JPH02129180A

JPH02129180A - １−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体

Info

Publication number: JPH02129180A
Application number: JP28018388A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Takehara; 竹原　広幸; Zenji Tsukamoto; 塚本　善次; Keiji Uenishi; 上西　啓司; Yoshio Asaumi; 浅海　芳夫; Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Yasuhiro Ishizuka; 石塚　泰博; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉
Original assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1988-11-04
Filing date: 1988-11-04
Publication date: 1990-05-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、抗血栓薬として有用な１−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）フタラジン誘導体に関するものである
。

〔従来の技術〕

フタラジン誘導体として英国特許第１３０３０６１号及
び特開昭６０−２１８３７７に１−アルキルアミノ−４
−フェニルフタラジン誘導体が開示されている。また、
ジャーナル　オブ　メゾシナール　ケミストリー（Ｊｏ
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、。

−口よ、５５５．　　（１９６９））に１−アルキルオ
キシ−４−フェニルフタラジン誘導体が開示されている
。

しかしながら、イミダゾール環を持つフタラジン誘導体
については、なんら示唆するところは無い。

〔発明が解決しようとする課題〕

近年、高齢化社会が進むにつれて血栓症をはじめとする
成人病の増加がクローズアップされてきており、特にこ
れらの疾患を抗血小板剤を用いて予防或いは治摩しよう
とする試みが注目されている。抗血小板剤としては、そ
の作用機序から種々の薬剤が使用されているが、実際に
臨床に応用されている薬剤は数少なく、必ずしも満足で
きるものではない。本発明者らは種々の血栓症の予防或
いは治療剤として安全性の高い、また優れた薬効を示す
化合物を得ることを目的として鋭意研究を重ねた。その
結果、１−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フタラ
ジン誘導体（１）の中に所期の目的を達成する優れた化
合物を見出し本発明を完成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、下記一般式（１）で表される１−（ＬＨ−イ
ミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体に係わる。

（式中、Ｙは−ＮＨ−、−０−．−３−を示す。

ＲはＣ３〜ＣＩ　Ｉ＋の直鎖又は分枝鎖アルキル基、水
酸基を含むＣ２〜Ｃ４の直鎖又は分枝鎖アルキル基、ア
リル基、３−メトキシプロピル基、テトラヒドロフルフ
リル基、フルフリル基、塩素原子又はアルキル基で置換
させることもあるベンジル基又はフェネチル基、ピリジ
ルメチル基又は塩素原子で置換させることもあるフェニ
ル基を意味する。

但し、Ｙが−ＮＨ−の場合、Ｒは無置換又は置換フェニ
ル基を除（。）一般式（Ｉ）において、−Ｙ−Ｒは具体的には、メチル
アミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチル
アミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプ
チルアミノ基、オクチルアミノ基、ｎ−ノニルアミノ基
、デシルアミノ基、ウンデシルアミノ基、ドデシルアミ
ノ基、トリデシルアミノ基、テトラデシルアミノ基、ペ
ンタデシルアミノ基、ヘキサデシルアミノ基、ヘプタデ
シルアミノ基、オクタデシルアミノ基、アリルアミノ基
、１−エチルプロピルアミノ基、２−エチルへキシルア
ミノ基、２−メチルブチルアミノ基、３−メチルブチル
アミノ基、２．２−ジメチルプロピルアミノ基、１．２
−ジメチルプロピルアミノ基、１−メチルブチルアミノ
基、１−メチルプロピルアミノ基、２−ヒドロシキエチ
ルアミノ基、２−ヒドロキシプロピルアミノ基、３−ヒ
ドロキシプロピルアミノ基、テトラヒドロフルフリルア
ミノ基、フルフリルアミノ基、ベンジルアミノ基、４−
クロロベンジルアミノ基、フェネチルアミノ基、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ペンチルオキシ基、
ブトキシ基、１−メチルブトキシ基、２．２−ジメチル
プロポキシ基、４−クロロフェノキシ基、２−クロロフ
ェノキシ基、４クロロベンジルオキシ基、３−メチルベ
ンジルオキシ基、２−クロロベンジルオキシ基、２−ピ
リジルメトキシ基、３−ピリジルメトキシ基、メチルチ
オ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、
ペンチルチオ基、オクチルチオ基等が例示できる。

本発明化合物は、以下に示す反応式の方法により合成す
ることができる。

反応式すなわち、本発明化合物ＣＩ）は１−クロロフタラジン
誘導体（Ｉ　Ｉ）にイミダゾールを反応させることによ
り製造することができる。本反応に用いられる溶媒とし
ては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチ
レングリコールジエチルエーテル、エチレングリコール
ジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン
等が挙げられるが、無溶媒でもよい。反応温度は５０°
Ｃ〜２００°Ｃで、反応時間は２時間〜２４時間で行え
るが、６０〜１２０’Ｃで、３〜１０時間で行うのが好
適である。

本反応に用いられる化合物（Ｉ　Ｉ）とイミダゾールの
使用割合としては、通常前者に対して後者を２〜５倍モ
ル使用する。本反応には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ、　Ｎ−ジエチ
ルアニリン等の三級アミン類、水素化ナトリウム等の塩
基を用いることができるが、塩基としては、過剰のイミ
ダゾールを使用するのが好ましい。

本発明化合物（Ｉ）を医薬品として使用する場合、経口
的にも非経口的にも投与できる。化合物ＣＩ〕の投与量
は患者の年令、体重、或いは疾患の程度などにより異な
るが通常−日当たりの投与量は５〜２０００ｍｇ、好ま
しくは１０〜５００ｍｇである。

更に本発明の化合物（１）は経口又は非経口投与に通し
た賦形剤との混合物の形で用いることもできる。このよ
うな賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、カオリン
、結晶セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグ
ネシウム、グルコース、クルジ、塩化ナトリウム、レシ
チン、ゼラチン、ペプチン、植物油などをあげることが
できる。

また、種々の剤形をとることができ、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、九刑などの固形製剤をとることができ
、安定剤、湿潤化剤、乳化剤等の補助剤を含むものであ
ってもよい。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

〔実施例１〕１−　（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）−４−（メチ
ルアミノ）フタラジン１−クロロ−４−（メチルアミノ）フタラジン２．７ｇ
とイミダゾール４．７ｇ　　を５０　ｄのＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶解し、１００°Ｃで７時間加熱攪
拌した。減圧下に溶媒を留去して残渣をクロロホルムに
溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した残渣をエタノール−イソプロピルエーテルの混
液から再結晶して、融点２７８−２８０　’Ｃの白色粉
末状結晶１．０ｇ（収率３０χ）を得た。

元素分析：　Ｃ＋ｚＨ＋＋Ｎｓとして理論値（＄）：　Ｃ，６３，９８、Ｈ，４，９２；　Ｎ
、３１．０９実測値（χ）：　Ｃ，６３，７３；　ｌ（
，４，８１、Ｎ、３１．３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ：　３．ＩＨ３）１．ｄ　Ｊ＝３．６Ｈ２，ＮＨ
述ｄ＋７−２２（ＩＨ，ｓ、イミダゾール−Ｈ）、７．
５６（ＩＨ，ｄ、Ａｒ−Ｆｌ）、７．６６（ＬＨ。

Ｓ、イミダゾ−１し−Ｈ）、７．８６−８．００（３Ｂ
、ｍ、Ａｒ−Ｈ＋ＮＨ）、８．１１（１８，ｓ、イミダ
ゾール−Ｈ）、８．３４（ＩＨ，ｄ　　Ｊ＝８Ｈｚ、Ａ
ｒ−Ｈ）。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ）　：　　２２５　（Ｍ”　
）〔実施例２〜２５〕実施例１の方法に従い、イミダゾールと対応する１−ア
ルキルアミ八４−クロロフタラジンを反応させることに
り、実施例２〜２５の化合物を合成した。得られた化合
物の融点と収率を一括して第１表に記載する。

（以下余白）第１表〔実施例２６〕１−（ｎ−デシルアミノ）−４−（ＩＨ−イミダゾール
−１−イル）フタラジン１−クロロ−４−（ｎ−デシルアミノ）フタラジン４．
０ｇとイミダゾール５．０ｇを１００°Ｃで４時間加熱
攪拌した。反応混合物をクロロホルムに溶解し、水洗後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。

残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して、融点１２
３−１２５°Ｃの白色粉末状結晶１．８ｇ（収率４１χ
）を得た。

元素分析：　Ｃ２１Ｈ１９ＮＳとして理論値α”）：　Ｃ，７１，７６；　）１，８．３２　
；　Ｎ、１９．９３実測値（Ｘ）：　Ｃ，７１，６１；
　Ｈ，８，２２；　Ｎ、１９．８４Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ？ｌ
５Ｏ−ｄ、）δ：　０．７６−１．００（３８１ｍ、　
（ＣＨｚ）ｑＣＨ：ｌ）　１１．１２−１．６０　（１
４Ｈ，ｍ、　ＣＴｏＣＨｚ　（五ｔＣＬ）　、　１．６
０−２、００　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨｚＣｊｊｌ　（ＣＨ
ｚ）　７ＣＨ３）　、　３．６８　（２）１．　ｑＪ＝
４Ｈｚ。

ＮＨＣＨ）、７．２４（ＬＨ，ｓ、イミダゾール−Ｈ）
、７．５２−７．８０（３８，ｍ。

イミダゾール−Ｈ＋Ａｒ−Ｈ＋ＮＨ）、７．８０−８．
００（２Ｈ，ｍ、八ｒ−Ｈ）。

８．０８（ＬＨ，ｓ、イミダゾ−Ｂ−１（）、８．４０
−８．６０（ＬＨ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ）　：　３５１　（Ｍ’　）
〔実施例２７〜３６〕実施例２６の方法に従い、イミダゾールと対応する１−
アルキルアミノ−４−クロロフタラジンを反応させるこ
とにり、実施例２７〜３６の化合物を合成した。得られ
た化合物の融点と収率を一括して第２表に記載する。

第２表〔実施例３７〕１−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−４−（２，２
−ジメチルアミノ）フタラジン１−クロロ−４−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）
フタラジン４．０ｇとイミダゾール５．４ｇを１００　
’Ｃで４時間加熱攪拌した。反応混合物をクロロホルム
に溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した残渣をエタノール−イソプロピルエーテルか
ら再結晶することにより、融点１７３−１７５°Ｃの白
色プリズム状結晶３．４ｇ（収率７５χ）を得た。

元素分析：　Ｃ１６ＨＩＢＮ４０として理論値Ｃ”Ａ’
）：　Ｃ，６８，０６；　Ｈ，６，４３；　Ｎ、１９．
８５実測値（χ）：　Ｃ，６８，３５；　Ｈ，６，８７
；　Ｎ、２０．０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：
　１．１３（９Ｈ１ｓ、Ｃ（皿ｉ）。

４．３２（２Ｈ，ｓ、ｊ；ｊｊｚ４ＣＨｔ）ｚ）、７．
７７（ＩＨ，ｓ、イミダゾール−Ｈ）。

７．７７−７．８３（ＬＨ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、８．０７
−８．１７（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−８）＋８．２２　　（Ｉ
Ｈ，ｓ、イミダゾール−Ｈ）、８．３３−８．３６（Ｉ
Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｍ／ｚ）　：　２８２　（Ｍ”　）
〔実施例３８〜４７〕実施例３７の方法に従い、イミダゾールと対応するｌ−
アルキルオキシ−４−クロロフタラジンを反応させるこ
とにり、実施例３８〜４７の化合物を合成した。得られ
た化合物の融点と収率を一括して第３表に記載する。

第３表〔実施例４８〕１−（ｎ−ブチルチオ）−４−（ＬＨ−イミダゾール−
１−イル）フタラジン１−（ｎ−ブチルチオ）−４−クロロフタラジン４．２
ｇとイミダゾール５．６ｇを１００　ｄのＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶解し、１００°Ｃで８時間加熱攪
拌した。

減圧下に溶媒を留去して、残渣をクロロホルムに溶解し
、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をエタノール−イソプロピルエーテルから再結
晶して、融点８Ｂ−９０’Ｃの白色粉末状結晶２．４ｇ
（収率５１χ）を得た。

元素分析：　Ｃｌ５Ｈ１６Ｎ４Ｓとして理論値α）：　
Ｃ，６３，３５；　Ｈ，５，６７；　Ｎ、１９．７０実
測値α）：　Ｃ，６３，３０；　Ｈ，５，５９；　Ｎ、
１９．６８Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ：　０．９
５（３８，ｔ　Ｊ＝７Ｈｚ、　（ＣＨｚ）　ｓ堕旦。

１　、４２−１．５７　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ１ｈＣＩｈＣ
Ｈ１ＣＨｚ）　、１．７２−１．８４　（２Ｈ。

ｍ、　ＣＨ，、Ｃ）Ｉ　ＣＨｚＧＨｚ）　＋　３．４４
　（２）１．　ｔ　Ｊ＝７）１ｚ、　ＣＨＣＨｚＣＨｚ
ＣＨｉ）　＋７．３０（１Ｂ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）
、７．８３（ＩＨ，ｓ、イミダゾール−Ｈ）。

７．８７−７．９４　（１Ｂ、　ｍ、　Ａｒ−Ｈ）　、
　８．０８−８．２６　（３Ｈ，ｍ、　Ａｒ−８）　。

８．２９（ＬＨ，ｓ、イミダゾール−Ｈ）。

Ｍａ　ｓ　ｓ　　（ｎ＋／ｚ）　：　　２８４　　（Ｍ
”　）〔実施例４９，５０　）実施例４８に従い、イミダゾールと対応する１−アルキ
ルチオ−４−クロロフタラジンを反応させることにり、
実施例４９．５０の化合物を合成した。得られた化合物
の融点と収率を一括して第３表に記載する。

第３表血小板凝集抑制剤としての製剤例〔製剤例１〕有効物質　　　　　　　　　５０ｍｇ乳糖　　　　　２００ｍｇ結晶セルロース　　　　　　　４０ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　５ｍｇ上記混合物を常法に従って混合し、打錠することにより
生薬５０■を含有する錠剤を得た。

〔製剤例２〕有効物質　　　　　　　　　５０Ｉｌ１ｇ乳糖　　　　
　９０ｍｇとうもろこし澱粉　　　　　　６０ｍタルク　　　　　　　　　　　３０＋＋＋ｇステアリン
酸マグネシウム　１０ｍｇ上記混合物を常法に従って造粒し、顆粒剤とする。

〔製剤例３〕有効物質　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ溶解補助剤
（所望により使用）　　適量塩化ナトリウム（所望によ
り使用）適量注射用蒸留水　　　　　　　　　　１ｄ弱
計１ｄ上記成分を常法に従って混合し、アンプル充填後滅菌す
ることにより、注射用アンプルを作製する。

〔薬理実験〕

（１）血小板凝集抑制作用本発明化合物の血小板凝集抑制作用をボーンの方法（Ｇ
、　Ｖ、Ｒ，Ｂｏｒｎ、　Ｎａｔｕｒｅ、　９２７−９
２９．　’（１９６２）　）により測定した。すなわち
、日本白色雄性ウサギよりクエン酸加血液を採取し、遠
心分離操作により血小板濃度の高い血漿（ＰＰＰ）およ
び血小板濃度の低い血漿（ＰＰＰ）を得た。ついで、ジ
メチルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験化合
物１．５μ２をＰＲＰ２７０μ２に加え、３７°Ｃで１
分間インキュベーションした後、アラキドン酸を加え凝
集を惹起した。

凝集反応に伴う透過度の変化をはＮＨＫへマトレサーで
測定した。血小板凝集率は次の様に求めた。すなわち、
ＰＲＰおよびＰＰＰの透過度をそれぞれ０および１００
％とし、アラキドン酸添加後３分間の最大透過度を凝集
率とした。

凝集抑制率は下式から求めた。

Ａ：対照群の凝集率Ｂ：被験化合物処置群の凝集率被験化合物の各濃度における抑制率を表−４に示す。

第４表〔発明の効果〕本発明化合物はＩｎ　　Ｖｉｔｒｏにおけてアラキドン
酸誘発の血小板凝集に対し強力な抑制効果を示すもので
ある。抗血栓薬として、例えば、脳血栓症、脳梗塞症、
末梢動静脈閉塞症などの予防及び治療に優れた効果を特
徴する

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−を示す。ＲはＣ＿１〜Ｃ＿１＿８の直鎖又は分枝鎖アルキル基、
水酸基を含むＣ＿２〜Ｃ＿４の直鎖又は分枝鎖アルキル
基、アリル基、３−メトキシプロピル基、テトラヒドロ
フルフリル基、フルフリル基、塩素原子又はアルキル基
で置換させることもあるベンジル基又はフェネチル基、
ピリジルメチル基又は塩素原子で置換させることもある
フェニル基を示す。但し、Ｙが−ＮＨ−の場合、Ｒは無
置換又は置換フェニル基を除く。）で表される１−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体。