JP5121707B2 - 新規医薬 - Google Patents
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Description
国際公開第00/66578号はイミダゾール環の4位が置換されているある種の3-又は4-(イミダゾール-2-イル)ピリジン類を請求している。NPYによって媒介される疾患又は症状の哺乳動物をそのような化合物で治療することができると述べられている。
我々の先願である国際公開第2003/066604号(我々の内部整理番号:6447)は、1位と4位が置換されたある種のピペラジン類を請求している。
我々の先願である国際公開第2005/009976A1号(我々の内部整理番号:6739)は、フェニル環のパラ位が置換されたある種の3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-フェニルピラジン類を請求している。明細書には、調製された化合物に対する薬理データは記載されていない。
国際公開第2005/028438号は1位と4位が置換されたある種のピペリジン類を請求している。
ここに与えられ、本明細書全体にわたる構造式において、次の用語は、以下に示す意味を有する:
「ヒドロキシ」なる用語は-OH基を意味し、「オキシ」なる用語は-O-基を意味し、「オキソ」なる用語は=O基を意味し、「カルボニル」なる用語は-C(=O)-基を意味し、「スルフィニル」なる用語は-(S=O)-基を意味し、「スルホニル」なる用語は-S(=O)2-基を意味し、「カルボキシ」なる用語は-(C=O)O-及び-C(=O)OH基を意味し、「アミノ」なる用語は-NH2基を意味し、「ニトロ」なる用語は-NO2基を意味し、「シアノ」なる用語は-CN基を意味する。
ここで使用される「C2-6-アルケニル」なる用語は、2〜6の炭素原子と少なくとも一つの二重結合を有する分枝状又は直鎖状の炭化水素基、例えばC2-6-アルケニル、C3-6-アルケニル等を表す。代表的な例は、エテニル(又はビニル)、プロペニル(プロパ-1-エニル及びプロパ-2-エニル)、ブタジエニル(ブタ-1,3-ジエニル)、ブテニル(例えば、ブタ-1-エン-1-イル及びブタ-2-エン-1-イル)、ペンテニル(例えばペンタ-1-エン-1-イル及びペンタ-2-エン-2-イル)、ヘキセニル(例えばヘキサ-1-エン-2-イル及びヘキサ-2-エン-1-イル)、1-エチルプロパ-2-エニル、1-1-(ジメチル)プロパ-2-エニル、1-エチルブタ-3-エニル、1-1-(ジメチル)ブタ-2-エニル等である。
同様に、ここで使用される「C3-8-アルケニル」なる用語は、3から8の炭素原子と少なくとも一つの二重結合を有する分枝状又は直鎖状の炭化水素基、例えばC3-6-アルケニル等を表す。代表的な例は、プロペニル(例えばプロパ-1-エニル及びプロパ-2-エニル)、ブタジエニル(例えば、ブタ-1,3-ジエニル)、ブテニル(例えば、ブタ-1-エン-1-イル及びブタ-2-エン-1-イル)、ペンテニル(例えば、ペンタ-1-エン-1-イル及びペンタ-2-エン-2-イル)、ヘキセニル(例えば、ヘキサ-1-エン-2-イル及びヘキサ-2-エン-1-イル)、1-エチルプロパ-2-エニル、1-1-(ジメチル)プロパ-2-エニル、1-エチルブタ-3-エニル、1,1-(ジメチル)ブタ-2-エニル等々である。
ここで用いられる「C1-6-アルコキシ」なる用語は基C1-6-アルキル-O-を意味する。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、1-プロポキシ及び2-プロポキシ)、ブトキシ(例えば、1-ブトキシ、2-ブトキシ及び2-メチル-2-プロポキシ)、ペントキシ(1-ペントキシ及び2-ペントキシ)、ヘキソキシ(1-ヘキソキシ及び3-ヘキソキシ)等々である。
ここで使用される「C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル」なる用語は、任意の炭素原子においてC1-6-アルコキシが置換されたC1-6-アルキルを意味する。代表的な例はメトキシメチル、エトキシメチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、3-メトキシプロパ-1-イル等々である。
ここで使用される「C1-6-アルコキシカルボニル」なる用語は基C1-6-アルコキシ-C(=O)-を意味する。代表的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、1-プロポキシカルボニル、2-プロポキシカルボニル、1-ブトキシカルボニル、2-ブトキシカルボニル、2-メチル-2-プロポキシカルボニル、3-メチル-ブトキシカルボニル、1-ヘキソキシカルボニル等々である。
ここで使用される「C1-6-アルキル」なる用語は、1から6の炭素原子を有する飽和した分枝状又は直鎖状の炭化水素基、例えばC1-3-アルキル、C1-4-アルキル、C2-6-アルキル、C3-6-アルキル等を表す。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル(例えば、プロパ-1-イル及びプロパ-2-イル(もしくはイソプロピル))、ブチル(例えば、2-メチルプロパ-2-イル(もしくはtert-ブチル)、ブタ-1-イル及びブタ-2-イル)、ペンチル(例えば、ペンタ-1-イル、ペンタ-2-イル及びペンタ-3-イル)、2-メチルブタ-1-イル、3-メチルブタ-1-イル、ヘキシル(例えば、ヘキサ-1-イル)、ヘプチル(例えば、ヘプタ-1-イル)等々である。
同様に、ここで用いられる「C1-8-アルキル」なる用語は、1から8の炭素原子を有する飽和した分枝状又は直鎖状の炭化水素基、例えばC1-3-アルキル、C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、C2-6-アルキル、C3-6-アルキル、C1-8-アルキル等々を表す。代表的な例は、メチル、エチル、プロピル(例えば、プロパ-1-イル及びプロパ-2-イル(もしくはイソプロピル))、ブチル(例えば、2-メチルプロパ-2-イル(もしくはtert-ブチル)、ブタ-1-イル及びブタ-2-イル)、ペンチル(例えば、ペンタ-1-イル、ペンタ-2-イル及びペンタ-3-イル)、2-メチルブタ-1-イル、3-メチルブタ-1-イル、ヘキシル(例えば、ヘキサ-1-イル)、ヘプチル(例えば、ヘプタ-1-イル)、オクチル(例えば、オクタ-1-イル)等々である。
ここで使用される「C1-6-アルキルカルボニル」なる用語は基C1-6-アルキル-C(=O)-を意味する。代表的な例は、アセチル(例えば、メチルカルボニル)、プロピオニル(例えば、エチルカルボニル)、ブタノイル(例えば、プロパ-1-イルカルボニル及びプロパ-2-イルカルボニル)等々である。
ここで使用される「C1-6-アルキルカルボニルアミノ」なる用語は基C1-6-アルキル-C(=O)-NH-を意味する。代表的な例は、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ、バレロイルアミノ等々である。
ここで使用される「C1-6-アルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル」なる用語は、任意の炭素原子においてC1-6-アルキルカルボニルアミノが置換されたC1-6-アルキルを意味する。代表的な例は、アセチルアミノメチル、1-(アセチルアミノ)エチル、プロピオニルアミノメチル等々である。
ここで使用される「C1-6-アルキルカルボキシ」なる用語は基C1-6-アルキル-C(=O)O-を意味する。代表的な例は、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、プロピルカルボキシ(例えば、プロパ-1-イルカルボキシ、プロパ-2-イルカルボキシ)等々である。
ここで使用される「C1-6-アルキルスルファニル」なる用語は基C1-6-アルキル-S-を意味する。代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ(例えば、1-プロピルチオ、2-プロピルチオ及び3-プロピルチオ)、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等々である。
ここで使用される「C1-6-アルキルスルフィニル」なる用語は基C1-6-アルキル-S(=O)-を意味する。代表的な例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等々である。
ここで使用される「C1-6-アルキルスルホニル」なる用語は基C1-6-アルキル-S(=O)2-を意味する。代表的な例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等々である。
ここで使用される「C3-8-アルキニル」なる用語は3から8の炭素原子と少なくとも一つの三重結合を有する分枝状又は直鎖状の炭化水素基を表す。代表的な例は、プロピニル(例えば、プロパ-1-イニル及びプロパ-2-イニル)、ブチニル(例えば、ブタ-1-イニル及びブタ-2-イニル)、ペンチニル(例えば、ペンタ-1-イニル及びペンタ-2-イニル)、ヘキシニル(例えば、ヘキサ-1-イニル及びヘキサ-2-イニル)、1-エチルプロパ-2-イニル、1,1-(ジメチル)プロパ-2-イニル、1-エチルブタ-3-イニル、1,1-(ジメチル)ブタ-2-イニル等々である。
ここで使用される「アリールカルボニル」なる用語は基アリール-C(=O)-を意味する。代表的な例は、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、4-フェニルベンゾイル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル等々である。
ここで使用される「アリールカルボニルアミノ」なる用語は基アリール-C(=O)-NH-を意味する。代表的な例はベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、4-フェニルベンゾイルアミノ等々である。
ここで使用される「アリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル」なる用語は、任意の炭素原子においてアリールカルボニルアミノが置換されたC1-6-アルキルを意味する。代表的な例はベンゾイルアミノメチル、ナフチルカルボニルアミノメチル、2-(4-フェニルベンゾイルアミノ)エチル等々である。
ここで使用される「アリールスルホニル」なる用語は基アリール-S(=O)2-を意味する。代表的な例は、フェニルスルホニル、(4-メチルフェニル)スルホニル、(4-クロロフェニル)スルホニル、ナフチルスルホニル等々である。
ここで使用される「シアノ-C1-6-アルキル」なる用語は、任意の炭素原子(群)においてシアノで置換されたC1-6-アルキルを意味する。代表的な例はシアノメチル、2-シアノエチル等々である。
ここで使用される「C3-8-シクロアルケニル」なる用語は、3から8の炭素原子と少なくとも一つの二重結合を有する部分的に飽和した単環式炭素環を表す。代表的な例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル等々である。
明らかに、「C3-8-シクロアルケニル-C1-3-アルキル」なる用語はC3-8-シクロアルケニルとC1-3-アルキルの組合せである。代表的な例はシクロペンテン-1-イルメチル、3-(シクロヘキセン-1-イル)プロピル等々である。
明らかに、「C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルキル」なる用語はC3-8-シクロアルキルとC1-3-アルキルの組合せである。代表的な例はシクロプロピルメチル、2-シクロヘキシルエチル、3-シクロペンチルプロパ-1-イル、1-シクロヘキシルエチル、アダマンチルメチル等々である。
ここで使用される「C3-8-シクロアルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル」の代表的な例はシクロペンチルカルボニルアミノ-メチル、3-(シクロヘキシルカルボニルアミノ)プロピル等々である。
ここで使用される「ハロ-C1-6-アルキル」なる用語は、任意の炭素原子(群)において任意のハロゲンが一又は複数回置換されたC1-6-アルキルを意味する。代表的な例はトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル等々である。
ここで使用される「ハロ-C1-6-アルコキシ」なる用語は、任意の炭素原子(群)において任意のハロゲンが一又は複数回置換されたC1-6-アルコキシを意味する。代表的な例はトリフルオロメトキシ及び2,2,2-トリフルオロエトキシ等々である。
「ハロゲン」又は「ハロ」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含むものである。
ここで使用される「ヘテロアリールカルボニルアミノ」なる用語は基ヘテロアリール-C(=O)-NH-を意味する。代表的な例はピリジニルカルボニルアミノ(例えば、ピリジン-2-イルカルボニルアミノ及びピリジン-4-イルカルボニルアミノ)、キノリニルカルボニルアミノ(例えば、2-(キノリン-2-イル)カルボニルアミノ及び1-(キノリン-2-イル)カルボニルアミノ)等々である。
ここで使用される「ヘテロアリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル」なる用語は任意の炭素原子においてヘテロアリールカルボニルアミノが置換されたC1-6-アルキルを意味する。代表的な例は、ピリジニルカルボニルアミノメチル(例えば、ピリジン-2-イルカルボニルアミノメチル及びピリジン-4-イルカルボニルアミノメチル)、2-(キノリニルカルボニルアミノ)エチル(例えば、2-(2-(キノリン-2-イル)カルボニルアミノ)エチル及び2-(1-(キノリン-2-イル)カルボニルアミノ)エチル)等々である。
ここで使用される「ヘテロシクリル-C1-6-アルキル」なる用語は基ヘテロシクリル-C1-6-アルキルを意味する。代表的な例はピペリジン-1-イルメチル、2-(ピペリジン-1-イル)エチル、3-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-1-イル)プロピル、ピペラジン-1-イルメチル、2-(ピペラジン-1-イル)エチル、3-ヒドロキシ-3-(ピペラジン-1-イル)プロピル、モルホリン-4-イルメチル、2-(モルホリン-4-イル)エチル、3-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル等々である。
ここで使用される「ヘテロシクリルカルボニル」なる用語は基ヘテロシクリル-C(=O)-を意味する。代表的な例は、ピペリジニルカルボニル(例えば、ピペリジン-2-イルカルボニル、ピペリジン-3-イルカルボニル及びピペリジン-4-イルカルボニル)、ピペラジニルカルボニル(例えば、ピペラジン-1-イルカルボニル及びピペラジン-2-イルカルボニル)等々である。
ここで使用される「N-(C1-6-アルキルカルボニル)-N-(C1-6-アルキル)アミノ」なる用語は二つの置換基、すなわちC1-6-アルキルカルボニル基とC1-6-アルキル基を有するアミノ基である。同様に、次の用語は、アミノ基が二つの置換基を有する基をカバーしている:N-(C3-8-シクロアルキルカルボニル)-N-(C1-6-アルキル)アミノ及びN-(C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルカルボニル)-N-(C1-6-アルキル)アミノ。同様に、次の用語は、アミノ-C1-6-アルキル部分の窒素原子に二つの置換基がある基をカバーする:N-(C1-6-アルキルカルボニル)-N-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、N-(C3-8-シクロアルキルカルボニル)-N-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル及びN-(C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルカルボニル)-N-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル。代表的な例はN-シクロヘキシルカルボニル-N-メチルアミノ、2-(N-シクロペンチルカルボニル-N-メチルアミノ)エチル等々である。
ここで使用される「架橋」なる用語は、飽和した又は部分的に飽和した環において、炭素、窒素、酸素及び硫黄から選択される1から4の原子の鎖を介して隣接していない該環の二つの原子間の結合を表す。そのような結合鎖の代表例は-CH2-、-CH2CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-等々である。
ここで使用される「スピロ原子」なる用語は、飽和した又は部分的に飽和した環において、炭素、窒素、酸素及び硫黄から選択される3から8の原子の鎖の両末端を連結する炭素原子を表す。代表的な例は、-(CH2)5-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2CH2-、-CH2NHCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-OCH2CH2O-等々である。
定義した用語のあるものは構造式中に一回より多く出現することがあるが、そのような場合には、各用語は互いに独立して定義される。
定義した用語のあるものは組み合わせられて出現することがあり、最初に述べられた置換基が続いて述べられた基上の置換基であり、置換点、つまり分子の他の部分への結合点は基の最後に述べたものにあることが理解されるべきである。
ここで使用される「溶媒和物」なる用語は、溶質(この場合には、本発明に係る化合物)と溶媒により形成される定まった化学量論の複合体である。溶媒は、製薬技術分野で一般的に用いられるものであり、例としては、水、エタノール、酢酸等が挙げられる。「水和物」なる用語は溶媒分子が水である複合体を意味する。
ここで使用される「治療」なる用語は、疾病、疾患又は症状に抗する目的での患者の管理及びケアを意味する。この用語は、疾病、疾患又は症状の進行の遅延化、徴候及び合併症の緩和又は軽減、及び/又は疾病、疾患又は症状の治癒又は除去を含むものである。治療される患者は好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
ここで使用される「疾病」、「症状」及び「疾患」なる用語は、ヒトの正常な生理学的状態ではない患者の状態を交換可能に特定するために使用される。
ここで使用される「医薬」なる用語は、薬学的に活性な化合物を患者に投与するのに適した薬学的組成物を意味する。
ここで使用される「生加水分解性エステル」なる用語は、a)親物質の生物学的活性を妨げないが、作用の持続時間、作用の開始等の有利なインビボ特性をその物質に付与するか、あるいはb)生物学的には不活性であるが、患者によってインビボで生物学的に活性な成分に容易に転化される親物質(本発明では、式(I)の化合物)のエステルである。利点とは、例えば、生加水分解性エステルが経口的に腸から吸収され、血漿中で(I)に変換されることである。多くのこのような例が当該分野で知られており、例としては、低級アルキルエステル(例えば、C1−4)、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが含まれる。
ここで使用される「生加水分解性アミド」なる用語は、a)親物質の生物学的活性を妨げないが、作用の持続時間、作用の開始等の有利なインビボ特性をその物質に付与するか、あるいはb)生物学的には不活性であるが、患者によってインビボで生物学的に活性な成分に容易に転化される親物質の(本発明では、式(I)の化合物)のアミドである。利点とは、例えば、生加水分解性アミドが経口的に腸から吸収され、血漿中で(I)に変換されることである。多くのこのような例が当該分野で知られており、例としては、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。
ここで使用される「有効量」なる用語は、患者の治療が、治療しない場合と比較して効果的となるために十分な投薬量を意味する。
ここで使用される化合物の「治療的有効量」なる用語は、所定の疾患及びその合併症の臨床的徴候を治癒し、軽減し又は部分的に進行を止めるのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量は「治療的有効量」と定義される。それぞれの目的に対する有効量は疾患又は傷害の重症度並びに患者の体重及び一般的症状に依存するであろう。適切な投薬量の決定は、常套的な実験を使用し、値のマトリックスを作成し、マトリックス中の異なった点を試験することによって達成することができ、これは全て、経験ある医師又は獣医の通常の技量の範囲内であると理解される。
ここで使用される「代謝産物」なる用語は、代謝から生じる任意の中間体又は生成物である。
ここで使用される「代謝」なる用語は、患者に投与される薬剤物質(本発明では、一般式Iの化合物)の生体内変化を意味する。
上で述べた代表的な例は本発明の特定の実施態様である。
本発明は以下の特許請求の範囲に特定される一般式Iの化合物に関する。本発明の化合物は既知の化合物とは構造的に異なる。
本発明はまた治療における上記化合物の使用、特に上記化合物を含有する薬学的組成物に関する。
他の実施態様では、本発明は、治療方法であって、式Iに係る一又は複数の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
更に他の実施態様では、本発明は医薬の製造における式Iに係る化合物の使用に関する。
ヒスタミンH3受容体とのその相互作用のため、以下の特許請求の範囲及び本明細書の他の場所に記載の本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益である広範囲の症状及び疾患の治療に有用である。よって、本化合物は、例えば、中枢神経系、末梢神経系、心臓血管系、肺系統、胃腸系及び内分泌系の疾患の治療に用途が見出されうる。
一実施態様では、本発明は式I:
[上式中、W、X、Y、Zは互いに独立して、式-C(R2)=又は-N=(つまり、窒素)の部分であり、但し、符号W、X、Y又はZの少なくとも一つは-N=の部分でなければならず;R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルキル又はハロ-C1-6-アルコキシであり;R1は次の可能性i)及びii)を表し:ここで、可能性i)は一般式-NR3R4の基であり、ここで、R3は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC3-8-シクロアルキルであり;R4はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC3-8-シクロアルキルであり、そのそれぞれが、-NR5R6及びヘテロシクリルから選択される基で置換され;R5とR6は独立して水素又はC1-6-アルキルを表し;またここで、可能性ii)は一般式IIからVIIの一つの基であり:
{上式中、星印はフリーの結合(メチル基ではない)の位置を示し、ここで、mは0(ゼロ)、1、2又は3であり;nは1、2又は3であり;oは0(ゼロ)、1、2、3又は4であり;pは0(ゼロ)、1又は2であり;qは1又は2であり;Qは式-CH2-、-O-、-S-又は>NR3(ここで、R3は上の定義の通りである)の部分を表し;R7及びR8は互いに独立して水素又はC1-6-アルキルであり、又はR7とR8はそれらが結合する窒素と共にヘテロシクリル基を形成可能であり;R9はC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、その双方とも一般式-NR7R8(ここで、R7とR8は上の定義の通りである)の基で置換されていてもよく;R10は水素又はC1-6-アルキルであり;R11は、水素、C1-8-アルキル、C3-8-アルケニル、C3-8-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-3-アルキル又はヘテロシクリル、あるいはC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキル(ここで、双方とも、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルカルボニル、シアノ、-NR5R6、-C(=O)NR5R6、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、アリール-C1-6-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは適切な場合には、C1-6-アルキルで置換されていてもよく;R5とR6は上の定義の通りである)からなる群から選択される少なくとも一の置換基で置換されている)であり;Aはアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれはR12から独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;R12は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アルキルスルフィニル、-V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ、N-(C1-6-アルキルカルボニル)-N-(C1-6-アルキル)アミノ、C1-6-アルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル又はN-(C1-6-アルキルカルボニル)-N-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル;あるいはヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C1-6-アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、C3-8-シクロアルキルカルボニルアミノ、N-(C3-8-シクロアルキルカルボニル)-N-(C1-6-アルキル)アミノ、C3-8-シクロアルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル又はN-(C3-8-シクロアルキルカルボニル)-N-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルカルボニルアミノ、N-(C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルカルボニル)-N-(C1-6-アルキル)アミノ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル又はN-(C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルカルボニル)-N-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、アリールカルボニルアミノ、アリール-C1-6-アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル(ここで、上記各アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル及びヘテロシクリルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルで置換されていてもよい);あるいはアリール又はヘテロアリール(ここで、そのそれぞれはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル又は-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14で置換されていてもよい)であり;rは0(ゼロ)又は1であり;sは0(ゼロ)、1、2又は3であり;Vは結合又は式-O-、-S-又は>NR3(ここでR3は上の定義の通りである)の部分を表し;R13は水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又はC1-6-アルキルカルボニルであり;R14は水素、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、但し、R13がC1-6-アルキルカルボニルであるときR14は水素であり;又はR13とR14は、結合した窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成可能である]の化合物;及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関し;但し、次の条件a)からg):a)R1が式VIの基であり;Wが-N=で;X、Y及びZがそれぞれ一般式-C(R2)=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;Aはイミダゾリルではあり得ない;b)R1が式VIの基であり;qが1であり;Xが-C(R2)=であり;R11が分枝状C4-6-アルキル、分枝状C4-6-アルケニル、分枝状C4-6-アルキニル、C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキルであり;W、Y、Zがそれぞれ式-C(R2)=又は-N=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;R12はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基ではあり得ず、ここでVは結合、rとsはそれぞれ0(ゼロ)であり、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである;c)R1が式VIIの基であり;mが1、2又は3であり;Xが式-C(R2)=の部分であり;W、Y、Zがそれぞれ式-C(R2)=又は-N=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;R12はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基ではあり得ず、ここで、Vは結合、rとsはそれぞれ0(ゼロ)であり、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである;d)R1が式VIの基であり;qが1であり;R11がエチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;YとZがそれぞれ-N=であり;Xが式-C(R2)=の部分であり、Wが式-C(R2)=又は-N=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;R12はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基ではあり得ず、ここでrとsはそれぞれ0(ゼロ)であり、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである;e)R1が式VIIの基であり;mが1、2又は3であり;YとZがそれぞれ-N=であり;Xが式-C(R2)=の部分であり;Wが式-C(R2)=又は-N=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;R12はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基ではあり得ず、ここでrとsはそれぞれ0(ゼロ)であり、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである;f)R1が式VIであり、qが1であり、XとWがそれぞれ一般式-C(R2)=の部分であり、ここでR2が上に記載の通りであり、YとZがそれぞれ-N=であり、R11がイソプロピルであり、Aがフェニル
である場合、R12はフルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C2-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C2-6-アルキルスルファニル、C2-6-アルキルスルフィニル、C2-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基ではあり得ず、ここで、rとsはそれぞれ0(ゼロ)であり、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである;及びg)XとZがそれぞれ-C(R2)=であり;WとYの一方又は双方が-N=である場合;R1は式IIの基ではあり得ず、ここでmは2である。
[上式中、W、X、Y、Zは互いに独立して、式-C(R2)=又は-N=(つまり、窒素)の部分であり、但し、符号W、X、Y又はZの少なくとも一つは-N=の部分でなければならず;R2は水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルキル又はハロ-C1-6-アルコキシであり;R1は次の可能性i)及びii)を表し:ここで、可能性i)は一般式-NR3R4の基であり、ここで、R3は水素、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC3-8-シクロアルキルであり;R4はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC3-8-シクロアルキルであり、そのそれぞれが、-NR5R6及びヘテロシクリルから選択される基で置換され;R5とR6は独立して水素又はC1-6-アルキルであり;またここで、可能性ii)は一般式IIからVIIの一つの基であり:
{上式中、星印はフリーの結合(メチル基ではない)の位置を示し、ここで、mは0(ゼロ)、1、2又は3であり;nは1、2又は3であり;oは0(ゼロ)、1、2、3又は4であり;pは0(ゼロ)、1又は2であり;qは1又は2であり;Qは式-CH2-、-O-、-S-又は>NR3(ここで、R3は上の定義の通りである)の部分を表し;R7及びR8は互いに独立して水素又はC1-6-アルキルであり、又はR7とR8はそれらが結合する窒素と共にヘテロシクリル基を形成可能であり;R9はC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、その双方とも一般式-NR7R8(ここで、R7とR8は上の定義の通りである)の基で置換されていてもよく;R10は水素又はC1-6-アルキルであり;R11は、水素、C1-8-アルキル、C3-8-アルケニル、C3-8-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC3-8-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、あるいはC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキル(ここで、双方とも、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルカルボニル、シアノ、-NR5R6、-C(=O)NR5R6、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、アリール-C1-6-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは適切な場合には、C1-6-アルキルで置換されていてもよく;R5とR6は上の定義の通りである)からなる群から選択される少なくとも一の置換基で置換されている)であり;Aはアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれはR12から独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく;R12は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ又はC1-6-アルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル;あるいはヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C1-6-アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル(ここで、上記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルのそれぞれはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルで置換されていてもよく;あるいはアリール又はヘテロアリールで、そのそれぞれはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル又は-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14で置換されていてもよく;rは0(ゼロ)又は1であり;sは0(ゼロ)、1、2又は3であり;R13は水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル又はC1-6-アルキルカルボニルであり;R14は水素、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、但し、R13がC1-6-アルキルカルボニルであるときR14は水素であり;又はR13とR14は、結合した窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成可能である]の化合物;及びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関し;但し、次の条件a)からg):a)R1が式VIの基であり;Wが-N=で;X、Y及びZがそれぞれ一般式-C(R2)=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;Aはイミダゾリルではあり得ない;b)R1が式VIの基であり;qが1であり;Xが-C(R2)=であり;R11が分枝状C4-6-アルキル、分枝状C4-6-アルケニル、分枝状C4-6-アルキニル、C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキルであり;W、Y、Zがそれぞれ式-C(R2)=又は-N=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;R12はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基ではあり得ず、ここでrとsはそれぞれ0(ゼロ)であり、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである;c)R1が式VIIの基であり;mが1、2又は3であり;Xが式-C(R2)=の部分であり;W、Y、Zがそれぞれ式-C(R2)=又は-N=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;R12はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基ではあり得ず、ここで、rとsはそれぞれ0(ゼロ)であり、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである;d)R1が式VIの基であり;qが1であり;R11がエチル、n-プロピル又はイソプロピルであり;YとZがそれぞれ-N=であり;Xが式-C(R2)=の部分であり、Wが式-C(R2)=又は-N=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;R12はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基ではなく、ここでrとsはそれぞれ0(ゼロ)であり、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである;e)R1が式VIIの基であり;mが1、2又は3であり;YとZがそれぞれ-N=であり;Xが式-C(R2)=の部分であり;Wが式-C(R2)=又は-N=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;R12はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基ではあり得ず、ここでrとsはそれぞれ0(ゼロ)であり、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである;f)R1が式VIであり、qが1であり、XとWがそれぞれ一般式-C(R2)=の部分であり、ここでR2が上に記載の通りであり、YとZがそれぞれ-N=であり、R11がイソプロピルであり、Aがフェニルである場合、R12はフルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C2-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C2-6-アルキルスルファニル、C2-6-アルキルスルフィニル、C2-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基ではあり得ず、ここで、rとsはそれぞれ0(ゼロ)であり、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである;及びg)XとZがそれぞれ-C(R2)=であり;WとYの一方又は双方が-N=である場合;R1は式IIの基ではあり得ず、ここでmは2である。
を有し、ここで、AとR1はここで定義された通りであり、3つの符号R2は同じか異なっており、それぞれここに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、本発明は、WとYがそれぞれ-N=であり;XとZがそれぞれ一般式-C(R2)=の部分である化合物に関し、ここで、R2はここで定義した通りであり;かかる化合物は一般式I-3:
を有し、ここで、AとR1はここで定義された通りであり、2つの符号R2は同じか異なっており、それぞれここに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、本発明は、WとXがそれぞれ-N=であり;YとZがそれぞれ一般式-C(R2)=の部分である化合物に関し、ここで、R2はここで定義した通りであり;かかる化合物は一般式I-4:
を有し、ここで、AとR1はここで定義された通りであり、2つの符号R2は同じか異なっており、それぞれここに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、本発明は、WとZがそれぞれ-N=であり;XとYがそれぞれ一般式-C(R2)=の部分である化合物に関し、ここで、R2はここで定義した通りであり;かかる化合物は一般式I-5:
を有し、ここで、AとR1はここで定義された通りであり、2つの符号R2は同じか異なっており、それぞれここに定義された通りである。
の一つを有する化合物に関し、ここで、A、m、o、p、R7、R8、R9、R10、W、X、Y、及びZはそれぞれここで定義された通りである。
本発明の一実施態様では、本発明は一般式I-7a又はI-7b:
の一つを有する化合物に関し、ここで、W、X、Y、Z、m、q、R11、及びAはそれぞれここで定義された通りである。
を有する化合物に関し、ここで、q、R11、及びAはそれぞれここに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、本発明は一般式I-9:
を有する化合物に関し、ここで、q、R11、及びAはそれぞれここに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、本発明は一般式I-10:
を有する化合物に関し、ここで、q、R11、及びAはそれぞれここに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、本発明は一般式I-11:
を有する化合物に関し、ここで、q、R11、及びAはそれぞれここに定義された通りである。
を有する化合物に関し、ここで、Q、n、m、及びAはそれぞれここに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、本発明は一般式I-13:
を有する化合物に関し、ここで、Q、n、m、及びAはそれぞれここに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、本発明は一般式I-14:
を有する化合物に関し、ここで、R9、R10、及びAはそれぞれここに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Aはフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インドリル、ピラジニル、ピリジニル、オキサジアゾリル、キノリル又はチエニルである。
本発明の一実施態様では、Qは-CH2-又は-O-である。
本発明の一実施態様では、Wは窒素(-N=)である。
本発明の一実施態様では、Wは一般式-C(R2)=の基であり、ここでR2は水素、つまり炭素(-CH=)である。
本発明の一実施態様では、Xは窒素である。
本発明の一実施態様では、Xは炭素(-CH=)である。
本発明の一実施態様では、Xは窒素(-N=)又は炭素(-CH=)である。
本発明の一実施態様では、Yは窒素である。
本発明の一実施態様では、Yは炭素(-CH=)である。
本発明の一実施態様では、Yは窒素(-N=)又は炭素(-CH=)である。
本発明の一実施態様では、Zは窒素である。
本発明の一実施態様では、Zは炭素(-CH=)である。
本発明の一実施態様では、Zは窒素(-N=)又は炭素(-CH=)である。
本発明の一実施態様では、WとYはそれぞれ窒素である。
本発明の一実施態様では、WとXはそれぞれ窒素である。
本発明の一実施態様では、WとZはそれぞれ窒素である。
本発明の一実施態様では、符号W、X、Y及びZを含む芳香族の二価の6員環はピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジンで、二つの反対の炭素原子(互いにパラ位)から水素が除去されているものである。
本発明の一実施態様では、R1は式II
の基であり、ここで、m、n及びQはそれぞれ以下の特許請求の範囲に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R1は式III
の基であり、ここで、m、o、p、R7及びR8はそれぞれ以下の特許請求の範囲に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R1は式IIIの基であり、そこで、mは0、1又は2であり、oは0、1又は2であり、pは1又は2であり、R7及びR8はそれぞれ水素であるか又はR7とR8はそれらが結合する窒素原子と共にピロリジニル又はピペリジニル基を形成する。
の基であり、ここで、R9は以下の特許請求の範囲に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R1は式V
の基であり、ここで、m、R9及びR10はそれぞれ以下の特許請求の範囲に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R1は式Vの基であり、ここで、mは2であり、R9はC1-6-アルキルであり、R10は水素である。
本発明の一実施態様では、R1は式VI
の基であり、ここで、qとR11はそれぞれ以下の特許請求の範囲に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R1は式VIの基であり、ここで、R11は水素、C1-8-アルキル、C3-8-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1-8-アルキルで、C1-6-アルコキシ、シアノもしくはC1-6-アルキルカルボニル、あるいはC1-6-アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルによって置換されたもの、R5R6N-(ここで、R5とR6はそれぞれ1-6-アルキルである)、あるいはR5R6N-C(=O)-(ここで、R5とR6はそれぞれC1-6-アルキルである)である。
本発明の一実施態様では、R1は式VIの基であり、ここで、R11は水素、メチル、イソプロピル、プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、プロペニル、メトキシエチル、シアノエチル、ピペリジニルプロピル、N-メチルピペリジニルメチル、メチルカルボニルメチル、N,N-ジメチルアミノエチル、N,N-ジメチルアミノプロピル、N,N-ジエチルアミノエチル、N,N-ジメチルアミノカルボニルメチル又はテトラヒドロピラニルである。
本発明の一実施態様では、R1は式VII
の基であり、ここで、mは以下の特許請求の範囲で定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R1は式VIIの基であり、ここでmは2である。
本発明の一実施態様では、R1は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルアミノ又はジアゼパニルである。
本発明の一実施態様では、R2は水素、C1-6-アルキル又はハロゲンである。
本発明の一実施態様では、R2は水素、メチル又はイソプロピルである。
本発明の一実施態様では、R2は水素又はC1-6-アルキルである。
本発明の一実施態様では、R7は水素又はC1-6-アルキルである。
本発明の一実施態様では、R8は水素又はC1-6-アルキルである。
本発明の一実施態様では、R7及びR8はそれらが結合する窒素と共にヘテロシクリル基を形成する。
本発明の一実施態様では、R9はC1-6-アルキルである。
本発明の一実施態様では、R9はペンチル、より好ましくはペンタ-3-イルである。
本発明の一実施態様では、R10は水素又はC1-6-アルキルである。
本発明の一実施態様では、R10は水素である。
本発明の一実施態様では、R11はC1-8-アルキル、C3-8-シクロアルキル又はC3-8-シクロアルキル-C1-3-アルキルである。
本発明の一実施態様では、R11はC3-8-アルキル、C3-8-シクロアルキル又はC3-8-シクロアルキル-C1-3-アルキルである。
本発明の一実施態様では、R11はC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、その双方は、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルカルボニル、シアノ、-NR5R6、-C(=O)NR5R6、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、アリール-C1-6-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは適当な場合にはC1-6-アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されており;R5とR6はここに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R11は水素とはならない。
本発明の一実施態様では、R11は、水素、C1-8-アルキル、C3-8-アルケニル又はC3-8-シクロアルキルあるいはC1-6-アルキルであって、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルカルボニル、シアノ、-NR5R6、-C(=O)NR5R6及びヘテロシクリル(該ヘテロシクリルはC1-6-アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される少なくとも一つの置換基で置換されているものであり;R5とR6はそれぞれC1-6-アルキルである。
本発明の一実施態様では、ヘテロシクリル基はピペリジニルである。
本発明の一実施態様では、R12はハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C1-6-アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキルである。
本発明の一実施態様では、R12はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルアミノ又は-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14で置換されていてもよい。
本発明の一実施態様では、R12はヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C1-6-アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキルであり、ここで、上記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルで置換されていてもよい。
本発明の一実施態様では、R12はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル又は-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14で置換されていてもよい。
本発明の一実施態様では、rは0又は1であり、sは0又は1であり、R13は水素又はC1-6-アルキルであり、R14は水素又はC1-6-アルキルであり、あるいはR13とR14は隣接する窒素原子と共にヘテロシクリル基、例えば、アミノカルボニルで置換されていてもよいピペリジニルを形成し、Vは結合である。
本発明の一実施態様では、ヘテロシクリルはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルである。
本発明の一実施態様では、ヘテロアリールはオキサジアゾリルである。
本発明の一実施態様では、R14は水素又はC1-6-アルキルである。
本発明の一実施態様では、R13とR14は結合した窒素と共にヘテロシクリル基を形成する。
本発明の一実施態様では、mは0、1又は2である。
本発明の一実施態様では、mは0である。
本発明の一実施態様では、mは1又は2である。
本発明の一実施態様では、nは1又は2である。
本発明の一実施態様では、oは1である。
本発明の一実施態様では、pは1又は2である。
本発明の一実施態様では、mは0であり、pは2である。
本発明の一実施態様では、mは0であり、pは2であり、oは1である。
本発明の一実施態様では、qは1である。
本発明の一実施態様では、rは0又は1である。
本発明の一実施態様では、sは0又は1である。
の基であり、ここでm、n及びQはそれぞれ以下の特許請求の範囲に定義した通りであり;及び/又はR1は式III
の基であり、ここで、m、o、p、R7及びR8はそれぞれ以下の特許請求の範囲に定義した通りであり;及び/又はR1は式IV
の基であり、ここで、R9は以下の特許請求の範囲に定義した通りであり;及び/又はR1は式V
の基であり、ここで、m、R9及びR10はそれぞれ以下の特許請求の範囲に定義した通りであり;及び/又はR1は式VI
の基であり、ここで、qとR11はそれぞれ以下の特許請求の範囲に定義した通りであり;及び/又はR1は式VII
の基であり、ここで、mは以下の特許請求の範囲に定義した通りであり;及び/又はR2は水素、C1-6-アルキル又はハロゲンであり;及び/又はR7は水素又はC1-6-アルキルであり;及び/又はR8は水素又はC1-6-アルキルであり;及び/又はR7とR8はそれらが結合する窒素と共にヘテロシクリル基を形成し;及び/又はR9はC1-6-アルキルであり;及び/又はR10は水素又はC1-6-アルキルであり;及び/又はR11は水素、C1-8-アルキル、C3-8-アルケニル、C3-8-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC3-8-シクロアルケニル-C1-3-アルキルであり;及び/又はR11はC1-8-アルキル、C3-8-シクロアルキル又はC3-8-シクロアルキル-C1-3-アルキルであり;及び/又はR11はC3-8-アルキル、C3-8-シクロアルキル又はC3-8-シクロアルキル-C1-3-アルキルであり;及び/又はR11はC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、その双方とも、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルカルボニル、シアノ、-NR5R6、-C(=O)NR5R6、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、アリール-C1-6-アルコキシカルボニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは適当な場合にはC1-6-アルキルで置換されていてもよい)からなる群から選択される少なくとも一の置換基で置換されており;R5とR6はここで定義した通りであり;及び/又はR11は水素ではあり得ず;及び/又はR12はハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C1-6-アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキルであり;及び/又はR12はアリール又はヘテロアリールで、そのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルアミノ又は-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14で置換されていてもよく;及び/又はR12はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ又はC1-6-アルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキルであり;及び/又はR12はヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C1-6-アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキルであり、ここで上記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル又はC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルで置換されていてもよく;及び/又はR12はアリール又はヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルキルカルボニルアミノ、C1-6-アルキルカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ-C1-6-アルキル又は-V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14(ここで、Vは結合である)で置換されていてもよく;及び/又はR13は水素又はC1-6-アルキルであり;及び/又はR14は水素又はC1-6-アルキルであり;及び/又はR13とR14は結合した窒素と共にヘテロシクリル基を形成し;及び/又はmは0、1又は2であり;及び/又はmは0であり;及び/又はmは1又は2であり;及び/又はnは1又は2であり;及び/又はoは1であり;及び/又はpは1又は2であり;及び/又はmは0でpは2であり;及び/又はmは0、pは2、oは1であり;及び/又はqは1であり;及び/又はrは0又は1であり;及び/又はsは0又は1である。
一実施態様では、本発明は次の化合物の何れか一に関する:1-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン;1-イソプロピル-4-[5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン;1-イソプロピル-4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン;1-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}エタノン;1-[5-(2、6-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン;1-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン;1-[5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン;1-[5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン;1-{4-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}エタノン;4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンゾニトリル;(4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペリジン-1-イル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン;1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン;1'-[6-(4-メタンスルホニルフェニル)ピリダジン-3-イル]-[1,4']ビピペリジニル;ジメチル(3-{4-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}プロピル)アミン;3-[4-(1-メチルピペリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン;3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン;4-{6-[4-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル}ベンゾニトリル;4-{6-[4-(1-メチルピペリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル}ベンゾニトリル;(S)-3-(4-ブチルスルファニルフェニル)-6-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)ピリダジン;(S)-3-(4-エタンスルホニルフェニル)-6-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)ピリダジン;(S)-3-(4-エタンスルフィニルフェニル)-6-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)ピリダジン;(S)-3-(4-エチルスルファニルフェニル)-6-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)ピリダジン;5-(4-クロロフェニル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン;2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン;4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]ベンゾニトリル;5-(4-フルオロフェニル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン;2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピリミジン;2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン;(S)-3-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン;N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド;[1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-[6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル]アミン;[1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-[6-(4-メタンスルホニルフェニル)ピリダジン-3-イル]アミン;1-イソプロピル-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン;3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン;4-{6-[1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イルアミノ]ピリダジン-3-イル}ベンゾニトリル;ジメチル(2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}エチル)アミン;1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン;1-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン-3-イル]ピペリジン-3-イルアミン;N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}アセトアミド;1-イソプロピル-4-{5-[4-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}ピペラジン;1-(5-(5-(4-クロロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジン;4-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル][1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}ベンゾニトリル;1-[5-(5-シクロプロピル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン;1-イソプロピル-4-{5-[5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン;1-(4-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル][1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}ベンジル)ピペリジン-4-カルボキン酸アミド;1-プロピル-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン;1-シクロヘキシル-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン;1-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}エタノン;1-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}プロパン-2-オン;N,N-ジメチル-2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド;3-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}プロピオニトリル;ジエチル-(2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}エチル)アミン;1-(2-メトキシエチル)-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン;1-アリル-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン;1-イソプロピル-4-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン-3-イル]-[1,4]ジアゼパン;N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アセトアミド;[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アセトニトリル及び5-(4-エタンスルホニルフェニル)-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル、及びその塩、例えば塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びジメタンスルホン酸塩。
一実施態様では、本発明は次の化合物の何れか一に関する:4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピペリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド及びN-{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]-2-メトキシフェニル}アセトアミド、及びその塩、例えば塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びジメタンスルホン酸塩。
ル}アセトアミド;シクロプロパンカルボン酸{3-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アミド;N-{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド;シクロプロパンカルボン酸{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アミド;シクロプロパンカルボン酸{4-[6-(4-シクロプロピルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピリダジン-3-イル]-フェニル}アミド;N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]-2,2-ジメチルプロピオンアミド;テトラヒドロピラン-4-カルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アミド;N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド;シクロプロパンカルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]メチルアミド;N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)-2-メトキシフェニル]アセトアミド;シクロヘキサンカルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アミド;2-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド;5'-[4-(1,1-ジオキソイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル;6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-[3,3']ビピリジニル;6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-[3,4']ビピリジニル;6'-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-[2,3']ビピリジニル;6'-(4-エチルピペラジン-1-イル)-[2,3']ビピリジニル;6'-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-メチル-[2,3']ビピリジニル;6'-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-メチル-[2,3']ビピリジニル;2-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]キノリン;N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド;N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド;3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド;3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド;4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド;4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド;N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド;1'-(6-ピリジン-4-イルピリダジン-3-イル)-[1,4']ビピペリジニル;3-(ピリジン-3-イル)-6-[(4-ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]ピリダジン;1'-(6-ピリジン-3-イルピリダジン-3-イル)-[1,4']ビピペリジニル;3-(ピリジン-4-イル)-6-[(4-ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]ピリダジン;4-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2';5',3'']ターピリジン;1-イソプロピル-4-(6-フェニルピリジン-3-イル)ピペラジン;(R)-2-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリダジン-3-イル]オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン;N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}アセトアミド;N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}-3,3-ジメチルブチルアミド;N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}-3,3-ジメチルブチルアミド;N-{4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}イソブチルアミド;N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド;N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド;4-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジルアミン;N-{4-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}アセトアミド;N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アセトアミド;N-[4-(4-シクロプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アセトアミド;2-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェノキシ}-N,N-ジメチルアセトアミド;シクロヘキサンカルボン酸{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アミド及びN-{4-[4-イソプロピル-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド並びにそれらの塩、例えば塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びジメタンスルホン酸。
ここで、式Iの化合物の定義は、条件a)からg)として示した幾つかの条件(但し書き)を含む。これらの条件は、以下の請求項1に定義した。
本発明の一実施態様では、条件a)は次のように表現される:「a)R1が式IIからVIIの何れかの基であり;Wが-N=で;X、Y及びZがそれぞれ一般式-C(R2)=の部分であり;ここでR2が上に記載の通りである場合;Aは置換されていてもよいイミダゾリルにはなり得ない。」
本発明の他の実施態様では、条件a)は次のように表現される:「a)R1が式IIからVIIの何れかの基であり;Wが-N=で;X、Y及びZがそれぞれ一般式-C(R2)=の部分であり;ここでR2が上に記載の通りである場合;Aは置換されていてもよいヘテロアリールにはなり得ない。」
本発明の一実施態様では、条件b)は次のように表現される:「b)R1が式VIの基であり;Xが-C(R2)=であり;R11がC1-8-アルキル、C2-8-アルケニル、C2-8-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC3-8-シクロアルケニル-C1-3-アルキルであり、W、Y、Zがそれぞれ式-C(R2)=又は-N=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;Aは未置換アリール又は置換ヘテロアリールとはなり得ず、Aが置換されている場合、R12はハロゲン、ヒドロキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基とはなり得ず、ここでVは結合、rとsはそれぞれ0(ゼロ)、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである。」
本発明の一実施態様では、条件d)は次のように表現される:「d)R1が式VIの基であり;R11がC1-8-アルキルであり;YとZがそれぞれ-N=であり;Xが式-C(R2)=の部分であり、Wが式-C(R2)=又は-N=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;R12はハロゲン、ヒドロキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基とはなり得ず、ここで、Vは結合、rとsはそれぞれ0(ゼロ)、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである。」
本発明の一実施態様では、条件e)は次のように表現される:「e)R1が式VIIの基であり;YとZがそれぞれ-N=であり;Xが式-C(R2)=の部分であり;Wが式-C(R2)=又は-N=の部分であり;R2が上に記載の通りである場合;R12はハロゲン、ヒドロキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基とはなり得ず、ここで、Vは結合、rとsはそれぞれ0(ゼロ)、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである。」
本発明の一実施態様では、条件f)は次のように表現される:「f)R1が式VIであり、qが1であり、XとWがそれぞれ一般式-C(R2)=の部分であり、ここでR2が上に記載の通りであり、YとZがそれぞれ-N=であり、R11がC1-8-アルキルであり、Aがフェニルである場合、R12はハロゲン、ヒドロキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルホニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル又は式-V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14の基とはなり得ず、ここで、Vは結合、rとsはそれぞれ0(ゼロ)、R13とR14はそれぞれ水素又はC1-6-アルキルである。」
本発明の一実施態様では、条件g)は次のように表現される:「g)XとZがそれぞれ-C(R2)=であり;WとYの一方又は双方が-N=である場合;R1は式IIの基とはなり得ない。」
本発明の一実施態様では、W、X、Y及びZを含む環がピリダジン環である場合、R1は可能性i)とは異なる。
本発明の一実施態様では、W、X、Y及びZを含む環がピリミジン環である場合、R1は可能性i)とは異なる。
本発明の一実施態様では、R1は可能性i)とは異なる。つまり、R1は可能性ii)である。
本発明の一実施態様では、R11は、水素とは異なる。
本発明の一実施態様では、R11は、メチルとは異なる。
本発明の一実施態様では、R11は、C1-8-アルキルとは異なる。
本発明の一実施態様では、R11は、シアノとは異なる。
本発明の一実施態様では、W、X、Y及びZの少なくとも一は式-C(R2)=(ここで、R2はここで定義した通りである)の部分である。
本発明の一実施態様では、W、X、Y及びZを含む環がピリダジン環である場合、R1は式IIの基ではない。
本発明の一実施態様では、WとYがそれぞれ-N=であり;XとZがそれぞれ-C(R2)=(ここで、R2はここで定義した通りである)である場合、R1は可能性ii)とは異なる。
本発明の一実施態様では、WとYがそれぞれ-N=であり;XとZがそれぞれ-C(R2)=(ここで、R2はここで定義した通りである)である場合、R1は可能性ii)、式II(ここで、mは2で、nは1又は2で、Qは-O-である)とは異なる。
本発明の一実施態様では、WとYがそれぞれ-N=であり;XとZがそれぞれ-C(R2)=(ここで、R2はここで定義した通りである)である場合、R1は可能性ii)、式III(ここで、pは1で、nは2で、oは0(ゼロ)であり、-NR7R8はヘテロシクリルである)とは異なる。
本発明の一実施態様では、WとYがそれぞれ-N=であり;XとZがそれぞれ-C(R2)=(ここで、R2はここで定義した通りである)である場合、またAがアリール又はヘテロアリールで、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルコキシ又は-V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14(ここで、V、s、R13及びR14はここで定義された通りである)によって置換されていてもよいものである場合、R1は可能性ii)、式II及びIIIとは異なる。
一態様では、本発明は薬学的組成物における式Iに係る化合物の使用を提供する。薬学的組成物は、発明の他の態様では、一又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に式Iに係る少なくとも一の化合物を活性成分として含有しうる。他の態様では、本発明は約0.05mgから約1000mg、例えば約0.1mgから約500mg、例えば約0.5mgから約200mgの式Iに係る化合物を含有する単位投薬形態のかかる薬学的組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、H3ヒスタミン受容体の阻害が有益な効果を有する疾患及び疾病の治療のための薬学的組成物の製造における上述の式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明はヒスタミンH3拮抗作用又はヒスタミンH3逆作動活性を有する薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は体重減少のための薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は体重超過又は肥満の治療のための薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は食欲抑制又は満腹誘導のための薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、多食症及び過食症等の摂食障害の予防及び/又は治療のための薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、IGT(耐糖能異常)の治療のための薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、2型糖尿病の治療のための薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、IGTから2型糖尿病への進行の遅延又は防止のための薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、インスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延又は防止のための薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、H3ヒスタミン受容体の刺激が有益な効果を示す疾患及び疾病の治療のための薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、ヒスタミンH3逆作動活性を有する薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、アレルギー性鼻炎、潰瘍又は拒食症の治療のための薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、アルツハイマー病、ナルコレプシー、注意欠陥障害又は覚醒状態低下の治療のため、あるいは睡眠制御のための薬学的組成物の製造における式Iの化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、H3ヒスタミン受容体に関連する疾患又は疾病の治療方法であって、上に定義した一般式Iの化合物又はかかる化合物を含有する薬学的組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
他の態様では、本発明は上述の方法であって、上述の一般式Iの化合物の有効量が1日当たり約0.05mgから約2000mg、好ましくは約0.1mgから約1000mg、より好ましくは約0.5mgから約500mgの範囲である方法を提供する。
一態様では、本発明は、ヒスタミンH3受容体拮抗作用又は逆作動活性を示し、従ってヒスタミンH3受容体阻害が有益である広範囲の症状及び疾患の治療に有用である化合物に関する。
他の態様では、本発明は体重超過又は肥満の治療のための方法であって、上述の式Iの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は食欲抑制又は満腹誘導のための方法であって、上述の式Iの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は体重超過又は肥満に関連した疾患又は疾病、例えば脂質異常症、冠状動脈性心臓病、例えば胆嚢疾患、骨関節炎、並びに子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び大腸癌のような様々なタイプの癌の予防及び/又は治療のための方法であって、式Iの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は多食症及び過食症等の摂食障害の予防及び/又は治療のための方法であって、式Iの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明はIGT(耐糖能異常)の治療のための方法であって、式Iの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は2型糖尿病の治療のための方法であって、式Iの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明はIGTから2型糖尿病への進行の遅延又は防止のための方法であって、式Iの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本発明は、ヒスタミンH3受容体拮抗作用を示し、従ってヒスタミンH3受容体活性化が有益である広範囲の症状及び疾患の治療に有用である化合物に関する。
本発明の化合物は、気道疾患(例えば喘息)の治療のため、下痢止め剤として、胃酸分泌の調節のために使用することができる。
更に、本発明の化合物は、睡眠及び覚醒の調節に関連する疾患の治療のため、ナルコレプシー及び注意欠陥障害の治療のために使用することができる。
更に、本発明の化合物は中枢神経系刺激薬として又は鎮痛剤として使用することができる。
本発明の化合物はまたてんかんに関連した症状の治療のために使用することもできる。また、本発明の化合物は乗り物酔い及び目まいの治療のために使用することができる。更に、それらは視床下部-下垂体分泌の調節薬、抗うつ剤、脳循環調節薬として、また過敏性腸症候群の治療において使用することができる。
更に、本発明の化合物は、認知症及びアルツハイマー病の治療のために使用することができる。
本発明の化合物はまたアレルギー性鼻炎、潰瘍又は拒食症の治療のための有用であり得る。
本発明の更なる態様では、本発明の化合物を用いた患者の治療は、ダイエット及び/又は運動と併用される。
本発明の更なる態様では、本発明の一又は複数の化合物は、任意の適切な比で一又は複数の更なる活性物質と組み合わせて投与される。そのような更なる活性薬剤は、例えば、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗脂質異常薬、降圧剤、糖尿病から生じるか又は糖尿病に関連した合併症の治療剤、及び肥満から生じるか又は肥満に関連した合併症及び疾患の治療剤から選択することができる。
よって、本発明の更なる態様では、本発明の一又は複数の化合物は、一又は複数の抗肥満薬又は食欲調節剤と組み合わせて投与することができる。そのような薬剤は、例えばCART(コカインアンフェタミン調節転写)アゴニスト、NPY(神経ペプチドY)アンタゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、MC3(メラノコルチン3)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリン作動性アゴニスト、例えばCL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267又はAZ-40140、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラノサイト集中ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再摂取インヒビター、例えばフルオキセチン、セロザット又はシタロプラム、セロトニン及びノルアドレナリン再摂取インヒビター、混合セロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクチン又は胎盤ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、TRH(サイロトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2又は3(脱共役タンパク質2又は3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼインヒビター、PPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)モジュレーター、RXR(レチノイドX受容体)モジュレーター、TRβアゴニスト、AGRP(アグーチ関連タンパク質)インヒビター、オピオイドアンタゴニスト(例えばナルトレキソン)、エキセンディン-4、GLP-1アゴニスト及び毛様神経栄養因子からなる群から選択されうる。
他の実施態様では、そのような抗肥満薬はデキサアンフェタミン又はアンフェタミンである。
他の実施態様では、そのような抗肥満薬はフェンフルラミン又はデキシフェンフルラミンである。
更に他の実施態様では、そのような抗肥満薬はシブトラミンである。
更なる実施態様では、そのような抗肥満薬はオルリスタットである。
他の実施態様では、そのような抗肥満薬はマジンドール又はフェンテルミンである。
更に他の実施態様では、そのような抗肥満薬はフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート又はエコピパム(ecopipam)である。
本発明のまた更なる態様では、本発明の一又は複数の化合物は、一又は複数の抗糖尿病薬と組み合わせて投与することができる。関連する抗糖尿病薬には、インスリン、インスリン類似体及び誘導体、例えば欧州特許出願公開第0792290号(ノボ・ノルディスクA/S)に開示されているもの、例えば、NεB29-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン、欧州特許出願公開第0214826号及び同第0705275号(ノボ・ノルディスクA/S)に開示されているもの、例えば、AspB28ヒトインスリン、米国特許第5504188号(Eli Lilly)に開示されているもの、例えば、LysB28ProB29ヒトインスリン、欧州特許出願公開第0368187号(Aventis)に開示されているもの、例えば、Lantus(登録商標)(これらの全てを出典明示によりここに援用する)、GLP-1誘導体、例えば国際公開第98/08871号(ノボ・ノルディスクA/S)(ここに出典明示により援用する)、並びに経口的に活性な血糖降下薬が含まれる。
本発明の更なる実施態様では、本発明の一又は複数の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド又はグリブリドと組み合わせて投与されうる。
本発明の他の実施態様では、本発明の一又は複数の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与されうる。
本発明の更に他の実施態様では、本発明の一又は複数の化合物はメグリチニド、例えばレパグリニド又はナテグリニドと組み合わせて投与されうる。
本発明の更に他の実施態様では、本発明の一又は複数の化合物は、チアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン(isaglitazone)、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037又はT174、あるいは国際公開第97/41097号、同第97/41119号、同第97/41120号、同第00/41121号及び同第98/45292号(Dr. Reddy's Research Foundation)(これらの全てを出典明示によりここに援用する)と組み合わせて投与されうる。
本発明の更なる実施態様では、本発明の一又は複数の化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与されうる。
本発明の他の実施態様では、本発明の一又は複数の化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582又はレパグリニドと組み合わせて投与されうる。
本発明の更に他の実施態様では、本発明の一又は複数の化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与されうる。
本発明の更に他の実施態様では、本発明の一又は複数の化合物は、抗脂血薬、例えばコレスチルアミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プルブコール又はデキストロチロキシンと組み合わせて投与されうる。
本発明の他の態様では、本発明の一又は複数の化合物は、上述の化合物の二以上と組み合わせて、例えばメトホルミン及びグリブリドのようなスルホニル尿素と;スルホニル尿素とアカルボース;ナテグリニドとメトホルミン;アカルボースとメトホルミン;スルホニル尿素、メトホルミン及びトログリタゾン;インスリンとスルホニル尿素;インスリンとメトホルミン;インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素;インスリンとトログリタゾン;インスリンとロバスタチン等々と組み合わせて投与されうる。
更に、本発明の一又は複数の化合物は、一又は複数の降圧剤と組み合わせて投与されうる。降圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロノールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプリルなどのACE(アンギオテンシン転換酵素)阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬、並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテトラゾシンなどのα遮断薬である。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Gennaro編, Mac Publishing Co., Easton, PA, 1995を更に参考にすることができる。
本発明の化合物は、キラルであり得、分離された任意のエナンチオマー、純粋な又は部分的に精製されたエナンチオマー又はそのラセミ混合物は本発明の範囲に含まれるものである。
更に、二重結合又は完全に又は部分的に飽和した環系又は二以上の不斉中心又は制限された回転性の結合が分子中に存在すると、ジアステレオマーが形成されうる。分離された任意のジアステレオマー、純粋な又は部分的に精製されたジアステレオマー又はその混合物は本発明の範囲に含まれるものである
更に、本発明の化合物のあるものは互変異性型で存在し得、化合物が形成することができる任意の互変異性型が本発明の範囲に含まれるものである。
酸付加塩は化合物合成の直接産物として得ることができる。あるいは、遊離塩基を、適切な酸を含む適切な溶媒に溶解させることができ、塩は溶媒を蒸発させるか又は他の方法で塩と溶媒を分離することにより単離される。
本発明の化合物は当業者によく知られている方法を使用して標準的な低分子量の溶媒と溶媒和物を形成する場合がある。そのような溶媒和物は本発明の範囲内にあると理解され得る。
本発明はまた投与後に活性な薬理学的物質になる前に代謝プロセスによる化学的な変換を受ける本化合物のプロドラッグも包含する。一般に、このようなプロドラッグは、必要とされる式Iの化合物にインビボで容易に変換可能な本化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための常套的手順は、例えば、「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985に記載されている。
本発明はまた本化合物の活性な代謝物を包含する。
本発明の化合物は、単独で又は薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて、単一の又は複数の用量で投与されうる。本発明に係る薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に、並びに任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤と共に、常套的技術、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示された技術に従って製剤化しうる。該薬学的組成物は、任意の適切な経路、例えば経口、直腸、経鼻、経肺、局所 (口腔及び舌下を含む)、経皮、嚢内、腹腔内、膣内及び非経口(皮下、筋肉内、クモ膜下腔内、静脈内及び皮内を含む)経路による投与のために特に製剤化され得、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される患者の全身状態及び年齢、治療すべき症状の性質及び選択される活性成分に依存することが理解される。
経口投与のための薬学的組成物には、固形の剤形、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠、丸薬、トローチ剤、粉剤及び顆粒剤が含まれる。適切な場合には、それらはコーティング、例えば腸溶コーティングを伴って調製され得、あるいはそれらは、当該分野においてよく知られた方法による持続性又は長期化された放出のように、活性成分の徐放を達成するように製剤化することができる。
非経口投与のための薬学的組成物には、滅菌の水性及び非水性の注射用液剤、分散剤、懸濁剤又はエマルション剤、並びに使用前に滅菌の注射用液剤又は分散剤に再構成される無菌粉剤が含まれる。デポー注射用製剤もまた本発明の範囲内であると理解される。
他の適切な投与形態には、坐剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント等々が含まれる。
典型的な経口用量は、約0.001〜約100mg/kg体重/日、好ましくは約0.01〜約50mg/kg体重/日、より好ましくは約0.05〜約10mg/kg体重/日で、一又は複数の用量、例えば1〜3の用量で投与される。正確な用量は、投与の頻度及び形式、治療される患者の性別、年齢、体重及び一般的状態、治療される症状の性質及び重症度及び治療すべき任意の不随疾患、並びに当業者に明らかな他の要因に依存するであろう。
非経口経路、例えば静脈内、クモ膜下腔内、筋肉内及び類似の投与に対しては、典型的な用量は経口投与に用いられる用量のおよそ半分のオーダーである。
本発明の化合物は、遊離の物質として又はその薬学的に許容可能な塩として一般に利用される。一例は、遊離の塩基官能性を有する化合物の酸付加塩である。式Iの化合物が遊離の塩基官能性を含む場合、そのような塩は、式Iの化合物の遊離の塩基形態の溶液又は懸濁物を、薬学的に許容可能な酸の化学当量(酸塩基当量)で処理することにより、常套的な形で調製される。関連する無機及び有機酸の代表的な例は上に述べた。ヒドロキシ基を有する本発明の化合物の生理学的にに許容可能な塩には、適切なカチオン、例えばナトリウム又はアンモニウムイオンと組み合わせた前記化合物のアニオンが含まれる。
適切な薬学的担体には、不活性な固形希釈剤又はフィラー(充填剤)、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒が含まれる。固形担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は水である。同様に、担体又は希釈剤に、当該分野で知られている任意の徐放性物質、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独で又はワックスと組み合わせて含ませてもよい。ついで、式Iの新規化合物と薬学的に許容可能な担体を組み合わせることにより形成される薬学的組成物は、開示された投与経路に適切な様々な剤形で容易に投与される。製剤は、製薬学の分野で知られている方法によって単位剤形で簡便に提供されうる。
固形担体が経口投与に使用される場合、製剤は、錠剤化され、硬ゼラチンカプセル剤に粉末又はペレット形態で配されてもよく、あるいはトローチ又はドロップ錠の形態であってもよい。固形担体の量は広範囲に変わりうるが、通常は約25mg〜約1gであろう。液体担体が使用される場合、製剤は、シロップ剤、エマルション剤、軟ゼラチンカプセル剤又は滅菌注射用液体、例えば水性又は非水性の液体懸濁剤又は溶液剤の形態であってもよい。
典型的な錠剤は、常套的な錠剤化技術によって調製することができるが、コアには5.0mgの本発明の化合物、67.8mgのラクトサム(lactosum)Ph.Eur.、31.4mgの微結晶性セルロース(Avicel)、1.0mgのアンバーライト(Amberlite(登録商標))IRP88(つまり、ポラクリリンカリウムNF、錠剤崩壊剤、Rohm and Haas)及び適量のステアリン酸マグネシウム(magnesii stearas)Ph.Eur.を含み、およそ9mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースとおよそ0.9mgのMywacett9-40T(フィルムコーティング用の可塑化剤として使用されるアシル化モノグリセリドである)のコーティングを有する。
所望ならば、本発明の薬学的組成物は、一又は複数の更なる薬理学的に活性な物質、例えば前に記載したものから選択される物質と組み合わせて式Iの化合物を含有しうる。
簡単に述べると、本発明の化合物はそれ自体が知られているか又は既知の方法と類似している方法で調製することができる。
化合物のヒスタミンH3受容体と相互作用する能力を、次のインビトロ結合アッセイによって定量することができる。
結合アッセイ
ヒトH3受容体をPCRでクローン化し、pcDNA3発現ベクター中にサブクローン化する。H3発現ベクターをHEK293細胞にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選択することにより、H3受容体を安定して発現する細胞を産生する。ヒトH3-HEK293クローンを、グルタマックス、10%の胎児ウシ血清、1%のペニシリン/ストレプトアビジン及び1mg/mlのG418を含むDMEM(GIBCO-BRL)中において37℃、5%CO2で培養する。回収前に、集密細胞をPBSでリンスし、Versene(プロテイナーゼ、GIBCO-BRL)と共に約5分間インキュベートする。細胞をPBSとDMEMで流し、細胞懸濁液をチューブに回収し、Heraeus Sepatech Magafuge1.0中で5〜10分間1500rpmで遠心分離する。ペレットを10〜20倍容量のHepesバッファー(20mM Hepes、5mM MgCl2、pH7.1(KOH))に再懸濁し、Ultra−Turraxホモジナイザーを用いて10〜20秒間ホモジナイズする。ホモジネートを30分間23000gで遠心分離する。ペレットを5〜10mlのHepesバッファーに再懸濁し、Ultra−Turraxで5〜10秒間ホモジナイズして、10分間23000gで遠心分離する。この遠心分離工程後、膜ペレットを2〜4mlのHepesバッファーに再懸濁し、シリンジ又はTeflonホモジナイザーでホモジナイズしてタンパク質濃度を決定する。膜をHepesバッファーでタンパク質濃度1〜5mg/mlに希釈し、分割して、使用するまで−80℃に維持する。
膜懸濁液のアリコートを、30pMの[125I]ヨードプロキシファン(iodoproxifan)(H3受容体に対して高親和性の既知の化合物)及び様々な濃度の試験化合物と共に60分間25℃でインキュベートする。氷冷培地で希釈することによりインキュベートを停止し、ついで0.5%のポリエチレンイミンで1時間前処理したWhatman GF/Bフィルターによって迅速に濾過する。フィルターに保持された放射能をCobra II自動ガンマカウンターを用いて計数する。フィルターの放射能は、試験化合物の結合親和性に間接的に比例する。非線形回帰分析によって結果を分析する。
試験されると、式(I)の本化合物は、一般にヒスタミンH3受容体に対して高い結合親和性を示す。
好ましくは、本発明に係る化合物は、10μM未満、より好ましくは1μM未満、更により好ましくは500nM未満、例えば100nM未満のIC50値(一又は複数のアッセイで定量)を有する。
ヒスタミンH3受容体と相互作用する化合物の、アゴニスト、インバースアゴニスト及び/又はアンタゴニストとしての能力は、ヒトH3受容体を発現するHEK293細胞からの膜を利用するインビトロ機能アッセイによって定量される。
H3受容体をPCRでクローン化し、pcDNA3発現ベクターにサブクローン化する。H3発現ベクターをHEK293細胞にトランスフェクトして、G418を用いてH3クローンを選択することにより、H3受容体を安定して発現する細胞を産生する。ヒトH3-HEK293クローンを、グルタマックス、10%の胎児ウシ血清、1%のペニシリン/ストレプトアビジン及び1mg/mlのG418を含むDMEM中、37℃、5%CO2で培養する。
H3受容体発現細胞をPBSで1回洗浄し、versene(GIBCO-BRL)を用いて回収する。PBSを添加し、細胞を5分間188gで遠心分離する。細胞ペレットを、刺激バッファーに1×106細胞/mlの濃度になるまで再懸濁する。cAMPの蓄積は、Flash Plate(登録商標)cAMPアッセイ(NENTM Life Science Products)を用いて測定される。アッセイは一般に製造者によって記載されている通りに実施する。簡単に述べると、50μlの細胞懸濁液を、cAMP産生を刺激するため25μl、40μMのイソプレナリンと25μlの試験化合物(アゴニスト又はインバースアゴニストを単独で、あるいはアゴニスト及びアンタゴニストを組み合わせ)もまた含むFlashplateの各ウェルに添加する。アッセイは、試験化合物を自動的に濃度を増加させながら細胞に添加することを意味する「アゴニストモード」で実施することができ、cAMPを測定する。cAMPが増加する場合、それはインバースアゴニストであり、cAMPが変化しない場合、それは中性アンタゴニストであり、cAMPが減少する場合、それはアゴニストである。既知のH3アゴニスト(例えばRAMHA)の濃度を増加させると共に試験化合物を濃度を増加させながら添加することを意味する「アンタゴニストモード」でもまたアッセイを実施することができる。化合物がアンタゴニストである場合、その濃度が増加するとH3アゴニストの用量応答曲線に右方向へのシフトが引き起こされる。各ウェルの最終容量は100μlである。試験化合物をDMSOに溶解し、水で希釈する。混合物を5分間振盪し、25分間室温に静置する。1ウェル当たり100μlの「Detection Mix」で反応を停止させる。ついで、プレートをプラスチックで密封して30分間振盪し、一晩静置し、最後に放射能をCobra II自動ガンマカウンターを用いて計数する。EC50値は、GraphPad Prismを用いて、用量応答曲線の非線形回帰分析(最低6ポイント)によって算出される。Kb値は、Schildプロット分析によって算出される。
好ましくは、本発明に係るアンタゴニスト及びアゴニストは、10μM未満、より好ましくは1μM未満、更により好ましくは500nM未満、例えば100nM未満のIC50/EC50値を有する。
ヒトH3受容体と結合して相互作用する化合物の、アゴニスト、インバースアゴニスト及び/又はアンタゴニストとしての能力は、[35S]GTPγSアッセイと称される機能アッセイによって確定される。アッセイにより、αサブユニットにおけるグアノシン5'ジホスフェート(GDP)のグアノシン5'トリホスフェート(GTP)による交換を触媒することによるGタンパク質の活性化を測定する。GTP結合Gタンパク質は、2つのサブユニット(GαGTP及びGβγ)に解離し、これらはついで細胞内酵素及びイオンチャネルを調節する。GTPをGαサブユニット(GTPases)によって迅速に加水分解して、Gタンパク質を失活させ、新たなGTP交換サイクルに備える。Gタンパク質におけるグアニンヌクレオチドの交換増加によるリガンド誘導性Gタンパク質結合受容体(GPCR)活性化の機能を研究するために、[35S]-グアノシン-5'-O-(3-チオ)トリホスフェート([35S]GTPγS)(GTPの非加水分解類似体)の結合を定量する。このプロセスは、Gタンパク質結合受容体H3を含む細胞膜をGDP及び[35S]GTPγSと共にインキュベートすることにより、インビトロでモニターすることができる。細胞膜は、ヒトH3受容体を安定して発現するCHO細胞から得られる。細胞をPBSで2回洗浄し、PBS+1mM EDTA(pH7.4)で回収し、1000rpmで5分間遠心分離する。細胞ペレットを、10mlの氷冷Hepesバッファー(20mM Hepes、10mM EDTA、pH7.4(NaOH))中でUltra−Turraxホモジナイザーを用いて30秒間ホモジナイズし、15分間20000rpmで遠心分離する。この遠心分離工程後、膜ペレットを10mlの氷冷Hepesバッファー(20mM Hepes、0.1mM EDTA、pH7.4(NaOH))に再懸濁し、上記のようにホモジナイズする。最後のホモジナイズステップを除いてこの手順を2回繰り返し、タンパク質濃度を確定し、タンパク質濃度2mg/mlになるまで膜を希釈し、分割して、使用するまで−80℃に維持する。
この種の試験では、実験開始前の1〜2週間の間、ラットを実験環境に慣れさせる。食物摂取の記録前の約7〜10日は、食物への接近は一日当たり5〜7時間に制限される。水は自由に飲めるようにされる。試験の日に、食物提供の少し前に動物群(n=10)はヒスタミンH3受容体アンタゴニストの投与を一回受ける。その後、食物消費を3時間記録する。好ましい化合物は3時間の累積食物摂取の統計的に有意な減少を生じるものである。より好ましい化合物は3時間の累積食物摂取を10〜20%減少させるものであり、最も好ましい化合物は動物の鎮静なしに3時間の累積食物摂取を20%を越えて減少させる。
この試験は、食餌エネルギーの過剰消費、つまり持続したポジティブなエネルギーバランスのために肥満になったラットで実施される。動物は7日間試験化合物にさらされる。好ましい化合物は、ビヒクルが与えられたコントロールラットと比較して体重の統計的に有意な減少を生じるものである。より好ましい化合物はビヒクルコントロール群と比較して少なくとも4%の体重減少を生じるものであり、最も好ましい化合物はビヒクルコントロール群と比較して8%を越える体重減少を生じるものである。
ここで引用される刊行物、特許出願及び特許を含む全ての文献を、あたかも各文献が個々にかつ特に出典明示により援用されることが示され、その全体がここに記載されている場合と同じ程度にその全体が出典明示により(法が許容する最大の範囲で)ここに援用される。
あらゆる表題及び副題は便宜のためだけにここで使用されており、本発明を決して限定するものとみなしてはならない。
ここに提供される任意のかつ全ての具体例又は例示的語句(例えば「のような」)の使用は、単に発明をより明らかにするためのものであり、特許請求の範囲に特に記載されていない限り、発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語も、請求項に記載していない要素が発明の実施に必須であることを示しているとみなしてはいけない。
ここでの特許文献の引用及び援用は便宜のためにのみなすもので、そのような特許文献の有効性、特許性及び/又は権利行使可能性についての見解を何ら反映するものではない。ここでの文献への言及は、それらが先行技術を構成することを自認するものではない。
ここで、「含む(comprise)」なる語は、「有する(include)」、「含む(contain)」又は「包含する(comprehend)」を広く意味するものと解釈されなければならない(EPOガイドラインC4.13)。
本発明は、適用可能な法律によって許容される、ここに添付される特許請求の範囲に記載された主題事項のあらゆる変形態様及び均等態様を含む。
NMRスペクトルは、5mmの選択インバース(SEI,1H及び13C)、5mmのブロードバンドインバース(BBI,1H,broad-band)及び5mmのquadro・nuclear(QNP,1H,13C)プローブヘッドをそれぞれ備えたBruker DRX300,Avance300,DRX400又はAV400機器で、300及び400MHzにて記録した。シフト(δ)は、内部参照標準としてのテトラメチルシランから下方場で百万分率(ppm)で与えられる。
HPLC方法A。 RP分析は、Merck-Hitachiシリーズ7000システム(Merck-HitachiポンプL-7100及びMerck-Hitachi自動サンプラーL-7200又はRheodyneサンプルインジェクター)で、HibarTMRT250-4,LichrosorbTMRP-18,5.0μm,4.0×250mm;30分以内、1.0ml/分での勾配溶出:溶媒A(水中0.1%TFA)中の20%から80%の溶媒B(アセトニトリル中0.1%TFA)、検出210nm、温度30℃を使用して実施した。
HPLC方法B。 RP精製は、Gilsonシステム(3基のGilson306ポンプ,Gilson170DAD検出器及びGilson215液体ハンドラー)で、Waters XTerra(登録商標)PrepRP18(10μm,30mm×150mm)、15分以内、40mL/分での勾配溶出:溶媒A(水中0.05%TFA)中の5%から95%の溶媒B(アセトニトリル)、検出210nm、室温温度を使用して実施した。プールしたフラクションは真空で蒸発乾固させるか、又はアセトニトリルが除去されるまで真空蒸発させ、ついで凍結させ、凍結乾燥させた。
HPLC方法C。 RP分析は、ShimadzuLC-20で、YMC-ODS,5.0μm,4.6×50mm;6分以内、ついで2分保持、2.5mL/分での勾配溶出:溶媒A(水中0.1%TFA)中の0%から30%溶媒B(アセトニトリル中0.1%TFA)、検出220nm、温度30℃を使用して実施した。
HPLC方法D。 RP分析は、ShimadzuLC-20で、YMC-ODS,5.0μm,4.6×50mm;8分以内、ついで2分保持、2.5mL/分での勾配溶出:溶媒A(水中0.1%TFA)中の0%から60%溶媒B(アセトニトリル中0.1%TFA)、検出220nm、温度30℃を使用して実施した。
HPLC方法E。 RP分析は、Shimadzuで、YMC-ODS,5.0μm,4.6×50mm;6分以内、ついで2分保持、2.5mL/分での勾配溶出:溶媒A(水中0.1%TFA)中の10%から80%溶媒B(アセトニトリル中0.1%TFA)、検出220nm、温度30℃を使用して実施した。
HPLC方法F。 RP精製は、Gilson Nebulaシリーズシステムで、Luna,5μm,21.2mm×250mm、15分以内、80mL/分での勾配溶出:溶媒A(水中0.1%TFA)中の5%から30%溶媒B(アセトニトリル中0.1%TFA)、検出220nm、温度25℃、注入容量30mLを使用して実施した。プールしたフラクションは、アセトニトリルが除去されるまで真空蒸発させ、ついで凍結させ乾燥させた。
HPLC-MS法G。 カラム:Waters Xterra MS C-18×3mm内径、バッファー:4分の線形勾配5%−95%、アセトニトリル中0.01%TFA、流量1.0ml/分。検出210nm(ダイオードアレイ検出器からのアナログ出力)、MS-検出イオン化モードAPI-ES、スキャン100−1000amuステップ0.1amu。
マイクロ波合成。 電子レンジ合成を適用する場合、反応は、PersonalChemistry(登録商標)のシングルモードEmrys Optimizer EXPにおいて密封したマイクロ波容器中でのマイクロ波照射によって加熱した。
Y及び/又はWが-N=であり、A、X、Z、及びR1がそれぞれ式Iに対して定義された通りであり、ここでは式Iaと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
R1がここで定義された通りである式A-1のアミンを、A、X、Y、Z、及びWがそれぞれここで定義された通りであり、Halが塩素又は臭素を表す式A-2のハロゲン置換ヘテロアリールと反応させ、式Iaの化合物を得ることができる。この反応は、還流までの温度において例えばジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中で実施することができる。式A-2の化合物は、例えば国際公開第03/066604A2号、Tetrahedron 2000, 56, 9655-9662、及びTetrahedron Lett. 2001, 42, 2779-2781に記載されている既知の手順に従って調製することができる。
Aがアリール又はヘテロアリールで、R-(C=O)NHCH2-で置換されていてもよいものであり、X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれ式Iに対して定義された通りであり、ここでは式Ibと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
X、Y、Z、W及びR1がそれぞれここで定義された通りであり、Aがアリール又はヘテロアリール基を表す式B-2のアミンを、活性化カルボン酸誘導体でアシル化して、式Ibの化合物を得ることができる。そのような活性化カルボン酸誘導体はそれぞれ式B-4又はB-3のカルボン酸塩化物又は無水物でありうる。この反応は、還流までの温度において例えばジクロロメタン又は酢酸のような適切な溶媒中で実施することができる。式B-5のカルボン酸をまた式B-2のアミンと反応させて式Ibのアミドを得ることができる。この反応は、還流までの温度において、例えばTHFのような適切な溶媒中で、カルボン酸を例えばHOBt/EDAcで活性化させることによって実施することができる。式B-2の化合物は、X、Y、Z、W及びR1がここで定義された通りであり、Aがアリール又はヘテロアリール基を表す式B-1のニトリルの水素化によって調製することができる。この反応は、例えばLiAlH4のような還元剤の存在下で還流までの温度において、例えばTHFのような適切な溶媒中で実施することができる。式B-1の化合物はここに記載した他の一般的手順に従って調製することができる。
Aがアリール又はヘテロアリールであり、X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれ式Iに対して定義した通りであり、ここでは式Icと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
X、Y、Z、W及びR1がそれぞれここで定義された通りであり、Aがアリール又はヘテロアリール基を表す式C-2のヒドロキシアミジンを、式C-3のカルボン酸塩化物又は無水物と反応させて式Icの化合物を得ることができる。この反応は、還流までの温度において例えばN,N-ジメチルアセトアミド又は酢酸のような適切な溶媒中で実施することができる。式C-2の化合物は、X、Y、Z、W及びR1がここで定義された通りであり、Aがアリール又はヘテロアリール基を表す式C-1のニトリルをヒドロキシルアミンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下で還流までの温度において、例えばエタノールと水のような適切な溶媒中で実施することができる。式C-1の化合物はここに記載した他の一般的手順に従って調製することができる。
X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれ式Iに対して定義した通りであり、ここでは式Idと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
X、Y、Z、W及びR1がここで定義された通りである式D-2のヒドロキシアミジンを、式D-3のカルボン酸塩化物又は無水物と反応させて式Idの化合物を得ることができる。この反応は、還流までの温度において例えばN,N-ジメチルアセトアミド又は酢酸のような適切な溶媒中で実施することができる。式D-2の化合物は、X、Y、Z、W及びR1がここで定義された通りである式D-1のニトリルをヒドロキシルアミンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下で還流までの温度において、例えばエタノールと水のような適切な溶媒中で実施することができる。
X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれ式Iに対して定義した通りであり、ここでは式Ieと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
X、Y、Z、W及びR1がそれぞれここで定義された通りであり、Halが塩素、臭素又はヨウ素を表す式E-1のベンジルハロゲン化物を、式E-2のアミンと反応させて式Ieの化合物を得ることができる。この反応は、例えば過剰の式E-2のアミン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で還流までの温度において、例えばエタノールような適切な溶媒中で実施することができる。式E-1の化合物は上に記載した一般的手順Dに従って調製することができる。
R11がR11a-CH-R11bによって表され、q、A、X、Y、Z、W及びZがそれぞれ式Iに対して定義した通りであり、ここでは式Ifと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
R11aとR11bがそれぞれここで定義された通りである式F-1のカルボニル化合物を、還元剤の存在下において、q、A、X、Y、Z、及びWがここで定義された通りである式F-2のアミンと反応させて、式Ifの化合物を得ることができる。この反応は、還流までの温度において、例えばテトラヒドロフラン又は1,2-ジクロロエタンのような適切な溶媒中で実施することができる。還元剤は、最終的には例えば酢酸のような酸性触媒の存在下で、例えばNaCNBH3又はNaBH(OAc)3でありうる。式F-2の化合物はここに記載した他の一般的手順に従って調製することができる。
Aがアリール又はヘテロアリールで、一般式R-(C=O)-の基で置換されていてもよいものであり、R、X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれ式Iに対して定義された通りであり、ここでは式Igと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
X、Y、Z、W、及びR1がここで定義された通りであり、Aがアリール又はヘテロアリール基を表す式G-1のシアノ化合物を、式G-2又はG-3の有機金属化合物と反応させ、ついで例えば塩酸水溶液で酸加水分解を行って、式Igの化合物を得ることができる。この反応は、還流までの温度において、例えばテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフラン/トルエンのような適切な溶媒中で実施することができる。式G-1の化合物はここに記載した他の一般的手順に従って調製することができる。
R11、q、A、X、Y、W及びZが式Iに対して定義された通りであり、ここでは式Ihと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
Halが塩素、臭素又はヨウ素を表す式H-1の化合物を、q、A、X、Y、Z、及びWがここで定義された通りである式H-2のアミンと反応させて、式Ihの化合物を得ることができる。この反応は、還流までの温度において、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル又は2-ブタノンのような適切な溶媒中で実施することができる。該反応は例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基と、例えばヨウ化カリウムのような触媒の存在下で実施することができる。式H-2の化合物はここに記載した他の一般的手順に従って調製することができる。
A、X、Y、W、Z及びR1がそれぞれ式Iに対して定義された通りであり、ここでは式Iiと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
X、Y、W、Z及びR1がそれぞれここで定義された通りであり、Halが塩素、臭素又はヨウ素を表す式I-1の化合物を、式I-2のボロン酸誘導体、又は対応するボロン酸エステル誘導体で、Aがここで定義された通りであるものと反応させて、式Ilの化合物を得ることができる。この反応は、例えば二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)と炭酸ナトリウムのような適切な触媒の存在下で150℃までの温度において、例えばアセトニトリル/水のような適切な溶媒中で実施することができる。この反応は、ハロゲン部分及びボロン酸部分が交換された反応物から出発して逆にして実施することもできる。この反応は上に記載したものと同様の条件下で実施することができる。
Aがアリール又はヘテロアリールで、R-(C=O)NR'Rで置換されていてもよいものであり、X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれ式Iに対して定義された通りであり、ここでは式Ijと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
A、X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれここで定義された通りである式J-2のカルボン酸を、式R'RNHのアミンと反応させて、式Ijのアミドを得ることができる。この反応は、還流までの温度において、例えばTHFのような適切な溶媒中で、例えばHOBt/EDACを用いてカルボン酸を活性化させることにより実施することができる。式J-2のカルボン酸は、A、X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれここで定義された通りである式J-1のニトリルの加水分解によって調製することができる。この反応は還流までの温度で例えば6Nの塩酸におけるように強酸性条件下で実施することができる。式J-1の化合物はここに記載した他の一般的手順に従って調製することができる。
Aがアリール又はヘテロアリールで、-CH2-NR'Rで置換されていてもよいものであり、X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれ式Iに対して定義された通りであり、ここでは式Ikと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
A、X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれ式Iに対して定義された通りである式K-2のカルボキシアルデヒドを、還元条件下で式R'RNHのアミンと反応させて式Ikのアミンを得ることができる。この反応は、還流までの温度において、例えばテトラヒドロフラン又は1,2-ジクロロエタンのような適切な溶媒中で実施することができる。還元剤は、最終的には例えば酢酸のような酸性触媒の存在下で、例えばNaCNBH3又はNaBH(OAc)3でありうる。式K-2のカルボキシアルデヒドは、A、X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれここに定義された通りである式K-1のニトリルから調製することができる。この反応は、例えばDIBAL-H又はLiAlH4のような還元剤の存在下で−40℃から還流までの温度において、例えばTHFのような適切な溶媒中で実施することができる。式K-1の化合物はここに記載した他の一般的手順に従って調製することができる。
Aがアリール又はヘテロアリールで、R-C(=O)NH-で置換されていてもよいものであり、X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれ式Iに対して定義された通りであり、ここでは式Ilと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれここで定義された通りであり、Aがアリール又はヘテロアリール基を表す式L-2の芳香族アミンを、活性化されたカルボン酸誘導体でアシル化させて、式Ilの化合物を得ることができる。そのような活性化カルボン酸誘導体はそれぞれ式L-4又はL-3のカルボン酸塩化物又は無水物でありうる。この反応は、還流までの温度で、例えばジクロロメタン又は酢酸のような適切な溶媒中において実施することができる。式L-5のカルボン酸をまた式L-2のアミンと反応させて式Ilのアミドを得ることができる。この反応は、還流までの温度において、例えばTHFのような適切な溶媒中で、カルボン酸を例えばHOBt/EDAcで活性化させることによって実施することができる。式L-2の化合物は、X、Y、Z、W及びR1がここで定義された通りであり、Aがアリール又はヘテロアリール基を表す式L-1のニトリル化合物の水素化によって調製することができる。この反応は、例えばFe粉末のような還元剤の存在下で還流までの温度において、例えばエタノール及び/又は水のような適切な溶媒中で実施することができる。他の還元条件は、3000psiまでの圧力で例えばPd/Cのような適切な触媒の存在下での水素ガスによる水素化でありうる。式L-1の化合物はここに記載した他の一般的手順に従って調製することができる。
Aがアリール又はヘテロアリールで、R-(CH)2-O-で置換されていてもよいものであり、X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれ式Iに対して定義された通りであり、ここでは式Imと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれここで定義された通りであり、Aがアリール又はヘテロアリール基を表す式M-1の芳香族アルコールを、LGが適切な離脱基、例えばハロゲンもしくはメシレートを表す式M-2の化合物を用いてアルキル化することができる。この反応は、還流までの温度において、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、例えばDMFのような適切な溶媒中において実施することができる。式M-1の化合物はここに記載した他の一般的手順に従って調製することができる。
Aがアリール又はヘテロアリールで、環状スルホンアミドで置換されていてもよいものであり、pが1−4で、X、Y、Z、W、及びR1がそれぞれ式Iに対して定義された通りであり、ここでは式Inと表示される式Iの化合物は、以下に概略を示すようにして調製することができる:
X、Y、Z、W及びR1がそれぞれここで定義された通りであり、Aがアリール又はヘテロアリール基を表す式N-1の芳香族アミンを、pが1−4であり、LG1とLG2が例えばハロゲンのような適切な離脱基を表す式N-2の活性化スルホン酸と反応させて式N-3の化合物を得ることができる。この反応は還流までの温度において例えばTEAのような塩基の存在下で例えばDMFのような適切な溶媒中において実施することができる。式N-3の化合物を閉環させて式Inの化合物を得ることができる。この反応は、例えばNaHのような塩基の存在下で還流までの温度において例えばDMFのような適切な溶媒中において実施することができる。式N-1の化合物はここに記載した他の一般的手順に従って調製してもよい。
1-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン二塩酸塩
2-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリジン(500mg,2.23mmol)、DMSO(2.0mL)及び1-イソプロピルピペラジン(3mL,23.4mmol)の混合物を撹拌し、100℃の油浴で一晩加熱した。反応混合物を水(75mL)に注ぎ、固形物を濾過によって単離し、水で洗浄し乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチルとメタノールの混合物(4:1)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Kiselgel60,0.040−0.63メッシュ)によって精製した。適切なフラクションを集めて600mg(85%)の1-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジンを得た。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ1.10(d,6H),2.63−2.68(m,4H),2.75(hept,1H),3.59−3.66(m,4H),6.69(d,1H),7.35−7.45(m,4H),7.67(dd,1H),8.40(d,1H)。
遊離塩基を0.5Nの塩酸溶液とエタノールの混合物中に溶解させた。溶解したところで、混合物を蒸発させ、ついでエタノールと共に再蒸発させた。固形残留物をエタノール(50mL)から再結晶させて、740mg(81%)の1-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン二塩酸塩を得た。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.32(d,6H),3.05−3.22(m,2H),3.45−3.67(m,5H),4.49−4.61(m,2H),4.9(brs,6H),7.23−7.31(m,1H),7.52(d,2H),7.73(d,2H),8.13−8.19(m,1H),8.42−8.46(m,1H),11.4(brs,1H)。
C18H22ClN3,2×HCl,2.5×H2Oの微量分析:
理論値: C:49.84%;H:6.74%;N:9.69%;
実測値: C:49.82%;H:6.66%,N:9.36%。
1-イソプロピル-4-[5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン二塩酸塩
2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリジン(200mg,0.91mmol)、無水DMSO(2.0mL)及び1-イソプロピルピペラジン(500mg,3.9mmol)の混合物を撹拌し、130℃の油浴で一晩、ついで150℃で4時間、加熱し、室温に2日放置し、最後に140℃で一晩加熱した。反応混合物を放置して冷却させた後、水(100mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機抽出物を水で洗浄し乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させて固形残留物を得て、これを0.5Nの塩酸(20mL)に溶解させた。小さな不溶性固形物を濾過によって除去し、水溶液を蒸発させて残留物を得、これを無水エタノールと共に再蒸発させた。得られた固形物を無水エタノールから再結晶させて、210mg(60%)の1-[5-(4-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン二塩酸塩を得た。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ1.51(d,6H),3.23−3.34(m,2H),3.49−3.59(m,1H),3.60−3.67(m,2H),3.86(s,3H),4.30−4.40(m,2H),4.64−4.71(m,2H),7.00(d,2H),7.19(d,1H),7.43(d,2H),8.20(d,1H),8.31(s,1H),12.9(brs,1H)。
C19H25N3O,2×HCl,3×H2Oの微量分析:
理論値: C:52.06%;H:7.59%;N:9.58%;
実測値: C:51.99%;H:7.47%,N:9.21%。
1-イソプロピル-4-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン二塩酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピリジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
融点=271−273℃。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.32(d,6H),3.05−3.21(m,2H),3.45−3.67(m,5H),4.50−4.61(m,2H),7.28(d,1H),7.46(d,2H),7.82(d,2H),8.17(d,1H),8.46(s,1H),11.4(brs,1H)。
C19H22F3N3O,2×HClの微量分析:
理論値: C:52.06%;H:5.52%;N:9.59%;
実測値: C:52.07%;H:5.53%,N:9.36%。
1-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}エタノン二塩酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-アセチルフェニル)ピリジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
融点=288−290℃。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.32(d,6H),2.61(s,3H),3.05−3.22(m,2H),3.40−3.67(m,5H),4.51−4.62(m,2H),7.27(d,1H),7.86(d,2H),8.03(d,2H),8.22(d,1H),8.55(s,1H),11.4(brs,1H)。
C20H25N3O,2×HCl,1.25×H2Oの微量分析:
理論値: C:57.35%;H:7.10%;N:10.03%;
実測値: C:57.06%;H:7.05%,N:9.78%。
1-[5-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン二塩酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.33(d,6H),3.05−3.20(m,2H),3.44−3.65(m,5H),4.50−4.60(m,2H),7.19−7.31(m,3H),7.43−7.54(m,1H),7.88(d,1H),8.24(s,1H),11.4(brs,1H)。
C18H21F2N3,2×HCl,0.5×H2Oの微量分析:
理論値: C:54.14%;H:6.06%;N:10.52%;
実測値: C:54.02%;H:6.04%,N:10.25%。
1-[5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン二塩酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.32(d,6H),3.06−3.20(m,2H),3.45−3.67(m,5H),4.49−4.59(m,2H),7.25−7.35(m,3H),7.70−7.77(m,2H),8.15(d,1H),8.40(s,1H),11.4(brs,1H)。
C18H22FN3,2×HCl,3.5×H2Oの微量分析:
理論値: C:49.66%;H:7.18%;N:9.65%;
実測値: C:50.01%;H:7.05%,N:9.47%。
1-[5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン塩酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(3-フルオロフェニル)ピリジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.32(d,6H),2.99−3.14(m,2H),3.36−3.67(m,5H),4.45−4.55(m,2H),7.06−7.19(m,2H),7.43−7.57(m,3H),8.02(d,1H),8.55(s,1H),11.0(brs,1H)。
C18H22FN3,HCl,0.5×H2Oの微量分析:
理論値: C:62.69%;H:7.01%;N:12.18%;
実測値: C:62.93%;H:6.88%,N:11.91%。
1-{5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン二塩酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)ピリジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.33(d,6H),3.06−3.22(m,2H),3.44−3.69(m,5H),4.50−4.61(m,2H),7.25−7.48(m,4H),7.59(t,1H),7.82(d,2H),8.03(d,1H),8.31(s,1H),11.4(brs,1H)。
C18H22FN3,2×HClの微量分析:
理論値: C:58.07%;H:6.50%;N:11.29%;
実測値: C:58.16%;H:6.61%,N:10.94%。
1-{4-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}エタノン二塩酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-アセチルフェニル)ピリジンと1-シクロペンチルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.47−1.63(m,2H),1.68−1.95(m,4H),1.96−2.09(m,2H),2.61(s,3H),3.03−3.19(m,2H),3.44−3.65(m,5H),4.47−4.57(m,2H),7.23(d,1H),7.85(d,2H),8.03(d,2H),8.19(d,1H),8.56(s,1H),11.5(brs,1H)。
C22H27N3O,2×HCl,2×H2Oの微量分析:
理論値: C:57.64%;H:7.26%;N:9.17%;
実測値: C:58.06%;H:7.23%,N:9.10%。
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンゾニトリル二塩酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-シアノフェニル)ピリジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.32(d,6H),3.04−3.19(m,2H),3.46−3.66(m,5H),4.52−4.62(m,2H),5.05(brs,6H),7.24(d,1H),7.91(s,4H),8.19(dd,1H),8.56(d,1H),11.4(brs,1H)。
C19H22N4,2×HCl,2.5×H2Oの微量分析:
理論値: C:53.78%;H:6.89%;N:13.20%;
実測値: C:53.51%;H:6.82%,N:12.59%。
(4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペリジン-1-イル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン塩酸
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジンと4-(2-ピロリジノエチル)ピペリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
融点=166−168℃。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ1.35−2.31(m,11H),2.76−2.97(m,2H),3.10−3.26(m,2H),3.38(t,2H),3.69−3.87(m,2H),4.48−4.67(m,2H),7.15(d,1H),7.64(d,2H),7.73(d,2H),8.09(d,1H),8.41(s,1H),12.2(brs,1H),15.5(brs,1H)。
1-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン二塩酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジンと1-(3-ピペリジノプロピル)ピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
HPLC(方法A):tr=12.05分(100%)。
1'-[6-(4-メタンスルホニルフェニル)ピリダジン-3-イル]-[1,4']ビピペリジニル
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-メタンスルホニルフェニル)ピリダジンと4-(ピペリジ-1-イル)ピペリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ1.24(t,J=6.82Hz,1H),1.38−1.51(m,2H),1.52−1.69(m,5H,1.98(d,J=12.63Hz,2H),2.47−2.63(m,4H),2.95−3.07(m,2H),3.09(s,3H),3.72(q,J=7.07Hz,1H),4.56(d,J=13.14Hz,2H),7.01(d,J=9.60Hz,1H),7.67(d,J=9.60Hz,1H),8.02(d,J=8.59Hz,2H),8.20(d,J=8.59Hz,2H)。
C21H28N4O2S,0.25×H2Oの微量分析:
理論値: C:62.27%;H:7.09%;N:13.83%;
実測値: C:61.85%;H:6.84%;N:1,3,49%。
ジメチル-(3-{4-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}プロピル)アミン二塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジンと(3-ジメチルアミノプロパ-1-イル)ピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,D2O)δ2.06−2.35(m,2H),2.85(s,5H),3.13−3.23(m,2H),3.23−3.32(m,2H),3.49(s,3H),4.70(s,7H),7.68(d,J=10.11Hz,1H),7.78(d,J=8.59Hz,2H),7.90(d,J=8.59Hz,2H),8.08(d,J=9.60Hz,1H)。
C20H26N5F3,2×HCl,2.75×H2Oの微量分析:
理論値: C:46.56%;H:6.54%;N:13.57%;
実測値: C:46.53%;H:6.35%;N:13.32%。
3-[4-(1-メチルピペリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン
表題化合物を3-クロロ-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジンと(1-メチルピペリジン-3-イルメチル)ピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ1.12−1.31(m,1H),1.71−2.01(m,2H),2.54−2.97(m,4H),3.04−3.33(m,3H),3.40(d,J=10.61Hz,1H),3.53−3.86(m,9H),4.62(brs,1H),7.78(d,J=10.11Hz,1H),7.91(d,J=8.08Hz,2H),8.23−8.37(m,3H)。
3-[4-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル]-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン二塩酸塩
表題化合物を3-クロロ-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジンと(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ1.48−1.64(m,2H),2.05−2.20(m,3H),2.68−2.79(m,3H),2.94(t,J=11.87Hz,2H)3.06−3.25(m,4H)3.69(d,J=12.13Hz,4H)4.58(d,J=13.64Hz,2H)7.65(d,J=9.60Hz,1H)7.89(d,J=8.59Hz,2H)8.23(d,J=9.60Hz,1H)8.29(d,J=8.08Hz,2H)。
C22H28N5F3の微量分析,2×HCl,2.75×H2O:
理論値: C:48.85%;H:6.43%;N:12.95%
実測値: C:49.00%;H:6.23%;N 12.80%。
4-{6-[4-(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル}ベンゾニトリル塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-シアノフェニル)ピリダジンと(1-メチルピペリジン-4-イルメチル)ピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,D2O)δ1.45−1.62(m,2H),2.06(d,J=14.15Hz,2H),2.17−2.32(m,1H),2.74−2.84(m,3H),2.98(t,1H),3.19(d,J=7.07Hz,2H),3.25−3.63(m,7H),3.80−4.30(broad m,3H),7.66(d,1H),7.78(d,2H),7.87(d,2H),8.06(d,J=10.11Hz,1H)。
4-{6-[4-(1-メチルピペリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル]ピリダジン-3-イル}ベンゾニトリル三塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-シアノフェニル)ピリダジンと(1-メチルピペリジン-3-イルメチル)ピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,D2O)δ1.30(m,1H),1.74(m,1H),1.99(m,2H),2.41(dd,J=6.82,3.28Hz,1H),2.84(m,5H),3.21(d,J=6.57Hz,2H),3.49(m,6H),4.03(m,4H),7.81(m,3H)7.91(d,2H),8.17(d,J=9.60Hz,1H)。
C22H28N6,3×HCl,3.75×H2Oの微量分析:
理論値: C:47.75%;H:7.01%;N:15.18%
実測値: C:47.99%;H:6.96%;N:15.01%。
(S)-3-(4-ブチルスルファニルフェニル)-6-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)ピリダジン塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-ブチルスルファニルフェニル)ピリダジンと(2S)-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,D2O)δ0.74(t,J=7.33Hz,3H),1.00(t,J=7.07Hz,2H),1.27(m,2H),1.49(m,2H),2.04(m,5H)2.88(t,J=7.58Hz,2H),3.24(m,6H),3.62(m,3H),4.46(m,J=6.06Hz,1H),7.28(d,J=8.59Hz,2H),7.47(d,J=10.11Hz,1H),7.55(d,J=8.59Hz,2H),8.00(d,J=9.60Hz,1H)。
(S)-3-(4-エタンスルホニルフェニル)-6-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)ピリダジン塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-エタンスルホニルフェニル)ピリダジンと(2S)-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,D2O)δ1.12(t,J=7.33Hz,3H),2.10(m,8H),3.16(m,2H),3.27(q,J=7.58Hz,2H),3.36(m,2H),3.47(m,1H),3.67(m,2H),3.82(s,1H),4.59(m,1H),7.42(d,J=9.60Hz,1H),7.87(m,2H),7.94(m,2H),8.02(d,J=9.60Hz,1H)。
(S)-3-(4-エタンスルフィニルフェニル)-6-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)ピリダジン塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-エタンスルフィニルフェニル)ピリダジンと(2S)-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,D2O)δ1.03(t,J=7.33Hz,3H),2.04(m,8H),2.89(m,1H),3.02(m,3H),3.31(m,3H),3.57(m,2H),3.79(m,1H),4.50(q,J=5.73Hz,1H),7.33(d,J=9.60Hz,1H),7.65(d,J=7.07Hz,2H),7.89(d,J=8.08Hz,2H),7.97(d,J=9.60Hz,1H)。
(S)-3-(4-エチルスルファニルフェニル)-6-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)ピリダジン塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-エチルスルファニルフェニル)ピリダジンと(2S)-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CD3OD)δ1.37(t,J=7.33Hz,3H),2.20(m,7H),3.10(q,J=7.07Hz,2H),3.47(m,6H),3.84(brs,2H),3.97(brs,1H),4.73(brs,1H),7.52(d,J=7.58Hz,2H),7.91(m,J=7.58Hz,3H),8.41(m,1H)。
5-(4-クロロフェニル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン二塩酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-クロロフェニル)ピリミジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.33(d,J=6.41Hz,6H),3.08(m,2H),3.53(m,5H),4.82(d,J=13.94Hz,2H),7.54(d,J=8.67Hz,2H),7.74(d,J=8.67Hz,2H),8.82(s,2H)。
C17H21N4Cl,2×HClの微量分析:
理論値: C:52.39%;H:5.95%;N:14.37%;
実測値: C:52.90%;H:6.04%;N:14.18%。
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン塩酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ1.31(d,J=6.57Hz,6H),3.05(m,2H),3.51(m,5H),4.82(d,J=14.65Hz,2H),7.81(d,J=8.08Hz,2H),7.93(d,J=8.08Hz,2H),8.89(m,2H),11.23(brs,1H)。
C18H21F3N4,1.75×HClの微量分析:
理論値: C:52.20%;H:5.54%;N:13.53%;
実測値: C:52.41%;H:5.54%;N:13.26%。
4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンゾニトリル二塩酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-シアノフェニル)ピリミジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ1.31(d,J=6.57Hz,6H),3.07(m,2H),3.52(m,5H),4.81(d,J=14.15Hz,2H),7.93(s,4H),8.91(s,2H),11.34(brs,1H)。
C18H21N5,2×HCl,0.75×H2Oの微量分析:
理論値: C:54.90%;H:6.27%;N:17.78%;
実測値: C:55.23%;H:6.45%;N:17.54%。
5-(4-フルオロフェニル)-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン・ジメタンスルホン酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)ピリミジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6+D2O)δ1.29(d,J=7.07Hz,6H),2.39(s,6H),3.10(m,2H),3.32(t,J=12.38Hz,2H),3.55(m,3H),7.31(t,J=8.84Hz,2H),7.73(dd,J=8.84,5.31Hz,2H),8.79(s,2H),9.52(brs,1H)。
C17H21N4F,2×CH3SO3Hの微量分析:
理論値: C:46.33%;H:5.93%;N:11.37%;
実測値: C:46.05%;H:6.07%;N:11.06%。
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピリミジン・ジメタンスルホン酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピリミジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6+D2O)δ1.31(d,J=6.57Hz,6H),2.41(s,6H),3.12(m,2H),3.34(t,J=12.13Hz,2H),3.56(m,3H),4.86(d,J=14.15Hz,2H),7.48(d,J=8.08Hz,2H),7.83(d,J=8.59Hz,2H),8.84(s,2H)。
C18H21F3N4O,2×CH3SO3H,0.75×H2Oの微量分析:
理論値: C:41.99%;H:5.37%;N:9.79%;
実測値: C:42.17%;H:5.34%;N:9.74%。
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジン・ジメタンスルホン酸塩
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-メトキシフェニル)ピリミジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ1.29(d,J=6.57Hz,6H),2.40(s,6H),3.07(m,2H),3.31(t,J=12.13Hz,2H),3.54(m,J=11.37,11.37Hz,3H),3.79(s,3H),4.81(d,J=14.15Hz,2H),7.03(d,J=8.59Hz,2H),7.61(d,J=9.10Hz,2H),8.75(s,2H),9.52(brs,1H)。
(S)-3-(2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル)-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン二塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジンと(2S)-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CD3OD)δ2.20(m,8H),3.31(m,2H),3.48(m,2H),3.62(m,1H),3.86(m,3H),4.80(m,1H),7.91(m,J=8.59Hz,3H),8.20(d,J=8.08Hz,2H),8.45(d,J=9.60Hz,1H)。
C20H23F3N4,2×HCl,3×H2Oの微量分析:
理論値: C:47.72%;H:6.21%;N:11.13%;
実測値: C:47.95%;H:6.35%;N:10.92%。
N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-アセチルアミノフェニル)ピリダジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ1.10(d,6H),2.20(m,3H),2.68(m,4H),2.75(m,1H),3.73(m,4H),6.97(d,J=9.60Hz,1H),7.38(s,1H),7.61(dd,J=9.10,5.05Hz,3H),7.96(d,J=8.59Hz,2H)。
[1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-[6-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピリダジン-3-イル]アミン
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-メトキシ-3-フルオロフェニル)ピリダジンと4-アミノ-1-(1-エチルプロピル)ピペリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CD3OD)δ0.93(m,6H),1.47(m,7H),2.07(d,J=11.62Hz,2H),2.20(m,1H),2.45(m,2H),2.83(d,J=12.13Hz,2H),3.85(m,1H),3.91(s,3H),6.90(d,J=9.10Hz,1H),7.17(t,J=8.59Hz,1H),7.68(m,3H)。
[1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-[6-(4-メタンスルホニルフェニル)ピリダジン-3-イル]アミン
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-メタンスルホニルフェニル)ピリダジンと4-アミノ-1-(1-エチルプロピル)ピペリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CD3OD)δ0.93(m,6H),1.49(m,7H),2.08(d,J=11.62Hz,1H),2.23(m,1H),2.48(m,2H),2.85(d,J=12.13Hz,2H),3.16(s,3H),3.90(m,1H),6.96(d,J=9.60Hz,1H),7.83(d,J=9.60Hz,1H),8.03(d,J=8.59Hz,2H),8.19(d,J=8.59Hz,2H)。
C21H30N4O2Sの微量分析:
理論値: C:62.66%;H:7.51%;N:13.92%;
実測値: C:62.38%;H:7.58%;N:13.31%。
1-イソプロピル-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ1.00(d,J=6.57Hz,6H),2.52(m,4H),2.69(m,1H),3.55(m,4H),6.93(d,J=9.09Hz,1H),7.75(m,2H),7.85(m,2H),7.93(dd,J=8.84,2.78Hz,1H),8.53(d,J=2.53Hz,1H)。
C19H22F3N3の微量分析:
理論値: C:65.31%;H:3.35%;N:12.03%;
実測値: C:65.08%;H:6.23%;N:12.05%。
3-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン二塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-フェニル)ピリダジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ1.32(d,J=6.57Hz,6H),3.18(m,2H),3.53(m,J=12.13Hz,3H),3.75(t,J=12.38Hz,2H),4.32(s,4H),4.60(d,J=13.64Hz,2H),7.05(d,J=8.08Hz,1H),7.59(m,2H),7.95(d,J=10.11Hz,1H),8.37(d,J=9.60Hz,1H),11.68(brs,1H)。
C19H24N4O2,2×HClの微量分析:
理論値: C:55.21%;H:6.34%;N:13.55%;
実測値: C:55.25%;H:6.40%;N:13.55%。
4-{6-[1-(1-エチルプロピル)ピペリジン-4-イルアミノ]ピリダジン-3-イル}ベンゾニトリル
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-シアノフェニル)ピリダジンと4-アミノ-1-(1-エチルプロピル)ピペリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ0.87(t,J=7.33Hz,6H),1.35(m,7H),1.98(m,2H),2.17(m,1H),2.36(t,J=10.36Hz,2H),2.71(m,J=12.13Hz,2H),6.89(d,J=9.60Hz,1H),7.09(d,J=7.58Hz,1H),7.91(m,3H),8.17(d,J=8.08Hz,2H)。
ジメチル(2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}エチル)アミン
表題化合物を、2-クロロ-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジンと(2-ジメチルアミノエチル)-ピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ2.29(s,6H),2.53(m,4H),2.61(m,4H),3.64(m,4H),6.72(d,J=9.10Hz,1H),7.64(m,4H),7.72(dd,J=9.10,2.53Hz,1H),8.45(d,J=2.53Hz,1H)。
1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン
表題化合物を、4-(5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル)ピペラジンと4-クロロ-テトラヒドロピランから出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ1.63(m,2H),1.82(m,2H),2.50(m,1H),2.70(m,4H),3.40(t,J=10.86Hz,2H),3.64(m,4H),4.05(dd,J=11.12,4.04Hz,2H),6.73(d,J=9.10Hz,1H),7.64(m,4H),7.73(dd,J=9.10,2.53Hz,1H),8.46(d,J=2.53Hz,1H)。
1-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン-3-イル]ピペリジン-3-イルアミン塩酸塩
3-クロロ-6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン(0.2g,0.77mmol),3-アミノピペリジン二塩酸塩(0.27g,1.54mmol)と炭酸カリウム(0.53g,3.87mmol)を、20mLのマイクロ波容器中においてアセトン(4mL)に混合した。反応混合物を電子レンジ中において120℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過し、沈殿物をMeOHで洗浄した。組み合わせた有機相を蒸発させた。粗油を、溶離剤としてジクロロメタン/MeOH(9:1)を使用してシリカゲルカラム(0.04−0.063メッシュ)で精製した。これにより、110mgの油を得て、これをMeOHに溶解させ、濃HCl(5mL)で酸性化した。混合物を蒸発させ、残留物をMeOH(1mL)に溶解させ、エーテル(100mL)を撹拌しながら加えた。混合物を蒸発させて、76mg(25%)の表題化合物を黄色固形物として得た。
融点=97−135℃。
1H NMR(400mHz,CD3OD)δ1.74(m,2H)1.93(m,1H)2.16(m,1H)3.35(m,3H)3.44(m,1H)4.14(d,d,1H)4.45(d,d,1H)4.97(s,3H)7.39(d,1H)7.75(d,2H)7.78(s,2H)7.95(s,1H)8.13(d,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=323;tr=1.117分。
N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}アセトアミド二塩酸塩
工程1:
4-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジルアミン
THF(1.1mL,1.1mmol)中のLiAlH4の1M溶液と無水THF(10mL)の混合物を窒素雰囲気下に配した。無水THF(5mL)中の4-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(306mg,1.0mmol,実施例10のようにして調製した)の溶液を滴下して加えた。ついで、反応混合物を室温で3時間撹拌し、1NのNaOHで急冷した。混合物を濾過し、揮発物を除去した。残留物をTHFと共に再蒸発させて、310mg(100%)の4-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジルアミンを得た。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ1.10(d,6H),2.63−2.68(m,4H),2.75(hept,1H),3.59−3.64(m,4H),3.90(s,2H),6.70(d,1H),7.37(d,2H),7.48(d,2H),7.71(dd,1H),8.44(d,1H)。
工程2:
上記ベンジルアミン(310mg,1.0mmol)、氷酢酸(15mL)及び無水酢酸(0.2mL,2.1mmol)の混合物を室温で2日撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を、酢酸エチル(200mL)及び2Mの炭酸ナトリウム(50mL)の混合物と共に撹拌した。相を分離させ、有機相を乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて固形残留物を得て、これを少量のアセトニトリルと共に撹拌した。固形物を濾過によって単離し、乾燥させて250mg(71%)のN-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}アセトアミドを得た。
融点=188−190℃。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ1.10(d,6H),2.03(s,3H),2.64−2.68(m,4H),2.75(hept,1H),3.58−3.66(m,4H),4.46(d,2H),5.83(brs,1H),6.72(d,1H),7.33(d,2H),7.47(d,2H),7.68(dd,1H),8.43(d,1H)。
遊離塩基(250mg)を0.5Nの塩酸溶液に溶解させた。溶解したところで、混合物を 蒸発させ、ついでアセトニトリルと共に再蒸発させた。固形残留物を酢酸エチルと共に撹拌し、濾過し、乾燥させて、270mg(69%)の表題化合物を得た。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.32(d,6H),1.89(s,3H),3.05−3.21(m,2H),3.45−3.66(m,5H),4.28(d,2H),4.48−4.59(m,2H),7.27(d,1H),7.34(d,2H),7.64(d,2H),8.16(d,1H),8.40(s,1H),8.45(t,1H),11.3(brs,1H)。
C21H28N4O,2×HCl,1.5×H2Oの微量分析:
理論値: C:55.75%;H:7.35%;N:12.38%;
実測値: C:55.53%;H:7.38%,N:12.17%。
1-イソプロピル-4-{5-[4-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}ピペラジン塩酸塩
工程1:
N-ヒドロキシ-4-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミジン
4-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(330mg,1.1mmol,実施例10のようにして調製した)、エタノール(15mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(225mg,3.2mmol)、炭酸カリウム(240mg,1.7mmol)及び水(1.5mL)の混合物を還流温度で一晩撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却させ、固形物を濾過によって単離し、乾燥させた。ついで、固形物を水(10mL)と共に撹拌して無機残留物を除去した。混合物を濾過し、固形物を水と少量のエタノールで洗浄した。真空乾燥によって260mg(71%)のN-ヒドロキシ-4-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ベンズアミジンを得た。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.00(d,6H),2.50−2.55(m,4H),2.67(hept,1H),3.49−3.54(m,4H),5.81(brs,2H),6.88(d,1H),7.62(d,2H),7.73(d,2H),7.86(dd,1H),8.48(d,1H),9.65(s,1H)。
上記N-ヒドロキシベンズアミジン(260mg,0.76mmol)、氷酢酸(10mL)及び無水酢酸(0.56mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。ついで、反応混合物を還流温度で45分間加熱した。混合物を蒸発させて油性残留物を得て、これを酢酸エチル(100mL)と2Mの炭酸ナトリウム(25mL)の混合物と共に撹拌した。相を分離させ、有機相を乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて固形残留物を得て、これをアセトニトリルと共に煮沸させた。混合物を放置して冷却させ、固形物を濾過によって単離し、乾燥させて、110mg(28%)の1-イソプロピル-4-{5-[4-(5-メチル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}ピペラジンを得た。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ1.11(d,6H),2.64−2.69(m,4H),2.67(s,3H),2.75(hept,1H),3.63−3.67(m,4H),6.73(d,1H),7.63(d,2H),7.76(dd,1H),8.10(d,2H),8.50(d,1H)。
遊離塩基(110mg)を0.5Nの塩酸溶液に溶解させた。溶解したところで、混合物を 蒸発させ、ついでアセトニトリルと共に再蒸発させた。固形残留物を無水エタノールから再結晶させて、120mg(28%)の表題化合物を得た。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.32(d,6H),2.69(s,3H),3.06−3.23(m,2H),3.40−3.66(m,5H),4.51−4.63(m,2H),7.29(d,1H),7.90(d,2H),8.07(d,2H),8.23(d,1H),8.54(s,1H),11.3(brs,1H)。
1-(5-(5-(4-クロロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジン
工程1:
6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ニコチンニトリル塩酸塩
2-クロロピリジン-5-カルボニトリル(5.0g,36.1mmol)、DMSO(10mL)及び1-イソプロピルピペラジン(10.7mL,75.8mmol)の混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、100℃の油浴で3時間加熱した。反応混合物を放置して冷却させた後、冷水(500mL)中に注いだ。固形物を濾過によって単離し、水で洗浄し乾燥させ、6.8g(82%)の6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ニコチンニトリルを得た。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ1.08(d,6H),2.59−2.64(m,4H),2.75(hept,1H),3.67−3.72(m,4H),6.59(d,1H),7.60(dd,1H),8.40(d,1H)。
遊離塩基(500mg)をメタノール(50mL)に溶解させ、1Nの塩酸溶液(3mL)を加えた。混合物を蒸発させ、ついでエタノールと共に再蒸発させた。固形残留物を2-プロパノールと共に撹拌し、濾過し、乾燥させて、570mg(98%)の6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ニコチンニトリル塩酸塩を得た。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.30(d,6H),2.97−3.12(m,2H),3.41−3.61(m,5H),4.52−4.63(m,2H),7.06(d,1H),7.97(dd,1H),8.56(d,1H),11.5(brs,1H)。
N-ヒドロキシ-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ニコチンアミジン
6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ニコチンニトリル(2.3g、10mmol)、エタノール(25mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.1g、30mmol)、炭酸カリウム(2.2g,16mmol)及び水(5mL)の混合物を室温で30分、ついで還流温度で3時間撹拌した。反応混合物を室温に2日間放置した後、形成した固形物を濾過によって単離した。固形物を乾燥させ、エタノール(200mL)と共に煮沸し、熱いまま濾過して無機不純物を除去した。濾液を蒸発させて、2.0g(76%)のN-ヒドロキシ-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ニコチンアミジンを得た。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ0.98(d,6H),2.67(hept,1H),3.31−3.51(m,8H),5.74(brs,2H),6.79(d,1H),7.75(dd,1H),8.38(d,1H),9.4(brs,1H)。
上記N-ヒドロキシニコチンアミジン(263mg,1.0mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)中に溶解させ、塩化4-クロロメチルベンゾイル(190mg,1.0mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、ついで105℃で2時間加熱した。混合物を放置して室温まで冷却させた後、濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。これにより、280mg(65%)の1-(5-(5-(4-クロロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジン塩酸塩が得られた。該塩酸塩(400mg)を水(30mL)と共に撹拌し、炭酸カリウム溶液をアルカリ反応まで加えた。混合物を数回分の酢酸エチル(全100mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ、蒸発させて、300mgの1-(5-(5-(4-クロロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジンを得た。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ1.09(d,6H),2.59−2.67(m,4H),2.68−2.80(m,1H),3.66−3.72(m,4H),4.66(s,2H),6.71(d,1H),7.57(d,2H),8.16(dd,1H),8.20(d,2H),8.95(d,1H)。
4-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル][1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}ベンゾニトリル塩酸塩
表題化合物を、N-ヒドロキシ-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ニコチンアミジンと塩化4-シアノベンゾイルから出発して、実施例41に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ1.50(d,6H),2.86−3.03(m,2H),3.41−3.55(m,3H),3.97−4.10(m,2H),4.49−4.60(m,2H),6.78(d,1H),7.87(d,2H),8.25(dd,1H),8.33(d,2H),8.96(d,1H),12.9(brs,1H)。
1-[5-(5-シクロプロピル[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジン・ジメタンスルホン酸塩
表題化合物を、N-ヒドロキシ-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ニコチンアミジンと塩化シクロプロピルカルボニルから出発して、実施例42に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ1.26−1.32(m,4H),1.45(d,6H),2.20−2.28(m,1H),2.80(s,6H),3.29−3.45(m,2H),3.54−3.69(m,3H),4.02−4.16(m,2H),4.59−4.70(m,2H),7.31(d,1H),8.42(dd,1H),8.72(d,1H),10.9(brs,1H)。
1-イソプロピル-4-{5-[5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジン二塩酸塩
1-(5-(5-(4-クロロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジン塩酸塩(280mg,0.65mmol,実施例41の記載のようにして調製)96%エタノール(20mL)及びピペリジン(0.2mL,2.1mmol)の混合物を還流温度で4時間加熱した。混合物を蒸発させて固形残留物を得て、これを、ジクロロメタンとメタノールの混合物(7:3)で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー(75g,Kiselgel60,メッシュ0.040−0.63)によって精製した。適切なフラクションを集め、310mg(100%)の1-イソプロピル-4-{5-[5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}ピペラジンを得た。遊離塩基(310mg)をエタノール(20mL)に溶解させ、1Nの塩酸溶液(1.5mL)を加えた。溶解したところで、混合物を蒸発させ、固形残留物をエタノールから再結晶化させて、240mg(67%)の表題化合物を得た。
1H NMR(300mHz,D2O)δ1.42(d,6H),1.61−1.94(m,6H),3.12−3.50(m,8H),3.55−3.69(m,1H),3.82−4.05(m,4H),4.37(s,2H),7.02(d,1H),7.73(d,2H),8.12(d,1H),8.18(d,2H),8.64(s,1H)。
1-(4-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル][1,2,4]オキサジアゾール-5-イル}ベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸アミド二塩酸塩
表題化合物を1-(5-(5-(4-クロロメチルフェニル)[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジンとイソニペコトアミドから出発して、実施例44に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ1.32(d,6H),1.85−1.97(m,3H),2.26−2.40(m,1H),2.87−3.24(m,4H),3.29−3.62(m,6H),4.36−4.48(m,2H),4.53−4.65(m,2H),6.88−7.04(2xbrs,1H),7.17(d,1H),7.38−7.52(2xbrs,1H),7.90−8.00(m,2H),8.19−8.28(m,3H),8.84(s,1H),11.0(brs,1H),11.3(brs,1H)。
1-プロパ-1-イル-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン
表題化合物を、4-(5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル)ピペラジンとプロピオンアルデヒドから出発して、実施例213に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ0.95(t,3H),1.57(m,2H),2.37(m,2H),2.58(m,4H),3.64(m,4H),6.73(d,J=9.10Hz,1H),7.64(m,4H),7.72(dd,J=9.10,2.53Hz,1H),8.46(d,J=2.53Hz,1H)。
1-シクロヘキシル-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン塩酸塩
表題化合物を、4-(5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル)ピペラジンとシクロヘキサノンから出発して、実施例213に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ1.18(m,3H),1.46(m,2H),1.62(m,1H),1.82(m,2H),2.18(m,2H),3.17(m,3H),3.59(m,4H),4.53(d,2H),7.25(d,J=9.09Hz,1H),7.81(d,J=8.08Hz,2H),7.93(d,J=8.59Hz,2H),8.18(m,1H),8.54(d,J=2.53Hz,1H),11.47(brs,1H)。
1-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}エタノン
無水THF(5mL)中の4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]ベンゾニトリル(0.36g,1.17mmol,実施例1に記載されたものと同様の手順によって調製)の懸濁液に、トルエン/THF中の1.4Mの臭化メチルマグネシウム溶液を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、1Mの塩酸(7mL)を加え、溶液を1時間撹拌した。混合物を過剰のNaHCO3溶液の添加によってアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を辱押し、固形物をエタノールから再結晶させて表題化合物163mg(43%)を得た。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J=6.57Hz,6H),2.57(m,4H),2.62(s,3H),2.71(m,1H),3.66(m,4H),7.37(d,J=9.60Hz,1H),8.04(m,J=9.10,9.10Hz,3H),8.19(d,J=8.59Hz,2H)。
微量分析 C19H24N4O:
理論値: C:70.34%;H:7.46%;N:17.27%;
実測値: C:70.07%;H:7.37%;N:17.18%。
1-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}プロパン-2-オン塩酸塩
表題化合物を、4-(5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル)ピペラジンとクロロアセトンから出発して、実施例55に記載されたものと同様の手順によって調製した。
1H NMR(400mHz,CD3OD)δ2.29(s,3H),3.79(m,8H),4.49(s,2H),7.59(d,J=9.60Hz,1H),7.82(m,2H),7.89(m,2H),8.42(m,1H),8.50(dd,J=9.35,2.27Hz,1H)。
N,N-ジメチル2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}アセトアミド塩酸塩
表題化合物を、4-(5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル)ピペラジンと2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドから出発して、実施例55に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ2.95(m,6H),3.45(m,6H),4.48(m,4H),7.20(d,J=9.10Hz,1H),7.80(d,J=8.08Hz,2H),7.92(d,J=8.08Hz,2H),8.16(dd,J=9.09,2.53Hz,1H),8.57(d,J=2.02Hz,1H),10.37(brs,1H)。
3-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}プロピオンニトリル
表題化合物を、4-(5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル)ピペラジンと3-ブロモプロピオンニトリルから出発して、実施例55に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ2.54(m,4H),2.62(t,J=6.57Hz,2H),2.73(t,J=6.32Hz,2H),3.58(m,4H),6.97(d,J=8.59Hz,1H),7.76(m,2H),7.86(m,2H),7.94(dd,J=8.59,2.53Hz,1H),8.54(d,J=2.53Hz,1H)。
ジエチル-(2-{4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-イル}エチル)アミン
表題化合物を、4-(5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル)ピペラジンと塩化2-ジエチルアミノエチルから出発して、実施例55に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ1.05(t,J=7.07Hz,6H),2.61(m,12H),3.63(m,4H),6.73(d,J=9.10Hz,1H),7.64(m,4H),7.72(dd,J=9.10,2.53Hz,1H),8.46(d,J=2.53Hz,1H)。
1-(2-メトキシエチル)-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン
表題化合物を、4-(5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル)ピペラジンと臭化2-メトキシエチルから出発して、実施例55に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ2.65(m,6H),3.39(s,3H),3.57(t,J=5.56Hz,2H),3.66(m,4H),6.73(d,J=8.59Hz,1H),7.64(m,4H),7.72(dd,J=8.59,2.53Hz,1H),8.46(d,J=2.53Hz,1H)。
1-アリル-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン塩酸塩
表題化合物を、4-(5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル)ピペラジンとヨウ化アリルから出発して、実施例55に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ3.08(d,J=9.10Hz,2H),3.80(d,J=3.54Hz,2H),4.29(s,4H),4.55(d,J=14.15Hz,2H),5.54(m,2H),6.06(m,1H),7.24(d,J=9.09Hz,1H),7.81(d,J=8.08Hz,2H),7.92(d,J=8.08Hz,2H),8.19(dd,J=9.10,2.53Hz,1H),8.55(d,J=2.53Hz,1H),11.77(brs,1H)。
1-イソプロピル-4-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン-3-イル]-[1,4]ジアゼパン二塩酸塩
4-[6-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリダジン-3-イル]-[1,4]ジアゼパン二塩酸塩(0.028g,0.071mmol)をTHF(4mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.022g,0.21mmol)を加えた。水素化ナトリウム(0.0085g,0.35mmol)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。無水N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)と2-クロロプロパン(0.056g,0.71mmol)を加え、反応混合物を電子レンジ中において160℃で30分と180℃で30分加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン/MeOH(9:1)を溶離剤として用いるシリカゲルカラム(0.04−0.063メッシュ)で精製した。これにより、幾つかの成分を含む粗油を得て、これを、方法Bを使用して分取HPLCによって更に精製した。これにより9mgの油を得て、これをMeOH中に溶解させた。ジエチルエーテル中のHClの添加により、6.5mg(21%)の表題化合物を油性の二塩酸塩として得た。
1H NMR(400mHz,CD3OD)δ1.38(d,J=6.57Hz,6H),2.23−2.46(m,2H),3.32−3.52(m,2H),3.53−3.85(m,4H),3.88−4.15(m,2H),4.26−4.55(m,1H),7.60(d,J=9.60Hz,1H),7.84(d,J=8.08Hz,2H),8.05-8.28(m,3H)
LC-MS(方法G):M+1=365;tr=1.178分。
N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
工程1:
4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル:
20mLのマイクロ波容器中においてクロロピラジン(2.3g,20mmol)とトリエチルアミン(3g,30mmol)をアセトン(8mL)中で混合した。1-イソプロピルピペラジン(2.8g,22mmol)を加え、反応混合物を電子レンジ中において120℃で3300秒加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン/MeOH(9:1)を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで精製した。収量:1.64g固形物4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ1.08(d,J=6.57Hz,6H)2.61−2.65(m,4H)2.68−2.77(m,1H)3.58−3.62(m,J=4.55Hz,4H)7.70−7.91(m,1H)8.03−8.08(m,1H)8.13(s,6H)。
13C NMR(400mHz,CDCl3)δ18.82,45.16,48.66,54.94,77.17,77.48,77.80,131.30,133.10,142.00,155.30。
5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル:
4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル(1.0g,4.8mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、溶液を氷浴に配し、非常に悪い収率であるが文献(Tetrahedron 44,10,1988,2977-2984)に従って臭素化した。N-ブロモスクシンイミド(3.45g,19.4mmol)を0℃でゆっくりと加えた後、室温に一晩放置した。反応は観察されなかった。更に3.45gのN-ブロモスクシンイミドを8時間の間、加えた後、反応混合物を室温に2日間放置した。濃Na2CO3水溶液を加え、混合物をジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、蒸発させた。油性残留物を、ジクロロメタン/MeOH(9:1)を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで精製した。収量:油として196mg(28%)の5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ1.09(d,J=6.57Hz,6H)2.55−2.67(m,4H)2.72−2.83(m,1H)3.44−3.65(m,4H)7.87(s,1H)8.12(s,1H)。
13C NMR(400mHz,CDCl3)δ18.71,30.05,45.19,48.39,48.68,54.92,126.04,130.51,144.16,154.31。
5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル(0.196g,0.68mmol)、4-アセトアミドフェニルボロン酸(0.123g,0.69mmol)、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(0.015g,0.021mmol)及びNa2CO3(0.168g,1.37mmol,2mLのH2Oに溶解)を、20mLのマイクロ波容器中において窒素雰囲気下で150℃にて400秒加熱した。幾らかの脱臭素化が反応混合物のLC-MSによって観察された。反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタンとH2Oの混合物に再溶解させた。相を分離し、水性相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸発させ、残留物をMeOHに溶解し、分取HPLC方法Bに従って精製した。これにより、49mg(15%)の表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ1.30(d,J=6.57Hz,6H)2.03−2.11(m,3H)3.09−3.20(m,2H)3.23−3.34(m,2H)3.56−3.66(m,5H)4.55(d,J=11.62Hz,2H)7.69(d,J=8.59Hz,2H)7.94(d,J=8.59Hz,2H)8.49(s,1H)8.71(s,1H)10.13(brs,2H)。
13C NMR(400mHz,DMSO-d6)δ16.78,24.38,42.00,47.27,57.62,119.49,125.98,131.08,131.36,138.06,139.79,141.19,152.67,168.76。
[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アセトニトリル・トリフルオロ酢酸塩
4-シアノメチルフェニルボロン酸(0.137g,0.85mmol)、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル(0.242g,0.85mmol)、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(0.035g,0.080mmol)及び1NのH2O(1.7mL)中のNa2CO3溶液を、5mLのマイクロ波容器中において窒素雰囲気下でアセトニトリル(2mL)中で混合した。反応混合物を電子レンジ中において120℃で600秒加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物をH2Oとジクロロメタンの混合物に溶解させた。相を分離し、水性相をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。有機抽出物を組合せ、トリフルオロ酢酸を加えた。揮発物を蒸発させ、残留物をMeOHに溶解させ、分取HPLC方法Bに従って精製して、35mg(10%)の表題化合物を得た。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ1.40(d,J=6.57Hz,6H)2.92−3.03(m,2H)3.54−3.65(m,5H)3.81(s,2H)4.48(d,J=13.64Hz,2H)7.42(d,J=8.08Hz,2H)7.91(d,J=8.08Hz,2H)8.24(s,1H)8.55(s,1H)1,2,43-13.00(m,1H)。
13C NMR(400mHz,CDCl3)δ16.96,23.78,42.43,47.56,58.32,118.13,126.86,128.92,130.44,130.50,136.78,139.24,142.57,152.99。
5-(4-エタンスルホニルフェニル)-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル・トリフルオロ酢酸塩
4-エタンスルホニルフェニルボロン酸(0.182g,0.85mmol)、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル(0.242g,0.85mmol)、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(0.035g,0.080mmol)及び1NのH2O(1.7mL)中のNa2CO3溶液を、5mLのマイクロ波容器中において窒素雰囲気下でアセトニトリル(2mL)中で混合させた。反応混合物を電子レンジ中において120℃で400秒加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留物をH2Oとジクロロメタンの混合物に溶解させた。相を分離し、水性相をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。有機抽出物を組合せ、トリフルオロ酢酸を加えた。揮発物を蒸発させ、残留物をMeOHに溶解させ、HPLC方法Bによって精製して、60mg(12%)の表題化合物を得た。
1H NMR(400mHz,CD3OD)δ1.24(t,J=7.33Hz,3H),1.42(d,J=6.57Hz,6H),3.20(q,J=7.58Hz,2H),3.28−3.39(m,4H),3.56−3.68(m,3H),4.60−4.79(m,2H),4.86(brs,6H),7.96(d,J=8.59Hz,2H),8.20(d,2H),8.44(s,1H),8.76(s,1H)。
13C NMR(400mHz,CD3OD)δ8.04,17.47,43.47,51.67,60.46,127.68,130.30,132.37,139.42,141.14,141.74,143.74,155.02。
N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}アセトアミド二塩酸塩
表題化合物を、1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジンと4-アセトアミドフェニルボロン酸から出発して、実施例56に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ11.25(brs,1H),10.18(s,1H),8.38(s,1H),8.16(d,1H),7.70(d,2H),7.62(d,2H),7.28(d,1H),4.53(d,2H),3.65−3.45(m,5H),3.20−3.08(m,2H),2.06(s,3H),1.33(d,6H)。
C20H26N4O,2×HCl,1.5×H2Oの微量分析:
理論値: C:54.80%;H:7.13%;N:12.78%;
実測値: C:54.55%;H:6.84%,N:12.42%。
シクロプロパンカルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アミド二塩酸塩
表題化合物を、4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニルアミンとシクロプロパンカルボン酸から出発して、実施例176に記載されたものと同様の手順によって調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ11.24(brs,1H),10.52(s,1H),8.70(s,1H),8.47(s,1H),7.92(d,2H),7.72(d,2H),4.49(d,2H),3.55−3.44(m,5H),3.15−3.04(m,2H),1.91−1.83(m,1H),1.32(d,6H),0.83−0.75(m,4H)。
C21H27N5O,2×HCl,2.25×H2Oの微量分析:
理論値: C:52.67%;H:7.05%;N:14.62%;
実測値: C:52.79%;H:7.00%,N:14.53%。
2-シクロプロピル-N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アセトアミド二塩酸塩
表題化合物を、4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニルアミンとシクロプロピル酢酸から出発して、実施例176に記載されたものと同様の手順によって調製した。 1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ11.00(brs,1H),10.06(s,1H),8.71(s,1H),8.46(s,1H),7.92(d,2H),7.71(d,2H),4.49(d,2H),3.52−3.42(m,5H),3.15−3.04(m,2H),2.23(d,2H),1.30(d,6H),1.10−1.00(m,1H),0.50-0.44(m,2H),0.22−0.17(m,2H)。
C22H29N5O,2×HCl,0.75×H2Oの微量分析:
理論値: C:56.71%;H:7.03%;N:15.05%;
実測値: C:56.51%;H:6.73%,N:14.82%。
4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アミド二塩酸塩
表題化合物を、4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニルアミンと4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸から出発して、実施例176に記載されたものと同様の手順によって調製した。 1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ11.22(brs,1H),10.08(d,1H),8.71(s,1H),8.48(s,1H),7.93(d,2H),7.71(d,2H),4.51(d,2H),3.55−3.38(m,5H),3.25+3.22(2×s,3H),3.16−3.04(m,2H),2.47−2.29(m,1H),2.11−1.06(m,14H)。
C25H35N5O2,2×HCl,1.25×H2Oの微量分析:
理論値: C:56.33%;H:7.47%;N:13.14%;
実測値: C:56.27%;H:7.38%,N:12.61%。
4-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}モルホリン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-とモルホリンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.29(dd,1H),8.21(d,1H),7.65(d,2H),7.52(d,2H),7.34(d,1H),4.36−4.32(m,4H),4.02−3.98(m,2H),3.71−3.50(m,7H),3.37−3.12(m,6H),1.28(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=2.45分(97%)。
4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンゾニトリル
表題化合物を、1-イソプロピルピペラジンと4-(2-クロロ-ピリミジン-5-イル)ベンゾニトリルから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ11.34(brs,1H),8.91(s,2H),7.92(s,4H),4.81(d,2H),3.63−3.43(m,5H),3.12−3.01(m,2H),1.31(d,6H)。
C18H21N5,2×HCl,0.75×H2Oの微量分析:
理論値: C:54.90%;H:6.27%;N:17.78%;
実測値: C:55.23%;H:6.45%,N:17.54%。
N-{4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}アセトアミド二塩酸塩
表題化合物を、4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンゾニトリルから出発して、実施例39に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ8.79(s,2H),7.53(d,2H),7.45(d,2H),5.06(d,2H),4.47(s,2H),4.15−4.01(m,2H),3.65−3.52(m,3H),3.32−3.19(m,2H),2.13(s,3H),1.48(d,6H)。
HPLC(方法A):tr=6.66分(100%)。
C20H27N5O,2×HCl,4×H2Oの微量分析:
理論値: C:48.19%;H:7.48%;N:14.05%;
実測値: C:48.19%;H:7.03%,N:13.66%。
4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピペリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド二塩酸塩
工程1:
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-ピペラジン
トルエン(150mL)中のピペラジン(107g,1.24mol)と2-クロロ-5-ブロモピリジン(30g,156mmol)の混合物を、130℃で2時間加熱し、反応混合物を室温まで冷却し、トルエン(400mL)と水(200mL)を加えた。有機相を単離し、水性相をトルエン(100mL)で一回抽出した。集めた有機相を水(150mL)とブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空蒸発乾固させて、30.1g(80%)の1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-ピペラジンを得た。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ8.19(d,1H),7.52(dd,1H),6.54(d,1H),3.47(m,4H),2.97(m,4H),1.77(broad s,1H)。
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-シクロプロピルピペラジン:
[(1-エトキシ-シクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(26mL,129.3mmol)をTHF(120mL)中の1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-ピペラジン(15g,62.0mmol)の溶液に加えた。水(24mL)、酢酸(11mL)、及びTHF(90mL,90mmol)中の1MのNaCNBH3を反応混合物に加え、それをついで還流温度で3時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、真空で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン(200mL)と水(50mL)の混合物に溶解させ、4Nの水酸化ナトリウム(20mL)をpH8−9まで加えた。有機相を単離し、水性相を更にジクロロメタン(100mL)で抽出した。組み合わせた有機相を真空で蒸発乾固させ、残留物をシリカゲルカラム(勾配:40分かけてヘプタン中5%酢酸エチルから100%酢酸エチル)で精製した。これにより、13.1g(75%)の1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-シクロプロピルピペラジンを得た。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ8.19(d,1H),7.52(dd,1H),6.54(d,1H),3.47(m,4H),2.70(m,4H),1.64(m,1H),0.48(m,4H)。
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-シクロプロピルピペラジン(2.5g,8.86mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)-フェニルボロン酸(2.5g,13.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(300mg,0.26mmol)、及び無水炭酸ナトリウム(2.0g,18.9mmol)の混合物に窒素をパージした。1,2-ジメトキシエタン(30mL)と水(7mL)を加え、反応混合物を80℃で1.5時間加熱し、0−5℃まで冷却して濾過した。結晶を水(20mL)で洗浄し、乾燥させた後、アセトン(130mL)に溶解させた。メタノール中のHClgの添加により、1.41g(37%)の4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピペリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド二塩酸塩を得た。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ11.36(brs,1H),8.50(d,1H),8.18(dd,1H)7.75(d,2H),7.50(d,2H),7.26(d,1H),4.51(d,2H),3.56(m,4H),3.53(brs,2H),3.00(s,3H),2.96(s,3H),2.89(brs,1H),1.20(m,2H),0.82(m,2H)。
N-{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]-2-メトキシフェニル}アセトアミド
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン(4.6g,19.3mmol)、1Mの炭酸ナトリウム溶液(50mL,100.5mmol)、アセトニトリル(50mL)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.68g,0.96mmol)及びN-[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アセトアミド(6.73g,23.1mmol)から調製した。収量3.39g(40%)。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ8.44(d,1H),7.94(d,1H),7.86(s,1H),7.66(d,1H),7.34(dd,1H),6.98(d,1H),3.98(s,3H),3.69(m,4H),2.77(m,4H),2.23(s,3H),1.67(m,1H),0.49(m,4H)。
N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]フェニル}アセトアミド
工程1:
1-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジン
2,5-ジブロモ-4-メチルピリジン(5.0g,20mmol)とイソプロピルピペラジン(25.6g,200mmol)の溶液にピリジン(2.06g,206mmolを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で5時間還流させた。ブラインを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物をブライン及び0.5Nの塩酸で洗浄した。酸性層をNa2CO3でpH8までアルカリ性にした後、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、5.4g(90%)の1-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジンを得た。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),6.51(s,1H),3.50(t,4H),2.81−2.65(m,1H),2.61(t,4H),2.29(s,3H),1.08(d,6H)。
1,4-ジオキサン(12mL)と水(3mL)中の1-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジン(0.59g,2mmol)の溶液に、3-アセチルアミノ-フェニルボロン酸(430mg,2.4mmol)、Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)及びTEA(404mg,4mmol)を加えた。得られた混合物からガスを抜き、窒素雰囲気下で100℃にて4時間加熱した。混合物をEtOAcと水で希釈した。有機層を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、CH2Cl2/MeOH(100:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これにより138mg(15%)の表題化合物が得られた。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.57−7.50(m,2H),7.50−7.29(m,2H),7.00(d,1H),6.52(s,1H),3.59(t,4H),2.79−2.70(m,1H),2.66(t,4H),2.30(s,3H),2.16(s,3H),1.10(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.90分(96%)。
N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル]フェニル}アセトアミド
表題化合物を、1-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジンと3-アセチルアミノ-フェニルボロン酸から出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,CDCl3)δ8.35(d,1H),7.77(s,1H),7.58(d,1H),7.46(d,2H),7.35(t,1H),3.32(t,4H),2.92−2.75(m,5H),2.30(s,3H),2.19(s,3H),1.14(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=4.49分(97%)。
N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]フェニル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、1-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジンと4-アセチルアミノ-フェニルボロン酸から出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,CD3OD)δ7.91(s,1H),7.67(d,2H),7.28(d,2H),7.18(s,1H),4.75-3.35(m,9H),2.35(s,3H),2.14(s,3H),1.41(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=2.93分(98%)。
N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル]フェニル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、1-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジンと4-アセチルアミノ-フェニルボロン酸から出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.37(d,1H),8.06(s,1H),7.68(d,2H),7.58(d,2H),3.99−3.71(m,2H),3.62−3.55(m,3H),3.52−3.31(m,4H),2.44(s,3H),2.13(s,3H),1.42(d,6H)。
HPLC(方法E):tr=3.53分(98%)。
N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
工程1:
N-[4-(6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド及びN-[4-(6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド
DMF(58mL,脱ガス)中の4-アセトアミドフェニルボロン酸(2.7g,15mmol)、3,6-ジクロロ-4-メチル-ピリダジン(1.6g,10mmol)及びPd(PPh3)4(1.2g,1mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。ついで、炭酸ナトリウム(15mLの水中3.9g,脱ガス)を加え、混合物を80℃で一晩撹拌しながら加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1:1)によって精製した。これにより、1g(39%)のN-[4-(6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミドとN-[4-(6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミドの混合物を得て、これを次の工程で直接使用した。
先の工程からの異性体混合物(0.85g,3.2mmol)と1-イソプロピルピペラジン(2.1g,16mmol)を窒素雰囲気下で200℃にて1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(15mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC方法Fによって精製して、261mg(8%)のN-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミドと74mg(2%)のN-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミドをTFA塩として得た。
N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド:
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ7.89(s,1H),7.82(d,2H),7.56(d,2H),4.70−3.30(m,9H),2.44(s,3H),2.17(s,3H),1.42(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=2.88分(99%)。
N-{3-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]フェニル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、1-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-4-シクロプロピルピペラジンと3-アセチルアミノ-フェニルボロン酸から出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.72(d,1H),7.53−7.40(m,2H),7.34(s,1H),7.10−7.05(m,1H),4.05−3.92(m,4H),3.68−3.58(m,4H),2.95−2.85(m,1H),2.39(s,3H),2.13(s,3H),1.15−0.95(m,4H)。
HPLC(方法D):tr=2.99分(94%)。
3-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、1-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-4-シクロプロピルピペラジンと3-(N,N-ジメチルアミノ-カルボニル)-フェニルボロン酸から出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,CD3OD):δ7.96(s,1H),7.62−7.52(m,1H),7.52−7.45(m,2H),7.45−7.38(m,1H),4.05−3.88(m,4H),3.68−3.55(m,4H),3.11(s,3H),3.03(s,3H),2.95−2.85(m,1H),2.37(s,3H),1.15−0.95(m,4H)。
HPLC(方法D):tr=3.04分(98%)。
N-{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]フェニル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、1-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-4-シクロプロピルピペラジンと4-アセトアミド-フェニルボロン酸から出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。1H NMR(300mHz,CD3OD):δ7.90(s,1H),7.67(d,2H),7.35−7.22(m,3H),4.05−3.88(m,4H),3.68−3.55(m,4H),2.95−2.82(m,1H),2.37(s,3H),2.14(s,3H),1.15−0.95(m,4H)。
HPLC(方法D):tr=2.68分(99%)。
4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、1-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-4-シクロプロピルピペラジンと4-(N,N-ジメチルアミノ-カルボニル)-フェニルボロン酸から出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,CD3OD):δ7.95(s,1H),7.55(d,2H),7.46(d,2H),7.34(s,1H),4.05−3.88(m,4H),3.68−3.55(m,4H),3.12(s,3H),3.04(s,3H),2.97−2.85(m,1H),2.39(s,3H),1.18−0.95(m,4H)。
HPLC(方法D):tr=3.04分(94%)。
5-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン二塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリミジンと3,4-(メチレンジオキシ)フェニルボロン酸から出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。融点=275−279℃。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ11.0(brs,1H),8.73(s,2H),7.30(s,1H),7.14(d,1H),7.01(d,1H),6.06(s,2H),4.76−4.71(m,2H),3.58−3.18(m,6H),2.91−2.80(m,1H),1.20−1.12(m,2H),0.86−0.78(m,2H)。
HPLC(方法Rx):tr=11.49分(100%)。
N-{4-[6-(4-イソプロピルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド二塩酸塩
表題化合物を、1-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-4-イソプロピル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピンと4-アセトアミドフェニルボロン酸から出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(400mHz,CD3OD)δ8.43(d,1H),8.03(d,1H),7.94(m,2H),7.84(m,2H),4.36(m,1H),4.17(m,1H),4.03(m,1H),3.73(m,4H),3.42(m,2H),2.50(m,1H),2.39(m,1H),2.17(s,3H),1.41(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=354;tr=0.73分。
4-[6-(4-イソプロピル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェニルアミン
表題化合物を、1-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-4-イソプロピル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピンと4-アミノフェニルボロン酸,ピナコール環状エステルから出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(400mHz,CDCl3)δ7.82(d,2H),7.53(d,1H),6.76(m,3H),3.86(t,2H),3.77(m,4H),2.93(heptet,1H),2.81(m,2H),2.58(m,2H),1.95(m,2H),1.00(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=312;tr=0.61分。
N-{4-[6-(4-シクロプロピル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド二塩酸塩
表題化合物を、1-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-4-シクロプロピル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピンと4-アセトアミドフェニルボロン酸から出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(400mHz,CD3OD)δ8.47(d,1H),8.08(d,1H),7.94(d,2H),7.85(d,2H),4.33(broad m,1H),4.12(broad m,1H),3.91(broad m,4H),3.62(broad m,2H),2.97(hept,1H),2.55((broad m,1H),2.43(broad m,1H),2.17(s,3H),1.24(broad m,2H),1.01(d,2H).
HPLC-MS(方法G):M+1=352;tr=0.82分。
7-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン二塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジンと4-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジンから出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ8.47(d,1H),8.04(d,1H),7.61(m,1H),7.49(m,1H),6.85(d,1H),4.50(broad m,2H),4.26(m,2H),3.61(broad m,4H),3.40(m,4H),2.97(s,3H),2.88(broad m,1H),1.23(m,2H),0.82(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=352;tr=0.83分。
3-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ピリダジン二塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジンと1,4-ベンゾジオキサン-6-ボロン酸から出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ8.38(d,1H),7.95(d,1H),7.63(m,1H),7.58(m,1H),7.05(d,1H),4.57(broad m,2H),4.32(m,4H),3.63(broad m,4H),3.39(broad m,2H),2.88(broad m,1H),1.23(m,2H),0.82(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=339;tr=0.84分。
5-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]-1H-インドール二塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジンと5-インドールボロン酸から出発して、実施例68に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.43(d,1H),8.28(s,1H),7.93(d,1H),7.82(dd,1H),7.57(d,1H),7.48(t,1H),6.58(s,1H),4.54(d,2H),3.70−3.45(m,4H),3.45−3.30(m,2H),2.88(m,1H),1.21(m,2H),0.83(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=320;tr=0.75分。
{4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル}アセトニトリル二塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリミジンと4-シアノメチルフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
N-{4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル}アセトアミド二塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリミジンと4-アセトアミドフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
融点>275℃。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.65(s,2H),7.65(d,2H),7.50(d,2H),5.0(m,2H),3.65−3.55(m,3H),3.35−3.25(m,2H),3.20−3.10(m,2H),2.15(s,3H),1.40(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=340;tr=0.919分。
1-{4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル}エタノン二塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリミジンと4-アセチルフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.75(s,2H),8.10(d,2H),7.70(d,2H),5.10−5.00(m,2H),3.65−3.55(m,3H),3.40−3.30(m,2H),3.25−3.15(m,2H),2.65(s,3H),1.40(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=322;tr=1.07分。
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-ピリジン-3-イルピリミジン三塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリミジンと3-ピリジルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ9.15(s,1H),8.85(s,2H),8.80(m,2H),8.05(m,1H),5.15−5.05(m,2H),3.65−3.55(m,3H),3.45−3.35(m,2H),3.25−3.10(m,2H),1.40(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=284;tr=0.38分。
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-ピリジン-4-イルピリミジン三塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリミジンと4-ピリジルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ9.10(s,2H),8.80(d,2H),8.30(d,2H),5.25−5.05(m,2H),3.70−3.55(m,3H),3.55−3.35(m,2H),3.35−3.15(m,2H),1.40(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=284;tr=0.337分。
{4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]フェニル}ジメチルアミン三塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリミジンとN,N-ジメチルアミノ-フェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.70(s,2H),7.75(d,2H),7.55(d,2H),5.10−5.00(m,2H),3.65−3.55(m,3H),3.40−3.30(m,2H),3.25(s,6H),3.22−3.10(m,2H),1.40(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=326;tr=0.729分。
3-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド二塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリミジンと3-(ジメチルアミノ-カルボニル)フェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
融点=217−220℃。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.70(s,2H),7.70(d,1H),7.65(s,1H),7.55(d,d,1H),7.40(d,1H),5.05−4.95(m,2H),3.65−3.55(m,3H),3.35−3.25(m,2H),3.20−3.10(m,2H),3.12(s,3H),3.05(s,3H),1.40(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=354;tr=0.938分。
N,N-ジイソプロピル-4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)ベンズアミド塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと4-ジイソプロピルアミノカルボニルフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.32(s,1H),8.00(d,1H),7.91(s,1H),7.55(dd,1H);7.33(d,1H),4.60−4.50(m,2H),3.95−3.85(m,1H),3.70−3.60(m,1H),3.65−3.55(m,3H),3.25−3.10(m,4H),1.60−1.50(brs,6H),1.25−1.10(brs,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=410;tr=1.32分。
[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]-(4-メチルピペリジン-1-イル)メタノン塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと(4-メチルピペリジン-1-イル)カルボニルフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.35(s,1H),8.02(d,2H),7.50(d,2H),4.65−4.55(m,3H),3.80−3.70(m,1H),3.65−3.55(m,3H),1.85−1.75(m,1H),1.75−1.60(m,2H),1.40(d,6H),1.25−1.05(m,2H),0.95(d,3H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=408;tr=1.31分。
4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと4-ジメチルアミノカルボニルフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.35(s,1H),8.02(d,2H),7.53(d,2H),4.65−4.55(m,2H),3.65−3.55(m,3H),3.35−3.15(m,4H),3.13(s,3H),3.04(s,3H),1.40(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=354;tr=0.93分。
[3-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]モルホリン-4-イルメタノン塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルとN-(モルホリン-4-イル)3-ボロノベンズアミドから出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.45(s,1H),8.07(d,1H),8.01(s,1H),7.58(dd,1H),7.45(d,1H),4.75−4.65(m,2H),3.85−3.43(m,11H),3.40−3.20(m,4H),1.40(d,6H)。
N-{4-[5-(オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピラジン-2-イル]フェニル}アセトアミド塩酸塩
表題化合物を、2-(5-ブロモピラジン-2-イル)オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンと4-アセトアミドフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.95(s,1H),8.47(s,1H),7.85(d,2H),7.80(d,2H),4.80−4.60(m,2H),3.60−3.50(m,3H),3.45−3.29(m,3H),3.15−3.00(m,1H),2.15(s,3H),2.10−2.05(m,1H),2.02−1.90(m,3H),1.79−1.62(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=352;tr=0.92分。
4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェノール二塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと4-ヒドロキシフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),8.45(s,1H),7.75(d,2H),7.0(d,2H),4.72(d,2H),3.7−3.5(m,4H),3.3(m,3H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=299;tr=1.045分。
N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]-N-メチルアミン三トリフルオロ酢酸塩
工程1:
[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩:
[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル・トリフルオロ酢酸を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルとtert-ブチル-N-メチル-N-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-カルバメートから出発して、実施例59に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CDCl3)δ8.5(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,2H),7.25(d,2H),3.65(m,4H),3.45(s,3H),2.7(hept,1H),2.6(m,4H),1.45(s,9H),1.1(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=412;tr=1.60分。
[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(0.38g,0.92mmol)をDCM(10mL)に溶解させ、TFA(10mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで真空蒸発させた。固形残留物(20mg)を分取HPLC方法Bによって精製した。
1H-NMR(400mHz,CDCl3)δ8.5(s,1H),8.2(s,1H),8.0(brs,1H),7.8(d,2H),7.35(d,2H),4.45(d,2H),3.7(m,2H),3.65(hept,1H),3.45(m,4H),3.1(s,3H),3.0(m,2H),1.4(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=312;tr=0.909分。
4-イソプロピル-5'-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル三塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと4-モルホリノ-フェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.68(s,1H),8.18(d,2H),8.01(d,2H),4.81−4.75(m,2H),4.20(m,4H),3.80(m,4H),3.76−3.65(m,5H),3.44−3.32(m,2H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=368;tr=1.021分。
5'-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-1,2'-ビピラジニル二塩酸塩.
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.47(s,1H),7.40(m,2H),6.95(d,1H),6.03(s,2H),4.70−4.62(m,2H),3.67−3.57(m,3H),3.42−3.32(m,2H),3.31−3.21(m,2H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=327;tr=1.115分。
4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)-2-メトキシフェニルアミン三塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと4-アミノ-3-メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステルから出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.50(s,1H),7.80(s,1H),7.65(d,1H),7.50(s,1H),4.75−4.65(m,2H),4.10(s,3H),3.70−3.60(m,3H),3.55−3.45(m,2H),3.35−3.25(m,2H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=328;tr=0.676分。
2-クロロ-4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)-6-メトキシフェノール二塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.38(s,1H),7.48(s,1H),7.43(s,1H),4.73−4.65(m,2H),4.00(s,3H),3.70−3.60(m,3H),3.58−3.46(m,2H),3.35−3.25(m,2H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=363,rt=1.066分。
5'-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル二塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと3,4-ジメトキシフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.3(s,1H),7.55(brs,1H),7.45(dd,1H),7.05(dd,1H),4.6(d,2H),3.9(s,3H),3.85(s,3H),3.6(m,3H),3.35(m,2H),3.2(m,2H),1.45(d,6H)。
13C-NMR(400mHz,CD3OD)δ154.38,151.64,151.25,143.61,140.62,130.88,130.66,120.21,113.47,111.03,60.43,56.92,48.79,43.77,17.53。
HPLC-MS(方法G):M+1=343;tr=1.051分。
4-イソプロピル-5'-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル二塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと3,4,5-トリメトキシフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.93(s,1H),8.40(s,1H),7.20(s,2H),4.73−4.68(m,2H),3.95(s,6H),3.81(s,3H),3.70−3.60(m,3H),3.57−3.47(m,2H),3.35−3.25(m,2H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=373;tr=1.106分。
N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)ベンジル]アセトアミド二塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと4-(N-アセチルアミノメチル)フェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.45(s,1H),7.85(d,2H),7.35(d,2H),4.6(d,2H),4.4(s,2H),3.6(m,3H),3.1−3.4(m,4H),2.05(s,3H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=354;tr=0.867分。
4,4'''-ジイソプロピル-3,4,5,6,3''',4''',5''',6'''-オクタヒドロ-2H,2'''H-[1,2';5',2'';5'',1''']クオーターピラジン二トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例104の副産物として単離した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.9(s,1H),8.35(s,1H),4.65(d,2H),3.65(m,3H),3.15−3.4(m,5H),1.4(d,6H)。
13C-NMR(400mHz,CD3OD)δ155.04,141.60,140.50,131.63,60.40,48.62,43.62,17.45。
4-イソプロピル-5'-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ8.75(dd,1H),8.46(dd,1H),8.22(s,1H),8.2(dd,1H),7.42(brs,3H),6.93(d,1H),4.49(d,2H),4.08(s,3H),3.72−3.41(m,5H),3.20−2.79(m,2H),1.39(d,6H)。
13C-NMR(400mHz,CDCl3)δ161.82,150.81,141.04,137.90,136.58,136.12,128.39,124.52,109.14,56.50,52.87,48.49,45.57,40.21,14.72。
HPLC-MS(方法G):M+1=314;tr=0.965分。
N,N-ジイソプロピル-4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンズアミド二塩酸塩
表題化合物を、1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジンと4-((N,N-ジイソプロピルアミノ)カルボニル)フェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.5(dd,1H),8.45(d,1H),7.75(d,2H),7.15(d,1H),7.45(d,2H),4.55(d,2H),3.6−3.9(m,7H),3.4(t,2H),1.55(m,6H),1.45(d,6H),1.15(m,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=409;tr=1.229分。
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-(4-メチルピペリジン-1-イル)メタノン二塩酸塩
表題化合物を、1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-4-イソプロピルピペラジンと4-((4-メチルピペリジン-1-イル)-カルボニル)フェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CDCl3)δ(d,1H),7.75(dd,2H),7.55(d,2H),7.45(d,2H),6.7(d,1H),4.65(brs,1H),3.75(brs,1H),3.6(t,4H),3.0(brs,1H),2.75(hept,1H),2.7(t,4H),1.85−1.6(m,3H),1.4−1.15(m,2H),1.1(d,6H),0.95(d,3H)。
13C-NMR(400mHz,CDCl3)δ170.10,158.82,147.90,146.18,139.50,135.96,134.57,132.00,128.42,127.61,125.91,125.06,106.74,54.64,54.55,48.47,48.37,48.16,45.38,44.88,42.56,34.71,33.87,31.15,21.75,18.50,18.43。
HPLC-MS(方法G):M+1=407;tr=1.20分。
6'-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-[3,3']ビピリジニル・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.5(d,1H),8.37(m,2H),8.15(d,1H),7.55(d,1H),7.05(d,1H),4.5(m,2H),4.05(s,3H),3.4−3.9(m,6H),1.45(d,6H)。
13C-NMR(400mHz,CD3OD)δ165.51,154.05,144.56,143.82,140.69,137.18,126.29,125.93,114.58,112.86,60.68,55.97,48.93,45.24,17.74。
4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)ベンゾニトリル・二トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと4-シアノフェニル-ボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.45(s,1H),8.1(d,2H),7.75(d,2H),4,7(m,2H),3.6(m,3H),3.2−3.5(m,4H),1.4(d,6H)。
4-イソプロピル-5'-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.45(s,1H),8.15(d,2H),7.75(d,2H),4.7(m,2H),3.7−3.55(m,3H),3.4−3.15(m,4H),1.4(d,6H)。
13C-NMR(400mHz,CD3OD)δ169.07,154.98,142.12,140.85,132.28,127.54,127.19,60.417,43.55,17.45。
HPLC-MS(方法G):M+1=351;tr=1.523分。
6'-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-トリフルオロメチル-[2,3']ビピリジニル二塩酸塩
表題化合物を、1-[5-(5,5-ジメチル1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-ピリジン-2-イル]-4-イソプロピルピペラジンと2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジンから出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CDCl3)δ8.85(d,1H),8.8(d,1H),8.2(dd,1H),7.9(dd,1H),7.7(d,1H),6.65(d,1H),3.65(m,4H),2.75(hept,1H),2.6(m,4H),1.1(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=351;tr=1.203分。
4-イソプロピル-5'-[4-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと4-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.45(s,1H),8.18(d,2H),7.82(d,2H),4.75−4.68(m,2H),3.80−3.55(m,4H),3.45−3.22(m,4H),3.00(m,4H),1.68−1.60(m,4H),1.45(m,7H)。
4-イソプロピル-5'-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル三塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと4-(ピペリンジン-1-イル)フェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.52(s,1H),8.18(d,2H),7.89(d,2H),4.77−4.68(m,2H),3.74−3.60(m,7H),3.58−3.46(m,2H),3.35−3.25(m,2H),2.17−2.08(m,4H),1.90−1.80(m,2H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=366;tr=0.798分。
[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)-2-メチルフェニル]ジメチルアミン三塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと4-(ジメチルアミノ)-3-メチルフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.50(s,1H),8.05(m,2H),7.87(d,1H),4.75−4.68(m,2H),3.70−3.58(m,3H),3.54−3.43(m,2H),3.37(s,6H),3.33−3.22(m,2H),2.65(s,3H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=340;tr=0.718分。
5'-(6-エトキシピリジン-3-イル)-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル三塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと2-エトキシ-5-ピリジンボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.45(s,1H),8.19(s,1H),8.10(d,1H),6.80(d,1H),4.40(q,4H),3.65(m,4H),2.75(m,1H),2.65(m,4H),1.42(t,3H),1.10(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=328;tr=1.122分。
5'-ベンゾフラン-2-イル-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル二塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと2-ベンゾフランボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.55(s,1H),7.70−7.60(m,2H),7.47(s,1H),7.46−7.25(m,2H),4.63−4.55(m,2H),3.60−3.45(m,5H),3.18−3.06(m,2H),1.32(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=323;tr=1.354分。
5-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)チオフェン-2-カルボニトリル二トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと5-シアノ-2-チオフェンボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.33(s,1H),7.72(d,1H),7.61(d,1H),4.75−4.65(m,2H),3.70−3.55(m,3H),3.40−3.20(m,4H),1.42(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=314;tr=1.147分。
4-イソプロピル-5'-(2-メチルピリジン-4-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル三塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニルと2-メチル-4-ピリジンボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),8.65(d,1H),8.60(s,1H),8.50(s,1H),8.45(d,1H),4.90−4.82(m,2H),3.70−3.50(m,5H),3.35−3.24(m,2H),2.83(s,3H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=298;tr=0.413分。
(R)-2-(6-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルピリダジン-3-イル)オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン二塩酸塩
表題化合物を、(R)-2-(6-クロロピリダジン-3-イル)オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジンと3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.45(brs,1H),8.20(brs,1H),7.50(d,1H),7.47(s,1H),7.10(d,1H),6.15(s,2H),4.75−4.55(m,2H),3.80−3.30(m,6H),3.20−3.05(m,1H),2.15−1.92(m,4H),1.85−1.65(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=339;tr=0.827分。
4-イソプロピル-5'-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル・トリフルオロ酢酸塩
5-ブロモ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル(0.50g,1.75mmol)を無水THFに溶解し、窒素雰囲気下で−78℃まで冷却した。ヘキサン中のn-ブチルリチウムの1.6N溶液(0.124g,1.93mmol)を、温度を−60℃以下に維持して添加した。塩化トリブチルスズ(0.628g,1.93mmol)を加え、反応混合物を室温に達するようにした。反応混合物を5mLのマイクロ波バイアルに移し、2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジン(0.33g,1.93mmol)、二塩化トリフェニルホスフィンパラジウム(II)(0.088g,0.0615mmol)、フッ化セシウム(0.581g,3.85mmol)及びTEA(0.389g,0.385mmol)を加えた。この反応混合物を電子レンジ中において100℃で1.6時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、油性残留物を、溶離剤としてDCM/MeOH(9:1)を用いるシリカゲルカラムで精製した。単離した生成物をジエチルエーテル中のHClで処理した後、蒸発させた。これにより、49mg(9%)の表題化合物が得られた。
HPLC-MS(方法G):M+1=352;tr=1.29分。
N-{4-[6-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-4-シクロブチル-ピペラジンと4-アセトアミドフェニルボロン酸から出発して、実施例59に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,DMSO-d6)δ8.48(d,1H),7.92(dd,1H),7.65(d,2H),7.55(d,2H),7.05(d,1H),4.5(d,2H),3.75(pent,1H),3.45(d,2H),3.15(m,2H),2.9(m,2H),2,2(m,4H),2.05(s,3H),1.75(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=351;tr=0.74分。
4-[6-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-4-シクロブチル-ピペラジンと4-(ジメチルアミノカルボニル)-フェニルボロン酸から出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.45(d,1H),8.1(dd,1H),7.65(d,2H),7.5(dd,2H),7.18(d,1H),3.2−4.5(m,8H),3.1(s,3H),3.0(s,3H),2.3(m,4H),1.8−1.95(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=365;tr=0.931分。
N-{4-[6-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]-2-メトキシフェニル}アセトアミド二塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(4-シクロブチル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジンとN-[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アセトアミドから出発して、実施例57に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.57(d,1H),8.42(d,1H),8.20(d,1H),7.62(s,1H),7.54(d,1H),4.70−4.60(m,2H),4.05(s,3H),3.86−3.75(m,1H),3.74−3.60(m,4H),3.20−3.10(m,2H),2.50−2.32(m,4H),2.23(s,3H),2.00−1.81(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=382;tr=0.787分。
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-1-イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩
工程1:
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンゾニトリル
1-ブタノール(150mL)中の4-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-ベンゾニトリル(20g,92.8mmol)に、1-イソプロピルピペラジン塩酸塩(29.8g,148.5mmol)とNH4Cl(4.96g,92.8mmol)を加えた。反応混合物を還流下で48時間加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を10%のクエン酸水溶液中に溶解させ、濾過した。固形のK2CO3を、pH9まで濾液に加えた。沈殿物を単離し、水で洗浄して、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンゾニトリル(20g,70%)を得た。
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンゾニトリル(10g,32.6mmol)を6Nの塩酸(100mL)に溶解させた。反応混合物を還流下で6時間加熱し、減圧下で濃縮して、10.3g(79%)の4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩を得た。
CH2Cl2中の4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩(2g,5mmol)の溶液に、EDAC(1.91g,10mmol)及びHOBt(0.81g,6mmol)を加え、ついでピペリジン(2.56g,30mmol)を加えた。反応混合物を室温で60時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでCH2Cl2を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得、これをHPLC(方法F)によって更に精製して、850mg(43%)の表題化合物をTFA塩として得た。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.25(d,1H),7.90(d,1H),7.84(d,2H),7.50(d,2H),4.51−4.48(m,2H),3.59−3.42(m,7H),3.40−3.16(m,4H),1.57−1.49(m,4H),1.45−1.34(m,2H),1.34(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=2.94分(98%)。
{4-[6-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-1-イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩とピペリジンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ8.24(d,1H),7.91−7.81(m,3H),7.48(d,2H),4.48−4.43(m,2H),3.76−3.69(m,2H),3.53−3.43(m,4H),3.30−3.09(m,4H),3.02(d,2H),1.53−1.39(m,6H),1.07−0.92(m,1H),0.63(d,2H),0.27(d,2H)。
HPLC(方法D):tr=3.04分(98%)。
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}モルホリン-4-イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩
CH2Cl2中の4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩(2g,5mmol)の溶液にEDAC(1.91g,10mmol)とHOBt(0.81g,6mmol)を加えた。ついで、モルホリン(2.61g,30mmol)を加えた。反応混合物を室温で60時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得て、これをHPLC方法Fによって更に精製した。これにより、600mg(30%)の表題化合物をTFA塩として得た。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.26(d,1H),7.91(d,1H),7.84(d,2H),7.53(d,2H),4.56−4.46(m,2H),3.76−3.63(m,4H),3.57−3.41(m,7H),3.36−3.35(m,2H),3.22−3.14(m,2H),1.20(d,6H)。
HPLC(方法E):tr=2.28分(95%)。
(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}-メタノン・トリフルオロ酢酸塩
CH2Cl2中の4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩(2.0g,5.0mmol)の溶液にEDAC(1.91g,10mmol)とHOBt(0.81g,6mmol)を加えた。ついで、CH2Cl2(10ml)中の4-ヒドロキシメチルピペリジン(2.56g,30mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で60時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得て、これをHPLC方法Fによって更に精製した。これにより、580mg(28%)の表題化合物をTFA塩として得た。
HPLC(方法D):tr=2.32分(95%)。
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
CH2Cl2中の4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩(2g,5mmol)の溶液にEDAC(1.91g,10mmol)、HOBt(0.81g,6mmol)及びTEA(4.04g,40mmol)を加えた。ついで、ジメチルアミン塩酸塩(1.63g,20mmol)を加えた。反応混合物を室温で60時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得て、これをHPLC方法Fによって更に精製した。これにより、800mg(45%)の表題化合物をTFA塩として得た。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.26(d,1H),7.90(d,1H),7.82(d,2H),7.50(d,2H),4.56−4.47(m,2H),3.57−3.40(m,5H),3.22−3.09(m,2H),2.96(m,3H),2.85(m,3H),1.23(d,6H)。
HPLC(方法E):tr=2.25分(97%)。
{4-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-1-イルメタノ・トリフルオロ酢酸塩
CH2Cl2中の4-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩(2g,5mmol)の溶液にEDAC(1.91g,10mmol)、HOBt(0.81g,6mmol)を加えた。ついで、ピペリジン(2.52g,30mmol)を加えた。反応混合物を室温で60時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得て、これをHPLC方法Fによって更に精製し、600mg(29%)の表題化合物をTFA塩として得た。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.18(d,1H),7.80−7.83(m,3H),7.47(d,2H),4.44(m,2H),3.1−3.7(m,11H),2.03(m,2H),1.39−1.64(m,12H)。
HPLC(方法D):tr=3.27分(95%)。
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン・トリフルオロ酢酸塩
CH2Cl2中の4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]安息香酸・塩酸塩(2g,5mmol)の溶液にEDAC(1.91g,10mmol)とHOBt(0.81g,6mmol)を加えた。ついで、1-メチル-ピペラジン(2.0g,20mmol)を加えた。反応混合物を室温で60時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得て、これをHPLC方法Fによって更に精製した。これにより、300mg(15%)の表題化合物をTFA塩として得た。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.01(d,1H),7.85(d,2H),7.59−7.49(m,3H),4.47−4.43(m,2H),3.90−3.84(m,1H),3.50−3.05(m,14H),2.81(m,3H),1.23(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.04分(96%)。
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}モルホリン-4-イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩とモルホリンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.27(dd,J=2.4Hz,J=9.6Hz,1H)8.20(d,J=2.4Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.32(d,J=9.6Hz,1H),4.34−4.30(m,2H),3.73−3.50(m,11H),3.46−3.41(m,2H),3.25(m,2H),1.29(d,J=6.6Hz,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.75分(93%)。
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩とジメチルアミン塩酸塩から出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.28(dd,J=2.1Hz,J=9.3Hz,1H),8.20(d,J=2.1Hz,1H),7.6(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.1Hz,2H),7.33(d,J=9.3Hz,1H),4.35−4.30(m,2H),3.64−3.51(m,5H),3.29−3.26(m,2H),3.02(s,3H),2.91(s,3H),1.23(d,J=7.2Hz,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.73分(96%)。
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-1-イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩とピペリジンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.29(dd,J=2.4Hz,J=9.6Hz,1H),8.15(d,J=1.8Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,2H),7.38(d,J=8.7Hz,2H),7.34(d,J=9.6Hz,1H),4.32−4.27(m,2H),3.62−3.48(m,7H),3.28−3.19(m,4H),1.53(m,4H),1.38(m,2H),1.26(d,J=6.6Hz,6H)。
HPLC(方法D):tr=4.43分(95%)。
(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-メタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩と4-ヒドロキシメチルピペリジンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.29(dd,J=2.4Hz,J=9.6Hz,1H),8.22(d,J=2.1Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=9.6Hz,1H),4.45−4.32(m,3H),3.65−3.51(m,6H),3.4−3.38(m,2H),3.30−3.27(m,2H),3.11−3.07(m,1H),2.90−2.85(m,1H),1.80−1.76(m,1H),1.29(d,J=6.6Hz,6H),1.19−1.09(m,2H)。
HPLC(方法 D):tr=3.79分(97%)。
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩と1-メチルピペラジンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.29(dd,J=2.4,J=9.6Hz,1H),8.16(d,J=2.4Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=9.3Hz,1H),4.32−4.27(m,2H),3.92−3.84(m,1H),3.61−3.44(m,8H),3.32−3.01(m,6H),2.80(s,3H),1.24(d,J=6.6Hz,6H)。
{4-[6-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-1-イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-(シクロプロピルメチル)-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩とピペリジンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.45(d,1H),8.08(d,1H),7.68(d,2H),7.47(d,2H),7.16(d,1H),4.72−3.34(m,12H),3.12(d,2H),1.77−1.49(m,6H),1.22−1.11(m,1H),0.80(q,2H),0.47(q,2H)。
HPLC(方法E):tr=3.39分(96%)。
{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-1-イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩とピペリジンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.38−8.28(m,2H),7.73(d,2H),7.51(d,2H),7.46−7.41(m,1H),4.03−3.95(m,2H),3.78−3.55(m,6H),3.51−3.35(m,4H),2.93−2.96(m,1H),1.79−1.48(m,7H),1.06−1.04(m,3H)。
HPLC(方法D):tr=4.43分(96%)。
{4-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-1-イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩とピペリジンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.46(d,1H),8.06(dd,1H),7.68(d,2H),7.47(d,2H),7.13(dd,1H),4.70−4.09(m,2H),4.09−3.35(m,10H),3.35−3.28(m,1H),2.35−2.23(m,2H),1.95−1.55(m,12H)。
HPLC(方法E):tr=3.46分(98%)。
{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}モルホリン-4-イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とモルホリンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.23(s,1H),8.15(d,1H),7.55−7.52(t,2H),7.37(d,1H),7.66−7.21(d,1H),4.36−4.26(m,2H),3.78−3.40(m,13H),3.30−3.17(s,2H),1.29(d,6H)。HPLC(方法C):tr=3.95分(96%)。
{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}ピペリジン-1-イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とピペリジンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.31(d,1H),8.17(s,1H),7.64(d,2H),7.52(t,2H),7.37(d,2H),3.65−3.55(m,7H),3.34(d,2H),3.29(t,4H),1.60−1.42(d,6H),1.29(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=4.03分(97%)。
3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-N<N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とジメチルアミン塩酸塩から出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.26(d,2H),8.20(s,1H),7.56−7.51(dd,2H),7.65(d,1H),7.41−7.33(dd,2H),4.33(d,2H),3.64−3.54(m,5H),3.29(t,2H),3.02(s,3H),2.92(s,3H),1.29(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=2.52分(97%)。
{4-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩と1-メチルピペラジンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.41−8.32(m,2H),7.77(d,2H),7.62(d,2H),7.47(d,1H),4.62−4.21(m,2H),4.01−3.35(m,11H),3.25−3.05(m,2H),3.05−2.78(m,3H),2.52−2.12(m,2H),2.12−1.98(m,4H),1.98−1.51(m,6H)。
HPLC(方法C):tr=4.29分(96%)。
{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩と1-メチルピペラジンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),8.12−8.15(m,1H),7.73(d,2H),7.58(d,2H),7.21−7.24(m,1H),4.03−3.95(m,5H),3.78−3.31(m,9H),3.09−3.30(m,2H),2.84−2.96(m,4H),0.92−1.14(m,4H)。
HPLC(方法D):tr=4.43分(96%)。
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-(4-メトキシメチルピペリジン-1-イル)-メタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸・塩酸塩と4-メトキシメチルピペリジン塩酸塩から出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.45(d,1H),8.10(dd,1H),7.70(d,2H),7.48(d,2H),7.16(d,1H),4.72−4.45(m,2H),4.22−3.35(m,8H),3.32(s,3H),3.29−3.27(m,2H),3.21−2.95(m,2H),2.95−2.75(m,1H),1.95−1.82(m,2H),1.75−1.62(m,1H),1.42(d,6H),1.41−1.15(m,2H)。
HPLC(方法D):tr=4.34分(97%)。
4-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とジメチルアミンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),8.00(dd,1H)7.68(d,2H),7.50(d,2H),7.05(d,1H),4.75−4.50(m,2H),3.85−3.45(m,4H),3.25−3.17(m,3H),3.15−3.02(m,6H),2.33−2.15(m,2H),1.90−1.65(m,6H)。HPLC(方法D):tr=4.83分(97%)。
{4-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}モルホリン-4-イルメタノン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-安息香酸とモルホリンから出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),8.05(d,1H)7.68(d,2H),7.50(d,2H),7.10(d,1H),4.80−3.30(m,17H),2.30−2.15(m,2H),1.90−1.55(m,6H)。
HPLC(方法D):tr=4.77分(96%)。
3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]-安息香酸とジメチルアミン塩酸塩から出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.58(t,1H),7.48(t,2H),7.41(s,1H),7.20(s,1H),4.81−3.35(m,9H),3.12(s,3H),3.04(s,3H),2.36(s,3H),1.42(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.95分(97%)。
3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル]-安息香酸とジメチルアミン塩酸塩から出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.42(s,1H),7.97(s,1H),7.73(d,1H),7.67(s,1H),7.56(t,1H),7.43(d,1H),3.88−3.70(m,2H),3.70−3.51(m,3H),3.47−3.32(m,3H),3.28−3.15(m,4H),3.03(s,3H),2.42(s,3H),1.43(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=4.14分(98%)。
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル]-安息香酸とジメチルアミン塩酸塩から出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.43(d,1H),8.01(d,1H),7.72(d,2H),7.53(d,2H),3.91−3.72(m,2H),3.70−3.51(m,3H),3.47−3.32(m,3H),3.21−3.09(m,4H),3.04(s,3H),2.38(s,3H),1.43(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=4.11分(95%)。
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]-安息香酸とジメチルアミン塩酸塩から出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,CD3OD)δ7.95(s,1H),7.55(d,2H),7.47(d,2H),7.35(s,1H),4.73−3.35(m,9H),3.13(s,3H),3.04(s,3H),2.39(s,3H),1.42(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.93分(98%)。
4-[4-イソプロピル-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[4-イソプロピル-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-安息香酸とジメチルアミン塩酸塩から出発して、実施例125に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CD3OD)δ7.87(s,1H),7.67(t,4H),4.90−3.31(m,9H),3.15(s,3H),3.08−3.05(m,4H),1.44(d,6H),1.27(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.46分(99%)。
1-シクロプロピルメチル4-[5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン・トリフルオロ酢酸塩
工程1:
4-[6-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾニトリル
1-シクロプロピルメチルピペラジン(13g,94mmol)を4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ベンゾニトリル(5g,23mmol)を混合した。混合物を140℃で1.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:1)によって精製して、2.7g(43%)の4-[6-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾニトリルを得た。
4-[6-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアルデヒド
THF(40mL)に溶解させた4-[6-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンゾニトリル(2.0g,6.3mmol)の溶液に−40℃でDIBAL-H(25mL,1N)を加えた。混合物を−40℃で2時間撹拌し、ついでCH3OH(15mL)、水(100mL)及び1NのNaOH(15mL)を−40℃で加えた。混合物をEtOAc(3×300mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(3×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、1.7g(51%)の4-[6-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアルデヒドを得た。
THF(15mL)に溶解した4-[6-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアルデヒド(1.7g,3.18mmol)の溶液に水(0.05mL)、ピペリジン(0.33g,3.8mmol)、酢酸(0.01mL)及びNaCNBH3(400mg,6.4mmol)を加えた。混合物を60℃で一晩撹拌し、濃縮して粗生成物を得、これをHPLC方法Fによって更に精製して、540mg(26%)の表題化合物をTFA塩として得た。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.28(d,1H),8.20(d,1H),7.56(d,2H),7.45(d,2H),7.31(d,1H),4.27−4.21(m,2H),4.13(m,2H),3.77−3.72(m,2H),3.59−3.51(m,2H),3.20−3.13(m,4H),3.00(d,2H),2.82−2.75(m,2H),1.77−1.42(m,5H),1.29−1.25(m,1H),1.00−0.95(m,1H),0.62−0.58(m,2H),0.26−0.24(m,2H)。
HPLC(方法D):tr=3.76分(96%)。
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}ジメチルアミン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアルデヒドとジメチルアミン塩酸塩から出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.30(d,1H),8.26(d,1H),7.62(d,2H),7.48(d,2H),7.33(d,1H),4.33−4.29(m,2H),4.23(m,2H),3.62−3.48(m,5H),3.28−3.15(m,2H),2.73(s,6H),1.26(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=2.69分(98%)。
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリダジン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-シクロペチルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアルデヒドとピペリジンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.06(d,J=9.9Hz,1H),7.80(d,J=8.1Hz,2H),7.67(d,J=9.6Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),4.44−4.38(m,2H),4.18(m,2H),3.65−3.61(m,2H),3.51−3.30(m,5H),3.16−3.07(m,2H),2.85−2.78(m,2H),2.03−1.96(m,2H),1.77−1.73(m,2H),1.61−1.52(m,9H),1,3,4−4.22(m,1H)。
HPLC(方法D):tr=3.69分(86%)。
1-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}-4-メチルピペラジン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアルデヒドと1-メチルピペラジンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.33(d,1H),8.30(d,1H),7.66(d,2H),7.53(d,2H),7.35(d,1H),4.57−4.31(m,4H),3.65−3.53(m,13H),3.31−3.23(m,2H),2.90(s,3H),1.28(d,6H)。
HPLC(方法C):tr=2.59分(93%)。
(1-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタノール・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアルデヒドと4-ヒドロキシメチルピペリジンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.32(d,1H),8.18(d,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.35(d,1H),4.34−4.29(m,2H),4.21(m,2H),3.62−3.22(m,11H),2.94−2.86(m,2H),1.87−1.67(m,3H),1.29−1.25(m,8H)。
HPLC(方法C):tr=2.82分(97%)。
1-イソプロピル-4-[5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアルデヒドとピペリジンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.27(d,1H),8.16(d,1H),7.59(d,2H),7.45(d,2H),7.31(d,1H),4.31−4.26(m,2H),4.17(m,2H),3.56−3.45(m,4H),3.31−3.17(m,4H),2.84−2.76(m,2H),1.82−1.44(m,6H),1.24(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=4.45分(87%)。
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]ベンジル}ジメチルアミン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアルデヒドとジメチルアミン塩酸塩から出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.13-8.06(m,3H),7.67−7.61(m,3H),4.38(s,2H),3.89−3.32(m,6H),2.88(s,6H),1.41(d,6H)。
HPLC(方法C):tr=3.79分(96%)。
3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリダジン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアルデヒドとピペリジンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.12−8.05(m,3H),7.67−7.60(m,3H),4.35(s,2H),3.89−3.35(m,8H),2.98(t,2H),1.95−1.64(m,5H),1.62−1.48(m,1H),1.41(d,6H)。
3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]ピリダジン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアルデヒドと1-メチル-ピペラジンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.19(d,1H),7.98(d,1H),7.76(d,1H),7.62(d,1H),4.01(s,2H),3.78−3.32(m,10H),3.19−3.02(m,4H),2.90(s,3H),1.95−1.64(m,5H),1.62−1.48(m,1H),1.41(d,6H)。
HPLC(方法C):tr=3.74分(97%)。
(1-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタノール・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアルデヒドと4-ヒドロキシメチルピペリジンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.05−8.11(m,3H),7.58−7.67(m,3H),4.36(s,2H),3.78−3.38(m,10H),2.99−3.12(m,4H),1.46−2.05(m,5H),1.41(d,6H)。
HPLC(方法C):tr=3.94分(96%)。
4-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]ベンジル}モルホリン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアルデヒドとモルホリンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.12−8.06(m,3H),7.70−7.59(m,3H),4.43(s,2H),4.33−3.23(m,14H),1.41(d,6H)。
1-シクロペンチル-4-[5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアルデヒドとピペリジンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.26−8.22(m,2H),7.62(d,2H),7.47(d,2H),7.27(d,1H),4.27(d,2H),4.20(s,2H),3.71(d,2H),3.55−3.42(m,3H),3.36(d,2H),3.20(t,2H),2.86(t,2H),2.08(d,2H),1.85−1.51(m,11H),1.41−1.30(m,1H)。
HPLC(方法D):tr=2.43分(98%)。
1-シクロプロピル-4-[5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-ベンズアルデヒドとピペリジンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.46(s,1H),8.05(d,1H),7.71(d,2H),7.57(d,2H),7.18−7.13(m,1H),4.87(s,2H),4.18−3.72(m,4H),3.65−3.35(m,6H),3.08−2.82(m,3H),1.99−1.62(m,5H),1.39−1.61(m,1H),1.05−1.15(m,2H),1.05−0.89(m,2H)。
HPLC(方法C):tr=4.43分(99%)。
3-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-6-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリダジン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアルデヒドとピペリジンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.24(d,1H),8.08(d,2H)7.80(d,1H),7.70(d,2H),4.89−2.85(m,12H),3.22−2.92(m,4H),2.05−1.89(m,2H),1.89−1.75(m,3H),1.65−1.45(m,1H),1.25−1.06(m,1H),0.83−0.78(m,2H),0.52−0.40(m,2H)。
HPLC(方法D):tr=3.04分(98%)。
3-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリダジン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンズアルデヒドとピペリジンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CDCl3):δ12.00(s,1H),8.08(d,2H),7.81(d,1H)7.62(d,2H),7.15(d,1H),4.25−4.00(m,4H),3.65−3.40(m,5H),2.85−2.40(m,6H),2.15−1.95(m,3H),1.95−1.85(m,3H),1.52−1.31(m,2H),0.91(d,2H)。
HPLC(方法D):tr=4.01分(96%)。
4-{4-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}モルホリン二塩酸塩
表題化合物を、4-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-ベンズアルデヒドとモルホリンから出発して、実施例153に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ11.6(brs,1H),11.3(brs,1H),8.85(s,2H),7.81−7.71(m,4H),4.82−4.69(m,2H),4.40−4.30(m,2H),4.00−3.77(m,4H),3.61,3,42(m,4H),3.34−3.00(m,6H),2.92−2.79(m,1H),1.25−1.15(m,2H),0.86−0.77(m,2H)。
HPLC(方法Rx):tr=3.88分(98%)。
N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェニルアミンと塩化アセチルから出発して、実施例170に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),9.78(s,1H),8.33(s,1H),7.97(d,1H),7.62(t,2H),7.53(d,1H),7.40(t,1H),4.60(d,2H),3.61−3.50(m,3H),3.34−3.25(m,2H),3.16−3.13(m,2H),2.05(s,3H),1.28(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=2.28分(96%)。
N-{3-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド
工程1:
3-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリダジン
n-BuOH(150mL)中の3-クロロ-6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリダジン(10.0g,424mmol)の溶液に1-シクロプロピル-ピペラジン(8.55g,678mmol)とNH4Cl(2.27g,424mmol)を加え、混合物を80℃で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈した。アンモニアでのアルカリ化後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、7.2gの粗3-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリダジンを得た。
1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.45(d,1H),8.22(d,1H),8.11(d,1H),7.89−7.66(m,1H),7.39(d,1H),3.69−3.65(m,4H),2.80−2.76(m,4H),1.78−1.65(m,1H),0.54−0.38(m,4H)。
3-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェニルアミン
エタノール(18mL)中の3-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリダジン(3.60g,11mmol)の溶液を水(30mL)と粉末化Fe(1.86g,33mmol)に加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液をCH2Cl2で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、2.32g(71%)の3-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェニルアミンを得た。
CH2Cl2(25mL)中の3-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェニルアミン(400mg,1.36mmol)の溶液にトリエチルアミン(275mg,2.72mmol)を加えた。ついで、塩化アセチル(171mg,2.18mmol)を滴下して加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水(15mL)で停止させ、相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して粗生成物を得、これをMeOHから再結晶させた。これにより、201mg(48%)の表題化合物が得られた。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),7.82(d,1H),7.66−7.62(m,2H),7.44−7.39(m,1H),7.33(d,1H),3.69−3.65(m,4H),2.80−2.76(m,4H),2.15(s,3H),1.74−1.71(m,1H),0.54−0.49(m,4H)。
HPLC(方法D):tr=2.82分(95%)。
シクロプロパンカルボン酸{3-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アミド
表題化合物を、3-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェニルアミンと塩化シクロプロパンカルボニルから出発して、実施例170に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.08(d,1H),7.82(d,1H),7.66−7.62(m,2H),7.44−7.39(m,1H),7.33(d,1H),3.69−3.65(m,4H),2.80−2.77(m,4H),1.79−1.71(m,2H),0.97−0.94(m,2H),0.89−0.85(m,2H),0.55−0.49(m,4H)。
HPLC(方法D):tr=3.18分(97%)。
N-{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェニルアミンと塩化アセチルから出発して、実施例170に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.31(d,1H),7.96−7.88(m,3H),7.81(d,2H),4.20−3.95(m,4H),3.70−3.58(m,4H),2.94−2.86(m,1H),2.16(s,3H),1.14−0.96(m,4H)。
HPLC(方法D):tr=2.74分(98%)。
シクロプロパンカルボン酸{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アミド
表題化合物を、4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェニルアミンと塩化シクロプロパンカルボニルから出発して、実施例170に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),7.93(d,2H),7.86(d,1H),7.67(d,2H),7.30(d,1H),3.57−3.54(m,4H),2.64−2.62(m,4H),1.79−1.74(m,1H),1.65−1.62(m,1H),0.78(d,4H),0.43−0.41(m,2H),0.35−0.30(m,2H)。
HPLC(方法D):tr=2.52分(93%)。
シクロプロパンカルボン酸{4-[6-(4-シクロプロピルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)ピリダジン-3-イル]-フェニル}アミド二塩酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェニルアミンとシクロプロパンカルボン酸から出発して、実施例176に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CD3OD)δ8.44(d,1H),8.03(d,1H),7.94(m,2H),7.85(m,2H),4.22(broad m,2H),3.89(t,2H),3.71(broad m,4H),3.30(m,1H),2.48(broad m,2H),1.82(m,1H),1.22(m,2H),1.00(m,4H),0.91(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=378;tr=0.96分。
N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]-2,2-ジメチルプロピオンアミド塩酸塩
表題化合物を、4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニルアミンとtert-ブチルカルボン酸から出発して、実施例176に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
HPLC-MS(方法G):M+1=382;tr=1.23分。
テトラヒドロピラン-4-カルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アミド二塩酸塩
DMF(5mL)中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(0.313g,2.19mmol)、HOBt(0.368g,2.40mmol)、EDAC(0.46g,2.40mmol)及びTEA(0.243g,2.40mmol)の混合物を室温で5分間撹拌した。DMF(5mL)中の4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニルアミン(0.65g,2.19mmol)を加えた。反応混合物を更に48時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC方法Bによって精製して、240mgのTFA塩を得た。TFA塩をMeOHに溶解させ、ジエチルエーテル中のHClを添加した。揮発物の真空蒸発により186mg(18%)の表題化合物を得た。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.49(s,1H),7.95(d,2H),7.70(d,2H),4.55−4.45(m,2H),3.95−3.87(m,2H),3.55−3.45(m,5H),3.40−3.30(m,2H),3.15−3.05(m,2H),2.70−2.60(m,1H),1.75−1.60(m,4H),1.30(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=410;tr=1.037分。
N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド二塩酸塩
表題化合物を、N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]-N-メチルアミンと無水酢酸から出発して、実施例170に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.95(s,1H),8.60(s,1H),8.04(d,2H),7.35(d,2H),4.80−4.72(m,2H),3.73−3.62(m,5H),3.40−3.28(m,5H),1.95(brs,3H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=354;tr=1.27分。
シクロプロパンカルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]メチルアミド二塩酸塩
表題化合物を、N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]-N-メチルアミンとシクロプロパンカルボン酸から出発して、実施例176に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.90(s,1H),8.55(s,1H),8.05(d,2H),7.55(d,2H),4.80−4.70(m,2H),3.72−3.55(m,5H),3.40−3.25(m,5H),1.57−1.50(m,1H),1.45(d,6H),0.95(m,2H),0.72(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=380;tr=1.10分。
N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)-2-メトキシフェニル]アセトアミド二塩酸塩
表題化合物を、4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)-2-メトキシフェニルアミンと無水酢酸から出発して、実施例170に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.40(s,1H),8.15(d,1H),7.60(s,1H),7.45(d,1H),4.72−4.65(m,2H),4.00(s,3H),3.68−3.58(m,3H),3.40−3.22(m,4H),2.20(s,3H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=370;tr=1.004分。
シクロヘキサンカルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アミド塩酸塩
表題化合物を、シクロヘキシルカルボン酸と4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニルアミンから出発して、実施例176に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
HPLC-MS(方法G):M+1=408;tr=1.34分。
2-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド二塩酸塩
5mLのマイクロ波バイアル中においてDMF(4mL)に4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェノール(0.15g,0.404mmol)を溶解させた。NaH(0.039g,1.62mmol)をゆっくりと加え、混合物を室温で30分撹拌した。クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(0.147g,1.21mmol)を加え、反応混合物を電子レンジ中において130℃で2.5時間加熱した。反応混合物を真空蒸発させ、残留物をDCMと水の混合物に再溶解させた。相を分離し、水性相をDCM(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を蒸発させ、MeOHに再溶解させ、分取HPLC方法Bによって精製した。これにより油が得られ、これをジエチルエーテル中のHClで処理し、固形物質を得た。アセトンとMeOHから再結晶化して75mg(41%)の表題化合物を得た。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.35(s,1H),7.85(d,2H),7.1(d,2H),4.65(d,2H),3.65(m,3H),3.2−3.5(m,6H),3.1(s,3H),2.95(s,3H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=384;tr=0.995分。
5'-[4-(1,1-ジオキソイソチアゾリジン-2-イル)フェニル]-4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル二塩酸塩
DMF中の4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニルアミン(0.34g,1.14mmol)、3-クロロ-1-プロパンスルホニルクロリド(0.20g,1.14mmol)及びTEA(0.12g,1.14mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。NaH(0.055g,2.29mmol)を加え、撹拌を5時間続けた。反応混合物をマイクロ波バイアル(20mL)に移し、電子レンジ中において80℃で1000秒加熱した。反応混合物を真空蒸発させ、DCMと水の混合物に再溶解させた。相を分離し、水性相をDCM(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空蒸発させ、MeOHに再溶解させ、分取HPLC方法Bによって先制した。これにより220mgの固形物を得て、これをMeOHに再溶解させ、ジエチルエーテル中のHClで処理した。揮発物を蒸発させて126mg(22%)の表題化合物を得た。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),8.5(s,1H),7.86(d,2H),7.4(d,2H),4.75(d,2H),3.85(t,2H),3.65(m,7H),3.5(t,2H),2.55(m,2H),1.45(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=402;tr=1.114分。
6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-[3,3']ビピリジニル・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、1-イソプロピルピペラジンと6-クロロ-[3,3']ビピリジニルから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ1.25(d,6H),2.19(t,2H),3.40−3.59(m,5H),4.37(d,2H),7.26(d,1H),8.01(t,1H),8.19(d,1H),8.34(s,1H),8.71−8.64(m,2H),8.93(s,1H)。
HPLC(方法D):tr=2.51分(98%)。
6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-[3,4']ビピリジニル・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、1-イソプロピルピペラジンと6-クロロ-[3,4']ビピリジニルから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ1.09(d,6H),3.15(t,2H),3.36(t,2H),3.56−3.46(m,3H),4.57(d,2H),7.10(d,1H),8.16(dd,3H),8.58(d,3H)。
HPLC(方法D):tr=2.53分(99%)。
6'-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-[2,3']ビピリジニル・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、1-イソプロピルピペラジンと6'-クロロ-[2,3']ビピリジニルから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.75−8.63(m,2H),8.58−8.47(m,1H),8.28−15(m,2H),7.87(t,J=6.3,7.2Hz,1H),7.17(d,J=9.3Hz,1H),4.61(d,J=14.1Hz,2H),3.75−3.52(m,3H),3.44−3.53(m,2H),3.20−3.43(m,2H),1.39(d,J=6.9Hz,6H)。
HPLC(方法C):tr=2.45分(97%)。
6'-(4-エチルピペラジン-1-イル)-[2,3']ビピリジニル
表題化合物を、1-エチルピペラジンと6'-クロロ-[2,3']ビピリジニルから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.70(d,J=2.1Hz,1H),8.54(d,J=4.2Hz,1H),8.13(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.90−7.70(m,2H),7.35−7.24(m,1H),6.92(d,J=9Hz,1H),3.66(t,J=5.1Hz,4H),2.63(t,J=5.1Hz,4H),2.52(q,J=7.2Hz,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。
HPLC(方法C):tr=2.23分(97%)。
6'-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-メチル-[2,3']ビピリジニル・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、1-イソプロピルピペラジンと6'-クロロ-6-メチル-[2,3']ビピリジニルから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.44(d,1H),8.26(t,1H),8.01(dd,1H),7.83(d,1H),7.60(d,1H),7.05(d,1H),4.45(d,2H),3.60−3.40(m,3H),3.31(t,2H),3.13(t,2H),2.67(s,3H),1.25(d,6H)。
HPLC(方法C):tr=2.70分(100%)。
6'-(4-エチルピペラジン-1-イル)-6-メチル-[2,3']ビピリジニル
表題化合物を、1-エチル-ピペラジンと6'-クロロ-6-メチル-[2,3']ビピリジニルから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.66(d,1H),8.11(dd,1H),7.70(t,1H),7.51(d,1H),7.14(d,1H),6.90(d,1H),3.63(d,4H),2.65−2.40(m,9H),1.15(t,3H)。
HPLC(方法C):tr=2.42分(98%)。
2-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]キノリン・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-キノリンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例176に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.40−8.25(m,2H),8.04(d,1H),7.95−7.85(m,2H),7.80−7.60(m,1H),7.58−7.48(m,1H),6.96(d,1H),3.67(t,4H),2.80−2.65(m,5H),1.13(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.40分(97%)。
N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
工程1:
N-[3-(6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミド及びN-[3-(6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-イル)フェニル]アセトアミド
DMF(180mL,脱ガス)中の3-アセトアミドフェニルボロン酸(6.6g,37mmol)、3,6-ジクロロ-4-メチル-ピリダジン(5g,31mmol)及びPd(PPh3)4(3.5g,3mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。ついで、炭酸ナトリウム(45mL水中に12.3g,脱ガス)を加えた。混合物を80℃で一晩撹拌しながら加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1:1)によって精製して、3g(38%)のN-[3-(6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミドとN-[3-(6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル]-アセトアミドの混合物を得、これを次の工程で直接使用した。
先の工程からの異性体混合物(1.5g,5.9mmol)と1-イソプロピルピペラジン(3.7g,28.5mmol)を窒素雰囲気下で200℃にて1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(30mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC方法Fによって精製して、358mg(11%)のN-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミドと195mg(6%)のN-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミドをTFA塩として得た。
N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
1H NMR(300mHz,D2O)δ7.90(s,1H),7.76(d,1H),7.63−7.55(m,2H),7.43−7.35(m,1H),4.61(dd,2H),3.72−3.56(m,3H),3.56−3.45(m,2H),3.35−3.20(m,2H),2.42(s,3H),2.17(s,3H),1.37(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=2.85分(96%)。
N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例195に記載されているようにして調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.23(s,1H),7.98(t,1H),7.68−7.55(m,3H),4.12−3.98(m,2H),3.70−3.54(m,3H),3.50−3.30(m,4H),2.58(s,3H),2.18(s,3H),1.39(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.30分(97%)。
3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
工程1:
3-(6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド及び3-(6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
DMF(180mL,脱ガス)中のN,N-ジメチルベンズアミド-3-ボロン酸(7g,36.5mmol)、3,6-ジクロロ-4-メチル-ピリダジン(5g,30.5mmol)及びPd(PPh3)4(1.7g,1.5mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。ついで、炭酸ナトリウム(45mL水中に12.1g,脱ガス)を加え、混合物を一晩80℃で撹拌しながら加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1:1)によって精製した。これにより、2.8g(32%)の3-(6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルベンズアミドと3-(6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルベンズアミドの混合物を得、これを次の工程で直接使用した。
先の工程からの異性体混合物(1.5g,5.9mmol)と1-イソプロピルピペラジン(3.7g,28.5mmol)を窒素雰囲気下で200℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(30mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC方法Fによって精製して、185mg(6%)の3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミドと373mg(12%)の3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミドをTFA塩として得た。
3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩:
1H NMR(400mHz,D2O)δ7.83(s,1H),7.69−7.56(m,3H),7.56(s,1H),4.53(d,2H),3.63−3.50(m,3H),3.50−3.39(m,2H),3.30−3.15(m,2H),3.01(s,3H),2.92(s,3H),2.33(s,3H),1.29(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.02分(99%)。
3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例197に記載されているようにして調製した。
1H NMR(400mHz,D2O)δ8.24(s,1H),7.90(d,1H),7.81(s,1H),7.70−7.58(m,2H),4.02(d,2H),3.63−3.48(m,3H),3.48−3.27(m,4H),3.03(s,3H),2.92(s,3H),2.53(s,3H),1.31(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.49分(98%)。
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチルピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
工程1:
4-(6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド及び4-(6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド
DMF(180mL,脱ガス)中のN,N-ジメチルベンズアミド-4-ボロン酸(7g,36.5mmol)、3,6-ジクロロ-4-メチル-ピリダジン(5g,31mmol)及びPd(PPh3)4(1.7g,1.5mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。ついで、炭酸ナトリウム(45mL水中に12.3g,脱ガス)を加え、混合物を一晩80℃で撹拌しながら加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈(100mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1:1)によって精製した。これにより、2.5g(28%)の4-(6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルベンズアミドと4-(6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-イル)-N,N-ジメチルベンズアミドの混合物を得、これを次の工程で直接使用した。
先の工程からの異性体混合物(1.5g,5.9mmol)と1-イソプロピルピペラジン(3.7g,28.5mmol)を窒素雰囲気下で200℃にて1時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(30mL)で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC方法Fによって精製して、256mg(8%)の4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミドと278mg(9%)の4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミドをTFA塩として得た。
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-4-メチル-ピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド:
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ7.76(s,1H),7.70−7.60(m,4H),4.70−3.35(m,9H),3.13(s,3H),3.03(s,3H),2.40(s,3H),1.42(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=2.89分(92%)。
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリダジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例194に記載されているようにして調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),8.07(d,2H),7.61(d,2H),4.10−3.90(m,2H),3.70−3.55(m,3H),3.55−3.32(m,4H),3.13(s,3H),3.03(s,3H),2.53(s,3H),1.43(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.38分(91%)。
N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-5-メチルピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を実施例72に記載されているようにして調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.10(s,1H),7.95(dd,2H),7.78(d,2H),4.02−3.85(m,2H),3.70−3.50(m,3H),3.50−3.32(m,4H),2.52(s,3H),2.16(s,3H),1.44(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.26分(94%)。
1'-(6-ピリジン-4-イル-ピリダジン-3-イル)-[1,4']ビピペリジニル
表題化合物を、3-クロロ-6-ピリジン-4-イル-ピリダジンと4-ピペリジノピペリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ8.67(dd,2H),8.04(m,3H),7.40(d,1H),4.53(d,2H),2.95(t,2H),2.56(m,1H),2.45(m,4H),1.82(d,2H),1.48(m,6H)1.38(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=324;tr=0.54分。
3-(ピリジン-3-イル)-6-[(4-ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]ピリダジン
表題化合物を、3-クロロ-6-(ピリジン-3-イル)-ピリダジンと4-(1-ピロリジニル)ピペリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ9.22(d,1H),8.61(dd,1H),8.39(dt,1H),8.01(d,1H),7.51(m,1H),7.40(d,1H),4.34(dt,2H),3.09(m,2H),2.56(s,4H),2.33(m,1H),1.95(m,2H),1.69(m,4H),1.44(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=310;tr=0.38分。
1'-(6-ピリジン-3-イル-ピリダジン-3-イル)-[1,4']ビピペリジニル
表題化合物を、3-クロロ-6-(ピリジン-3-イル)-ピリダジンと4-ピペリジノピペリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(400mHz,CD3OD)δ9.47(d,1H),9.11(dt,1H),8.93(d,1H),8.40(d,1H),8.15(q,1H),7.94(d,1H),4.66(d,2H),3.66(m,1H),3.58(d,2H),3.36(t,2H),3.08(t,2H),2.38(d,2H),1.80−2.00(m,7H),1.54(m,1H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=324;tr=0.55分。
3-(ピリジン-4-イル)-6-[(4-ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]ピリダジン
表題化合物を、3-クロロ-6-(ピリジン-4-イル)-ピリダジンと4-(1-ピロリジニル)ピペリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(400mHz,CDCl3)δ8.69(d,2H),7.90(d,2H),7.67(d,1H),7.01(d,1H),4.47(d,2H),3.12(m,2H),2.67(s,4H),2.40(m,1H),2.07(d,2H),1.83(s,4H),1.67(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=310;tr=0.46分。
4-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2';5',3'']ターピリジン
表題化合物を、6-クロロ-[3,3']ビピリジニルと4-(1-ピロリジニル)ピペリジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(400mHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.46(dd,1H),8.39(d,1H),8.03(dt,1H),7.86(dd,1H),7.49(q,1H),6.95(d,1H),4.40(d,2H),2.92(m,2H),2.67(t,4H),2.35(m,1H),2.05(d,2H),1.82(m,4H),1.51(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=309;tr=0.28分。
1-イソプロピル-4-(6-フェニルピリジン-3-イル)ピペラジン二塩酸塩
表題化合物を、5-ブロモ-2-フェニルピリジンと1-イソプロピルピペラジンから出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。 1H NMR(400mHz,CD3OD)δ8.41(m,1H),8.13(m,2H),7.90−7.85(m,2H),7.63−7.55(m,3H),4.3−4.1(m,2H),3.75−3.55(m,3H),3.50−3.30(m,4H),1.45(d,J=6.8Hz,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=282;tr=0.76分。
(R)-2-[6-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリダジン-3-イル]オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン二塩酸塩
表題化合物を、3-クロロ-6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピリダジンと(R)-オクタヒドロピリドール[1,2-a]ピラジン二塩酸塩から出発して、実施例1に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.55(d,1H),8.22(d,1H),7.60−7.54(m,2H),7.21(d,1H),4.73−4.58(m,2H),3.98(s,3H),3.95(s,3H),3.72−3.52(m,3H),3.50−3.35(m,3H),3.15−3.05(m,1H),2.12−2.05(m,1H),2.02−1.93(m,3H),1.81−1.63(m,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=355;tr=0.955分。
N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジルアミンと塩化アセチルから出発して、実施例39に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.27(d,1H),8.10(s,1H),7.40−7.24(m,5H),4.32−4.28(d,4H),3.64−3.53(m,5H),3.25(t,2H),1.92(s,2H),1.27(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=2.40分(97%)。
N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}-3,3-ジメチルブチルアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジルアミンと塩化3,3-ジメチルブチリルから出発して、実施例39に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,D2O)δ8.29(dd,1H),8.14(d,1H),7.51(d,2H),7.40−7.30(m,3H),4.40−4.25(m,4H),3.70−3.48(m,5H),3.34−3.15(m,2H),2.06(s,1H),1.28(dd,6H),0.86(s,9H)。
HPLC(方法D):tr=3.38分(97%)。
N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}-3,3-ジメチルブチルアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジルアミンと塩化3,3-ジメチル-ブチリルから出発して、実施例39に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.27(d,1H),8.12(s,1H),7.46−7.28(m,5H),4.32−4.28(d,4H),3.64−3.53(m,5H),3.25(t,2H),2.06(s,2H),1.27(d,6H),0.85(s,9H)。
HPLC(方法D):tr=3.39分(90%)。
N-{4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}イソブチルアミド二塩酸塩
表題化合物を、4-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンゾニトリルから出発して、実施例39に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
融点=287−289℃。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ13.06(brs,1H),8.68(s,2H),7.47−7.38(m,4H),6.07(brs,1H),5.12(d,2H),4.52−4.47(m,2H),4.25−4.12(m,2H),3.60−3.44(m,3H),3.11−2.76(m,2H),2.52−2.38(m,1H),1.49(d,6H),1.21(d,6H)。
N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジルアミンと塩化2,2-ジメチルプロピオニルから出発して、実施例39に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,D2O)δ8.29(dd,1H),8.13(d,1H),7.50(d,2H),7.35−7.25(m,3H),4.45−4.25(m,4H),3.65−3.45(m,5H),3.34−3.15(m,2H),1.28(d,6H),1.07(s,9H)。
HPLC(方法D):tr=2.84分(98%)。
N-{3-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}-2,2-ジメチルプロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、3-(6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジルアミンと塩化2,2-ジメチルプロピオニルから出発して、実施例39に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ8.41(d,1H),7.02(t,1H),7.43−7.27(m,3H),7.21−7.18(m,1H),6.72(t,1H),6.95−6.93(m,1H),4.49−4.46(m,2H),3.78−3.62(m,4H),2.90−2.65(m,5H),1.17−1.10(m,15H)。 HPLC(方法D):tr=3.10分(98%)。
4-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジルアミン
表題化合物を、4-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-ベンゾニトリルから出発して、実施例39に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
融点=150−152℃。
1H NMR(300mHz,CDCl3)δ8.55(s,2H),7.45(d,2H),7.39(d,2H),3.91(s,2H),3.86−3.83(m,4H),2.72−2.68(m,4H),1.69−1.61(m,1H),1.5(brs,2H),0.52−0.46(m,4H)。
HPLC(方法Rx):tr=3.29分(99%)。
N-{4-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}アセトアミド二塩酸塩
表題化合物を、4-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリミジン-5-イル]-ベンジルアミンと無水酢酸から出発して、実施例39に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
融点=235−236℃。
HPLC(方法Rx):tr=7.11分(100%)。
N N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アセトアミド・二トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-ベンゾニトリルから出発して、実施例39に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(400mHz,CD3OD)δ8.24(d,1H),7.91(d,2H),7.84(d,1H),7.50(d,2H),4.44(s,2H),3.63(heptet,1H),3.70−3.30(broad m,8H),2.02(s,3H),1.42(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=354;tr=0.66分。
N-[4-(4-シクロプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アセトアミド塩酸塩
N-[4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)-フェニル]-アセトアミド(125mg,0.42mmol)をメタノール(2mL)に溶解させ、(エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.11g,0.63mmol)を酢酸(0.076g,1.26mmol)と共に加えた。混合物を5分間撹拌し、シアノホウ化水素ナトリウム(0.04g,0.63mmol)と水(1mL)を加えた。反応混合物を65℃で1時間加熱し、ついで同量のシアノホウ化水素ナトリウムを加え、撹拌を65℃で1時間続けた。反応混合物を真空蒸発させ、結晶性混合物をメタノールで洗浄した。揮発物の蒸発により得た残留物をジエチルエーテル中のHClで処理した後、72mg(46%)の表題化合物を得た。
1H-NMR(400mHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.45(s,1H),7.85(d,2H),7.75(d,2H),4.6(d,2H),3.7(m,2H),3.5(m,4H),2.95(m,1H),2.15(s,3H),1.2(brs,2H),1.05(dd,2H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=338;tr=1.51分。
2-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェノキシ}-N,N-ジメチルアセトアミド二塩酸塩
工程1:
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェノール
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェノールを、3-クロロ-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジンと(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸から出発して、実施例71に記載されたものと同様な一般的手順Iによって、調製した。
無水DMF(5mL)中の4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェノール(110mg,0.37mmol)と60%水素化ナトリウム(58mg,1.45mmol)の混合物を60℃で30分加熱した。2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(54g,0.44mmol)を加え、60℃での加熱を更に20時間継続した。反応混合物を蒸発乾固させ、水(10mL)とDCM(10mL)の間で分配した。有機相を単離し、ブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物を熱い酢酸エチルに溶解させ、Et2O中のHClgを加えて、表題化合物を得た。
1H NMR(400mHz,DMSO-d6)δ11.29(broad s,1H),8.30(d,1H),8.00(d,2H),7.86(d,1H),7.08(d,1H),4.93(s,2H),4.58(d,2H),3.65(t,2H),3.51(m,3H),3.16(m,2H),3.02(s,3H),2.85(s,3H),1.32(d,6H)。
HPLC-MS(方法G):M+1=384;tr=0.72分。
シクロヘキサンカルボン酸{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アミド・トリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イル]-フェニルアミンと塩化シクロヘキシルカルボニルから出発して、実施例170に記載されたものと同様な手順によって、調製した。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ8.34(d,1H),7.98−7.82(m,5H),4.05−3.95(m,4H),3.69−3.55(m,4H),2.96−2.85(m,1H),2.44−2.37(m,1H),1.91−1.82(m,4H),1.73(d,1H),1.59−1.19(m,5H),1.09−0.99(m,4H)。
HPLC(方法D):tr=3.90分(98%)。
N-{4-[4-イソプロピル-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
1,4-ジオキサン(10mL)中の3-(4-ブロモフェニル)-4-イソプロピル-6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-ピリダジン(500mg,1.24mmol)、アセトアミド(87.8mg,1.49mmol)、Pd(OAc)2(13.9mg,0.062mmol)、Cs2CO3(606mg,1.86mmol)及びキサントフォス(Xantphos)(53.8mg,0.093mmol)の混合物を還流下で12時間加熱した。ついで、水(5mL)を加えた。濾過後、混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。残留物をHPLC方法Fによって精製して、196mg(38%)の表題化合物を得た。
1H NMR(300mHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.89(d,2H),7.57(d,2H),4.90−3.314(m,9H),3.19−3.15(m,1H),2.20(s,3H),1.46(d,6H),1.31(d,6H)。
HPLC(方法D):tr=3.35分(100%)。
Claims (12)
- 一般式I:
[上式中、
WはNであり;
X、Y、及びZは全てCHであるか;又はX、Y、及びZの一つはNであり、他の2つはCHであり;
R1は、
であり;
R11はイソプロピル又はシクロプロピルであり;
Aは、メタ位の一方がメトキシ基で置換されていてもよく、アセトアミド、アセトアミドメチル、シクロプロパンアミド、シクロプロピルアセトアミド、4-(メトキシ)シクロヘキサンアミド、モルフォリン-4-イルメチル, ジメチルアセトアミド、ジ(イソプロピル)アセトアミド、4-メチルピペリジン-1-イルカルボニル、モルフォリン-4-イル、4-(イソプロピル)ピペラジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルフォリン-4-イルカルボニル、4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イルカルボニル、4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル、4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イルカルボニル、ジメチルアミノメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルカルボニルアミノ、N-メチルアセトアミド、N-メチルイソプロパンアミド、及びイソブチルアミドメチルからなる群から選択される窒素含有置換基でパラ位が置換されているフェニルである]の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド;
N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}アセトアミド;
N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アセトアミド;
N-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}アセトアミド;
シクロプロパンカルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アミド;
2-シクロプロピル-N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アセトアミド;
4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アミド;
4-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}モルフォリン;
N-{4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}アセトアミド;
N-{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]-2-メトキシフェニル}アセトアミド;
N,N-ジイソプロピル-4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[-1,2']ビピラジニル-5'-イル)ベンズアミド;
[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]-(4-メチルピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)-N,N-ジメチルベンズアミド;
4-イソプロピル-5'-(4-モルフォリン-4-イルフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル;
N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)ベンジル]アセトアミド;
N,N-ジイソプロピル-4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンズアミド;
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-(4-メチルピペリジン-1-イル)メタノン;
4-イソプロピル-5'-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル;
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}モルフォリン-4-イルメタノン;
(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}メタノン;
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]-N-N-ジメチルベンズアミド;
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}モルフォリン-4-イルメタノン;
4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-N,N-ジメチルベンズアミド;
(4-ヒドロキシメチルピペリジン-1-イル)-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}メタノン;
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-(4-メトキシメチルピペリジン-1-イル)メタノン;
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}ジメチルアミン;
1-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}-4-メチルピペラジン;
(1-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタノール;
1-イソプロピル-4-[5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン;
{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]ベンジル}ジメチルアミン;
3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリダジン;
3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]ピリダジン;
(1-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]ベンジル}ピペリジン-4-イル)メタノール;
4-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]ベンジル}モルフォリン;
1-シクロプロピル-4-[5-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン;
3-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-(4-ピペリジン-1-イルメチルフェニル)ピリダジン;
N-{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アセトアミド;
シクロプロパンカルボン酸{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アミド;
テトラヒドロピラン-4-カルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アミド;
N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]-N-メチルアセトアミド;
シクロプロパンカルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]メチルアミド;
N-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)-2-メトキシフェニル]アセトアミド;
シクロヘキサンカルボン酸[4-(4-イソプロピル.-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アミド;
N-{4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}イソブチルアミド;
N-{4-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}アセトアミド;
NN-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]アセトアミド;
N-[4-(4-シクロプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アセトアミド;及び
シクロヘキサンカルボン酸{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]フェニル}アミドからなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩である請求項1の化合物。 - 化合物がN-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1の化合物。
- 化合物がN-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1の化合物。
- 化合物が4-メトキシシクロヘキサンカルボン酸[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)フェニル]アミド又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1の化合物。
- 化合物が4-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンジル}モルフォリン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1の化合物。
- 化合物がN-{4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}アセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1の化合物。
- 化合物がN-{4-[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]-2-メトキシフェニル}アセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1の化合物。
- 化合物がN-[4-(4-イソプロピル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イル)ベンジル]アセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1の化合物。
- 化合物が4-{4-[6-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]ベンジル}モルフォリン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1の化合物。
- 化合物がN-{4-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}イソブチルアミド又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1の化合物。
- 化合物がN-{4-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]ベンジル}アセトアミド又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1の化合物。
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