacaron a 200 MHz en un instrumento Varian; d son en parte por millón.
Ejemplo 1 2- (4-Metoxi-fenilo) -4, 4-dimetil-4 , 5-dihidro-oxazol Una solución de 2-amino-2-metil-propan-l-ol (104.5 g, 1.17 mol) en CH2C12 (400 ml ) tajo N2 se integró gota a gota en 30 minutos con una solución de 4-metoxicloruro de benzoil (100 g, 0.59 mol' en CH2C12 (500 ml), manteniendo la temperatura alrededor de los 18°C con agua/hielo. Al cabo de 3 horas bajo agitación el precipitado se filtró a través de celita y lavado con CH2CI2. La fase orgánica se mantuvo bajo agitación en N2 a 2°C e integrada gota a gota con cloruro de tionilo (123 ml, 1.77 mol), manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Al final del goteo la mezcla de reacción se mantuvo en agitación por una noche y seguidamente concentrada al vacío. El residuo se recuperó en HCl 5% y se extrajo dos veces con éter etílico. Los extractos a su vez se extrajeron con HCl 5%. La fase acuosa se alcalinizó con NaOH concentrado y se extrajo tres veces con éter etílico, seguidamente se hizo anhidra y se concentró al vacío. El crudo se destiló a 95-98°C (30 Pascal) para proporcionar 106.43 g del producto deseado (rendimiento: 87.6%). XH-NMR (CDC13) d: 7.87-6.84 [m, 4H); 4.04 (s,2H); 3.80(s,3H); 1.34 (s, 6H).
Ejemplo 2 2- (4, 4-Dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -5 -metoxi -benzaldehido En ambiente seco bajo N2, 2- ( 4-metoxi-fenilo) -4, 4-dimetil-4, 5-dihidro-oxazol (20 g, 0.097 mol), preparado como se describió en el ejemplo 1, se disolvió en éter etílico (200 ml) y se le agregó a -2°C n-butil litio (44 ml , 0. 11 mol), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla s e mantuvo en agitación y al cabo de 4 horas se le agregó DMF (15.4 g, 16.3 ml, 0.21 mol). Tras agitación nocturna a temperatura ambiente, se enfrió y extrajo la mezcla con agua/hielo. La fase acuosa se extrajo de nuevo con éter etílico. La fase orgánica se lavó con agua/NaCl, descolorada con carbón, se hizo anhidra y se concentró al vacío para proporcionar 19 g del producto deseado (rendimiento: 84%) . ^-NMR (CDC13) d: 10.75(s,lH); 7.84-7.05(m, 3H) ; 4.10(s,2H); 3.86(s,3H); 1.37(s, 6H).
Ejemplo 3 6-Metoxi-2H-ftalacin-l-ona Una solución de 2- ( 4 , 4 -dimet il-4 , 5-dihidro- oxazol-2-il ) -5-metoxi-benzaldehído ( 2 g, 8.58 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 2, en 30 ml de una mezcla de agua (5 ml ) , etanol (50 ml) y H2S0 concentrado (4 ml ) a 100 ml con etanol, se mantuvo en agitación bajo reflujo durante 20 horas, seguidamente concentrada a pequeño volumen, se recupere en agua, se extrajo con éter etílico y la fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se secó. El aceite resultante se disolvió en ácido acético (14 ml) y se le agregó gota a gota, bajo N2, hidrazina monohidratada (1.25 ml, 25.7 m mol) disuelta en ácido acético (6 ml) . La mezcla se mantuvo en agitación durante 3.5 horas a temperatura ambiente, seguidamente a 80°C durante 4 horas, después se enfrió, llevada casi a residuo, se recupero en agua, neutralizada con NaHC03, se extrajo varias veces con CH2C12. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se hicieron anhidras y se concentraron. El residuo se trituró en CH2C12 (10 ml) y filtrado para proporcionar 1.1 g del producto deseado (rendimiento: 73.4%) . p.f.: 200-205°C. XH-NMR (DMSO) d: 12.50 ( s-ampl io , 1H); 8.26(s,lH); 8.14-7.37(m, 3H); 3.91(s,3H).
Ejemplo 4 1 -Cloro- 6-metoxi -ftalacina Una suspensión de 6-metoxi-2H-ftalacin-1-ona (6.4 g, 36.3 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 3, en acetonitrilo (65 ml ) bajo agitación y N2 seco a temperatura ambiente, fije integrada gota a gota con fósforo oxicloruro (6.8 ml, 73 m mol), después la mezcla se sometió a reflujo. Al cabo de 3 horas la mezcla se concentró, se recuperó en agua, neutralizada con NaHC03 y se extrajo varias veces con CH2C12. Las fases orgánicas se lavaron cor. agua, se hicieron anhidras y se concentraron para proporcionar 6.94 g del producto deseado (rendimiento: 98.3%). p.f.: 181-183°C. *H-NMR (CDC13) d: 9.33(s,lH); 8.21-7.20 (m, 314) ; 4.00 (s, 3H) .
Ejemplo 5 1- ( 3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil ) - 6-metoxi-ftalacina (Compuesto 1) Una solución de 3, 5-dicloro-4 -metil-piridina (11.32 g, 70 m mol) en DMF seco (100 ml ) se mantuvo en agitación bajo N2 a temperatura ambiente, después adicionada con NaH 60% en aceite (2.8 g, 70 m mol) . Tras 1 hora a temperatura ambiente, una solución de l-cloro-6-metoxi-ftalacina (6.8 g, 35 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 4, se agregó en DMF (250 nd) . La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se vertió en agua/hielo (f=8) y se extrajo varias veces con CH2C12. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se hicieron anhidras y secas para proporcionar un sólido que se trituró en éter isopropílico (100 ml ) y filtrado. Las aguas madres se secaron y el residuo se sometió a cromatografía con acetato de etilo para proporcionar 8.9 g del producto deseado (rendimiento: 79.5%) , p.f.: 173-175°C. XH-NMR (CDC13) d: 932(s,lH); 8.50(s,2H); 8.11(d, 1H, J=9.0Hz) ;7.56(dd, 1H) ; 7.20 ( d, 1H , J=2.6Hz ) ; 4.90(s,2H); 4.00 (s, 3H) .
Ejemplo 6 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina 3-óxido (Compuesto 2) Una solución de 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (1 g, 3.13 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 5, en CH2C12 seco (15 ml), bajo agitación y N2 a temperatura ambiente, se adicionó con ácido m-cloroperbenzóico (0.81 g, 4.7 m mol) . Tras 1 hora la mezcla fina lavada con NaOH 10% y agua, se hizo anhidra y se secó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: acetato de etilo 100%, después acetato de etilo/CH30H 8:2) para proporcionar un sólido que se cristalizó mediante ácido acético/acetato de etilo para proporcionar 0.32 g del producto deseado (rendimiento: 31%). p.f. >230°C. XH-NMR (CDC13) d: 8.70(s,2H); 8.66(s,lH); 8.37(d,lH, J=9.1Hz); 7.42(dd,lH); 7.34(d,lH, 1=2.4Hz); 4.91(s, 2H); 3.94(s,3H).
Ejemplo 7 1- (3, 5-Dicloro-l-oxi-piridin-4-ilmetil) - 6-metoxi- ftalacim 3-óxido (Compuesto 3) Una solución de 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (1 g, 3.12 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 5, en CHC13 seco (15 ml ) , bajo agitación y N2 a temperatura ambiente, se adicionó con ácido m-cloroperbenzóico (1.6-2 g, 9.37 m mol) y se sometió a reflujo. Al cabo de 3 horas se enfrió y se separó el sólido. Las aguas madres se secaron y el residuo se sometió a cromatografía (eluyente: CH2C12/CH30H 95:5, seguidamente 9:1) para proporcionar 0.68 g del producto deseado (rendimiento: 62%). p.f. >230°C. XH-NMR (CDCI3) d: 8.41(s,lH); 8.18(s,21H); 8.00(d,lH, J=9.211z) ;7.32 (dd, 1H) ; 6.93(d, 1H, J=2.5Hz); 4.72(s,2H); 3.98(s,3H).
Ejemplo 8 1- [ 2- ( , 4 -Dimet i 1- , 5-dihidro-oxazol-2-iI) - 5-metoxi- fenilol-propan-1-ona Una solución de 2- ( 4 -metoxi-fenilo ) -4 , 4 - dimet il-4 , 5-d?h?dro-oxazol (4.5 g, 21.9 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 1, en éter etílico seco (90 ml ) , bajo agitación y N2 a 0°C, se adicionó con 2.5M n-butil litio (9.6 ml, 24.1 m mol) en hexano. La reacción siguió durante 4 horas. En otra bola se preparó una suspensión de ZnCl2 (4.48 g, 33 m mol) en éter etílico seco (60 ml ) y, a 0°C, se le agregó gota a gota la solución del derivado de litio. Al final de la adición, la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después se enfrió a 0°C y seguidamente adicionada con paladio acetato (0.25 g, 1.09 m mol), trifenilfosfina (0.57 g, 2.19 m mol) y, al cabo de 5 minutos, con propanoil cloruro (2.13 g, 23.02 m mol) . La mezcla se dejó en reposo durante 20 horas, después se vertió en agua/hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se hizo anhidra, descolorada y se secó para proporcionar 6.6 g del producto deseado (rendimiento: 75%) XH-NMR (CDC13) d: 7.87-6.73 m, 3H); 4.00(s,2H); 3.80(s,3H); 2.71(q, 2H); 1.31(s, 6H); 1.16 (t, 3H, J=7.4Hz) .
Ejemplo 9 4-Etil-6-metoxi-2H-ftalacin-1-ona Una solución de 1- [ 2- ( 4 , 4 -dimetil-4 , 5- d?hidro-oxazol-2-il ) -5-metoxi-fenilo] -propan-1-ona (6.4 g, 15.9 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 8, en 110 ml de una mezcla de agua (10 ml), etanol (100 ml) y H2S04 concentrado (8 ml ) hasta 200 ml con etanol, se mantuvo en agitación bajo N2 y reflujo durante 20 horas, seguidamente concentrada, se recuperó en agua y se extrajo varias veces con éter etílico. Las fases orgánicas se levaron con agua, se hicieron anhidras y se secaron para proporcionar un aceite que se disolvió en ácido acético y adicionado, a 15°C, con hidrazina monohidratada (1.56 g, 31.2 m mol) en ácido acético (10 ml) . Al final de la adición, la mezcla se calentó a 80°C y, tras 20 horas, reducida a pequeño volumen, se recuperó en agua, neutralizada con NaHC03 y se extrajo varias veces con CHC13. Las fases orgánicas se hicieron anhídridas y se secaron para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 9:1, seguidamente 7:3). Se consiguieron 1.34 g del producto deseado (rendimiento: 44%). p.f.: 230-235°C. ^-N R (CDCI3) d: 12.3 (s-amplio, 1H); 8.18-7.27(m,3H); 3.92(s,3H); 2.93(q,2H); 1.24(t,3H, J=7.51-Iz) .
Ejemplo 10 l-Cloro-4 -etil- 6-metoxi-ftalacina Una suspensión de 4-et il-6-metoxi-2H- ftalacin-1-ona (1.3 g, 6.76 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 9, en acetonitrilo seco (20 ml), bajo agitación y N2 seco a temperatura ambiente, se adicionó con fósforo oxicloruro (2.07 g, 13.52 m mol) . Se sometió a reflujo la mezcla y al cabo de 2 horas se enfrió, reducida a pequeño volumen, se recuperó en agua, adicionada con Na2C03 en exceso y se extrajo tres veces con CH2C12. Las fases orgánicas se hicieron anhídridas y se secaron para proporcionar 1.34 g del producto deseado (rendimiento: 89%). XH-NMR (CDCl3)d: 8.20-7.54 (m, 3H) ; 4.01(s,3H); 3.30(q,2H); 1.36(t,3H, J=7.4Hz).
Ejemplo 11 1- (3, 5-DicIoro-piridin-4 -ilmetil) -4-etil-6-metoxi-ftalacina (Compuesto 4) Obrando básicamente tal y como se describió en el ejemplo 5 a partir de 3, 5-dicloro-4-metilpiridina (1.75 g, 10.77 m mol), DMF seco (20 ml), NaH 60% en aceite (0.26 g, 10.77 m mol) y 1-cloro-4-etil-6-metoxi-ftalacina (1.2 g, 5.39 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 10, en DMF (25 ml ) , se consiguió 0.66 g del producto deseado (rendimiento: 36%). p . f .: 136-138 °C .
XH-NMR (CDCI3) d: 8.48(s,2H); 8.12(d,lH, J=9Hz); 7.52(dd,lH); 7.33(d,lH, J=2.5Hz); 4.85(s,2H); 4.00(s,3H); 3.27(q, 2H); 1.47(t, 3H, J=7.3Hz).
Ejemplo 12 [2- (4 , 4 -Dimetil-4 , 5-dihidro-oxazol-2-il ) -5 -metoxi- fenilol-fenilo-metanona Una solución de 2- ( 4-metoxi-fenilo ) -4 , 4- dimetil-4, 5-dihidro-oxazol (4.5 g, 21.9 ir mol), se preparó como se describió en el ejemplo 1, en éter etílico seco (90 ml ) , bajo agitación y N2 seco a 0°C, se adicionó con 2.5M n-butil litio (9.6 rrl, 24.1 m mol) en hexano, y la reacción siguió durante 4 horas. En otra bola se preparó una suspensión de ZnCl2 (4.48 g, 33 m mol) en éter etílico seco (60 ml ) , integrada gota a gota con la solución del derivado de litio a 0°C y, al cabo de 1 hora, con cloruro de benzoil (3.24 g, 23.02 m mol) . La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguidamente se adicionó con bis ( trifenilofosfina ) paladio cloruro (280 mg) y, al cabo de 3 días, se vertió en agua/hielo y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se hicieron anhidras y se secaron para proporcionar 3.5 g del producto deseado (rendimiento: 52%) . XH-NMR (CDCI3) d: 7.86- 6.95 (m, 8H ) ; 3.84(s,3H); 3.51(s,2H); 0.98(s,6H).
Ejemplo 13 6-Metoxi-4-fenilo-2H-ftalacin-l-ona Una suspensión de [ 2- ( 4 , 4 -dimet il-4 , 5- dihidro-oxazol-2-il)-5-metoxi-fenilo] -fenilo-metanona (3.4 g, 11 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 12, en 3N HCl (45 ml ) se sometió a reflujo bajo agitación durante 2 dias, después adicionada con 36% HCl (10 ml) . Al cabo de 20 horas se enfrió y se extrajo varias veces con CHC13. Las fases orgánicas se hicieron anhídridas y se secaron. El residuo se disolvió en ácido acético y se trató con hidrazina monohidratada (0.96 g, 19.24 m mol) en ácido acético (7 ml) . La mezcla se calentó a 80°C bajo N2 seco y se agitó durante 20 horas, seguidamente se llevó a pequeño volumen, se vertió en agua, se neutralizó con NaHCO, en exceso y se extrajo con CHC13. Las fases orgánicas anidrificadas y se secos proporcionaron 0.6 g del producto deseado (rendimiento: 37%). p.f.: 230-235°C. XH-NMR (DMSO) d: 12.71(s,lH); 8.29- 7.00 (m, 8H) ; 3.8 (s, 3H) .
Ejemplo 14 l-Cloro-6-metoxi-4-fenilo-ftalacina Obrando como se describió en el ejemplo 4 a partir de 6-metoxi-4-fenilo-2H-ftalacin-1-ona (0.6 g, 2.38 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 13, en acetonitrilo (10 ml) y fósforo oxicloruro (0.44 ml, 4.76 m mol), se consiguieron 0.4 g del producto deseado (rendimiento: 62.5%) . XH-NMR (DMSO) d: 8.33-7.26(m, 8H); 3.88 (s, 3H) .
Ejemplo 15 1- ( 3 , 5 -Dicloro-piridin-4- ilmetil ) -6-metoxi- -fenilo- flalacina (Compuesto 5) Obrando como se describió en el ejemplo 5 a partir de 3, 5-dicloro-4-metil-piridina (0.45 g, 2.81 m mol) en DMF seco (10 ml ) , NaH 60% (67 mg, 2.81 m mol) y l-cloro-6-metoxi-4-feniloftalacina (0.38 g, 1.4 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 14, en DMF (10 ml), se consiguieron 0.26 g del producto deseado (rendimiento: 47.3%). p.f.: 206- 208°C. XH-NMR (CDC13) d: 8.51(s,2H); 8.22-7.39(m,8H); 4.94(s,2H); 3.87(s,3H).
Ejemplo 16 [ 2- ( 4 , 4 -Dimetil- 4 , 5-dihidro-oxazol-2-il) -5-metoxi-fenilol- feni lo-metanol Magnesio para Grignard en virutas (0.12 g, 4.71 m mol) en éter etílico (8 ml ) se puso en N2 y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó etil bromuro (2 gotas) y seguidamente, despacio, bromobenzeno (0.52 ml, 4.93 m mol) en éter etílico (10 ml) y 1,2-dibromoetane (2 gotas). La temperatura subió a reflujo y se mantuvo tal durante 1 hora. La mezcla se trató con 2- ( 4 , 4 -dimet il-4 , 5-dihidro-oxazol-2-il ) -5- metoxi-benzaldehído ( 1 g, 4.29 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 2, y se mantuvo a reflujo durante otra hora, después se enfrió, se vertió en agua/hielo y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se hicieron anhidras y se secaron para proporcionar 1.44 g del producto deseado (rendimiento: 98%). XH-NMR (CDC13) d: 8.23 ( s-amplio , 1H); 7.80- 6.67(m, 8H) ; 5.86 ( s-amplio, 1H) ; 4.15-3.79 (m, 2H) ; 3.76(s,311); 1.31 y 0.96(2s,6H).
Ejemplo 17 1- [2- (4 , 4 -Dimetil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) - 5-metoxi- fenilol-5-fenilo-pentan-l-ol Una solución de 2- ( 4 -metoxi-fenilo) -4 , 4 -dimet il-4 , 5-dihidrooxazol (1.85 g, 9 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 1, en éter etílico seco (37 ml), a 0°C se adicionó con 2.5M n-butil litio (4 ml, 9.9 m mol) en hexano, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla se dejó a 0°C durante 4 horas, seguidamente se agregó gota a gota una solución de 5-fenilo-pentanal (3.25 g, 20 m mol) en éter etílico seco (10 ml ) , se mantuvo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 días, después se vertió en agua/hielo. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con éter ecílico. La fase orgánica se descoloró con carbón, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: pet rolato/acetato de etilo 8:2, después 7:3) para proporcionar 1.17 g del producto deseado (rendimiento: 35%) . XH-NMR (CDC13) d: 7.83- 6.75 (m, 8H ) ; 4.65- 4.58(m,lH); 4.12-4.02 (m, 2H) ; 3.81(s,3H); 2.63- 2.55(m,2H); 2.00-1.28 (m, 6H) ; 1.36(s,6H).
Ejemplo 18 1- [2- (4, 4 -Dimeti1-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) - 5-metoxi- fenilol-5-fenilo-pentan-l-ona Una solución de 1- [ 2- ( 4 , 4 -dimet il-4 , 5-dihidro-oxazol-2-il ) -5-metoxi-fenilo ) -5-fenilo-pentan-1-ol (0.62 g, 1.7 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 17, en DMSO (10 ml) se adicionó con trietilamina (35 ml ) y, al cabo de 30 minutos, con piridinio sulfuro trióxido (I .62 g, 10.2 m mol) . Al cabo de 6 horas, la mezcla se diluyó con 10 volúmenes de agua y se extrajo dos veces con éter etílico. Las fases orgánicas se lavaron con agua, descolorada con carbón, se hizo anhidra y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: pet rolato/acetato de etilo 7:3) para proporcionar 0.37 g del producto deseado (rendimiento: 60%).
XH-NMR (CDCI3) d: 7.79-6.73 (m, 8H) ; 3.96 (s,2H) ; 3.81 (s,3H) ; 2.78-2.58 (m, 4H) ; 1.821.59 (m, 4H) ; 1.28(s,6H).
Ejemplo 19 6-Metoxi-4- (4-fenilo-butil) -2H-ftalacin-l-ona Una solución de 1- [ 2- ( 4 , -dimetil-4 , 5- dihidro-oxazol-2-il) -5 -metoxi-fenilo] -5-fenilo- pentan-1-ona (0.37 g, 1 mmol), se preparó como se describió en el ejemplo 18, en 5 ml de una mezcla de agua (0.5 ml), etanol (5 ml), H2S04 concentrado (0.4 ml) a 10 ml con etanol, se mantuvo en agitación a reflujo durante 20 horas, seguidamente concentrada a pequeño volumen, se recuperó en agua, se extrajo con éter etílico y la fase etérica se lavó con agua, se hizo anhidra y se secó. El aceite resultante se disolvió en ácido acético (10 ml) y se agregó gota a gota, bajo N2, una solución de hidrazina monohidratada (0.45 ml, 3 m mol) en ácido acético (2 ml) . La mezcla se mantuvo en agitación durante 3 horas a 80°C, seguidamente se dejó una noche a temperatura ambiente y a 80°C durante otras 5 horas, se enfrió, se secó, se recuperó en agua, se hizo básica con NaOH, se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua/NaCl, se hicieron anhidras y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: petróleo/acetato de etilo 6:4) para proporcionar 0.09 g del producto deseado (rendimiento: 29%). XH-NMR (CDCI3) d: 10.03 ( s-amplio , 1H); 8.40- 7.06(m, 8H) ; 3.91(s,3H); 2.93-2.63(m, 4H); 1.88- 1.71 (m, 4H) .
Ejemplo 20 1 -Cloro- 6-metoxi-4 - (4-fenilo-butil) -ftalacina Obrando como se describió en el ejemplo 10 a partir de 6-metoxi-4- ( 4-fenilo-butil ) -2H-ftalacin-1- ona (0.2 g, 0.65 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 19, en acetonitrilo seco (10 ml ) y P0C13 (0.31 g, 1.95 m mol), se consiguieron 0.22 g del producto deseado (rendimiento estequiomét rico) . XH-NMR (CDCIg) d: 8.20-7.13 (m, 8H); 3.93(s,3H); 3.29-3.22(m, 2H); 2.72-2.64(m, 2H); 1.981.72 (m, 4H) .
Ejemplo 21 1- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-4 - ( 4 -fenilo-butil) -ftalacina (Compuesto 6) Obrando básicamente como se describió en el ejemplo 5 a partir de 3 , 5-dicloro-4 -met il-piridina (0.23 g, 1.4 m mol) en DMF seco (10 ml ) , 55% NaH en aceite (0.061 g, 1.4 m mol) y l-cloro-6-metoxi-4 - ( 4 -fenilo-butil ) -ftalacina (0.23 g, 0.7 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 20, en DMF (5 ml), se consiguieron 0.082 g del producto deseado en forma de sólido amorfo higroscópico (rendimiento: 21%) . XH-NMR (CDCI3) d: 8.79-7.94 (m, 3H) ; 8.72 (s,2H) ; 727 -7.10 (m, 5H) ; 5.7 O ( amplio , H+ ) ; 5.12 (s, 2H) ; 4.09(s,3H) ; 3.48 (t-amplio) ; 2.60 ( t-amplio , 2H) ; 1.88-1.61 (m, 4H) .
Ejemplo 22 4-3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7-metoxi-l , 2- dihidro-ftalacina (Compuesto 7) Una suspensión de 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4- ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (23.5 g, 73.4 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 5, y Pt02 hidrato (0.5 g, 2.2 m mol) en THF (600 ml ) se puso en un hidrogenador a temperatura ambiente y 2 atmósferas. Al cabo de 22 horas la mezcla se filtró a través de celita y se secó para proporcionar 23.8 g del producto deseado (rendimiento estequiométrico ) . p.f.: 181-183°C. XH-NMR (CDCI3) d: 8.45(s,2H); 7.37- 6.63(m,3H); 4.20(s,2H); 4.08(s,2H); 3.83(s,3H) .
Ejemplo 23 1- [ 4 - ( 3 , 5 -Pieloro-piridin-4 -ilmetil ) -7-metoxi-lH-ftalacin-2-il ) -etanona (Compuesto 8) A. Una solución de 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin- 4 -ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (1 g, 3.12 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 5, en ácido acético glacial (30 ml) bajo agitación y N2 se adicionó con Pd/C 10% en cantidad catalítica, y la solución se puso en un hidrogenador a 4 atmósferas. Al cabo de 2 días la mezcla se filtró y se secó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 3:7) para proporcionar 0.5 g del producto deseado (rendimiento: 50%) . p.f.: 186-188°C. B. Como altenativa a la síntesis precedente, el compuesto en objeto se preparó a partir de una solución de 4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4- ilmetil ) -7 -metoxi-1 , 2-dihidro-ftalacina (2 g, 6.2 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en THF seco (60 ml ) bajo agitación y N2 seco a 0°C. La mezcla se adicionó con trietilamina (1.57 g, 15.5 m mol), después con acetil cloruro (0.44 ml, 6.2 m mol) . Al cabo de 10 minutos la mezcla se llevó a temperatura ambiente y mantenida a dicha temperatura durante 2.5 horas, después se vertió en agua/hielo y extraída varias veces con CH2C12. Las fases orgánicas se lavaron con NaOH 5% y agua, se hicieron anhidras y se secaron para proporcionar un sólido que, por cristalización de acetonitrilo (70 ml ) , proporcionó 1.95 g del producto deseado con las mismas características químico-físicas indicadas en el punto A. XH-NMR (CDC13) d: 8.48(s,2H); 7.46(d,lH, J=8.6Hz); 6.88(dd,lH); 6.70 (d, 1H , J=2.4Hz ) ; 4.85(s,2H); 429(s,2H); 3.84(s,3H); 1.84(s,3H).
Ejemplo 24 4- ( 3 , 5 -Pieloro-piridin- 4 -ilmetil ) -7-metoxi-lH- ftalacina-2-amida ácido carboxílico (Compuesto 9) Una solución de 4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 - ilmetil ) -7-metoxi-l , 2-dihidro-ftalacina (0.4 g, 1.24 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en ácido acético glacial (8 ml ) , bajo agitación y N2 seco a temperatura ambiente, se adicionó con potasio cianato (0.2 g, 2.48 m mol) y la mezcla de reacción se dejó en reposo durante 20 horas, después se vertió en NaOH 10% en exceso y se extrajo varias veces con CH2C12- Las fases orgánicas se lavaron con agua, se hicieron anhidras y se concentraron para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 3:7) para proporcionar 0.36 g del producto deseado (rendimiento: 80%). p.f. >230°C. XH-NMR (CDC13) d: 8.50(s,2H); 7.47- 6.69(m,3H); 5.01 (amplio, 2H); 4.82(s,2H); 4.29(s,2H); 3.85 (s, 3H) .
Ejemplo 25 1- [4- ( 3 , 5-Dicloropiridin-4 -ilmetil ) -7-metoxi-lH-ftalacin-2-il] -propan-1-ona (Compuesto 10) Una solución de 4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -7-metoxi-l , 2-dihidro-ftalacina (1 g, 3.1 mmol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en THF (35 ml ) , bajo agitación y N2 seco a temperatura ambiente, se integró gota a gota con trietilamina (1.08 ml, 7.76 m mol), seguidamente, a 0°C, con propionil cloruro (0.323 ml, 3.72 m mol) . Al cabo de 10 minutos la mezcla se llevó a temperatura ambiente y al cabo de 3 horas se vertió en agua/hielo y el THF se evaporó. La mezcla se extrajo varias veces con CH2C12 y las fases orgánicas se lavaron con NaOH 5% y agua, se hicieron anhidras y se secaron para proporcionar un sólido que se cristalizó por acetonitrilo (50 ml ) . Se consiguió 1 g del producto deseado (rendimiento: 86%). p.f.: 195-197°C. XH-NMR (CDC13) d: 8.48(s,2H); 7.48- 6.70(m,3H); 4.85(s,2H); 4.29(s,2H); 3.84(s,3H); 2.15(q,2H); 0.87 ( t , 3H, ) =7.5Hz ) .
Ejemplo 26 1- [ 4 - ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7-metoxi-lH-ftalacin-2-il] -2-met i 1 -propan- 1-ona (Compuesto 11) Obrando básicamente como se describió en el ejemplo 25 a partir de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7-metoxi-l , 2-dihidro-ftalacina (1 g, 3.1 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en THF seco (35 ml ) , trietilamina (1.08 ml, 7.76 m mol) y cloruro de isobutanoil (0.39 ml, 3.72 m mol), se consiguió 1 g del producto deseado (rendimiento: 83%) .p. f . : 210-212°C. XH-NMR (CDCI3) d: 8.48 (s,2H) ; 7.46(d,lH, 1=8.6Hz) ; 6.88 (dd,lH) ; 6.71 (d, 1H, J=l 6Hz ) ; 4.83(s,2H) ; 4.29(s,2H); 3.84(s,3H); 2.80-2.60(m, 1H); 0.83(d,6H, J=6.8Hz) .
Ejemplo 27 [4- (3, 5-Dicloropiridin-4 -ilmetil) -7 -metoxi -IH- ftalac?n-2-il] -fenilo-metanona (Compuesto 12) Obrando básicamente como se describió en el ejemplo 25 a partir de 4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 - ilmetil ) -7-metoxi-l , 2-dihidro-ftalacina (1 g, 3.1 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en THF seco (35 ml), trietilamina (1.08 pl, 7.76 m mol) y cloruro de benzoil (0.43 ml, 3.72 mol), se consiguieron 1.1 g del producto deseado (rendimiento: 85%) . p.f.: 190-192°C. XH-NMR (CDC13) d: 8.24(s,lH); 7.50- 6.77(m,8H); 5.03(s,2H); 4.22(s,2H); 3.87(s,3H).
Ejemplo 28 1- [4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil) -7-metoxi-lH-ftalacin-2-il] -2-fenilo-etanona (Compuesto 13) Obrando básicamente como se describió en el ejemplo 25 a partir de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7-metoxi-l , 2-dihidro-ftalacina (1 g, 3.1 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en THF seco (35 ml), trietilamina (1.08 ni, 7.76 m mol) y cloruro de feniloacetil (0.49 ml, 3.72 m mol), se consiguieron 0.9 g del producto deseado (rendimiento: 66.2%) p . f . : 143-145 °C .
XH-NMR (CDC13) d: 8.48 (s, 2H) ; 7.47 (d, 1H, J=8.6Hz) ; 7.2-6.85 (m, 6H); 6.71(d, 1H, J=2.6Hz) ; 4.88 (s, 2H) ; 4.31 (s,2H); 2.84 (s,3H); 3.58 (s, 3H) .
Ejemplo 29 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil) -7-metoxi-l H- ftalacin-2-carbaldehído (Compuesto 14) Una solución de ácido fórmico ;0.123 ml, 3.255 mmol) en THF seco (40 ml ) , bajo agitación y N2 seco a temperatura ambiente, se adicionó con 1,1'- carbonildiimidazol (0.53 g, 3.255 m mol) y la mezcla se dejó en reposo durante 1 hora. Seguidamente se agregó a porciones 4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) - 7-metoxi-l , 2-dihidro-ftalacina (1 g, 3.1 rr mol), se preparó como se describió en el ejemplo 22. Al cabo de 6.5 horas se agregó otra porción de una mezcla de ácido fórmico/carbonildiimidazol (aproximadamente 1/3 de la anterior) y la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, seguidamente se dejó en reposo una noche. La mezcla se vertió en agua/hielo. El THF se evaporó y la solución se extrajo varias veces con CH2C12. La fase orgánica se lavó con KHS04, después con NaHC03 y con agua, se hizo anhidra y se concentró. El residuo se cristalizó con acetonitrilo (40 ml) para proporcionar 1 g del producto deseado (rendimiento: 92.6%). p.f.: 165-167°C XH-NMR (CDCI3) d: 8.48(s,2H); 8.29(s,lH); 7.47(s, 1H, J=8.6Hz); 6.89(dd,lH); 6.71(d, 1H, J=2.6Hz); 4.82(s,2H); 429(s,2H); 3.85(s,3H). 5 Ejemplo 30 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -2 -metanosulfonil -7- metoxi-1, 2-dihidro-ftalacina (Compuesto 15) Obrando básicamente como se describió en el ejemplo 25 a partir de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4- 10 ilmetil) -7-metoxi-l , 2-dihidro-ftalacina (1 g, 3.1 mmol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en THF seco (30 ml), tpetilamina (1.08 ml, 7.76 m mol) y metanosulfonil cloruro (0.29 ml , 3.72 m mol), se consiguieron 0.9 g del producto deseado 15 (rendimiento: 75.6%). p.f.: 171-173°C. XH-NMR (CDCI3) d: 8.48(s,2H); 7.48-6.73(m, 3H) ; 4.45 y 4.31(2s,4H); 3.85(s,3H); 2.75(s,3H).
Ejemplo 31 20 Éster metílico de ácido 4 - ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4- ilmet il ) - 7 -metoxi- lH-ftalacina-2 -carboxil ice (Compuesto 16) Una solución de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 - ilmetil ) -7-metoxi-l , 2-dihidro-ftalacina (1 g, 3.1 25 mmol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en THF (35 ml ) , bajo agitación y N2 seco a temperatura ambiente, se adicionó con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (0.55 ml, 3.41 m mol) . Se sometió a reflujo la mezcla durante 1 hora. Se añadió CH3OH seco (2 ml ) y la mezcla se calentó durante otras 2.5 horas. La mezcla se enfrió, vertida en agua/hielo y se e<trajo con CH2C12. Las fases orgánicas se lavaron con KHS04, seguidamente con NaOH 5%, al final con agua, se hicieron anhidras y se concentraron para proporcionar un sólido que fue puesto en CH30H con una cantidad catalítica de NaOCH3. La solución se sometió a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió, se evaporó el CH3OH, el residuo se recuperó en agua y CH2C12. Las fases orgánicas se lavaron con NaOH y agua, se hicieron anhidras y se concentraron para proporcionar un sólido que se trituró en CH3OH. Se consiguieron 0.6 g del producto deseado (rendimiento: 52%). p.f.:184- 186°C. ^-N R (CDCI3) d: 8.46(s,2H); 7.36(d, 1H, J=8.6Hz); 6.83(dd,lH); 6.69(d, 1H, J=2.61Hz); 4.77(s,2H); 4.32(s,2H); 3.82(s,3H); 3.70(s,3H).
Ejemplo 32 4- ( 3 , 5-Pieloro-piridin-4 -ilmetil ) -7 -metoxi -1H-ftalacina-2-ácido carboxílico metil-amida (Compuesto 17) Obrando básicamente como se describió en el ejemplo 25 a partir de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -7-metoxi-l , 2-dihidro-ftalacina (1 g, 3.1 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en THF seco (35 ml ) , 1, 1 ' -carbonildiimidazol (0.55 g, 3.41 m mol) y 8.03M metilamina en etanol (2 ml), se consiguió 1 g del producto deseado (rendimiento: 86%) . p.f.: 203-205°C. XH-NMR (CPC13) d: 8.50(s, 2H); 7.41(d,lH, J=8.6Hz); 6.86(dd,lH); 6.7(d, 1H, J=2.6Kz); 5.63- 5.55(m, 1H) ; 4.80(s,2H); 427(s,2H); 3.84(s,3H); 2.69 (d, 3H, J=5Hz) .
Ejemplo 33 4- (3, 5-Picloro-piridin-4 -ilmetil) -7-metoxi-lH- ftalacina-2-ácido carboxilico dimetil-amida (Compuesto 18) Una solución de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 - ilmetil ) -7-metoxi-l , 2-dihidro-ftalacina (1 g, 3.1 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en THF seco (35 ml), bajo agitación y N2 seco a temperatura ambiente, se adicionó con 1, 1'-carbonildiimidazol (0.6 g, 3.72 m mol), después la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió, adicionada con 5.6M dimetilamina en etanol (5 ml) y se sometió de nuevo a reflujo. Al cabo de 44 horas la mezcla se enfrió, vertida en agua/hielo y se extrajo varias veces con CH2C12- Las fases orgánicas se lavaron con NaOH 5%, seguidamente con agua, se hicieron anhidras y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 1:1), después se cristalizó con acetonitrilo (30 ml) para proporcionar 0.44 g del producto deseado (rendimiento: 36.4%). p.f.:160- 162°C. ^-N R (CDCI3) d: 8.45(s,2H); 7.43(d, 1H, J=8.5Hz); 6.88(dd,lH); 6.71(d, 1H, J=2.6Hz); 4.49(s,2H); 4.27(s,2H); 3.84(s,3H); 2.64 (s, 6H).
Ejemplo 34 6-Metoxi-3H-isobenzofurano-l-ona Se adicionó HCl (1 1) con formaldehído 400% p/v (65 ml, 0.86 mol) bajo agitación fuerte, seguidamente con ácido 3-metoxibenzóico (100 g, 0.66 mol) y la mezcla se calentó a 100°C controlando la generación de gas, durante 30 minutos. El enfriado de la mezcla ha llevado a la formación de un precipitado que se filtró y se guardó, mientras que la mezcla se lavó con agua y después con NaOH 5%. El nuevo precipitado se extrajo dos veces con CH2C12, el extracto se hizo anhídrido, se concentró, se agregó al sólido filtrado anterior y ambos se disolvieron en CH2C12 y se trató con dietilamina (120 n-l, 1.15 mol). Al cabo de 24 horas se extrajo con HCl 10% y se separaron las fases que se extrajeron con CH2C12. La fase orgánica se lavó con NaOH 10%, descolorada con carbón, se hizo anhidra y se concentró. El residuo se disolvió en CH2C12 y se trató, bajo agitación, con HCl 10% durante 30 minutos. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se secó. El residuo se disolvió en CH2C12 y se trató con NaOH 10% bajo agitación durante 30 minutos. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un sólido que se cristalizó por CH30H/H20 65:35 y se secó a 50°C sobre P205, seguidamente cristalizado de nuevo por CH3OH/H20 6:4 para proporcionar 35.28 g del producto deseado (rendimiento: 32%). p . f .: 115-117 °C XH-NMR (CDC13) d : 7.37-7.20 (m, 3H); 5.21(s); 3.85 (s, 3H) .
Ejemplo 35 3-Bromo-6-metoxi-3H-isobenzofurano-1-ona 6-Metoxi-3H-isobenzofurano-1-ona (35.28 g, 0.215 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 34, se suspendió en CC14 (350 ml ) bajo N2 se adicionó con N-bromo-succinmida (40 g, 0.225 mol) y bencilo peróxido en cantidad catalítica, seguidamente se sometió despacio a reflujo. Al cabo de 2.5 horas se paró el calentamiento y la mezcla se dejó en reposo una noche a temperatura ambiente. Se agregó más catalizador y la mezcla se calentó durante otras 3.5 horas. Se enfrió en hielo, se filtró a través de celita bien lavada con CC14 y se secó para proporcionar 41 g del producto deseado (rendimiento: 78%) . XH-NMR (CPCI3) d: 7.50-7.25(m, 4H) ; 3.87 (s, 3H) .
Ejemplo 36 Bromuro de ( 5-Metoxi-3-oxo-l , 3-dihidro- isobenzofurano-1-il) -trifenilo-fosfonio 3-Bromo-6-metoxi-3H-isobenzofurano-1-ona ( 41 g, 0.169 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 35, se suspendió en acetonitrilo seco (205 ml) bajo N2 se adicionó con trifenilfosfina (42 g, 0.16 mol) . Se sometió a reflujo la mezcla y al cabo de aproximadamente 3 horas, se enfrió y se concentró para proporcionar un sólido que se trató con éter etílico, filtrado y se secó al vacío. Se consiguieron 74 g del producto deseado (rendimiento: 84%). *H-NMR (CDC13) d: 9.63(s,lH); 7.84-7.75(m, 15H) ; 7.09-6.91 (m, 3H); 3.77(s,3H).
Ejemplo 37 3- (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetileno) -6-metoxi-3H-isobenzofurano-1-ona Una suspensión bajo N2 de bromuro de (5-metoxi-3-oxo-l , 3-dihidro-isobenzofurano-1-il ) trifenilo-fosfonio (74 g, 0.134 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 36, y 3, 5-dicloropiridin-4-carbaldehído (23.6 g, 0.134 mol) en CH2C12 (500 ml) se integró gota a gota con trietilamina (18.5 ml, 0.134 mol), ajustando la temperatura con un baño de agua. La mezcla se mantuvo en agitación por una noche, después se enfrió y tratada con HCl 5%. Se separaron las fases y la fase acida se extrajo con CH2C12, lavada con H20/NaCl, descolorada con carbón, se hizo anhidra y se concentró a alto vacío. Se consiguieron 85.4 g de un crudo que se usó como indicado en el punto siguiente. Una muestra del crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 1:1). XH-NMR (CDC13) d: 8.60(s,2H); 7.77-6.68(m, 4H) : 3.80 (s, 3H) .
Ejemplo 38 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -7 -metoxi -2 H- ftalacin-1-ona (Compuesto 19) Una suspensión de 3- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmet lleno ) -6-metoxi-3H-isobenzofurano-1-one (84.4 g, 0.126 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 37, en CH30H (200 ml) bajo N2 se adicionó con hidrazina monohidratada (18.4 ml, 0.378 mol) . Se sometió a reflujo la mezcla durante 1 hora, seguidamente se dejó en reposo la noche a temperatura ambiente y se enfrió con hielo. El sólido se filtró, lavado con CH3OH frío y se secó en horno a 50°C al vacío; de esta manera se consiguieron 33.3 g del producto deseado (rendimiento: 80%). p.f.: 259-262°C. XH-NMR (CDCI3) d: 12.34(s,lH); 8.64(s,2H); 8.19-7 . 54 (m, 3H ) ; 4 . 58 ( s , 2 H ) ; 3 . 95 ( s , 3H ) .
Ejemplo 39 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -2-etil-7-rretoxi-2H- ftalacin-1-ona (Compuesto 20) Una suspensión de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4- ilmetil ) -7-metoxi-2H-ftalacin-1-ona (0.52 g, 1.55 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 38, en DMF (10 ml) se adicionó con NaH (0.057 g, 1.55 m mol) y, al cabo de 1 hora, con yoduro etílico (0.125 ml, 1.55 m mol) . Al cabo de 1 noche la mezcla se diluyó con agua (10 volúmenes) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un sólido que se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: acetato de etilo/petrolato 3:7). Así se consiguieron 0.44 g del producto deseado (rendimiento: 78%). p.f.: 150.2-151.2 °C . 1H-NMR (CDC13) d: 8.50(s,2H); 7.86-7.36(m, 3H); 4.51(s,2H); 4.01(q, 2H, J=7.02Hz); 3.96(s,3H); 1.13 (t, 3H) .
Ejemplo 40 2-Bencil-4- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -7 -metoxi-2H-ftalacin-1-ona (Compuesto 21) Obrando básicamente como se describió en el ejemplo 39 a partir de 4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7-metoxi-2H-ftalacin-1-ona (I g, 2.55 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 38, en DMF (10 ml ) , NaH (o.l g, 2.55 m mol) y bencilo cloruro (0.32 ml, 2.8 m mol), se consiguieron 0.6 g del producto deseado (rendimiento: 55%). p.f.: 134- 135°C. XH-NMR (CDC13) d: 8.50(s,2H); 7.85-7.35(m, 3H); 7.22-7.12 (m, 5H); 5.10(s,2H); 4.50(s,2H); 3.95 (s, 3H) .
Ejemplo 41 4- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil ) -7-metoxi-2-fenetil- 2H-ftalacin-1-ona (Compuesto 22) Obrando básicamente como se describió en el ejemplo 39 a partir de 4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4- ilmetil ) -7-metoxi-2H-ftalacin-1-ona (1 g, 2.55 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 38, en DMF (10 ml), NaH (0.1 g, 2.55 m mol) y (2-cloroet il ) -benzeno (0.36 ml, 2.8 m mol), se consiguieron 0.7 g del producto deseado (rendimiento: 62%) . p.f.: 147.5-148.5°C. XH-NMR (CDCI3) d: 8.52(s,2H); 7.84-7.37(m, 3H); 7.21-7.06(m, 5H); 4.51(s,2H); 4.264.19(m, 2H); 3.96(s,3H); 2.92-2.84(m, 2H).
Ejemplo 42 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil) -7 -metoxi -2- ( 5-fenilo-pentil)-2H-ftalacin-l-ona (Compuesto 23) Obrando básicamente como se describió en el ejemplo 39 a partir de 4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7-metoxi-2H-ftalacin-1-ona (1.34 g, 3.4 m mol) , se preparó como se describió en el ejemplo 38, en DMF (25 ml), NaH (0.13 g, 3.4 m mol) y (5-fenilo- pent-1-il) 4-metilfenilosulfunato (1.34 ml, 4.2 m mol), se consiguieron 1.1 g del producto deseado 5 (rendimiento: 24%). p.f.: 107.9-109.9 °C . XH-NMR (CDC13) d: 8.49(s,2H); 7.86-7.37(m, 3H); 7.27-7.07 (mm, 5H); 4.51(s,2H); 4.01-3.94(m, 2H); 3.97(s,3H); 2.55-2.17 (m, 2H); 1.68-1.12(m, 6H). 10 Ejemplo 43 4- ( 3 , 5 -Dicloro-piridin- 4 -ilmetil ) -2 -metanosulfonil- 7- metoxi-2H-ftalacin-1-ona (Compuesto 24) Obrando básicamente como se describió en el ejemplo 39 a partir de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -15 ilmetil ) -7 -metoxi-2H-ftalacin-1-ona (0.5 g, 1.27 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 38, en DMF (10 ml), NaH (0.05 g, 1.27 m mol) y metil cloruro (0.1 ml, 1.27 m mol), se consiguieron 0.18 g del producto deseado (rendimiento: 35%). p.f.: 20 192.6193.6°C. XH-NMR (CDCI3) d: 8.52(s,2H); 7.86(d,lH, J=2.5Hz); 7.845(d,lH, J=8.7Hz); 7.48(dd,lH); 4.55(s,2H); 3.98(s,3H); 3.32(s,3H) .
Ejemplo 44 Éster etílico de ácido [ 4- ( 3 , 5-Dicloro-piridin- - ilmetil) -7-metoxi-l-oxo-lH-ftalacin-2-il] acético (Compuesto 25) Obrando básicamente como se describió en el ejemplo 39 a partir de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 - ilmetil ) -7-metoxi-2H-ftalacin-1-ona (2 g, 5.1 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 38, en DMF (20 ml), NaH (0.2 g, 5.1 m mol) y bromoacetato de etilo (0.62 ml , 5.61 m mol), se consiguió un crudo que se cristalizó por éter isopropí lico/aeetonitrilo 85:15 (40 ml) proporcionando 1.12 g del producto deseado (rendimiento: 52%). p . f .: 141-142 °C . *H-NMR (CDC13) d: 8.48(s,2H); 7.85-7.39(m, 3H); 4.688(s,2H); 4.52(s,2H); 4.14(q, 2H); 3.96(s,3H); 1.20(t, 3H, J=7.1Hz).
Ejemplo 45 4-Cloro-l- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil) -6-metoxi-ftalacina Una suspensión de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil) -7-metoxi-2H-ftalacin-1-ona (10 g, 25.5 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 38, en acetonitrilo (300 ml ) , se adicionó con P0C13 (222 ml, 230 m mol) y la mezcla se sometió a reflujo. Al cabo de 3 horas, la solución se concentró, se recuperó en CH2C12, en agua, y el pH se devolvió a 7-8 con Na2C03. Las fases orgánicas se descoloraron con carbón, se hicieron anhidras y se concentraron para proporcionar 10 g del producto deseado (rendimiento estequiométrico ) . p.f.: 156-166°C XH-NMR (CDC13) d: 8.50(s,2H); 8.13-7.54(m, 3H) ; 4.88(s,2H); 4.04(s,3H).
Ejemplo 46 -Bromo- 1- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -6-metoxi- ftalacina Una suspensión de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4- ilmetil ) -7-metoxi-2H-ftalacin-1-ona (10 g, 25.5 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 38, en acetonitrilo (300 ml), se adicionó con POBr3 (22 g, 76.5 m mol) y la mezcla se sometió a reflujo. Al cabo de 1 noche bajo reflujo y otra de reposo, la solución se concentró, se recuperó en agua, se enfrió en hielo y alcalinizada con NaOH concentrado. Después se extrajo tres veces con CHZCI= y las fases orgánicas se descoloraron con carbón, se hicieron anhidras y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: petrolato/acetato de etilo 8:2, después 6:4) para proporcionar 8.4 g del producto deseado (rendimiento: 82%) . XH-NMR (CDCI3) d: 8.49(s,2H) ; 8.12-7.50(m, 3H) ; 4.83(s,2H) ; 4.04 (s,3H) .
Ejemplo 47 1- (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-4 -fenilo- ftalacina (Compuesto 5) ZnCl2 (2.04 g, 15 m mol) bajo N2 en THF (100 ml) se adicionó con fenilo litio (7.5 ml, 15 m mol; 2M en ciclohexano/éter etílico 7:3) a 0-4°C. La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante I hora. A 4 -Bromo-1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 - ilmetil ) 6-metoxi-ftalacina (3 g, 7.5 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 46, se agregaron paladio acetato (0.034 g, 0.15 m mol) y trifenilfosfina (0.08 g, 0.3 m mol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas, se enfrio y se extrajo con una solución saturada de NH4C1. La fase orgánica se extrajo de nuevo con acetato de etilo, se descoloró con carbón, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un sólido que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: petrolato/acetato de etilo 6:4). El sólido resultante se trituró en éter etílico, se cristalizó con acetonitrilo (80 ml ) y se secó una noche para proporcionar 1.44 g del producto deseado (rendimiento: 55%). Los datos analíticos sacados con este compuesto concuerdan con los del mismo compuesto obtenido mediante el proceso descrito en el ejemplo 15.
Ejemplo 48 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi- -tiazol- 2-il-ftalacina (Compuesto 26) Una suspensión de zinc (0.18 g, 2.76 m mol) en THF/tolueno 2:1 (15 ml ) , bajo agitación y N2 bajo reflujo, se adicionó con 2-bromot iazol (0.23 ml, 2.5 m mol) . Al cabo de 2^ horas se agregó 4-bromo-l- ( 3 , 5- dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (0.5 g, 1.25 m mol) , se preparó como se describió en el ejemplo 46, paladio acetato (14 mg, 0.0625 m mol) y trifenilfosfina (32 mg, 0.125 m mol) a la mezcla fría. Se sometió a reflujo la mezcla durante otros 30 minutos. Al cabo de 21 horas se agregaron las mismas cantidades de paladio acetato y trifenilfosfina. Al cabo de 3 horas bajo reflujo se enfrió y vertida en agua/hielo y NH4C1, seguidamente se extrajo primero con acetato de etilo, después con CH2C12. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un sólido que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 7:8) para proporcionar 0.26 g del producto deseado (rendimiento: 51 %). p.f.: 225-230cC. XH-NMR (CDC13) d: 9.34(d, 1H, 1=2.6Hz); 8.51(s,2H); 8.19-7.56(m, 3H); 7.49(d, 1H); .93(s,2H); 4.07 (s, 3H) Ejemplo 49 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4- lmetill-6-metoxi-4- feniloetinil-ftalaclna (Compuesto 27) Una solución de 4-cloro-l- ( 3 , 5-dicloro- piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (0.52 g, 1.5 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45, en DMF seco (10 ml) bajo N2 se adicionó con piperidina (1 ml, 10 m mol), feniloacet ileno (0.15 g, 1.5 m mol), PdCl2 (0.013 g, 0.075 m mol), trifenilfosfina (0.039 g, 0, 15 m mol) y Cul (0.014 g, 0.075 m mol). La mezcla se mantuvo en agitación durante 20 horas, vertida en NH4C1 saturado (10 volúmenes) y se extrajo dos veces con CH2C12, seguidamente lavada con HCl 5%, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un sólido que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: CH2Cl2/éter etílico 9:1). El sólido resultante se trituró en éter etílico para proporcionar 0.41 g del producto deseado (rendimiento: 52%). p.f.: 213.4 -214.4 °C (dec). ^-NMR (CDC13) d: 8.51(s,2H); 8.15-7.37 (m, 8H) ; 4.91 (s,2H) ; 4.05 (s, 3H) .
Ejemplo 50 1- [4- (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil ) -7-metoxi-lH-ftalacin-1-il] -pirrolidin-2-ona (Compuesto 28) Una solución de 2-pirrolidinona (0.14 ml , 1.83 m mol) en DMF seco (10 ml) bajo N2 se adicionó on NaH (0.068 g, 1.7 m mol; 60% en aceite) y la mezcla se calentó a 40°C durante 1 hora, se enfrió y se le añadió 4 -cloro-1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 - ilmetil) -6-metoxiftalacina (0.5 g, 1.41 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45. La mezcla se calentó a 80°C una noche, después se vertió en agua (10 volúmenes) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se descoloró con carbón, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un sólido que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: acetato de etilo/pet rolato 9:1). El sólido resultante se trituró en éter etílico y se consiguieron 0.306 g del producto deseado (rendimiento: 53%). p.f.: 223-225°C. ^-N R (CDC13) d: 8.50(s,2H); 8.14-7.23(m, 3H) ; 4.87(s,2H); 4.22(t, 2H, J=6.9Hz); 3.97(s,3H); 2.69(t, 2H, 1=7.9Hz); 2.37-2.22(m, 2H).
Ejemplo 51 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi - - [l,2,4]triazol-l-il-ftalacina (Compuesto 29) Obrando básicamente como se describió en el ejemplo 50 a partir de 1, 2, 4-triazol (0.19 g, 2.8 m mol) en DMF seco (10 ml), NaH (0.084 g, 2.1 m mol; 60% en aceite) y 4-cloro-l- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (0.5 g, 1, 4 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45, se consiguieron 0.42 g del producto deseado (rendimiento: 77%). p.f.: 207-208°C.
XH-NMR (CDCI3) d: 9.21(s,lH); 8.53(s,2H); 8.46(d,lH, J=2.61-Iz); 825(s,lH); 8.22(d,lH, J=9.1Hz); 7.66(dd,lH); 4.94(s, 2H); 4.02(s, 3H).
Ejemplo 52 3-Benciloxi -4 -metoxi -benzaldehído Una mezcla de 3-hidroxi-4 -metoxi- benzaldehído (100 g, 0.657 mol), etanol (300 ml ) , K2CO, (108.9 g, 0.788 mol), bencilo cloruro (86.8 ml, 0.755 mol) y Nal (5 g) bajo N2 se sometió a reflujo bajo agitación durante 2.5 horas, después se enfrió y se le agregó agua (900 ml) . El precipitado se filtró, lavado con agua y después con petrolato, seguidamente se secó al vacío a 40°C para proporcionar 159 g del producto deseado que se usó como indicado en el punto siguiente .
Ejemplo 53 Ácido 3-Benciloxi-4 -metoxi -benzoico A una solución de KMn04 (24.81 g, 0.157 mol) en agua (100 ml ) se agregó bajo agitación una solución de tetrabutilamonio bromuro (50.61 g, 0.157 mol) en agua (200 ml), diluida con más agua (200 ml). Se separó el sólido por filtración, se exprimió y disolvió en piridina (300 ml) . La solución se goteó en una solución de 3-benciloxi-4-metoxi-benzaldehído (38.2 g, 0.157 mol), preparado como se describió en el ejemplo 52, en piridina (150 ml ) en baño de agua.
Al cabo de 3 horas la mezcla se llevó a pH ácido con ÍN HCl, el sólido se filtró y las aguas madres se extrajeron varias veces con CH2C12. La fase orgánica se hizo anhidra, concentrada y el residuo recuperado en ÍN NaOH y lavado con éter etílico. La solución acuosa se acidificó y se extrajo dos veces con CH2C12, secada, descolorada con TONSIL® y se concentró a pequeño volumen. El precipitado se filtró para proporcionar 35.869 g del producto deseado (rendimiento: 88%) . XH-NMR (CDC13) d: 7.78-6.69(m, 8H); 5.18 (s, 2H) ; 3.39 (s, 3H) .
Ejemplo 54 3-Benciloxi-4 -metoxi-cloruro de benzoil Una solución de ácido 3-benciloxi-4 -metoxi-benzóico (35.86 g, 0.139 mol), preparada como se describió en el ejemplo 53, en cloruro de tionilo (150 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas bajo N2, evaporada en seco y se recuperó dos veces en tolueno (100 ml ) para proporcionar 35.01 g del producto deseado (rendimiento: 98%). XH-NMR (CDCI3) d: 7.84-6.90;m, 8H); 5.16 (s, 2H) ; 3.95 (s, 3H) .
Ejemplo 55 3-Benciloxi-NN-dietil-4-metoxi-benzamida Una solución de 3-benciloxi-4 -metcxi-cloruro de benzoil (35.01 g, 0.127 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 54, en CH2C12 (200 ml) se integró gota a gota a 5-10°C con dietilamina (131 ml, 92.54 g, 1.27 mol) en CH2C12 (130 ml). La mezcla se evaporó en seco, se disolvió en acetato de etilo, lavada con agua, 2% KHS04, agua de nuevo y NaHC03, se hizo anhidra sobre Na2S04 y se secó. El residuo se recuperó en petrolato (250 ml) para proporcionar 37.65 g del producto deseado (rendimiento: 95%) XH-NMR (CDC13) d: 7.43-6.84 (m, 8H); 5.14(s,2H); 3.88(s,3H); 3.31 (m, 4H); 1.07 (m. 6H) .
Ejemplo 56 3-Benciloxi-N, -dietil-2-formi 1-4 -metoxi -benzamida Una solución de 3-benciloxi-N, N-diet il-4-metoxi-benzamida (39.54 g, 126.2 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 55, y tetrametiletilendiamina (16.13 g, 138.8 m mol) en THF (4, 250 ml), se enfrió a -78°C bajo N2, se integró gota a gota con 1.21M sec-butil litio (115.64 ml, 138.8 m mol) . Al cabo de 2 horas se agregó DMF (43 ml, 555 m mol) y la mezcla se dejó a -78°C durante 4 horas, seguidamente se dejó subir la temperatura por la noche. La- mezcla se lavó con un tampón fosfato 0.4M pH=7, la fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con éter etílico. La fase orgánica se hizo anhidra y se secó para proporcionar un sólido que se filtró. Las aguas madres se secaron y el crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: acetato de etilo/petrolato 1:1) para proporcionar 13.76 g del producto deseado (rendimiento: 32%) . XH-NMR (CDC13) d: 10.22(s,lH); 7.36-7.29(m, 5H) ; 7.13 y 6.94(2s, 2H, J=8.3Hz); 5.17(s,2H); 3.94(s,3H); 3.52 y 2.93(2q, 4H); 1.26 y 0.93(2t, H).
Ejemplo 57 3 , 4 -Dihidroxi-5-metoxi-3H-isobenzofurano-1-ona Una solución de 3-benciloxi-N , N-dietil-2- formil-4-metoxi-benzamida (11.6 g, 34 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 56, en HCl 10% (80 ml) y ácido acético (80 ml) se sometió a reflujo durante 18 horas. Se evaporaron los solventes y el crudo se recuperó en tolueno. El sólido se lavó con éter etílico y se secó para proporcionar 6.66 g del producto deseado (rendimiento cuantitativo) que se usó como indicado en el punto siguiente. XH-NMR (CDCI3) d: 9.64 y 7.82(2s amplio, 2H); 7.28-7.16(m, 2H); 3.89(s,3H); 6.53(s amplio, 1H).
Ejemplo 58 5-Hidroxi-6-metoxi-2H-ftalacin-l-ona Una solución de 3, 4-dihidroxi-5-metoxi-3H-isobenzofurano-1-ona (6.63 g, 34 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 57, en etanol (60 n-l) se adicionó con hidrazina 98% (8.5 ml) . La mezcla se calentó a claridad y al cabo de 5 minutos se formó un precipitado, filtrado y se trató con ÍN HCl. Las aguas madres se concentraron varias veces y las fracciones de sólido conseguidas se reunieron para proporcionar 4.65 g del producto deseado (rendimiento: 72%). XH-NMR (CDC13) d: 12.33(m, 1H); 10.06(s,lH); 8.36(s,lH); 7.68 y 7.49(2d, 2H, J=8.6Hz); 3.94(s,3H).
Ejemplo 59 Éster del ácido triflúor-metanosulfónico 6-metoxi-l- oxo-12-dihidro-ftalacin-5-il Una suspensión de 5-hidroxi-6~metoxi-2H- ftalacin-1-ona (4.9 g, 25.5 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 58, en CH2C12 (100 ml ) y piridina (10.27 ml, 127.5 m mol) bajo N2 se le agregó gota a gota, a -5 0°C, anhidrido triflico (4.72 ml, 28.05 m mol) . Al cabo de 30 minutos a -5°C, se agregó más anhídrido triflico (0.94 ml) y al cabo de 30 minutos la mezcla se diluyó con CH2C12 (500 ml ) , lavada con ácido cítrico 5% (200 ml) y agua, se hizo anhidra sobre Na2S04 y se evaporó hasta pequeño volumen. El producto cristalizado se filtró y lavado con CH2C12 para proporcionar 4.14 g del compuesto en objeto. Las aguas madres se secaron y purificadas por cromatografía instantánea (eluyente: petrolato/acetato de etilo 1:1). El sólido resultante se recuperó en petrolato y filtrado para proporcionar 1.9 g del producto deseado que unido a los precedentes proporciona un total de 6.04 (rendimiento: 73%) . XH-NMR (CDC13) d: 10.60 ( s-amplio, 1H); 8.44(d,lH, J=8Hz); 8.29(s,lH); 7.49(d, 1H); 4.07(s, 3H) .
Ejemplo 60 6-Metoxi-5-feniloetinil-2H-ftalacin-l-ona Una mezcla bajo N2 de éster de ácido triflúor-metanosulfónico 6-metoxi-l-oxo-l , 2-dihidroftalacin-5-il (1 g, 3.08 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 59, feniloacet ileno (0.507 ml, 4.62 m mol), bis (trifenilofos fina ) PdCl2 (108 mg, 0.154 m mol), trietilamina (1.71 ntl, 12.32 m mol) en DMF (20 ml ) se calentó a 90°C bajo agitación durante 3 horas, después se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con CH2C12. El extracto se lavó con agua, se hizo anhidro sobre Na2S04 y se secó. El residuo se recuperó en éter etílico y filtrado para proporcionar 680 mg del producto deseado (rendimiento: 80%). XH-NMR (DMSO) d: 12.70 ( s-amplio, 1H); 8.53(s,lH); 8.25-7.45(m, 7H); 4.03(s,3H).
Ejemplo 61 1 -Cloro- 6-metoxi- 5-feniloetinil-ftalacina Una suspensión de 6-metoxi-5-feniloetinil- N-ftalacin-1-ona (0.67 g, 2.42 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 60, en P0C13 (20 ml) se calentó a 80°C bajo agitación hasta disolución. Al cabo de 30 minutos la solución se secó y el residuo recuperado en CH2C12 (100 ml), lavado a alcalinidad con una solución de K2C03, seguidamente con agua, después se hizo anhidra sobre Na2S04 y evaporada para proporcionar 715 mg del producto deseado (rendimiento cuantitativo) . El compuesto se usó como indicado en el punto siguiente. XH-NMR (CDC13) d: 10.17 ( s-amplio , 1H); 8.51(d, 1H, J=10Hz); 8.07(d,lH); 8.70-7.37(m, 6H); 4.25 (s, 3H) .
Ejemplo 62 1- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil) -6-metoxi-5-feniloetinil-ftalacina (Compuesto 30) Una solución bajo N2 de 3 , 5-dicloro-4-metil-piridina (0.768 g, 4.74 m mol) en DMF seco (10 ml ) se agregó bajo agitación a temperatura ambiente con NaH 60% (189.6 mg, 4.74 m mol) y la mezcla se mantuvo en agitación durante 1 hora, seguidamente se le agregó gota a gota l-cloro-6-metoxi-5-feniloet inil-ftalacina (700 mg, 2.37 m mol), preparada como se describió en el ejemplo 61, en DMF seco (20 ml ) . Al cabo de 3 horas la mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se hizo anhidra sobre Na2S04 y se secó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: petrolato/acetato de etilo 3:7), El producto separado se recuperó en éter etílico y se cristalizó por 30 ml de acetato de etilo/CH2Cl2 para proporcionar 600 mg del producto deseado (rendimiento: 60%) . p.f . : 217- 219°C XH-NMR (CDC13) d: 9.88(s,lH); 8.51(s,2H); 8.20-7.38(m, 7H); 4.90(s,2H); 4.13(s. 3H).
Ejemplo 63 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-5-stiril-ftalacina (Compuesto 31) Una solución de 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-5-feniloetinil-ftalacina (0.47 g, 1.12 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 62, en THF (50 ml ) se hidrogenó en Parr ante Pd/C 10% (0.1 g) durante 2 horas, seguidamente se filtró, se secó y se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: petrolato/acetato de etilo 1:1) . Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se recuperó en 20 ml de éter et i lico/petrolato 1:1 . El cristalizado se filtró y se secó al vacío a 40°C para proporcionar 0.37 g del producto deseado (rendimiento: 78%). p.f.: 80-182°C. XH-NMR (CDCI3) d: 9.37(s,lH); 8.48(s,2H); 8.17(d, 1H, J=9.2Hz); 7.62(d, 1H); 7.076.65(m, 7H); 4.89(s,2H); 3.92 (s, 3H) .
Ejemplo 64 6-Metoxi-5- (5-fenilo-pent-l-inil) -2H-ftalac?n-l-ona Una mezcla bajo N2 de éster de ácido triflúor-metanosulfónico 6-metoxi-l-oxo-l , 2- dihidroftalacin-5-il (2 g, 6.16 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 59, pent-4- inilbenzeno (1.33 g, 9.24 m mol), bis (trifenilofosfina) PdCl2 (216 mg, 0.308 m mol) y trietilamina (3.42 ml, 24.64 m mol) en DMF (40 ml) se calentó a 90°C durante 3 horas, después se vertió en agua (200 ml ) , se filtró y el precipitado se lavó con agua para proporcionar 1.28 g del producto deseado (rendimiento: 65%). XH-NMR (DMSO) d: 12.63(s,lH); 8.41(s,lH); 8.16(d,lH, 1=8.8Hz); 7.6(d, H); 7.34 7.14 (m. 5H); 3.98(s, 3H) ; 2.82-2.53(m, 4H); 1.98-1.83 (m) Ejemplo 65 l-Cloro-6-metoxi-5- (5-fenilo-pent-l-inil) -ftalacina Una suspensión de 6-metoxi-5- ( 5-fenilo-pent- 1-inil ) -2H-ftalacin-1-ona (1.26 g, 3.96 ir mol), se preparó como se describió en el ejemplo 64, y P0C13 (30 ml) se calentó a 80°C bajo agitación hasta disolución. Al cabo de 30 minutos la solución se secó, el residuo disuelto en CH2C12, lavado a alcalinidad con una solución diluida de K2C03, seguidamente con agua, se hizo anhidra sobre Na2S04 y se secó para proporcionar 1.33 g del producto deseado (rendimiento cuantitativo) . El compuesto se usó como indicado en el punto siguiente. XH-NMR (CDCI3) d: 9.77(s,lH); 8.21(d, 1H, J=9.2Hz); 7.59(d,lH); 7.34-7.1 (m, 5H); 4.08(s,3H); 2.89-2.58(m, 4H ) ; 2.10-1.96(m).
Ejemplo 66 1- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-5- ( 5- fenilo-pent-1-inil ) -ftalacina (Compuesto 32) A una solución bajo N2 de 3, 5-dicloro-4- metil-piridina (1.28 g, 7.9 m mol) en DMF seco (15 ml) se agregó, bajo agitación a temperatura ambiente, NaH 60% (316 mg, 7.9 m mol) . La mezcla se mantuvo en agitación durante 1 hora, seguidamente se le agregó gota a gota l-cloro-6-metoxi-5- ( 5-fenilo-pent-1- inil ) -ftalacina (1.33 g, 3.95 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 65, en DMF seco (20 ml ) . Al cabo de 3 horas la mezcla se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se hizo anhidra sobre Na2S04 y se secó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: petrolato/acetato de etilo 1: 1). El producto separado se recuperó en etanol (10 ml) y se cristalizó. El producto resultante se filtró y se secó al vacio a 40°C para proporcionar 940 mg del producto deseado (rendimiento: 51%). p.f.: 130-132°C. XH-NMR (CDCI3) d: 9.78(s,lH); 8.50(s,2H); 8.12 y 7.60(2d, 2H); 7.33-7.14 (m, 5H); 4.88(s,2H); 4.09(s,3H); 2.89-2.81 (m, 2H); 2.62(1, 2H, J=7.0Hz); 2.11-1.96 (m, 2H) .
Ejemplo 67 1- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil) -6-metoxi-5- ( 5- fenilo-pent-1-enil ) -ftalacina (Compuesto 33; Una solución de 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmet il ) -6-metoxi-5- (5-fenilo-pent-l-inil) -ftalacina (280 mg, 0.6 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 66, en THF (15 ml ) se hidrogenó en Parr ante Pd/C 10% (50 mg) durante 1 hora, seguidamente se filtró, se secó y se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: CH2C12/CH;0H 98:2). El aceite separado se recuperó en éter etílico (5 ml ) y se cristalizó. El cristalizado conseguido se filtró y se secó al vacío a 40°C para proporcionar 120 mg del producto deseado (rendimiento: 43%). p.f.: 121-123°C. XH-NMR (CDC13) d: 9.42(s,lH); 8.51(s,2H) 8.16 y 7.62(2d, 2H, 1=9.1Hz); 7.20-6.97(m, 5H) 6.50 (d-amplio, 1H, 1=11.4Hz); 6.14(dt, IH, J=7.1Hz) 4.90(s,2H); 3.99(s,3H); 2.51-2.43 (m, 2H); 1.94 1.63 (m, 4H) .
Ejemplo 68 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmet il ) -6-metoxi- 5- ( 5- fenilo-pentil)-ftalacina-clorhidrato (Compuesto 34) Una solución de 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4- ilmetil) -6-metoxi-5- ( 5-fenilo-pent-1-inil ) -ftalacina (770 mg, 1.665 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 66, en THF (50 ml ) se hidrogenó en Parr ante Pd/C 10% (100 mg) durante 24 horas. El catalizador se eliminó por filtración y la hidrogenación se mantuvo durante otras 24 horas a temperatura ambiente y durante 5 horas a 80°C. La solución se secó y purificada por cromatografía instantánea (eluyente: petrolato/acetato de etilo 1:1). Las fracciones correspondientes al compuesto de partida se secaron e hidrogenadas de nuevo durante 24 horas, seguidamente elaboradas como indicado anteriormente. Las fracciones que contenían el producto deseado se unieron a las conseguidas anteriormente, disueltas en acetato de etilo y acidificadas con HCl/acetato de etilo. El precipitado se filtró y se cristalizó por etanol (2 ml) y acetato de etilo (8 ml) para subsiguiente concentración. Se consiguieron 142 mg del producto deseado (rendimiento: 17%). p.f.: 170-173°C. XH-NMR (CDCI;) d: 9.83(s,lH); 8.54(s,2H); 8.39 y 7.97(2d, 2H, 1=9.1Hz); 7.29-7.1 11 (m, 5H), 5.02(s,2H); 4.12(s,3H); 3.16-3.08 y 2.63-2.56 ( 2m, H) ; 1 72-1.38 (m, 6H) .
Ejemplo 69 5-Benciloxi-6-metoxi-2H-ftalacin-1-ona Ácido acético glacial (285 ml) a 10-20°C se integró gota a gota con hidrazina monohidratada (10.16 ml, 209 m mol) y se le agregó 3-benciloxi-N, N-dietil-2-formil-4-metoxi-benzamida (14.27 g, 41.8 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 56. La mezcla se dejó en reposo durante 2 horas, seguidamente evaporada, disuelta en CH2C12, lavada con agua, se hizo anhidra sobre Na2S04, secada, y el crudo se trituró en pet rolato/éter etílico 2:1 (150 ml ) y filtrado para proporcionar 11.3 g del producto deseado (rendimiento: 96%). XH-NMR (CDC13) d: 10.61 (s, 1H) ; 8.30(s,lH); 8.18-7.31(m, 7H); 5.17(s,2H); 4.03(s,3H).
Ejemplo 70 5 -Benciloxi- 1-cloro- 6-metoxi- ftalacina Una suspensión de 5-benciloxi-6-metoxi-2H-ftalacin-1-ona (4 g, 14.17 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 69, en acetonitrilo (40 ml ) , y P0C13 (6.5 ml, 70.8 m mol) se calentó a 80°C bajo agitación hasta disolución. Al cabo de 30 minutos la solución se evaporó y el residuo se recuperó en CH2C12 (100 ml), lavado con una solución fría de NaOH (20 ml) y agua (200 ml) y se extrajo en éter etílico (dos veces) y acetato de etilo (una vez) comprobando que el pH rondara 7. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar 4.15 g del producto deseado (rendimiento: 97%). XH-NMR (CDC13) d: 9.49(s,lH); 7.95(d,lH, J=9.0Hz); 7.62(d,lH); 7.41-7.28 (m, 5H); 5.24(s,2H); 4.86(s,2H); 4.06 (s, 3H) .
Ejemplo 71 5-Benciloxi-l- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmet il ) -6- metoxi -ftalacina Una solución de 3, 5-dicloro-4-metil- piridina (5.57 g, 34.38 m mol) en DMF (30 ni) bajo N2 se adicionó con NaH (60% en aceite, 1.38 g, 34.38 m mol) y la mezcla se calentó en baño de agua a 40°C. Al cabo de 1 hora se agregó por goteo una solución de 5-benciloxi-l-cloro-6-metoxi-ftalacina (4.15 g, 13.75 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 70, en DMF (30 ml) y el conjunto se dejó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguidamente la mezcla se vertió en agua salada y se extrajo con acetato de etilo. El conjunto se vertió en agua salada y tampón pH=7 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. El sólido resultante se filtró, se secó al aire, disuelto en CH2C12 y concentrado. La fase orgánica se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un sólido que triturado en acetato de etilo+éter propílico proporcionó 3.866 g de producto, que unido al sólido previamente tratado proporcionó en total una cantidad de 4.346 g del producto deseado (rendimiento: 78%) . XH-NM (CDC13) d: 9.60(s,lH); 8.49(s,2H); 7.93(d, 1H, J=9.2Hz); 7.66(d,lH); 7.497.31 (m, 5H); 5.26(s,2H); 4.86(s,2H); 4.08(s,3H).
Ejemplo 72 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4-?lmetil) -6-metoxi-ftalacin- 5-ol diclorhidrato 5-Benciloxi-l- (3, 5-dicloro-piridin-l- ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (4.3 g, 10.08 ?r? mol), se preparó como se describió en el ejemplo 71, en ácido acético glacial y HCl 37% se puso en una ampolla bajo agitación a temperatura ambiente durante 1/2 hora, después a 60°C durante 1 hora. La mezcla se secó, se recuperó varias veces en tolueno para proporcionar un sólido que se trituró en acetona y se secó para proporcionar 4.04 g del producto deseado (rendimiento: 98%). H-NMR (DMSO) d: 10.14(s,lH); 8.72(s,2H); 8.35-8.25(m, 2H); 5.10(s,2H); 4.12(s,3H).
Ejemplo 73 Éster del ácido triflúor-metanosulfónico l-(3,5-dicloro-piridin- 4 -ilmetil ) - 6-metoxi-ftalacin-5-il Una suspensión bajo N2 de 1- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-ftalacin-5-ol (0.469 g, 1.4 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 72, en acetonitrilo (5 ml ) a 40°C se adicionó con K2C03 (0.77 g, 5.58 m mol), una cantidad catalítica de Na2S205 y N , N-bis ( triflúor- metanosulfonil ) feniloamina (1 g, 2.8 m mol). La suspensión viró al rojo con los reactivos que pasaron en solución que se secó, recuperando el residuo en CH2C12 y lavándolo con ácido cítrico 5% y agua. La solución se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un sólido que se trituró en éter etílico para proporcionar 1 g del producto deseado (rendimiento: 56%). XH-NMR (CDC13) d: 9.52(s,lH); 8.41(s,2H); 8.27(d,lH, J=9.0Hz); 7.79(d,lH); 5.26(s,2H); 4.87 (s, 2H) ; 4.08 (s, 3H) .
Ejemplo 74 Bencil-{3-[l-(3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ] -6-metoxi-ftalacin-5-il]-prop-2-inil} -metil-amino diclorhidrato (Compuesto 35) Una suspensión bajo N2 de éster de ácido tri flúor-metanosul fónico 1- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmet il ) -6-metoxi-ftalacin-5-il (5 g, 10.68 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 73, bencil-met il-prop-2-inil-amino (2.16 ml, 12.82 m mol) y dietilamina (100 ml ) se adicionó bajo agitación con bis (trifenilofosfina) PdCl2 (150.2 mg, 0.21' m mol) y Cul (40.75 mg, 0.214 m mol) . Se sometió a reflujo la mezcla durante 6 horas, que se secó y el residuo se sometió a cromatografía (eluyente: acetato de etilo) para proporcionar un sólido que se disolvió en CH2C12/CH30H 1:1 (50 ml), acidificado con una solución de HCl en acetato de etilo y se secó. El residuo se disolvió en CH2C12 (100 ml), se secó de nuevo, triturado en acetato de etilo (150 ml ) , filtrado y se secó en horno al vacio a 40°C para proporcionar 5.22 g del producto deseado (rendimiento: 83%) . XH-NMR (DMSO) d: 11.70 ( s-amplio , 1H) 9.91(s,lH); 8.72 y 8.13(2d. 2H, J=9.3Hz); 8.69(s,2H) 7.69-7.45(m, 5H); 5.05(s,2H); 4.54-4.37(m, 4H) 4.15 (s, 3H) ; 2.48 (s, 3H) .
Ejemplo 75 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) - 6-metoxi-5- ( 5-morfolin-4-il-pent-l-inil ) -ftalacina diclorhidrato (Compuesto 36) Se pusieron éster del ácido triflúor-metanosulfónico 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-:-lmet il ) -6-metoxi-ftalacin-5-il (0.935 g, 2 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 73, 4 -pent-4 -inil-morfolina (0.37 g, 2.4 m mol), dietilamina (9 ml) y acetonitrilo seco (6 ml), después bis (trifenilofosfina) PdCl2 (0.014 g, 0.02 m mol) y Cul (0.004 g, 0.02 m mol) en una ampolla bajo N2 y la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se secó y el residuo se recuperó en acetato de etilo y lavado con agua. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un aceite que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: CH2C12/CH30H/NH3 95:5:0.5) para proporcionar un aceite que se disolvió en acetato de etilo y precipitado añadiendo HCl en éter etílico. Se consiguieron 0.09 g del compuesto en objeto, p.f.: 129-131°C ¡dec.) , XH-NMR (DMSO) d: 9.71(s,lH); 8.67(s,2H); 8.59 y 8.02(2d, 2H, J=92Hz); 5.00(s,2H); 4.08(s,3H); 4.02- 3.63(m, 4H) ; 3.49-2.70 (m, 8H); 2.14-1.99 (m, 2H).
Ejemplo 76 3- [ 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi- ftalacin-5-il] -prop-2-in-l-ol (Compuesto 37) Bajo N2, prop-2-in-l-ol (0.151 rrl, 2.55 m mol), trietilamina (0.95 ml, 6.8 m mol), éster del ácido triflúor-metanosulfónico 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -6-metoxi-ftalacin-5-il (0.795 g, 1.7 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 73, bis (trifenilofosfina) PdCl2 (0.06 g, 0.08 m mol) y DMF (10 ml ) se pusieron en una ampolla y se calentaron a 85°C durante 5 horas, después se dejó el compuesto a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y lavada con agua. La fase orgánica se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un sólido que se trituró en éter etílico. Agregando este producto al conseguido por extracción y sometiendo a cromatografía las aguas madres (eluyente: CH2C12/CH30H/NH3 95:5:0.5), se consiguieron 0.164 g del producto deseado (rendimiento: 26%) . ^-NMR (DMSO) d: 9.69(s,lH); 8.68(s,2H); 8.57(d, 1H, J=9.31Hz); 7.79(d,lH); 5.50(t, 1H); 4.98(s,2H); 4.47(d, 2H, J=5.9Hz); 4.08(s, 3H) .
Ejemplo 77 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil ) - 6-metoxi- 4-morfolin-4-il-ftalacina (Compuesto 38) Una solución bajo agitación y N2 seco de 4-cloro-1- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil) -6-metoxiftalacina (1 g, 2.82 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45, en DMF (25 ml), a temperatura ambiente, se adicionó con morfolina (0.73 g, 8.46 m mol) y se subió la temperatura hasta 100°C. Al cabo de 14 horas el compuesto se secó y el sólido se repartió entre agua y CH2CI2. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se secó para proporcionar un sólido que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 6:4, después en gradiente hasta 3:7) para proporcionar 0.9 g del producto deseado (rendimiento: 79%) . p.f . : 179-180°C 1H-NMR (CDQ) d: 8.48(s,2H); 8.10-7.34(m, 3H); 4.78(s,2H); 3.98(s,3H); 3.96-3.91 (m, 4H); 3.41-3.36 (m, 4H) .
Ejemplo 78 [4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil) -7-metoxi-ftalacin- 1-il] -propil-amino (Compuesto 39) 4-Cloro-l-(3,5-dicloro-piridin-4-ilmetil)-6- metoxi-ftalacina (3.9 g, 11 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45, y n-propilamina (40 ml ) se pusieron en autoclave a 120°C externos (temperatura interna 100°C, 4 atm) durante 2 horas. La solución se concentró hasta el residuo, se recuperó en CH2C12 y HCl 5% y se extrajo varias veces. La fase acuosa se alcalinizó con KC03 y se extrajo con CH2C12. El sólido resultante se cristalizó por acetonitrilo (110 ml ) , seguidamente filtrado para proporcionar 3.26 g del producto deseado (rendimiento: 82%). p.f.: 222-223°C. XH-NMR (CDC13) d: 8.42(s,2H); 7.99(d, 1H, J=9.0Hz); 7.44(dd,lH); 7.03(d, 1H, J=2.5Hz); 4.89(t, 1H, J=5.3Hz); 4.68(s,2H); 3.95(s,3H); 3.63-3.53(m, 2H) ; 1.79-1.60(m, 2H); 0.96(t, 3H, J=7.3Hz).
Ejemplo 79 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7-metoxi-lH-ftalacina-2-ácido carboxílico hidroxi-amida (Compuesto 40) A temperatura ambiente, bajo agitación y N2, una solución de 4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 - lmet il ) -7-metoxi-lH-flalacina (1 g, 3.1 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en THF (35 ml ) , se adicionó con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (0.55 g, 3.41 m mol) y se sometió a reflujo, seguidamente concentrada y se recuperó en etanol. Se agregó hidroxilamina clorhidrato (0.26 g, 3.72 m mol) en etancl. Al cabo de 10 horas bajo reflujo, la mezcla se enfrió, concentrada y repartida entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se secó para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: CH2C12/CH30H 98:2, seguidamente hexano/acetato de etilo 3:7) para proporcionar 0.3 g del producto deseado (rendimiento: 25%) . p.f . : 155-158°C. ^-NMR (CDC13) d: 8.50(s,2H); 7.72(d,lH, J=3.5Hz); 7.45(d,lH, J=8.7Hz); 7.22(d, 1H); 6.88(dd,lH); 6.69(d, 1H, J=2.5Hz); 4.79(s,2H); 4.27 (s, 2H) ; 3.84 (s, 3H) .
Ejemplo 80 Éster etílico de [ 4- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmet il ) -7-metoxi-lH-ftalacin-2-il]-oxo-acético (Compuesto 41) A temperatura ambiente, bajo N2 y agitación, se adicionó una solución de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -7-metoxi-lH-ftalacina (2 g, 6.2 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en THF (70 ml ) , con trietilamina (2.16 ml, 15.5 m mol), se enfrió a 0°C e integrada gota a gota con etil oxalil cloruro (0.83 ml , 7.44 m mol) . Al cabo de 30 minutos se interrumpió el enfriamiento y al cabo de 5 horas a temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua/hielo, concentrada y se extrajo varias veces con CH2C12. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se secó para proporcionar un sólido que se cristalizó por acetonitrilo para proporcionar 1.87 g del producto deseado (rendimiento: 73%). p.f.: 140- 142°C. XH-NMR (CDC13) d: 8.46(s,2H); 7.52-6.70(m, 3H) ; 4.87(s,2H); 4.28(s,2H); 3.86(s,3H); 3.79(q, 2H); 1.15 (t, 3H, J=7.1Hz) .
Ejemplo 81 2-Cloro-l- [4- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil) -7-metoxi-lH-ftalacin-2-il] -etanona A temperatura ambiente, bajo N2 y agitación, una solución de 1- [ 4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-¿-ilmetil) -7-metoxi-lH-ftalacina (1.9 g, 5.9 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 22, en THF seco (70 ml) se adicionó con trietilamina (2.05 rrl, 14.7 m mol) y se enfrió a 0°C. Se integró cloroacetil cloruro (0.56 ml, 7.07 m mol) gota a gota y se formó un precipitado. Al cabo de 1 noche se agregó otro 50% de trietilamina y cloroacetil cloruro y, al cabo de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua/hielo, concentrada y se extrajo varias veces con CH2C12. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se secó para proporcionar 2.6 g del producto deseado (rendimiento cuantitativo) .
Ejemplo 82 1- [4- (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -7 -metoxi -1H- ftalacin-2-il] -2 -morfolin- 4 -il-etanona (Compuesto 42) Una solución bajo N2 y agitación ce 2-cloro- 1- [4- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7 -metoxi-lH- ftalacin-2-il ] -etanona (1.3 g, 3.26 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 81, en CHC13 seco (15 ml), a temperatura ambiente, se adicionó con morfolina (0.85 g, 9.78 m mol) y se sometió a reflujo durante 20 horas. La mezcla se vertió en agua/hielo, se separaron las fases y la fase orgánica ee lavó con agua, se hizo anhidra y se secó para proporcionar un sólido que se cristalizó por acetonitrilo (45 ml) para proporcionar 0.77 g del producto deseado (rendimiento: 53%). p.f.: 180-182°C. XH-NMR (CDC13) d: 8.50(s,2H); 7.46(d, 1H, J=8.5Hz); 6.89 (dd.1H) ; 6.71(d,lH, J=2.6Hz); 4.85(s,2H); 4.29(s,2H); 3.85(s,3H); 3.70-3.65(m, 4H); 3.01(s,2H); 2.39-2.35(m, 4H).
Ejemplo 83 1- [4- (3, 5-D?cloro-piridin- -ilmetil) -7-metoxi-lH- ftalacin-2-il] -2 -pirrol idin-1-il-etanona (Compuesto 43) Una solución bajo N2 y agitación de 2-cloro- 1- [4- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -7-metoxi-lH- ftalacin-2-il ] -etanona (1.3 g, 3.26 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 81, en CHCI3 seco (15 ml ) a temperatura ambiente se adicionó con pirrolidina (0.82 ml, 9.78 m mol) y se sometió a reflujo. Al cabo de 20 horas la mezcla se vertió en agua/hielo, se separaron las fases y la orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se secó para proporcionar un residuo que se cristalizó con acetonitrilo (40 ml) para proporcionar 0.79 g del producto deseado (rendimiento: 58%). p.f.: -48-150°C. XH-NMR (CDCI3) d: 8.49(s,2H); 7.45(d,lH, J=8.6Hz); 6.88(dd, 1H, J) ; 6.70(d,lH, J=2.6Hz); 4.35(s, 2H); 4.28(s,2H); 3.84(s,3H); 3.14(s,2H); 2.48-2.41(m, 4H) ; 1.77-1.68 (m, 4H) .
Ejemplo 84 [4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7 -metoxi- ftalacin- 1-il ] -dimet i 1 -amino (Compuesto 44) A temperatura ambiente una solución de [4- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil) -7-metoxi-ftalacin-1-il ] -propil-amino (3.5 g, 5.64 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 78, en DMF (35 ml) se mantuvo en agitación bajo N2, después adicionada con K2CO3 (0.78 g, 5.64 m mol) y yoduro de metilo (0.35 ml , 5.64 m mol) . La mezcla se calentó a 50°C y al cabo de 20 horas se secó y repartida entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un aceite que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 4:6) para proporcionar 1 g del producto deseado (rendimiento: 50%). p.f.: 170- 173°C. XH-NMR (CDC13) d: 8.46(s,2H); 8.05-7.39(m, 3H) ; 4.75(s,2H); 3.98(s,3H); 3.07(s, 6H).
Ejemplo 85 1- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil) -4-imidazol-l-il-6-metoxi-ftalacina (Compuesto 45) Una solución de imidazol (0.814 g, 11.21 m mol) en DMF seco (30 ml ) se mantuvo en agitación bajo N2 a temperatura ambiente y adicionada con NaH (8.46 m mol) . Al cabo de 30 minutos se agregó 4 -cloro-1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (2 g, 5.64 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45, en DMF seco (30 ml) . La mezcla se calentó a 80°C durante 3.5 horas, se enfrió, vertida en agua/hielo y se extrajo tres veces con CH2C12- La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un sólido que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: acetato de etilo) consiguiendo 0.9 g del producto deseado (rendimiento: 50%). p.f. >250°C. XH-NMR (CDCI3) d: 8.53(s,2H); 8.27-7.31 (m, 6H); 4.94(s,2H); 3.95(s,3H).
Ejemplo 86 [4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7-metoxi-ftalacin- l-il ] -t iazol-2-il amina (Compuesto 46) A 100°C una solución de 4 -cloro-1- ( 3 , 5- dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (0.5 g, 1.41 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45, 2-aminot iazol (0.424 g, 4.23 m mol), trietilamina (0.59 ml, 4.23 m mol), paladio acetato (16 mg, 0.07 m mol) y trifenilfosfina (56 mg, 0.21 m mol) se mantuvo en agitación bajo N2. Al cabo de 20 horas la mezcla se vertió en agua/hielo y se extrajo varias veces con CH2C12. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un sólido que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 7:3) proporcionando 0.24 g del producto deseado (rendimiento: 50%). p.f.: 218-220°C. XH-NMR (CDC13) d: 14.41(s,lH); 8.51(s,2H); 8.09(d,lH, J=2.7Hz); 7.81(d,lH, J=8.8Hz); 7.42-7.36(m, 2H); 6.82(d, 1H, J=3.8Hz); ¿.55(s,2H); 4.03 (s, 3H) .
Ejemplo 87 1- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil) -6-metoxi -4 -fenoxi-ftalacina (Compuesto 47) Una suspensión de DMF (15 ml ) , fenol (0.53 g, 5.64 m mol) y NaH (4.23 m mol) se mantuvo en agitación bajo N2 seco a temperatura ambiente. Al cabo de 15 minutos se agregó por goteo 4-cloro-l- ( 3 , 5- dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (0.5 g, 1.41 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45, y se llevó la temperatura a 100°C. Al cabo de 20 horas la mezcla se repartió entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lavó con ague , se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un residuo que se trituró en éter etílico. La parte insoluble se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: hexano/acetato de etilo 7:3) para proporcionar un sólido que se cristalizó por éter isopropílico (15 ml) y se consiguieron 0.25 g del producto deseado (rendimiento: 49%). p.f.: 130-132°C. XH-NMR (CDCIg) d: 8.43(s,2H); 8.10-7.54 (m, 3H) ; 7.43-7.15(m, 5H); 4.78(s,2H); 4.03(s, 3H).
Ejemplo 88 1- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi -4 - ( 4-met il-piperazin-1-il ) ftalacina (Compuesto ¿8) Una solución de 4-cloro-l- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (1 g, 2.82 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45, en DMF (25 ml) se mantuvo en agitación bajo N2 seco a temperatura ambiente, e integrada gota a gota con 1-metilpiperacina (0.848 g, 8.46 m mol) . La mezcla se calentó a 100°C durante 20 horas, seguidamente se llevó a pequeño volumen y se repartió entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95:5:0.5). El sólido resultante se cristalizó por tert-butil-méter etílico (35 ml) para proporcionar 0.4 g del producto deseado (rendimiento: 34%) . p.f.: 160-162°C. XH-NMR (CDC13) d: 8.47(s,2H); 8.05(d,lH, J=9.1Hz); 7.42(dd,lH); 7.36(d,lH, J=2.5Hz); 4.77(s,2H); 3.98(s,3H); 3.49-3.44(m, 4H); 2.69- 2.63 (m, 4H) ; 2.37 (s, 3H) .
Ejemplo 89 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmet i 11- 6-metoxi- -pirrolidin-1-il-ftalacina (Compuesto 49) Una solución de 4-cloro-l- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (1 g, 2.82 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45, en DMF (25 ml ) se mantuvo en agitación bajo N2 seco a temperatura ambiente, e integrada gota a gota con pirrolidina. La mezcla se calentó a 100°C durante 20 horas, seguidamente concentrada y repartida entre agua y CH2C12. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se concentró para proporcionar un sólido que se cristalizó por acetato de etilo (25 ml) para proporcionar 0.77 g del producto deseado (rendimiento: 71%). p.f.: 170-172°C. XH-NMR (CDCI3) d: 8.45(s,2H); 7.98(d,lH, J=9.1Hz); 7.55(d,lH, J=2.6Hz); 7.44(dd,lH); 4.69(s,2H); 3.95(s,3H); 3.85-3.78(m, 4H); 2.00- 1.94 (m, 4H) .
Ejemplo 90 Acido ] 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil) -7 -metoxi- 1- oxo-lH-ftalacin-2-il] -acético (Compuesto 50) Una suspensión de éster etílico de ácido [4- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil) -7-metoxi-l-cxo-lH- ftalacin-2-il ] -acético (0.65 g, 1.54 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 44, en etanol (30 ml) se adicionó con NaOH concentrado (3 ml ) . La mezcla se mantuvo en agitación por una noche a temperatura ambiente, seguidamente se secó, se recuperó en agua y lavada dos veces con CH2C12. La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado. El precipitado se filtró y se secó sobre P2O5 a 60°C, seguidamente cristalizado por CH3OH (25 ml ) y el compuesto filtrado se secó a 45°C para proporcionar 0.36 g del producto deseado (rendimiento: 60%). p.f.: 221.4-222.4°C. XH-NMR (CDCI;) d: 8.63(s,2H); 8.20(d,lH, J=8.8Hz); 7.68(d, 1H, J=2.8Hz); 7.60 (dd, II- ) ; 4.61 y 4.50(2s, 4H) ; 3.96(s,3H).
Ejemplo 91 2- [ 4- ( 3 , 5-Pieloro-piridin-4 -ilmetil ) -7-metoyi-oxo-lH-ftalacin-2-il] - -hidroxi -acetamida (Compuesto 51) Una solución de ácido [ 4- ( 3 , 5-dicloro- piridin-4-ilmetil) -7 -metoxi- 1-oxo- lH-ftalac?n-2-il ] - acético (0.61 g, 1.55 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 90, en PMF seco (25 ml), bajo N , se adicionó con 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (0.38 g, 2.32 m mol) . La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas cespués se enfrió, adicionada con hidroxilamina clorhidrato (0.18 g, 2.55 m mol) y se sometió a agitación por una noche. Se formó un precipitado y la solución se secó al vacío, seguidamente se recuperó en NaOH 10%. Se mantuvo la agitación durante 2 horas, después el sólido se filtró, lavado con agua y después con acetona y éter etílico. Se recuperó en HCl 5% y sometido a agitación durante 1 hora, seguidamente se filtró y lavado con agua, acetona y éter etílico. El sólido se secó al vacio a 50°C, cristalizado por ácido acético (60 ml) y se secó al vacío a 40°C para proporcionar 0.3 g del producto deseado (rendimiento: 40%) . p.f.: 256.4-258°C. XH-NMR (DMSO) d: 10.51 (amplio, 1H); 8.82(amplio, 1H); 8.63(s,2H); 821-7.57 (m, 3H); 4.60(s,2H); 435(s,2H); 3.96(s,3H).
Ejemplo 92 1- (3, 5-Picloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-4 - [ 1 , 2 , 4 ] triazol-1-ii ftalacina 3-óxido (Compuesto 52) Bajo N2 a 0°C una solución de 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin- -ilmetil) -6-metoxi-4- [1, 2, 4] triazol -1-il- ftalacina (5.1 g, 13.2 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 51, en ácido triflúoracético (25 ml ) , se integró gota a gota con H202 (1.35 ml, 13.5 m mol) . Se dejó subir la temperatura hasta alcanzar el valor ambiente y, al cabo de 48 horas, se ajustó el pH con NaOH. Al cabo de otras 24 horas bajo agitación, la mezcla se secó, y se recuperó en CH2C12. La fase orgánica se lavó con agua, se hizo anhidra y se secó para proporcionar una espuma que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: acetato de etilo/éter etílico 6:4, seguidamente 8:2) para proporcionar 2.2 g del producto deseado (rendimiento: 41%). p.f.: 218-220°C (dec). XH-NMR (CDC13) d: 9.12 y 8.26(2s, 2H); 8.42(s,2H); 8.48-7.49(m, 3H); 4.90(s,2H); 3.98(s,3H).
Ejemplo 93 6-Hidroxi-3H-isobenzofurano-l-ona Una solución de 6-metoxi-3H-isobenzofurano-1-ona (50 g, 0.3 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 34, en CH2C12 (250 ml ) bajo N2 a -5°C, se integró gota a gota con BBr3 (360 ml, 0.36 mol) . Al final de la adición la solución se mantuvo en agitación a temperatura ambiente por una noche, después se enfrió y adicionada con más BBr3 (60 ml , 60 m mol) . Se mantuvo la agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. Se enfrió y adicionada con CH3OH (250 ml ) , seguidamente secada al vacío para proporcionar un sólido que se trituró en éter etílico y lavado con éter etílico y acetato de etilo. Al cabo del se secó al vacío a 40°C se consiguió un sólido que se unió al sólido conseguido secando las aguas madres, descolorando y triturando en éter etílico. Se consiguieron 33.51 g del producto deseado (rendimiento: 73%). ^-NMR (DMSO) d: 10.05(s,lH); 7.50-7.08(m, 3H) ; 5.29 (s, 2H) .
Ejemplo 94 6-Diflúormetoxi- 3H- i sobenzofurano- 1 -ona En autoclave a una solución de 6-hidroxi-3H-isobenzofurano-1-ona (34.06 g, 0.227 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 93, en DM? (340 ml) se adicionó K2C?3 (34.5 g. 0.25 mol), poniendo bajo atmósfera de fréon. Al cabo de 1 noche bajo agitación fuerte a 110°C, se enfrió y se filtró el K2C03. La solución se secó para proporcionar un sólido que se recuperó en agua/acetato de etilo. La parte insoluble se filtró y tratada con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se hizo anhidra y se secó al vacio para proporcionar un aceite que se recuperó en CHC13. La solución se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: petrolato/acetato de etilo 7:3) para proporcionar 24.1 g del producto deseado (rendimiento: 53%). XH-NMR (CDCI;) d: 7.61-7.40 (m, 3H); 6.56(t, 1H, J=72Hz) ; 5.29 (s, 2H) .
Ejemplo 95 3-Bromo-6-diflúormetoxi-3H-isobenzofurano-1-ona Una suspensión de 6-diflúormetoxi-3H- isobenzofurano-1-ona (1 g, 5 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 94, en CC14 (10 ml ) , bajo N2, se adicionó con N-bromosucinmida (0.91 g, 5.1 m mol) y la mezcla se calentó a 76°C. Se le añadió despacio una solución de a, a ' -azaisobutirronitrilo (0.01 g) en CHC13 (1 ml) . Se sometió a reflujo la mezcla durante 1.5 horas, después ésta se enfrió, se filtró a través de celita y lavada con CC1 . Por se secó se consiguieron 1.41 g del producto deseado en forma de aceite (rendimiento cuantitativo). ^-NMR (CDC13) d: 7.65-7.49(m, 3H); 737(s,lH); 6.60(t, 1H, J=72Hz).
Ejemplo 96 ( 5-Diflúormetoxi-3-oxo-l , 3-dihidro-isobenzofurano-l-il ) -trifenilo-fosfonio bromuro Bajo N2, una solución de 3-bromo-6-diflúormetoxi-3H-isobenzofurano-1-ona (6.2 g, 22.2 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 95, en acetonitrilo seco (30 ml) se adicionó con trifenilfosfina (6.4 g, 24.4 m mol) . Al cabo de 4 horas bajo reflujo la mezcla se secó para proporcionar una espuma que se trituró en éter etílico por una noche, seguidamente filtrada, lavada con éter etílico y se secó para proporcionar 11.4 g del producto deseado (rendimiento: 95%). ^-NMR (CDC13) d: 9.96(s, 1H); 7.89-7.16(m, 18H); 6.58(t, 1H, JHPH=72Hz ) .
Ejemplo 97 3- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmefileno) -6-diflúormetoxi- 3H-isobenzofurano-l-ona Una solución de ( 5-diflúormetoxi-3-oxo-l , 3-dihidro-isobenzofurano-l-il)-trifenilo-fosfcnio bromuro (11.4 g, 21 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 96, en CH2C12 seco (110 ml), bajo N2, se adicionó con 3, 5-diclorc-4 -formil-piridina (4.06 g, 23.1 m mol) . Se enfrió a 4°C y adicionada con trietilamina (3.8 ml, 27.3 m mol) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Al final de la adición la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, después se enfrió y adicionada con HCl 5%. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaCl, descolorada con carbón, se filtró a través de celita y se secó para proporcionar 14.4 g del producto deseado (rendimiento estequiométrico; contiene 1 equivalente de óxido de trifenilfosfina). XH-NMR (CDCI3) d: 8.62(s,2H); 8.29-7.78(m, 4H); 6.59(t, 1H, JHPH=72Hz).
Ejemplo 98 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7-diflúormetoxi-2H- fialacin-1-ona (Compuesto 53) Una solución de 3- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4- ilmet i len) - 6-diflúormetoxi- 3H- i sobenzofurano- 1 -ona (14.4 g, 21 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 97, en CH3OH (100 ml ) , bajo N2, se adicionó con ácido acético (3.6 ml, 63 m mol) e hidrazina monohidratada (3.15 ml , 63 m mol) . Se formó un precipitado y se sometió a reflujo la mezcla durante 2 horas. Al cabo de 1 noche en reposo se enfrió sobre hielo y el sólido se filtró y lavado con poco CH3OH. Después del se secó al vacío a 50°C, se consiguieron 6.64 g del producto deseado [rendimiento: 85% a partir de bromuro de ( 5-diflúormetoxi-3-oxo-l , 3-dihidro-isobenzofurano-1-il) trifenilo-fosfonio] . XH-NMR (CDCI3) d: 12.54(s,lH); 8.65(s,2H); 8.36-7.80(m, 3H); 7.58(t, 1H, JHPH=74Hz ) ; 4.62(s,2H).
Ejemplo 99 4-Cloro-l- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-diflúormetoxi- ftalacina Una suspensión de 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7-diflúormetoxi-2H-flalacin-1-ona (6.64 g, 17.8 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 98, en acetonitrilo (70 ml), bajo N2, se adicionó con P0C13 (8.3 ml, 89 m mol) . Al cabo de 4.5 horas bajo reflujo y 1 noche en reposo, la mezcla se secó al vacío, se recuperó en CH2C12 y lavada con una solución acuosa de Na2C03, seguidamente descolorada con carbón, se filtró a través de celita y se secó de nuevo para proporcionar 6.8 g del produc o deseado (rendimiento: 97%) . XH-NMR (CDC13) d: 8.50(s,2H); 8.29-7.78(m, 3H); 6.77(t, IH, JHPH=72Hz); 4.89(s,2H) .
Ejemplo 100 1- (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -6-diflúormetoxi-4 - [1, 2, 4] triazol-1-il-ftalacina (Compuesto 54) Una solución bajo N2 de 1 , 2 , 4-triazol (2.4 g, 34.8 m mol) en DMF (100 ml) se adicionó con NaH (1.05 g, 26.1 m mol) . La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente hasta clarificación, después se adicionó con 4 -cloro-1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-diflúormetoxi-ftalacina (6.8 g, 17.4 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 99. La mezcla se calentó a 100°C durante 5 horas, se extrajo tres veces con CH2C12. La fase orgánica se hizo anhidra y se secó para proporcionar un sólido que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: acetato de etilo/petrolato 7:3 a 100% de acetato de etilo) para conseguir 4.14 g del producto deseado (rendimiento: 28%). p.f.: 220-224°C. XH-NMR (CDCI3) d: 9.26 y 8.27 (2s, 2H) ; 8.97 (d, 1H, J=2.4Hz) ; 8.55(s,2H) ; 8.36(d, 1H, J=7.2Hz) ; 7.86(dd, lH) ; 6.79(t, 1H, J=72Hz) ; 4.97 (s, 2H) .
Ejemplo 101 1- ( 3 , 5 -Dicloro-piridin-4- ilmetil ) -6-diflúorpetoxi-4- morfolin-4 -il-ftalacina (Compuesto 55) Una suspensión bajo N2 de 4-cloro-l- ( 3 , 5- dicloro-piridin-4-ilmetil)-6-diflúormetoxi-ftalacina (5.5 g, 14.1 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 99, en morfolina (11 ml) se calentó a 100°C durante 1 hora, después se enfrió y vertida en agua (150 ml ) . Se formó un sólido y se mantuvo en agitación durante 15 minutos, seguidamente filtrada, lavada con agua, secada sobre P20s a 50°C a alto vacío. Se consiguieron 6 g del producto deseado (rendimiento: 96%). p.f.: 128.6-130.6 °C . XH-NMR (CDC13) d: 8.49(s,2H); 8.20-7.65(m, 3H) ; 6.70(t, 1H, J=71.9Hz); 4.81(s,2H); 3.95-3.91(m, 4H) ; 3.47-3.42 (m, 4H) .
Ejemplo 102 Éster metílico de ácido 4- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil ) -7-metoxi-ftalacin-1-carboxílico Una suspensión de 4 -cloro-1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (9.7 g, 27 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45, en DMSO/CH3OH (80/40 ml) se adicionó con K2C03, (7.4 g, 54 m mol), paladio acetato (0.31 g, 1.4 m mol) y 1, 3bis (difenilofosfina ) propano (0.75 g, 1.82 m mol).
La mezcla se colocó en autoclave bajo atmósfera de CO (8 bar) y calentada a 50°C. Al cabo de 4 horas la mezcla se vertió en agua (10 volúmenes) y se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso y descolorada con carbón, se filtró y se secó para proporcionar un sólido que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: petrolato/acetato de etilo 1:1) para conseguir 5 g del producto deseado (rendimiento: 49%) . XH-NMR (CDC13) d: 8.48(s,2H); 8.22-7.55(m, 3H); 4.91(s,2H); 4.02 y 4.01(2s, 6H).
Ejemplo 103 [4- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetill-7-metoxi-ftalacin-1-il ] -metanol Una suspensión de éster metílico de ácido 4- (3, 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -7-metoxi-ftalacin-1-carboxílico (3.9 g, 10.3 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 102, en DMF/CH3OH (30/50 ml) bajo N2 se adicionó por porciones con NaBH4 (1.17 g, 30.9 m mol) en 1.5 horas. Se sometió a agitación durante 2.5 horas. Se enfrió en hielo y adicionada con HCl concentrado hasta f<l, seguidamente secada, se recuperó en agua y extraída tres veces con CH2C12, la fase orgánica se hizo anhidra y se secó para conseguir 3.5 g del producto deseado (rendimiento: 97%) . p.f.: 190-195°C. XH-NMR (CDCI3) d: 8.51(s, 2H); 8.20-7.10 (m, 3H) ; 5.22(s, 2H, J=4.4Hz); 4.90(s, 2H); 4.50(t, 1H); 4.01 (s, 3H) . Ejemplo 104 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-4- morfolin-4-ilmetil-ftalacina (Compuesto 56) Una suspensión bajo N2 de [ 4 - ( 3 , 5-dicloro- piridin- 4 -ilmetil ) -6-metoxi-ftalacin-1-il ] -iretanol (1.25 g, 3.6 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 103, en CH2C12 (30 ml) se adicionó con trietilamina (0.75 ml, 5.4 m mol) . Se enfrió a 0-4°C e integrada gota a gota con metanosulfon L1 cloruro (0.33 ml, 4.32 m mol) en CH2C12 (5 ml). Al final de la adición la solución resultante se mantuvo en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, después se enfrió y adicionada con morfolina (0.94 ml , 10 8 m mol) . La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, cespués se vertió en HCl 5%. La fase acida se alcalinizó y se extrajo dos veces con CH2C12, después se descoloró con carbón, se filtró a través de celita y se secó para proporcionar una espuma que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: CH2C12/CH30H 98:2) . La espuma conseguida se trituró en éter etílico para conseguir 1.1 g del producto deseado (rendimiento: 52%). p . f . : 202.6-205.6 °C . ^-NMR (CDC13) d: 8.49(s,2H); 8.14-7.52 (m, 3H) ; 4.87(s,2H); 4.10(s,2H); 4.00(s,3H); 3.683.64(m, H) ; 2.57-2.52 (m, 4H) .
Ejemplo 105 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-4 - pirrolidin-1-ilmet il-ftalacina (Compuesto 57) Obrando de la manera descrita en el ejemplo 104 a partir de [ 4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) 6- metoxi-ftalacin-1-il] -metanol (1.75 g, 5 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 103, en CH2C12 (30 ml), trietilamina (1 ml, 7.5 m mol), metanosulfonil cloruro (0.47 ml, 6 m mol) en CH2C12 (5 ml), y pirrolidina (1.24 ml, 15 m mol), se consiguieron 1.04 g del producto deseado (rendimiento: 51%). p.f.: 174.6-176.6 °C . ^-NMR (CDC13) d: 8.48(s,2H); 8.12-7.49 (m, 3H) ; 4.86(s,2H); 4.19(s,2H); 4.00(s,3H); 2.632.57(m, 4H) ; 1.77-1.71 (m, 4H) .
Ejemplo 106 1- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-4 - ( 3-morfolin-4-il-prop-l-inil) -ftalacina (Compuesto 58) Una solución bajo N2 de 4 -cloro-1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (1.3 g, 3.7 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45, en DMF seco (50 ml ) se adicionó con K2CÜ3 (1.28 g, 9.25 m mol), paladio acetato (0.017 g, 0.074 m mol), Cul (0.028 g, 0.15 m mol), y trifenilfosfina (0.58 g, 0.22 m mol) . Al cabo de 30 minutos bajo agitación se agregó 4-prop-2-inil-morfolina (1.16 g, 9.25 m mol) y la mezcla se mantuvo en agitación por una noche, vertida en agua (10 volúmenes) y extraída dos veces con acetato de etilo. Después de decoloración con carbón, filtrado sobre celita, concentración y triturado en éter etílico, se consiguieron 1.15 g del producto deseado (rendimiento: 70%). p.f.: 171.7-172.7 °C (dec). XH-NMR (CDC13) d: 8.49(s,2H); 8.13-7.54 (m, 3H); 4.88(s,2H); 4.02(s,3H); 3.77-3.72(m, 4H); 3.72(s,2H); 2.76-2.71 (m, 4H).
Ejemplo 107 4 - [ 4 - ( 3 , 5-Dicloro-piridin- 4 -ilmetil ) -7-metoxi-ftalacin-1-il] -2-metil-but-3-in-2-ol (Compuesto 59) Obrando de la manera descrita en el ejemplo 106 a partir de 4 -cloro-l- ( 3 , 5-dicloro-piridín-4-ilmetil ) -6-metoxi-ftalacina (1 g, 2.8 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45, en DMF seco (25 ml), K2C03 (0.97 g, 7 m mol), paladio acetato (0.013 g, 0.056 m mol), Cul (0.021 g, 0.11 m mol), trifenilfosfma (0.044 g, 0.17 m mol) y 2-metil-3-butin-2-ol (0.59 g, 7 m mol), se consiguieron 0.93 g del producto deseado, p.f.: 203.6-205.6 °C (dec). XH-NMR (CDCI3) d: 8.48(s,2H); 8.10-7.52 (m. 3H); 4.87(s,2H); 4.00(s,3H); 2.65(s,lH); 1.70(s, 6H).
Ejemplo 108 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridín- 4 -ilmetil ) -4 -etinil-6-metoxi- ftalacina (Compuesto 60) En un matraz Claisen, una suspensión bajo N2 de 4-[4-(3,5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7 -metoxi - ftalacin-1-il ] -2-met il-but-3-in-2-ol (0.4 g, 1 m mol) , se preparó como se describió en el ejemplo 107, en tolueno seco (50 ml) se adicionó con una cantidad catalítica de NaH, la mezcla se sometió a reflujo y seguidamente destilada hasta mitad del volumen. La mezcla se dejó en reposo una noche, después se vertió en agua, se extrajo tres veces con CH2C12 cescolorada con carbón, se filtró a través de celita y se secó para proporcionar un sólido que se trituró en éter etílico para conseguir 0.21 g del compuesto en objeto, p.f.: 210.3-211.3 °C (dec.). XH-NMR (CDC13) d: 8.49(s,2H); 8.14-7.54 (m, 3H) ; 4.90(s,2H); 4.03(s,3H); 3.62(s,lH).
Ejemplo 109 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -7-metoxi-ftalacina-1-ácido carboxílico amida (Compuesto 61) Se introdujo un exceso de NH3 en una suspensión de éster metílico de ácido 4-(3,5-dicloropiridin-4-ilmetil ) -7 -metoxi-ftalacin-1-carboxilico (1.6 g, 4.23 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 102, en CH3OH seco, bajo agitación y N2 seco a 10°C, y la mezcla se dejó * í 107 * durante 3 horas a temperatura ambiente, seguidamente se sometió a reflujo durante 1.5 horas en ambiente saturado de NH . Al cabo de 2 días a temperatura ambiente, la mezcla se secó para conseguir 1.48 g del 5 producto deseado (rendimiento: 67.7%). XH-NMR (CDCI;) d: 9.00-7.57(m, 3H); 8.53(s,2H); 4.95(s,2H); 4.05(s,3H).
Ejemplo 110 10 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil) -7-metoxi-ftalacina- 1-carbonitrilo (Compuesto 62) Una solución de 4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4- ilmetil ) -7-metoxi-ftalacina-1-ácido carboxílico amida (1.06 g, 2.92 m mol), se preparó como se describió en 15 el ejemplo 109, en piridina (80 ml) y anhídrido t rifluoracét ico (1.65 ml, 11.67 m mol), bajo N2 seco a temperatura ambiente, se mantuvo en agitación durante 3 horas, seguidamente se secó, se recuperó en CH2C12, lavada con ácido cítrico, NaOH 5% y agua. La fase 20 orgánica se hizo anhidra y se secó para proporcionar un sólido que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: CH2C12/CH30H 99:1) para conseguir 0.33 g del producto deseado (rendimiento: 33%) . XH-NMR (CDC13) d: 8.52(s,2H); 8.22(d,lH, 25 J=9.2Hz); 7.69(dd,lH); 7.47(d, 1H, J=2.5Hz); 4.96 (s, 2H) ; 4.07 (s, 3H) .
Ejemplo 111 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7 -metoxi- 1-fenilo- 1.2-dihidro-ftalacina (Compuesto 63) 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -4-fenilo- 6-metoxi-ftalacina (0.5 g, 1.26 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 47, en THF (40 ml) se adicionó con de óxido de platino hidrato (cantidad catalítica), seguidamente se hidrogenó en un Parr a 4 atmósferas bajo agitación durante 4 días y a 50°C durante 24 horas. El catalizador se eliminó por filtración y la mezcla se secó para conseguir un sólido que se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: petrolato/acetato de etilo 8:2) consiguiendo 0.16 g del producto deseado (rendimiento: 32%). p.f.: 175.3-177.3 °C . XH-NMR (CDC13) d: 8.45(s,2H); 7.42-6.27(m, 8H) ; 5.78(s,lH); 5.21(s,lH); 4.36-4.15 (m. 2H); 3.71 (m, 3H) .
Ejemplo 112 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil) -2 -metañosulfonil-7-metoxi-l-fenilo-l,2-dihidro-ftalacina (Compuesto 64) 4- (3, 5-Dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -7 -metoxi-1-fenilo-l , 2-dihidro-ftalacina (0.16 g, 0.4 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 111, en CH2C12 seco (10 ml), bajo N2, se adicionó con trietilamina (0.1 ml, 0.72 m mol) y metanosulfonil cloruro (0.037 ml, 0.48 m mol). La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente por una noche, después se adicionó de nuevo con trietilamina (0.05 ml, 0.36 m mol) y metanosulfonil cloruro (0.02 ml, 0.24 m mol) . Al cabo de 4 horas se agregaron metanosulfonil cloruro (0.04 ml, 0.48 m mol) y 1,8- diazabiciclo [ 5.4. O] undec-7-ene (0.085 ml, 0.56 m mol) . Al cabo de 24 horas la mezcla se vertió en agua y la fase acuosa se separó y se extrajo con CH2C12. La fase orgánica se lavó en ácido cítrico diluido, se hizo anhidra y se secó para proporcionar un sólido que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: petrolato/acetato de etilo 7:3). El sólido resultante se trituró en éter etílico para conseguir 0.21 g del producto deseado (rendimiento cuantitativo) . p. f . : 222.6-224.4°C. :H-NMR (CDC13) d: 8.47(s, 2H); 7.60(d,lH, J=8.7Hz); 7.28-7.24(m, 5H); 6.94(dd,lH); 6.64(d,lH, J=2.6Hz); 6.23(s,lH); sistema AB : Va=4.51, Vb=4.33, Jab=16.3Hz); 3.80(s, 3H); 2.21(s, 3H).
Ejemplo 113 Éster metílico de ácido 4- ( 6-Metoxi-4 -oxo-3 , 4-dihidro-ftalacin-1-il ) -butírico (Compuesto 65) Una solución de éster metílico de ácido 3-formil-propiónico (13.4 g, 0.1155 mol) y de bromuro (5-metoxi-3-oxo-l , 3-dihidro-isobenzofurano-l-il) -trifenilo-fosfonio (55.6 g, 0.11 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 36, en CH2C12 (440 ml) en baño de agua se integró gota a gota con trietilamina (16.1 ml, 0. 1155 mol). Al final de la adición la mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente por una noche, seguidamente lavada con agua, se hizo anhidra y se secó para proporcionar un residuo que se recuperó en etanol (180 ml) . La solución se enfrió y adicionada con hidrazina monohidratada (I 1 g, 0.22 mol) . Se formó un precipitado y se filtró. Al cabo de 6 días las aguas madres proporcionaron un precipitado que unido al conseguido anteriormente permitieron conseguir 23 g del producto deseado (rendimiento: 75.5%). p.f.: 175-177°C. H-NMR (DMSO) d: 12.40 (amplio, ÍH); 7.96- 7.45(m, 3H); 3.92(s,3H); 3.57(s,3H); 2.922.85(m, 2H); 2.48-2.40(m, 2H); 2.00-1.84 (m, 2H).
Ejemplo 114 Éster metílico de ácido 4- ( 4-Cloro-6-metoxi-ftalacin-1-il) -butírico Una suspensión de éster metílico de ácido 4- ( 6-metoxi-4 -oxo-3, 4-dihidro-ftalacin-l-il) -butírico (9.23 g, 0.034 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 113, y P0C1 (1.87 ml , 0.2 mol) en acetonitrilo (100 ml ) se sometió a reflujo. Al cabo de 1.5 horas la mezcla se secó, se recuperó en agua y neutralizada con NaHCÜ3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía (eluyente: petrolato/acetato de etilo 7:3) . Se consiguieron 7.4 g del producto deseado (rendimiento: 63.9%) .
Ejemplo 115 Éster metílico de ácido 4- ( 6-Metoxi-4 -tiazol-2-il- ftalacin-1-il] -butirico (Compuesto 66) Obrando de la manera descrita en el ejemplo 48 a partir de éster metílico de ácido 4- ( 4 -cloro-6-metoxi-ftalacin-1-il) -butírico (12.5 g, 0.0424 mol), preparado como se describió en el ejemplo 114, zinc (17.3 g) , 2-bromotiazol (24.3 g, 0.1484 mol), paladio acetato (0.476 g, 2.12 m mol), trifenilfosfina (1.67 g, 6.36 m mol), se consiguieron 3.8 g del producto deseado (rendimiento: 12.6%). p.f.: 136-137°C. XH-NMR (CDC13) d: 9.24(d,lH, J=2.7); 8.11(d, 1H, J=9.1); 8.04(d, 1H, J=3.3); 7.537.47(m, 2H); 4.03(s,3H); 3.67(s, 31D; 3.42-3.34(m, 2H); 2.57-2.50(m, 2H); 2- .33-2.19 (m, 2H).
Ejemplo 116 N-bidroxi-4- (6-metoxi-4-tiazol-2-il-ftalacin-l-il) -butiramida (Compuesto 67) Una solución de sodio (388 mg, 16.9 m mol) en CH3OH (6 ml) se adicionó con hidroxilamina clorhidrato (1.3 g, 18.71 m mol) . La solución resultante se adicionó a una solución de éster metílico de ácido 4- ( 6-metoxi-4-tiazol-2-il-ftalacin- 1-il ) -but í rico (1.5 g, 4.4 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 115, en CH3OH (30 ml), y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 días, seguidamente se sometió a reflujo durante 7 horas. Se agregaron NH20H-HC1 (1.6 g) y sodio (450 mg), y la mezcla se sometió a reflujo. Al cabo de 1 noche se agregaron más NH20H-HC1 (0.9 g) y sodio (257 mg), y la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. El precipitado se eliminó por filtración y las aguas madres se secaron, se recuperó en agua y filtradas. El sólido resultante se sometió a cromatografía (eluyente: CH2Ch/CH30H 95:5) para proporcionar un sólido que se suspendió en agua, disuelto en NaOH 10% y precipitado con cloruro de amonio saturado para proporcionar 430 mg del producto deseado (rendimiento: 28.6%). m.p.: 189-190CC (dec). *H-NMR (DMSO) S: 10.36 y 8.72(2 amplio, 2H); 9.15(d, 1H, J=2.6); 8.32(d, 1H, J=9.2); 8.19(d,lH, J=3.3); 7.99(d,lH); 7.70(dd,lH); 3.99(s,3H); 3.35-3.27(m, 2H) ; 2.18-1.97 (m, 4H) .
Ejemplo 117 4-(6-Metoxi-4-tiazol-2-il-ftalacin-l-il) -but iramida (Compuesto 68) Una suspensión de éster metílico de ácido 4- ( 6-metoxi -4 -tiazol-2-il-ftalacin-l-il) -butírico (1.2 g, 3.5 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 115, en NH3/THF (10 ml) se adicionó con THF (15 ml), seguidamente puesta en autoclave a 85°C. Al cabo de 1 noche la mezcla se secó, se recuperó en CH3OH (30 ml) y saturada con NH3 a 0°C, seguidamente se calentó a 85°C durante 44 horas. Se enfrió y se secó para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía (eluyente: CH2C12/CH30H 95:5 a 90:10). El sólido se trituró en CH2C6 para proporcionar 840 mg del producto deseado (rendimiento: 73.1 %) H-NMR (DMSO) d: 9.15(d, 1H, J=2.6); 8.35(d,lH, J=9.2); 8.19(d, 1H, J=3.2); 7.99(d,lH); 7, 69(dd,lH); 7.30 y 6.77(2s amplio, 2H); 3.99(s,3H); 3.35-3.28(m, 2H); 2.26-2.19(m, 2H); 2.09-1.95(m, 2H).
Ejemplo 118 Acido 4- (6-Metoxi-4-tiazol-2-il-ftalacin-l-il) but irico (Compuesto 69) Éster metílico de ácido 4- ( 6-Metoxi-4-tiazol-2-il-ftalacin-1-il ) -butírico (1.2 g, 3.5 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 115, se disolvió en CH3OH caliente (30 ml) y adicionado con NaOH 10% (2.8 ml, 7 m mol), seguidamente sometido a reflujo. Al cabo de 30 minutos la mezcla se enfrió, secada, se recuperó en agua y se extrajo con CH2C12. La fase acuosa se descoloró con carbón y acidificadas con ácido acético. El precipitado se filtró, lavado con agua y se secó para proporcionar 0.95 g del producto deseado (rendimiento: 82.4%). p.f.:218- 220°C. ^-NMR (DMSO) S: 12.11(s,lH); 9.13(d,lH, J=2.7); 8.32(d,lH, J=92); 8.18(d,lH, J=3.3); 7.98(d,lH); 7.67(dd,lH); 3.98(s,3H); 3.37-3.29(m, 2H); 2.45-2.38(m, 2H); 2.11-1.96 (m, 2H).
Ejemplo 119 Éster etílico de ácido 3- ( 6-Metoxi-4 -oxo-3 , 4-dihidro- ftalacin-1-il ) -propiónico (Compuesto 70) Obrando de la manera descrita en el ejemplo 113 a partir de potasio 2-etoxicarbonil-etanolato (771 mg, 5 m mol), ( 5-metoxi-3-oxo-l , 3-dihidro- isobenzofurano-1-il ) -trifenilo-fosfonio bromuro (2.53 g, 5 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 36, CH2C12 (20 ml) e hidrazina monohidratada (250 mg, 5 m mol) en etanol (20 ml ) , se consiguieron 0.52 g del producto deseado. XH-NMR (CDC13) d: 7.80-7.35(m, 3H); 4.13(q, 2H); 3.95(s,3H); 3.28-2.77(m, 4H);1.23(t, 3H, J=7.1).
Ejemplo 120 Éster etílico de ácido 3- ( 3-Metanosulfonil-6-metoxi-4-OXO-3, 4-dihidro-ftalacin-1-il ) -propiónico (Compuesto 71) Una suspensión de éster etílico de ácido 3- ( 6-metoxi-4-oxo-3 , 4-dihidro-ftalacin-1-il ) -propiónico (4 g, 0.0145 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 119, y NaH (0.638 g, 0.016 mol) en acetonitrilo (80 ml ) se calentó a 55°C. Al cabo de 2 horas la mezcla se enfrió, adicionada con metanosulfonil cloruro (1.35 ml, 0.017 mol), y sometido a agitación a temperatura ambiente por una noche. Se le agregaron K2C03 (2 g, 0.0145 mol) y metanosulfonil cloruro (1.12 ml, 0.0145 mol) y la mezcla se mantuvo en agitación por una noche, seguidamente se secó y se repartió entre agua y CHC13. La fase orgánica se lavó con un una solución de K2CÜ3, se hizo anhidra y se secó para proporcionar un residuo que se sometió a cromatografía (eluyente: CH2Cl2/acetato de etilo 95:5). El sólido resultante se cristalizó por acetonitrilo (5 ml) para conseguir 0.9 g del producto deseado (rendimiento: 17.5%). XH-NMR (DMSO) d: 7.81(d,lH); 7.78(d, 1H) 4.41(dd,lH, J=8.9Hz, 18Hz); 4.15(q, 2H); 3.95(s,3H) 3.55(s,3H); 3.31-3.24 (m, 2H); 2.90-2.83(m, 2H) 1.26 (t, 3H, J=7.1) .
Ejemplo 121 Éster etílico de ácido 3- ( 4-Cloro-6-metoxi-ftalacin-1-il) -propiónico Obrando de la manera descrita en el ejemplo 114 a partir de éster etílico de ácido 3- ( 6-metoxi4 -oxo-3, 4-dihidro-ftalacin-1-il ) -propiónico (552 mg, 2 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 119, y POCI3 (1.12 ml, 12 m mol) en acetonitrilo (5 ml), se consiguieron 0.5 g del producto deseado (rendimiento: 84.8%).
Ejemplo 122 Éster etílico de ácido 3- ( 6-Metoxi-4-tiazol-2-il- ftalacin-l-il-2-propiónico (Compuesto 72) Obrando de la manera descrita en el ejemplo 48 a partir de éster etílico de ácido 3- ( 4 -cloro-6- metoxi-ftalacin-1-il ) -propiónico (4.5 g, 0.0153 mol), preparado como se describió en el ejemplo 121, zinc (2.2 g) , 2-bromotiazol (5 g, 0.0305 mol;, paladio acetato (180 mg, 0.8 m mol), trifenifosfina (630 mg, 2.4 m mol), se consiguieron 1.4 g del producto deseado (rendimiento: 21%). p.f.: 153-154°C. XH-NMR (CDC13) d: 9.26(d, 1H, J=2.7); 8.11(d, 1H, 1=9.2); 8.09(d,lH, J=3.2); 7.52(dd, 1H); 7.50(d,lH); 4.15(q, 2H); 4.04 ( s , 3H) ; 3.68-3.61 (m, 2H); 3.16-3.09 (m, 2H); 124(t, 3H, J=7.1).
Ejemplo 123 Acido 3-(6-Metoxi-4-tiazol-2-il-ftalacin-l-ii propiónico (Compuesto 73) Obrando de la manera descrita en el ejemplo 118 a partir de éster etílico de ácido 3- ( 6-metoxi4 -tiazol-2-il-ftalacin-1-il ) -propiónico (1.05 g, 3.06 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 122, CH, OH (25 ml) y NaOH 10% (2.5 ml, 6.25 m mol), se consiguieron 0.8 g del producto deseado (rendimiento: 82.9%) . p.f.: 228-229°C.
XH-NMR (DMSO) d: 12.7(s,lH); 9.14(d, 1H, J=2.6); 8.33(d, 1H, J=9.3); 8.19 y 7.99(2d, 2H, 1=3.3); 7.69 (dd, 1H) ;3.99 (s, 3H) ; 3.60-3.54(m, 2H); 2.96-2.89 (m, 2H) .
Ejemplo 124 N-hidroxi-3- (6-Metoxi-4-tiazol-2-il-ftalacin-l-il) - propionamida (Compuesto 74) Una solución de ácido 3- ( 6-metoxi-4 -t iazol- 2-il-ftalacin-1-il ) -propiónico (200 mg), preparado como se describió en el ejemplo 123, H2S0y (3 gotas) y CH3OH (15 ml) se sometió a reflujo por una noche, seguidamente descolorada con carbón, neutralizada con Na2C03 y se secó. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se hizo anhidra y se secó para proporcionar un residuo (A) . En otro matraz, se adicionó sodio (47 mg, 2.04 m mol) en CH3OH (2 ml) con NH20H-HC1 (142 mg, 2.04 m mol; y con el residuo A en CH, OH (12 ml) . Se sometió a reflujo la mezcla bajo N2 durante 2 horas, seguidamente se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 días. Se formó un precipitado, todo se enfrió en agua/hielo, filtrado, lavado con agua y se secó para conseguir 75 mg del producto deseado (rendimiento: 53.4%) . XH-NMR (DMSO) d: 10.51 y 8.72(2s, 2H); 9.16(d,lH, J=2.6); 8.33(d, 1H, J=9.1); 8.20(d, 1H, J=3.3); 7.99(d, 1H); 7.71(dd,lH); 4.00(s,3H); 3.57(t,2H, J=7.3); 2.64(t, 2H) Ejemplo 125 Sodio 1- [4- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil) -7-metoxi- ftalacin-l-il]-pirrolidina-2-carboxilato (Compuesto 75) Una suspensión de L(-)-prolina (5.2 g, 0.045 mol) en acetonitrilo (50 ml), bajo N2, se adicionó con NaH (0.9 g, 0.0375 mol) y la mezcla se sometió a agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó 4-Cloro-l- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil) -6-metoxiftalacina (5.32 g, 0.015 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 45 y la mezcla se sometió a reflujo. Al cabo de 2 días la mezcla se secó al vacío, el residuo se recuperó en agua y se extrajo con CH2C12. La fase alcalina acuosa se descoloró con carbón, se filtró sobre celita, y el filtrado se acidificó (pH=4) con HCl 10% y se extrajo tres veces con CH2C12. La fase orgánica se hizo anh.dra sobre Na2S04 y se secó. El residuo se salificó con metóxido de sodio, disuelto en CH3OH y se secó. La sal se trituró con tert-butilméter etílico caliente (100 ml), se enfrió en agua/hielo y se filtró para conseguir 6.4 g del producto deseado (rendimiento: 84.3%) . XH-NMR (DMSO) d: 8.10(s,2H); 8.10(d,lH, J=9.0); 7.79(d,lH, J=2.4 ) ; 7.45(dd,lH); 4.64 (s,2H); 4.65-4.58(m, 1H); 3.92(s,3H); 3.78-3.66(m, 2H); 2.24-1.66 (m, 4H) .
Ejemplo 126 4-Furano-2-ilmet i 1-7 -metoxi -2H-ftalacin-1-or.a (Compuesto 76) Una mezcla de ( 5-metoxi-3-oxo-l , 3-dihidro- isobenzofurano-1-il) -trifenilo-fosfonio bromuro (8 g, 15.83 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 36, CH2C12 (100 ml) y furfural (1.31 ml , 15.83 m mol), enfriado en hielo y bajo N2, se integró gota a gota con trictilamina (2.2 ml, 15.83 m mol) . Se removió el enfriamiento y la mezcla fije mantenida en agitación durante 1.5 horas, seguidamente se lavó con agua, se hizo anhidra sobre Na2S04 y se secó. El residuo se disolvió en CH30H (50 ml ) y adicionado con hidrazina monohidratada (2.3 ml, 47.49 m mol) . Se sometió a reflujo la mezcla durante L hora, seguidamente se concentró a medio volumen. Se cristalizó y secó al vacío a 40°C un precipitado que proporcionó 1.82 g del producto deseado (rendimiento: 45%) . ^-NMR (DMSO) d: 12.50(s,lH); 7.96-7.43(m, 3H); 7.51-6.20 (m, 3H); 4.27(s,2H); 3.91(s,3H).
Ejemplo 127 4 -Cloro- 1-furano-2 -ilmetil- 6-metoxi-ftalacipa Una suspensión bajo N2 de 4-furano-2-ilmetil-7-metoxi-2H-ftalacin-1-ona (1.8 g, 7.02 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 126, en acetonitrilo (40 ml) se adicionó bajo agitación con P0C13 (3.27 ml, 35.1 m mol) y se sometió a reflujo durante 1 hora, seguidamente se secó. El residuo se suspendió en agua (50 ml), adicionado con NaHC03 hasta alcalinidad y sometido a agitación durante 30 minutos, seguidamente se extrajo en CH2C12. La fase orgánica se hizo anhidra sobre Na2S04 y se secó para proporcionar un residuo que se recuperó en petrolato y filtrado. El sólido resultante se secó al vacio a 40°C para conseguir 1.72 g del producto deseado (rendimiento: 89%).
Ejemplo 128 l-Furano-2-ilmet il-6-metoxi-4-fenilo-ftalacina (Compuesto 77) Una solución bajo N2 de ZnCl2 en THF 0.5M (18.35 ml , 9.18 m mol) se integró gota a gota bajo agitación a 0°C con 2M fenilo litio (4.37 ml , 8.74 m mol) . La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguidamente se agregaron en secuencia 4-cloro-lfurano-2-ilmetil - 6-metoxi-ftalacina (1.2 g, 4.37 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 127, paladio acetato (49 mg, 0.218 m mol) y trifenilfosfina (1 14.4 mg, 4.36 m mol) . Se sometió a reflujo la mezcla durante 45 minutos, seguidamente se diluyó con acetato de etilo y lavada con agua. La fase orgánica se hizo anhidra sobre Na2S04 y se secó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: pctrolato/acetato de etilo 1:1). El aceite resultante se cristalizó por éter etílico (15 ml ) para conseguir 480 mg del producto deseado (rendimiento: 34%). p.f. : 128-129°C. XH-NMR (CDC13) d: 8.14(d,lH, J=9.2Hz); 7.76- 7.50 (m, 5H) ; 7.44(dd, 1H, J=2.6Hz); 7.317.29 (m, 2H); 6.28-6.25(m, 1H); 6.10(d, 1H, 1=3.3Hz); 4.72(s,2H); 3.82 (s, 3H) .
Ejemplo 129 l-Furano-2-ilmetil-6-metoxi-4-Pirrolidin-l-il- ftalacina (Compuesto 78) Una solución de 4-cloro-l-furano-2-ilmet il- 6-metoxi-ftalacina (500 mg, 1.82 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 127, en DMF (10 ml) se adicionó bajo agitación con pirrolidina (0.91 ml, 10.92 m mol), y calentada a 60°C por una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, se hizo anhidra sobre Na2S04 y se secó. El residuo se cristalizó por éter etílico/petrolato 1:1 (10 ml) para conseguir 420 mg del producto deseado (rendimiento: 75%). o.f.: 148-149°C. ^-NMR (CDCI;) d: 7.91(d,lH, J=9.1Hz); 7.48(d, 1H, J=2.6Hz); 7.34-7.26(m, 2H); 6.24-6.21 (m, 1H) ; 6.01(d,lH, J=3.3Hz); 4.49(s,2H); 3.91(s,3H); 3.87-3.81 (m, 4H) ; 2.03-1.96 (m, 4H).
Ejemplo 130 7 -Metoxi 4 -piridin-4-ilmet il-2H-ftalacin-1-ona (Compuesto 79) Una solución de ( 5-metoxi-3-oxo-l , 3-dibidro- isobenzofurano-1-il ) -trifenilo-fosfonio bromuro (43.5 g, 0.0861 mol), se preparó como se describió en el ejemplo 36, y 4piridincarboxaldehído ( 922 g, 0.0861 mol) en CH2C12 (300 ml ) se integró gota a gota con trietilamina (12 ml, 0.0861 mol) controlando la temperatura en baño de agua. Al cabo de 1 noche bajo agitación a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua, descolorada, se hizo anhidra y se secó. El residuo se suspendió en CH3OH (135 ml) y adicionado con hidrazma monohidratada (12.55 ml, 0.2583 mol) . Se sometió a reflujo la mezcla durante 1 hora, después se enfrió en agua/hielo, se filtró y se secó. El residuo se cristalizó en CH3OH para conseguir 8 g del compuesto en objeto. Las aguas madres se secaron y el residuo triturado en CH3OH (50 ml) pare conseguir otros 3.5 g más del producto deseado (total rendimiento: 50%) . XH-NMR (DMSO) S: 12.54(s,lH); 8.46-7.27(m, 7H) ; 4.28(s,2H); 3.90(s,3H).
Ejemplo 131 4 -Cloro- 6-metoxi -1 -piridin- 4 -ilmetil- ftalacina Una suspensión de 7-metoxi-4-piridin-4- ilmetil-2H-ftalacin-l-ona (11.4 g, 42.65 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 130, y P0C13 (7.95 ml, 85.30 m mol) en acetonitrilo (110 ml) se sometió a reflujo durante 1.5 horas. Se agregó más POCI3 (40 ml) y se dejó en reflujo por una noche. La mezcla se secó, disuelta en agua, neutralizada con NaHC03, se extrajo con CH2C12 y se secó. El residuo se sometió a cromatografía (eluyente: CH2C12/CH30H 97:3) para conseguir 2.9 g del producto deseado (rendimiento: 23.8%). XH-NMR (CDCI3) S: 8.48-7.15(m, 4H); 7.85- 7.40 (m, 3H) ; 4.62(s,2H); 4.00(s,3H).
Ejemplo 132 6-Metoxi-l-piridin-4-ilmetil-4-pirrolidin-l-ilftalacina (Compuesto 80) Obrando de la manera descrita en el ejemplo 129, pero bajo N7 y a partir de .cloro- 6-metoxil-piridin-4 -ilmet il-ftalacina (200 mg, 0.7 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 131, en DMF (5 ml) y pirrolidina (0.17 ml, 2.1 m mol), se consiguieron 180 mg del producto deseado (rendimiento: 65%) . XH-NMR (DMSO) d: 8.90-8.86(m, 2H); 8.27(d, 1H, J=9.IHz); 8.00-7.95(m, 3H); 7.78(dd, 1H, J=2.1Hz); 4.88(s,2H); 4.05-3.96(m, 4H); 4.02(s,3H); 2.09-2.02 (m, 4H) .
Ejemplo 133 3- [2- (2-Metoxi-etoxi) -etoxi 1-propina Una solución bajo N2 de 2- ( 2-metoxi-etoxi ) - etanol (4.9 ml, 41.61 m mol) en THF seco (50 ml ) se adicionó por porciones, a temperatura ambiente bajo agitación, con NaH 60% en aceite (1.66 g, 41.61 m mol) . La mezcla se mantuvo en agitación durante 30 minutos seguidamente se agregó gota a gota en una solución de 80% 3-bromo-propina en tolueno (5.1 ml, 45.77 m mol), y se sometió a agitación durante 1 hora, seguidamente se diluyó con éter etílico, lavada tres veces con agua, se hizo anhidra sobre a2S04 y se secó para conseguir 5 g del producto deseado en forma de aceite (rendimiento: 76%). XH-NMR (CDC13) d: 4.18(d, 2HJ=2.4Hz); 3.71-3.51 (m, 8H) ; 3.36(s,3H); 2.40(t, 1H).
Ejemplo 134 1- ( 3 , 5 -Dicloro-piridin- 4 -ilmetil ) -6-metoxi- 5- { 3- [ 2- ( 2 -metoxi -etoxi ) -etoxi] -prop-1-inil} -ftalacina (Compuesto 81) Una suspensión bajo N2 de 3- [ 2- ( 2-metoxi-etoxi ) -etoxil-propina (810 mg, 5.12 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 133, éster de ácido triflúor-metanosulfónico 1- ( 3, 5dicloro-piridin-4-ilmet il ) -6-metoxi-ftalacin-5-il (2 g, 4.27 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 73, y dietilamina (40 ml) se adicionó, bajo agitación, con bis (trifenilofosfina) PdCl2 (60 mg, 0.085 m mol) y Cul (16.18 mg, 0.085 m mol). Se sometió a reflujo la mezcla durante 6 horas y seguidamente se secó. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: acetato de etilo) para proporcionar un sólido que se recuperó en éter etílico, filtrado y se secó al vacio, a 40°C para conseguir 940 mg del producto deseado (rendimiento: 46%) . XH-NMR (DMSO) d: 9.62(s,lH); 8.68(s,2H); 8.59-7.99 (2d, 2H, J=9.3Hz); 4.99(s,2H); 4.59(s,2H); 4.09(s,3H); 3.74-3.40(m.8H); 3.21 (s,3H).
Ejemplo 135 Bencil-{ 3- [1- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-ftalacin-5-il] -allil } -metil -amino (Compuesto 82) Una solución de bencil- { 3- [ 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-ftalacin-5-il ] -prop-2-inil } -metil-amino (0.17 g, 0.36 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 74, en TIL (5 ml) y Pd/C 10% (0.07 g) se cargó en un aparato Parr a 2.7 atmósferas durante 1.5 horas. La mezcla se filtró a través de celita y se secó para proporcionar un aceite que se sometió a cromatografía instantánea (eluyente: CH2C12/CH30H/NH3 98:2:0.2, seguidamente 98:2:0.5) . El aceite resultante se cristalizó por éter isopropílico para conseguir 0.105 g del producto deseado (rendimiento: 61%). XH -NMR ( C DC 13 ) d : 9 . 4 0 ( s , l H ) ; 8 . 5 1 ( s , 2 H ) ; 8.17 y 7.62(2d, 2H, J=9.2Hz); 7.23-7.11 (m. 5H); 6.65(dt, 1H) ; 6.29(dt, 1H, J=11.5Hz, J=6.6Hz); 4.91(s, 2H) ; 3.98(s,3H); 3.34(s, H); 2.83(dd, 2H, J2HH=1.65Hz) .
Ejemplo 136 Éster de ácido metanosulfónico prop-2-inil Una solución de prop-2-in-l-ol (5 g, 89.19 m mol) en CH2C12 (25 ml ) se enfrió a 0-5°C y adicionada con trietilamina (13.6 ml , 98.11 m mol) y con una solución de metanosulfonil cloruro (7.6 ml , 98.11 m mol) en CH2C12 (20 ml) . Al cabo de 2 horas la mezcla se puso en una nevera por una noche. La mezcla se lavó con agua y la fase orgánica se secó para proporcionar 6.88 g del compuesto en objeto. XH-NMR (CDC13) d: 4.82(d, 2H, J=2.4Hz); 3.11 ( s , 3H ) ; 2.68 ( t . 1H).
Ejemplo 137 4 -Prop-2-inil -morfolina Una mezcla de ácido metanosulfónico prop-2-inil éster (3.44 g, 25.7 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 136, morfolina (5.4 g) y Na2C03 (3.3 g, 30.84 m mol) en etanol se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. El sólido se eliminó por filtración y la solución se concentró y vertida en agua. La mezcla se acidificó con HCl, se extrajo con éter etílico, alcalinizada con NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se hizo anhidra sobre Na2S04 y se secó para conseguir 3.87 g del producto deseado que se usó como indicado en el punto siguiente.
Ejemplo 138 1- ( 3 , 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil ) - 6-metoxi-5- ( 3- morfolin-4-il-prop-l-inil) -ftalacina (Compuesto 83) Obrando de la manera descrita en el ejemplo 74 a partir de éster de ácido triflúormetanosulfónico 1- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil) - 6-metoxi- ftalacin- 5-il (2 g, 4.27 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 73, 4 -prop-2-inil-morfolina (640 mg, 5.12 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 137, dietilamina (40 ml), bis (trifenilofosfina) PdCl2 (60 mg, 0.0854 m mol) y Cul (16 mg, 0.0854 m mol), se consiguieron 728 mg del producto deseado (rendimiento: 38.6%). XH-NMR (CDC13) d: 9.76(s,lH); 8.50(s,2H); 8.16 y 7.60(2d, 2 H ) ; 4.88(s,2H); 4.08 ( s , : H ) ; 3.80-3.75(m, 4H); 3.72(s,2H); 2.73-2.68(m, 4H).
Ejemplo 139 6-Metoxi-5-trimetilsilaniletinil-2H-ftalacin-l-ona Una solución de éster de ácido triflúor-metanosulfónico 6-metoxi -1 -oxo- 1 , 2-dihidro-ftalacin-5-il (4.52 g, 13.94 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 59, trimetilsililetina (3.94 ml, 27.88 m mol), bis (trifenilofosfina ) PdCl2 (245 mg, 0.384 m mol) y trictilamina (6.56 ml) en DMF (30 ml) se calentó a 60°C durante 4 horas. Se agregó más t rimet ilsililet ina (2 ml ) y la mezcla se calentó a 90°C durante 3 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se recuperó en acetato de etilo y el sólido se sacó por filtración. Tras evaporación, el residuo se recuperó en dictilcarbonatc , se lavó con agua, se secó, se evaporó de nuevo, se recuperó en éter etílico y se filtró consiguiendo 2.87 g del producto deseado (rendimiento: 75.6%). XH-NMR (DMSO) d: 12.70(s, 11-1); 8.33(s,lH); 8.22-7.58(m, 2H); 3.98(s,3H); 0.28(s, 9H).
Ejemplo 140 5 -Et inil -6-metoxi -2H-ftalacin-1-ona Una suspensión de 6-metoxi-5-trimet ilsilanilet inil-2H-ftalacin-1-ona (2.87 g, 10.20 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 139, en acetonitrilo (50 ml) se adicionó con NaOH 32% (15 ml) y se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se neutralizó con HCl concentrado y el precipitado se filtró. La fase acuosa se extrajo con cetato de etilo, la fase orgánica se secó y se recuperó en acetona. El sólido se sacó por filtración y se unió al precipitado anterior para conseguir 1.99 g del producto deseado (rendimiento: 97.3%).
XH-NMR (DMSO) d: 12.68(bs, 1H) ; 8.37(s,lH); 8.24-7.60(m, 2H); 4.82(s, 1H); 4.00(s,3H).
Ejemplo 141 6-Metoxi-5-piridin-4-iletinil-2H-ftalacin-l-ona Una suspensión de 5-et inil-6-metoxi-2H- ftalacin-1-ona (1.9 g, 9.49 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 140, 4-bromopiridina clorhidrato (2.214 g, 11.39 m mol), bis (trifenilofosfína) PdCl2 (133 mg, 0.1998 m mol) y Cul (36 mg, 0.1898 m mol) en dietilamina (40 ml) se calentó a 75°C durante 1 hora, enfiiada, diluida con agua (40 ml) y el sólido se filtró al cabo de 30 minutos bajo agitación. El sólido se suspendió en acetona, sometido a agitación durante 15 minutos, filtrado de nuevo y se secó en horno a 45°C al vacío consiguiendo 2.263 g del producto deseado (rendimiento: 86%) . 1H-N R(DMSO) d: 8.56(s,lH); 8.30-7.65(m, 2H); 4.05 (s, 3H) .
Ejemplo 142 I-Cloro- 6-metoxi- 5 -piridin- 4 -ilet ini 1-ftalacina Una suspensión bajo N2 de 6-metoxi-5-piridin-4-iletinil-2H-ftalacin-1-ona (2.26 g, ) , se preparó como se describió en el ejemplo 141, en P0C13 (40 ml) se calentó durante 3 horas a 85°C, seguidamente se secó. El residuo se recuperó en una solución saturada de NaHC03 hasta alealinidad, seguidamente se filtró y se extrajo con acetato de etilo. El sólido se disolvió en una mezcla CH2Cl2/CH3OH/acetato de etilo, se secó sobre Na2S04 y filtrado. La solución se agregó a la fase orgánica anterior y se secó proporcionando un residuo que se recuperó en acetona y filtrado consiguiendo la final 1.5 g del producto deseado (rendimiento: 62%) . XH-NMR (CDC13) E: 9.87(s,lH); 8.70-7.70(m, 4 H ) ; 8.41- 8.04 (m, 2H) ; 4.14 (s, 3H) .
Ejemplo 143 1- (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmetil ) -6-metoxi-5-piridin- 4-iletinil-ftalacina (Compuesto 84) Obrando de la manera descrita en el ejemplo 15 a partir de l-cloro-6-metoxi-5-piridin-4 -ilet inil- ftalacina (1.38 g, 4.66 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 142, 3 , 5-dicloro-4- metilpiridina (1.887 mg, 11.65 m mol), DMF (20 ml), NaH (466 mg, 11.65 m mol), se consiguieron 793 mg del producto deseado. H-NMR (CDCI3) d: 9.83(s,lH); 8.68-8.64(m, 2H) ; 8.52 (s, 2H) ;8.25 y 7.66(2d, 2H, J=9.3Hz ) ; 7.51- 7.48(m, 2H) ; 4.91(s,2H); 4.15(s,3H).
Ejemplo 144 3- (3, 5-Dicloro-piridin-4-ilmet ileno ) -6-metoxi-l- tiazol-2-il-l,3-dihidro-isobenzofurano-l-ol Una solución lechosa de 2-bromot iazol (5.6 g, 34.2 m mol) en éter etílico seco (17 ml) se adicionó gota a gota a una solución de n-butil litio (14.4 ml, 36 m mol) en éter etílico seco (50 ml), bajo N2 a -80°C. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a -80°C durante 15 minutos, seguidamente se agregó despacio una solución de 3- ( 3, 5-dicloro-piridin-4-ilmet ileno) -6-metoxi-3H-isobenzofurano-l-ona (10 g, 31 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 37, en THF seco (60 ml) . Al cabo de 45 minutos a -78°C, la solución resultante se trató con NH, Cl saturado, con agua y llevada a temperatura ambiente. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo, descolorada con carbón, se filtró a través de celita y se concentró al vacío. La espuma resultante se sometió a cromatografía instantánea (eluyente pctrolato: acetato de etilo 6:4) consiguiendo 4.64 g del producto deseado (rendimiento: 38%). ^-NMR (CDC13) d: 8.42(s,2H); 7.88-6.80(m, 3H); 7.77(d,lH, J=3Hz); 7.38(d, 1H); 5.37(s,lH); 3.87 (s, 111) ; 3.83 (s, 3H) .
Ejemplo 145 3- ( 3 , 5-Dicloro-l-oxi-piridin-4-ilmetilenol-6-metoxi- l-tiazol-2-il-l .3-dihidro-isobenzofurano-l-ol Bajo N2, se agregó ácido m-cloroperbenzóico (4.15 g, 13.2 m mol) a una solución de 3- ( 3 , 5dicloro-piridin-4-ilmetileno) - 6-metoxi- 1-t ia zol -2 -il-1 , 3-dihidro-isobenzofurano-1-ol (4.47 g, 11 m mol), preparado como se describió en el ejemplo 144, en CHCI3 (45 ml) y se sometió a reflujo la mezcla por una noche. Se agregó más ácido m-cloroperbenzóico (0.34 g) y se sometió de nuevo a reflujo la mezcla, después se enfrió con hielo. El sólido se filtró y lavado con CHCI3 y con éter etílico consiguiendo un sólido crudo. Las aguas madres se lavaron con agua, con Na2S2?5 y con agua/Na2C03, descoloradas con carbón, filtradas a través de celita y se concentró al vacío. El sólido resultante se unió al conseguido previamente y se purificó por cromatografía instantánea (eluyente CH2Cl2:CH3?H 95:5) consiguiendo un sólido que se trituró en éter etílico para conseguir al final 2.56 g del producto deseado (rendimiento: 55%). p.f. 230-233°C (dec.) ^-NMR (DMSO) d: 8.59-8.55(m, 2H); 7.80-7.71 (m, 2H); 7.77-6.82(m, 3H); 7.33(s,lH); 5.22 (s, 1H) ; 3.81 (s, 3H) .
Ejemplo 146 1- (3, 5-Dicloro-l-oxi-piridin-4 -ilmetil) -6-metoxi-4- tiazol-2-il-ftalacina (Compuesto 85) Se agregó ácido acético (1.68 g, 28 m mol) y seguidamente hidrazina monohidratada (0.3 g, 5.88 m mol) a una suspensión de 3- ( 3 , 5-dicloro-l-oxi-piridin-4-ilmetileno) -6-metoxi-l-tiazol-2-il-l, 3-dihidro-isobenzofurano-1-ol (2.36 g, 5.6 m mol), se preparó como se describió en el ejemplo 145. Se sometió a reflujo la mezcla durante 5 horas, se dejó en reposo durante 2 días y seguidamente se sometió de nuevo a reflujo por una noche. Se agregó más hidrazina monohidratada (5.88 m mol) y la mezcla se sometió a reflujo por una noche, se enfrió con hielo, se filtró y lavada con mucha agua. Tras se secó a 60°C al vacio, el sólido resultante se sometió a cromatografía instantánea (eluyente acetato de etilo) consiguiendo un sólido que se trituró en éter etílico para conseguir al final 1.59 g del compuesto en objeto, p.f. 248.4249.4°C (dec). XH-NMR (CDC13) d: 9.35(d, 2H, J=2.6Hz); 8.22(s,2H); 8.14(d, 1H, J=9.1Hz); 8.06(d,lH, J=3.3Hz); 7.61(dd,lH); 7.51(d,lH); 4.87(s,2H); 4.07 (s, 3H) .
Ejemplo 147 Inhibición de la enzima PDE 4 a ) Separación de leucocitos polimorfonucleares humanos Los leucocitos polimorfonucleares (PMNs) se separaron de la sangre periférica de sujetos voluntarios sanos según cuanto descrito Boyum A. (Scand. J. Immunol., 1976, 5th supl . , 9). En breve, se efectuó la separación de los PMNs mediante centrifugación en gradiente Ficoll-Paque seguida por sedimentación en destrano y se eliminó la contaminación por glóbulos rojos mediante lisis hipotónica . b) Purificación de la enzima PDE 4 Los PMNs humanos se suspendieron en tampón TRIS/HC1 (lOmM, pH 7.8) que contenía MgCl2 (5mM), EGTA (4mM), mercaptoetanol (5mM), TRITON-X100 (1%), pepstatina A (lµM), PMSF (lOOµM) y leupeptina (lµM), y se homogenizaron mediante Polytron. El homogeneizado se centrifugó a 25.000 x g durante 30 minutos a 4°C y la enzima PDE 4 se purificó por cromatografía de intercambio iónico usando la técnica FPLC según cuanto descrito por Schudt C. ct al. (Naunin- Schmidberg's Arch. Farmacol., 1991, 334, 682). El flotante se sembró en una columna UNO Q12 (BioRad) y la enzima se lixivió mediante gradiente sodio acetato entre 50mM y 1M a una velocidad de 4.5 ml/rrinuto. Las fracciones que contenían actividad enzimática se reunió, dializadas contra agua y se concentró. La Enzima PDE 4 resultante se conservó a -20°C ante glicol etileno (30% v/v) hasta el momento del uso. c) Inhibición de la actividad de PDE 4 La actividad de la enzima se evaluó mediante un kit (Amersham) para Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA). La reacción eN2imática se realizó en un volumen final de 100 µl de tampón TRIS/HC1 (50mM, f7.5), MgCl2 (8.3mM), EGTA (1.7mM), cAMP (llµM) y [3H[cAMP (-100.000 dpm) como trazador. Los compuestos de la invención, los de referencia o el vehículo se agregaron en distintas concentraciones. Como compuestos de referencia se usaron 6, 7-c'imetoxi-4 - (piridin-4-il-metil ) -2H-ftalacin-1-ona (referencia 1) y 6, 7-dimetoxi-4- (piperidin-4-il-metil ) -2H-ftalacin- 1-ona (referencia 2) incluidos por la fórmula general de la solicitud de patente EP-0 722 936 (a rombre de Eisai) . La reacción se inició agregando 1.5 µg de proteína e incubando durante 40 minutos a 3C°C. Se agregaron partículas SPA (50 µl ) que contenían 18 mM de sulfato de zinc para detener la reacción y al cabo de 20 minutos, a temperatura ambiente, se midió la radioactividad utilizando un contador de centelleo . El valor IC50 hace referencia a la concentración nanomolar del compuesto requerida para inhibir la hidrólisis cíclica nucleotida al 50%, y se calculó mediante análisis de regresión no lineal. Los compuestos con fórmula I de la presente invención han demostrado ser capaces de inhibir selectivamente la PDE 4. Los resultados en mostrados en la Tabla 1 presentada a continuación.
Ejemplo 148 Inhibición de la liberación de TNFa a ) Separación de monocitos humanos Los monocitos se separaron de la sangre periférica de voluntarios sanos según el proceso de Schreek L. et al. (J. Nati. Cáncer Inst., 1964, 32, 507) . La población de monocitos y linfocitos se separó mediante centrifugación sobre gradiente Ficoll las células, diluidas a una densidad de 2.5xl06 células/ml en medio de incubación RPMI1640 con un contenido del 1% de suero fetal bovino inactivado, penicilina (100 U/ml) y estreptomicina (100 µg/ml) se colocaron en placas de 24 pocitos (1 ml/pocito) y se dejó a adherir durante 1 hora a 37°C con C02 5%. Los linfocitos no adheridos se removieron por aspiración y los monocitos adheridos a la placa se usaron tal y como se describió en el paso sucesivo. b) Ensayo de liberación de TNFa La liberación de TNFa por parte de los monocitos humanos se midió según el método de Bamette M. et al. (Biochemical Farmacology, 1996, 51, 949). Se incubaron los monocitos durante 1 hora con 1 ml de medio de incubación RPMI1640 (1% suero fetal bovino inactivado, 100 U/ml penicilina y 100 µg/ml streptomicina) que contenías distintas concentraciones de los productos según la presente invención o el vehículo para los controles. La liberación de TNFa por los monocitos se indujo añadiendo 1 ng/ml de LPS ( lipopolisacárida de E. Coli) y al cabo de 16 horas de incubación a 37°C, C02 5 %, se procedió a remover el medio de incubación, se centrifugó y el flotante, se guardaron a 80°C hasta la ejecución del ensayo TNFa mediante dosificación ELISA con kit (Amersham). Los resultados, expresados como IC5o se sacaron con los mismo cálculos explicados en el ejemplo 147.
Tabla2 Ejemplo 149 inhibición de las enzimas PDE 3 y PDE 5 a ) Preparación de plaquetas humanas Las plaquetas humanas se prepararon a partir de, plasma rico en plaquetas (PRP) conseguidas de voluntarios sanos. El PRP se centrifugó a 2.200 r.p.m. durante 15 minutos a 4°C y la plaqueta se suspendió en solución de lisis (15 mi; 155 mM NH4C1, 10 mM KHC03 y 0.1 mM Na2EDTA, pH=7.4) e incubada durante 10 minutos en baño de hielo para remover la contaminación por eritrocito. Tras la centrifugación a 1.400 r.p.m. durante 10 núnutos a 4°C, las plaquetas se suspendieron en 10 ml de 145nM NaCl, 5mM KCI, lmM MgS04, 10 mM glucosa, 10 mM HEPES (f 7.4) y 0.05 U/ml de hirudin, y guardadas a -20°C hasta la homogeneización. Las plaquetas se curtieron en blanco se agregaron y 50 ml de 20mM TRIS (pH=6.5) que contenían 5mM ß-mercapto-etanol, 2mM EDTA, 50 mM sodic acetato y 50µM PMSF (tampón de homogeneización) . La suspensión de plaqueta seguidamente se homogeneizó mediante Polytron (Polytron PT 1200) durante 20 segundos. El producto homogeneizado se centrifugó a 14.500 r.p.m. durante 20 minutos a 4°C, y el flotante se aplicó a una columna UNO Q12 (Bio-Rad) . Las PDE 3 y PDE 5 se lixiviaron por gradiente lineal sodio acetato de 0.05M a 1M con una velocidad de 4.5 mvminutos. Las fracciones que contenían actividades enzimáticas (PDE 3 o PDE 5) se reunieron, dializadas contra agua y se concentró 10 veces por ultrafiltración. Las fracciones PDE 3 y PDE 5 se guardaron -20°C en glicol etileno (30% v/v) hasta el uso. b) Ensayo de la actividad de PDE 3 y PDE 5 La actividad de la enzima se evaluó mediante Ensayo de Proximidad de centelleo ( Scint illation Proximity Assay -SPA) con kit (Amersham) . La reacción enzimática se realizó en un volumen final de 100 W de tampón TRIS/HO (50mM, f7.5), MgCl2 (8.3mM), EGTA (1.7mM), cAMP (para ensayo PDE 3) o cGMP (para ensayo PDE 5) (lµM), [3M]cAMP o [3H)cGMP (10 µl ) , y lOµl de los compuestos de la invención o vehículo. La reacción se activó añadiendo la enzima (1.0 µg) e incubando durante 40 minutos a 30°C. Se agregaron partículas SPA (50 µl) que contenían 18 mM de sulfato de zinc para detener la reacción y al cabo de 20 minutos, a temperatura ambiente, se midió la radioactividad utilizando un contador de centelleo. Los compuestos se ensayaron a 10"6M y los resultados han sido expresados en porcentaje de inhibición .
Tabla 3 Compuesto PDE 3 % de PDE 5 % de inhibición a Inhibición 10~6M alO"6M 7 21 12 35 11 17 10 15 15 17 12 21 20 11 22 20 23 19 21 26 27 15 29 -4 38 -2 49 -10 10 54 33 56 -9 14 60

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES :
1. Un compuesto de la fórmula: en donde es un enlace individual o doble; Z es NH, metileno, una cadena de alquileno de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente ramificada y/o insaturada y/o interrumpida por un residuo de cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; A es fenilo o heterociclo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyente ( s ) seleccionado ( s ) entre grupos oxo, nitro, carboxi y átomos de halógeno, o un grupo COR , donde R4 es hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupo (s) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o por hicroxi; R es un grupo' alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o polifluoro-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
Rl está es un doble enlace o cuando es un enlace individual, es a) hidrógeno b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por arilo, por heterociclo o por un grupo
COR5 donde R5 es hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxiamino ; c) -CORe en donde Rß es hidrógeno, arilo, arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino opcionalmente alquilado o monohidroxilado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, _ I alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, HN-C-NH2 0 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por heterociclo; d) alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono; R2 representa dos átomos de hidrógeno o un grupo =0 cuando es un enlace individual, o , cuando es un doble enlace, R2 es hidrógeno, ciano, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amido, arilo o heterociclo opcionalmente sustituido, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquen lo de 2 a 8 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono opcionalmente ramificado y/o sustituido por arilo o heterociclo; ariloxi, heterocicliloxi, aril-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclil-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino sustituido por uno o dos grupo (s) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilamino, heterociclilamino, aril-. 144 alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, heterociclil- alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, o un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono o grupo 5 alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxi, oxo, arilo o heterociclo, y opcionalmente interrumpido por uno o más heteroátomo ( s ) o heterogrupo ( s ) : Los derivados N— >0 de los compuestos de la formula I y 10 las sales farmacéuticamente acaeptables de los mismos ; con la condición de que R2 es piridilo, R es metilo, Ri está ausente y R es hidrógeno, Z no es NH. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, 15 donde es un doble enlace o un enlace individual; Z es metileno o una cadena de alquileno de 2 a 6 átomos de carbono. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde es un doble enlace o un enlace 20 individual; Z es metileno o una cadena de alquileno de 2 a 6 átomos de carbono; y A es un heterociclo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, donde es un doble enlace o un enlace 25 individual; Z es metileno;y A es piridona sustituida por dos sustituyentes.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, de la formula
6. Un compuesto según la reivindicación 5, donde es un enlace individual y R2 representa dos átomos de hidrógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 5, donde es un doble enlace; y R2 es ciano, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, amido, heterociclo opcionalmente sustituido, alque>nilo de 2 a 8 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alrilo o heterociclo; ariloxi, heterocicliloxi, arilamino, heterociclilamino.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, de la formula en donde R2 es heterociclo.
9. Un compusto según la reivindicación 1, seleccionado entre: 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 - ilmetil) - 6-metoxi-4-fenil-ftalazina ; ester metílico del ácido 4 - ( 3 , 5-dicloro-piridin-4- ilmetil ) -7-metoxi-lH-ftalazin-2 -carboxílico ; bencil- { 3- [1- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil) -6-metoxi-ftalazin-5-il] -prop-2-inil }met i 1-amina ; diclorhidrato de 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmet il ) -6-metoxi-5- ( 5-morfolin-4-il-pent-l-inil ) -ftalazina; 3- [1- (3, 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) -6-metoxi-ftalazin-5-il] -prop-2-in-l-ol; 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmet il ) -6-metoxi-4-morfolin-4-il-ftalazina; 1- ( 3 , 5-dicloro-piridin-4 -ilmetil ) - 6-metoxi-4 - [1,2, 4]triazol-l-il-ftalazina. 10 Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, en mezcla con un portador aceptable. 11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas. 12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, para el tratamiento de enfermedades respiratorias. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuestos con fórmula donde es un enlace simple o doble; Z es NH, metileno, un cadena alquilénica (C2-C6) opcionalmente ramificada y/o insaturada y/o interrumpida por un residuo (C5-C7) cicloalquilo; un es fenilo o heterociclo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos oxo, nitro, carboxi y átomos de halógeno, o un grupo C0R4 donde R4 es hidroxi, (C?-C6) -alcoxi , amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos (C?-C6) alquilo o por hidroxi; R es un grupo (C_-C6) alquilo o poliflúor (Ci- C5) alquilo; Ri esta ausente cuando es un enlace doble o, cuando es un enlace simple, es (a) hidrógeno; (b) (C?-C3) alquilo opcionalmente sustituido por arilo, por heterociclo o por un grupo C0R5 donde R5 es hidroxi, (C_-C4) alcoxi o hidroxamino; (c)-COR6 donde R6 es hidrógeno, arilo, aril- (d-C6) alquilo, amino opcionalmente alquiloado o monohidroxilato, hidroxi, (C?-C4) alcoxi , carboxi, (C_-C4) alcoxicarbonilo, HN=C-NH2 , o (C1-C4) alquilo opcionalmente sustituido por heterociclo; (d) (C1-C4) -alquilosulfonil ; R2 representa dos átomos de hidrógeno o un grupo =0 cuando es un enlace simple, o, cuando es un enlace doble, R2 es hidrogeno, ciano, (C1-C4) alcoxicarbonilo, amido, opcionalmente sustituido por arilo o heterociclo, (C_-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo o (C2-C8) alquinilo opcionalmente ramificado y/o sustituido por arilo o heterociclo; ariloxi, heterocicliloxi, aril- (C1-C4) alcoxi , heterociclil - (C.-C4) alcoxi , amino sustituido por uno o dos grupos (C1-C4) -alquilo, arilamino, heterociclilamino, aril- (C1C4) alquiloamino, heterociclil- (C1-C4) -alquiloamino; R3 es hidrógeno, o un (C?-C8) alquilo, (C2-C8) alquenilo o (C2-C8) alquinilo grupo opcionalmente sustituido por hidroxi, oxo, arilo o heterociclo, y opcionalmente interrumpido por uno o más heteroátomos o heterogrupos ; los derivados N-»0 de los compuestos con fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores de la PDE 4.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
DE19921567A1 (de) * 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
ITMI20000261A1 (it) * 2000-02-16 2001-08-16 Zambon Group Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi
WO2001079181A2 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Annovis, Inc. Sulfur containing dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors
US6525049B2 (en) * 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
WO2002044157A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
ITMI20022739A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
ITMI20022738A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
JP4790594B2 (ja) * 2003-02-25 2011-10-12 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃインヒビターとしての、二環式ヘテロアリール基を含むヒドロキサム酸化合物
ITMI20031451A1 (it) * 2003-07-16 2005-01-17 Zambon Spa Derivati diidro-ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
AU2005260102A1 (en) * 2004-05-08 2006-01-12 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
EP1833803A4 (en) * 2005-01-03 2009-08-05 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL COMPOUNDS COMPRISING CASPASE ACTIVATORS AND INDUCERS OF APOPTOSIS AND THE USE THEREOF
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
WO2008061108A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Phthalazine derivatives
WO2010019417A2 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chymase inhibitors
CN102108078B (zh) * 2009-12-24 2013-10-30 沈阳药科大学 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途
CN104203919A (zh) * 2011-11-09 2014-12-10 艾伯维德国有限责任两合公司 可用作10a型磷酸二酯酶的抑制剂的杂环甲酰胺类

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2063249A (en) * 1979-10-09 1981-06-03 Mitsubishi Yuka Pharma 4-Phenylphthalazine derivatives
JPH03106873A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―ピリジルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤
DE69105572T2 (de) * 1990-03-30 1995-05-11 Mitsubishi Chem Ind 4-Phenylphthalazin-Derivate.
EP0634404A1 (en) 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
ATE267174T1 (de) * 1994-08-09 2004-06-15 Eisai Co Ltd Kondensierte pyridazinverbindungen
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4

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