JP2002521370A - フタラジン誘導体ホスホジエステラーゼ4阻害剤 - Google Patents

フタラジン誘導体ホスホジエステラーゼ4阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式(I): 【化1】 ZはNH、メチレン、又は任意に分岐していてもよい及び/又は不飽和であってもよい及び/又は(C5〜C7)シクロアルキル残基を中間にはさんでいてもよい(C2〜C6)アルキレン鎖;Aは一以上の置換基で置換されていてもよいフェニル若しくは複素環(ここで前記置換基はオキソ基、ニトロ基、カルボキシ基及びハロゲン原子から選択される)、又はCOR4基(R4はヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、又は一個若しくは二個の(C1〜C6)アルキル基若しくはヒドロキシで任意に置換されていてもよいアミノ);Rは、(C1〜C6)アルキル基又はポリフルオロ(C1〜C6)アルキル基;R1は、「実線プラス点線」が二重結合の場合存在せず、「実線プラス点線」が単結合の場合には、(a)水素;(b)アリール、複素環若しくは基COR5で任意に置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル基(ここでR5はヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、又はヒドロキシアミノ); 【化2】 (d)(C1〜C4)アルキルスルホニル;R2は、「実線プラス点線」が単結合の場合、二個の水素原子又は一個の=O基で、「実線プラス点線」が二重結合の場合には、R2は水素、シアノ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、アミド、任意に置換されていてもよいアリール若しくは複素環、又は任意に分岐していてもよい及び/又はアリール若しくは複素環で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル若しくは(C2〜C8)アルキニル;アリールオキシ、複素環オキシ、アリール(C1〜C4)アルコキシ、複素環(C1〜C4)アルコキシ、一個若しくは二個の(C1〜C4)アルキル基で置換されたアミノ、アリールアミノ、複素環アミノ、アリール(C1〜C4)アルキルアミノ、複素環(C1〜C4)アルキルアミノ;R3は、水素、又は任意にヒドロキシ、オキソ、アリール、若しくは複素環で置換されていてもよく且つ任意的に一個以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基を中間にはさんでいてもよい(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル若しくは(C2〜C8)アルキニル基]で表される化合物、式(I)の化合物のN→O誘導体、及びそれらの医薬として許容しうる塩。 【効果】 式(I)の化合物、そのN→Oの誘導体及びそれらの医薬として許容しうる塩はPDE4阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明はフタラジン誘導体、フタラジン誘導体を含む医薬組成物、及びホスホ
ジエステラーゼ4阻害剤としてのフタラジン誘導体の利用に関する。
【0002】
【従来の技術】
ホスホジエステラーゼは、cAMP(環状アデノシン−3’,5’−一リン酸
)の加水分解による不活化の主要機構の基礎となるアイソエンザイム・ファミリ
ーである。cAMPは、多くのホルモン、神経伝達物質及び薬剤に対する生物学
的応答を媒介する第二メッセンジャーであることが示されている[クレブス・エ
ンドクリノロジー第四回国際会議録、エクセプタメディカ、17〜29、197
3]。細胞表面に適切な作用物質が結合すると、アデニル酸シクラーゼが活性化
し、Mg2+−ATPがcAMPに変化する。cAMPは、アレルギー性及び非ア
レルギー性の各種呼吸器系疾患の病理・生理に寄与する細胞のすべてではないに
しても、大多数の活性を調節する。この結果、当然cAMP濃度の増加は、気道
平滑筋弛緩、マスト細胞メディエータ放出阻害(好塩基性顆粒細胞)、好中球及
び好塩基性球の脱顆粒の抑制、単球及びマクロファージの活性化の阻害等の有益
な効果をもたらす。従って、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、又はホスホ
ジエステラーゼを阻害可能な化合物は、気道平滑筋及び多数の炎症細胞の望まし
くない活性化を抑制することもありうると考えられる。
【0003】 ホスホジエステラーゼ・ファミリーには、他と明確に区別されるアイソエンザ
イム群、即ち、気道平滑筋及び炎症細胞のcAMPの加水分解に特異的なホスホ
ジエステラーゼ4(以下PDE4と称する)がある(バーンズ編、喘息の新薬、
トルフィー著「ホスホジエステラーゼ・アイソエンザイム:新規抗喘息剤の潜在
的ターゲット」IBCテクニカルサービス、1989)。この酵素についての研
究は、酵素阻害が単球及び好中球の活性化の阻害と同様に、気道平滑筋弛緩のみ
ならず、マスト細胞抑制、好塩基性球及び好中球の脱顆粒化をもたらすことを示
している。このように、PDE4阻害剤は喘息の治療において有効である。この
ような化合物は、アレルギー性及び非アレルギー性の種々の呼吸器系疾患の治療
へのユニークなアプローチを提供し、現行の治療と比較して顕著な治療優位性を
有する。
【0004】 腫瘍壊死因子(以下TNFαと称する)、即ち種々の細胞によって生産される
早期炎症活性を有するサイトカインの過剰或いは不規則な生産は、成人呼吸窮迫
症候群(ARDS)や慢性肺炎症疾患等、多数の疾病の媒介又は増悪に影響を与
える。従って、TNFαの好ましくない効果をコントロールできる化合物、即ち
このサイトカイン阻害剤は、多数の疾病に対して有効であると考えられる。 特許出願EP−722936(エーザイ)は、とりわけ次式:
【0005】
【化5】
【0006】 (式中、nは0〜4;R1は置換されていてもよい低級アルコキシ若しくはシク
ロアルキル又は−OR9基であって、R9は置換されていてもよいアリールアルキ
ル基、Xは−N=又は−NR6−で、R6は水素、低級アルキル基又は置換されて
いてもよいアリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル基;Yは−CO又
は−CB=で、BはNR78であり、R7及びR8の一方はHで、他方は置換され
ていてもよいヘテロアリールアルキル基であるか、或いは、Bは水素又は置換さ
れていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロア
リールアルキル基;Aは水素、ハロゲン原子、モノ若しくはジ置換されていても
よいアミノ基又は置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基若しくは
ヘテロアリールアルキル基を表し、上記残基を置換してもよい基としては、ハロ
ゲン原子が挙げられる)で表わされる化合物を請求している。この種の化合物は
cGMP−PDE(即ちPDE5)阻害剤としての活性を有するとされており、
一種のホスホジエステラーゼでcGMP−依存機構を介してのみ作用し、その適
用分野は心血管を対象としているのが注目される(シュット・Cら、ホスホジエ
ステラーゼ阻害剤、アカデミックプレス)。
【0007】 特許出願EP−634404(ローヌ・プーラン・アグリカルチャー)は、と
りわけ次式:
【0008】
【化6】
【0009】 (式中、Rはアリールアルキル基、特に、任意的にハロゲン原子で置換されてい
てもよいピリジル;R1は炭素数6までのアルキル鎖又はアリールアルキル基、
とりわけフェニル;R2はフェノキシ若しくはベンジルオキシ基;そしてm=0
〜4)で表されるフタラジノンを開示している。これらの化合物は殺虫剤として
有用である。 米国特許US−3,274,185(メッセンジル)は、とりわけ次式:
【0010】
【化7】
【0011】 (式中、Y及びY1は独立に水素又は低級アルコキシ;Zは任意にハロゲンで置
換されていてもよいフェニル、又は任意に低級アルキル若しくはアルコキシで置
換されていてもよいベンジル;そしてRは水素を表わす)で表わされるフタラジ
ンを開示している。これらのフタラジン類は、作用機構は不明であるが鎮静及び
血圧降下活性を有する。 米国特許US−3,813,384(アスタ−ヴェルケ)は、とりわけ次式:
【0012】
【化8】
【0013】 特許出願WO97/40020(シェーリングAG)は、次式:
【0014】
【化9】
【0015】 (式中、Yは−NR3−又は−N=、R1とR2はH、低級アルキル、ニトロ、ハ
ロゲン、アミノ、低級アルコキシ又は−CF3、R3はH、Hで置換された−CO
−、あるいはアリール、アミノ、低級アルコキシ、シクロアルキル、若しくはシ
クロアルコキシで置換された低級アルキルであるか、あるいはR3は低級アルキ
ル又はシクロアルキル、R4はH又は低級アルコキシ、R5は低級アルキルを表す
)で表される化合物を開示している。これらの化合物は興奮性アミノ酸の非競合
的拮抗剤であるといわれている。
【0016】 特許出願WO97/48697(ローヌ・プーラン・ロレ)は、PDE4及び
TNFαの阻害活性を有する、非常に広範な一般式で表された二環性化合物を開
示している。
【0017】 フタラジン化合物はこの特許出願の一般式に包含されるとも言えなくないが、
それにもかかわらず、例示された化合物のいずれもフタラジン誘導体ではなく、
このタイプの構造はクレームの範囲外である。 特許出願EP848000(田辺製薬)は、とりわけ次式:
【0018】
【化10】
【0019】 で表わされるフタラジン誘導体を開示しており、 式中、Aは、
【0020】
【化11】
【0021】 のうちのいずれかであり、 ここにおいて、R1及びR2は水素、あるいは任意に保護されていても良いヒド
ロキシ;R33は低級アルキル;R5及びR6は水素、アミノ、あるいは複素環を形
成しても良い。これらの化合物はPDE4阻害剤である。
【0022】
【課題を解決するための手段】
驚くべきことに、PDE4及びTNFαを阻害しうる新規なフタラジン誘導体
類がここに発見された。 従って本発明は式I:
【0023】
【化12】
【0024】 ZはNH、メチレン、又は任意に分岐していてもよい及び/又は不飽和であって
もよい及び/又は(C5〜C7)シクロアルキル残基を中間にはさんでいてもよ
い(C2〜C6)アルキレン鎖; Aは任意に一以上の置換基で置換されていてもよいフェニル若しくは複素環(
ここで前記置換基はオキソ基、ニトロ基、カルボキシ基及びハロゲン原子から選
択される)、又はCOR4基で、R4はヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、
又は一個若しくは二個の(C1〜C6)アルキル基若しくはヒドロキシで任意に
置換されていてもよいアミノ; Rは、(C1〜C6)アルキル基又はポリフルオロ(C1〜C6)アルキル基
; R1は、「実線プラス点線」が二重結合の場合は存在せず、「実線プラス点線
」が単結合の場合には、 a)水素; b)アリール、複素環、若しくは基COR5で任意に置換されていてもよい(C
1〜C6)アルキル基(ここでR5はヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ又
はヒドロキシアミノ);
【0025】
【化13】
【0026】 d)(C1〜C4)アルキルスルホニル; R2は、「実線プラス点線」が単結合の場合、二個の水素原子又は一個の=O
基で、「実線プラス点線」が二重結合の場合には、R2は水素、シアノ、(C1
〜C4)アルコキシカルボニル、アミド、任意に置換されていてもよいアリール
若しくは複素環、又は任意に分岐していてもよい及び/又はアリール若しくは複
素環で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル
若しくは(C2〜C8)アルキニル、;アリールオキシ、複素環オキシ、アリー
ル(C1〜C4)アルコキシ、複素環(C1〜C4)アルコキシ、一個若しくは
二個の(C1〜C4)アルキル基で置換されたアミノ、アリールアミノ、複素環
アミノ、アリール(C1〜C4)アルキルアミノ、複素環(C1〜C4)アルキ
ルアミノ; R3は、水素、又は任意にヒドロキシ、オキソ、アリール若しくは複素環で置
換されていてもよく且つ任意に一個以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基を中間に
はさんでいてもよい(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル若しく
は(C2〜C8)アルキニル]で表される化合物、 式Iの化合物のN→O誘導体、及びそれらの医薬として許容しうる塩に係るもの
である。
【0027】 本発明において好ましい化合物は、式Iの化合物中、「実線プラス点線」が二
重結合又は単結合;且つZがメチレン又は(C2〜C6)アルキレン鎖のもので
ある。
【0028】 本発明において更に好ましい化合物は、式Iの化合物中、「実線プラス点線」
が二重結合又は単結合;Zがメチレン又は(C2〜C6)アルキレン鎖;且つA
が任意的に一以上の置換基によって置換されていてもよい複素環であるものであ
る。
【0029】 本発明において更に好ましい化合物は、式Iの化合物中、「実線プラス点線」
が二重結合又は単結合;Zがメチレン;且つAが二個の置換基によって置換され
たピリジンであるものである。 このクラスに属する化合物のなかでも、好ましい化合物は式I−Aで表される
化合物:
【0030】
【化14】
【0031】 [式Iで、Zはメチレン、Aは3,5−ジクロロピリジン−4−イルであるもの
]である。
【0032】 更に好ましい化合物は、式I−Aの化合物中、「実線プラス点線」が単結合で
2が二個の水素原子であるものである。
【0033】 より好ましい化合物で他のクラスに属するものとしては、式I−Aの化合物中
、「実線プラス点線」が二重結合;R2がシアノ、(C1〜C4)アルコキシカ
ルボニル、アミド、任意に置換されていてもよい複素環、任意にアリール若しく
は複素環で置換されていてもよい(C2〜C8)アルケニル若しくは(C2〜C
8)アルキニル;アリールオキシ、複素環オキシ、アリールアミノ、複素環アミ
ノであるものである。 このクラスの化合物の中で、特に好ましい化合物は、式I−Bで表される化合
物:
【0034】
【化15】
【0035】 [式I−Aで「実線プラス点線」は二重結合、R3は水素、Rはメチルであるも
の](式中、R2は複素環)である。 本発明における好ましい化合物の具体例としては、次のものが挙げられる。 1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−フ
ェニルフタラジン; 4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1H−
フタラジン−2−カルボン酸メチルエステル; ベンジル−{3−[1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6
−メトキシ−フタラジン−5−イル]プロプ−2−イニル}−メチルアミン; 1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−5−(
5−モルフォリン−4−イル−ペント−1−イニル)−フタラジン ジヒドロク
ロリド; 3−[1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−
フタラジン−5−イル]プロプ−2−イン−1−オール; 1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−モ
ルホリン−4−イル−フタラジン; 1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−[
1,2,4]トリアゾール−1−イル−フタラジン。
【0036】
【発明の実施の形態】
式Iで表わされる化合物は一以上の不斉中心を有していてもよく、従って、立
体異性体の形態であってもよい。本発明の対象は、単一の立体異性体のみならず
立体異性体の混合物の形態の式Iの化合物である。
【0037】 式Iで表わされる化合物はPDE4阻害剤及びTNFα阻害剤としての活性を
有し、従って、例えばCOPD、喘息、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性及び
炎症性疾患の治療薬として用いられる。
【0038】 複素環とは、特に、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、ピペラジン、トリアゾール、モルホリン、ピロリジ
ン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピ
ペリジン、フラン、ピラン、チアゾール、イソチアゾ―ル、イソオキサゾ―ル、チオ
フェン等をいう。
【0039】 ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子をいう。
【0040】 アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル
、n−ブチル、s−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、1−メチル−ブ
チル、2−メチル−ブチル、3-メチル−ブチル、3-メチル−2-ブチル、n−
ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。(C5〜C7)シクロアルキル
基としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが意味され
、一方、アリールとは炭素数6〜10の芳香族環又は系を意味し、アリールとア
リール−(C1〜C10)アルキルの具体例としては、フェニル、ベンジル、フ
ェネチル、フェニル−ペンチル、ナフチル、インダニル、インダニル−ペンチル
等が挙げられる。
【0041】 酸化型のN→O基が存在する場合、それがフタラジン環上に存在する窒素原子
を含んでもよく、Aが複素環式置換基である場合、A上に存在する窒素原子を含
んでいてもよい。
【0042】 式Iで表わされる化合物の医薬として許容しうる塩は、例えば、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマ
ル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、3,
7−ジ−tert−ブチルナフタレン−1,5−ジスルホン酸(ジブジン酸)等
の有機酸及び無機酸の塩、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基との塩が挙げられる。
【0043】 式Iで表わされる化合物は、当業者に公知の方法により合成できる。例えば、
式II:
【0044】
【化16】
【0045】 (式中、RとR3は前記の通りで、R2aは水素、任意に置換されていてもよいア
リール若しくは複素環、又は任意にアリール若しくは複素環で置換されていても
よい(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル若しくは(C2〜C8)
アルキニル)で表わされる化合物から出発することができるが、これは各種経路
で調製できる。例えば、式III:
【0046】
【化17】
【0047】 (式中、R及びR3は前記と同義)で表わされる化合物をn−ブチルリチウム等
の強塩基で処理して式IIIa:
【0048】
【化18】
【0049】 (式中、R及びR3は前記と同義でMはリチウム又はナトリウム)で表わされる
化合物を得る。この化合物を、ホルミル求電子性試薬で処理することによりR2a が水素である式IIの化合物を得る。これを、適切な有機金属、例えばグリニャ
ール試薬で処理してR2aが水素以外である式IIの化合物とし、式IV:
【0050】
【化19】
【0051】 (式中、R、R2a、R3は前記と同義)の化合物を得る。これを例えばピリジン
−SO3複合体、DMSOおよびトリエチルアミンで酸化して所望の化合物II
を得る。
【0052】 式IVの化合物は、式IIIaの化合物から出発して、式V: R2a−CHO (V) (式中、R2aは前記と同義)で表されるアルデヒドを化合物IIIaよりも過剰
モル用い、式IIIaの化合物と反応させることによっても得ることができる。
【0053】 更に、R2aが水素以外である式IIの化合物は、式IIIaの化合物を例えば
塩化亜鉛等の適切な塩で金属交換し、続いて例えばパラジウム等の遷移金属触媒
の存在下、塩化アシルと反応させることによって、直接合成することもできる。
【0054】 式IIで表される化合物のオキサゾリン基を除去した後、プロトン性溶媒中、
ヒドラジンで処理し、式VIで表されるフタラジノン:
【0055】
【化20】
【0056】 (式中、R、R2a、R3は前記と同義)を得、これを例えばオキシ塩化リン等の
ハロゲン化剤で処理して、式VIIで表される化合物:
【0057】
【化21】
【0058】 (式中、R、R2a、R3は前記と同義、Xは臭素又は塩素原子)を得る。これを
式(VIII): A−Z−Y (VIII) (式中、A及びZは前記と同義、Yは例えばLi、Na、Mgのような金属又は
遷移金属複合体)で処理して、式Iの化合物中、次のもの、即ち、「実線プラス
点線」が二重結合である場合R2は前掲の通りでR1は存在しない式Iの化合物を
得る。
【0059】 R1が存在する式Iの化合物を得ようとする場合、「実線プラス点線」が二重
結合でR2が水素である式Iの化合物を、当業者に公知の方法に従って処理する
。例えば、Pd/CあるいはPtO2の存在下での水素による還元によって式I
中、R1が水素である式Iの化合物が得られる。これを続いて適切なスルホン化
剤あるいはアシル化剤で処理して、式IでR1が(C1〜C4)アルキルスルホ
ニル又は−CO−R6(ここでR6は前記と同義)である化合物を得る。 あるいは、式Iの化合物は、式(VIII)の酸:
【0060】
【化22】
【0061】 (式中、RとR3は前記と同義)から出発して、これをホルムアルデヒドおよび
HClと反応させて式(IX)で表される化合物:
【0062】
【化23】
【0063】 (式中、RとR3は前記と同義)とする。この化合物をベンゾイルペルオキシド
あるいは2,2’−アゾイソブチロニトリル等の触媒の存在下、例えばN−ブロ
モスクシンイミドでハロゲン化し、式X:
【0064】
【化24】
【0065】 (式中、R、R3、Xは前記と同義)で表される化合物とする。この化合物をト
リフェニルホスフィンで処理し、式XI:
【0066】
【化25】
【0067】 (式中、R、R3、Xは前記と同義)で表される化合物とする。この化合物を式
XIIのアルデヒド: A−Z’−CHO (XII) (式中、Aは前記と同義で、Z’はメチレン又は任意に分岐してもよく及び/又
は不飽和であってよく及び/又は(C5〜C7)シクロアルキル残基を中間には
さんでもよい(C2〜C5)アルキレン鎖、あるいはZ’は存在しない)と、例
えばトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で反応させて、式XIII:
【0068】
【化26】
【0069】 (式中、R、R3、Z’、Aは前記と同義)で表される化合物とする。この化合
物をヒドラジンと反応させることにより、次の条件を満たす式Iの化合物を得る
:即ち、R1が水素、R2が基=O、Zがメチレン又は任意に分岐してもよく及び
/又は不飽和であってよく及び/又は(C5〜C7)シクロアルキル残基を中間
にはさんでもよい(但し、第1の炭素原子上においてでない)(C2〜C5)ア
ルキレン鎖である式Iの化合物。このような式Iの化合物を適切なアルキルハラ
イド又はスルホネートと、例えば水素化ナトリウム等の塩基の存在下で反応させ
ると、R1が水素以外の置換基である式Iの化合物を得ることができる。
【0070】 R1が水素である式Iの化合物から、それ以外の式Iの化合物であってZが次
のものを得ることができる:即ち、Zがメチレン又は任意に分岐してもよく及び
/又は不飽和であってよく及び/又は(C5〜C7)シクロアルキル残基を中間
にはさんでもよい(但し、第1の炭素原子上においてでない)(C2〜C5)ア
ルキレン鎖である、式Iの化合物。例えば、それをPOCl3又はPOBr3等の
ハロゲン化剤と反応させることにより、式XIVで表される中間体:
【0071】
【化27】
【0072】 (式中、A、R、R3、Z、Aは前記と同義)とする。この中間体を例えばパラ
ジウム等の触媒の存在下でカップリング反応に付すか、あるいは芳香族求核置換
に付すと、次の式Iの化合物が得られる:即ち、「実線プラス点線」が二重結合
である場合R2は前掲の通りであり、そしてZはメチレン又は任意に分岐しても
よく及び/又は不飽和であってよく及び/又は(C5〜C7)シクロアルキル残
基を中間にはさんでもよい(但し、第1の炭素原子上においてでない)(C2〜
C5)アルキレン鎖である式Iの化合物。
【0073】 置換基R3が水素以外の場合、この置換基は上記の様々な合成経路の出発物質
中に既に存在するものであることもでき、あるいは当業者に知られた方法に準じ
た工程によって導入及び/又は修飾しうるものであることもできる。例えば、R 3 がアリール又は複素環で任意に置換されていてもよい(C2〜C8)アルケニ
ル若しくは(C2〜C8)アルキニルである場合、水素添加によって対応する(
C1〜C8)アルキル又は(C2〜C8)アルケニル残基とすることができる。
このような水素添加は当業者に知られた方法によって行うことができる。 あるいは、式XV:
【0074】
【化28】
【0075】 (式中、R、R2は前記と同義)の化合物のヒドロキシ基を例えばトリフルオロ
メタンスルホン酸(triflic acid)無水物等で活性化して式XVI:
【0076】
【化29】
【0077】 (式中、R、R2は前記と同義、Wは活性化基)の化合物を得る。次いでこの化
合物を、例えばパラジウム等の触媒の存在下でカップリング反応に付すと、式V
Iで表される所望の化合物が得られ、これを次に上記のように処理して式Iの化
合物を得る。 式XVの化合物は、例えば、式XVIIの化合物:
【0078】
【化30】
【0079】 (式中、Rは前記と同義であり、Bzはベンジル基)から出発して、例えば過マ
ンガン酸カリウムおよびテトラブチルアンモニウムブロミドで酸化して式XVI
IIで表される酸:
【0080】
【化31】
【0081】 (式中、RとBzは前記と同義)とし、これを例えば塩化チオニルで処理して対
応する式XIXのアシルハライド:
【0082】
【化32】
【0083】 (式中、R、Bz、Xは前記と同義)へと転換する。これを少なくとも等モル量
のジエチルアミンと反応させて式XXで表されるベンズアミド:
【0084】
【化33】
【0085】 (式中、RとBzは前記と同義)を得、これを例えばブチル-リチウム、tert
−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等の強有機塩基の存在下で、任意に
例えばテトラメチルエチレンジアミン等の配位子の存在下で、ジメチルホルムア
ミドと反応させることにより、式XXIa:
【0086】
【化34】
【0087】 (式中、RとBzは前記と同義でありR2’は水素)を得る。この化合物を酢酸中
でヒドラジンと反応させて、式XXIIで表される化合物:
【0088】
【化35】
【0089】 (式中、R、Bz、R2’は前記と同義)とし、これを酢酸中、HClで脱ベンジ
ルすることによって式XVの化合物が得られる。 化合物XXIIは、類似化合物(例えば化合物XVI)について既に報告され
ている方法に従って処理することにより、化合物XXIII:
【0090】
【化36】
【0091】 (式中、R、R2’、W、Z、Aは前記と同義)とすることができ、これをパラジ
ウムを用いたカップリング反応条件の下で反応させると、R2’が水素である式
Iの化合物を得ることができる。
【0092】 R2が水素以外である式Iの化合物を得るための代替法としては、次のものが
考えられる。即ち、式XXIaの化合物をR2”マグネシウムハライド(例えば
クロライド)あるいはR2”リチウム(ここでR2”は上記のR2と同義、但し水
素でない)で処理することにより式XXIVで表される化合物:
【0093】
【化37】
【0094】 (式中、R、Bz、R2”は前記と同義)を得る。この式XXIVの化合物を、例
えばピリジニウムクロロクロメート等の適切な酸化剤で処理し、式XXIbで表
される化合物:
【0095】
【化38】
【0096】 (式中、R、R2”は前記と同義)とする。式XXIa又はXXIbの化合物を酸
性媒体中、酢酸で処理することにより、式XXVの化合物:
【0097】
【化39】
【0098】 (式中、R、R2は前記と同義)とし、これをヒドラジンと反応させて式XVで表
されるフタラジノンを得る。 式Iで表わされる化合物のN−オキシドの合成は、式Iで表わされる化合物を
、例えばm−クロロ過安息香酸等の過酸で処理して行う。 式Iで表わされる化合物の塩は、公知の方法により調製する。 式Iで表わされる化合物は、インビトロでの酵素阻害活性試験(実施例147
)で示されるようにPDE4阻害剤であり、更にTNFα放出も阻害できる(実
施例148)。本発明の化合物を、その構造類似性の観点より選択した以下の化
合物と比較した。即ち、前述の特許出願EP722936(エーザイ)の一般式
に包含される6,7−ジメトキシ−4−(ピリジン−4−イルメチル)−2H−
フタラジン−1−オン(比較化合物1)及び6,7−ジメトキシ−4−(ピぺリ
ジン−4−イルメチル)−2H−フタラジン−1−オン(比較化合物2)である
。これらの比較化合物は化学的には類似しているが、PDE4阻害剤としての活
性は見られなかった。
【0099】 更に、本発明の化合物は、PDE3及びPDE5の酵素に関し、何ら活性を示
さなかった(実施例149)。
【0100】 本発明においては呼吸器系疾病に特に重点がおかれるとはいえ、式Iで表わさ
れる化合物は、心血管系への活性を有さないこととこれら選択性及び特異性の特
徴とにより、喘息、慢性閉塞性肺疾患症(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(A
RDS)、アレルギー性鼻結膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リューマ
チ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎のようなPDE4やTNFαが関与する疾
病の治療に特に適切なものとなることは明らかである。特に本発明化合物は、ア
レルギー性及び炎症性疾患の治療、とりわけCOPD、喘息及びアレルギー性鼻
炎の治療に有用である。
【0101】 治療のための投与量は一般に日量0.1〜1000mgで、経口単回投与量と
しては1〜200mgである。 本発明の更なる目的は、治療有効量の式Iで表わされる化合物又はその医薬と
して許容される塩と、適切な担体とを混合して含む医薬組成物を提供することで
ある。
【0102】 本発明に係る医薬組成物は、経腸投与又は非経口投与に適切な液体、好ましく
は経口投与に適した錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固体、又は経皮又は吸入投与
に適した剤形とすることができる。
【0103】 本発明に係る医薬組成物は、通常の技法により調製することができる。 本発明を更に例示するために、以下の実施例を記載する。 H−NMRスペクトルはヴァリアン(Varian)の機器を用いて200MHzで求
めた。δの表示はppmである。
【0104】
【実施例】
実施例12−(4−メトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキ
サゾ−ル 4−メトキシベンゾイルクロリド(100g;0.59mol)のCH2Cl2 (500ml)溶液を、2−アミノ−2−メチル−プロパン−1−オール(10
4.5g;1.17mol)のCH2Cl2(400ml)溶液に、N2下、氷水で
18℃前後に維持しながら、30分間で滴下した。3時間撹拌した後、析出物を
セライトで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。有機相を2℃にてN2下で撹拌し、
温度を10℃未満に維持しつつ塩化チオニル(123ml;1.77mol)を
滴下した。滴下終了後、反応混合物を一夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を5
%HClに取込み、エチルエーテルで2回抽出し、次いで抽出物を5%HClで
抽出した。水性相を濃NaOHでアルカリ性とし、エチルエーテルで3回抽出し
、減圧下で脱水、濃縮した。粗生成物を95〜98℃(30パスカル)で蒸留し
、標記化合物106.43gを得た(収率:87.6%)。1 H−NMR(CDCl3)δ:7.87−6.84(m,4H);4.04(s
,2H);3.80(s,3H);1.34(s,6H)
【0105】 実施例22−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−5−
メトキシ−ベンズアルデヒド 乾燥N2雰囲気下、実施例1で得た2−(4−メトキシ−フェニル)−4,4
−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール(20g;0.097mol)を
エチルエーテル(200ml)に溶解し、−2℃でn−ブチルリチウム(44m
l;0.11mol)に加え、温度を5℃未満に維持した。この混合物を撹拌し
、4時間後にDMF(15.4g;16.3ml;0.21mol)を添加した
。室温で一夜撹拌後、混合物を氷水で冷却、抽出した。次いで、水性相をエチル
エーテルで再度抽出し、有機相を水/NaClで洗浄し、炭で脱色し、減圧下で
脱水、濃縮し、標記化合物19gを得た(収率:84%)。
【0106】1 H−NMR(CDCl3)δ:10.75(s,1H);7.84−7.05(
m,3H);4.10(s,2H);3.86(s,3H);1.37(s,6
H)
【0107】 実施例36−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン 水(5ml)と、エタノール(50ml)と、濃H2SO4(4ml)とを混合
し、全体が100mlになるまでエタノールを加えて調製した混合物(30ml
)に、実施例2で得た2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾー
ル−2−イル)−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(2g;8.58mmol)
を溶解し、その溶液を20時間還流しながら撹拌した。次いで、少量になるまで
濃縮し、水に取込んでエチルエーテルで抽出した。有機相を水洗し、脱水乾固し
、生成した油状物を酢酸(14ml)に溶解し、N2下、酢酸(6ml)に溶解
したヒドラジン一水和物(1.25ml;25.7mmol)を滴下した。この
混合物を室温で3.5時間、その後80℃で4時間撹拌し、冷却し、ほとんど完
全に乾燥した後、水に取込んでNaHCO3で中和し、CH2Cl2で数回抽出し
た。有機相を水洗、脱水、濃縮した。残渣をCH2Cl2(10ml)中でトリチ
ュレートし、濾過して、標記化合物1.1gを得た(収率:73.4%)。m.
p.:200〜205℃。
【0108】1 H−NMR(DMSO)δ:12.50(s−broad,1H);8.26
(s,1H);8.14−7.37(m,3H);3.91(s,3H)
【0109】 実施例41−クロロ−6−メトキシ−フタラジン 室温の乾燥N2下、実施例3で得た6−メトキシ−2H−フタラジン−1−オ
ン(6.4g;36.3mmol)をアセトニトリル(65ml)中で撹拌して
調製した懸濁液に、オキシ塩化リン(6.8ml;73mmol)を滴下し、そ
の混合物を還流した。3時間後、混合物を濃縮、水に取込んでNaHCO3で中
和し、CH2Cl2で数回抽出した。有機相を水洗、脱水、濃縮して、標記化合物
6.94gを得た(収率98.3%)。m.p.:181〜183℃。
【0110】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.33(s,1H);8.21−7.20(m
,3H);4.00(s,3H)
【0111】 実施例51−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラ
ジン(化合物1) 3,5−ジクロロ−4−メチル−ピリジン(11.32g;70mmol)の
無水DMF(100ml)溶液を、室温のN2下で撹拌した後、油中60%Na
H(2.8g;70mmol)を加えた。室温で1時間放置した後、実施例4で
得た1−クロロ−6−メトキシ−フタラジン(6.8g;35mmol)のDM
F(250ml)溶液を加えた。得られた混合物は室温で20時間放置した後、
氷水(pH≒8)に注ぎ、CH2Cl2で数回抽出した。有機相を水洗し、脱水、
乾固して固体を得た。得られた固体をイソプロピルエーテル(100ml)中で
トリチュレートし、濾過した。母液を乾燥し、残渣を酢酸エチルを用いてフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、標記化合物8.9gを得た(収率:79.5%
)。m.p.:173〜175℃。
【0112】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.32(s,1H);8.50(s,2H);
8.11(d,1H,J=9.0Hz);7.56(dd,1H);7.20(
d,1H,J=2.6Hz);4.90(s,2H);4.00(s,3H)
【0113】 実施例61−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラ
ジン3−オキシド(化合物2) 室温のN2下、実施例5で得た1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル
メチル)−6−メトキシ−フタラジン(1g;3.13mmol)の無水CH2
Cl2(15ml)溶液に、m−クロロ過安息香酸(0.81g;4.7mmo
l)を撹拌しながら加えた。1時間後、得られた混合物を10%NaOHと水で
洗浄し、脱水、乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸
エチル 100%、次いで酢酸エチル/CH3OH=8:2)に付し、固体を得
た。得られた固体を酢酸/酢酸エチルから結晶化させ、標記化合物0.32gを
得た(収率:31%)。m.p.>230℃。
【0114】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.70(s,2H);8.66(s,1H);
8.37(d,1H,J=9.1Hz);7.42(dd,1H);7.34(
d,1H,J=2.4Hz);4.91(s,2H);3.94(s,3H)
【0115】 実施例71−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メト
キシ−フタラジン3−オキシド (化合物3) 室温のN2下、実施例5で得た1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル
メチル)−6−メトキシ−フタラジン(1g;3.12mmol)の無水CHC
3(15ml)溶液に、m−クロロ過安息香酸(1.62g;9.37mmo
l)を撹拌しながら加え、還流した。3時間後、混合物を冷却し、固体を分離し
た。母液を乾燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2 /CH3OH=95:5、次いで9:1)に付し、標記化合物0.68gを得た
(収率:62%)。m.p.>230℃。
【0116】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.41(s,1H);8.18(s,21H)
;8.00(d,1H,J=9.2Hz);7.32(dd,1H);6.93
(d,1H,J=2.5Hz);4.72(s,2H);3.98(s,3H)
【0117】 実施例81−[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)
−5−メトキシ−フェニル]−プロパン−1−オン 0℃のN2下、実施例1で得た2−(4−メトキシ−フェニル)−4,4−ジ
メチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾ−ル(4.5g;21.9mmol)の無
水エチルエーテル(90ml)溶液に、2.5Mのn−ブチルリチウム(9.6
ml;24.1mmol)のヘキサン溶液を撹拌しながら添加した。この反応は
4時間続いた。別のフラスコに、ZnCl2(4.48g;33mmol)の無
水エチルエーテル(60ml)懸濁液を調製し、この懸濁液に0℃でリチウム誘
導体の溶液を滴下した。滴下終了後、この混合物を室温で1.5時間放置し、そ
の後0℃に冷却し、次いで、酢酸パラジウム(0.25g;1.09mmol)
とトリフェニルホスフィン(0.57g;2.19mmol)を加え、5分後に
プロパノイルクロリド(2.13g;23.02mmol)を加えた。この混合
物を20時間静置し、その後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を脱
水、脱色、乾固して、標記化合物6.6gを得た(収率:75%)。
【0118】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.87−6.73(m,3H);4.00(s
,2H);3.80(s,3H);2.71(q,2H);1.31(s,6H
);1.16(t,3H,J=7.4Hz)
【0119】 実施例94−エチル−6−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン 水(10ml)とエタノール(100ml)と濃H2SO4(8ml)との混合
物(110ml)に、実施例8で得た1−[2−(4,4−ジメチル−4,5−
ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−5−メトキシ−フェニル]−プロパン−
1−オン(6.4g;15.9mmol)を溶解して、全体が200mlになる
までエタノールを加えた溶液を、20時間、N2下で還流しながら撹拌した。そ
の後、濃縮し、水で抽出し、エチルエーテルで数回抽出した。有機相を水洗し、
脱水、乾固し、油状物を得た。この油状物を酢酸に溶解し、15℃で、ヒドラジ
ン一水和物(1.56g;31.2mmol)の酢酸(10ml)溶液を添加し
た。添加終了後、混合物を80℃まで加熱し、20時間後、少量にし、水で抽出
した。これをNaHCO3で中和し、CHCl3で数回抽出した。有機相を脱水、
乾固し、残渣を得て、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸
エチル=9:1、次いで7:3)に付し、標記化合物1.34gを得た(収率:
44%)。m.p.:230〜235℃。
【0120】1 H−NMR(CDCl3)δ:12.3(s−broad,1H);8.18−
7.27(m,3H);3.92(s,3H);2.93(q,2H);1.2
4(t,3H,J=7.5Hz)
【0121】 実施例101−クロロ−4−エチル−6−メトキシ−フタラジン 室温の乾燥N2下、実施例9で得た4−エチル−6−メトキシ−2H−フタラ
ジン−1−オン(1.3g、6.76mmol)の無水アセトニトリル(20m
l)懸濁液に、オキシ塩化リン(2.07g;13.52mmol)を、撹拌し
ながら添加した。得られた混合物を還流し、2時間後に冷却し、次いで少量にし
、水で抽出した。ここに、Na2CO3を過剰に添加し、CH2Cl2で3回抽出し
た。有機相を脱水、乾固し、標記化合物1.34gを得た(収率:89%)
【0122】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.20−7.54(m,3H);4.01(s
,3H);3.30(q,2H);1.36(t,3H,J=7.4Hz)
【0123】 実施例111−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−4−エチル−6−メト
キシ−フタラジン(化合物4) 3,5−ジクロロ−4−メチル−ピリジン(1.75g;10.77mmol
)と、無水DMF(20ml)と、油中60%NaH(0.26g;10.77
mmol)と、実施例10で得た1−クロロ−4−エチル−6−メトキシ−フタ
ラジン(1.2g;5.39mmol)のDMF(25ml)溶液とから出発し
て、実施例5と同様に操作して、標記化合物0.66gを得た(収率:36%)
。m.p.:136〜138℃。
【0124】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H);8.12(d,1H,J
=9Hz);7.52(dd,1H);7.33(d,1H,J=2.5Hz)
;4.85(s,2H);4.00(s,3H);3.27(q,2H);1.
47(t,3H,J=7.3Hz)
【0125】 実施例12[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−5
−メトキシ−フェニル]−フェニル−メタノン 実施例1で得た2−(4−メトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5
−ジヒドロ−オキサゾ−ル(4.5g;21.9mmol)の無水エチルエーテ
ル(90ml)溶液に、2.5Mのn−ブチルリチウム(9.6ml;24.1
mmol)のヘキサン溶液を、0℃のN2下で撹拌しながら加えた。その反応は
4時間持続した。別のフラスコに、ZnCl2(4.48g;33mmol)の
無水エチルエーテル(60ml)懸濁液を調製し、リチウム誘導体の溶液を0℃
で滴下し、1時間後にベンゾイルクロリド(3.24g;23.02mmol)
を滴下した。得られた混合物を室温で3時間放置した後、ビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウムクロリド(280mg)を加えた。3日後、氷水中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗、脱水、乾燥し、標記化合物3.5gを
得た(収率:52%)。
【0126】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.86−6.95(m,8H);3.84(s
,3H);3.51(s,2H);0.98(s,6H)
【0127】 実施例136−メトキシ−4−フェニル−2H−フタラジン−1−オン 実施例12で得た[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾー
ル−2−イル)−5−メトキシ−フェニル]−フェニル−メタノン(3.4g;
11mmol)の3N HCl(45ml)懸濁液を、2日間、撹拌しながら還
流し、その後36%HCl(10ml)を加えた。20時間後、得られた混合物
を冷却し、CHCl3で数回抽出した。有機相を脱水、乾燥し、残渣を酢酸に溶
解し、ヒドラジン一水和物(0.96g、19.24mmol)の酢酸(7ml
)溶液で処理した。得られた混合物を、N2下で20時間、撹拌しながら80℃
で加熱し、次いで少量にし、水中に注いだ。次いで、過剰なNaHCO3で中和
し、CHCl3で抽出した。有機相を脱水、乾燥し、標記化合物0.6gを得た
(収率:37%)。m.p.:230〜235℃。
【0128】1 H−NMR(DMSO)δ:12.71(s,1H);8.29−7.00(
m,8H);3.8(s,3H)
【0129】 実施例141−クロロ−6−メトキシ−4−フェニル−フタラジン アセトニトリル(10ml)中の、実施例13で得た6−メトキシ−4−フェ
ニル−2H−フタラジン−1−オン(0.6g;2.38mmol)と、ホスホ
ラスオキシクロリド(0.44ml;4.76mmol)とから出発して、実施
例4と同様に処理し、標記化合物0.4gを得た(収率:62.5%)。
【0130】1 H−NMR(DMSOO)δ:8.33−7.26(m,8H);3.88(
s,3H)
【0131】 実施例151−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−フ
ェニル−フタラジン (化合物5) 3,5−ジクロロ−4−メチル−ピリジン(0.45g;2.81mmol)
の無水DMF(10ml)溶液から出発し、60%NaH(67mg;2.81
mmol)と、実施例14で得た1−クロロ−6−メトキシ−4−フェニル−フ
タラジン(0.38g;1.4mmol)のDMF(10ml)溶液とを用いて
実施例5と同様に処理し、標記化合物0.26gを得た(収率:47.3%)。
m.p.:206〜208℃。
【0132】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.51(s,2H);8.22−7.39(m
,8H);4.94(s,2H);3.87(s,3H)
【0133】 実施例16[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)−5
−メトキシ−フェニル]−フェニル−メタノール グリニャール試薬としてのマグネシウム屑(0.12g;4.71mmol)
のエチルエーテル(8ml)溶液を室温のN2下で撹拌した。エチルブロミド(
2滴)と、次いで、ゆっくりとブロモベンゼン(0.52ml;4.93mmo
l)のエチルエーテル(10ml)溶液と、1,2−ジブロモエタン(2滴)を
加えた。温度を上げて還流し、そのまま1時間保持した。得られた混合物を、実
施例2で得た2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−
イル)−5−メトキシ−ベンズアルデヒド(1g;4.29mmol)で処理し
、更に1時間還流した。その後、冷却し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出
した。有機相を水洗、脱水、乾燥し、標記化合物1.44gを得た(収率:98
%)。
【0134】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.23(s−broad,1H);7.80−
6.67(m,8H);5.86(s−broad,1H);4.15−3.7
9(m,2H);3.76(s,3H);1.31及び0.96(2s,6H)
【0135】 実施例171−[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)
−5−メトキシ−フェニル]−5−フェニル−ペンタン−1−オール 実施例1で得た2−(4−メトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−4,5
−ジヒドロ−オキサゾ−ル(1.85g;9mmol)の無水エチルエーテル(
37ml)溶液に、0℃で2.5M n−ブチルリチウム(4ml;9.9mm
ol)のヘキサン溶液を加え、温度を5℃未満に維持した。得られた混合物を0
℃で4時間放置し、その後、5−フェニル−ペンタナール(3.25g;20m
mol)の無水エチルエーテル(10ml)溶液を滴下し、温度を5℃未満に維
持した。この混合物を、2日間、室温で放置した後、氷水中に注いだ。相を分離
し、水性相をエチルエーテルで再度抽出した。次いで、有機相を炭で脱色し、脱
水、濃縮して油状物を得た。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(
溶離液:ペトロラタム/酢酸エチル=8:2、次いで7:3)で精製し、標記化
合物1.17gを得た(収率:35%)。
【0136】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.83−6.75(m,8H);4.65−4
.58(m,1H);4.12−4.02(m,2H);3.81(s,3H)
;2.63−2.55(m,2H);2.00−1.28(m,6H);1.3
6(s,6H)
【0137】 実施例181−[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−2−イル)
−5−メトキシ−フェニル]−5−フェニル−ペンタン−1−オン 実施例17で得た1−[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサ
ゾール−2−イル)−5−メトキシ−フェニル]−5−フェニル−ペンタン−1
−オール(0.62g;1.7mmol)のDMSO(10ml)溶液に、トリ
エチルアミン(35ml)を加え、30分後にピリジニウムスルファトリオキシ
ド(1.62g;10.2mmol)を加えた。6時間後、得られた混合物を1
0倍の水で希釈し、エチルエーテルで2回抽出した。有機相を水洗し、炭で脱色
し、脱水、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ペトロラ
タム/酢酸エチル=7:3)に付し、標記化合物0.37gを得た(収率:60
%)。
【0138】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.79−6.73(m,8H);3.96(s
,2H);3.81(s,3H);2.78−2.58(m,4H);1.82
−1.59(m,4H);1.28(s,6H)
【0139】 実施例196−メトキシ−4−(4−フェニル−ブチル)−2H−フタラジン−1−オン 実施例18で得た1−[2−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−オキサ
ゾール−2−イル)−5−メトキシ−フェニル]−5−フェニル−ペンタン−1
−オン(0.37g;1mmol)を、水(0.5ml)とエタノール(5ml
)と濃H2SO4(0.4ml)との混合物(5ml)に溶解し、全体が10ml
になるまでエタノールを加えた溶液を、20時間還流しながら撹拌した。次いで
、少量になるまで濃縮し、水で抽出し、エチルエーテルで抽出した。エーテル相
を水洗し、脱水、乾燥した。得られた油状物を酢酸(10ml)に溶解し、N2
下、ヒドラジン一水和物(0.45ml;3mmol)の酢酸(2ml)溶液を
滴下した。得られた混合物を80℃で3時間、室温で一夜、更に80℃で5時間
撹拌した。その後、冷却し、ほぼ乾燥させ、水で抽出して、NaOHでアルカリ
性にし、酢酸エチルで数回抽出した。有機相を水/NaClで洗浄し、脱水、濃
縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:石油/酢酸エチル=6
:4)に付し、標記化合物0.09gを得た(収率:29%)。
【0140】1 H−NMR(CDCl3)δ:10.03(s−broad,1H);8.40
−7.06(m,8H);3.91(s,3H);2.93−2.63(m,4
H);1.88−1.71(m,4H)
【0141】 実施例201−クロロ−6−メトキシ−4−(4−フェニル−ブチル)−フタラジン 実施例19で得た6−メトキシ−4−(4−フェニル−ブチル)−2H−フタ
ラジン−1−オン(0.2g;0.65mmol)の無水アセトニトリル(10
ml)溶液およびPOCl3(0.31g;1.95mmol)から出発して、
実施例10と同様に処理し、標記化合物0.22gを得た(化学量論的な収率)
【0142】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.20−7.13(m,8H);3.93(s
,3H);3.29−3.22(m,2H);2.72−2.64(m,2H)
;1.98−1.72(m,4H)
【0143】 実施例211−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−(
4−フェニル−ブチル)−フタラジン (化合物6) 3,5−ジクロロ−4−メチル−ピリジン(0.23g;1.4mmol)の
無水DMF(10ml)溶液と、油中55%NaH(0.061g;1.4mm
ol)と、実施例20で得た1−クロロ−6−メトキシ−4−(4−フェニル−
ブチル)−フタラジン(0.23g;0.7mmol)のDMF(5ml)溶液
とから出発して、実施例5と同様に処理し、標記化合物0.082gをアモルフ
ァスな吸湿性固体として得た(収率:21%)。
【0144】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.79−7.94(m,3H);8.72(s
,2H);7.27−7.10(m,5H);5.70(broad,H+);5
.12(s,2H);4.09(s,3H);3.48(t−broad);2
.60(t−broad,2H);1.88−1.61(m,4H)
【0145】 実施例224−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1,2
−ジヒドロ−フタラジン(化合物7) 実施例5で得た1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−
メトキシ−フタラジン(23.5g;73.4mmol)とPtO2水和物(0
.5g;2.2mmol)とのTHF(600ml)懸濁液を、室温で、2気圧
の水素添加装置に入れた。22時間後、得られた混合物をセライトで濾過し、乾
燥して標記化合物23.8gを得た(化学量論的な収率)。m.p.:181〜
183℃。
【0146】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.45(s,2H);7.37−6.63(m
,3H);4.20(s,2H);4.08(s,2H);3.83(s,3H
【0147】 実施例231−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−
1H−フタラジン−2−イル]−エタノン (化合物8) A 実施例5で得た1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6
−メトキシ−フタラジン(1g;3.12mmol)の氷酢酸(30ml)溶液
に、触媒量の10%Pd/CをN2下で撹拌しながら加え、得られた溶液を4気
圧の水素添加装置に入れた。2日後、得られた混合物を濾過し、乾燥した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=3:7)に
付し、標記化合物0.5gを得た(収率:50%)。m.p.:186〜188
℃。 B 前述の合成の変形例として、標記化合物を以下のように調製した。初めに、
実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−
メトキシ−1,2−ジヒドロ−フタラジン(2g;6.2mmol)の無水TH
F(60ml)溶液を0℃のN2下で撹拌した。混合物にトリエチルアミン(1
.57g;15.5mmol)、次いで、アセチルクロリド(0.44ml;6
.2mmol)を加えた。10分後、得られた混合物を室温にし、2.5時間室
温に維持した。その後、氷水中に注ぎ、CH2Cl2で数回抽出した。有機相を5
%NaOHと水で洗浄し、脱水、乾燥して固体を得た。得られた固体をアセトニ
トリル(70ml)から結晶化させ、Aと同様の物理化学的特性を有する標記化
合物1.95gを得た。
【0148】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H);7.46(d,1H,J
=8,6Hz);6.88(dd,1H);6.70(d,1H,J=2.4H
z);4.85(s,2H);4.29(s,2H);3.84(s,3H);
1.84(s,3H)
【0149】 実施例244−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1H−
フタラジン−2−カルボン酸アミド (化合物9) 実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−1,2−ジヒドロ−フタラジン(0.4g;1.24mmol)の
氷酢酸(8ml)溶液を、室温のN2下で撹拌しながら、シアン酸カリウム(0
.2g;2.48mmol)を加え、得られた反応混合物を20時間静置した後
、過剰な10%NaOHに注ぎ、CH2Cl2で数回抽出した。有機相を水洗し、
脱水、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸
エチル=3:7)に付し、標記化合物0.36gを得た(収率:80%)。m.
p.>230℃。
【0150】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H);7.47−6.69(m
,3H);5.01(broad,2H);4.82(s,2H);4.29(
s,2H);3.85(s,3H)
【0151】 実施例251−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−
1H−フタラジン−2−イル]−プロパン−1−オン (化合物10) 実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−1,2−ジヒドロ−フタラジン(1g;3.1mmol)のTHF
(35ml)溶液に、トリエチルアミン(1.08ml;7.76mmol)を
、室温の乾燥N2下で撹拌しながら滴下し、次いで0℃でプロピオニルクロリド
(0.323ml;3.72mmol)を滴下した。10分後、得られた混合物
を室温にし、3時間後に氷水中に注いだ。次いで、THFを蒸発させ、混合物を
CH2Cl2で数回抽出した。有機相を5%NaOHと水で洗浄し、脱水、乾燥し
て、固体を得た。得られた固体をアセトニトリル(50ml)から結晶化させ、
標記化合物1gを得た(収率:86%)。m.p.:195〜197℃。
【0152】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H);7.48−6.70(m
,3H);4.85(s,2H);4.29(s,2H);3.84(s,3H
);2.15(q,2H);0.87(t,3H,J=7.5Hz)
【0153】 実施例261−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−
1H−フタラジン−2−イル]−2−メチル−プロパン−1−オン (化合物11
) 実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−1,2−ジヒドロ−フタラジン(1g;3.1mmol)の無水T
HF(35ml)溶液と、トリエチルアミン(1.08ml;7.76mmol
)と、イソブタノイルクロリド(0.39ml;3.72mmol)とから出発
し、実施例25と同様に処理して、標記化合物1gを得た(収率:83%)。m
.p.210〜212℃。
【0154】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H);7.46(d,1H,J
=8.6Hz);6.88(dd,1H);6.71(d,1H,J=2.6H
z);4.83(s,2H);4.29(s,2H);3.84(s,3H);
2.80−2.60(m,1H);0.83(d,6H,J=6.8Hz)
【0155】 実施例27[4−(3,5−ジクロローピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1H
−フタラジン−2−イル]−フェニル−メタノン (化合物12) 実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−1,2−ジヒドロ−フタラジン(1g;3.1mmol)の無水T
HF(35ml)溶液とトリエチルアミン(1.08ml;7.76mmol)
と、ベンゾイルクロリド(0.43ml;3.72mmol)とから出発し、実
施例25と同様に処理して、標記化合物1.1gを得た(収率:85%)。m.
p.:190〜192℃。
【0156】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.24(s,1H);7.50−6.77(m
,8H);5.03(s,2H);4.22(s,2H);3.87(s,3H
【0157】 実施例281−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−
1H−フタラジン−2−イル]−2−フェニル−エタノン (化合物13) 実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−1,2−ジヒドロ−フタラジン(1g;3.1mmol)の無水T
HF(35ml)溶液と、トリエチルアミン(1.08ml;7.76mmol
)と、フェニルアセチルクロリド(0.49ml;3.72mmol)とから出
発し、実施例25と同様に処理して、標記化合物0.9gを得た(収率:66.
2%)。m.p.:143〜145℃。
【0158】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H);7.47(d,1H,J
=8.6Hz);7.2−6.85(m,6H);6.71(d,1H,J=2
.6Hz);4.88(s,2H);4.31(s,2H);3.84(s,3
H);3.58(s,3H)
【0159】 実施例294−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1H−
フタラジン−2−カルブアルデヒド (化合物14) ギ酸(0.123ml;3.255mmol)の無水THF(40ml)溶液
を室温の乾燥N2雰囲気下で攪拌しながら、1,1’−カルボニルジイミダゾー
ル(0.53g;3.255mmol)を加え、得られた混合物を1時間静置し
た。次いで、実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメ
チル)−7−メトキシ−1,2−ジヒドロ−フタラジン(1g;3.1mmol
)を少量ずつ加えた。6.5時間後、更にギ酸/カルボニルジイミダゾール混合
物を加え(添加量は上記の約1/3)、得られた混合物を室温で1時間攪拌し、
次いで一夜静置した。得られた混合物を氷水中に注ぎ、THFを蒸発させた後、
溶液をCH2Cl2にて数回抽出した。有機相をKHSO4、NaHCO3及び水で
順に洗浄し、次いで脱水、濃縮した。残渣をアセトニトリル(40ml)から結
晶化させ、標記化合物1gを得た(収率:92.6%)。m.p.:165−1
67℃
【0160】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H);8.29(s,1H);
7.47(s,1H,J=8.6Hz);6.89(dd,1H);6.71(
d,1H,J=2.6Hz);4.82(s,2H);4.29(s,2H);
3.85(s,3H)
【0161】 実施例304−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−2−メタンスルホニル
−7−メトキシ−1,2−ジヒドロ−フタラジン (化合物15) 実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−1,2−ジヒドロ−フタラジン(1g;3.1mmol)の無水T
HF(30ml)溶液と、トリエチルアミン(1.08ml;7.76mmol
)とメタンスルホニルクロリド(0.29ml;3.72mmol)とから出発
し、実施例25と実質的に同様の操作を行うことにより標記化合物0.9gを得
た(収率:75.6%)。m.p.:171−173℃
【0162】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H);7.48−6.73(m
,3H);4.45及び4.31(2s,4H);3.85(s,3H);2.
75(s,3H)
【0163】 実施例314−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1H−
フタラジン−2−カルボン酸メチルエステル (化合物16) 実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−1,2−ジヒドロ−フタラジン(1g;3.1mmol)の無水T
HF(35ml)溶液を室温の乾燥N2雰囲気下で攪拌しながら、1,1’−カ
ルボニルジイミダゾール(0.55ml;3.41mmol)を加え、得られた
混合物を1時間還流した。無水CH3OH(2ml)を加えた後、加熱を更に2
.5時間継続した。得られた混合物を冷却し、氷水中に注ぎ、次いでCH2Cl2 にて抽出した。有機相を、KHSO4、次いで5%NaOH、最後に水で洗浄し
、脱水、濃縮して固体を得た。この固体を、触媒量のNaOCH3を含むCH3
H中に添加した。得られた溶液を1.5時間還流した後冷却し、CH3OHを蒸
発させ、残渣を水とCH2Cl2にて抽出した。有機相をNaOHと水で洗浄し、
脱水、濃縮して固体を得た。この固体をCH3OHにてトリチュレートし、標記
化合物0.6gを得た(収率:52%)。m.p.:184−186℃
【0164】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.46(s,2H);7.36(d,1H,J
=8.6Hz);6.83(dd,1H);6.69(d,1H,J=2.6H
z);4.77(s,2H);4.32(s,2H);3.82(s,3H);
3.70(s,3H)
【0165】 実施例324−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1H−
フタラジン−2−カルボン酸メチルアミド (化合物17) 実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−1,2−ジヒドロ−フタラジン(1g;3.1mmol)の無水T
HF(35ml)溶液、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.55g;3
.41mmol)、およびメチルアミンのエタノール(2ml)溶液(8.03
M)から出発して、実施例31と実質的に同様の操作を行うことにより標記化合
物1gを得た(収率:86%)。m.p.:203−205℃
【0166】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H);7.41(d,1H,J
=8.6Hz);6.86(dd,1H);6.7(d,1H,J=2.6Hz
);5.63−5.55(m,1H);4.80(s,2H);4.27(s,
2H);3.84(s,3H);2.69(d,3H,J=5Hz)
【0167】 実施例334−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1H−
フタラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド (化合物18) 実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−1,2−ジヒドロ−フタラジン(1g;3.1mmol)の無水T
HF(35ml)溶液を室温の乾燥N2雰囲気下で攪拌しながら、1,1’−カ
ルボニルジイミダゾール(0.6g;3.72mmol)を加え、得られた混合
物を3時間還流した後、冷却した。次いで、ジメチルアミンのエタノール(5m
l)溶液(5.6M)を加えて再度還流した。44時間後、混合物を冷却し、氷
水中に注ぎ、CH2Cl2にて数回抽出した。有機相を5%NaOH、次いで水で
洗浄し、脱水、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキ
サン/酢酸エチル=1:1)に付し、次いで、アセトニトリル(30ml)から
結晶化させ、標記化合物0.44g(収率:36.4%)を得た。m.p.:1
60−162℃
【0168】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.45(s,2H);7.43(d,1H,J
=8.5Hz);6.88(dd,1H);6.71(d,1H,J=2.6H
z);4.49(s,2H);4.27(s,2H);3.84(s,3H);
2.64(s,6H)
【0169】 実施例346−メトキシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン 濃HCl(1L)を激しく攪拌しながら40%w/vホルムアルデヒド(65
ml;0.86mol)を加え、次いで、3−メトキシ安息香酸(100g;0
.66mol)を加えた。得られた混合物を、気体の発生を抑制しながら100
℃で30分間加熱した。得られた混合物を冷却し、析出物を濾取して保存した。
濾液を、水、次いで5%NaOHを用いて洗浄した。新たに得られた析出物をC
2Cl2にて2回抽出し、抽出液を脱水、濃縮した。濃縮物に、上記の濾取した
固体を加え、それらをCH2Cl2中に溶解し、ジエチルアミン(120ml:1
.15mol)にて処理した。24時間後、10%HClにて抽出し、相分離後
、CH2Cl2にて抽出した。有機相を10%NaOHにて洗浄し、次いで炭を用
いて脱色し、脱水、濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、次いで攪拌しながら
10%HClにて30分間処理した。有機相を水洗し、脱水、乾燥した。残渣を
CH2Cl2に溶解し、攪拌しながら10%NaOHにて30分間処理した。有機
相を水洗し、脱水、濃縮し、固体を得た。この固体をCH3OH/H2O(65:
35)から結晶化させ、結晶をP25を用いて50℃で乾燥し、次いでCH3
H/H2O(6:4)を用いて再結晶させ、標記化合物35.28gを得た(収
率:32%)。m.p.:115−117℃
【0170】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.37−7.20(m,3H);5.21(s
);3.85(s,3H)
【0171】 実施例353−ブロモ−6−メトキシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン 実施例34で得た6−メトキシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン(35.
28g;0.215mol)をCCl4(350ml)中に懸濁させ、この懸濁
液に、N2雰囲気下でN−ブロモスクシンイミド(40g;0.225mol)
と触媒量の過酸化ベンジルとを加え、次いで徐々に還流温度まで昇温した。2.
5時間後、加熱を停止し、得られた混合物を室温で一夜静置した。更に触媒を加
えた後、混合物を更に3.5時間加熱した。次いで、混合物を氷中で冷却し、セ
ライトで濾過し、CCl4にて充分に洗浄し、乾燥して標記化合物41gを得た
(収率:78%)。
【0172】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.50−7.25(m,4H);3.87(s
,3H)
【0173】 実施例36(5−メトキシ−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イル
)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド 実施例35で得た3−ブロモ−6−メトキシ−3H−イソベンゾフラン−1−
オン(41g;0.169mol)を無水アセトニトリル(205ml)中に懸
濁させ、この懸濁液に、N2雰囲気下、トリフェニルホスフィン(42g;0.
16mol)を加えた。得られた混合物を約3時間還流した後冷却し、次いで濃
縮して固体を得た。この固体をエチルエーテルで処理し、濾過して減圧乾燥した
。標記化合物74gを得た(収率:84%)。
【0174】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.63(s,1H);7.84−7.75(m
,15H);7.09−6.91(m,3H);3.77(s,3H)
【0175】 実施例373−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチレン)−6−メトキシ−3H
−イソベンゾフラン−1−オン 実施例36で得た(5−メトキシ−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベン
ゾフラン−1−イル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド(74g;0.1
34mol)と3,5−ジクロロ−ピリジン−4−カルバルデヒド(23.6g
;0.134mol)とをCH2Cl2(500ml)中に懸濁させ、この懸濁液
の温度を水浴中で調節しながら、N2雰囲気下、トリエチルアミン(18.5m
l;0.134mol)を滴下した。得られた混合物を一夜攪拌した後冷却し、
5%HClで処理した。相分離後、酸性相をCH2Cl2にて抽出し、H2O/N
aClで洗浄し、炭を用いて脱色し、脱水、減圧濃縮した。得られた粗生成物8
5.4gを次の工程で使用した。粗生成物を一部採取し、フラッシュクロマトグ
ラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=1:1)にて精製した。
【0176】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.60(s,2H);7.77−6.68(m
,4H);3.80(s,3H)
【0177】 実施例384−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−2H−
フタラジン−1−オン (化合物19) N2雰囲気下、実施例37で得た3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イ
ルメチレン)−6−メトキシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン(84.4g
;0.126mol)をCH3OH(200ml)中に懸濁させた懸濁液にヒド
ラジン一水和物(18.4ml;0.378mol)を加えた。得られた混合物
を1時間還流した後、室温で一夜静置し、次いで氷で冷却した。得られた固体を
濾過し、冷CH3OHで洗浄した後、50℃のオーブンで減圧乾燥し、標記化合
物33.3gを得た(収率:80%)。m.p.:259−262℃
【0178】1 H−NMR(CDCl3)δ:12.34(s,1H);8.64(s,2H)
;8.19−7.54(m,3H);4.58(s,2H);3.95(s,3
H)
【0179】 実施例394−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−2−エチル−7−メト
キシ−2H−フタラジン−1−オン (化合物20) 実施例38で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン(0.52g;1.55mmol)を
DMF(10ml)中に懸濁させた懸濁液にNaH(0.057g;1.55m
mol)を加え、1時間後、ヨウ化エチル(0.125ml;1.55mmol
)を加えた。一夜後、この混合物を水(10倍体積)で希釈し、次いで酢酸エチ
ルで2回抽出した。有機相を脱水、濃縮し、固体を得た。この固体をフラッシュ
クロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/ペトロラタム=3:7)にて精製し
、標記化合物0.44gを得た(収率:78%)。m.p.:150.2−15
1.2℃
【0180】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H);7.86−7.36(m
,3H);4.51(s,2H);4.01(q,2H,J=7.02Hz);
3.96(s,3H);1.13(t,3H)
【0181】 実施例402−ベンジル−4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メ
トキシ−2H−フタラジン−1−オン (化合物21) 実施例38で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン(1g;2.55mmol)のDMF
(10ml)溶液、NaH(0.1g;2.55mmol)、および塩化ベンジ
ル(0.32ml;2.8mmol)から出発して、実施例39と実質的に同様
の操作を行うことにより、標記化合物0.6gを得た(収率;55%)。m.p
.:134−135℃
【0182】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H);7.85−7.35(m
,3H);7.22−7.12(m,5H);5.10(s,2H);4.50
(s,2H);3.95(s,3H)
【0183】 実施例414−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−2−フ
ェネチル−2H−フタラジン−1−オン (化合物22) 実施例38で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン(1g;2.55mmol)のDMF
(10ml)溶液、NaH(0.1g;2.55mmol)および(2−クロロ
エチル)−ベンゼン(0.36ml;2.8mmol)から出発して、実施例3
9と実質的に同様の操作を行うことにより、標記化合物0.7gを得た(収率:
62%)。m.p.:147.5−148.5℃
【0184】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.52(s,2H);7.84−7.37(m
,3H);7.21−7.06(m,5H);4.51(s,2H);4.26
−4.19(m,2H);3.96(s,3H);2.92−2.84(m,2
H)
【0185】 実施例424−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−2−(
5−フェニル−ペンチル)−2H−フタラジン−1−オン (化合物23) 実施例38で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン(1.34g;3.4mmol)のD
MF(25ml)溶液、NaH(0.13g;3.4mmol)および(5−フ
ェニル−ペント−1−イル)4−メチル−フェニルスルホネート(1.34ml
;4.2mmol)から出発して、実施例39と実質的に同様の操作を行うこと
により標記化合物1.1gを得た(収率:24%)。m.p.:107.9−1
09.9℃
【0186】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H);7.86−7.37(m
,3H);7.27−7.07(mm,5H);4.51(s,2H);4.0
1−3.94(m,2H);3.97(s,3H);2.55−2.17(m,
2H);1.68−1.12(m,6H)
【0187】 実施例434−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−2−メタンスルホニル
−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン (化合物24) 実施例38で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン(0.5g;1.27mmol)のD
MF(10ml)溶液、NaH(0.05g;1.27mmol)および塩化メ
シル(0.1ml;1.27mmol)から出発して、実施例39と実質的に同
様の操作を行うことにより標記化合物0.18gを得た(収率:35%)。m.
p.:192.6−193.6℃
【0188】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.52(s,2H);7.86(d,1H,J
=2,5Hz);7.845(d,1H,J=8.7Hz);7.48(dd,
1H);4.55(s,2H);3.98(s,3H);3.32(s,3H)
【0189】 実施例44[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1−
オキソ−1H−フタラジン−2−イル]−酢酸エチルエステル (化合物25) 実施例38で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン(2g;5.1mmol)のDMF(
20ml)溶液、NaH(0.2g;5.1mmol)およびエチルブロモアセ
テート(0.62ml;5.61mmol)から出発して、実施例39と実質的
に同様の操作を行って粗生成物を得、イソプロピルエーテル/アセトニトリル(
85:15)(40ml)から結晶化させ、標記化合物1.12gを得た(収率
:52%)。m.p.:141−142℃
【0190】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H);7.85−7.39(m
,3H);4.688(s,2H);4.52(s,2H);4.14(q,2
H);3.96(s,3H);1.20(t,3H,J=7.1Hz)
【0191】 実施例454−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メト
キシ−フタラジン 実施例38で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン(10g;25.5mmol)をアセ
トニトリル(300ml)中に懸濁させ、この懸濁液にPOCl3(22.2m
l;230mmol)を加え、得られた混合物を還流した。3時間後、得られた
溶液を濃縮し、CH2Cl2、次いで水で抽出し、Na2CO3を用いてpHを7〜
8に調節した。炭を用いて有機相を脱色し、脱水、濃縮して標記化合物10gを
得た(化学量論的な収率)。m.p.:156−166℃
【0192】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H);8.13−7.54(m
,3H);4.88(s,2H);4.04(s,3H)
【0193】 実施例464−ブロモ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メト
キシ−フタラジン 実施例38で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン(10g;25.5mmol)をアセ
トニトリル(300ml)中に懸濁させ、この懸濁液にPOBr3(22g;7
6.5mmol)を加え、得られた混合物を還流した。一夜還流した後、一夜静
置した。この溶液を濃縮し、水で抽出し、氷で冷却し、濃NaOHを用いてアル
カリ性にした。次いで、CH2Cl2を用いて3回抽出し、炭を用いて有機相を脱
色し、脱水、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ペ
トロラタム/酢酸エチル=8:2、次いで6:4)にて精製し、標記化合物8.
4gを得た(収率82%)。
【0194】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H);8.12−7.50(m
,3H);4.83(s,2H);4.04(s,3H)
【0195】 実施例471−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−フ
ェニル−フタラジン (化合物5) N2雰囲気下、ZnCl2(2.04g;15mmol)のTHF(100ml
)溶液に、0〜4℃でフェニルリチウム(7:3のシクロヘキサン/エチルエー
テル中に溶解した2M溶液、7.5ml;15mmol)を加えた。得られた混
合物を室温で1時間攪拌した後、実施例46で得た4−ブロモ−1−(3,5−
ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシフタラジン(3g;7.
5mmol)と、酢酸パラジウム(0.034g;0.15mmol)と、トリ
フェニルホスフィン(0.08g;0.3mmol)とを加えた。得られた混合
物を24時間還流した後、冷却し、飽和NH4Cl溶液にて抽出した。有機相を
酢酸エチルにて再度抽出し、炭を用いて脱色し、脱水、濃縮して固体を得た。こ
の固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ペトロラタム/酢酸エチル=
6:4)に付した。得られた固体をエチルエーテルでトリチュレートし、アセト
ニトリル(80ml)から結晶化させ、一夜乾燥して標記化合物1.44gを得
た(収率55%)。
【0196】 この化合物の解析データは、実施例15に記載の方法により得られた化合物の
解析データと一致した。
【0197】 実施例481−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−チ
アゾール−2−イル−フタラジン (化合物26) 亜鉛(0.18g;2.76mmol)をTHF/トルエン(2:1)(15
ml)中に懸濁させ、この懸濁液をN2雰囲気下で攪拌しながら還流し、2−ブ
ロモチアゾール(0.23ml;2.5mmol)を加えた。2.5時間後、得
られた混合物を冷却し、実施例46で得た4−ブロモ−1−(3,5−ジクロロ
−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシフタラジン(0.5g;1.25
mmol)と、酢酸パラジウム(14mg;0.0625mmol)と、トリフ
ェニルホスフィン(32mg;0.125mmol)とを加えた。得られた混合
物を更に30分間還流した。21時間後、上記と同量の酢酸パラジウムとトリフ
ェニルホスフィンとを加えた。この混合物を還流し、3時間後に冷却し、氷水/
NH4Cl中に注いだ。次いで酢酸エチルにて抽出し、次にCH2Cl2にて抽出
し、有機相を水洗し、脱水、濃縮して固体を得た。この固体をフラッシュクロマ
トグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=7:8)に付し、標記化合物0
.26gを得た(収率:51%)。m.p.:225−230℃
【0198】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.34(d,1H,J=2.6Hz);8.5
1(s,2H);8.19−7.56(m,3H);7.49(d,1H);4
.93(s,2H);4.07(s,3H)
【0199】 実施例491−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−フ
ェニルエチニル−フタラジン (化合物27) N2雰囲気下、実施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリ
ジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラジン(0.52g;1.5mm
ol)の無水DMF(10ml)溶液に、ピペリジン(1ml;10mmol)
と、フェニルアセチレン(0.15g;1.5mmol)と、PdCl2(0.
013g;0.075mmol)と、トリフェニルホスフィン(0.039g;
0.15mmol)と、CuI(0.014g;0.075mmol)とを加え
た。得られた混合物を20時間攪拌した後、飽和NH4Cl(10倍体積)中に
注ぎ、CH2Cl2にて2回抽出し、次いで、5%HClにて洗浄し、脱水、濃縮
して固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2
2/エチルエーテル=9:1)に付し、得られた固体をエチルエーテルでトリ
チュレートし、標記化合物0.41gを得た(収率:52%)。m.p.:21
3.4−214.4℃(分解)
【0200】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.51(s,2H);8.15−7.37(m
,8H);4.91(s,2H);4.05(s,3H)
【0201】 実施例501−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−
1H−フタラジン−1−イル]−ピロリジン−2−オン (化合物28) N2雰囲気下、2−ピロリジノン(0.14ml;1.83mmol)の無水
DMF(10ml)溶液にNaH(油中60%、0.068g;1.7mmol
)を加え、得られた混合物を40℃で1時間加熱した後冷却し、次いで、実施例
45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)
−6−メトキシフタラジン(0.5g;1.41mmol)を加えた。得られた
混合物を80℃で一夜加熱した後、水(10倍体積)中に注ぎ、次いで酢酸エチ
ルで3回抽出した。炭を用いて有機相を脱色し、次いで脱水、濃縮して固体を得
た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/ペトロラ
タム=9:1)に付し、得られた固体をエチルエーテルでトリチュレートし、標
記化合物0.306gを得た(収率:53%)。m.p.:223−225℃
【0202】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H);8.14−7.23(m
,3H);4.87(s,2H);4.22(t,2H,J=6.9Hz);3
.97(s,3H);2.69(t,2H,J=7.9Hz);2.37−2.
22(m,2H)
【0203】 実施例511−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−[
1,2,4]トリアゾール−1−イル−フタラジン (化合物29) 1,2,4−トリアゾール(0.19g;2.8mmol)の無水DMF(1
0ml)溶液と、NaH(油中60%、0.084g;2.1mmol)と、実
施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチ
ル)−6−メトキシ−フタラジン(0.5g;1.4mmol)とから出発して
、実施例50と実質的に同様の操作を行うことにより標記化合物0.42gを得
た(収率:77%)。m.p.:207−208℃
【0204】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.21(s,1H);8.53(s,2H);
8.46(d,1H,J=2.6Hz);8.25(s,1H);8.22(d
,1H,J=9.1Hz);7.66(dd,1H);4.94(s,2H);
4.02(s,3H)
【0205】 実施例523−ベンジルオキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド 3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(100g;0.657m
ol)と、エタノール(300ml)と、K2CO3(108.9g;0.788
mol)と、塩化ベンジル(86.8ml;0.755mol)と、NaI(5
g)とを含む混合物をN2雰囲気下で攪拌しながら2.5時間還流した。次いで
、これを冷却し、水(900ml)を加えた。析出物を濾取し、水、次いでペト
ロラタムで洗浄した。これを40℃で減圧乾燥し、標記化合物159gを得た。
この化合物を次の工程で使用した。
【0206】 実施例533−ベンジルオキシ−4−メトキシ−安息香酸 KMnO4(24.81g;0.157mol)の水(100ml)溶液を攪
拌しながら、テトラブチルアンモニウムブロミド(50.61g;0.157m
ol)の水(200ml)溶液を加え、更に水(200ml)を加えて希釈した
。固体を濾過して分離し、次いで脱水した後、ピリジン(300ml)に溶解し
た。この溶液を、実施例52で得た3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−ベンズ
アルデヒド(38.2g;0.157mol)のピリジン(150ml)溶液(
水浴中)に滴下した。3時間後、得られた混合物のpHを、1NのHClを用い
て酸性にし、生成した固体を濾去し、母液をCH2Cl2にて数回抽出した。有機
相を脱水、濃縮し、残渣を1NのNaOHにて抽出し、次いでエチルエーテルで
洗浄した。水溶液を酸性化した後、CH2Cl2にて2回抽出した。これを乾燥し
、TONSIL(登録商標)を用いて脱色し、少量になるまで濃縮した。析出物
を濾取し、標記化合物35.869gを得た(収率:88%)。
【0207】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.78−6.69(m,8H);5.18(s
,2H);3.39(s,3H)
【0208】 実施例543−ベンジルオキシ−4−メトキシ−ベンゾイルクロリド 実施例53で得た3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−安息香酸(35.86
g;0.139mol)の塩化チオニル(150ml)溶液をN2雰囲気下で2
時間還流した後、これを蒸発乾固し、トルエン(100ml)で2回抽出し、標
記化合物35.01gを得た(収率:98%)。
【0209】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.84−6.90(m,8H);5.16(s
,2H);3.95(s,3H)
【0210】 実施例553−ベンジルオキシ−N,N−ジエチル−4−メトキシ−ベンズアミド 実施例54で得た3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−ベンゾイルクロリド(
35.01g;0.127mol)のCH2Cl2(200ml)溶液中に、5〜
10℃で、ジエチルアミン(131ml;92.54g;1.27mol)のC
2Cl2(130ml)溶液を滴下した。得られた混合物を蒸発乾固し、次いで
酢酸エチルに溶解した。水、次いで2%KHSO4、再度水、次いでNaHCO3 で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した後、乾燥した。残渣をペトロラタム(2
50ml)で抽出し、標記化合物37.65gを得た(収率:95%)。
【0211】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.43−6.84(m,8H);5.14(s
,2H);3.88(s,3H);3.31(m,4H);1.07(m,6H
【0212】 実施例563−ベンジルオキシ−N,N−ジエチル−2−ホルミル−4−メトキシ−ベンズ
アミド 実施例55で得た3−ベンジルオキシ−N,N−ジエチル−4−メトキシ−ベ
ンズアミド(39.54g;126.2mmol)とテトラメチルエチレンジア
ミン(16.13g;138.8mmol)とを含むTHF(4250ml)溶
液をN2雰囲気下で−78℃に冷却し、1.21Mのsec−ブチルリチウム(
115.64ml;138.8mmol)を滴下した。2時間後、得られた混合
物にDMF(43ml;555mmol)を加え、−78℃で4時間静置し、次
いで一夜かけて昇温させた。この混合物を0.4Mのリン酸緩衝液(pH=7)
で洗浄し、有機相を分離し、水相をエチルエーテルで抽出した。有機相を脱水、
乾燥し、固体を濾去した。母液を乾燥し、得られた粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー(溶離液:酢酸エチル/ペトロラタム=1:1)に付し、標記化合
物13.76gを得た(収率32%)。
【0213】1 H−NMR(CDCl3)δ:10.22(s,1H);7.36−7.29(
m,5H);7.13及び6.94(2s,2H,J=8.3Hz);5.17
(s,2H);3.94(s,3H);3.52及び2.93(2q,4H);
1.26及び0.93(2t,H)
【0214】 実施例573,4−ジヒドロキシ−5−メトキシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン 実施例56で得た3−ベンジルオキシ−N,N−ジエチル−2−ホルミル−4
−メトキシ−ベンズアミド(11.6g;34mmol)を10%HCl(80
ml)と酢酸(80ml)とに溶解した溶液を、18時間還流した。溶媒を蒸発
させ、得られた粗生成物をトルエンで抽出した。固体をエチルエーテルで洗浄し
、次いで乾燥して標記化合物6.66gを得た(化学量論的な収率)。この化合
物を次の工程で使用した。
【0215】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.64及び7.82(2s broad,2H
);7.28−7.16(m,2H);3.89(s,3H);6.53(s
broad,1H)
【0216】 実施例585−ヒドロキシ−6−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン 実施例57で得た3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシ−3H−イソベンゾフ
ラン−1−オン(6.63g;34mmol)のエタノール(60ml)溶液に
98%ヒドラジン(8.5ml)を加えた。得られた混合物を清澄になるまで加
熱し、更に5分後、生成した析出物を濾取し、これを1NのHClで処理した。
母液を数回濃縮し、得られた固体を上記析出物と合一し、標記化合物4.65g
を得た(収率:72%)。
【0217】1 H−NMR(CDCl3)δ:12.33(m,1H);10.06(s,1H
);8.36(s,1H);7.68及び7.49(2d,2H,J=8.6H
z);3.94(s,3H)
【0218】 実施例59トリフルオロ−メタンスルホン酸6−メトキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ
−フタラジン−5−イルエステル 実施例58で得た5−ヒドロキシ−6−メトキシ−2H−フタラジン−1−オ
ン(4.9g;25.5mmol)をCH2Cl2(100ml)とピリジン(1
0.27ml;127.5mmol)とに懸濁させた懸濁液に、−5〜0℃のN 2 雰囲気下、無水トリフリル酸(4.72ml;28.05mmol)を滴下し
た。−5℃で30分後、更に無水トリフリル酸(0.94ml)を加え、30分
後、この混合物をCH2Cl2(500ml)で希釈した。次いで、5%クエン酸
(200ml)と水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水した後、少量になるまで
蒸発させた。結晶化した生成物を濾取し、CH2Cl2にて洗浄し、標記化合物4
.14gを得た。母液を乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ペト
ロラタム/酢酸エチル=1:1)に付した。得られた固体をペトロラタムで抽出
し、次いで濾過して標記化合物1.9gを得た。これを先に得た標記化合物と合
一し、全量で6.04gの標記化合物を得た(収率:73%)。
【0219】1 H−NMR(CDCl3)δ:10.60(s−broad,1H);8.44
(d,1H,J=8Hz);8.29(s,1H);7.49(d,1H);4
.07(s,3H)
【0220】 実施例606−メトキシ−5−フェニルエチニル−2H−フタラジン−1−オン 実施例59で得たトリフルオロ−メタンスルホン酸6−メトキシ−1−オキソ
−1,2−ジヒドロ−フタラジン−5−イルエステル(1g;3.08mmol
)と、フェニルアセチレン(0.507ml;4.62mmol)と、ビス(ト
リフェニルホスフィン)PdCl2(108mg;0.154mmol)と、ト
リエチルアミン(1.71ml;12.32mmol)と、DMF(20ml)
とを含む混合物を、N2雰囲気下、攪拌しながら90℃で3時間加熱した。次い
で冷却し、水中に注ぎ、CH2Cl2にて抽出した。抽出液を水洗し、Na2SO4 を用いて脱水し、乾燥した。残渣をエチルエーテルで抽出し、次いで濾過し、標
記化合物680mgを得た(収率:80%)。
【0221】1 H−NMR(DMSO)δ:12.70(s−ブロード,1H);8.53(
s,1H);8.25−7.45(m,7H);4.03(s,3H)
【0222】 実施例611−クロロ−6−メトキシ−5−フェニルエチニル−フタラジン 実施例60で得た6−メトキシ−5−フェニルエチニル−2H−フタラジン−
1−オン(0.67g;2.42mmol)をPOCl3(20ml)中に懸濁
させた懸濁液を攪拌しながら、完全に溶解するまで80℃で加熱した。30分後
、この溶液を乾燥し、残渣をCH2Cl2(100ml)にて抽出した。次いで、
2CO3溶液を用いてアルカリ性になるまで洗浄し、更に水洗し、Na2SO4
用いて脱水し、蒸発させて標記化合物715mgを得た(化学量論的な収率)。
この化合物を次の工程で使用した。
【0223】1 H−NMR(CDCl3)δ:10.17(s−broad,1H);8.51
(d,1H,J=10Hz);8.07(d,1H);8.70−7.37(m
,6H);4.25(s,3H)
【0224】 実施例621−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−5−フ
ェニルエチニル−フタラジン (化合物30) 3,5−ジクロロ−4−メチル−ピリジン(0.768g;4.74mmol
)の無水DMF(10ml)溶液を室温下で攪拌しながら60%NaH(189
.6mg;4.74mmol)を加え、得られた混合物を1時間攪拌した。次い
で、この混合物中に、実施例61で得た1−クロロ−6−メトキシ−5−フェニ
ルエチニル−フタラジン(700mg;2.37mmol)の無水DMF(20
ml)溶液を滴下した。3時間後、得られた混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、これを水洗し、Na2SO4を用いて脱水し、乾燥した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー(溶離液:ペトロラタム/酢酸エチル=3:7)に付し、
分離した生成物をエチルエーテルで抽出した。次いで、酢酸エチル/CH2Cl2 (30ml)から結晶化させ、標記化合物600mgを得た(収率:60%)。
m.p.:217−219℃
【0225】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.88(s,1H);8.51(s,2H);
8.20−7.38(m,7H);4.90(s,2H);4.13(s,3H
【0226】 実施例631−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−5−ス
チリル−フタラジン (化合物31) 実施例62で得た1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6
−メトキシ−5−フェニルエチニル−フタラジン(0.47g;1.12mmo
l)のTHF(50ml)溶液を、10%Pd/C(0.1g)の存在下、パー
(Parr)装置内で2時間水素添加した。これを濾過し、次いで乾燥した。乾燥物
をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ペトロラタム/酢酸エチル=1:1
)に付し、生成物を含む画分を濃縮し、次いで、エチルエーテル/ペトロラタム
(1:1)(20ml)にて抽出した。結晶を濾取し、40℃で減圧乾燥し、標
記化合物0.37gを得た(収率:78%)。m.p.:180−182℃
【0227】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.37(s,1H);8.48(s,2H);
8.17(d,1H,J=9.2Hz);7.62(d,1H);7.07−6
.65(m,7H);4.89(s,2H);3.92(s,3H)
【0228】 実施例646−メトキシ−5−(5−フェニル−ペント−1−イニル)−2H−フタラジン
−1−オン 実施例59で得たトリフルオロ−メタンスルホン酸6−メトキシ−1−オキソ
−1,2−ジヒドロ−フタラジン−5−イルエステル(2g;6.16mmol
)と、ペント−4−イニル−ベンゼン(1.33g;9.24mmol)と、ビ
ス(トリフェニルホスフィン)PdCl2(216mg;0.308mmol)
と、トリエチルアミン(3.42ml;24.64mmol)と、DMF(40
ml)とを含む混合物を、N2雰囲気下、90℃で3時間加熱した。これを水(
200ml)中に注ぎ、析出物を濾取して水洗し、標記化合物1.28gを得た
(収率:65%)。
【0229】1 H−NMR(DMSO)δ:12.63(s,1H);8.41(s,1H)
;8.16(d,1H,J=8.8Hz);7.6(d,H);7.34−7.
14(m,5H);3.98(s,3H);2.82−2.53(m,4H);
1.98−1.83(m)
【0230】 実施例651−クロロ−6−メトキシ−5−(5−フェニル−ペント−1−イニル)−フタ
ラジン 実施例64で得た6−メトキシ−5−(5−フェニル−ペント−1−イニル)
−2H−フタラジン−1−オン(1.26g;3.96mmol)をPOCl3
(30ml)中に懸濁させた懸濁液を攪拌しながら、完全に溶解するまで80℃
で加熱した。30分後、この溶液を乾燥し、残渣をCH2Cl2に溶解し、次いで
、K2CO3の希釈溶液を用いてアルカリ性になるまで洗浄し、次いで水洗した。
Na2SO4を用いて脱水した後乾燥して標記化合物1.33gを得た(化学量論
的な収率)。この化合物を次の工程で使用した。
【0231】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.77(s,1H);8.21(d,1H,J
=9.2Hz);7.59(d,1H);7.34−7.14(m,5H);4
.08(s,3H);2.89−2.58(m,4H);2.10−1.96(
m)
【0232】 実施例661−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−5−(
5−フェニル−ペント−1−イニル)−フタラジン (化合物32) 3,5−ジクロロ−4−メチル−ピリジン(1.28g;7.9mmol)の
無水DMF(15ml)溶液を室温のN2雰囲気下で攪拌しながら60%NaH
(316mg;7.9mmol)を加えた。得られた混合物を1時間攪拌した後
、実施例65で得た1−クロロ−6−メトキシ−5−(5−フェニル−ペント−
1−イニル)−フタラジン(1.33g;3.95mmol)の無水DMF(2
0ml)溶液を滴下した。3時間後、この混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにて
抽出し、次いで水洗し、Na2SO4を用いて脱水し、乾燥した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー(溶離液:ペトロラタム/酢酸エチル=1:1)に付し、
分離した生成物をエタノール(10ml)にて抽出し、次いで結晶化した。得ら
れた生成物を濾取し、40℃で減圧乾燥して標記化合物940mgを得た(収率
:51%)。m.p.:130−132℃
【0233】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.78(s,1H);8.50(s,2H);
8.12及び7.60(2d,2H);7.33−7.14(m,5H);4.
88(s,2H);4.09(s,3H);2.89−2.81(m,2H);
2.62(t,2H,J=7.0Hz);2.11−1.96(m,2H)
【0234】 実施例671−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−5−(
5−フェニル−ペント−1−エニル)−フタラジン (化合物33) 実施例66で得た1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6
−メトキシ−5−(5−フェニル−ペント−1−イニル)−フタラジン(280
mg;0.6mmol)のTHF(15ml)溶液を、10%Pd/C(50m
g)の存在下、パー装置中で1時間水素添加した。次いで、これを濾過し、乾燥
し、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH=98:
2)に付した。分離した油状物をエチルエーテル(5ml)にて抽出し、次いで
結晶化した。得られた結晶を濾取し、40℃で減圧乾燥し、標記化合物120m
gを得た(収率:43%)。m.p.:121−123℃
【0235】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.42(s,1H);8.51(s,2H);
8.16及び7.62(2d,2H,J=9.1Hz);7.20−6.97(
m,5H);6.50(d-broad,1H,J=11.4Hz);6.14(dt
,1H,J=7.1Hz);4.90(s,2H);3.99(s,3H);2
.51−2.43(m,2H);1.94−1.63(m,4H)
【0236】 実施例681−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−5−(
5−フェニル−ペンチル)−フタラジンヒドロクロリド (化合物34) 実施例66で得た1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6
−メトキシ−5−(5−フェニル−ペント−1−イニル)−フタラジン(770
mg;1.665mmol)のTHF(50ml)溶液を、10%Pd/C(1
00mg)の存在下、パー装置中で24時間水素添加した。触媒を濾去した後、
更に室温で24時間、次いで80℃で5時間水素添加を継続した。この溶液を乾
燥した後、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ペトロラタム/酢酸エチル
=1:1)に付した。出発化合物に対応する画分を乾燥し、再度、24時間水素
添加し、次いで上記と同様の処理を行った。所望の生成物を含む画分を、先に得
られた所望生成物を含む画分と合一し、酢酸エチルに溶解し、次いでHCl/酢
酸エチルを用いて酸性化した。析出物を濾取し、エタノール(2ml)と酢酸エ
チル(8ml)とを用いて濃縮することにより結晶化した。標記化合物142m
gを得た(収率:17%)。m.p.:170−173℃
【0237】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.83(s,1H);8.54(s,2H);
8.39及び7.97(2d,2H,J=9.1Hz);7.29−7.11(
m,5H);5.02(s,2H);4.12(s,3H);3.16−3.0
8及び2.63−2.56(2m,4H);1.72−1.38(m,6H)
【0238】 実施例695−ベンジルオキシ−6−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン 10〜20℃で、氷酢酸(285ml)中にヒドラジン一水和物(10.16
ml;209mmol)を滴下し、次いで、実施例56で得た3−ベンジルオキ
シ−N,N−ジエチル−2−ホルミル−4−メトキシ−ベンズアミド(14.2
7g;41.8mmol)を加えた。この混合物を2時間静置した後、蒸発させ
、CH2Cl2に溶解し、水洗した。これを、Na2SO4を用いて脱水し、次いで
乾燥した。得られた粗生成物をペトロラタム/エチルエーテル(2:1)(15
0ml)にてトリチュレートした後、濾過し、標記化合物11.3gを得た(収
率:96%)。
【0239】1 H−NMR(CDCl3)δ:10.61(s,1H);8.30(s,1H)
;8.18−7.31(m,7H);5.17(s,2H);4.03(s,3
H)
【0240】 実施例705−ベンジルオキシ−1−クロロ−6−メトキシ−フタラジン 実施例69で得た5−ベンジルオキシ−6−メトキシ−2H−フタラジン−1
−オン(4g;14.17mmol)をアセトニトリル(40ml)中に懸濁さ
せた懸濁液とPOCl3(6.5ml;70.8mmol)とを攪拌しながら、
完全に溶解するまで80℃で加熱した。30分後、得られた溶液を蒸発させ、残
渣をCH2Cl2(100ml)にて抽出し、次いで冷NaOH溶液(20ml)
と水(200ml)とで洗浄した。エチルエーテル(2回)と酢酸エチル(1回
)とで抽出し、pHが7前後であることを確認した。有機相を飽和NaCl溶液
で洗浄し、脱水、濃縮して標記化合物4.15gを得た(収率:97%)。
【0241】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.49(s,1H);7.95(d,1H,J
=9.0Hz);7.62(d,1H);7.41−7.28(m,5H);5
.24(s,2H);4.86(s,2H);4.06(s,3H)
【0242】 実施例715−ベンジルオキシ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−
6−メトキシ−フタラジン2雰囲気下、3,5−ジクロロ−4−メチル−ピリジン(5.57g;34
.38mmol)のDMF(30ml)溶液にNaH(油中60%、1.38g
;34.38mmol)を加え、得られた混合物を湯浴中で40℃に加熱した。
1時間後、実施例70で得た5−ベンジルオキシ−1−クロロ−6−メトキシ−
フタラジン(4.15g;13.75mmol)のDMF(30ml)溶液を滴
下し、全体を室温で2時間静置した。次いで、この混合物を塩水中に注ぎ、酢酸
エチルにて抽出した。次いで、全体を塩水とpH=7の緩衝溶液中に注ぎ、酢酸
エチルにて3回抽出した。得られた固体を濾取し、空気中で乾燥し、次いで、C
2Cl2中に溶解し、濃縮した。有機相を脱水、濃縮し、固体を得た。この固体
を酢酸エチル+プロピルエーテルにてトリチュレートし、生成物3.866gを
得た。先に処理した固体と合一し、全体で4.346gの標記化合物を得た(収
率:78%)。
【0243】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.60(s,1H);8.49(s,2H);
7.93(d,1H,J=9.2Hz);7.66(d,1H);7.49−7
.31(m,5H);5.26(s,2H);4.86(s,2H);4.08
(s,3H)
【0244】 実施例721−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラ
ジン−5−オールジヒドロクロリド 実施例71で得た5−ベンジルオキシ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−
4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラジン(4.3g;10.08mmol
)と、氷酢酸と、37%HClとの混合物をフラスコに仕込み、室温下で0.5
時間攪拌し、次いで、60℃で1時間攪拌した。得られた混合物を乾燥し、次い
で、トルエンで数回抽出し、固体を得た。この固体をアセトンでトリチュレート
し、標記化合物4.04gを得た(収率:98%)。
【0245】1 H−NMR(DMSO)δ:10.14(s,1H);8.72(s,2H)
;8.35−8.25(m,2H);5.10(s,2H);4.12(s,3
H)
【0246】 実施例73トリフルオロ−メタンスルホン酸1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル
メチル)−6−メトキシ−フタラジン−5−イルエステル 40℃のN2雰囲気下、実施例72で得た1−(3,5−ジクロロ−ピリジン
−4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラジン−5−オール(0.469g;
1.4mmol)をアセトニトリル(5ml)中に懸濁させた懸濁液に、K2
3(0.77g;5.58mmol)と、触媒量のNa225と、N,N−ビ
ス(トリフルオロ−メタンスルホニル)フェニルアミン(1g;2.8mmol
)とを加えた。懸濁液が赤色に変化し、次いで溶液に変化した後、これを乾燥し
、残渣をCH2Cl2にて抽出し、次いで5%クエン酸と水とで洗浄した。得られ
た溶液を脱水、濃縮し、固体を得た。この固体をエチルエーテルでトリチュレー
トし、標記化合物1gを得た(収率:56%)。
【0247】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.52(s,1H);8.41(s,2H);
8.27(d,1H,J=9.0Hz);7.79(d,1H);5.26(s
,2H);4.87(s,2H);4.08(s,3H)
【0248】 実施例74ベンジル−{3−[1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6
−メトキシ−フタラジン−5−イル]−プロプ−2−イニル}−メチル−アミン
ジヒドロクロリド (化合物35) 実施例73で得たトリフルオロ−メタンスルホン酸1−(3,5−ジクロロ−
ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラジン−5−イルエステル(
5g;10.68mmol)を、ベンジル−メチル−プロプ−2−イニル−アミ
ン(2.16ml;12.82mmol)とジエチルアミン(100ml)とに
懸濁させた懸濁液をN2雰囲気下で攪拌しながら、ビス(トリフェニルホスフィ
ン)PdCl2(150.2mg;0.214mmol)とCuI(40.75
mg;0.214mmol)とを加えた。得られた混合物を6時間還流した後乾
燥し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)に付し、固
体を得た。この固体をCH2Cl2/CH3OH(1:1)(50ml)に溶解し
、HClの酢酸エチル溶液を用いて酸性化し、次いで乾燥した。残渣をCH2
2(100ml)に溶解し、再度乾燥し、次いで酢酸エチル(150ml)で
トリチュレートした。これを濾過し、40℃のオーブンで減圧乾燥し、標記化合
物5.22gを得た(収率:83%)。
【0249】1 H−NMR(DMSO)δ:11.70(s−broad,1H);9.91
(s,1H);8.72及び8.13(2d,2H,J=9.3Hz);8.6
9(s,2H);7.69−7.45(m,5H);5.05(s,2H);4
.54−4.37(m,4H);4.15(s,3H);2.48(s,3H)
【0250】 実施例751−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−5−(
5−モルホリン−4−イル−ペント−1−イニル)−フタラジンジヒドロクロリ
(化合物36) N2雰囲気下、実施例73で得たトリフルオロ−メタンスルホン酸1−(3,
5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラジン−5−
イルエステル(0.935g;2mmol)と、4−ペント−4−イニル−モル
ホリン(0.37g;2.4mmol)と、ジエチルアミン(9ml)と、無水
アセトニトリル(6ml)とをフラスコに仕込み、次いで、ビス(トリフェニル
ホスフィン)PdCl2(0.014g;0.02mmol)とCuI(0.0
04g;0.02mmol)とを仕込んだ。得られた混合物を室温下で一夜攪拌
した後、これを乾燥し、残渣を酢酸エチルで抽出し、次いで水洗した。有機相を
水洗し、次いで脱水、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマト
グラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH3=95:5:0.5)に付
し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、この溶液にHCl/エチルエーテル
を加えることにより析出物を得た。標記化合物0.09gを得た。m.p.:1
29−131℃(分解)
【0251】1 H−NMR(DMSO)δ:9.71(s,1H);8.67(s,2H);
8.59及び8.02(2d,2H,J=9.2Hz);5.00(s,2H)
;4.08(s,3H);4.02−3.63(m,4H);3.49−2.7
0(m,8H);2.14−1.99(m,2H)
【0252】 実施例763−[1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−
フタラジン−5−イル]−プロプ−2−イン−1−オール (化合物37) N2雰囲気下、プロプ−2−イン−1−オール(0.151ml;2.55m
mol)と、トリエチルアミン(0.95ml;6.8mmol)と、実施例7
3で得たトリフルオロ−メタンスルホン酸1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−
4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラジン−5−イルエステル(0.795
g;1.7mmol)と、ビス(トリフェニルホスフィン)PdCl2(0.0
6g;0.08mmol)と、DMF(10ml)とをフラスコに仕込み、85
℃で5時間加熱し、次いで、一夜室温に維持した。この混合物を酢酸エチルで希
釈し、次いで水洗した。有機相を脱水、濃縮し、得られた固体をエチルエーテル
でトリチュレートした。得られた生成物と、母液を抽出及びクロマトグラフィー
(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH3=95:5:0.5)に付すことによ
り得られた生成物とを合一し、標記化合物0.164gを得た(収率:26%)
【0253】1 H−NMR(DMSO)δ:9.69(s,1H);8.68(s,2H);
8.57(d,1H,J=9.3Hz);7.79(d,1H);5.50(t
,1H);4.98(s,2H);4.47(d,2H,J=5.9Hz);4
.08(s,3H)
【0254】 実施例771−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−モ
ルホリン−4−イル−フタラジン (化合物38) 実施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメ
チル)−6−メトキシ−フタラジン(1g;2.82mmol)のDMF(25
ml)溶液を室温の乾燥N2雰囲気下で攪拌しながら、モルホリン(0.73g
;8.46mmol)を加え、次いで100℃に昇温した。14時間後、全体を
乾固し、この固体を水とCH2Cl2とを用いて分離させた。有機相を水洗し、次
いで、脱水、乾燥し、固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(
溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=6:4、次いで3:7までグラジエント)に付
し、標記化合物0.9gを得た(収率:79%)。m.p.:179−180℃
【0255】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H);8.10−7.34(m
,3H);4.78(s,2H);3.98(s,3H);3.96−3.91
(m,4H);3.41−3.36(m,4H)
【0256】 実施例78[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−フタ
ラジン−1−イル]−プロピル−アミン (化合物39) 実施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル
メチル)−6−メトキシ−フタラジン(3.9g;11mmol)と、n−プロ
ピルアミン(40ml)とを、外部温度120℃(内部温度100℃、4気圧)
のオートクレーブに仕込み、2時間後、得られた溶液を濃縮し、残渣にCH2
2と5%HClとを加え、数回抽出した。K2CO3を用いて水相をアルカリ性
にし、CH2Cl2にて抽出した。得られた固体をアセトニトリル(110ml)
から結晶化させ、この結晶を濾取して標記化合物3.26gを得た(収率:82
%)。m.p.:222−223℃。
【0257】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.42(s,2H);7.99(d,1H,J
=9.0Hz);7.44(dd,1H);7.03(d,1H,J=2.5H
z);4.89(t,1H,J=5.3Hz);4.68(s,2H);3.9
5(s,3H);3.63−3.53(m,2H);1.79−1.60(m,
2H);0.96(t,3H,J=7.3Hz)
【0258】 実施例794−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1H−
フタラジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド (化合物40) 実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−
メトキシ−1H−フタラジン(1g;3.1mmol)のTHF(35ml)溶
液を室温のN2雰囲気下で攪拌しながら1,1’−カルボニルジイミダゾール(
0.55g;3.41mmol)を加え、これを還流し、次いで濃縮し、エタノ
ールで抽出した。ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(0.26g;3.72m
mol)/エタノール混合物を加え、10時間還流した後冷却し、この混合物を
濃縮し、水とCH2Cl2に分配した。有機相を水洗し、次いで、脱水、乾燥し、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH=98
:2、次いでヘキサン/酢酸エチル=3:7)に付し、標記化合物0.3gを得
た(収率:25%)。m.p.:155−158℃
【0259】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H);7.72(d,1H,J
=3.5Hz);7.45(d,1H,J=8.7Hz);7.22(d,1H
);6.88(dd,1H);6.69(d,1H,J=2.5Hz);4.7
9(s,2H);4.27(s,2H);3.84(s,3H)
【0260】 実施例80[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1H
−フタラジン−2−イル]−オキソ−酢酸エチルエステル (化合物41) 実施例22で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−1H−フタラジン(2g;6.2mmol)のTHF(70ml)
溶液を室温のN2雰囲気下で攪拌しながらトリエチルアミン(2.16ml;1
5.5mmol)を加え、次いで、0℃に冷却し、エチルオキサリルクロリド(
0.83ml;7.44mmol)を滴下した。30分後、冷却を停止し、室温
下で5時間後、得られた混合物を氷水中に注ぎ、これを濃縮し、CH2Cl2にて
数回抽出した。有機相を水洗し、脱水、乾燥して固体を得た。この固体を、アセ
トニトリルから結晶化させ、標記化合物1.87gを得た(収率:73%)。m
.p.:140−142℃
【0261】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.46(s,2H);7.52−6.70(m
,3H);4.87(s,2H);4.28(s,2H);3.86(s,3H
);3.79(q,2H);1.15(t,3H,J=7.1Hz)
【0262】 実施例812−クロロ−1−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7
−メトキシ−1H−フタラジン−2−イル]−エタノン 実施例22で得た1−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル
)−7−メトキシ−1H−フタラジン(1.9g;5.9mmol)の無水TH
F(70ml)溶液を室温のN2雰囲気下で攪拌しながらトリエチルアミン(2
.05ml;14.7mmol)を加え、次いで、0℃に冷却した。クロロアセ
チルクロリド(0.56ml;7.07mmol)を滴下し、析出物を生成させ
た。一夜後、更に50%のトリエチルアミンとクロロアセチルクロリドとを加え
、室温下で20時間後、得られた混合物を氷水中に注ぎ、これを濃縮し、CH2
Cl2にて数回抽出した。有機相を水洗し、次いで脱水、乾燥し、標記化合物2
.6gを得た(化学量論的な収率)。
【0263】 実施例821−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−
1H−フタラジン−2−イル]−2−モルホリン−4−イル−エタノン (化合物
42) 実施例81で得た2−クロロ−1−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4
−イルメチル)−7−メトキシ−1H−フタラジン−2−イル]−エタノン(1
.3g;3.26mmol)の無水CHCl3(15ml)溶液を室温のN2雰囲
気下で攪拌しながらモルホリン(0.85g;9.78mmol)を加え、次い
で20時間還流した。得られた混合物を氷水中に注ぎ、相分離後、有機相を水洗
し、次いで脱水、乾燥し、固体を得た。この固体をアセトニトリル(45ml)
から結晶化させ、標記化合物0.77gを得た(収率:53%)m.p.:18
0−182℃
【0264】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H);7.46(d,1H,J
=8.5Hz);6.89(dd,1H);6.71(d,1H,J=2.6H
z);4.85(s,2H);4.29(s,2H);3.85(s,3H);
3.70−3.65(m,4H);3.01(s,2H);2.39−2.35
(m,4H)
【0265】 実施例831−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−
1H−フタラジン−2−イル]−2−ピロリジン−1−イル−エタノン (化合物
43) 実施例81で得た2−クロロ−1−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4
−イルメチル)−7−メトキシ−1H−フタラジン−2−イル]−エタノン(1
.3g;3.26mmol)の無水CHCl3(15ml)溶液を室温のN2雰囲
気下で攪拌しながらピロリジン(0.82ml;9.78mmol)を加え、還
流した。20時間後、得られた混合物を氷水中に注ぎ、相分離後、有機相を水洗
し、次いで、脱水、乾燥した。残渣をアセトニトリル(40ml)から結晶化さ
せ、標記化合物0.79gを得た(収率:58%)。m.p.:148−150
【0266】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H);7.45(d,1H,J
=8.6Hz);6.88(dd,1H,J);6.70(d,1H,J=2.
6Hz);4.85(s,2H);4.28(s,2H);3.84(s,3H
);3.14(s,2H);2.48−2.41(m,4H);1.77−1.
68(m,4H)
【0267】 実施例84[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−フタ
ラジン−1−イル]−ジメチル−アミン (化合物44) 実施例78で得た[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−
7−メトキシ−フタラジン−1−イル]−プロピル−アミン(3.5g;5.6
4mmol)のDMF(35ml)溶液を室温のN2雰囲気下で攪拌し、次いで
2CO3(0.78g;5.64mmol)とヨウ化メチル(0.35ml;5
.64mmol)とを加えた。得られた混合物を50℃に加熱し、20時間後、
これを乾燥し、水とCH2Cl2とを用いて分離させた。有機相を水洗し、次いで
脱水、濃縮し、油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー(溶
離液:ヘキサン/酢酸エチル=4:6)に付し、標記化合物1gを得た(収率:
50%)。m.p.:170−173℃
【0268】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.46(s,2H);8.05−7.39(m
,3H);4.75(s,2H);3.98(s,3H);3.07(s,6H
【0269】 実施例851−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−4−イミダゾール−1
−イル−6−メトキシ−フタラジン (化合物45) イミダゾール(0.814g;11.21mmol)の無水DMF(30ml
)溶液を室温のN2雰囲気下で攪拌し、NaH(8.46mmol)を加えた。
30分後、実施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−
4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラジン(2g;5.64mmol)の無
水DMF(30ml)溶液を加えた。得られた混合物を80℃で3.5時間加熱
した後冷却し、氷水中に注ぎ、次いで、CH2Cl2にて3回抽出した。有機相を
水洗し、次いで脱水、濃縮し、固体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラ
フィー(溶離液:酢酸エチル)に付し、標記化合物0.9gを得た(収率:50
%)。m.p.>250℃
【0270】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.53(s,2H);8.27−7.31(m
,6H);4.94(s,2H);3.95(s,3H)
【0271】 実施例86[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−フタ
ラジン−1−イル]−チアゾール−2−イル−アミン (化合物46) 実施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル
メチル)−6−メトキシ−フタラジン(0.5g;1.41mmol)と、2−
アミノチアゾール(0.424g;4.23mmol)と、トリエチルアミン(
0.59ml;4.23mmol)と、酢酸パラジウム(16mg;0.07m
mol)と、トリフェニルホスフィン(56mg;0.21mmol)とを含む
溶液を100℃のN2雰囲気下で攪拌した。20時間後、この混合物を氷水中に
注ぎ、CH2Cl2にて数回抽出した。有機相を水洗し、次いで脱水、濃縮して固
体を得た。この固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸
エチル=7:3)に付し、標記化合物0.24gを得た(収率:50%)。m.
p.:218−220℃
【0272】1 H−NMR(CDCl3)δ:14.41(s,1H);8.51(s,2H)
;8.09(d,1H,J=2.7Hz);7.81(d,1H,J=8.8H
z);7.42−7.36(m,2H);6.82(d,1H,J=3.8Hz
);4.55(s,2H);4.03(s,3H)
【0273】 実施例871−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−フ
ェノキシ−フタラジン (化合物47) DMF(15ml)と、フェノール(0.53g;5.64mmol)と、N
aH(4.23mmol)とを含む懸濁液を室温の乾燥N2雰囲気下で攪拌した
。15分後、実施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン
−4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラジン(0.5g;1.41mmol
)を滴下し、次いで100℃に昇温した。20時間後、この混合物を水とCH2
Cl2とを用いて分離させた。有機相を水洗し、次いで脱水、濃縮し、残渣をエ
チルエーテルでトリチュレートした。不溶物をフラッシュクロマトグラフィー(
溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=7:3)に付し、得られた固体をイソプロピル
エーテル(15ml)から結晶化させ、標記化合物0.25gを得た(収率:4
9%)。m.p.:130−132℃
【0274】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.43(s,2H);8.10−7.54(m
,3H);7.43−7.15(m,5H);4.78(s,2H);4.03
(s,3H)
【0275】 実施例881−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−(
4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フタラジン (化合物48) 実施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル
メチル)−6−メトキシ−フタラジン(1g;2.82mmol)のDMF(2
5ml)溶液を室温の乾燥N2雰囲気下で攪拌し、1−メチルピペラジン(0.
848g;8.46mmol)を滴下した。得られた混合物を100℃で20時
間加熱し、次いで少量にし、水とCH2Cl2とを用いて分離させた。有機相を水
洗し、次いで脱水、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:C
2Cl2/CH3OH/NH4OH=95:5:0.5)に付し、得られた固体を
tert−ブチル−メチルエーテル(35ml)から結晶化させ、標記化合物0
.4gを得た(収率:34%)。m.p.:160−162℃
【0276】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.47(s,2H);8.05(d,1H,J
=9.1Hz);7.42(dd,1H);7.36(d,1H,J=2.5H
z);4.77(s,2H);3.98(s,3H);3.49−3.44(m
,4H);2.69−2.63(m,4H);2.37(s,3H)
【0277】 実施例891−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−ピ
ロリジン−1−イル−フタラジン (化合物49) 実施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル
メチル)−6−メトキシ−フタラジン(1g;2.82mmol)のDMF(2
5ml)溶液を室温の乾燥N2雰囲気下で攪拌し、ピロリジンを滴下した。得ら
れた混合物を100℃で20時間加熱し、次いで濃縮し、水とCH2Cl2とを用
いて分離させた。有機相を水洗し、次いで脱水、濃縮し、得られた固体を酢酸エ
チル(25ml)から結晶化させ、標記化合物0.77gを得た(収率:71%
)。m.p.:170−172℃
【0278】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.45(s,2H);7.98(d,1H,J
=9.1Hz);7.55(d,1H,J=2.6Hz);7.44(dd,1
H);4.69(s,2H);3.95(s,3H);3.85−3.78(m
,4H);2.00−1.94(m,4H)
【0279】 実施例90[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1−
オキソ−1H−フタラジン−2−イル]−酢酸 (化合物50) 実施例44で得た[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−
7−メトキシ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル]−酢酸エチルエステ
ル(0.65g;1.54mmol)をエタノール(30ml)中に懸濁させた
懸濁液に濃NaOH(3ml)を加えた。得られた混合物を室温下で一夜攪拌し
た後、乾燥し、水で抽出し、CH2Cl2で2回洗浄し、濃HClを用いて水相を
酸性化した。析出物を濾過し、これをP25を用いて60℃で乾燥し、次いで、
CH3OH(25ml)から結晶化させた。濾液を45℃で乾燥し、標記化合物
0.36gを得た(収率:60%)。m.p.:221.4−222.4℃
【0280】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.63(s,2H);8.20(d,1H,J
=8.8Hz);7.68(d,1H,J=2.8Hz);7.60(dd,1
H);4.61及び4.50(2s,4H);3.96(s,3H)
【0281】 実施例912−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−
1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル]−N−ヒドロキシ−アセトアミド
化合物51) N2雰囲気下、実施例90で得た[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−
イルメチル)−7−メトキシ−1−オキソ−1H−フタラジン−2−イル]−酢
酸(0.61g;1.55mmol)の無水DMF(25ml)溶液に1,1’
−カルボニルジイミダゾール(0.38g;2.32mmol)を加えた。得ら
れた混合物を室温で4時間攪拌した後冷却し、次いでヒドロキシルアミンヒドロ
クロリド(0.18g;2.55mmol)を加え、一夜攪拌した。析出物が生
成した。溶液を減圧乾燥し、次いで、10%NaOHにて抽出した。2時間攪拌
した後、固体を濾取し、水、次いでアセトンとエチルエーテルで洗浄した。これ
を5%HClで抽出し、1時間攪拌した。これを濾過し、水、アセトン及びエチ
ルエーテルで洗浄した。得られた固体を50℃で減圧乾燥し、次いで酢酸(60
ml)から結晶化させ、40℃で減圧乾燥し、標記化合物0.3gを得た(収率
:40%)。m.p.:256.4−258℃
【0282】1 H−NMR(DMSO)δ:10.51(broad,1H);8.82(b
road,1H);8.63(s,2H);8.21−7.57(m,3H);
4.60(s,2H);4.35(s,2H);3.96(s,3H)
【0283】 実施例921−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−[
1,2,4]トリアゾール−1−イル−フタラジン3−オキシド (化合物52) 0℃のN2雰囲気下、実施例51で得た1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−
4−イルメチル)−6−メトキシ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−
フタラジン(5.1g;13.2mmol)のトリフルオロ酢酸(25ml)溶
液にH22(1.35ml;13.5mmol)を滴下した。温度を室温に戻し
、48時間後、NaOHを用いてpHを調節した。更に24時間攪拌した後、こ
の混合物を乾燥し、次いでCH2Cl2にて抽出した。有機相を水洗し、次いで脱
水、乾燥し、泡状物を得た。この泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離
液:酢酸エチル/エチルエーテル=6:4、次いで8:2)に付し、標記化合物
2.2gを得た(収率:41%)。m.p.:218−220℃(分解)
【0284】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.12及び8.26(2s,2H);8.42
(s,2H);8.48−7.49(m,3H);4.90(s,2H);3.
98(s,3H)
【0285】 実施例936−ヒドロキシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン −5℃のN2雰囲気下、実施例34で得た6−メトキシ−3H−イソベンゾフ
ラン−1−オン(50g;0.3mol)のCH2Cl2(250ml)溶液中に
BBr3(360ml;0.36mol)を滴下した。滴下終了後、得られた溶
液を室温で一夜攪拌し、次いで冷却した後、更にBBr3(60ml;60mm
ol)を加えた。室温で4時間攪拌した後、得られた混合物を冷却し、次いでC
3OH(250ml)を加えた。これを減圧乾燥し、得られた固体をエチルエ
ーテルにてトリチュレートし、次いでエチルエーテルと酢酸エチルとで洗浄した
。これを40℃で減圧乾燥し、固体を得た。母液を乾燥、脱色、次いでエチルエ
ーテルでトリチュレートすることにより得られた固体と、上記固体とを合一し、
標記化合物33.51gを得た(収率:73%)。
【0286】1 H−NMR(DMSO)δ:10.05(s,1H);7.50−7.08(
m,3H);5.29(s,2H)
【0287】 実施例946−ジフルオロメトキシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン 実施例93で得た6−ヒドロキシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン(34
.06g;0.227mol)のDMF(340ml)溶液をオートクレーブに
仕込み、K2CO3(34.5g;0.25mol)を加え、次いでこれをフレオ
ン雰囲気にした。110℃で一夜激しく攪拌した後、得られた混合物を冷却し、
2CO3を濾去した。得られた溶液を乾燥し、得られた固体を水/酢酸エチルで
抽出した。不溶物を濾取し、水と酢酸エチルとで処理した。有機相を脱水し、次
いで減圧乾燥し、油状物を得た。この油状物をCHCl3にて抽出し、得られた
溶液をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ペトロラタム/酢酸エチル=7
:3)に付し、標記化合物24.1gを得た(収率:53%)。
【0288】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.61−7.40(m,3H);6.56(t
,1H,J=72Hz);5.29(s,2H)
【0289】 実施例953−ブロモ−6−ジフルオロメトキシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン2雰囲気下、実施例94で得た6−ジフルオロメトキシ−3H−イソベンゾ
フラン−1−オン(1g;5mmol)をCCl4(10ml)中に懸濁させた
懸濁液にN−ブロモスクシンイミド(0.91g;5.1mmol)を加え、得
られた混合物を76℃で加熱した。α,α’−アザイソブチロニトリル(0.0
1g)のCHCl3(1ml)溶液を除々に加え、得られた混合物を1.5時間
還流した後冷却し、セライトで濾過し、CCl4で洗浄した。これを乾燥して標
記化合物1.41gを油状物として得た(化学量論的な収率)。
【0290】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.65−7.49(m,3H);7.37(s
,1H);6.60(t,1H,J=72Hz)
【0291】 実施例96(5−ジフルオロメトキシ−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン
−1−イル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド2雰囲気下、実施例95で得た3−ブロモ−6−ジフルオロメトキシ−3H
−イソベンゾフラン−1−オン(6.2g;22.2mmol)の無水アセトニ
トリル(30ml)溶液にトリフェニルホスフィン(6.4g;24.4mmo
l)を加えた。得られた混合物を4時間還流した後乾燥し、泡状物を得た。この
泡状物をエチルエーテルで一夜トリチュレートした。次いで濾過し、エチルエー
テルで洗浄し、乾燥して標記化合物11.4gを得た(収率:95%)。
【0292】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.96(s,1H);7.89−7.16(m
,18H);6.58(t,1H,JHF=72Hz)
【0293】 実施例973−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチレン)−6−ジフルオロメト
キシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン2雰囲気下、実施例96で得た(5−ジフルオロメトキシ−3−オキソ−1
,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イル)−トリフェニル−ホスホニウム
ブロミド(11.4g;21mmol)の無水CH2Cl2(110ml)溶液に
3,5−ジクロロ−4−ホルミル−ピリジン(4.06g;23.1mmol)
を加えた。得られた混合物を4℃に冷却し、次いで、温度を10℃未満に維持し
ながらトリエチルアミン(3.8ml;27.3mmol)を加えた。添加終了
後、得られた混合物を室温で3時間攪拌し、次いで冷却し、5%HClを加えた
。有機相をNaCl水溶液で洗浄し、炭を用いて脱色し、セライトで濾過した。
これを乾燥し、標記化合物14.4gを得た(化学量論的な収率;1当量のトリ
フェニルホスフィンオキシドを含む)。
【0294】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.62(s,2H);8.29−7.78(m
,4H);6.59(t,1H,JHF=72Hz)
【0295】 実施例984−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−ジフルオロメトキ
シ−2H−フタラジン−1−オン (化合物53) N2雰囲気下、実施例97で得た3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イ
ルメチレン)−6−ジフルオロメトキシ−3H−イソベンゾフラン−1−オン(
14.4g;21mmol)のCH3OH(100ml)溶液に、酢酸(3.6
ml;63mmol)と、ヒドラジン一水和物(3.15ml;63mmol)
とを加えた。析出物が生成した。この混合物を2時間還流した後、一夜静置し、
次いで、氷を用いて冷却した。固体を濾過して少量のCH3OHで洗浄し、これ
を50℃で減圧乾燥し、標記化合物6.64gを得た{収率:(5−ジフルオロ
メトキシ−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イル)−ト
リフェニル−ホスホニウムブロミド}を基準として85%}。
【0296】1 H−NMR(CDCl3)δ:12.54(s,1H);8.65(s,2H)
;8.36−7.80(m,3H);7.58(t,1H,JHF=74Hz);
4.62(s,2H)
【0297】 実施例994−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−ジフ
ルオロメトキシ−フタラジン2雰囲気下、実施例98で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イ
ルメチル)−7−ジフルオロメトキシ−2H−フタラジン−1−オン(6.64
g;17.8mmol)をアセトニトリル(70ml)中に懸濁させた懸濁液に
、POCl3(8.3ml;89mmol)を加えた。4.5時間還流した後、
一夜静置し、得られた混合物を減圧乾燥した。次いで、CH2Cl2にて抽出し、
Na2CO3水溶液で洗浄し、炭を用いて脱色した。これをセライトで濾過し、再
度乾燥し、標記化合物6.8gを得た(収率:97%)。
【0298】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.50(s,2H);8.29−7.78(m
,3H);6.77(t,1H,JHF=72Hz);4.89(s,2H)
【0299】 実施例1001−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−ジフルオロメトキ
シ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−フタラジン (化合物54) N2下、1,2,4−トリアゾール(2.4g;34.8mmol)のDMF
(100ml)溶液に、NaH(1.05g;26.1mmol)を加えた。得
られた混合物を室温で清澄になるまで撹拌した後、実施例99で得た4−クロロ
−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−ジフルオロメト
キシ−フタラジン(6.8g;17.4mmol)を加えた。得られた混合物を
100℃で5時間加熱し、CH2Cl2で3回抽出した。有機相を脱水、乾燥して
固体を得、この固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/ペ
トロラタム=7:3から酢酸エチル100%)に付し、標記化合物4.14gを
得た(収率:28%)。m.p.:220〜224℃。
【0300】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.26及び8.27(2s,2H);8.97
(d,1H,J=2.4Hz);8.55(s,2H);8.36(d,1H,
J=7.2Hz);7.86(dd,1H);6.79(t,1H,J=72H
z);4.97(s,2H)
【0301】 実施例1011−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−ジフルオロメトキ
シ−4−モルホリン−4−イル−フタラジン (化合物55) 実施例99で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル
メチル)−6−ジフルオロメトキシ−フタラジン(5.5g;14.1mmol
)のモルホリン(11ml)懸濁液を、N2下、100℃で1時間加熱した後、
冷却して水(150ml)中に注いだ。固体が生成し、15分間撹拌した後、濾
過し、水洗して50℃の高減圧下P25で乾燥し、標記化合物6gを得た(収率
:96%)。m.p.:128.6〜130.6℃。
【0302】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H);8.20−7.65(m
,3H);6.70(t,1H,J=71.9Hz);4.81(s,2H);
3.95−3.91(m,4H);3.47−3.42(m,4H)
【0303】 実施例1024−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−フタラ
ジン−1−カルボン酸メチルエステル 実施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル
メチル)−6−メトキシ−フタラジン(9.7g;27mmol)のDMSO/
CH3OH(80/40ml)懸濁液に、K2CO3(7.4g;54mmol)
と、酢酸パラジウム(0.31g;1.4mmol)と、1,3−ビス(ジフェ
ニルホスフィン)プロパン(0.75g;1.82mmol)とを加えた。得ら
れた混合物をCO雰囲気下(8バール)のオートクレーブに入れ、50℃で加熱
した。4時間後、混合物を水中(10倍体積)に注ぎ、酢酸エチルで4回抽出し
た。有機相を水性NaClで洗浄し、炭を用いて脱色し、濾過し、乾燥して固体
を得た。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ペトロラタム
/酢酸エチル=1:1)に付し、標記化合物5gを得た(収率:49%)。
【0304】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H);8.22−7.55(m
,3H);4.91(s,2H);4.02及び4.01(2s,6H)
【0305】 実施例103[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−フタ
ラジン−1−イル]−メタノール 実施例102で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−
7−メトキシ−フタラジン−1−カルボン酸メチルエステル(3.9g;10.
3mmol)のDMF/CH3OH(30/50ml)に、NaBH4(1.17
g;30.9mmol)をN2下、1.5時間で少量ずつ加えた後、2.5時間
撹拌した。得られた混合物を氷で冷却し、濃HClをpH<1になるまで加えた
。その後、乾燥し、水に溶解してCH2Cl2で3回抽出した。有機相を脱水、乾
燥して標記化合物3.5gを得た(収率:97%)。m.p.:190〜195
℃。
【0306】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.51(s,2H);8.20−7.10(m
,3H);5.22(s,2H,J=4.4Hz);4.90(s,2H);4
.50(t,1H);4.01(s,3H)
【0307】 実施例1041−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−モ
ルホリン−4−イルメチル−フタラジン (化合物56) 実施例103で得た[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)
−6−メトキシ−フタラジン−1−イル]−メタノール(1.25g,3.6m
mol)のN2下のCH2Cl2(30ml)懸濁液に、トリエチルアミン(0.
75ml;5.4mmol)を加えた。得られた混合物を0〜4℃に冷却し、メ
タンスルホニルクロリド(0.33ml;4.32mmol)のCH2Cl2(5
ml)溶液を滴下した。滴下終了後、得られた溶液を室温で1時間撹拌した後、
冷却し、モルホリン(0.94ml;10.8mmol)を加えた。得られた混
合物を室温で3時間撹拌した後、5%HClに注いだ。酸性相をアルカリ性にし
、CH2Cl2で2回抽出した。炭を用いて脱色し、セライトで濾過し、乾燥して
泡状物を得て、クロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH=98:
2)に付した。生成した泡状物をエチルエーテルでトリチュレートし、標記化合
物1.1gを得た(収率:52%)。m.p.:202.6から205.6℃。
【0308】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H);8.14−7.52(m
,3H);4.87(s,2H);4.10(s,2H);4.00(s,3H
);3.68−3.64(m,4H);2.57−2.52(m,4H)
【0309】 実施例1051−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−ピ
ロリジン−1−イルメチル−フタラジン (化合物57) 実施例103で得た[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)
−6−メトキシ−フタラジン−1−イル]−メタノール(1.75g;5mmo
l)のCH2Cl2(30ml)溶液から出発し、トリエチルアミン(1ml;7
.5mmol)と、メタンスルホニルクロリド(0.47ml;6mmol)の
CH2Cl2(5ml)溶液と、ピロリジン(1.24ml;15mmol)とを
用いて実施例104と同様に操作し、標記化合物1.04gを得た(収率:51
%).m.p.:174.6〜176.6℃。
【0310】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H);8.12−7.49(m
,3H);4.86(s,2H);4.19(s,2H);4.00(s,3H
);2.63−2.57(m,4H);1.77−1.71(m,4H)
【0311】 実施例1061−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−(
3−モルホリン−4−イル−プロプ−1−イニル)−フタラジン (化合物58) 実施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル
メチル)−6−メトキシ−フタラジン(1.3g;3.7mmol)のN2下の
無水DMF(50ml)溶液に、K2CO3(1.28g;9.25mmol)と
、酢酸パラジウム(0.017g;0.074mmol)と、CuI(0.02
8g;0.15mmol)と、トリフェニルホスフィン(0.58g;0.22
mmol)とを加えた。30分後、4−プロプ−2−イニル−モルホリン(1.
16g;9.25mmol)を撹拌しながら加えた。得られた混合物を一夜撹拌
し、水(10倍体積)中に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。炭を用いて脱色し
、セライトで濾過し、濃縮し、エチルエーテルでトリチュレートして、標記化合
物1.15gを得た(収率:70%)。m.p.:171.7〜172.7℃(
分解)。
【0312】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H);8.13−7.54(m
,3H);4.88(s,2H);4.02(s,3H);3.77−3.72
(m,4H);3.72(s,2H);2.76−2.71(m,4H)
【0313】 実施例1074−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−
フタラジン−1−イル]−2−メチル−ブト−3−イン−2−オール (化合物5
9) 実施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル
メチル)−6−メトキシ−フタラジン(1g;2.8mmol)の無水DMF(
25ml)溶液から出発し、K2CO3(0.97g;7mmol)と、酢酸パラ
ジウム(0.013g;0.056mmol)と、CuI(0.021g;0.
11mmol)と、トリフェニルホスフィン(0.044g;0.17mmol
)と、2−メチル−3−ブチン−2−オール(0.59g;7mmol)とを用
いて実施例106と同様にして標記化合物0.93gを得た。m.p.:203
.6〜205.6℃(分解)。
【0314】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48(s,2H);8.10−7.52(m
,3H);4.87(s,2H);4.00(s,3H);2.65(s,1H
);1.70(s,6H)
【0315】 実施例1081−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−4−エチニル−6−メ
トキシ−フタラジン (化合物60) N2下、実施例107で得た、クライゼンフラスコ中の4−[4−(3,5−
ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−フタラジン−1−イル
]−2−メチル−ブト−3−イン−2−オール(0.4g,1mmol)の無水
トルエン(50ml)懸濁液に触媒量のNaHを加え、得られた混合物を還流し
た後、体積が半分になるまで蒸留濃縮した。混合物を一夜静置した後、水中に注
ぎ、CH2Cl2で3回抽出し、炭を用いて脱色した。次いで、セライトで濾過し
、乾燥して固体を得た。得られた固体をエチルエーテルでトリチュレートし、標
記化合物0.21gを得た。m.p.:210.3〜211.3℃。
【0316】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.49(s,2H);8.14−7.54(m
,3H);4.90(s,2H);4.03(s,3H);3.62(s,1H
【0317】 実施例1094−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−フタラ
ジン−1−カルボン酸アミド (化合物61) 実施例102で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−
7−メトキシ−フタラジン−1−カルボン酸メチルエステル(1.6g;4.2
3mmol)の無水CH3OH懸濁液に、過剰なNH3を、10℃の乾燥N2下で
撹拌しながらバブリングした。得られた混合物を室温で3時間放置した後、NH 3 が飽和した環境中で1.5時間還流した。室温に2日間置いた後、混合物を乾
燥し標記化合物1.48gを得た(収率:67.7%)。
【0318】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.00−7.57(m,3H);8.53(s
,2H);4.95(s,2H);4.05(s,3H)
【0319】 実施例1104−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−フタラ
ジン−1−カルボニトリル (化合物62) 実施例109で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−
7−メトキシ−フタラジン−1−カルボン酸アミド(1.06g;2.92mm
ol)と、ピリジン(80ml)と、無水トリフルオロ酢酸(1.65ml;1
1.67mmol)とを混合した溶液を、室温のN2下で3時間撹拌した後、乾
燥し、CH2Cl2で抽出し、クエン酸と、5%NaOHと、水とで洗浄した。有
機相を脱水、乾燥して固体を得た。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィ
ー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH=99:1)に付し、標記化合物0.33
gを得た(収率:33%)。
【0320】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.52(s,2H);8.22(d,1H,J
=9.2Hz);7.69(dd,1H);7.47(d,1H,J=2.5H
z);4.96(s,2H);4.07(s,3H)
【0321】 実施例1114−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1−フ
ェニル−1,2−ジヒドロ−フタラジン (化合物63) 実施例47で得た1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−4
−フェニル−6−メトキシ−フタラジン(0.5g;1.26mmol)のTH
F(40ml)溶液に、酸化白金水和物(触媒量)を加えた後、パー装置中、4
気圧で4日間、その後50℃で24時間、撹拌しながら水素添加した。触媒を濾
過して取除き、得られた混合物を乾燥して固体を得た。得られた固体をフラッシ
ュクロマトグラフィー(溶離液:ペトロラタム/酢酸エチル=8:2)に付し、
標記化合物0.16gを得た(収率:32%)。m.p.:175.3〜177
.3℃。
【0322】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.45(s,2H);7.42−6.27(m
,8H);5.78(s,1H);5.21(s,1H);4.36−4.15
(m,2H);3.71(m,3H)
【0323】 実施例1124−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−2−メタンスルホニル
−7−メトキシ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−フタラジン (化合物64) N2下、実施例111で得た4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメ
チル)−7−メトキシ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−フタラジン(0.1
6g;0.4mmol)の無水CH2Cl2(10ml)溶液に、トリエチルアミ
ン(0.1ml;0.72mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.037
ml;0.48mmol)とを加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した後
、再度トリエチルアミン(0.05ml;0.36mmol)とメタンスルホニ
ルクロリド(0.02ml;0.24mmol)とを加えた。4時間後、メタン
スルホニルクロリド(0.04ml;0.48mmol)と、1,8−ジアザビ
シクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(0.085ml;0.56mmol
)とを加えた。24時間後、得られた混合物を水中に注ぎ、水性相を分離し、C
2Cl2で抽出した。有機相を希薄クエン酸中で洗浄し、脱水、乾燥して固体を
得て、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ペトロタム/酢酸エチル=7:
3)に付した。得られた固体をエチルエーテルでトリチュレートし、標記化合物
0.21gを得た(化学量論的な収率)。m.p.:222.6〜224.4℃
【0324】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.47(s,2H);7.60(d,1H,J
=8.7Hz);7.28−7.24(m,5H);6.94(dd,1H);
6.64(d,1H,J=2.6Hz);6.23(s,1H);AB sys
tem:Va=4.51、Vb=4.33、Jab=16.3Hz);3.80
(s,3H);2.21(s,3H)
【0325】 実施例1134−(6−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジン−1−イル)
−酪酸メチルエステル (化合物65) ウォーターバス中の、3−ホルミル−プロピオン酸メチルエステル(13.4
g;0.1155mol)と実施例36で得た(5−メトキシ−3−オキソ−1
,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−イル)−トリフェニル−ホスホニウム
ブロミド(55.6g;0.11mol)とをCH2Cl2(440ml)に溶解
した溶液に、トリエチルアミン(16.1ml;0.1155mol)を滴下し
た。滴下終了後、得られた混合物を室温で一夜撹拌し、水洗し、脱水、乾燥し残
渣を得て、エタノール(180ml)で抽出した。得られた溶液を冷却し、ヒド
ラジン一水和物(11g;0.22mol)を加えた。析出物が生成し、これを
濾取した。6日後、母液に析出物が析出し、前述の析出物に加えて標記化合物2
3gを得た(収率:75.5%)。m.p.:175−177℃。
【0326】1 H−NMR(DMSO)δ:12.40(broad,1H);7.96−7
.45(m,3H);3.92(s,3H);3.57(s,3H);2.92
−2.85(m,2H);2.48−2.40(m,2H);2.00−1.8
4(m,2H)
【0327】 実施例1144−(4−クロロ−6−メトキシ−フタラジン−1−イル)−酪酸メチルエステ
実施例113で得た4−(6−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フ
タラジン−1−イル)−酪酸メチルエステル(9.23g;0.034mol)
とPOCl3(1.87ml;0.2mol)とを混合したアセトニトリル(1
00ml)懸濁液を還流した。1.5時間後、混合物を乾燥し、水で抽出し、N
aHCO3で中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し
残渣を得た。得られた残渣をクロマトグラフィー(溶離液:ペトロラタム/酢酸
エチル=7:3)に付し、標記化合物7.4gを生成した(収率:63.9%)
【0328】 実施例1154−(6−メトキシ−4−チアゾール−2−イル−フタラジン−1−イル)−酪
酸メチルエステル (化合物66) 実施例114で得た4−(4−クロロ−6−メトキシ−フタラジン−1−イル
)−酪酸メチルエステル(12.5g;0.0424mol)と、亜鉛(17.
3g)と、2−ブロモチアゾール(24.3g;0.1484mol)と、酢酸
パラジウム(0.476g;2.12mmol)、トリフェニルホスフィン(1
.67g;6.36mmol)とから出発して、実施例48と同様にして標記化
合物3.8gを得た(収率:12.6%)。m.p.:136〜137℃。
【0329】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.24(d,1H,J=2.7);8.11(
d,1H,J=9.1);8.04(d,1H,J=3.3);7.53−7.
47(m,2H);4.03(s,3H);3.67(s,3H);3.42−
3.34(m,2H);2.57−2.50(m,2H);2.33−2.19
(m,2H)
【0330】 実施例116N−ヒドロキシ−4−(6−メトキシ−4−チアゾール−2−イル−フタラジン
−1−イル)−ブチルアミド (化合物67) ナトリウム(388mg;16.9mmol)のCH3OH(6ml)溶液に
塩酸ヒドロキシルアミン(1.3g;18.71mmol)を加えた。得られた
溶液を、実施例115で得た4−(6−メトキシ−4−チアゾール−2−イル−
フタラジン−1−イル)−酪酸メチルエステル(1.5g;4.4mmol)の
CH3OH(30ml)溶液に加え、室温で2日間撹拌した後、7時間還流した
。NH2OH・HCl(1.6g)とナトリウム(450mg)を加え、得られ
た混合物を還流した。一夜経過後、更にNH2OH・HCl(0.9g)とナト
リウム(257mg)を加え、24時間還流した。次いで、濾過して析出物を取
除き、母液を乾燥して水で抽出し濾過した。得られた固体をクロマトグラフィー
(溶離液:CH2Cl2/CH3OH=95:5)に付した後、水に懸濁し、10
%NaOHに溶解した。飽和塩化アンモニウムを用いて析出させ、標記化合物4
30mgを得た(収率:28.6%)。m.p.:189〜190℃(分解)。
【0331】1 H−NMR(DMSO)δ:10.36及び8.72(2 broad,2H
);9.15(d,1H,J=2.6);8.32(d,1H,J=9.2);
8.19(d,1H,J=3.3);7.99(d,1H);7.70(dd,
1H);3.99(s,3H);3.35−3.27(m,2H);2.18−
1.97(m,4H)
【0332】 実施例1174−(6−メトキシ−4−チアゾール−2−イル−フタラジン−1−イル)−ブ
チルアミド (化合物68) 実施例115で得た4−(6−メトキシ−4−チアゾール−2−イル−フタラ
ジン−1−イル)−酪酸メチルエステル(1.2g;3.5mmol)のNH3
/THF(10ml)懸濁液にTHF(15ml)を加え、85℃のオートクレ
ーブに入れた。一夜後、混合物を乾燥し、CH3OH(30ml)で抽出し、N
3で0℃で飽和した後、85℃で44時間加熱した。得られた混合物を冷却し
乾燥して残渣を得て、クロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH=
95:5〜90:10)に付した。得られた固体をCH2Cl2でトリチュレート
し、標記化合物840mgを得た(収率:73.1%)。
【0333】1 H−NMR(DMSO)δ:9.15(d,1H,J=2.6);8.35(
d,1H,J=9.2);8.19(d,1H,J=3.2);7.99(d,
1H);7.69(dd,1H);7.30及び6.77(2s broad,
2H);3.99(s,3H);3.35−3.28(m,2H);2.26−
2.19(m,2H);2.09−1.95(m,2H)
【0334】 実施例1184−(6−メトキシ−4−チアゾール−2−イル−フタラジン−1−イル)−酪
(化合物69) 実施例115で得た4−(6−メトキシ−4−チアゾール−2−イル−フタラ
ジン−1−イル)−酪酸メチルエステル(1.2g;3.5mmol)を温CH 3 OH(30ml)に溶解し、10%NaOH(2.8ml;7mmol)を加
え、還流した。30分後、混合物を冷却し、乾燥し、水に取込んでCH2Cl2
抽出した。水性相を炭で脱色し、酢酸で酸性にした。析出物を濾取し、水洗し、
乾燥して標記化合物0.95gを得た(収率:82.4%)。m.p.:218
〜220℃。
【0335】1 H−NMR(DMSO)δ:12.11(s,1H);9.13(d,1H,
J=2.7);8.32(d,1H,J=9.2);8.18(d,1H,J=
3.3);7.98(d,1H);7.67(dd,1H);3.98(s,3
H);3.37−3.29(m,2H);2.45−2.38(m,2H);2
.11−1.96(m,2H)
【0336】 実施例1193−(6−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フタラジン−1−イル)
−プロピオン酸エチルエステル (化合物70) 2−エトキシカルボニル−エテノレートカリウム(771mg;5mmol)
から出発して、実施例36で得た(5−メトキシ−3−オキソ−1,3−ジヒド
ロ−イソベンゾフラン−1−イル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド(2
.53g;5mmol)と、CH2Cl2(20ml)と、ヒドラジン一水和物(
250mg;5mmol)のエタノール(20ml)溶液とを用いて実施例11
3と同様にして標記化合物0.52gを得た。
【0337】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.80−7.35(m,3H);4.13(q
,2H);3.95(s,3H);3.28−2.77(m,4H);1.23
(t,3H,J=7.1)
【0338】 実施例1203−(3−メタンスルホニル−6−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−
フタラジン−1−イル)−プロピオン酸エチルエステル (化合物71) 実施例119で得た3−(6−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フ
タラジン−1−イル)−プロピオン酸エチルエステル(4g;0.0145mo
l)とNaH(0.638g;0.016mol)とをアセトニトリル(80m
l)に懸濁させた懸濁液を55℃に加熱した。2時間後、得られた混合物を冷却
し、メタンスルホニルクロリド(1.35ml;0.017mol)を加え、室
温で一夜撹拌した。K2CO3(2g;0.0145mol)とメタンスルホニル
クロリド(1.12ml;0.0145mol)とを加え、得られた混合物を一
夜撹拌した後、乾燥して水とCHCl3とに分配した。有機相をK2CO3溶液で
洗浄し、脱水、乾燥して残渣を得てクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2
酢酸エチル95:5)に付した。得られた固体をアセトニトリル(5ml)から
結晶化させ標記化合物0.9gを得た(収率:17.5%)。
【0339】1 H−NMR(DMSO)δ:7.81(d,1H);7.78(d,1H);
4.41(dd,1H,J=8.9Hz,2.8Hz);4.15(q,2H)
;3.95(s,3H);3.55(s,3H);3.31−3.24(m,2
H);2.90−2.83(m,2H);1.26(t,3H,J=7.1)
【0340】 実施例1213−(4−クロロ−6−メトキシ−フタラジン−1−イル)−プロピオン酸エチ
ルエステル 実施例119で得た3−(6−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−フ
タラジン−1−イル)−プロピオン酸エチルエステル(552mg;2mmol
)、およびPOCl3(1.12ml;12mmol)のアセトニトリル(5m
l)溶液から出発して、実施例114と同様にして標記化合物0.5gを得た(
収率:84.8%)。
【0341】 実施例1223−(6−メトキシ−4−チアゾール−2−イル−フタラジン−1−イル)−プ
ロピオン酸エチルエステル (化合物72) 実施例121で得た3−(4−クロロ−6−メトキシ−フタラジン−1−イル
)−プロピオン酸エチルエステル(4.5g;0.0153mol)と、亜鉛(
2.2g)と、2−ブロモチアゾール(5g;0.0305mol)、酢酸パラ
ジウム(180mg;0.8mmol)、トリフェニルホスフィン(630mg
;2.4mmol)とから出発して、実施例48と同様にして標記化合物1.4
gを得た(収率:21%)。m.p.:153〜154℃。
【0342】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.26(d,1H,J=2.7);8.11(
d,1H,J=9.2);8.09(d,1H,J=3.2);7.52(dd
,1H);7.50(d,1H);4.15(q,2H);4.04(s,3H
);3.68−3.61(m,2H);3.16−3.09(m,2H);1.
24(t,3H,J=7.1)
【0343】 実施例1233−(6−メトキシ−4−チアゾール−2−イル−フタラジン−1−イル)−プ
ロピオン酸 (化合物73) 実施例122で得た3−(6−メトキシ−4−チアゾール−2−イル−フタラ
ジン−1−イル)−プロピオン酸エチルエステル(1.05g;3.06mmo
l)と、CH3OH(25ml)と、10%NaOH(2.5ml;6.25m
mol)から出発して、実施例118と同様にして標記化合物0.8gを得た(
収率:82.9%)。m.p.:228〜229℃。
【0344】1 H−NMR(DMSO)δ:12.7(s,1H);9.14(d,1H,J
=2.6);8.33(d,1H,J=9.3);8.19及び7.99(2d
,2H,J=3.3);7.69(dd,1H);3.99(s,3H);3.
60−3.54(m,2H);2.96−2.89(m,2H)
【0345】 実施例124N−ヒドロキシ−3−(6−メトキシ−4−チアゾール−2−イル−フタラジン
−1−イル)−プロピオンアミド (化合物74) 実施例123で得た3−(6−メトキシ−4−チアゾール−2−イル−フタラ
ジン−1−イル)−プロピオン酸(200mg)と、H2SO4(3滴)と、CH 3 OH(15ml)との溶液を一夜還流した後、炭で脱色し、Na2CO3で中和
し乾燥した。残渣を酢酸エチルと水とに分配し、有機相を脱水、乾燥して残渣(
A)を得た。別のフラスコにて、ナトリウム(47mg;2.04mmol)の
CH3OH(2ml)溶液にNH2OH・HCl(142mg;2.04mmol
)と加え、残渣AのCH3OH(12ml)溶液を加えた。混合物をN2下で2時
間還流した後、室温で4日間撹拌した。析出物が析出し、全体を氷水中で冷却し
、濾過した。次いで、水洗し、乾燥して標記化合物75mgを得た(収率:53
.4%)。
【0346】1 H−NMR(DMSO)δ:10.51及び8.72(2s,2H);9.1
6(d,1H,J=2.6);8.33(d,1H,J=9.1);8.20(
d,1H,J=3.3);7.99(d,1H);7.71(dd,1H);4
.00(s,3H);3.57(t,2H,J=7.3);2.64(t,2H
【0347】 実施例1251−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−
フタラジン−1−イル]−ピロリジン−2−カルボン酸ナトリウム (化合物75
) N2下、L(−)−プロリン(5.2g;0.045mol)のアセトニトリ
ル(50ml)懸濁液に、NaH(0.9g;0.0375mol)を加え、混
合物を室温で1時間撹拌した。実施例45で得た4−クロロ−1−(3,5−ジ
クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラジン(5.32g
;0.015mol)を加え、還流した。2日後、得られた混合物を減圧乾燥し
、残渣を水に取込んでCH2Cl2で抽出した。アルカリ性の水性相を炭で脱色し
、セライトで濾過し、濾過液(pH=4)を10%HClで酸性にしてCH2
2で3回抽出した。有機相をNa2SO4を用いて脱水し、乾燥した。残渣をナ
トリウムメトキシドで塩にし、CH3OHで抽出し、乾燥した。塩を温tert
−ブチルメチルエーテル(100ml)でトリチュレートし、氷水中で冷却し、
濾過して標記化合物6.4gを得た(収率:84.3%)。
【0348】1 H−NMR(DMSO)δ:8.10(s,2H);8.10(d,1H,J
=9.0);7.79(d,1H,J=2.4);7.45(dd,1H);4
.64(s,2H);4.65−4.58(m,1H);3.92(s,3H)
;3.78−3.66(m,2H);2.24−1.66(m,4H)
【0349】 実施例1264−フラン−2−イルメチル−7−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン (化
合物76) N2下、実施例36で得た(5−メトキシ−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−
イソベンゾフラン−1−イル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド(8g;
15.83mmol)と、CH2Cl2(100ml)と、フルフラール(1.3
1ml;15.83mmol)との混合物を氷中で冷却し、トリエチルアミン(
2.2ml;15.83mmol)を混合物に滴下した。冷却を停止し、混合物
を1.5時間撹拌した後、水洗し、Na2SO4を用いて脱水して乾燥した。残渣
をCH3OH(50ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(2.3ml;47.
49mmol)を加えた。得られた混合物を1時間還流した後、体積が半分にな
るまで濃縮した。析出物を結晶化し、40℃で減圧乾燥して標記化合物1.82
gを得た(収率:45%)。
【0350】1 H−NMR(DMSO)δ:12.50(s,1H);7.96−7.43(
m,3H);7.51−6.20(m,3H);4.27(s,2H);3.9
1(s,3H)
【0351】 実施例1274−クロロ−1−フラン−2−イルメチル−6−メトキシ−フタラジン 実施例126で得た4−フラン−2−イルメチル−7−メトキシ−2H−フタ
ラジン−1−オン(1.8g;7.02mmol)のアセトニトリル(40ml
)懸濁液に、POCl3(3.27ml;35.1mmol)を撹拌しながら加
え、1時間還流し、乾燥した。残渣を水(50ml)に懸濁させ、NaHCO3
をアルカリ性になるまで加えた。30分間撹拌した後、CH2Cl2にて抽出した
。有機相をNa2SO4を用いて脱水し、乾燥し残渣を得た。残渣をペトロラタム
で抽出し、濾過した。得られた固体を40℃で減圧乾燥し標記化合物1.72g
を得た(収率:89%)。
【0352】 実施例1281−フラン−2−イルメチル−6−メトキシ−4−フェニル−フタラジン (化合
物77) N2下、ZnCl2の0.5MのTHF(18.35ml;9.18mmol)
溶液に、2Mのフェニルリチウム(4.37ml;8.74mmol)を0℃で
撹拌しながら滴下した。得られた混合物を1時間室温に放置した後、実施例12
7で得た4−クロロ−1−フラン−2−イルメチル−6−メトキシ−フタラジン
(1.2g;4.37mmol)と、酢酸パラジウム(49mg;0.218m
mol)と、トリフェニルホスフィン(114.4mg;4.36mmol)と
を順次加えた。得られた混合物を45分間還流した後、酢酸エチルで希釈し、水
で洗浄した。有機相をNa2SO4を用いて脱水し、乾燥した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー(溶離液:ペトロラタム/酢酸エチル=1:1)に付した。
得られた油状物をエチルエーテル(15ml)から結晶化させ、標記化合物48
0mgを得た(収率:34%)。m.p.:128〜129℃。
【0353】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.14(d,1H,J=9.2Hz);7.7
6−7.50(m,5H);7.44(dd,1H,J=2.6Hz);7.3
1−7.29(m,2H);6.28−6.25(m,1H);6.10(d,
1H,J=3.3Hz);4.72(s,2H);3.82(s,3H)
【0354】 実施例1291−フラン−2−イルメチル−6−メトキシ−4−ピロリジン−1−イル−フタ
ラジン (化合物78) 実施例127で得た4−クロロ−1−フラン−2−イルメチル−6−メトキシ
−フタラジン(500mg;1.82mmol)のDMF(10ml)溶液にピ
ロリジン(0.91ml;10.92mmol)を撹拌しながら加え、60℃で
一夜加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、3回水洗し、Na2SO4を用いて
脱水し、乾燥した。残渣を1:1のエチルエーテル/ペトロラタム(10ml)
から結晶化させ、標記化合物420mgを得た(収率::75%)。m.p.:
148〜149℃。
【0355】1 H−NMR(CDCl3)δ:7.91(d,1H,J=9.1Hz);7.4
8(d,1H,J=2.6Hz);7.34−7.26(m,2H);6.24
−6.21(m,1H);6.01(d,1H,J=3.3Hz);4.49(
s,2H);3.91(s,3H);3.87−3.81(m,4H);2.0
3−1.96(m,4H)
【0356】 実施例1307−メトキシ4−ピリジン−4−イルメチル−2H−フタラジン−1−オン (化
合物79) 実施例36で得た5−メトキシ−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾ
フラン−1−イル)−トリフェニル−ホスホニウムブロミド(43.5g;0.
0861mol)と4−ピリジンカルボキシアルデヒド(9.22g;0.08
61mol)とを溶解したCH2Cl2(300ml)溶液に、水浴中で温度を制
御しながらトリエチルアミン(12ml;0.0861mol)を加えた。室温
で一夜撹拌した後、混合物を水洗し、脱色、脱水、乾燥した。残渣をCH3OH
(135ml)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物(12.55ml;0.258
3mol)を加えた。得られた混合物を1時間還流した後、氷水中で冷却し、濾
過し、乾燥した。残渣をCH3OHから結晶化させ標記化合物8gを得た。母液
を乾燥し、残渣をCH3OH(50ml)でトリチュレートし、標記化合物を更
に3.5g得た(総収率:50%)。
【0357】1 H−NMR(DMSO)δ:12.54(s,1H);8.46−7.27(
m,7H);4.28(s,2H);3.90(s,3H)
【0358】 実施例1314−クロロ−6−メトキシ−1−ピリジン−4−イルメチル−フタラジン 実施例130で得た7−メトキシ4−ピリジン−4−イルメチル−2H−フタ
ラジン−1−オン(11.4g;42.65mmol)とPOCl3(7.95
ml;85.30mmol)をアセトニトリル(110ml)に懸濁させ、この
懸濁液を1.5時間還流した。POCl3(40ml)を更に加え、還流を一夜
続けた。得られた混合物を乾燥し、水で抽出し、NaHCO3を用いて中和した
。次いで、CH2Cl2で抽出し乾燥した。残渣をクロマトグラフィー(溶離液:
CH2Cl2/CH3OH=97:3)に付し、標記化合物2.9gを得た(収率
:23.8%)。
【0359】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.48−7.15(m,4H);7.85−7
.40(m,3H);4.62(s,2H);4.00(s,3H)
【0360】 実施例1326−メトキシ−1−ピリジン−4−イルメチル−4−ピロリジン−1−イルフタ
ラジン (化合物80) 実施例131で得た4−クロロ−6−メトキシ−1−ピリジン−4−イルメチ
ル−フタラジン(200mg;0.7mmol)のDMF(5ml)溶液から出
発して、ピロリジン(0.17ml;2.1mmol)を用いて実施例129と
同様にして(但し、N2下で)、標記化合物180mgを得た(収率:65%)
【0361】1 H−NMR(DMSO)δ:8.90−8.86(m,2H);8.27(d
,1H,J=9.1Hz);8.00−7.95(m,3H);7.78(dd
,1H,J=2.1Hz);4.88(s,2H);4.05−3.96(m,
4H);4.02(s,3H);2.09−2.02(m,4H)
【0362】 実施例1333−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロピン2下、2−(2−メトキシ−エトキシ)−エタノール(4.9ml;41.
61mmol)の無水THF(50ml)溶液に、油中の60%NaH(1.6
6g;41.61mmol)を室温で撹拌しながら少量ずつ加えた。得られた混
合物を30分間撹拌した後、80%3−ブロモ−プロピンのトルエン溶液(5.
1ml;45.77mmol)に滴下し、1時間撹拌した。次いで、エチルエー
テルで希釈し、3回水洗し、Na2SO4を用いて脱水し、乾燥して標記化合物5
gを油状物として得た(収率:76%)。
【0363】1 H−NMR(CDCl3)δ:4.18(d,2H,J=2.4Hz);3.7
1−3.51(m,8H);3.36(s,3H);2.40(t,1H)
【0364】 実施例1341−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−5−{
3−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−プロプ−1−イニル}−
フタラジン (化合物81) 実施例133で得た3−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−プ
ロピン(810mg;5.12mmol)と、実施例73で得たトリフルオロ−
メタンスルホン酸1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−
メトキシ−フタラジン−5−イルエステル(2g;4.27mmol)と、ジエ
チルアミン(40ml)との懸濁液に、N2下で、ビス(トリフェニルホスフィ
ン)PdCl2(60mg;0.085mmol)とCuI(16.18mg;
0.085mmol)とを撹拌しながら加えた。得られた混合物を6時間還流し
た後、乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル)
に付して固体を得た。得られた固体をエチルエーテルで抽出し、濾過し、40℃
で減圧乾燥して標記化合物940mgを得た(収率:46%)。
【0365】1 H−NMR(DMSO)δ:9.62(s,1H);8.68(s,2H);
8.59−7.99(2d,2H,J=9.3Hz);4.99(s,2H);
4.59(s,2H);4.09(s,3H);3.74−3.40(m,8H
);3.21(s,3H)
【0366】 実施例135ベンジル−{3−[1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6
−メトキシ−フタラジン−5−イル]−アリル}−メチル−アミン (化合物82
) 実施例74で得たベンジル−{3−[1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4
−イルメチル)−6−メトキシ−フタラジン−5−イル]−プロプ−2−イニル
}−メチル−アミン(0.17g;0.36mmol)をTHF(5ml)と1
0%Pd/C(0.07g)に溶解した溶液を、2.7気圧のパー装置に1.5
時間仕込んだ。得られた混合物をセライトで濾過し乾燥して油状物を得て、フラ
ッシュクロマトグラフィー(溶離液:CH2Cl2/CH3OH/NH3=98:2
:0.2、次いで98:2:0.5)に付した。得られた油状物をイソプロピル
エーテルから結晶化させ、標記化合物0.105gを得た(収率:61%)。
【0367】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.40(s,1H);8.51(s,2H);
8.17及び7.62(2d,2H,J=9.2Hz);7.23−7.11(
m,5H);6.65(dt,1H);6.29(dt,1H,J=11.5H
z,J=6.6Hz);4.91(s,2H);3.98(s,3H);3.3
4(s,H);2.83(dd,2H,J2HH=1.65Hz)
【0368】 実施例136メタンスルホン酸プロプ−2−イニルエステル プロプ−2−イン−1−オル(5g;89.19mmol)のCH2Cl2(2
5ml)溶液を0〜5℃に冷却し、トリエチルアミン(13.6ml;98.1
1mmol)を加え、次いでメタンスルホニルクロリド(7.6ml;98.1
1mmol)のCH2Cl2(20ml)溶液を加えた。2時間後、得られた混合
物を一夜冷蔵庫に入れた。その後、混合物を水洗し、有機相を乾燥して標記化合
物6.88gを得た。
【0369】1 H−NMR(CDCl3)δ:4.82(d,2H,J=2.4Hz);3.1
1(s,3H);2.68(t,1H)
【0370】 実施例1374−プロプ−2−イニル−モルホリン 実施例136で得たメタンスルホン酸プロプ−2−イニルエステル(3.44
g;25.7mmol)と、モルホリン(5.4g)と、Na2CO3(3.3g
;30.84mmol)をエタノールに混合し、得られた混合物を室温で6時間
撹拌した。濾過して固体を取除き、溶液を濃縮し、水中に注いだ。得られた混合
物をHClを用いて酸性にし、エチルエーテルで抽出した。次いで、NaHCO 3 を用いてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2CO4を用い
て脱水し、乾燥して標記化合物3.87gを得て、これを次工程で使用した。
【0371】 実施例1381−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−5−(
3−モルホリン−4−イル−プロプ−1−イニル)−フタラジン (化合物83) 実施例73で得たトリフルオロメタンスルホン酸1−(3,5−ジクロロ−ピ
リジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−フタラジン−5−イルエステル(2
g;4.27mmol)から出発して、実施例137で得た4−プロプ−2−イ
ニル−モルホリン(640mg;5.12mmol)と、ジエチルアミン(40
ml)と、ビス(トリフェニルホスフィン)PdCl2(60mg;0.085
4mmol)と、CuI(16mg;0.0854mmol)とを用いて実施例
74と同様にして標記化合物728mgを得た(収率:38.6%)。
【0372】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.76(s,1H);8.50(s,2H);
8.16及び7.60(2d,2H);4.88(s,2H);4.08(s,
3H);3.80−3.75(m,4H);3.72(s,2H);2.73−
2.68(m,4H)
【0373】 実施例1396−メトキシ−5−トリメチルシラニルエチニル−2H−フタラジン−1−オン
実施例59で得たトリフルオロ−メタンスルホン酸6−メトキシ−1−オキソ −1,2−ジヒドロ−フタラジン−5−イルエステル(4.52g;13.94
mmol)と、トリメチルシリルエチン(3.94ml;27.88mmol)
と、ビス(トリフェニルホスフィン)PdCl2(245mg;0.384mm
ol)と、トリエチルアミン(6.56ml)とをDMF(30ml)に溶解し
、得られた溶液を60℃で4時間加熱した。トリメチルシリルエチン(2ml)
を更に加え、混合物を90℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢
酸エチルで抽出し、濾過して固体を取除いた。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を
ジエチルカルボネートで抽出して水で洗浄した後、乾燥し、再度蒸発させてエチ
ルエーテルで抽出し、濾過して標記化合物2.87gを得た(収率:75.6%
)。
【0374】1 H−NMR(DMSO)δ:12.70(s,1H);8.33(s,1H)
;8.22−7.58(m,2H);3.98(s,3H);0.28(s,9
H)
【0375】 実施例1405−エチニル−6−メトキシ−2H−フタラジン−1−オン 実施例139で得た6−メトキシ−5−トリメチルシラニルエチニル−2H−
フタラジン−1−オン(2.87g;10.20mmol)のアセトニトリル(
50ml)懸濁液に、32%NaOH(15ml)を加え、室温で1時間撹拌し
た。得られた混合物を濃HClを用いて中和し、濾過して析出物を取除いた。水
性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥しアセトンで抽出した。固体を濾取し
、前述の析出物と合わせて、標記化合物1.99gを得た(収率:97.3%)
【0376】1 H−NMR(DMSO)δ:12.68(bs,1H);8.37(s,1H
);8.24−7.60(m,2H);4.82(s,1H);4.00(s,
3H)
【0377】 実施例1416−メトキシ−5−ピリジン−4−イルエチニル−2H−フタラジン−1−オン 実施例140で得た5−エチニル−6−メトキシ−2H−フタラジン−1−オ
ン(1.9g;9.49mmol)と、4−ブロモピリジンヒドロクロリド(2
.214g;11.39mmol)と、ビス(トリフェニルホスフィン)PdC
2(133mg;0.1998mmol)と、CuI(36mg;0.189
8mmol)をジエチルアミン(40ml)に懸濁させ、この懸濁液を75℃で
1時間加熱した後、冷却し、水(40ml)で希釈した。30分間撹拌した後、
固体を濾取した。得られた固体をアセトンに懸濁させ、15分間撹拌した。次い
で、再度濾過し、45℃のオーブン中で減圧乾燥して標記化合物2.263gを
得た(収率:86%)。
【0378】1 H−NMR(DMSO)δ:8.56(s,1H);8.30−7.65(m
,2H);4.05(s,3H)
【0379】 実施例1421−クロロ−6−メトキシ−5−ピリジン−4−イルエチニル−フタラジン2下、実施例141で得た6−メトキシ−5−ピリジン−4−イルエチニル
−2H−フタラジン−1−オン(2.26g)のPOCl3(40ml)懸濁液
を85℃で3時間加熱した後、乾燥した。残渣を飽和NaHCO3溶液で抽出し
てアルカリ性にし、濾過して酢酸エチルで抽出した。固体をCH2Cl2/CH3
OH/酢酸エチルの混合物に溶解し、Na2SO4を用いて乾燥し、濾過した。得
られた溶液を前述の有機相に加え、乾燥し、残渣を得た。得られた残渣をアセト
ンで抽出し濾過して標記化合物1.5gを得た(収率:62%)。
【0380】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.87(s,1H);8.70−7.70(m
,4H);8.41−8.04(m,2H);4.14(s,3H)
【0381】 実施例1431−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−5−ピ
リジン−4−イルエチニル−フタラジン (化合物84) 実施例142で得た1−クロロ−6−メトキシ−5−ピリジン−4−イルエチ
ニル−フタラジン(1.38g;4.66mmol)と、3,5−ジクロロ−4
−メチルピリジン(1.887mg;11.65mmol)と、DMF(20m
l)と、NaH(466mg;11.65mmol)とから出発して、実施例1
5と同様にして標記化合物793mgを得た。
【0382】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.83(s,1H);8.68−8.64(m
,2H);8.52(s,2H);8.25及び7.66(2d,2H,J=9
.3Hz);7.51−7.48(m,2H);4.91(s,2H);4.1
5(s,3H)
【0383】 実施例1443−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチレン)−6−メトキシ−1−
チアゾール−2−イル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1−オール 2−ブロモチアゾール(5.6g;34.2mmol)を無水エチルエーテル
(17ml)に溶解した乳状溶液を−80℃のN2下でn−ブチルリチウム(1
4.4ml;36mmol)の無水エチルエーテル(50ml)溶液に滴下した
。反応混合物を−80℃で15分間撹拌した後、実施例37で得た3−(3,5
−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチレン)−6−メトキシ−3H−イソベンゾ
フラン−1−オン(10g;31mmol)の無水THF(60ml)溶液をゆ
っくりと加えた。45分間−78℃にした後、得られた溶液を飽和NH4Clで
処理し、次いで水で処理した後、室温にした。水性相を分離し、酢酸エチルを用
いて抽出し、炭を用いて脱色した後、セライトで濾過し、減圧濃縮した。 得られた泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 ペトロラタム:酢酸
エチル=6:4)に付して標記化合物4.64gを得た(収率:38%)。
【0384】1 H−NMR(CDCl3)δ:8.42(s,2H);7.88−6.80(m
,3H);7.77(d,1H,J=3Hz);7.38(d,1H);5.3
7(s,1H);3.87(s,1H);3.83(s,3H)
【0385】 実施例1453−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イルメチレン)−6−メ
トキシ−1−チアゾール−2−イル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1
−オール2下、m−クロロ過安息香酸(4.15g;13.2mmol)を、実施例
144で得た3−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチレン)−6−メ
トキシ−1−チアゾール−2−イル−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−1
−オール(4.47g;11mmol)のCHCl3(45ml)溶液に加え、
得られた混合物を一夜還流した。更にm−クロロ過安息香酸(0.34g)を加
え、再度還流した後、氷で冷却した。固体を濾取し、CHCl3で洗浄し、次い
でエチルエーテルで洗浄して粗生成固体を得た。母液を順次水、Na225
水/Na2CO3用いて洗浄し、木炭を用いて脱色した後、セライトで濾過し、減
圧濃縮した。得られた固体を前述の粗生成固体と合一してフラッシュクロマトグ
ラフィー(溶離液 CH2Cl2:CH3OH=95:5)に付し、エチルエーテ
ルでトリチュレートして標記化合物2.56gを得た(収率:55%)。m.p
.:230〜233℃(分解)。
【0386】1 H−NMR(DMSO)δ:8.59−8.55(m,2H);7.80−7
.71(m,2H);7.77−6.82(m,3H);7.33(s,1H)
;5.22(s,1H);3.81(s,3H)
【0387】 実施例1461−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メト
キシ−4−チアゾール−2−イル−フタラジン (化合物85) 実施例145で得た3−(3,5−ジクロロ−1−オキシ−ピリジン−4−イ
ルメチレン)−6−メトキシ−1−チアゾール−2−イル−1,3−ジヒドロ−
イソベンゾフラン−1−オール(2.36g;5.6mmol)の懸濁液に、酢
酸(1.68g;28mmol)を、次いでヒドラジン一水和物(0.3g;5
.88mmol)を加えた。得られた混合物を5時間還流し、2日間静置した後
、再度一夜還流した。ヒドラジン一水和物(5.88mmol)を更に加え、一
夜還流した後、氷で冷却した。次いで、濾過し、大量の水で洗浄した。60℃で
減圧乾燥した後、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 酢酸
エチル)に付し、エチルエーテルでトリチュレートして標記化合物1.59gを
生成した。m.p.:248.4〜249.4℃(分解)。
【0388】1 H−NMR(CDCl3)δ:9.35(d,2H,J=2.6Hz);8.2
2(s,2H);8.14(d,1H,J=9.1Hz);8.06(d,1H
,J=3.3Hz);7.61(dd,1H);7.51(d,1H);4.8
7(s,2H);4.07(s,3H)
【0389】 実施例147PDE4酵素阻害 a)ヒト多形核白血球の単離 ボヤム・エーの方法(Scand.J.Immunol.,1976,5th
suppl.,9)に準じ、健康な志願者の末梢血から多形核白血球(PMN
)を単離した。即ち、PMNを、フィコール−パック(Ficoll-Paque)グラジエ
ント遠心分離法を用いて精製し、次いでデキストラン上に沈降させ、低張性細胞
溶解によって赤血球混入物を除去した。
【0390】 b)PDE4酵素の精製 MgCl2(5mM)、EGTA(4mM)、メルカプトエタノール(5mM
)、TRITON−X100(1%)、ペプスタチンA(1μM)、PMSF(
100μM)及びロイペプチン(1μM)を含むTRIS/HCl緩衝液(10
mM,pH7.8)中にヒトPMNを懸濁させ、この懸濁液を、ポリトロンホモ
ジナイザーを用いて均質化した。得られた均質液を4℃で30分間遠心分離(2
5000×g)に付した後、シュット・Cらの方法(Naunyn−Schmi
dberg’s Arch.Pharmacol.,1991,334,682
)に準じてFPLC法を用い、イオン交換クロマトグラフィーにてPDE4酵素
を精製した。上清をUNO Q12カラム(バイオ−ラッド)に注入し、酢酸ナ
トリウム(濃度勾配:50mM〜1Mまで直線的に変化、流速:4.5ml/分
)にて酵素を溶出した。酵素活性を呈する画分をプールし、水に対して透析した
後、濃縮した。得られたPDE4酵素は、使用時まで、エチレングリコール(3
0%v/v)の存在下、−20℃で保管した。
【0391】 c)PDE4活性アッセイ シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ(SPA)キット(Amers
ham)を用いて酵素活性を評価した。酵素反応は、TRIS/HCl緩衝液(
50mM、pH7.5)、MgCl2(8.3mM)、EGTA(1.7mM)
、cAMP(1μM)及びトレーサーとして[3H]cAMP(〜100.00
0dpm)を含む、最終量が100μlである溶液中で実施した。本発明化合物
、比較化合物又はベヒクルを異なる濃度で加えた。比較化合物として、特許出願
EP−0722936(エーザイ)の一般式に包含される、6,7−ジメトキシ
−4−(ピリジン−4−イル−メチル)−2H−フタラジン−1−オン(比較化
合物1)及び6,7−ジメトキシ−4−(ピぺリジン−4−イル−メチル)−2
H−フタラジン−1−オン(比較化合物2)を用いた。タンパク質1.5μgを
添加することにより反応を開始し、30℃で40分間インキュベートした。 硫酸亜鉛18mMを含有するSPAビーズ(50μl)を添加することにより
反応を停止し、室温下で20分後、シンチレーションカウンターを用いて放射能
を計測した。
【0392】 IC50値は、環状ヌクレオチドの加水分解を50%阻害するために必要なナノ
モル濃度(nM)を表し、この値は非線形回帰分析により求められる。 本発明の式Iの化合物は、PDE4を選択的に阻害できる。その結果を次の表
1に示す。
【0393】
【表1】
【0394】 実施例148TNFα放出阻害 a)ヒト単核白血球の単離 シュリーク L.らの方法(J.Natl.Cancer Inst.,19
64,32,507)に準じ、健康な志願者の末梢血から単核白血球を単離した
。単核白血球及びリンパ球ポピュレーションを、フィコールグラジエント遠心分
離法を用いて単離し、熱不活化ウシ胎児血清(1%)、ペニシリン(100U/
ml)、及びストレプトマイシン(100μg/ml)を含むRPMI1640
インキュベーション培地で、得られた細胞を2.5×106細胞/mlの濃度に
なるように希釈し、24穴プレート(1ml/ウェル)に播種し、5%CO2
用いて、37℃で1時間放置して接着させた。非接着リンパ球を吸引除去し、プ
レートに接着した単核白血球を次工程で使用した。 b)TNFα放出アッセイ ヒト単核白血球からのTNFα放出をバーネット M.らの方法(Bioch
emical Pharmacology,1996,51,949に準じて測
定した。本発明による生成物あるいは対照としてベヒクルを異なる濃度で加えた
1mlのRPMI1640インキュベーション培地(熱不活化ウシ胎児血清(1
%)、ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml
))を用いて単核白血球を1時間インキュベートした。1ng/mlのLPS(
E.Coliから得たリポポリサッカライド)の添加により、単核白血球からの
TNFα放出を誘起させ、37℃で16時間、5%CO2でインキュベートした
後、インキュベーション培地を除去し、遠心分離に付し、その上清をELISA
キット(Amersham)によるTNFαアッセイまで、−80℃で保管した
。この結果を、実施例147と同様の計算により得られたIC50を用いて示す。
【0395】
【表2】
【0396】 実施例149PDE3及びPDE5酵素阻害 a)ヒト血小板の調製 健康な志願者の血小板に富む血漿(PRP)からヒト血小板を得た。PRPを
4℃で15分間遠心分離(2,200rpm)に付し、ペレットを細胞溶解液(
15ml;NH4Cl(155mM)、KHCO3(10mM)、Na2EDTA
(0.1mM)、pH=7.4)に懸濁させ、氷浴で10分間インキュベートし
、赤血球混入物を除去した。4℃で10分間遠心分離(1,400rpm)に付
した後、NaCl(145nM)、KCl(5mM)、MgSO4(1mM)、
グルコース(10mM)、HEPES(10mM,pH7.4)、及びヒルジン
(0.05U/ml)を混合した混合物10mlに血小板を懸濁させ、均質化ま
で−20℃で保管した。血小板を解凍し、β−メルカプト−エタノール(5mM
)、EDTA(2mM)、酢酸ナトリウム(50mM)、及びPMSF(均質化
緩衝液、50μM)を含む、50mlのTRIS(20mM、pH=6.5)を
加えた。次いで、ポリトロンホモジナイザー(Polytron PT1200
)を用いて、血小板懸濁液を20秒間均質化した。得られた均質液を4℃で20
分間遠心分離(14,500rpm)に付し、その上清をUNO Q12カラム
(バイオ−ラッド)に加えた。酢酸ナトリウム(濃度勾配:0.05M〜1Mま
で直線的に変化、流速:4.5ml/分)によって、PDE3及びPDE5を溶
出させた。酵素活性(PDE3又はPDE5)を呈する画分をプールし、水に対
して透析した後、限外濾過によって10分の1に濃縮した。得られたPDE3及
びPDE5画分を、使用時まで、エチレングリコール(30%v/v)の存在下
、−20℃で保管した。
【0397】 b)PDE3及びPDE5活性アッセイ シンチレーション・プロキシミティ・アッセイ(SPA)キット(Amers
ham)を用いて酵素活性を評価した。酵素反応は、TRIS/HCl緩衝液(
50mM、pH7.5)、MgCl2(8.3mM)、EGTA(1.7mM)
、cAMP(1μM、PDE3アッセイ用)又はcGMP(1μM、PDE5ア
ッセイ用)、[3H]cAMP(10μl)又は[3H]cGMP(10μl)、
及び本発明化合物又はベヒクルを含む、最終量が100μlである溶液中で実施
した。酵素1.0μgを添加することにより反応を開始し、30℃で40分間イ
ンキュベートした。
【0398】 硫酸亜鉛18mMを含有するSPAビーズ(50μl)を添加することにより
反応を停止し、室温下で20分後、シンチレーションカウンターを用いて放射能
を測定した。
【0399】 10-6Mで化合物を試験し、その結果を阻害の割合(パーセント)で示す。
【0400】
【表3】
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成12年7月13日(2000.7.13)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 ZはNH、メチレン、又は任意に分岐していてもよい及び/又は不飽和であっ
てもよい及び/又は(C5〜C7)シクロアルキル残基を中間にはさんでいても
よい(C2〜C6)アルキレン鎖; Aは一以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル若しくは複素環(
ここで前記置換基はオキソ基、ニトロ基、カルボキシ基及びハロゲン原子から選
択される)、又はCOR4基(ここでR4はヒドロキシ)、(C1〜C6)アルコ
キシ、又は一個若しくは二個の(C1〜C6)アルキル基若しくはヒドロキシで
任意に置換されていてもよいアミノ; Rは、(C1〜C6)アルキル基又はポリフルオロ(C1〜C6)アルキル基
; R1は、「実線プラス点線」が二重結合の場合存在せず、「実線プラス点線」
が単結合の場合には、 a)水素; b)アリール、複素環、若しくは基COR5で任意に置換されていてもよい(C
1〜C6)アルキル基(ここでR5はヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ又
はヒドロキシアミノ);
【化2】 d)(C1〜C4)アルキルスルホニル; R2は、「実線プラス点線」が単結合の場合、二個の水素原子又は一個の=O
基で、「実線プラス点線」が二重結合の場合には、R2は水素、シアノ、(C1
〜C4)アルコキシカルボニル、アミド、任意に置換されていてもよいアリール
若しくは複素環、又は任意的に分岐していてもよい及び/又はアリール若しくは
複素環で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケ
ニル若しくは(C2〜C8)アルキニル;アリールオキシ、複素環オキシ、アリー
ル(C1〜C4)アルコキシ、又は複素環(C1〜C4)アルコキシ、一個若し
くは二個の(C1〜C4)アルキル基で置換されたアミノ、アリールアミノ、複
素環アミノ、アリール(C1〜C4)アルキルアミノ、又は複素環(C1〜C4
)アルキルアミノ; R3は、水素、又は任意にヒドロキシ、オキソ、アリール若しくは複素環で置
換されていてもよく且つ任意に一個以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基を中間に
はさんでいてもよい(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル若しく
は(C2〜C8)アルキニル]で表される化合物、 式Iの化合物のN→O誘導体、及びそれらの医薬として許容しうる塩(但し、R 2 がピリジルの場合、Rはメチルで、R1は存在せず、R3は水素であり、そして
ZはNHでない)。
【化3】 で表される、請求項4に記載の化合物。
【化4】 (式中、R2は複素環)で表される、請求項7に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 37/08 A61P 37/08 C07D 401/06 C07D 401/06 401/14 401/14 405/06 405/06 405/14 405/14 413/14 413/14 417/04 417/04 417/14 417/14 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ,BA ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CU, CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GD,G E,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS ,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK, LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,M N,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU ,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM, TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU,Z A,ZW (72)発明者 グランチーニ,ジャンカルロ イタリア国 アイ−20054 ノヴァ ミラ ネーゼ,ヴィア カラヴァッジオ,34 (72)発明者 ペランチーニ,フランコ イタリア国 アイ−20151 ミラン,ヴィ ア ジー.バッラ,14 (72)発明者 レアリ,ジャン,マルコ イタリア国 アイ−20125 ミラン,ヴィ ア エミリオ デ マルチ,8 (72)発明者 モラッツォーニ,ガブリエル イタリア国 アイ−20020 ライネート ヴィア ラブリオラ,12 Fターム(参考) 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 CC28 CC34 CC41 CC54 CC62 CC75 DD03 DD28 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC41 BC50 BC73 BC82 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZB11 ZB13 ZC20 【要約の続き】 (d)(C1〜C4)アルキルスルホニル;R2は、 「実線プラス点線」が単結合の場合、二個の水素原子又 は一個の=O基で、「実線プラス点線」が二重結合の場 合には、R2は水素、シアノ、(C1〜C4)アルコキ シカルボニル、アミド、任意に置換されていてもよいア リール若しくは複素環、又は任意に分岐していてもよい 及び/又はアリール若しくは複素環で置換されていても よい(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル 若しくは(C2〜C8)アルキニル;アリールオキシ、 複素環オキシ、アリール(C1〜C4)アルコキシ、複 素環(C1〜C4)アルコキシ、一個若しくは二個の (C1〜C4)アルキル基で置換されたアミノ、アリー ルアミノ、複素環アミノ、アリール(C1〜C4)アル キルアミノ、複素環(C1〜C4)アルキルアミノ;R3 は、水素、又は任意にヒドロキシ、オキソ、アリー ル、若しくは複素環で置換されていてもよく且つ任意的 に一個以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基を中間にはさ んでいてもよい(C1〜C8)アルキル、(C2〜C 8)アルケニル若しくは(C2〜C8)アルキニル基] で表される化合物、式(I)の化合物のN→O誘導体、 及びそれらの医薬として許容しうる塩。 【効果】 式(I)の化合物、そのN→Oの誘導体及び それらの医薬として許容しうる塩はPDE4阻害剤であ る。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 次式: 【化1】 ZはNH、メチレン、又は任意に分岐していてもよい及び/又は不飽和であって
    もよい及び/又は(C5〜C7)シクロアルキル残基を中間にはさんでいてもよ
    い(C2〜C6)アルキレン鎖; Aは任意に一以上の置換基で置換されていてもよいフェニル若しくは複素環(
    ここで前記置換基はオキソ基、ニトロ基、カルボキシ基及びハロゲン原子から選
    択される)、又はCOR4基で、R4はヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、
    又は一個若しくは二個の(C1〜C6)アルキル基若しくはヒドロキシで任意に
    置換されていてもよいアミノ; Rは、(C1〜C6)アルキル基又はポリフルオロ(C1〜C6)アルキル基
    ; R1は、「実線プラス点線」が二重結合の場合存在せず、「実線プラス点線」が
    単結合の場合には、 a)水素; b)アリール、複素環、若しくは基COR5で任意に置換されていてもよい(C
    1〜C6)アルキル基、ここでR5はヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ又
    はヒドロキシアミノ; 【化2】 d)(C1〜C4)アルキルスルホニル; R2は、「実線プラス点線」が単結合の場合、二個の水素原子又は一個の=O
    基で、「実線プラス点線」が二重結合の場合には、R2は水素、シアノ、(C1
    〜C4)アルコキシカルボニル、アミド、任意に置換されていてもよいアリール
    若しくは複素環、又は任意に分岐していてもよい及び/又はアリール若しくは複
    素環で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル
    若しくは(C2〜C8)アルキニル;アリールオキシ、複素環オキシ、アリール
    (C1〜C4)アルコキシ、複素環(C1〜C4)アルコキシ、一個若しくは二
    個の(C1〜C4)アルキル基で置換されたアミノ、アリールアミノ、複素環ア
    ミノ、アリール(C1〜C4)アルキルアミノ、複素環(C1〜C4)アルキル
    アミノ; R3は、水素、又は任意にヒドロキシ、オキソ、アリール若しくは複素環で置
    換されていてもよく且つ任意に一個以上のヘテロ原子若しくはヘテロ基を中間に
    はさんでいてもよい(C1〜C8)アルキル、(C2〜C8)アルケニル若しく
    は(C2〜C8)アルキニル]で表される化合物、 式Iの化合物のN→O誘導体、及びそれらの医薬として許容しうる塩。
  2. 【請求項2】 「実線プラス点線」が二重結合又は単結合;且つZがメチレ
    ン又は(C2〜C6)アルキレン鎖である請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項3】 「実線プラス点線」が二重結合又は単結合;Zがメチレン又
    は(C2〜C6)アルキレン鎖;且つAが任意に一以上の置換基によって置換さ
    れていてもよい複素環である請求項1に記載の化合物。
  4. 【請求項4】 「実線プラス点線」が二重結合又は単結合;Zがメチレン;
    且つAが二個の置換基によって置換されたピリジンである請求項1に記載の化合
    物。
  5. 【請求項5】 次式: 【化3】 で表される、請求項4に記載の化合物。
  6. 【請求項6】 「実線プラス点線」が単結合でR2が二個の水素原子である
    請求項5に記載の化合物。
  7. 【請求項7】 「実線プラス点線」が二重結合;そしてR2がシアノ、(C
    1〜C4)アルコキシカルボニル、アミド、任意に置換されていてもよい複素環
    、任意にアリール若しくは複素環で置換されていてもよい(C2〜C8)アルケ
    ニル若しくは(C2〜C8)アルキニル;アリールオキシ、複素環オキシ、アリ
    ールアミノ又は複素環アミノである請求項5に記載の化合物。
  8. 【請求項8】 次式: 【化4】 (式中、R2は複素環)で表される、請求項7に記載の化合物。
  9. 【請求項9】 1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6
    −メトキシ−4−フェニルフタラジン; 4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−7−メトキシ−1H−
    フタラジン−2−カルボン酸メチルエステル; ベンジル−{3−[1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6
    −メトキシ−フタラジン−5−イル]プロプ−2−イニル}−メチルアミン; 1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−5−(
    5−モルホリン−4−イル−ペント−1−イニル)−フタラジン ジヒドロクロ
    リド; 3−[1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−
    フタラジン−5−イル]プロプ−2−イン−1−オール; 1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−モ
    ルホリン−4−イル−フタラジン; 1−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−6−メトキシ−4−[
    1,2,4]トリアゾール−1−イル−フタラジン、から選択される請求項1に
    記載の化合物。
  10. 【請求項10】 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、適切な担体との
    混合物の形態で含有する医薬組成物。
  11. 【請求項11】 アレルギー性及び炎症性疾患の治療に用いる、請求項10
    に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項12】 呼吸器系疾患の治療に用いる、請求項10に記載の医薬組
    成物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516127A (ja) * 2002-12-23 2006-06-22 ザンボン グループ エス.ピー.エー. ホスホジエステラーゼ4阻害剤としてのフタラジン誘導体
JP2007536276A (ja) * 2004-05-08 2007-12-13 ニューロジェン・コーポレーション 3−アリール−5,6−ジ置換ピリダジン類
JP2011530604A (ja) * 2008-08-13 2011-12-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キマーゼ阻害薬
JP2014532747A (ja) * 2011-11-09 2014-12-08 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ホスホジエステラーゼ10a型阻害剤として有用な複素環カルボキサミド類

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
DE19921567A1 (de) * 1999-05-11 2000-11-16 Basf Ag Verwendung von Phthalazine-Derivaten
DE19963607B4 (de) * 1999-12-23 2005-12-15 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(Heteroaryl-methyl) halogen-1(2H)-phthalazinonen
ITMI20000261A1 (it) 2000-02-16 2001-08-16 Zambon Group Processo per la preparazione di piridiniliden-ftalidi
WO2001079181A2 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Annovis, Inc. Sulfur containing dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors
US6525049B2 (en) * 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
WO2002044157A2 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Parb inhibitors
ITMI20022738A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4.
US7652036B2 (en) 2003-02-25 2010-01-26 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as HDAC inhibitors
ITMI20031451A1 (it) * 2003-07-16 2005-01-17 Zambon Spa Derivati diidro-ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
WO2006074223A2 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20090221664A1 (en) 2005-10-19 2009-09-03 Abhijit Ray Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
EP2131656A4 (en) 2006-11-15 2011-12-07 Forest Lab Holdings Ltd phthalazine
CN102108078B (zh) * 2009-12-24 2013-10-30 沈阳药科大学 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2063249A (en) * 1979-10-09 1981-06-03 Mitsubishi Yuka Pharma 4-Phenylphthalazine derivatives
JPH03106873A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd 1―ピリジルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤
ES2068413T3 (es) * 1990-03-30 1995-04-16 Mitsubishi Chem Ind Derivados de 4-fenilftalazina.
EP0634404A1 (en) * 1993-07-13 1995-01-18 Rhone Poulenc Agriculture Ltd. Phtalazin derivatives and their use as pesticides
DE69533057T2 (de) * 1994-08-09 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. Kondensierte pyridazinverbindungen
IT1296984B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodiesterasi 4

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006516127A (ja) * 2002-12-23 2006-06-22 ザンボン グループ エス.ピー.エー. ホスホジエステラーゼ4阻害剤としてのフタラジン誘導体
JP2007536276A (ja) * 2004-05-08 2007-12-13 ニューロジェン・コーポレーション 3−アリール−5,6−ジ置換ピリダジン類
JP2011530604A (ja) * 2008-08-13 2011-12-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キマーゼ阻害薬
US8969348B2 (en) 2008-08-13 2015-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chymase inhibitors
JP2014532747A (ja) * 2011-11-09 2014-12-08 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ホスホジエステラーゼ10a型阻害剤として有用な複素環カルボキサミド類

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