JP2007536276A - 3−アリール−5,6−ジ置換ピリダジン類 - Google Patents
3−アリール−5,6−ジ置換ピリダジン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007536276A JP2007536276A JP2007511702A JP2007511702A JP2007536276A JP 2007536276 A JP2007536276 A JP 2007536276A JP 2007511702 A JP2007511702 A JP 2007511702A JP 2007511702 A JP2007511702 A JP 2007511702A JP 2007536276 A JP2007536276 A JP 2007536276A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- substituted
- mono
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C(*)(C(**1)=C(*)C(*)=C1N)N Chemical compound *C(*)(C(**1)=C(*)C(*)=C1N)N 0.000 description 6
- JDJGVUFQQMTGCU-UHFFFAOYSA-N CC(C1)NC1C(C1CC1)C1CC1 Chemical compound CC(C1)NC1C(C1CC1)C1CC1 JDJGVUFQQMTGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
Description
考慮すべき実験結果は、多くの自己免疫疾患並びに炎症性及び関連の疾患における、C5aレベルの増加への関与を示している。
本発明はこのような薬剤、及び更なる関連する利点を提供する。
R2は、−NR4R5、−NR5R6、−(CRARB)OR4、−CRARBNR4R5、−(CRA’)=CRARB、Q及びCRARBQよりなる群から選ばれ;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ;
R1及びR3は、一緒になって置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル、又はヘテロアリールC0−C4アルキルであり:又は
(ii)R5と結合して、R4及びR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有する複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
(i)水素;又は
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4又はR6と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
(i)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、COOH、CONH2、SO2NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェノキシ、及びC1−3アルキレンジオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、置換されていてもよい(C4−C10炭素環)C0−C4アルキル、置換されていてもよい(ベンゾC4−C7炭素環)C0−C4アルキル、置換されていてもよい(C3−C7複素環)C0−C4アルキル、又は置換されていてもよい(ベンゾC3−C7複素環)C0−C4アルキルであり;又は
(ii)R5と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
RA、RA’、及びRBは、同一でも異なっていてもよく、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ;
(i)は、水素及びヒドロキシであり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−6アルキル)アミノ、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
Eは、単共有結合、酸素又はNRAであり;
Y及びZは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、モノ−又はジ−(C1−4アルキル)アミノ、及び−S(O)n(アルキル)から、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和、又は芳香族の3〜7員の炭素環又は複素環基から、それぞれ独立して選ばれ;
mは、0〜8の整数から、それぞれ独立して選ばれ;そして
nは、0、1及び2から、それぞれ独立して選ばれる整数である。
Arは、置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Aは、OR4、NR4R5、又はCR4(XRy)2であり;
R1は、(i)及び(ii)から選ばれ:
(i)は、水素、ハロゲン、アミノ及びシアノであり;そして
(ii)は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C4アルキルであり;
R1及びR3は結合して、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル、又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有する複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
R8及びR9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、及びC3−C7シクロアルキルC0−C4アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;
Eは、単共有結合、酸素又はNRAであり;
Xは、単共有結合、−CRARB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−又は−NRB−であり;そして
(i)水素であるか;又は
(ii)RX、オキソ、−NH(C1−C6アルカノイル)、−N(C1−C6アルキル)C1−C6アルカノイル、−NHS(On)C1−C6アルキル、−N(S(On)C1−C6アルキル)2、−S(On)NHC1−C6アルキル、及び−S(On)N(C1−C6アルキル)2から、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル又は(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
Wは、単共有結合、−CRARB−、−NRB−又は−O−であり;
Zは、ハロゲン、オキソ、−COOH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、3〜7員の炭素環及び複素環から、それぞれ独立して選ばれ;
(i)は、水素であり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C6アルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、−COOH、−C(=O)NH2、−NHC(=O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(=O)(C1−C6アルキル)、−NHS(On)C1−C6アルキル、SO3H、−S(On)C1−C6アルキル、−S(On)NHC1−C6アルキル、−S(On)N(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、及びZから、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、飽和又は部分飽和の(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル及び飽和又は部分飽和の(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
RC及びRDは、RA、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれ;
mは、0〜8からそれぞれ独立して選ばれる整数であり;そして
nは、0、1及び2から、それぞれ独立して選ばれる整数である。
このような態様において、本発明のC5a受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することにより、嚢胞性線維症、関節リウマチ、乾癬、循環系疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者を治療する方法が提供される。
更なるこのような態様において、本発明のC5a受容体調節剤の治療有効量を、患者に投与することにより、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者を治療する方法が提供される。
このようなある態様では、本発明は、
(a)検出可能な程度に標識された発明の化合物を、化合物がC5a受容体と結合することが可能な条件下で、C5a受容体を含有している組織サンプルに接触させること;及び
(b)結合した化合物を検出すること;
よりなる、組織サンプル中のC5a受容体を局在化する方法を提供する。このような方法は、検出する前に、更に接触させた組織サンプルを洗浄する工程を含んでいてもよい。適当な検出可能な標識は、例えば、125I、トリチウム、14C、32P及び99Tcのような放射性標識を包含する。
(a)容器中の本発明の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、気管支喘息、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害のような、C5a受容体調節の応答に関連する疾患の1つ又はそれ以上に罹っている患者の治療に用いるための説明書;
を包含する、包装された医薬製剤も提供する。
本発明のこれらの及びその他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明確になるであろう。
(発明の詳細な説明)
化合物は一般に、本明細書では標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有している化合物については、(特定される以外は)全ての光学異性体及びこれらの混合物が包含されていることを理解すべきである。2つ又はそれ以上の不斉成分を有している化合物も、ジアステレオマーの混合物として存在するすることができる。更に、炭素−炭素の二重結合を有している化合物は、Z体及びE体を生じ、特定される以外は、全ての異性体の化合物が本発明に含まれる。多種の互変異性体型として存在する化合物において、表示されている化合物は、一つの特定の互変異性体の何れかに限定されず、むしろ全ての互変異性体型を含むように意図されている。列挙される化合物は、更に化合物中の1つ又はそれ以上の原子が同位元素(すなわち、同じ原子番号であるが、異なる質量を有している原子)で置き換わっている化合物も含むように意図されている。一般例として、これに限定されないが、水素の同位元素はトリチウム及び重水素を包含し、そして炭素の同位元素は11C、13C、及び14Cを包含する。
一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法により合成することができる。つまり、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を水、有機溶媒又はこれらの混合物中で、化学量論的な量の適当な塩又は酸と反応させることによって調製でき;一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
「プロドラッグ」は、本明細書で提供される化合物の構造的な要求を完全に充たすものではないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、本明細書に示される式I、式II又はその他の式で表される化合物を生成するものである。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合する化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、リン酸及び安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、修飾体がインビボで開裂して親化合物になるような方法で、修飾することにより調製することができる。
本明細書で用いられる「アルキル」は、分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するように意図されており、特定されている場合には、特定数の炭素原子を有している。従って、本明細書で用いられる「C1−C6アルキル」(又は「C1−6アルキル」)という用語は、1〜6個の炭素原子を有しているアルキル基を示す。「C0−C4アルキル」は、単共有結合(C0アルキル基)又はC1−C4アルキル基を示す。アルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、及び3−メチルペンチルのような、1〜8個の炭素原子を有している基(C1−C8アルキル)、1〜6個の炭素原子を有している基(C1−C6アルキル)及び1〜4個の炭素原子を有している基(C1−C4アルキル)を含有する。ある態様において、好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及び3−ペンチルである。「アミノアルキル」は、1個又はそれ以上の−NH2置換基で置換されている、本明細書で定義されているようなアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は1個又はそれ以上の−OH置換基で置換されている、本明細書で定義されているようなヒドロキシ基である。
「(C1−C6アルキル)(2−アセトアミド)アミノ」は、1個の水素がC1−C6アルキルで置き換わり、そして他方の水素が2−アセトアミド基で置き換わったアミノ基を示す。
「ハロアルキル」は、1個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されている、直鎖又は分枝鎖のアルキル基である(例えば、「ハロC1−C8アルキル」基は1〜8個の炭素原子を有し、「ハロC1−C6アルキル」基は1〜6個の炭素原子を有している)。ハロアルキル基の例は、これらに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル;モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル;及びモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチルを包含する。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。本発明のある特定の化合物において、5個又は3個より多くないハロアルキル基が存在している。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合している、上記で定義されるハロアルキル基を示す。「ハロC1−C8アルコキシ」基は1〜8個の炭素原子を有している。
「アリールアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して結合しているアリール基(すなわち、一般構造:−O−アルキル−アリールを有している基)を示す。
「複素環」又は「複素環基」という用語は、1又は2個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し、各々の環に3〜8個の原子、そして少なくとも1つの環に、N、O及びSからそれぞれ独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子(その他の環員原子は炭素原子である)を有している飽和、部分不飽和、又は芳香族の環を示すために用いられる。ある特定の複素環は、3〜10員の単環又は2環の基であり、その他のものは4〜6員の単環の基である。これらの複素環は、安定な構造をもたらすように、どのヘテロ原子又は炭素原子においても結合できる、そして得られる化学物が安定ならば、炭素及び/又は窒素原子上で置換され得る。何れの窒素及び/又は硫黄ヘテロ原子も酸化されてもよく、何れの窒素原子も4級化されてもよい。
上記のように、本発明は式I及びII表される3−アリール−5,6−ジ置換ピリダジン類を提供する。このような化合物は、自己免疫疾患及び炎症性疾患のような、C5a受容体調節の応答に関連する疾患及び障害に罹っている患者の治療を包含する、多くの状況下でC5a受容体活性を変化させるために用いることができる。C5a受容体調節剤は、C5a受容体の検出及び局在化のプローブとして、及びリガンド結合及びC5a受容体介在のシグナル伝達試験に於ける標準物質として、各種のインビトロ試験(例えば、受容体活性の試験)においても使用することができる。
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、SO2NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる。
式I又はIIのその他の化合物において、R1及びR3が一緒になって、0〜2個のRX基で置換されている縮合のベンゾ環を形成し、そのRXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、SO2NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる。
R4が、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリル又はテトラヒドロナフチルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有する複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;そして
(i)水素;又は
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成する。
式I又はIIのある特定の他の化合物において、Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである。
式II−aのある特定の化合物は、次のような化合物を包含する。
R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、及びC2−C4アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、インドリルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ベンゾシクロアルケニルC0−C4アルキル、デカヒドロナフチルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリルC0−C4アルキル、テトラヒドロキノリニルC0−C4アルキル、及びテトラヒドロナフチルC0−C4アルキルから選ばれ;そして
R5が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルである。
より好ましくは、R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CH2COOH、C1−2アルコキシカルボニル、−CH2CO2−C1−2アルキル、0〜3個のRX基で置換されているフェニル及び置換されていてもよいフェノキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、飽和の4〜7員の複素環基を形成する。
式II−aのある特定の化合物は、R4とR5が結合して、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル等を形成するような化合物を包含する。
式II−aのある特定の化合物では、R4とR5が結合して、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、インダゾリル、インドリニル、フェニルイミダゾリル、ピリドオキサジニル、ベンゾキサジニル等であるような、2環性の複素環を形成する。
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し;
(i)は、RXであり;そして
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル、及びピリジルオキシであり;そして
Gは、CH2、CHR13、硫黄、酸素又はNRE(ここにおけるREは、
(i)水素;又は
(ii)RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニル又は5又は6員の複素環である)である。
ある特定の化合物において、R7が存在しない。
式IIIの更なる他の化合物において、Gが酸素である。
式II−aで表されるある特定の化合物は、式(IV)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し;
R10及びR11は、水素、C1−C6アルキル、C1−C2ハロアルキル及びC3−C7シクロアルキル(C0−C2アルキル)から、それぞれ独立して選ばれ;そして
隣接する2つのR12基は結合して、縮合の5〜7員の炭素環又は複素環を形成する。
式IVのある特定の化合物に於いては、R7が存在しない。
R8とR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである、化合物を包含する。
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し;
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR12基は結合して、縮合の5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル、及びピリジルオキシであり;そして
(iii)2つのR13残基は一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
R14は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C2ハロアルキル又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、CH2CO2−C1−6アルキル又はSO3Hであり;そして
xは0、1又は2である。
式Vのその他の化合物においては、xが1である。
式Vのある特定の化合物は、
R12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を独立して示し;そして
R14が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC3−C7シクロアルキル(C0−C2アルキル)である、
化合物を包含する。
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているオルト−置換フェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
化合物を包含する。
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し;
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)、及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR12基は結合して、縮合の5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル、及びピリジルオキシであり;そして
(iii)2つのR13残基は一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
Gは、CH2、NH、硫黄又は酸素であり;
G3は、N、CH、又はCRXであり;そして
xは、0、1又は2である。
本発明の式II−aで表されるその他の化合物は、式VIIを満足するするような化合物を包含する。
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し;
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)、及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR12基は結合して、縮合の5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル、及びピリジルオキシであり;そして
(iii)2つのR13残基は一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
Gは、CH2、NH又は酸素であり;そして
xは、0、1又は2である
R5がC1−C6アルキルであり;そして
R12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ示す、化合物を包含する。
Aが、OR4であり;そして
R4が、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びC2−C4アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニルC0−C4アルキル、ナフチルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル又はピロリルC0−C4アルキルである。
式II−bのその他の化合物は、R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C0−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びC2−C4アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C4−7シクロアルキル)C0−4アルキル又は(ベンゾC5−7シクロアルキル)C0−4アルキルである化合物を包含する。
R1が、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R3が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれるか;又は
R1及びR3が一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル、及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
化合物を包含する。
式II、II−a、II−b、III、IV、V、VI、VII又はVIIIの何れか1つのその他の化合物において、Arが、モノ−、ジ又はトリ−置換されていてもよいオルト−置換フェニルよりなる群から選ばれるか、又はArが、各々がモノ−、ジ又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである。
式II、II−a、又はII−bのその他の化合物においては、R3が、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、COOH、CONH2、及びSO2NH2から、それぞれ独立して選ばれる、0〜2個の置換基を示す。
式II、II−a、又はII−bのその他の化合物においては、R1及びR3が一緒になって、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン、及びアミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜2、3又は4個のR7置換基で置換されている、ベンゾ環を形成する。
式I−aのある特定の化合物は、
R1が、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R3が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれるか:又は
R1及びR3が一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成する、
化合物を包含する。
式I−1で表される更なる他の化合物においては、R1及びR3が一緒になって、縮合のベンゼン環を形成する。
一般的に、Arが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである場合は、各々の基は、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されていてもよい。
R4が、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリル、及びテトラヒドロナフチルよりなる群から選ばれるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有する複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;そして
R5が、
(i)水素であるか;
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成する。
R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、及びC2−C4アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、インドリルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ベンゾシクロアルケニルC0−C4アルキル、デカヒドロナフチルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリルC0−C4アルキル、テトラヒドロキノリニルC0−C4アルキル、及びテトラヒドロナフチルC0−C4アルキルから選ばれ;そして
R5が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルである、化合物を包含する。
式I−1のある特定の化合物においては、R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CH2COOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CH2CO2−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、飽和の4〜7員の複素環を形成する。典型的な複素環には、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルが包含される。
式I−bの更なる他の化合物においては、Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されている、オルト−置換フェニルである。
R6が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、0〜2個のRX基で置換されているフェノキシ、C1−2アルキレンジオキシ、及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、ベンジル、C4−C10炭素環、(C4−C10炭素環)メチル、ベンゾC5−C7炭素環、(ベンゾC5−C7炭素環)メチル、ベンゾC5−C7複素環、又は(ベンゾC5−C7複素環)メチルであり;そして
RXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、SO2NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる、化合物を包含する。
R6が、0〜2個のRX基で置換されている、ベンジル、テトラヒドロナフチレニル、C4−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキルメチル、インダニル、及びテトラヒドロベンゾシクロヘプテニルであり;そして
RXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、SO2NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、−C(=O)NHC1−C6アルキル、−C(=O)N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる、化合物を包含する。
R1が、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R3が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれ;又は
R1及びR3が一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成する、化合物を包含する。
式I−bのある特定の化合物において、
R1及びR3が一緒になって、0〜2個のRX基で置換されている、縮合のベンゾ環を形成し;そして
RXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、SO2NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる。
Arは、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルであり;
R1は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれるか;又は
R1及びR3は一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
(i)水素であるか;又は
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルであり;
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリジルオキシであり;そして
(iii)2つのR13残基は一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
(i)水素であるか;又は
(ii)RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニル又は5又は6員の複素環である)であり;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そして
xは、0、1、2又は3である)
で表される化合物を包含する。
Arは、各々がモノ−、ジ−又はトリ置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルであり;
R1は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれるか;又は
R1及びR3は一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリジルオキシであり;そして
(iii)2つのR13残基は一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
(i)水素であるか;又は
(ii)RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニル又は5又は6員の複素環である)であり;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そして
xは、0、1、2又は3である)
で表される化合物を包含する。
Arは、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれるか;又は
R1及びR3は一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)、及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR12基は結合して、縮合の5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリジルオキシであり;そして
(iii)2つのR13残基は一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
(i)水素であるか;又は
(ii)RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニル又は5又は6員の複素環である)であり;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そして
xは、0、1、2又は3である)
で表される化合物を包含する。
Arは、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル及びトリアゾリルであり;
R1は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R1及びR3は一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)、及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR12基は結合して、縮合の5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリジルオキシであり;そして
(iii)2つのR13残基は一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そして
xは、0、1、2又は3である)
で表される化合物を包含する。
式I及び上記のその他の式の他の化合物において、「置換されていてもよい」残基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、−COOH、アミノカルボニル、−SO2NH2、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルコキシ並びにモノ−又はジ−(C1−4アルキル)アミノC0−4アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている。
同様に、ある特定の化合物において、「モノ−、ジ−又はトリ−置換されている」残基は、上記に示した基から、それぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されている。
本発明は、1つ又はそれ以上の本発明のC5a受容体調節剤を、少なくとも1つの生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有する医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液(例えば、中性の緩衝食塩液又はリン酸緩衝食塩液)、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物(例えば、グルコース、マンノース、蔗糖又はデキストラン)、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド若しくはグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、EDTA若しくはグルタチオンのようなキレート剤及び/又は保存剤を、1つ又はそれ以上含有していてもよい。上記のように、その他の有効成分をここで提供される医薬組成物中に含有させてもよい(が、必ずしも必要はない)。
適当な粘度調節剤は、これらに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム(polyquaterniums)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー(carbomer)又はグリチルリチン酸アンモニウム(ammoniated glycyrrhizinate)のようなゲル化剤の添加により形成できる。
適当な界面活性剤は、これらに限定されないが、非イオン、両性、イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール(dimethicone copolyol)、ポリソルベート(polysorbate)20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ラウラミドDEA,コカミドDEA、及びコカミドMEA、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジモニウムクロライド(PG-dimonium chloride)、及びラウレス硫酸アンモニウムの1つ又はそれ以上を局所製剤中に用いることができる。
好ましい保存剤は、これらに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤、及びビタミンE、アスコルビン酸ナトリウム/アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。
適当な保湿剤は、これらに限定されないが、乳酸・他のヒドロキシ酸及びこれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。
適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。
適当な香料及び着色剤は、これらに限定されないが、FD&C Red No.40及びFD&C Yellow No.5を包含する。
局所製剤に含有できる他の好ましい更なる成分は、これらに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤(例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス)、結合剤/賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、pH調節剤及び保護剤を包含する。
本発明のC5a調節剤は、インビトロ及びインビボの両方で、また様々な状況下で、C5a受容体の作動薬又は(好ましくは)逆作動薬のような、拮抗薬として用いられる。ある態様では、C5a拮抗薬は、インビトロ又はインビボにおいて、C5a受容体リガンド(例えば、C5a)がC5a受容体に結合するのを阻害するために用いられる。一般に、このような方法では、水溶液中にC5a受容体リガンドが存在し、このリガンドがC5a受容体と結合するのに調節剤が存在することの外は適した条件下で、C5a受容体を本発明のC5a受容体調節剤の1つ又はそれ以上と、十分な濃度で接触させる工程を包含する。このC5a受容体は、懸濁液(例えば、分離された膜又は細胞調合液)に又は培養又は単離された細胞中に存在させることができる。ある態様では、C5a受容体は患者に存在する細胞により発現されるが、前述の水溶液は体液である。一般的に、受容体と接触させるC5a受容体調節剤の濃度は、例えば、本明細書に記述のカルシウム非固定化試験又は走化性試験を用いて測定されるような、インビトロでC5aがC5a受容体と結合するのを阻害するのに十分でなければならない。
自己免疫疾患−例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(及び関連する糸球体腎炎)、乾癬、クローン病、過敏性腸症候群、皮膚筋炎、多発性硬化症、気管支喘息、天疱瘡、類天疱瘡、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血及び血小板減少症状、グッドパスチャー症候群(及び関連する糸球体腎炎及び肺出血)、組織移植拒絶、及び臓器移植の超急性拒絶。
3−アリール−5,6−ジ置換ピリダジン化合物を製造する代表的な方法を、スキーム1〜2に示す。当業者は、以下のスキーム中の試薬及び合成変換を容易に修飾することにより、式I及び式IIの追加の化合物を容易に製造できる、ことを認識できるであろう。保護基が必要な場合には、任意の脱保護工程を利用することができる。保護基が必要な場合には、任意の脱保護工程を利用することができる。保護及び脱保護のための保護基及び手順としては、T.Greeneの「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の方法が適している。保護/脱保護を必要とする化合物及び中間体は、容易に見い出せるであろう。
Ac2O 無水酢酸
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス
−(ジメチルアミノ)−ホスホニウム
−ヘキサフルオロホスフェート
n−BuLi n−ブチルリチウム
CDCl3 重水素化クロロホルム
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD アジドカルボン酸ジエチル
DIBAL−H ジイソブチル水素化アルミニウム
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
HOAc 酢酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
1H NMR プロトン核磁気共鳴
Hz ヘルツ
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
MEK メチルエチルケトン(2−ブタノン)
MHz メガヘルツ
min. 分
MS 質量分析
(M+1) 質量+1
NMP N−メチル−2−ピロリドン
NBS N−ブロモコハク酸イミド
δ ケミカルシフト
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
POCl3 オキシ塩化リン
PrMgCl n−プロピル塩化マグネシウム
PTLC プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
rt 保持時間
THF テトラヒドロフラン
TMSCN トリメチルシリルシアニド
18−C−6 18−クラウン−6
(実施例)
A. 2,6−ジエチルフェニルボロン酸の合成
1H NMR(CDCl3):7.22(t、1H)、7.04(s、2H)、4.65(s、2H)、2.64(q、4H)、1.22(t、6H)
B. 2,6−ジメチル−3−メトキシベンゼンボロン酸の合成
2−ブロモ−m−キシレン(4.2g、23ミリモル)のジクロロメタン(5mL)溶液を、四塩化チタン(5.0mL、45ミリモル)及びジクロロメチルメチルエーテル(2.3mL、25ミリモル)のジクロロメタン(20mL)溶液に、−78℃にて摘下する。添加の完了後、反応混合液を室温に戻し、更に4時間攪拌する。攪拌終了後、氷水に注ぎ、反応液をジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄して、(Na2SO4で)乾燥し、濃縮して、当該アルデヒドを淡黄色固体として得る。このものは、更に精製せずに次の工程に使用する。
1H NMR(CDCl3):10.1(s、1H)、7.68(d、1H)、7.22(d、1H)、2.79(s、3H)、2.45(s、3H)
M−クロロペロオキシ安息香酸(68%、8.4g、33ミリモル)を上記アルデヒド(4.7g)のジクロロメタン(120mL)溶液に添加する。混合物を一晩還流下で攪拌し、真空下で濃縮する。残渣物をEtOAcに溶解し、飽和のNaHCO3溶液(3回)、飽和のNaHCO3溶液、そして水で続けて洗浄する。有機層を(Na2SO4で)乾燥し、濃縮して、粗製のギ酸エステルを得る。このギ酸エステルを炭酸カリウム(4g)のEtOH(80mL)溶液で室温にて20分間処理し、次にろ過し、濃縮して、対応するアルコールを得る。粗製のアルコールをアセトン(160mL)及びジメチル硫酸(2.7mL、29ミリモル)の溶液に溶かして、炭酸カリウム(8.0g、58ミリモル)を加える。混合物を還流下で5時間攪拌し、室温に戻した後、ろ過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィで処理して、所望のメチルエステルを無色のオイルとして得る。
1H NMR(CDCl3):7.02(d、1H)、6.73(d、1H)、3.80(s、3H)、2.37(s、3H)、2.35(s、3H)
2,4−ジメチル−3−ブロモアニソール(3.3g、15ミリモル)のTHF(15mL)溶液を、n−BuLi(1.6Mのヘキサン溶液11mL、17ミリモル)のTHF(35mL)溶液に、−78℃にて滴下する。30分後、ホウ酸トリメチル(2.3mL、20ミリモル)を混合液に添加し、一晩掛けて室温に戻す。混合物を10%のHCl溶液に注いだ後、EtOAcで抽出する。有機相を飽和の塩水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥した後、濃縮して、所望の生成物を褐色のオイルとして得る。
1H NMR(CDCl3):6.98(d、1H)、6.75(d、1H)、4.64(brs)、3.80(s、3H)、2.27(s、3H)、2.22(s、3H)
F. (S)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミンの合成
[α]RT=−10.6(0.02、EtOH)
1H NMR(CDCl3):7.30(m、1H)、7.06〜7.20(m、3H)、3.66(t、1H)、2.78(m、2H)、2.50(s、3H)1.70〜2.00(m、4H)
以下のアミン類の合成に同様な手法を適用する。
(R)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
(S)−エチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
(S)−プロピル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;
(S)−インダン−1−イル−メチル−アミン;
(±)−メチル−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン;及び
(±)−インダン−1−イル−メチル−アミン
G. 5−メチルインドール−4−ホウ酸の合成
H. 6−イソプロピル−2−メチル−3−ニトロベンゼンホウ酸の合成
1H NMR(DMSO−d6):7.78(d、2H)、7.30(d、2H)、2.85(m、1H)、2.38(s、3H)、1.15(d、6H)
I. 5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸
硝酸(30mL、発煙)を、氷で冷やした2−イソプロピル−6−メチル−ブロモベンゼン(10g、213ミリモル)の酢酸(60mL)溶液にゆっくり加える。混合物を90℃にて1時間加熱し、その後室温まで冷やす。反応混合物を200mLの氷水に注いだ後、CH2Cl2(60mLx2)で抽出する。合わせた抽出液を1NのNaOH(40mLx3)で洗浄し、その後水(40mL)で洗浄する。(Na2SO4で)乾燥した後、濃縮して、粗製の2−イソプロピル−6−メチル−5−ニトロ−ブロモベンゼンを得る。HOAc(75mL)/EtOH(75mL)に溶解した2−イソプロピル−6−メチル−5−ニトロ−ブロモベンゼンにFe粉末(5.3g、95ミリモル)を加えて、2時間還流する。混合物を室温まで冷やして、水で希釈し、固体Na2CO3にて中和する。混合物をEtOAcで抽出し、(Na2SO4で)乾燥した後、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの4:1溶出液)で精製して、3−ブロモ−4−イソプロピル−2−メチル−アニリンを得る。
NaNO2(798mg、12ミリモル)の水(10mL)溶液を、0℃の3−ブロモ−4−イソプロピル−2−メチル−アニリン(2.4g、11ミリモル)のHBF4(15mL)−H2O(15mL)スラリー溶液に滴下し、0℃にて1時間攪拌する。得られた固体をろ過して、冷水、そしてEt2Oで洗浄する。減圧下で乾燥し、ジアゾニウム塩をベージュ色固体として得る。このジアゾニウム塩をKOAc(1.5g、15ミリモル)及び18−C−6(98mg、0.37ミリモル)のエタノールを含まないCHCl3(70mL)に室温で一度に加えて後、1時間攪拌する。得られた固体をフィルターで除く。ろ過液を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥した後、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの4:1溶出液)で精製して、4−ブロモ−5−イソプロピル−1H−インダゾールを得る。
1H NMR(CDCl3):8.03(brs、1H)、7.41(d、1H)、7.35(d、1H)、3.55(m、1H)、1.24(d、6H)
4−ブロモ−5−イソプロピル−1H−インダゾール(1.6g、6.9ミリモル)のEt2O(4mL)溶液を、0℃のKH(鉱油中に30%分散させたもの1.0g、7.7ミリモル)のEt2O(20mL)懸濁液にゆっくり加えて、20分間攪拌する。−78℃に冷却した後、t−BuLi(1.7Mのヘキサン溶液8.9mL、15ミリモル)を加えて、混合物を−78℃にて40分間攪拌する。これにB(O−n−Bu)3(5.6mL、21ミリモル)を加えて、混合物を室温にて24時間攪拌する。反応混合物を1NのH3PO4溶液にてクエンチして、Et2Oで抽出する。次に合わせたEt2O溶液を1NのNaOH(10mLx3)で逆抽出する。合わせたNaOH抽出液を1NのH3PO4溶液にて酸性にして、EtOAcにて抽出する。EtOAc抽出液を飽和の塩水で洗浄し、(MgSO4で)乾燥した後、濃縮して5−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸を得る。
1H NMR(CDCl3):7.85(s、1H)、7.42(d、1H)、7.37(d、1H)、3.6(brs、2H)、2.88(m、1H)、1.32(d、6H)
J. 3−イソプロピル−1H−インダゾール−4−ボロン酸の合成
n−BuLi(1.6Mのヘキサン溶液25mL、40ミリモル)のTHF(100mL)溶液を、−78℃の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(6.8mL、40ミリモル)に加えて、20分間攪拌する。これに3−ブロモフルオロベンゼン(7.0g、40ミリモル)を加える。混合物を−78℃にて3時間攪拌して後、DMF(15mL,200ミリモル)を加えて、混合物を室温に温めて1時間攪拌する。反応混合物を1NのHCl溶液にてクエンチして、EtOAcにて抽出する。合わせた抽出液を(MgSO4で)乾燥して、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcの10:1溶出液)で精製して、2−ブロモ−6−フルオロ−ベンズアルデヒドを得る。
1H NMR(CDCl3):10.4(s、1H)、7.48〜7.39(m、2H)、7.18〜7.14(m、1H)
1H NMR(CDCl3):7.38(d、1H)、7.22(m、1H)、7.03(t、1H)、3.10(m、1H)、1.11(d、6H)
1−(2−ブロモ−6−フルオロ−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン(1.1g、4.5ミリモル)及び無水ヒドラジン(0.17mL、5.4ミリモル)のエチレングリコール(10mL)混合溶液を160℃にて16時間加熱する。水を加えて、混合物をCH2Cl2にて抽出する。合わせた抽出液を(MgSO4で)乾燥して、真空下で濃縮する。残渣物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4−ブロモ−3−イソプロピル−1H−インダゾールを得る。
1H NMR(CDCl3):10.1(brs、1H)、7.38(d、1H)、7.32(d、1H)、7.17(t、1H)、3.99(m、1H)、1.43(d、6H)
1H NMR(CD3OD):7.44(d、1H)、7.32(t、1H)、7.05(d、1H)、3.56(m、1H)、1.38(d、6H)
LCMS(m/z):205.45(MH)+
工程1. 3−(2,6−ジメチル−フェニル)−6−メトキシ−ピリダジンの合成
1H NMR(CDCl3):7.21〜7.30(m、2H)、7.12(d、2H)、7.03(d、2H)、4.20(s、3H)、2.05(s、6H)
工程2. 3−クロロ−6−(2,6−ジメチル−フェニル)−ピリダジンの合成
1H NMR(CDCl3):7.59(d、1H)、7.38(d、1H)7.25(m、1H)7.14(d、2H)、2.06(s、6H)
工程3. 3−クロロ−4−シクロブチル−6−(2,6−ジメチル−フェニル)−ピリダジンの合成
1H NMR(CDCl3):7.26(m、2H)、7.14(m、2H)、3.78(m、1H)、2.48(m、2H)、2.00〜2.20(m、9H)、1.90(m、1H)
工程4. 標題化合物の合成
1H NMR(CDCl3):7.60(d、1H)、7.10〜7.30(m、6H)、5.05(m、1H)、3.75(m、1H)、2.70〜2.90(4H)、2.40(m、2H)、1.60〜2.30(m、15H)
工程1. 1,4−ジクロロ−5,6、7,8−テトラヒドロ−フタラジンの合成
1H NMR(CDCl3):2.74(m、4H)、1.87(m、4H)
1H NMR(CDCl3):7.12(t、1H)、7.09(d、2H)、4.17(s、3H)、2.65(t、2H)、2.14(t、2H)、1.96(s、6H)、1.60〜1.85(m、4H)
工程3. 1−クロロ−4−(2,6−ジメチル−フェニル)−5,6、7,8−テトラヒドロ−フタラジンの合成
1H NMR(CDCl3):7.22(t、1H)、7.12(d、2H)、2.80(t、2H)、2.21(t、2H)、1.94(s、6H)、1.57〜1.87(m、4H)
工程4. 標題化合物の合成
LC−MS:400.5(m+1)
1,4−ジクロロフタラジンのDMA溶液(0.5M、4ml)、アミン(2当量)及びKF(500mg)の混合物を密封したバイアル中で100℃にて1晩加熱する。シリカゲルで精製して、蒸留すると、所望の1−アミノ−4−クロロ−フタラジンが得られる。
工程2. 1−アミノ−4−アリール−フタラジン類の合成
1−アミノ−4−クロロ−フタラジン(0.2Mのトルエン溶液0.1ml)混合液を、アリールボロン酸(0.2Mのジオキサン溶液0.15ml)及びリン酸カリウム(1Mの水溶液0.05mL)と混合する。この反応混合物を窒素雰囲気下のグローブボックスに入れて、Pd(PPh3)4(0.01Mのトルエン溶液0.05ml)を加えて、反応混合物を75℃にて18時間加熱撹拌する。SCXカートリッジでMeOH(5ml)、次いでEtOAc/Et3N(10:1の溶液5ml)で溶出して精製し、溶媒を蒸留すると、所望の1−アミノ−4−アリール−フタラジンが得られる。
表1に示されている化合物は、上記のスキーム及び更に上記実施例に示されている方法に従って製造される。表1及び実施例1〜3中の全ての化合物は、本明細書の実施例16に示されているカルシウム非固定化試験において、2マイクロモル以下のIC50値を示す。
方法1:
HPLC/MS分析装置: 分析は、Waters600シリーズのポンプ(Water Corporation, Milford, MA)、Waters996ダイオード配列検出器、Gilson215オートサンプラー(Gilson Inc, Middleton, WI)、及びMicromass(登録商標)Time−of−flightエレクトロスプレーイオン化質量分析計を用いて実施する。データは、OpenLynx Global Server(登録商標)、OpenLynx(登録商標)及びAutoLynx(登録商標)のプロセシングを備えたMassLynx(登録商標)のバージョン4.0ソフトウェアを用いて確保した。
グラジエント条件: 移動相Aは、0.05%のTFAを含む、95%の水と5%のメタノールであり、移動相Bは、0.025%のTFAを含む、95%のメタノールと5%の水である。グラジエントは、0〜0.5分は10〜100%のBであり、その後1.2分まで100%のBで保持し、1.21分に10%のBに戻す。注入から次の注入までのサイクル時間は、2.15分である。
HPLC分析装置: 分析は、Waters600シリーズのポンプ(Water Corporation, Milford, MA)、Waters996ダイオード配列検出器、及びGilson215オートサンプラー(Gilson Inc, Middleton, WI)を用いて実施する。データは、OpenLynxのプロセシングを備えたMassLynxのバージョン4.0ソフトウェアを用いて確保した。
HPLC分析条件: 4.6x50mm、Chromolith SpeedRODカラム(Merk AEG);UV 5スペクトル/秒、220、254nm;流速 6.0mL/分;注入量 1〜10μl;
グラジエント条件:移動相Aは、0.05%のギ酸を含む、95%の水と5%のメタノールであり、移動相Bは、0.025%のギ酸を含む、95%のメタノールと5%の水である。
グラジエント: 時間(分) %B
0 5
0.01 5
1.0 100
2 100
2.1 5
MS条件: エレクトロスプレーの陽イオン化;キャピラリー電圧 3.5kV;コーン電圧 30V;脱溶媒及び源温度はそれぞれ250℃と100℃であり;質量範囲は、0.5秒のスキャン時間及び0.1分の内部スキャン遅れを有して、120〜800である。
HPLC分析装置: 分析は、Waters600シリーズのポンプ(Water Corporation, Milford, MA)、Waters996ダイオード配列検出器、及びGilson215オートサンプラー(Gilson Inc.)を用いて実施する。データは、OpenLynxのプロセシングを備えたMassLynxのバージョン4.0ソフトウェアを用いて確保する。
HPLC分析条件: 4.6x50mm、XTerra MS C18、5μm カラム(Waters Corp.);UV 10スペクトル/秒、220、254nm;流速 4.0mL/分;注入量 1〜10μl;
グラジエント条件:移動相Aは、0.05%のギ酸を含む、95%の水と5%のメタノールであり、移動相Bは、0.025%のギ酸を含む、95%のメタノールと5%の水である。
グラジエント: 時間(分) %B
0 5
0.01 5
2.0 100
3.50 100
3.51 5
MS条件: エレクトロスプレーの陽イオン化;キャピラリー電圧 3.5kV;コーン電圧 30V;脱溶媒及び源温度はそれぞれ250℃と100℃であり;質量範囲は、0.5秒のスキャン時間及び0.1分の内部スキャン遅れを有して、120〜800である。
A.C5a拮抗薬及びC5a受容体の拮抗薬でない抗関節炎薬を含む錠剤を、以下に示すように調製することができる:
成分 量
C5a受容体の拮抗薬 5mg〜500mg
C5a受容体に不活性な治療剤 1mg〜500mg
希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、賦形剤 適量 200〜400mg
成分 mg mg
C5a受容体の拮抗薬 10 50
微結晶セルロース 70.4 352
顆粒のマンニトール 15.1 75.5
クロスカルメロースナトリウム 3.0 15.0
コロイド状二酸化ケイ素 0.5 2.5
ステアリン酸マグネシウム(微細粉末) 1.0 5.0
総量(mg) 100 500
成分 mg mg
C5a受容体の拮抗薬 10 25
C5a受容体に不活性な治療剤 10 25
微結晶セルロース 40 100
食用の調製コーンスターチ 1.05 4.25
ステアリン酸マグネシウム 1.25 0.5
成分 量
C5a受容体の拮抗薬 0.5mg〜10mg
C5a受容体に不活性な化治療剤 0.5mg〜10mg
クエン酸ナトリウム 5〜50mg
クエン酸 1〜15mg
塩化ナトリウム 1〜8mg
注射用水 1.0リッターまで
成分 5mL用量当たりの量
C5a受容体の拮抗薬 5mg〜100mg
C5a受容体に不活性な治療剤 5mg〜100mg
ポリビニルピロリジン 150mg
ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン 25mg
安息香酸 10mg(70%のソルビトール5mL溶液)
本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも1つの原子を含む前駆物質を用いて合成することにより、放射性標識されたプローブとして調製される。放射性同位体として、炭素(好ましくは、14C)、水素(好ましくは、3H)、硫黄(好ましくは、35S)、又はヨウ素(好ましくは、125I)のうちの少なくとも1つが好ましい。このような放射性標識されたプローブは、放射性標識されたプローブ化合物の注文合成を専門とする放射性同位体の供給者により便利に合成される。このような供給者には、Amersham Corporation, Airlington Height, IL;Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA;SRI International, Menlo Park, CA;Wizard Laboratories, West Sacramento, CA;ChemSyn Laboratories, Lexena, KS;American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO;及び Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA が含まれる。
本実施例は、C5a受容体介在の走化性の標準的な試験を提供する。
ヒトの前単球U937細胞(又は、ヒト若しくはヒト以外の精製した好中球)を、試験実施前にジブチリルcAMPで48時間処理する。ヒト又はその他の哺乳動物の好中球を、単離後直接使用する。細胞をペレットにして、0.1%のウシ胎児血清(FBS)及び10μg/mLのカルセインAM(蛍光色素)を含む培地で再懸濁する。そして、細胞が蛍光色素を取り込むように、この懸濁液を37℃にて30分間インキュベートする。次いで、懸濁液を細胞のペレット化のために短時間遠心分離して、0.1%のFBSを含む培地で約3x105細胞/mL濃度に再懸濁する。この細胞懸濁液のアリコートを、媒体(0.1%のFBSを含む培地中の1%のDMSO)又は種々の濃度の所定の化合物が入った、無菌の試験管に移し、室温にて少なくとも30分間インキュベートする。走化性の試験は、CHEMOTX101−8、96ウェルのプレート(Neuro Probe, Inc.; Gaithersburg, MD)中で実施する。プレートの下部ウェルを、0〜10nMのC5aを含む培地で充たす。このC5aは、同種の哺乳動物の好中球又はその他の細胞由来のものが好ましい(例えば、ヒトC5aはヒトU937細胞に使用するように)。プレートの上部ウェルを細胞の懸濁液(化合物のみ又は媒体処理した化合物)で充たす。次いで、プレートを組織培養のインキュベーターに60分間入れる。プレートの上部表面をPBSで洗浄して、過剰の細胞懸濁液を取り除く。そして、下部ウェルに移動した細胞の数を、蛍光リーダーで測定する。化合物の各濃度での走化性のインデックス(全細胞中移動した細胞の割合)を計算して、EC50値を決定する。
ヒトC5a受容体のcDNAは、1)コザック(Kozak)リボゾームの結合部位を追加した順方向プライマー、2)その他の付加配列がない逆方向のプライマー、3)テンプレートとしてストラタジーン社製ヒト胎児脳(Stratagene Human Fetal Brain)のcDNAライブラリーのアリコート、を用いてPCR法により得られる。得られたPCR産物の配列は、PCT国際出願第WO02/49993号のSEQ ID No:1に記載されている。当該PCR産物を、クローニングベクターpCRスクリプトAMP(STRATAGENE, La Jolla, CA)のSrfI部位にサブクローンした。次いで、制限酵素EcoRI及びNotIを用いて活性化し、発現に適した配向に、EcoRI及びNotIで消化したバキュロウイルスの発現ベクターpBacPAK9(CLONTECH, Palo Alto, CA)にサブクローンした。
ヒトC5a(hC5a)受容体のバキュロウイルスの発現ベクターを、BACULOGOLD DNA(BD PharMingen, San Diego, CA)と共にSf9細胞にトランスフェクトした。Sf9細胞の培養上清を、3日間のトランスフェクト後に収集した。ウイルス含有の組み換えられた上清を、グレースの塩(Grace's salts)で補ったHinkのTNM−FHの昆虫培地(JRH Biosciences, Kansas City)、4.1mMのL−Gln、3.3g/LのLAH、3.3g/Lの限外ろ過した酵母融解物及び10%の加熱処理したウシ胎児血清(以下、「昆虫培地」という)で段階的に希釈し、プラーク試験で組み換えプラークの形成を調べた。4日後、組み換えプラークを選別し、増幅させるために昆虫媒体の1mL中に収集した。組み換えバキュロウイルス(0継代)の1mL容量の各々を、5mLの昆虫培地に2x106のSf9細胞を含有している別々のT25フラスコに加え、感染させる。27℃にて5日間インキュベートした後、T25感染フラスコの各々から上清培地を、第1継代の接種菌として使用するために収集した。
複数の0.1の感染及び72時間のイキュベーション期間が、1リットルまでのSf9細胞の感染培養液中でのhC5a受容体の発現において最適な感染パラメーターであった。
対数増殖期のSf9細胞(INVITROGEN Corp., Carlsbad CA)を、組み換えのバキュロウイルスのストックの1つ又はそれ以上で感染させて、昆虫培地で27℃にてインキュベートする。感染は、hC5a受容体の発現を指示するウイルスで、又はこのウイルスと次の3種のGタンパク質のサブユニット発現のウイルスストックとの組合せかのどちらかで実施する。3種のウイルスストックとは、「BIOSIGNAOL Inc., Montreal」から得られる、1)ラットのGα12Gタンパク質をコードするウイルスストック(BIOSIGNAL #V5J008)、2)ウシのb1 Gタンパク質をコードするウイルスストック(BIOSIGNAL #V5H012)、3)ヒトのg2 Gタンパク質をコードするウイルスストック(BIOSIGNAL #V6B003)
である。
Sf9細胞のペレットを、ホモジナイズ用緩衝液(10mMのHEPES、250mMのショ糖、0.5μg/mLのロイペプチン、2μg/mLのアプロチニン、200μMのPMSF、及び2.5mMのEDTA、pH7.4)に再懸濁し、ポリトロン(POLYTRON)ホモジナイザー(30秒間を5回にセット)を用いてホモジナイズする。ホモジナイズしたものを遠心分離(536xg/10分間/4℃)して、核をペレットにした。分離した膜を含む上清を無菌の遠心分離チューブに静かに注いで、遠心分離(48,000xg/30分間/4℃)し、得られたペレットを30mLのホモジナイズ用緩衝液に再懸濁した。この遠心分離と再懸濁の工程を2回繰り返す。最終のペレットを、5mMのEDTAを含む氷冷のDullbeccoのPBSに再懸濁して、必要時まで−80℃にて冷凍のアリコートに保存する。得られた調製された膜(以下、「P2膜」という)のタンパク質含有量は、Bradfordタンパク質試験(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)を用いて測定するのが便利である。この方法により、1リットルの細胞培養から通常は100〜150mgの膜タンパク質が得られる。
上記の方法で調製した精製P2膜は、結合緩衝液(50mMのHEPES pH7.6、120mMのNaCl、1mMのCaCl2、5mMのMgCl2、0.1%のBSA、pH7.4、0.1mMのバシトラシン、100KIU/mLのアプロチニン)に、ドウンス(Dounce)ホモジナイザー(タイトペストル(tight pestle))により再懸濁する。
作動薬活性化のGTP−ガンマ35S結合(「GTP結合」)活性は、作動薬及び拮抗薬の化合物の同定に、そしてニュートラルアンタゴニストの化合物を逆作動薬(inverse agonist)活性を有する化合物から区別するのに使用される。この活性は、拮抗薬の化合物が介在する部分的な作動を検知するのにも使用される。この試験で分析される化合物は、本明細書では「テスト化合物」という。作動薬活性化のGTP結合活性は、以下のように測定する。4個のそれぞれ独立のバキュロウイルスのストック(その内1個はhC5a受容体の発現を指示し、3個はヘテロ三量体のGタンパク質の3個のサブユニットの各々の発現を指示する)を、上記のようにSf9細胞の培養の感染に用いる。
これに対して、C5aを加えない状態での好ましい化合物は、受容体を含有する膜に対するGTP結合の活性をベースラインより下に減少させるが、これは逆作動薬として特徴付けられる。もし拮抗薬の活性を示すテスト化合物が、C5a作動薬の非存在下に、GTP結合の活性をベースラインより下に減少させないならば、ニュートラルアンタゴニストとして特徴付けられる。
A.C5aに対する応答
U937細胞を、分化培地(10%のウシ胎児血清を含有するRPMI1640培地中の1mMのジブチリルcAMP)で37℃にて48時間培養し、次いでFLIPR(登録商標)プレートリーダー(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)での使用に適した96ウェルプレートに再播種する。試験前に、細胞を更に24時間(70〜90%の集密性に至るまで)培養し、次いでクレブスリンガー(Krebs Ringer)溶液で1回洗浄する。FLUO−3カルシウム感受性色素(Molecular Probes, Inc. Eugene, OR)を10μg/mLまで添加し、クレブスリンガー溶液中の細胞と共に、室温にて1〜2時間インキュベートする。次いで、96ウェルプレートを洗浄して、過剰の色素を取り除く。ヒトのC5aを最終濃度が0.01〜30.0nMになるように細胞に添加し、FLIPR(登録商標)装置(Molecular Devices)を用いて、480nMで励起し530nMでの発光を測定して蛍光応答を観察する。分化のU937細胞は、作用薬活性化に対する応答として通常、5,000〜50,000蛍光単位(Arbitrary Fluorecent Light Unit)のシグナルを示す。
分化したU937細胞(「C5aに対する応答」で調製され試験された細胞)を、ATP(C5aではなく)の最終濃度が0.01〜30nMになるように添加して刺激する。この刺激は、通常1,000〜12,000蛍光単位(Arbitrary Fluorecent Light Unit)のシグナルを誘発する。本発明のある好ましい化合物は、この対照試験が当該化合物の存在下で実施された場合、当該化合物の非存在下で実施されたときのシグナルと較べて、このカルシウム非固定化シグナルを10%未満、好ましくは5%未満、より好ましくは2%未満の変動を示す。
前述のカルシウム非固定化試験により、テスト化合物がヒトのC5a受容体における作用薬又は拮抗薬の活性を有していることでの同定が容易にできる、ことは当業者にはよく知られている。
y=m1 *(1/(1+(m2/m0)m3))
この式において、y=C5a誘導のシグナルの阻害率(%)、m0=拮抗薬化合物の濃度、m1=拮抗薬化合物の最高濃度によるC5a誘導シグナルの最大阻害割合、m2=IC50値、m3=ヒルの傾き(Hill slope)、である。データを最小二乗回帰法で式に当てはめて、IC50値及びヒルの傾き(Hill slope)を決定する。Ki値は、チェング−プルソフ(Cheng-Prusoff)の式(下記の式)を用いて算出する。
Ki=IC50/(1+[L]/Kd)
この式において、IC50値は上記のように算出し、[L]はテストの拮抗薬化合物に用いたC5aの濃度、そしてKdは組み換えのヒトC5aの解離係数である。
式Iの好ましい化合物は、本明細書で考察したC5aが介在する機能試験において、顕著な(即ち5%より大きい)作動薬活性を示さないC5a受容体の拮抗薬である。例えば、このような作動薬活性は、上記のC5a誘導のGTP結合の試験において、低分子が介在するGTP結合を天然の作動薬が存在しない状態で測定することにより評価できる。同様に、上記の試験のようなカルシウム非固定化試験において、低分子化合物が天然の作動薬であるC5aの存在しない状態で、カルシウムレベルを刺激する能力を直接試験できる。本発明の化合物の好ましいC5a作動薬の活性範囲は、天然の作動薬であるC5aが示す応答の10%未満、好ましくは5%未満、より好ましくは2%未満である。
本実施例は、Madin Darbyイヌ腎(MDCK)細胞の細胞毒性試験を用いて化合物の毒性の評価を説明する。
1μlのテスト化合物を透明底の96ウェルプレート(PACKARD, Meriden, CT)の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が10マイクロモル、100マイクロモル又は200マイクロモルになるように加える。テスト化合物を含まない溶媒を、対照のウェルに加える。
Claims (115)
- 式I:
R2は、−NR4R5、−NR5R6、−(CRARB)OR4、−CRARBNR4R5、−(CRA’)=CRARB、Q及びCRARBQから選ばれ;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルコキシ、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選ばれ;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいハロアルコキシ、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、−E−(CRCRD)m−Z、及び−E−(CRCRD)m−XRAから選ばれるか;又は
R1及びR3は、一緒になって置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
R4は、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル、又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4及びR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有する複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
R5は、
(i)水素;又は
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4又はR6と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
R6は、
(i)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、COOH、CONH2、SO2NH2、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェノキシ及びC1−3アルキレンジオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、置換されていてもよい(C4−C10炭素環)C0−C4アルキル、置換されていてもよい(ベンゾC4−C7炭素環)C0−C4アルキル、置換されていてもよい(C3−C7複素環)C0−C4アルキル、及び置換されていてもよい(ベンゾC3−C7複素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
Arは、置換されていてもよいオルト−置換フェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり(ここにおいて、R2が−NR4R5の場合には、Arは置換されていてもよいヘテロアリールである);
RA、RA’、及びRBは、同一でも異なっていてもよく、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ;
(i)は、水素及びヒドロキシであり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−6アルコキシ、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHS(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)n(C1−6アルキル)、−S(O)nNH(C1−6アルキル)、−S(O)nN(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)、及びZから、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で更に置換されていてもよい、アルキル基、シクロアルキル基及び(シクロアルキル)アルキル基であり;
Eは、単共有結合、酸素又はNRAであり;
Xは、−CH2−、−CHRB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−、−NH−、−NRB−、−C(=O)NH−、−C(=O)NRB−、−S(O)nNH−、−S(O)nNRB−、−NHC(=O)−、−NRBC(=O)−、−NHS(O)n−、及び−NRBS(O)n−よりなる群から、それぞれ独立して選ばれ;
Y及びZは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−4アルキル、−O(C1−4アルキル)、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)(C1−4アルキル)及び−S(O)n(アルキル)から、それぞれ独立して選ばれる1個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい、飽和、不飽和又は芳香族の3〜7員の炭素環又は複素環基から、それぞれ独立して選ばれ;
Qは、飽和、不飽和又は芳香族で、そして縮合、スピロ又は結合で連結している1、2又は3個の環に配置された3〜18個の環員原子からなる、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環基であり;
mは、0〜8の整数から、それぞれ独立して選ばれ;そして
nは、0、1及び2から、それぞれ独立して選ばれる整数である]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式II:
Arは、置換されているフェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり;
Aは、OR4、NR4R5又はCR4(XRy)2であり;
R1は、(i)及び(ii)から選ばれ:
(i)は、水素、ハロゲン、アミノ、及びシアノであり;そして
(ii)は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C4アルキルであり;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいモノ−及びジ−アルキルアミノ、置換されていてもよいアミノアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールアルキルオキシ、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環−オキシ、−E−(CRCRD)m−Z、及び−E−(CRCRD)m−XRAから選ばれ;
R1及びR3は結合して、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
R4は、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、アリールC0−C4アルキル、又はヘテロアリールC0−C4アルキルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有する複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;
R5は、
(i)水素;又は
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成し;
R8及びR9は、(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ及びC3−C7シクロアルキルC0−C4アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;
Eは、単共有結合、酸素又はNRAであり;
Xは、単共有結合、−CRARB−、−O−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−又は−NRB−であり;そして
Ryは、
(i)水素;又は
(ii)RX、オキソ、−NH(C1−C6アルカノイル)、−N(C1−C6アルキル)C1−C6アルカノイル、−NHS(On)C1−C6アルキル、−N(S(On)C1−C6アルキル)2、−S(On)NHC1−C6アルキル及び−S(On)N(C1−C6アルキル)2から、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル又は(3〜10員の複素環)C0−C4アルキルであり;
Wは、単共有結合、−CRARB−、−NRB−又は−O−であり;
Zは、ハロゲン、オキソ、−COOH、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、3〜7員の炭素環及び複素環から、それぞれ独立して選ばれ;そして
RA及びRBは、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれ;
(i)は、水素であり;そして
(ii)は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、C1−C6アルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、−COOH、−C(=O)NH2、−NHC(=O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(=O)(C1−C6アルキル)、−NHS(On)C1−C6アルキル、SO3H、SO2N2H、−S(On)C1−C6アルキル、−S(On)NHC1−C6アルキル、−S(On)N(C1−C6アルキル)C1−C6アルキル、及びZから、それぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で置換されている、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、飽和又は部分飽和の(C3−C10炭素環)C0−C4アルキル及び飽和又は部分飽和の(3〜10員の複素環)C0−C4アルキル;
RC及びRDは、RA、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ及びオキソから、それぞれ独立して選ばれ;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;
mは、0〜8から、それぞれ独立して選ばれる整数であり;そして
nは、0、1及び2から、それぞれ独立して選ばれる整数である]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ又は(C3−C7シクロアルキル)−C0−C4アルキルである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシである、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、メチル、エチル又はメトキシである、請求項4に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3が、各々が0〜4個のRX基で置換されている、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、(アミノ)C0−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルコキシ、及び3〜7員の複素環基から選ばれ;そして
RXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、SO2NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる、
請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3が、各々が0又は1個のRX基で置換されている、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びC3−7シクロアルキルから選ばれる、請求項6に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR3が、一緒になって、置換されていてもよい縮合のベンゾ環を形成する、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR3が、一緒になって、0〜2個のRX基で置換されている縮合のベンゾ環を形成し;そして
RXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、SO2NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる、
請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、0〜2個の更なる置換基を有するオルト−置換フェニル、置換されていてもよいナフチル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである、請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の更なる残基で置換されているオルト−置換フェニルである、請求項11に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリル又はテトラヒドロナフチルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有する複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;そして
R5が、
(i)水素;又は
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成する、
請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - AがNR4R5である、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、及びC2−C4アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、インドリルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ベンゾシクロアルケニルC0−C4アルキル、デカヒドロナフチルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリルC0−C4アルキル、テトラヒドロキノリニルC0−C4アルキル、及びテトラヒドロナフチルC0−C4アルキルから選ばれ;そして
R5が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルである、
請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−CH2COOH、C1−C6アルコキシカルボニル、−CH2CO2−C1−6アルキル、−C(=O)NH2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、−S(On)C1−C6アルキル、SO3H、及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、1個又は2個の縮合又はスピロ環よりなる飽和又は部分飽和の複素環を形成する、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CH2COOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CH2CO2−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、飽和の4〜7員の複素環基を形成する、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項17に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びジフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、2環よりなる複素環を形成する、請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 複素環が、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、インダゾリル、インドリニル、フェニルイミダゾリル、ピリドオキサジニル又はベンゾキサジニルである、請求項19に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR3が、一緒になって、置換されていてもよい縮合のベンゾ環を形成する、請求項14に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR3が、一緒になって、0〜2個のRX基で置換されている縮合のベンゾ環を形成し;そして
RXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、SO2NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる、
請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 式III:
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し;
R13は、(i)及び(ii)からそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示し:
(i)は、RXであり;そして
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノであり;そして
Gは、CH2、CHR13、硫黄、酸素又はNRE(ここにおけるREは、
(i)水素;又は
(ii)RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニル又は5又は6員の複素環である)である]
で表される、請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R7が存在しない、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Gが酸素である、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R13が、ハロゲン、メチル、メトキシ、エチル、フェニル及びフェノキシ(ここにおけるフェニル及びフェノキシの各々は、RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている)から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示す、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである、
請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R7が、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、COOH、CONH2、SO2NH2又はメトキシから、選ばれる0、1又は2個の置換基を示す、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基を有する、オルト−置換フェニルである、請求項27に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式:
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し;
R10及びR11は、水素、C1−C6アルキル、C1−C2ハロアルキル及びC3−C7シクロアルキル(C0−C2アルキル)から、それぞれ独立して選ばれ;そして
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)、及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR12基は結合して、縮合の5〜7員の炭素環又は複素環を形成する]
で表される、請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R7が存在しない、請求項30に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R12が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C2アルキル)アミノ、C1−C4アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示す、請求項30に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである、請求項30に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである、請求項30に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基を有する、オルト−置換フェニルである、請求項34に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式:
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し;
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)、及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR12基は結合して、縮合の5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
R13は、(i)、(ii)及び(iii)から、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル、及びピリジルオキシであり;そして
(iii)は、2つのR13残基が、一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
R14は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C2ハロアルキル又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、CH2CO2−C1−6アルキル、又はSO3Hであり;そして
xは0、1又は2である]
で表される、請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R7が存在しない、請求項36に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- xが1である、請求項36に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ独立して示し;そして
R14が、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又はC3−C7シクロアルキル(C0−C2アルキル)である、
請求項36に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換のオルト−置換フェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル、又はトリアゾリルである、
請求項36に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである、請求項36に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されている、オルト−置換フェニルである、請求項40に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式:
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し;
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)、及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR12基は結合して、縮合の5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
R13は、(i)、(ii)及び(iii)から、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル、及びピリジルオキシであり;そして
(iii)は、2つのR13残基が、一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
Gは、CH2、NH、硫黄又は酸素であり;
G3は、N、CH又はCRXであり;そして
xは0、1又は2である]
で表される、請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R7が存在しない、請求項43に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- xが1である、請求項43に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ独立して示す、請求項43に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、モノ−、ジ−又はトリ−置換のフェニル、又は各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル、及びトリアゾリルである、
請求項43に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである、請求項43に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基を有する、オルト−置換フェニルである、請求項43に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式:
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルコキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、ヒドロキシ、ハロゲン及びアミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基を示し;
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)、及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR12基は結合して、縮合の5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
R13は、(i)、(ii)及び(iii)から、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル、及びピリジルオキシであり;そして
(iii)は、2つのR13残基が、一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
Gは、CH2、NH又は酸素であり;そして
xは0、1又は2である]
で表される、請求項21に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R7が存在しない、請求項50に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- xが1である、請求項50に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- GがCH2である、請求項50に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R12及びR13が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、モノ−及びジ−(C1−C2アルキル)アミノ、C1−C4アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基をそれぞれ独立して示す、請求項50に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R12及びR13が、ハロゲン、C1−C2アルキル及びC1−C2アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ独立して示す、請求項54に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5が、C1−C6アルキルであり;そして
R12及びR13が、ハロゲン、メチル、メトキシ及びエチルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の置換基をそれぞれ示す、
請求項54に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル、及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
請求項54に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである、請求項50に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1個と3個の残基で置換されている、オルト−置換フェニルである、請求項58に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- AがOR4であり;そして
R4が、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びC2−C4アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニルC0−C4アルキル、ナフチルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、イミダゾリルC0−C4アルキル又はピロリルC0−C4アルキルである、
請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C0−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びC2−C4アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、ベンジル、ピリジル又はピリジルメチルである、請求項60に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C0−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びC2−C4アルカノイルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C4−7シクロアルキル)C0−4アルキル又は(ベンゾC5−7シクロアルキル)C0−4アルキルである、請求項60に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R3が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれるか;又は
R1及びR3が一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
R8及びR9が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルケニル、(C3−C6シクロアルキル)C0−C4アルキル及びC1−C6アルコキシから、それぞれ独立して選ばれ;そして
Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、
請求項60に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1及びR3が、一緒になって、縮合のベンゼン環を形成する、請求項60に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR3が一緒になって、0〜2個のRX基で置換されている縮合のベンゼン環を形成し;そして
RXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、SO2NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる、
請求項64に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである、請求項60に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基を有する、オルト−置換フェニルである、請求項60に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、−NR4R5であり;そして
Arが、ヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R3が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれるか;又は
R1及びR3が、一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成する、
請求項68に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1及びR3が一緒になって、縮合のベンゼン環を形成する、請求項68に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピロリル、フラニル又はトリアゾリルである、請求項68に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1〜3個の残基で置換されている、請求項71に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が、
(i)RX、C2−C4アルカノイル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、及びXRyから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、C2−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、モノ−又はジ−(C1−C4アルキルアミノ)C2−C4アルキル、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリル又はテトラヒドロナフチルであるか;又は
(ii)R5と結合して、R4とR5が結合している窒素と共に、1〜3個の環及び各々の環に5〜7個の環員原子を有する複素環(ここにおける複素環は、RX、オキソ及びW−Zから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている)を形成し;そして
R5が、
(i)水素;又は
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルであるか;又は
(iii)R4と結合して、置換されていてもよい複素環を形成する、
請求項68に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4が、RX、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−C1−C4アルキルアミノ(C1−C4アルコキシ)、(3〜7員のヘテロシクロアルキル)C0−C4アルキル、C2−C4アルカノイル、及びC2−C4アルカノイルオキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニルC0−C4アルキル、ピリジルC0−C4アルキル、ピリミジニルC0−C4アルキル、チエニルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ピロリルC0−C4アルキル、ピラゾリルC0−C4アルキル、インドリルC0−C4アルキル、インダゾリルC0−C4アルキル、ベンゾシクロアルケニルC0−C4アルキル、デカヒドロナフチルC0−C4アルキル、ベンゾイソチアゾリルC0−C4アルキル、テトラヒドロキノリニルC0−C4アルキル、及びテトラヒドロナフチルC0−C4アルキルから選ばれ;そして
R5が、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル又は(C3−C7炭素環)C0−C4アルキルである、
請求項68に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−COOH、−CH2COOH、C1−6アルコキシカルボニル、−CH2CO2−C1−6アルキル、−C(=O)NH2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、−S(On)C1−C6アルキル、SO3H、及びフェニルから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、1個又は2個の縮合又はスピロ環よりなる飽和又は部分飽和の複素環を形成する、請求項68に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4とR5が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CH2COOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CH2CO2−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、飽和の4〜7員の複素環基を形成する、請求項75に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項76に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が−NR5R6である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルである、請求項78に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Arが、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC1−6アルコキシ、置換されていてもよい(C1−6アルコキシ)C1−6アルキル、置換されていてもよい(アミノ)C1−6アルキル、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる1個と3個の残基で置換されている、オルト−置換フェニルである、請求項78に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、0〜2個のRX基で置換されているフェノキシ、C1−2アルキレンジオキシ、及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、ベンジル、C4−C10炭素環、(C4−C10炭素環)メチル、ベンゾC5−C7炭素環、(ベンゾC5−C7炭素環)メチル、ベンゾC5−C7複素環、又は(ベンゾC5−C7複素環)メチルであり;そして
RXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、SO2NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる、
請求項78に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R6が、各々が0〜2個のRX基で置換されている、ベンジル、テトラヒドロナフチレニル、C4−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキル、C4−7シクロアルキルメチル、インダニル、及びテトラヒドロベンゾシクロヘプテニルであり;そして
RXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、SO2NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、−C(=O)NHC1−C6アルキル、−C(=O)N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる、
請求項81に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1が、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R3が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれるか;又は
R1及びR3が一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成する、
請求項78に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1及びR3が一緒になって、縮合のベンゼン環を形成する、請求項78に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR3が一緒になって、0〜2個のRX基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;そして
RXが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、SO2NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルよりなる群から、それぞれ独立して選ばれる、
請求項83に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5及びR6が結合して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C2アルキル、C1−C2アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、−COOH、−CH2COOH、C1−2アルコキシカルボニル、及び−CH2CO2−C1−2アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、飽和の4〜7員の複素環を形成する、請求項78に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 複素環が、アゼパニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、又はホモピペリジニルである、請求項80に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式:
Arは、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルであり;
R1は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれるか;又は
R1及びR3は一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
R5は、
(i)水素;又は
(ii)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルであり;
R13は、(i)、(ii)及び(iii)から、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリジルオキシであり;そして
(iii)は、2つのR13残基が、一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
Gは、CH2、CHR13、硫黄、酸素又はNRE(ここにおけるREは、
(i)水素;又は
(ii)RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニル又は5又は6員の複素環である)であり;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そして
xは、0、1、2又は3である]
で表される、請求項78に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1とR3が一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、−C(=O)NHC1−C6アルキル、−C(=O)N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成する、請求項88に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式:
Arは、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルであり;
R1は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれるか;又は
R1及びR3は一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
R13は、(i)、(ii)及び(iii)から、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリジルオキシであり;そして
(iii)は、2つのR13残基が、一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
Gは、CH2、CHR13、硫黄、酸素又はNRE(ここにおけるREは、
(i)水素;又は
(ii)RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニル又は5又は6員の複素環である)であり;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そして
xは、0、1、2又は3である]
で表される、請求項78に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1とR3が一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、−C(=O)NHC1−C6アルキル、−C(=O)N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成する、請求項90に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式:
Arは、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルであり;
R1は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれるか;又は
R1及びR3は一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)、及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つのR12基は結合して、縮合の5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
R13は、(i)、(ii)及び(iii)から、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリジルオキシであり;そして
(iii)は、2つのR13残基が、一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
Gは、CH2、CHR13、硫黄、酸素又はNRE(ここにおけるREは、
(i)水素;又は
(ii)RXからそれぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基で置換されている、C1−C6アルキル、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、フェニル又は5又は6員の複素環である)であり;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そして
xは、0、1、2又は3である]
で表される、請求項78に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1とR3が一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、−C(=O)NHC1−C6アルキル、−C(=O)N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成する、請求項92に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式:
Arは、各々がモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい、オルト−置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル、インドリル、インダゾリル又はトリアゾリルであり;
R1は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4ハロアルコキシ、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、及び(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキルから選ばれ;
R3は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アミノアルキル、及びC3−7シクロアルキルオキシから選ばれるか;又は
R1及びR3は一緒になって、置換されていてもよい縮合の炭素環を形成し;
R12は、RX、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルキル)、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ(C1−C4アルコキシ)、及びYZから、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
隣接する2つの基R12は結合して、縮合の5〜7員の炭素環又は複素環を形成し;
R13は、(i)、(ii)及び(iii)から、それぞれ独立して選ばれる0〜3個の置換基を示すか;又は
(i)は、RXであり;
(ii)は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、フェニル、フェノキシ、ピリジル及びピリジルオキシであり;そして
(iii)は、2つのR13残基が、一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、COOH、CONH2、SO2NH2、アミノ、シアノ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、並びにモノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノから、それぞれ独立して選ばれる0〜4個の置換基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成し;
R14は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C2ハロアルキル又は(C3−C7シクロアルキル)C0−C2アルキル、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1−6アルコキシカルボニル、CH2CO2−C1−6アルキル、又はSO3Hであり;
RXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、モノ−及びジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれ;そして
xは、0、1、2又は3である]
で表される、請求項78に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1とR3が一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−COOH、−C(=O)NH2、C1−C6アルコキシカルボニル、−C(=O)NHC1−C6アルキル、−C(=O)N(C1−C6アルキル)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、モノ−及びジ−(C1−C4アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C1−C2ヒドロキシアルキル、C1−C2ハロアルキル、C1−C2ハロアルコキシ、(C3−C7シクロアルキル)C0−C4アルキル、及び−S(On)C1−C6アルキルから、それぞれ独立して選ばれる0〜2個の基で置換されている、縮合のベンゼン環を形成する、請求項94に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- インビトロでの標準的なC5a受容体介在の走化性試験又はカルシウム非固定化試験において、500nM以下のIC50値を示す、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩。
- インビトロでの標準的なC5a受容体介在の走化性試験又はカルシウム非固定化試験において、25nM以下のIC50値を示す、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩。
- GTP結合試験において5%未満の作用薬活性を示す、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩の少なくとも1つを、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物。
- 注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ、又は経皮パッチとして製剤化されている、請求項99に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩の少なくとも1つを、C5a受容体を発現する細胞と接触させて、これによりC5a受容体によるシグナル伝達を減少させる、細胞のC5a受容体のシグナル伝達活性を阻害する方法。
- 細胞を動物体内でインビボで接触させる、請求項101に記載の方法。
- 動物がヒトである、請求項101に記載の方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩の少なくとも1つを、C5aがC5a受容体に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な量及び条件下で、C5a受容体と接触させる、C5aがインビトロでC5a受容体に結合するのを阻害する方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩の少なくとも1つを、C5aがインビトロでクローンのC5a受容体を発現する細胞に結合するのを検出可能な程度阻害するのに十分な量で、C5a受容体を発現する細胞と接触させ、これによりC5aがヒト患者中のC5a受容体に結合するのを阻害する方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与することにより、炎症に罹っている患者を治療する方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与することにより、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者を治療する方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、患者に投与することにより、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、線維症、心臓線維症、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者を治療する方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、嚢胞性線維症の治療を必要とする患者に投与することにより、嚢胞性線維症に罹っている患者を治療する方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩の治療有効量を、哺乳類の白血球に接触させることにより、C5a受容体介在の細胞の走化性を阻害する方法。
- (a)検出可能な程度に標識された請求項1又は請求項2に記載の化合物を、当該化合物がC5a受容体と結合することが可能な条件下で、C5a受容体を含有する組織サンプルに接触させること;及び
(b)結合した化合物を検出すること;
よりなる、組織サンプル中のC5a受容体の局在化を試験する方法。 - 化合物が放射性標識化されている、請求項111に記載の方法。
- (a)容器中の請求項99に記載の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を、炎症に罹っている患者の治療に用いるための説明書;
を包含する、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項99に記載の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を、関節リウマチ、乾癬、循環器疾患、再灌流傷害、又は気管支喘息に罹っている患者の治療に用いるための説明書;
を包含する、包装された医薬製剤。 - (a)容器中の請求項99に記載の医薬組成物;及び
(b)当該組成物を、卒中、心筋梗塞、 アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、又は虚血再灌流傷害に罹っている患者の治療に用いるための説明書;
を包含する、包装された医薬製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US56910804P | 2004-05-08 | 2004-05-08 | |
US60/569,108 | 2004-05-08 | ||
PCT/US2005/016139 WO2006004589A2 (en) | 2004-05-08 | 2005-05-06 | 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007536276A true JP2007536276A (ja) | 2007-12-13 |
JP5221952B2 JP5221952B2 (ja) | 2013-06-26 |
Family
ID=35783267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007511702A Expired - Fee Related JP5221952B2 (ja) | 2004-05-08 | 2005-05-06 | 3−アリール−5,6−ジ置換ピリダジン類 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8338591B2 (ja) |
EP (1) | EP1745039A4 (ja) |
JP (1) | JP5221952B2 (ja) |
CN (1) | CN1984904A (ja) |
AU (1) | AU2005260102A1 (ja) |
CA (1) | CA2564996A1 (ja) |
WO (1) | WO2006004589A2 (ja) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005121157A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Monophosphine compounds, transition metal complexes thereof and production of optically active compounds using the complexes as asymmetric catalysts |
JP5121707B2 (ja) | 2005-07-04 | 2013-01-16 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 新規医薬 |
SG163547A1 (en) | 2006-05-29 | 2010-08-30 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist |
EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
EP2294061A2 (en) | 2008-04-29 | 2011-03-16 | Eli Lilly & Company | Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists |
AU2009320251C1 (en) | 2008-11-03 | 2013-08-15 | Eli Lilly And Company | Disubstituted phthalazine Hedgehog pathway antagonists |
PL2358698T3 (pl) | 2008-11-17 | 2013-01-31 | Lilly Co Eli | Czteropodstawione pirydazyny jako antagoniści szlaku HEDGEHOG |
CN102216292B (zh) | 2008-11-17 | 2014-08-13 | 伊莱利利公司 | 四取代的哒嗪hedgehog途径拮抗剂 |
US20100267706A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-21 | Institute For Oneworld Health | Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives |
AR077014A1 (es) | 2009-06-19 | 2011-07-27 | Lilly Co Eli | Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer |
CN102108078B (zh) * | 2009-12-24 | 2013-10-30 | 沈阳药科大学 | 1,4-取代酞嗪类化合物及其制备方法和用途 |
ES2550667T3 (es) | 2010-02-18 | 2015-11-11 | Vtv Therapeutics Llc | Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos |
WO2013082458A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | The Regents Of The University Of California | Reperfusion protection solution and uses thereof |
EP2938610A2 (en) | 2012-12-28 | 2015-11-04 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Inhibitors of the usp1/uaf1 deubiquitinase complex and uses thereof |
WO2018080216A1 (en) * | 2016-10-28 | 2018-05-03 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenyl phthalazine derivative, method for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same |
AR119731A1 (es) | 2019-05-17 | 2022-01-05 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
RU2767683C2 (ru) * | 2020-09-09 | 2022-03-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова» (МГУ) | Защитное покрытие на основе фторсодержащих фталонитрильных олигомеров для полимерных композиционных материалов |
US11319319B1 (en) * | 2021-04-07 | 2022-05-03 | Ventus Therapeutics U.S., Inc. | Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof |
CN115433163A (zh) * | 2021-06-05 | 2022-12-06 | 药捷安康(南京)科技股份有限公司 | Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用 |
EP4362946A1 (en) * | 2021-06-29 | 2024-05-08 | Zomagen Biosciences Ltd | Nlrp3 modulators |
AR126351A1 (es) | 2021-07-02 | 2023-10-11 | Astrazeneca Ab | Compuestos y sus sales inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
IL310264A (en) | 2021-07-21 | 2024-03-01 | Nico Therapeutics Inc | A ring pyridine compound |
WO2023051761A1 (zh) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | 成都奥睿药业有限公司 | 一类取代杂芳酞嗪衍生物的药学用途及其制备方法 |
CN114014814B (zh) * | 2021-12-07 | 2023-07-25 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | N-苄基-4-苯基酞嗪-1-胺衍生物和制备方法、治疗recql4特异性表达的药物 |
WO2023121413A1 (ko) * | 2021-12-24 | 2023-06-29 | 제일약품주식회사 | 신규한 바이사이클릭 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
US11618751B1 (en) | 2022-03-25 | 2023-04-04 | Ventus Therapeutics U.S., Inc. | Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives |
WO2024064245A1 (en) * | 2022-09-23 | 2024-03-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | Phthalazine derivatives useful as inhibitors of nod-like receptor protein 3 |
Citations (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1303061A (ja) * | 1969-05-03 | 1973-01-17 | ||
US3753988A (en) * | 1969-05-03 | 1973-08-21 | Aspro Nicholas Ltd | Substituted phthalazines |
JPS5748972A (en) * | 1980-09-10 | 1982-03-20 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | 4-phenylphthalazine derivative |
JPS5838262A (ja) * | 1981-08-10 | 1983-03-05 | サノフイ・ソシエテ・アノニム | 4−メチル6−フエニルピリダジン誘導体 |
JPS58156940A (ja) * | 1982-03-13 | 1983-09-19 | Canon Inc | 有機光導電体 |
JPS59139367A (ja) * | 1983-01-24 | 1984-08-10 | サノフイ | ピリダジン誘導体,その製造方法,及び該化合物を含有する医薬 |
EP0116494A1 (fr) * | 1983-01-28 | 1984-08-22 | Sanofi S.A. | Dérivés de la pyridazine ayant une action psychotrope, procédé d'obtention, intermédiaires et médicaments en contenant |
CH645374A5 (en) * | 1980-07-22 | 1984-09-28 | Ciba Geigy Ag | Process for preparing 1,4-bis(5-amino-1-pyrazolyl)phthalazines and use thereof as dye intermediates |
JPS59212480A (ja) * | 1983-05-17 | 1984-12-01 | Nippon Soda Co Ltd | ピリダジン誘導体及び除草剤 |
US4590194A (en) * | 1981-10-05 | 1986-05-20 | Sterling Drug Inc. | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use |
JPH02129183A (ja) * | 1988-11-04 | 1990-05-17 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1−アニリノ−4−(1h−イミダゾール−1−イル)フタラジン誘導体及びそれを有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
JPH02129180A (ja) * | 1988-11-04 | 1990-05-17 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1−(1h−イミダゾール−1−イル)フタラジン誘導体 |
JPH02129181A (ja) * | 1988-11-04 | 1990-05-17 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1−アリール−4−(1h−イミダゾール−1−イル)フタラジン誘導体 |
JPH02129182A (ja) * | 1988-11-04 | 1990-05-17 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1−(1h−イミダゾール−1−イル)−4−置換フェニルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤 |
JPH03106873A (ja) * | 1989-09-20 | 1991-05-07 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1―ピリジルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤 |
JPH03106872A (ja) * | 1989-09-20 | 1991-05-07 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1―置換フェニル―4―ピリジルフタラジン誘導体 |
JPH03246292A (ja) * | 1990-02-22 | 1991-11-01 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | フタラジン誘導体 |
JPH04211666A (ja) * | 1990-03-30 | 1992-08-03 | Mitsubishi Kasei Corp | 4−フェニルフタラジン誘導体 |
JPH06135938A (ja) * | 1991-09-26 | 1994-05-17 | Mitsubishi Kasei Corp | 3,6−ジ置換ピリダジン誘導体 |
WO1998027066A1 (en) * | 1996-12-18 | 1998-06-25 | Neurogen Corporation | Isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives which interact with crf receptors |
US6207666B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-03-27 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient having precancerous lesion with 4-phenylphthalazine derivatives |
JP2002521370A (ja) * | 1998-07-21 | 2002-07-16 | ザンボン グループ エス.ピー.エー. | フタラジン誘導体ホスホジエステラーゼ4阻害剤 |
JP2002521371A (ja) * | 1998-07-21 | 2002-07-16 | ザンボン グループ エス.ピー.エー. | ホスホジエステラーゼ4阻害剤としてのフタラジン誘導体 |
JP2003517477A (ja) * | 1999-12-13 | 2003-05-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | サイトカイン阻害活性を有する置換ピリダジン類 |
WO2003082829A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Neurogen Corporation | New aryl imidazoles and related compounds as c5a receptor modulators |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB707337A (en) * | 1951-03-21 | 1954-04-14 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Manufacture of 1.4-dihydrazinophthalazines |
GB857193A (en) * | 1957-03-14 | 1960-12-29 | Clinical Products Ltd | Resin-drug compounds |
US3022305A (en) * | 1957-06-17 | 1962-02-20 | Du Pont | Process for preparing pyridazine derivatives and novel fluorine-containing pyridazine derivatives |
NL274123A (ja) * | 1961-02-10 | |||
US3253022A (en) * | 1961-10-09 | 1966-05-24 | Hooker Chemical Corp | N-aryl substituted 2, 3, 6-trichlorobenzalimines |
GB1028920A (en) * | 1963-11-19 | 1966-05-11 | Aliphatic Res Company Ltd | Production of di-aryl-substituted-benzenes |
GB1290145A (ja) * | 1969-01-21 | 1972-09-20 | ||
GB1385563A (en) | 1972-06-15 | 1975-02-26 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazine derivatives and pharmaceutical uses thereof |
CH645662A5 (en) * | 1980-07-22 | 1984-10-15 | Ciba Geigy Ag | Bisazo dyes, preparation thereof, and use thereof for dyeing or printing leather |
JPS5911414Y2 (ja) * | 1980-10-01 | 1984-04-07 | 東海電線株式会社 | 電気接続子 |
-
2005
- 2005-05-06 AU AU2005260102A patent/AU2005260102A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-06 JP JP2007511702A patent/JP5221952B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-06 CN CNA200580023119XA patent/CN1984904A/zh active Pending
- 2005-05-06 WO PCT/US2005/016139 patent/WO2006004589A2/en active Application Filing
- 2005-05-06 EP EP05783074A patent/EP1745039A4/en not_active Withdrawn
- 2005-05-06 CA CA002564996A patent/CA2564996A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-06 US US11/587,737 patent/US8338591B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1303061A (ja) * | 1969-05-03 | 1973-01-17 | ||
US3753988A (en) * | 1969-05-03 | 1973-08-21 | Aspro Nicholas Ltd | Substituted phthalazines |
CH645374A5 (en) * | 1980-07-22 | 1984-09-28 | Ciba Geigy Ag | Process for preparing 1,4-bis(5-amino-1-pyrazolyl)phthalazines and use thereof as dye intermediates |
JPS5748972A (en) * | 1980-09-10 | 1982-03-20 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | 4-phenylphthalazine derivative |
JPS5838262A (ja) * | 1981-08-10 | 1983-03-05 | サノフイ・ソシエテ・アノニム | 4−メチル6−フエニルピリダジン誘導体 |
US4590194A (en) * | 1981-10-05 | 1986-05-20 | Sterling Drug Inc. | 3-[methyl or dimethyl)amino]-6-(pyridinyl)pyridazines and their cardiotonic use |
JPS58156940A (ja) * | 1982-03-13 | 1983-09-19 | Canon Inc | 有機光導電体 |
JPS59139367A (ja) * | 1983-01-24 | 1984-08-10 | サノフイ | ピリダジン誘導体,その製造方法,及び該化合物を含有する医薬 |
EP0116494A1 (fr) * | 1983-01-28 | 1984-08-22 | Sanofi S.A. | Dérivés de la pyridazine ayant une action psychotrope, procédé d'obtention, intermédiaires et médicaments en contenant |
JPS59212480A (ja) * | 1983-05-17 | 1984-12-01 | Nippon Soda Co Ltd | ピリダジン誘導体及び除草剤 |
JPH02129181A (ja) * | 1988-11-04 | 1990-05-17 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1−アリール−4−(1h−イミダゾール−1−イル)フタラジン誘導体 |
JPH02129180A (ja) * | 1988-11-04 | 1990-05-17 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1−(1h−イミダゾール−1−イル)フタラジン誘導体 |
JPH02129183A (ja) * | 1988-11-04 | 1990-05-17 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1−アニリノ−4−(1h−イミダゾール−1−イル)フタラジン誘導体及びそれを有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
JPH02129182A (ja) * | 1988-11-04 | 1990-05-17 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1−(1h−イミダゾール−1−イル)−4−置換フェニルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤 |
JPH03106873A (ja) * | 1989-09-20 | 1991-05-07 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1―ピリジルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤 |
JPH03106872A (ja) * | 1989-09-20 | 1991-05-07 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | 1―置換フェニル―4―ピリジルフタラジン誘導体 |
JPH03246292A (ja) * | 1990-02-22 | 1991-11-01 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | フタラジン誘導体 |
JPH04211666A (ja) * | 1990-03-30 | 1992-08-03 | Mitsubishi Kasei Corp | 4−フェニルフタラジン誘導体 |
JPH06135938A (ja) * | 1991-09-26 | 1994-05-17 | Mitsubishi Kasei Corp | 3,6−ジ置換ピリダジン誘導体 |
US6207666B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-03-27 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient having precancerous lesion with 4-phenylphthalazine derivatives |
WO1998027066A1 (en) * | 1996-12-18 | 1998-06-25 | Neurogen Corporation | Isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives which interact with crf receptors |
JP2002521370A (ja) * | 1998-07-21 | 2002-07-16 | ザンボン グループ エス.ピー.エー. | フタラジン誘導体ホスホジエステラーゼ4阻害剤 |
JP2002521371A (ja) * | 1998-07-21 | 2002-07-16 | ザンボン グループ エス.ピー.エー. | ホスホジエステラーゼ4阻害剤としてのフタラジン誘導体 |
JP2003517477A (ja) * | 1999-12-13 | 2003-05-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | サイトカイン阻害活性を有する置換ピリダジン類 |
WO2003082829A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Neurogen Corporation | New aryl imidazoles and related compounds as c5a receptor modulators |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 39(8), JPN6011021352, 1991, pages 2009 - 2015, ISSN: 0001905166 * |
SYNTHESIS, JPN6011021353, 2001, pages 699 - 701, ISSN: 0001905167 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8338591B2 (en) | 2012-12-25 |
CA2564996A1 (en) | 2006-01-12 |
WO2006004589A3 (en) | 2006-04-06 |
EP1745039A4 (en) | 2009-07-22 |
US20110160187A1 (en) | 2011-06-30 |
CN1984904A (zh) | 2007-06-20 |
WO2006004589A2 (en) | 2006-01-12 |
AU2005260102A1 (en) | 2006-01-12 |
EP1745039A2 (en) | 2007-01-24 |
JP5221952B2 (ja) | 2013-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5221952B2 (ja) | 3−アリール−5,6−ジ置換ピリダジン類 | |
JP4906715B2 (ja) | 4,5−ジ置換−2−アリールピリミジン類 | |
US8633193B2 (en) | Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds | |
EP1565452B1 (en) | 3-substituted-6-aryl pyridines as ligands of c5a receptors | |
US8007767B2 (en) | Amino methyl imidazoles and related compounds as C5a receptor modulators | |
JP2012180365A (ja) | 1−アリール−4−置換イソキノリン類 | |
JP2008518014A (ja) | Cb1拮抗薬としてのジアリール尿素 | |
WO2005007087A2 (en) | Substituted (heterocycloalkyl)methyl azole derivatives as c5a receptor modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080502 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110420 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110510 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110802 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110809 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111110 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111213 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120413 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120424 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120710 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121009 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121016 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20121205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121227 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130212 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130308 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160315 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |