BRPI0613564A2 - compostos, seus usos na preparação de composições farmacêuticas e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos - Google Patents

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BRPI0613564A2
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Abstract

COMPOSTOS, SEUS USOS NA PREPARAçãO DE COMPOSIçõES FARMACêUTICAS E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS. A presente invenção refere-se aos novos compostos que interagem com o receptor de histamina H3. Estes compostos são particularmente úteis no tratamento de uma variedade de doenças ou condições em que as interações de histamina H3 são benéficas. Desse modo, os compostos podem encontrar uso, por exemplo, no tratamento de doenças do sistema nervoso central, do sistema nervoso periférico, do sistema cardiovascular, do sistema pulmonar, do sistema gastrointestinal e do sistema endocrinológico. Os compostos têm um núcleo consistindo em um anel aromático de 6 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e dois átomos de carbono no anel, e nas posições restantes no anel, existe um átomo de carbono ou nitrogênio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS,SEUS USOS NA PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ECOMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos, ao uso des-tes compostos em composições farmacêuticas, às composições farmacêuti-cas compreendendo os compostos, e aos métodos de tratamento empre-gando estes compostos ou composições. Os presentes compostos mostramuma alta e seletiva afinidade de ligação ao receptor de histamina H3, indi-cando o antagonístico, agonístico inverso ou atividade agonística de receptorde histamina H3. Como um resultado, os compostos são úteis para o trata-mento de doenças ou distúrbios referentes ao receptor de histamina H3.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A existência do receptor de histamina H3 foi mostrada durantediversos anos e o receptor é de interesse corrente para o desenvolvimentode novos medicamentos. Recentemente, o receptor de histamina H3 huma-no foi clonado. O receptor de histamina H3 é um autorreceptor pré-sinápticolocalizado tanto no sistema nervoso periférico como central, na pele e emorgãos tais como o pulmão, o intestino, provavelmente o baço e o aparelhogastrointestinal. Recente evidência sugeriu que o receptor de H3 mostrouatividade constitutiva, in vitro bem como in vivo, intrínseca (isto é, ele é ativona ausência de um agonista). A ação de compostos como agonistas inver-sos pode inibir esta atividade. O receptor de histamina H3 demonstrou regu-lar a liberação de histamina e também de outros neurotransmissores taiscomo serotonina e acetilcolina. Um antagonista ou agonista inverso de re-ceptor de histamina H3 seria portanto esperado aumentar a liberação destesneurotransmissores no cérebro. Um agonista de receptor de histamina H3,ao contrário, leva a uma inibição da biossíntese de histamina e a uma inibi-ção da liberação de histamina e também de outros neurotransmissores taiscomo serotonina e acetilcolina. Estes resultados sugerem que agonistas,agonistas inversos e antagonistas de receptor de histamina H3 podem serimportantes mediadores de atividade neuronal. Consequentemente, o recep-tor de histamina H3 é um importante alvo para novos terapêuticos.importantes mediadores de atividade neuronal. Consequentemente, o recep-tor de histamina H3 é um importante alvo para novos terapêuticos.
Em vista do interesse da técnica em agonistas de receptor dehistamina H3, agonistas inversos e antagonistas, os novos compostos queinteragem com o receptor de histamina H3 seriam uma contribuição altamen-te desejável à técnica. Várias publicações descrevem a preparação e o usode agonistas H3 de histamina e antagonistas. A maior parte destes são deri-vados de imidazol. Entretanto, recentemente alguns Iigantes de imidazol livredo receptor de histamina H3 foram descritos (veja, por exemplo, Liney e ou-tros, J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370; US 6,316,475, WO 01/66534 eWO 01/74810).
WO 00/66578 reivindica certas 3- ou 4-(imidazol-2-il)piridinassendo substituídas na posição 4 do anel de imidazol. É mencionado quemamíferos tendo uma doença ou condição mediada por NPY podem ser tra-tados com um tal composto.
O pedido anteriore, WO 2003/066604 (referência interna: 6447),reivindica certas piperazinas sendo substituídas nas posições 1 e 4.
O pedido anteriore, WO 2005/009976 A1 (referência interna:6739), reivindica certas 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-fenilpirazinas sendosubstituídas na posição do anel de fenila. Na especificação, nenhum dadofarmacológico é fornecido para os compostos preparados.
WO 2005/028438 reivindica certas piperidinas sendo substituí-das na posição 1 e 4.
O objetivo desta invenção é superar ou melhorar pelo menosalgumas das desvantagens da técnica anterior. Conseqüentemente, nemtodos os objetivos mencionados abaixo podem ser inteiramente superadosou melhorados. Objetivos adicionais desta invenção são mencionados abaixo.
DEFINIÇÕES
Nas fórmulas estruturais fornecidas aqui e através das especifi-cações presentes, os seguintes termos têm o significado indicado:
O termo "hidróxi" deve significar o radical -OH, o termo "óxi" de-ve significar o radical -O-, o termo "oxo" deve significar o radical =0, o termo"carbonila" deve significar o radical -C(=0)-, o termo "sulfinila" deve significaro radical -(S=O)-, o termo "sulfonila" deve significar o radical -S(=0)2 ôtermo "carbóxi" deve significar o radical -(C=O)O- e -C(=0)0H, o termo "a-mino" deve significar o radical -NH2, o termo "nitro" deve significar o radical-NO2 e o termo "ciano" deve significar o radical -CN.
O termo "C2-6-alquenila" como usado aqui representa um grupode hidrocarbono linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono epelo menos uma dupla ligação, por exemplo, C2.6-alquinila, C3-6-alquinila, eos semelhantes. Os exemplos representativos são etenila (ou vinnil), prope-nila (por exemplo, prop-1-enila e prop-2-ennil), butadienila (por exemplo, bu-ta-1,3-diennil), butenila (por exemplo, but-1-en-1-ila e but-2-en-1-nil), pente-nila (por exemplo, pent-1-en-1-ila e pent-2-en-2-nil), hexenila (por exemplo,hex-1-en-2-ila e hex-2-en-1-nil), 1-etilprop-2-enila, 1,1-(dimetil)prop-2-enila,1-etilbut-3-enila, 1,1-(dimetil)but-2-enila, e os semelhantes.
Analogamente, o termo "C3-8-alquenila" como usado aqui repre-senta um grupo de hidrocarbono linear ou ramificado tendo de 3 a 8 átomosde carbono e pelo menos uma dupla ligação, por exemplo, C3-6-alquinila, eos semelhantes. Os exemplos representativos são propenila (por exemplo,prop-1-enila e prop-2-ennil), butadienila (por exemplo, buta-1,3-diennil), bu-tenila (por exemplo, but-1-en-1-ila e but-2-en-1-nil), pentenila (por exemplo,pent-1-en-1-ila e pent-2-en-2-nil), hexenila (por exemplo, hex-1-en-2-ila ehex-2-en-1-nil), 1-etilprop-2-enila, 1,1-(dimetil)prop-2-enila, 1-etilbut-3-enila,1,1-(dimetil)but-2-enila, e os semelhantes.
O termo "Ci-6-alcóxi" como usado aqui refere-se ao radical Ci-6-alquil-O-, Os exemplos representativos são metóxi, etóxi, propóxi (por exem-plo, 1-propóxi e 2-propóxi), butóxi (por exemplo, 1-butóxi, 2-butóxi e 2-metil-2-propóxi), pentóxi (1-pentóxi e 2-pentóxi), hexóxi (1-hexóxi e 3-hexóxi), e ossemelhantes.
O termo "Ci-6-alcóxi-Ci-6-alquíla" como usado aqui refere-se aC-i-6-alquila substituída com Ci.6-alcóxi em qualquer átomo de carbono. Osexemplos representativos são metoximetila, etoximetila, 2-metoxietila, 2-etoxietila, 3-metoxiprop-1-ila, e os semelhantes.
O termo "Cve-alcoxicarbonila" como usado aqui refere-se ao ra-dical Ci-6-alcóxi-C(=0)-. Os exemplos representativos são metoxicarbonila,etoxicarbonila, 1-propoxicarbonila, 2-propoxicarbonila, 1-butoxicarbonila, 2-butoxicarbonila, 2-metil-2-propoxicarbonila, 3-metilbutoxicarbonila, 1-hexoxi-carbonila, e os semelhantes.
O termo "Ci.6-alquila" como usado aqui representa um grupo dehidrocarbono linear ou ramificado, saturado tendo de 1 a 6 átomos de carbo-no, por exemplo, Ci.3-alquila, Ci.4-alquila, C2-6-alquila, C3.6-alquila, e os se-melhantes. Os exemplos representativos são metila, etila, propila (por exem-plo, prop-1-ila e prop-2-ila (ou isopropnil)), butila (por exemplo, 2-metilprop-2-ila (ou terc-butnil), but-1-ila e but-2-nil), pentila (por exemplo, pent-1-ila, pent-2-ila e pent-3-nil), 2-metilbut-1-ila, 3-metilbut-1-ila, hexila (por exemplo, hex-1-nil), heptila (por exemplo, hept-1-il) e os semelhantes.
Analogamente, o termo "Ci-8-alquila" como usado aqui represen-ta um grupo de hidrocarbono linear ou ramificado, saturado tendo de 1 a 8átomos de carbono, por exemplo, Ci.3-alquila, C-M-alquila, Ci-6-alquila, C2-6-alquila, C3-6-alquila, Ci.8-alquila, e os semelhantes. Os exemplos representa-tivos são metila, etila, propila (por exemplo, prop-1-ila e prop-2-ila (ou iso-propnil)), butila (por exemplo, 2-metilprop-2-ila (ou terc-butnil), but-1-ila e but-2-nil), pentila (por exemplo, pent-1-ila, pent-2-ila e pent-3-nil), 2-metilbut-1-ila, 3-metilbut-1-ila, hexila (por exemplo, hex-1-nil), heptila (por exemplo,hept-1-nil), octila (por exemplo, oct-1-nil), e os semelhantes.
O termo "Ci.6-alquilcarbonila" como usado aqui refere-se ao ra-dical Ci-6-alquil-C(=0)-. Os exemplos representativos são acetila (por exem-plo, metilcarbonnil), propionila (por exemplo, etilcarbonnil), butanoíla (porexemplo, prop-1-ilcarbonila e prop-2-ilcarbonnil), e os semelhantes.
O termo "C^e-alquilcarbonilamino" como usado aqui, refere-seao radical Ci-6-alquil-C(=0)-NH-. Os exemplos representativos são acetila-mino, propionilamino, pivaloilamino, valeroilamino, e os semelhantes.
O termo "Ci-6-alquilcarbonilamino-Ci-6-alquila" como usado aqui,refere-se à Ci-6-alquila substituída em qualquer átomo de carbono com Ci.6-alquilcarbonilamino. Os exemplos representativos são acetilaminometila, 1-(acetilamino)etila, propionilaminometila, e os semelhantes.
O termo "Ci-6-alquilcarbóxi" como usado aqui refere-se ao radi-cal C1.6-alquil-C(=0)0-. Os exemplos representativos são metilcarbóxi, etil-carbóxi, propilcarbóxi (por exemplo, prop-1-ilcarbóxi, prop-2-ilcarbóxi), e ossemelhantes.
O termo "Ci-6-alquilsulfanila" como usado aqui refere-se ao radi-cal Ci-6-alquil-S-. Os exemplos representativos são metiltio, etiltio, propiltio(por exemplo, 1-propiltio, 2-propiltio e 3-propiltio), butiltio, pentiltio, hexiltio, eos semelhantes.
O termo "Ci.6-alquilsulfinila" como usado aqui refere-se ao radi-cal Ci-6-alquil-S(=0)-. Os exemplos representativos são metilsulfinila, etilsul-finila, propilsulfinila, butilsulfinila, pentilsulfinila, hexilsulfinila, e os semelhantes.
O termo "C^-alquilsulfonila" como usado aqui refere-se ao radi-cal C1.6-alquil-S(=0)2-. Os exemplos representativos são metilsulfonila, etil-sulfonila, propilsulfonila, butilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila, e os se-melhantes.
O termo "C3-8-alquinila" como usado aqui representa um grupode hidrocarbono linear ou ramificado tendo de 3 a 8 átomos de carbono epelo menos uma ligação tripla. Os exemplos representativos são propinila(por exemplo, prop-1-inila e prop-2-innil), butinila (por exemplo, but-1-inila ebut-2-innil), pentinila (por exemplo, pent-1-inila e pent-2-innil), hexinila (porexemplo, hex-1-inila e hex-2-innil), 1-etilprop-2-inila, 1,1-(dimetil)prop-2-inila,1 -etilbut-3-inila, 1,1-(dimetil)but-2-inila, e os semelhantes.
O termo "arila" como usado aqui entende-se que inclui anéismonocíclicos, bicíclicos ou aromáticos carbocíclicos policíclicos. Os exem-plos representativos são fenila, naftila (por exemplo, naft-1-ila e naft-2-nil),antrila (por exemplo, antr-1-ila e antr-9-nil), fenantrila (por exemplo, fenantr-1 -Ma e fenantr-9-nil), e os semelhantes. Arila também entende-se que incluianéis monocíclicos, bicíclicos ou aromáticos carbocíclicos policíclicos substi-tuída com anéis aromáticos carbocíclicos. Os exemplos representativos sãobifenila (por exemplo, bifenil-2-ila, bifenil-3-ila e bifenil-4-nil), fenilnaftila (porexemplo,1-fenilnaft-2-ila e 2-fenilnaft-1-nil), e os semelhantes. Arila tambémentende-se que inclui anéis bicíclicos parcialmente saturados ou carbocícli-cos bicíclicos com pelo menos uma porção não-saturada (por exemplo, umaporção de benzo). Os exemplos representativos são, indanila (por exemplo,indan-1-ila, indan-5-nil), indenila (por exemplo, inden-1-ila e inden-5-nil),1,2,3,4-tetraidronaftila (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaft-1-ila, 1,2,3,4-tetrai-dronaft-2-ila e 1,2,3,4-tetraidronaft-6-nil), 1,2-diidronaftila (por exemplo, 1,2-diidronaft-1-ila, 1,2-diidronaft-4-ila e 1,2-diidronaft-6-nil), fluorenila (por e-xemplo, fluoren-1-ila, fluoren-4-ila e fluoren-9-nil), e os semelhantes. Arilatambém entende-se que inclui anéis bicíclicos parcialmente saturados ouaromáticos carbocíclicos policíclicos contendo uma ou duas ligações. Osexemplos representativos são, benzonorbornila (por exemplo, benzonorborn-3-ila e benzonorborn-6-nil), 1,4-etano-1,2,3,4-tetraidronaptila (por exemplo,1,4-etano-1,2,3,4-tetraidronapt-2-ila e 1,4-etano-1,2,3,4-tetraidronapt-10-nil),e os semelhantes. Arila também entende-se que inclui anéis bicíclicos parci-almente saturados ou aromáticos carbocíclicos policíclicos contendo um oumais átomos de espiro. Os exemplos representativos são espirofciclopen-tano-1,1 '-indano]-4-ila, espiro[ciclopentano-1,1 '-indeno]-4-ila, espiro[piperi-dina-4,1'-indano]-1-ila, espiro[piperidina-3,2'-indano]-1-ila, espiro[piperidina-4,2'-indano]-1-ila, espiro[piperidina-4,1'-indano]-3'-ila, espiro[pirrolidina-3,2'-indano]-1-ila, espiro[pirrolidina-3,1'-(3',4'-diidronaftaleno)]-1-ila, espirofpiperi-dina-3,1'-(3',4'-diidronaftaleno)]-1-ila, espiro[piperidina-4,1'-(3',4'-diidronafta-leno)]-1 -ila, espiro[imidazolidina-4,2'-indano]-1 -ila, espiro[piperidina-4,1 '-indeno]-1-ila, e os semelhantes.
O termo "aril-Ci-6-alcoxicarbonila" como usado aqui refere-se aoradical aril-C1-6-alcóxi-C(=0)-. Os exemplos representativos são benziloxi-carbonila, feniletoxicarbonila (por exemplo, (2-feniletóxi)carbonila e (1-feni-letóxi)carbonnil), e os semelhantes.
O termo "arilcarbonila" como usado aqui, refere-se ao radicalaril-C(=0)-. Os exemplos representativos são benzoíla, naftilcarbonila, 4-fenilbenzoíla, antrilcarbonila, fenantrilcarbonila, e os semelhantes.O termo "arilcarbonilamino" como usado aqui, refere-se ao radi-cal aril-C(=0)-NH-. Os exemplos representativos são benzoilamino, naftil-carbonilamino, 4-fenilbenzoilamino, e os semelhantes.
O termo "arilcarbonilamino-CT-6-alquila" como usado aqui, refere-se a C-i_6-alquila substituída em qualquer átomo de carbono com arilcarboni-lamino. Os exemplos representativos são benzoilaminometila, naftilcarboni-laminometila, 2-(4-fenilbenzoilamino)etila, e os semelhantes.
O termo "arilsulfonila" como usado aqui refere-se ao radical a ri I-S(=0)2-. Os exemplos representativos são fenilsulfonila, (4-metilfennil) sulfo-nila, (4-clorofennil)sulfonila, naftilsulfonila, e os semelhantes.
O termo "ciano-Ci.6-alquila" como usado aqui refere-se a C-i-6-alquila, substituída em qualquer átomo de carbono(s) com ciano. Os exem-plos representativos são cianometila, 2-cianoetila, e os semelhantes.
O termo "C3_8-cicloalquenila" como usado aqui representa umanel carbocíclico monocíclico parcialmente saturado tendo de 3 a 8 átomosde carbono e pelo menos uma dupla ligação. Os exemplos representativossão ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hèxenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila, ciclo-hex-1,3-dienila, e os semelhantes.
Obviamente, o termo "C3-8-cicloalquenil-Ci-3-alquila" é uma com-binação de C3-8-cicloalquenila e C-|.3-alquila. Os exemplos representativossão ciclopenten-1-ilmetila, 3-(ciclo-hexen-1-il)propila, e os semelhantes.
O termo "C3.8-cicloalquila" como usado aqui representa um anelcarbocíclico monocíclico saturado tendo de 3 a 8 átomos de carbono, porexemplo, C3-6-alquila, e os semelhantes. Os exemplos representativos sãociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, eos semelhantes. C3.8-cicloalquila também entende-se que representa umanel carbocíclico bicíclico saturado tendo de 4 a 8 átomos de carbono. Osexemplos representativos são deca-hidronaftalenila, biciclo[3,3,0]octanila, eos semelhantes. C3.8-cicloalquila também entende-se que representa umanel carbocíclico saturado tendo de 3 a 8 átomos de carbono e contendouma ou duas ligações de carbono. Os exemplos representativos são ada-mantila, norbornanila, nortriciclila, biciclo[3,2,1]octanila, biciclo[2,2,2]octanila,triciclo [5,2,1,0/2,6]decanila, biciclo[2,2,1]heptila, e os semelhantes. C3.8-cicloalquila também entende-se que representa um anel carbocíclico satura-do tendo de 3 a 8 átomos de carbono e contendo um ou mais átomos deespiro. Os exemplos representativos são espiro[2,5]octanila, espi-ro[4,5]decanila, e os semelhantes.
Obviamente, o termo "C3.8-cicloalquil-C1.3-alquila" é uma combi-nação de C3.8-cicloalquila e Ci.3-alquila. Os exemplos representativos sãociclopropilmetila, 2-ciclo-hexiletila, 3-ciclopentilprop-1-ila, 1-ciclo-hexiletila,adamantilmetila, e os semelhantes.
Exemplos representativos de "C3-8-cicloalquilcarbonilamino-Ci.6-alquila" como usados aqui são ciclopentilcarbonilamino-metila, 3-(ciclo-hexil-carbonilamino)propila, e os semelhantes.
O termo "halo-Ci-6-alquila" como usado aqui refere-se à Ci-6-alquila, substituída uma ou mais vezes em qualquer átomo de carbono(s)com qualquer halogênio. Os exemplos representativos são trifluorometila,2,2,2-trifluoroetila, e os semelhantes.
O termo "halo-C-|.6-alcóxi" como usado aqui refere-se a C-i-6-alcóxi, substituído uma ou mais vezes em qualquer átomo de carbono(s)com qualquer halogênio. Os exemplos representativos são trifluorometóxi e2,2,2-trifluoroetóxi, e os semelhantes.
O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "heteroarila" como usado aqui entende-se que incluianéis aromáticos heterocíclicos monocíclicos contendo um ou mais heteroá-tomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, SO e S(=0)2. Os e-xemplos representativos são pirrolila (por exemplo, pirrol-1-ila, pirrol-2-ila epirrol-3-nil), furanila (por exemplo, furan-2-ila e furan-3-nil), tienila (por exem-plo, tien-2-ila e tien-3-nil), oxazolila (por exemplo, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila eoxazol-5-nil), tiazolila (por exemplo, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila e tiazol-5-nil), imi-dazolila (por exemplo, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila e imidazol-5-nil), pirazolila(por exemplo, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila e pirazol-5-nil), isoxazolila (por e-xemplo, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila e isoxazol-5-nil), isotiazolila (por exem-pio, isotiazol-3-ila, isotiazol-4-ila e isotiazol-5-nil), 1,2,3-triazolila (por exem-plo, 1,2,3-triazol-1-ila, 1,2,3-triazol-4-ila e 1,2,3-triazol-5-nil), 1,2,4-triazolila(por exemplo, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila e 1,2,4-triazol-5-nil), 1,2,3-oxadiazolila (por exemplo, 1,2,3-oxadiazol-4-ila e 1,2,3-oxadiazol-5-nil),1,2,4-oxadiazolila (por exemplo, 1,2,4-oxadiazol-3-ila e 1,2,4-oxadiazol-5-nil),1,2,5-oxadiazolila (por exemplo, 1,2,5-oxadiazol-3-ila e 1,2,5-oxadiazol-4-nil),1,3,4-oxadiazolila (por exemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ila e 1,3,4-oxadiazol-5-nil),1.2.3-tiadiazolila (por exemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-ila e 1,2,3-tiadiazol-5-nil),1.2.4-tiadiazolila (por exemplo, 1,2,4-tiadiazol-3-ila e 1,2,4-tiadiazol-5-niI),1,2,5-tiadiazolila (por exemplo, 1,2,5-tiadiazol-3-ila e 1,2,5-tiadiazol-4-nil),1,3,4-tiadiazolila (por exemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-ila e 1,3,4-tiadiazol-5-nil),tetrazolila (por exemplo, tetrazol-1-ila e tetrazol-5-nil), piranila (por exemplo,piran-2-nil), piridinila (por exemplo, piridina-2-ila, piridina-3-ila e piridina-4-nil), piridazinila (por exemplo, piridazin-2-ila e piridazin-3-nil), pirimidinila (porexemplo, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila e pirimidin-5-nil), pirazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, tiadiazinila, azepinila, azecinila, e ossemelhantes. Heteroarila também entende-se que inclui anéis aromáticosheterocíclicos bicíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados denitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. Os exemplos representativossão indolila (por exemplo, indol-1-ila, indol-2-ila, indol-3-ila e indol-5-nil), iso-indolila, benzofuranila (por exemplo, benzo[b]furan-2-ila, benzo[b]furan-3-ila,benzo[b]furan-5-ila, benzo[c]furan-2-ila, benzo[c]furan-3-ila e benzo[c]furan-5-nil), benzotienila (por exemplo, benzo[b]tien-2-ila, benzo[b]tien-3-ila, ben-zo[b]tien-5-ila, benzo[c]tien-2-ila, benzo[c]tien-3-ila e benzo[c]tien-5-nil), in-dazolila (por exemplo, indazol-1-ila, indazol-3-ila e indazol-5-nil), indolizinila(por exemplo, indolizin-1-ila e indolizin-3-nil), benzopiranila (por exemplo,benzo[b]piran-3-ila, benzo[b]piran-6-ila, benzo[c]piran-1-ila e benzo[c]piran-7-nil), benzimidazolila (por exemplo, benzimidazol-1-ila, benzimidazol-2-ila ebenzimidazol-5-nil), benzotiazolila (por exemplo, benzotiazol-2-ila e benzoti-azol-5-nil), benzisotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxazinila,benzotriazolila, naftiridinila (por exemplo, 1,8-naftiridin-2-ila, 1,7-naftiridin-2-ila e 1,6-naftiridin-2-nil), ftalazinila (por exemplo, ftalazin-1-ila e ftalazin-5-nil),pteridinila, purinila (por exemplo, purin-2-ila, purin-6-ila, purin-7-ila, purin-8-ilae purin-9-nil), quinazolinila (por exemplo, quinazolin-2-ila, quinazolin-4-ila equinazolin-6-nil), cinolinila, quinolini (por exemplo, quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila e quinolin-6-nil), isoquinolinila (por exemplo, isoquinolin-1-ila, isoquinolin-3-ila e isoquinolin-4-nil), quinoxalinila (por exemplo, quinoxa-lin-2-ila e quinoxalin-5-nil), pirrolopiridinila (por exemplo, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[2,3-c]piridinila e pirrolo[3,2-c]piridinnil), furopiridinila (porexemplo, furo[2,3-b]piridinila, furo[2,3-c]piridinila e furo[3,2-c]piridinnil), tieno-piridinila (por exemplo, tieno[2,3-b]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila e tieno[3,2-c]piridinnil), imidazopiridinila (por exemplo, imidazo[4,5-b]piridinila, imida-zo[4,5-c]piridinila, imidazo[1,5-a]piridinila e imidazo[1,2-a]piridinnil), imidazo-pirimidinila (por exemplo, imidazo[1,2-a]pirimidiníla e imidazo[3,4-ajpirimidinnil), pirazolpiridinila (por exemplo, pirazol[3,4-b]piridinila, pira-zol[3,4-c]piridinila e pirazol[1,5-a]piridinnil), pirazolpirimidinila (por exemplo,pirazol[1,5-a]pirimidinila e pirazol[3,4-d]pirimidinnil), tiazolpiridinila (por e-xemplo, tiazol[3,2-d]piridinnil), tiazolpirimidinila (por exemplo, tiazol[5,4-d]pirimidinnil), imidazotiazolila (por exemplo, imidazo[2,1-b]tiazolnil), triazolpi-ridinila (por exemplo, triazol[4,5-b]piridinnil), triazolpirimidinila (por exemplo,8-azapurinnil), e os semelhantes. Heteroarila também entende-se que incluianéis aromáticos heterocíclicos policíclicos contendo um ou mais heteroáto-mos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. Os e-xemplos representativos são carbazolila (por exemplo, carbazol-2-ila, carba-zol-3-ila, carbazol-9-nil), fenoxazinila (por exemplo, fenoxazin-10-nil), fenazi-nila (por exemplo, fenazin-5-nil), acridinila (por exemplo, acridin-9-ila e acri-din-10-nil), fenoltiazinila (por exemplo, fenotiazin-10-nil), carbolinila (por e-xemplo, pirido[3,4-b]indol-1-ila, pirido[3,4-b]indol-3-nil), fenantrolinila (por e-xemplo, fenantrolin-5-nil), e os semelhantes. Heteroarila também entende-seque inclui parcialmente anéis bicíclicos, monocíclicos saturados ou heterocí-clicos policíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitro-gênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. Os exemplos representativos sãopirrolinila, pirazolinila, imidazolinila (por exemplo, 4,5-diidroimidazol-2-ila e4,5-diidroimidazol-1-nil), indolinila (por exemplo, 2,3-diidroindol-1-ila e 2,3-diidroindol-5-nil), diidrobenzofuranila (por exemplo, 2,3-diidrobenzo[b]furan-2-ila e 2,3-diidrobenzo[b]furan-4-nil), diidrobenzotienila (por exemplo, 2,3-diidrobenzo[b]tien-2-ila e 2,3-diidrobenzo[b]tien-5-nil), 4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]furan-5-nil), diidrobenzopiranila (por exemplo, 3,4-diidrobenzo[b]piran-3-ila, 3,4-diidrobenzo[b]piran-6-ila, 3,4-diidrobenzo[c]piran-1-ila e diidrobenzo[c]piran-7-nil), oxazolinila (por exem-plo, 4,5-diidro-oxazol-2-ila, 4,5-diidro-oxazol-4-ila e 4,5-diidro-oxazol-5-nil),isoxazolinila, oxazepinila, 2,4-dioxodiidropirimidin-3-ila, tetraidroindazolila(por exemplo, 4,5,6,7-tetraidroindazol-1-ila, 4,5,6,7-tetraidroindazol-3-ila,4,5,6,7-tetraidroindazol-4-ila e 4,5,6,7-tetraidroindazol-6-nil), tetraidrobenzi-midazolila (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazol-1-ila e 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazol-5-nil), tetraidroimidazo[4,5-c]piridila (por exemplo,4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-1-ila, 4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-5-ila e 4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-6-nil), tetraidroquinolinila (por e-xemplo, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila e 5,6,7,8-tetraidroquinolinnil), tetraidroi-soquinolinila (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila e 5,6,7,8-tetraidroisoquinolinnil), tetraidroquinoxalinila (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalinila e 5,6,7,8-tetraidroquinoxalinnil), 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-ila, 2,3-diidrobenzo [1,4] dioxin-5-ila, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-ila, benzo[1,3]dioxol-4-ila, benzo [1,3] dioxol-5-ila,benzo[1,3]dioxol-2-ila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ila, 4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ila e os semelhantes. Heteroarila também en-tende-se que inclui anéis bicíclicos parcialmente saturados ou heterocíclicospolicíclicos contendo um ou mais átomos de espiro. Os exemplos represen-tativos são espiro[isoquinolina-3,1'-ciclo-hexan]-1-ila, espiro [piperidina-4,1'-benzo[c]tiofen]-1-ila, espiro[piperidina-4,1'-benzo[c]furan]-1-ila, espi-ro[piperidina-4,3'-benzo[b]furan]-1 -ila, espiro[piperidina-4,3'-coumarin]-1 -ila,e os semelhantes.
O termo "heteroarilcarbonila" como usado aqui refere-se ao radi-cal heteroaril-C(=0)-. Os exemplos representativos são piridinilcarbonila (porexemplo, piridin-2-ilcarbonila e piridin-4-ilcarbonnil), quinolinilcarbonila (porexemplo, 2-(quinolin-2-il)carbonila e 1-(quinolin-2-il)carbonnil), imidazolilcar-bonila (por exemplo, imidazol-2-ilcarbonila e imidazol-5-ilcarbonnil), e os se-melhantes.
O termo "heteroarilcarbonilamino" como usado aqui, refere-se aoradical heteroaril-C(=0)-NH-. Os exemplos representativos são piridinilcar-bonilamino (por exemplo, piridin-2-ilcarbonilamino e piridin-4-ilcarbonila-mino), quinolinilcarbonilamino (por exemplo, 2-(quinolin-2-il)carbonilamino e1-(quinolin-2-il)carbonilamino), e os semelhantes.
O termo "heteroarilcarbonilamino-Ci-6-alquila" como usado aqui,refere-se a Ci.6-alquila substituída em qualquer átomo de carbono com hete-roarilcarbonilamino. Os exemplos representativos são piridinilcarbonilami-nometila (por exemplo, piridin-2-ilcarbonilaminometila e piridin-4-ilcarbo-nilaminometnil), 2-(quinolinilcarbonilamino)etila (por exemplo, 2-(2-(quinolin-2-il)carbonilamino)etila e 2-(1-(quinolin-2-il)carbonilamino)etnil), e os seme-lhantes.
O termo "heterociclila" como usado aqui representa um anel mo-nocíclico saturado de 3 a 8 membros, contendo um ou mais heteroátomosselecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. Os exemplosrepresentativos são aziridinila (por exemplo, aziridin-1-nil), azetidinila (porexemplo, azetidin-1-ila e azetidin-3-nil), oxetanila, pirrolidinila (por exemplo,pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila e pirrolidin-3-nil), 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ila, imidazolidinila (por exemplo, imidazolidin-1-ila, imidazo-lidin-2-ila e imidazolidin-4-nil), 2,4-dioxo-imidazolidin-3-ila, 2,4-dioxo-1-metilimidazolidin-3-ila, 2,4-dioxo-1,5,5-trimetilimidazolidin-3-ila, 2,4-dioxo-5,5-dimetilimidazolidin-3-ila, oxazolidinila (por exemplo, oxazolidin-2-ila, oxazoli-din-3-ila e oxazolidin-4-nil), 2-oxo-oxazolidin-3-ila, tiazolidinila (por exemplo,tiazolidin-2-ila, tiazolidin-3-ila e tiazolidin-4-nil), 2,4-dioxo-tiazolidin-3-ila, iso-tiazolidinila, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ila, 1,1-dioxo-[1,2,5]tiadiazolidin-2-ila,piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila e pipe-ridin-4-nil), 2-oxo-piperidin-1-ila, 2,6-dioxo-piperidin-1-ila, homopiperidinila(por exemplo, homopiperidin-1-ila, homopiperidin-2-ila, homopiperidin-3-ila ehomopiperidin-4-nil), piperazinila (por exemplo, piperazin-1-ila e piperazin-2-nil), morfolinila (por exemplo, morfolin-2-ila, morfolin-3-ila e morfolin-4-nil), 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ila, tiomorfolinila (por exemplo, tiomorfolin-2-ila, tiomor-folin-3-ila e tiomorfolin-4-nil), 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila,tetraidrofuranila (por exemplo, tetraidrofuran-2-ila e tetraidrofuran-3-nil), te-traidrotienila, tetra-hidro-1,1-dioxotienila, tetraidropiranila (por exemplo, 2-tetraidropirannil), tetraidrotiopiranila (por exemplo, 2-tetraidrotiopirannil), 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, e os semelhantes. Heterociclila também entende-seque representa um anel bicíclico saturado de 6 a 12 membros contendo umou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0)e S(=0)2. Os exemplos representativos são octa-hidroindolila (por exemplo,octa-hidroindol-1-ila, octa-hidroindol-2-ila, octa-hidroindol-3-ila e octa-hidroindol-5-nil), deca-hidroquinolinila (por exemplo, deca-hidroquinolin-1-ila,deca-hidroquinolin-2-ila, deca-hidroquinolin-3-ila, deca-hidroquinolin-4-ila edeca-hidroquinolin-6-nil), deca-hidroquinoxalinila (por exemplo, deca-hidroquinoxalin-1-ila, deca-hidroquinoxalin-2-ila e deca-hidroquinoxalin-6-nil)e os semelhantes. Heterociclila também entende-se que representa um anelsaturado de 6 a 12 membros contendo um ou mais heteroátomos seleciona-dos de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2 e tendo uma ou duasligações. Os exemplos representativos são 3-azabiciclo[3,2,2]nonila, 2-azabiciclo[2,2,1]heptila, 3-azabiciclo [3,1,0] hexila, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptila, atropinila, tropinila, quinuclidinila, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octanila, e os semelhantes. Heterociclila também entende-se que representa um anel saturado de 6 a 12 membros contendo um oumais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) eS(=0)2 e contendo um ou mais átomos de espiro. Os exemplos representati-vos são 1,4-dioxaespiro[4,5]decanila (por exemplo, 1,4-dioxaespiro[4,5] de-can-2-ila e 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-nil), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5] deca-nila (por exemplo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-2-ila e 1,4-dioxa-8-azaes-piro[4,5] decan-8-nil), 8-azaespiro[4,5]decanila (por exemplo, 8-azaespiro[4,5]decan-1-ila e 8-azaespiro[4,5]decan-8-nil), 2-azaespiro[5,5]undecanila(por exemplo, 2-azaespiro[5,5]undecan-2-nil), 2,8-diazaespiro[4,5]decanila(por exemplo, 2,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ila e 2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-nil), 2,8-diazaespiro[5,5]undecanila (por exemplo, 2,8-diazaespiro [5,5] unde-can-2-nil), 1,3,8-triazaespiro[4,5]decanila (por exemplo, 1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-1-ila e 1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-3-ila, 1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-8-nil), e os semelhantes.
O termo "heterociclil-C-i-6-alcóxi" como usado aqui refere-se aoradical heterociclil-C-i-6-alcóxi. Os exemplos representativos são piperidin-1-ilmetóxi, 2-(piperidin-1-il)etóxi, 3-(piperidin-1-il)prop-3-óxi, piperazin-1-ilme-tóxi, 2-(piperazin-1-il)etóxi, 3-(piperazin-1-il)prop-3-óxi, morfolin-4-ilmetóxi, 2-(morfolin-4-il)etóxi, 3-(morfolin-4-il)prop-3-óxi, e os semelhantes.
O termo "heterociclil-Ci.6-alquila" como usado aqui refere-se aoradical heterociclil-Ci-6-alquila. Os exemplos representativos são piperidin-1-ilmetila, 2-(piperidin-1-il)etila, 3-hidróxi-3-(piperidin-1-il)propila, piperazin-1-ilmetila, 2-(piperazin-1-il)etila, 3-hidróxi-3-(piperazin-1-il)propila, morfolin-4-ilmetila, 2-(morfolin-4-il)etila, 3-hidróxi-3-(morfolin-4-il)propila, e os semelhan-tes.
O termo "heterociclilcarbonila" como usado aqui refere-se aoradical heterociclil-C(=0)-. Os exemplos representativos são piperidinilcar-bonila (por exemplo, piperidin-2-ilcarbonila, piperidin-3-ilcarbonila e piperidin-4-ilcarbonnil), piperazinilcarbonila (por exemplo, piperazin-1-ilcarbonila e pi-perazin-2-ilcarbonnil), e os semelhantes.
O termo "hidróxi-C-i-6-alquila" como usado aqui refere-se à C-i-6-alquila substituída uma ou mais vezes em qualquer átomo de carbono(s)com hidroxila. Os exemplos representativos são hidroximetila, hidroxietila(por exemplo, 1-hidroxietila e 2-hidroxietnil), e os semelhantes.
O termo "N-(Ci-6-alquilcarbonnil)-N-(Ci-6-alquil)amino" como u-sado aqui é um grupo de amino com dois substituintes, isto é, um grupo deC-i-6-alquilcarbonila e um grupo de C-i-6-alquila. Analogamente, os seguintestermos revestem grupos em que um grupo de amino tem dois substituintes:N-(C3.8-cicloalquilcarbonnil)-N-(Ci.6-alquil)amino e N-(C3-8-cicloalquil-Ci-6-al-quilcarbonnil)-N-(Ci-6-alquil)amino. Analogamente, os seguintes termos re-vestem grupos em que há dois substituintes no átomo de nitrogênio na por-ção de amino-Ci-6-alquila: N-(Ci-6-alquilcarbonnil)-N-(Ci.6-alquil)amino-Ci-6-alquila, N^Cs-e-cicloalquilcarbonniO-N-ÍC^e-alquiOamino-C^e-alquila e N-(C3.e-cicloalquil-Ci-e-alquilcarbonniO-N-ÍC^e-alquiOamino-Ci-e-alquila. Os exem-plos representativos são N-ciclo-hexilcarbonil-N-metilamino, 2-(N-ciclopentil-carbonil-N-metilamino)etila e os semelhantes.
O termo "ligação" como usado aqui representa uma conecçãoem um anel saturado ou parcialmente saturado entre dois átomos de tal anelque não são vizinhos através de uma cadeia de 1 a 4 átomos selecionadosde carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos representativos detais cadeias de conecção são -CH2-, -CH2CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2OCH2-, e os semelhantes.
O termo "átomo de espiro" como usado aqui representa um áto-mo de carbono em um anel saturado ou parcialmente saturado que conec-ta ambas as terminações de uma cadeia de 3 a 8 átomos slecionados decarbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos representativos são-(CH2)5-, -(CH2)3-, -(CH2)4-,-CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-,CH2NHCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -OCH2CH2O-, e os semelhantes.
O termo "opcionalmente substituído" como usado aqui significaque os grupos em questão são não-substituídos ou substituídos com um oumais dos substituintes especificados. Quando o(s) grupo(s) em questãoé(são) substituído(s) com mais do que um substituinte, os substituintes po-dem ser os mesmos ou diferentes.
Certas condições definidas podem ocorrer mais do que uma veznas fórmulas estruturais, e sob tal ocorrência cada termo será definido inde-pendentemente do outro.
Certas condições definidas podem ocorrer em combinações, edeve ser entendido que o primeiro radical mencionado é um substituinte noradical subseqüentemente mencionado, onde o ponto de substituição, isto é,o ponto de ligação a outra parte da molécula, é no final dos radicais mencio-nados.
O termo "solvato" como usado aqui é um complexo de estoiqui-ometria definido formado de por um soluto (no caso de, um composto deacordo com a presente invenção) em um solvente. O solventes são aquelescomumente usados na técnica farmacêutica, por meio de exemplo, água,etanol, ácido acético, e os semelhantes. O termo "hidrato" refere-se ao com-plexo em que a molécula de solvente é água.
O termo "tratamento" como usado aqui significa o controle e cui-dado de um paciente com a finalidade de acordo com a doença, distúrbio oucondição. O termo entende-se que inclui o retardamento da progressão dadoença, distúrbio ou condição, o alívio ou melhora de sintomas e complica-ções, e/ou a cura ou eliminação do doença, distúrbio ou condição. O pacien-te a ser tratado é preferivelmente um mamífero, em particular um ser humano.
Os termos "doença", "condição" e "distúrbio" como usados aquisão usados alternadamente para especificar um estado de um paciente quenão é o estado fisiologicamente normal humano.
O termo "medicamento" como usado aqui significa uma compo-sição farmacêutica adequada para administração do composto farmaceuti-camente ativo a um paciente.
O termo "pró-fármaco" como usado aqui inclui amidas bio-hidrolizáveis e ésteres bio-hidrolizáveis e também inclui compostos a) emque a funcionalidade bio-hidrolizável em tal pro-fármaco é incluída no com-posto de acordo com a presente invenção, e compostos b) que podem seroxidado ou reduzido biologicamente em um determinado grupo funcionalpara produzir substâncias de fármaco de acordo com a presente invenção.
Exemplos destes grupos funcionais inclui 1,4-diidropiridina, N-alquilcarbonil-1,4-diidropiridina, 1,4-ciclo-hexadieno, terc-butila, e os semelhantes.
O termo "éster bio-hidrolizável" como usado aqui é um éster deuma substância de fármaco (nesta invenção, um composto de fórmula I) quea) não interfere com a atividade biológica da substância presente, porémconfere em tais propriedades vantajosas de substância in vivo tais como du-ração de ação, início de ação, e os semelhantes, ou b) é biologicamente ina-tivo porém é facilmente convertido in vivo pelo paciente ao princípio biologi-camente ativo. A vantagem é que, por exemplo, o éster bio-hidrolizável éoralmente absorvido do intestino e é tranformado em (I) em plasma. Muitosexemplos de tal são conhecidos na técnica e incluem por meio de exemploésteres de alquila inferiores (por exemplo, C1.4), ésteres de aciloxialquila in-feriores, éteres de alcoxiaciloxialquila inferiores, alcoxiacilóxi ésteres, ésteresde alquila de acilamino de alquila, e ésteres de colina.
O termo "amida bio-hidrolizável" como usado aqui é uma amidade uma substância de fármaco (nesta invenção, um composto de fórmulageral I) que a) não interfere com a atividade biológica da substância presenteporém confere em tais propriedades vantajosas de substância in vivo taiscomo duração de ação, início de ação, e os semelhantes, ou b) é biologica-mente inativo porém é facilmente convertido in vivo pelo paciente ao princí-pio biologicamente ativo. A vantagem é que, por exemplo, a amida bio-hidrolizável é oralmente absorvida do intestino e é transformada em (I) emplasma. Muitos exemplos de tal são conhecidos na técnica e incluem pormeio de exemplo amidas de alquila inferiores, amidas de ácido de aamino,amidas de alcoxiacila, e amidas de alquilaminoalquilcarbonila.
O termo "farmaceuticamente aceitável" como usado aqui signifi-ca adequado para aplicações farmacêuticas normais, isto é, não dando ori-gem a nenhum evento adverso em pacientes etc.
O termo "quantidade eficaz" como usado aqui significa uma do-sagem que é suficiente na ordem para o tratamento do paciente a ser eficazcomparado com nenhum tratamento.
O termo "quantidade terapeuticamente ativa" de um compostocomo usado aqui significa uma quantidade suficiente para curar, aliviar ouinterromper parcialmente as manifestações clínicas de uma determinadadoença e suas complicações. Uma quantidade adequada para realizar isto, édefinida como "quantidade terapeuticamente eficaz". As quantidades efica-zes para cada para cada objetivo dependerá da gravidade da doença ou le-são bem como o peso e condição geral do paciente. Deve ser entendido quedeterminar uma dosagem apropriada pode ser concluído usando experimen-tação de rotina, construindo uma matriz de valores e testando pontos dife-rentes na matriz, que é toda dentro das versatilidades ordinárias de ummédico treinado ou veterinário.
O termo "metabólito" como usado aqui é qualquer intermediárioou produto resultante de metabolismos.
O termo "metabolismo" como usado aqui refere-se à biotranfor-mação de uma substância de fármaco (nesta invenção, um composto defórmula geral I) administrada a um paciente.
Os exemplos representativos mencionados acima são modalida-des específicas desta invenção.
Nos exemplos abaixo, os seguintes termos entendem-se quetêm o seguinte, significação geral: d é dia(s), g é grama (s), h é hora (s), Hzé hertz, kD é quiloDalton(s), L é litro(s), M é molar, mbar é millibar, mg é mil-ligrama(s), min é minuto (s), mL é mililitro(s), mM é milimolar, mmol é milimo-l(s), mol é mol(s), N é normal, ppm é partes por milhão, psi é libras por pole-gada quadrada, APCI é ionização química por pressão atmosférica, ESI éionização é eletrovaporização, l.v. é intravenoso, m/z é massa por taxa deextenção, mp/Pf é ponto de fusão, MS é espectrometria de massa, HPLCcromatografia líquida de alta pressão, RP é fase reversa, HPLC-MS é espec-tometria de massa - cromatografia líquida de alta pressão, RMN espectome-tria de resonância magnética nuclear, p.o. é por oral, Rf é mobilidade de TLCrelativa, ta é temperatura ambiente, s.c. é subcutâneo, TLC é cromatografiade camada fina, tr é tempo de reação, BOP é (1-benzotriazolilóxi)tris(dimetilamino)fosfonio-hexafluorofosfato, CDI é carbonildi-himidazol, DCMé diclorometano, CH2CI2 é metilenocloreto, DIBAL-H é di-isobutilaluminio-hidreto, DBU é 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, DEAD é azodicarboxilatode dietila, DIC é 1,3-di-isopropilcarbodi-himida, DIPEA é N,N-d\-isopropiletilamina, DMA é Λ/,/V-dimetilacetamida, DMF é N,N-dimetilformamida, DMPU é Λ/,Λ/'-dimetilpropilenoureia, 1,3-dimetil-2-oxo-hexa-hidropirimidina, DMSO é dimetilsulfóxido, EDAC é cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-himida, Et2O é éter de dietila, EtOAc é acetatode etila, HMPA é triamida de ácido hexametilfosfórico, HOAt é 1-hidróxí-7-azabenzotriazol, HOBt é 1-hidroxibenzotriazol, LAH é hidreto de alumínio delítio (LiAIH4), LDA é di-isopropilamida de lítio, MeCN é acetonitrila, MeOH émetanol, NMM é N-metilmorfolina (4-metilmorfolina), NMP é /V-metilpirrolidin-2-ona, TEA é trietilamina, TFA é ácido trifluoroacético, THF é tetraidrofurano,THP é tetraidropiranila, TTFH é hexafluorofosfato de flúor-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetrametilformamidinio, CDCI3 é clorofórmio deutério, CD3OD é metanol te-tradeutério e DMSOd6 é dimetilsulfóxido de hexadeutério.
SUMÁRIO DESTA INVENÇÃO
A invenção refere-se aos compostos da fórmula geral I especifi-cada nas reivindicações abaixo. Os compostos desta invenção diferem-seestruturalmente dos compostos conhecidos.
A invenção também refere-se ao uso de referidos compostos emterapia, e em particular às composições farmacêuticas compreendendo osreferidos compostos.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a métodos de trata-mento, o método compreendendo administrar a um paciente em necessida-de disso uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com afórmula I.
Em uma ainda outra modalidade, a invenção refere-se ao uso decompostos de acordo com a fórmula I na fabricação de medicamentos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DESTA INVENÇÃO
Devido a sua extração com o receptor de histamina H3, os com-postos desta invenção como definidos nas reivindicações abaixo e em outraparte nesta especificação são úteis no tratamento de uma extenção amplade condições e distúrbios em que uma interação com o receptor de histami-na H3 é benéfica. Desse modo, os compostos podem achar uso, por exem-plo, no tratamento de doenças do sistema nervoso central, o sistema nervo-so periférico, o sistema cardiovascular, o sistema pulmonar, o sistema gas-trointestinal e o sistema endocrinológico.
Em uma modalidade, esta invenção refere-se a um composto dafórmula geral I:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que W, Χ, Υ, Z independente um do outro é uma porção dafórmula -C(R2)= ou -N= (isto é, nitrogênio), com a condição de que pelo me-nos um dos símbolos W, X, Y ou Z deve ser a porção -N=; R2 é hidrogênio,halogênio, ciano, C-i-6-alquila, Ci.e-alcóxi, halo-CWalquila ou halo-Ci.6-alcóxi,
R1 representa as seguintes possibilidades i) e ii): em que a pos-sibilidade i) é um grupo da fórmula geral -NR3R41 em que R3 é hidrogênio,C-i-6-alquila, C2-6-alquenila ou C3.8-cicloalquila; e R4 é C1^alquila, C2.6-alquenila ou C3-8-cicloalquila, cujo cada um é substituído com um grupo se-lecionado de -NR5R6 e heterociclila; R5 e R6 independentemente represen-tam hidrogênio ou C-|.6-alquila; e em que a possibilidade ii) é um grupo deuma das fórmulas gerais Il a VII:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que a estrela indica a posição da ligação livre (e não um grupo demetnil), e em que m é 0 (zero), 1, 2 ou 3; η é 1, 2 ou 3; o é 0 (zero), 1,2,3ou 4; ρ é 0 (zero), 1 ou 2; q é 1 ou 2; Q representa uma porção da fórmula -CH2-, -O-, -S- ou >NR3, em que R3 é como definido acima; R7 e R8independente um do outro é hidrogênio ou C^e-alquila, ou R7 e R8 podemjuntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo deheterociclila; R9 é C^e-alquila ou C3.8-cicloalquila, que pode igualmente sersubstituída com um grupo da fórmula geral -NR7R8, em que R7 e R8 sãocomo definidos acima; R1° é hidrogênio ou C^e-alquila; R11 é hidrogênio, C1.s-alquila, C3.8-alquinila, C3.8-alquinila, C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalquinila, C3.8-cicloalquil-C-i-3-alquila ou C3.8-cicloalquenil-C1.3-alquila, ou C-i.6-alquila ouC3.8-cicloalquila, que juntos são substituídos com pelo menos umsubstituinte selecionado do grupo consistindo em hidróxi, C^e-alcóxi, C^6-grupo consistindo em hidróxi, Ci.6-alcóxi, C^e-alquilcarbonila, ciano, -NR5R6, -C(=0)NR5R6, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, C^e-alquilsulfonila,arilsulfonila, heterociclilcarbonila, C^e-alcoxicarbonila, aril-C1.6-alcoxicarbonila, heteroarila e heterociclila, ao qual heterociclila pode sersubstituída com C^e-alquila, onde aplicável; R5 e R6 são como definidos a-cima; A é arila ou heteroarila, cada qual pode opcionalmente ser substituídacom um ou mais substituintes independentemente selecionados de R12; R12é halogênio, hidróxi, ciano, C^e-alquila, C3-8-cicloalquila, halo-C^e-alquila, C1.6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, C^e-alquilsulfonila, Ci.6-alquilsulfinila, -V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, Ci-6-alquilcarbonila, Ci.6-alcoxicarbonila, C-^-alquilcarbóxi,ciano-C-i-6-alquila, hidróxi-C^e-alquila, C^e-alcóxi-C^e-alquila, C^6-alquilcarbonilamino, N-ÍC^e-alquilcarbonniO-N-ÍC^e-alquiOamino, C^6-alquilcarbonilamino-C-i-6-alquila ou N-ÍC^e-alquilcarbonniO-N-ÍC^e-alquil)amino-C-i-6-alquila; ou heterociclil-C^-alquila, heterociclil-C^e-alcóxi,heterociclilcarbonila, C3.8-cicloalquilcarbonilamino, N-(C3.8-cicloalquilcarbonniO-N-ÍC^e-alquiOamino, Ca-s-cicloalquilcarbonilamino-C^e-alquila ou N-(C3-8-cicloalquilcarbonnil)-N-(C1.6-alquil)amino-C1.6-alquila, C3.8-cicloalquil-C-i-6-alquilcarbonilamino, N-ÍCs-s-cicloalquil-C^-alquilcarbonniO-N-(C-i-e-alquiOamino, Cs-s-cicloalquil-C^e-alquilcarbonilamino-C-i-e-alquila ou N-(Cs-e-cicloalquil-C-i-e-alquilcarbonnilJ-N-ÍC^e-alquilJamÍno-C^e-alquila, arilcar-bonilamino, aril-C-i-6-alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino-C^e-alquila, aril-C-i-e-alquilcarbonilamino-C-i-e-alquila, heteroarilcarbonilamino ou heteroaril-carbonilamino-C-i-6-alquila, em que cada dos referidos arila, heteroarila, C3.8-cicloalquila e heterociclila podem opcionalmente ser substituídos com halo-gênio, hidróxi, ciano, C^e-alquila, C3.8-cicloalquila, halo-C^e-alquila, C1^-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, C^e-alquilsulfonila, C1^alquilsulfinila, Ci.6-alquilcarbonila, C-i-6-alcoxicarbonila, C^e-alquilcarbóxi, ciano-C^e-alquila, hi-dróxi-CT-e-alquila ou C^e-alcóxi-C^e-alquila; ou arila ou heteroarila, cada qualpode ser substituída com halogênio, hidróxi, carbóxi, nitro, ciano, C1^-alquila, C3.8-cicloalquila, C^e-alcóxi, C^-alquilsulfanila, Cve-alquilsulfonila,C-i-6-alquilcarbonila, C^e-alquilcarbonilamino, C1-6-alquilcarbonilamino-C1.6-alquila, C^e-alcoxicarbonila, C^e-alquilcarbóxi, halo-C1.6-alquila, halo-C^e-alcóxi, hidróxi-C-i-6-alquila, C-i-6-alcóxi-Ci-6-alquila, arila, arilcarbonilamino,arilcarbonilamino-C-i-6-alquila, heteroarila, heteroarilcarbonilamino, heteroa-rilcarbonilamino-Ci-6-alquila ou -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14; r é O (zero) ou 1; s éO (zero), 1, 2 ou 3; V representa uma ligação ou porção da fórmula, -O-, -S-ou >NR3, em que R3 é como definido acima; R13 é hidrogênio, Ci.6-alquila,C3-8-cicloalquila ou Ci.6-alquilcarbonila; R14 é hidrogênio, Ci_6-alquila ou C3.8-cicloalquila com a condição de que R14 seja hidrogênio quando R13 é C^6-alquilcarbonila; ou R13 e R14 podem juntos com o nitrogênio ligado formar umgrupo de heterociclila; e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos des-tes; com as seguintes condições a) até g): a) quando R1 é um grupo da fór-mula VI; W é -N=; X, Y e Z é cada porção da fórmula geral -C(R2)=; em queR2 é como definido acima; em seguida A pode não ser imidazolila; b) quandoR1 é um grupo da fórmula VI; q é 1; X é -C(R2)=; R11 é C4^alquila ramifica-da, C4-6-alquinila ramificada, C4-6-alquinila ramificada, C3.5-cicloalquila, C3.7-cicloalquinila, C3-6-cicloalquil-C-|.3-alquila ou C3-6-cicloalquenil-C-|.3-alquila; eW, Υ, Z é cada porção da fórmula -C(R2)= ou -N=; em que R2 é como defini-do acima; em seguida R12 pode não ser halogênio, hidróxi, trifluorometila,trifluorometóxi, Ci-6-alcóxi , C-i-6-alquila, Ci.6-alquilsulfonila, ciano, arila, hete-roarila, C3.8-cicloalquila ou um grupo da fórmula -V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14,em que V é uma ligação, em que r e s cada um é 0 (zero), e R13 e R14 cadaum é hidrogênio ou C-i-6-alquila; c) quando R1 é um grupo da fórmula VII; m é1, 2 ou 3; X é uma porção da fórmula -C(R2)=; e W, Υ, Z é cada porção dafórmula -C(R2)= ou -N=; em que R2 é como definido acima; em seguida R12pode não ser halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C-i-6-alcóxi,C1-6-alquila, Ci.6-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquila ouum grupo da fórmula -V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que V é uma ligação, r es cada um é 0 (zero), e R13 e R14 cada um é hidrogênio ou Ci.6-alquila; d)quando R1 é um grupo da fórmula VI; q é 1; R11 é etila, n-propila ou isopropi-la; Y e Z é cada -N=; X é uma porção da fórmula -C(R2)=, e W é uma porçãoda fórmula -C(R2)= ou -N=; em que R2 é como definido acima; em seguidaR12 pode não ser halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, Ci-6-alcóxi, C-i-6-alquila, Ci.6-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila, C3-B-cicloalquila ou um grupo da fórmula -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que r e scada um é O (zero), e R13 e R14 cada um é hidrogênio ou Ci.6-alquila; e)quando R1 é um grupo da fórmula VII; mé1,2ou3;YeZé cada -N=; X éuma porção da fórmula -C(R2)=; e W é uma porção da fórmula -C(R2)= ou -N=; em que R2 é como definido acima; em seguida R12 pode não ser halo-gênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, Ci.6-alcóxi, Ci.6-alquila, Ci-6-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila, C3-8-cicloalquila ou um grupo da fór-mula -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que r e s cada um é O (zero), e R13 e R14cada um é hidrogênio ou Ci.6-alquila; f) quando R1 é fórmula VI, q é 1, X e Wé cada porção da fórmula geral -C(R2)=, em que R2 é como definido acima,Y e Z é cada -N=, R11 é isopropila, e A é fenila, em seguida R12 pode não serflúor, bromo, iodo, hidróxi, trifluorometóxi, C2-6-alcóxi, Ci-6-alquila, C2.6-alquilsulfanila, C2-6-alquilsulfinila, C2.6-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila,C3.8-cicloalquila ou um grupo da fórmula -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que r es cada um é O (zero), e R13 e R14 cada um é hidrogênio ou Ci.6-alquila; e g)quando X e Z é cada -C(R2)=; e um ou ambos de W e Y são -N=; então R1pode não ser um grupo da fórmula II, em que m é 2.
Em uma modalidade, esta invenção refere-se a um composto dafórmula geral I, ao possível ponto de acordo com a reivindicação 1:
fórmula -C(R2)= ou -N= (isto é, nitrogênio), com a condição de que pelo me-nos um dos símbolos W, X, Y ou Z deve ser a porção -N=; R2 é hidrogênio,halogênio, ciano, Ci.6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci.6-alquila ou halo-Ci.6-alcóxi; R1 representa as seguintes possibilidades i) e ii): em que a possibili-dade i) é um grupo da fórmula geral -NR3R4, em que R3 é hidrogênio, C^6-alquila, C2.6-alquenila ou C3.8-cicloalquila; e R4 é C^e-alquila, C2.6-alquenilaou C3.8-cicloalquila, cujo cada um é substituído com um grupo selecionadode -NR5R6 e heterociclila; R5 e R6 independentemente representam hidrogê-nio ou C-|.6-alquila; e a possibilidade ii) é um grupo de uma das fórmulas ge-em que W, Χ, Υ, Z independente um do outro é uma porção da<formula>formula see original document page 25</formula>
em que a estrela indica a posição da ligação livre (e não um grupo demetnil), e em que
m é 0 (zero), 1, 2 ou 3; η é 1, 2 ou 3; o é 0 (zero), 1, 2, 3 ou 4;
ρ é 0 (zero), 1 ou 2; q é 1 ou 2; Q representa uma porção da fórmula -CH2-,-O-, -S- ou >NR3, em que R3 é como definido acima; R7 e R8 independenteum do outro é hidrogênio ou C-i-6-alquila, ou R7 e R8 podem juntos com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo de heterociclila; R9 éC1-6-alquila ou C3.8-cicloalquila, que pode igualmente ser substituída com umgrupo da fórmula geral -NR7R8, em que R7 e R8 são como definidos acima;R1 ° é hidrogênio ou Ci.6-alquila; R11 é hidrogênio, C^s-alquila, C3.8-alquinila,C3.8-alquinila, C3-8-cicloalquila, C3.8-cicloalquinila, Cs-s-cicloalquil-C^s-alquilaou C3.8-cicloalquenil-Ci-3-alquÍla, ou Ci.6-alquila ou C3.8-cicloalquila, que jun-tos são substituídos com pelo menos um substituinte selecionado do grupoconsistindo em hidróxi, Ci.6-alcóxi, Ci-6-alquilcarbonila, ciano, -NR5R6, -C(=0)NR5R6, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, Ci.6-alquilsulfonila, arilsulfoni-la, heterociclilcarbonila, C1-6alcoxicarbonila, aril-Ci-6-alcoxicarbonila, hetero-arila e heterociclila, ao qual heterociclila pode ser substituída com C1.6-alquila, onde aplicável; R5 e R6 são como definidos acima; A é arila ou hete-roarila, cada qual pode opcionalmente ser substituída com um ou mais subs-tituintes independentemente selecionados de R12; R12 é halogênio, hidróxi,ciano, C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, halo-C1-6-alquila, C^e-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, C1-alquilsulfonila, C-i-6-alquilsulfinila, -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, Ci-6-alquilcarbonila, Ci.6-alcoxicarbonila, C-|.6-alquilcarbóxi, ciano-Ci-e-alquila, hi-dróxi-Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi-Ci-6-alquila, Ci.6-alquilcarbonilamino ou C^6-alquilcarbonilamino-C^e-alquila; ou heterociclil-Ci.6-alquila, heterociclil-C-i-e-alcóxi, heterociclilcarbonila, arilcarbonilamino, arilcarbonilamino-Ci-6-alquila,heteroarilcarbonilamino ou heteroarilcarbonilamino-Ci.6-alquila, em que cadauma das referidas arila, heteroarila e heterociclila podem opcionalmente sersubstituídas com halogênio, hidróxi, ciano, Ci.6alquila, C3.8-cicloalquila, halo-C-i-6-alquila, C^e-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, Ci.6-alquilsulfonila, Ci-6-alquilsulfinila, C-|.6-alquilcarbonila, Ci.6-alcoxicarbonila, Ci.6-alquilcarbóxi,ciano-Ci.6-alquila, hidróxi-C-i-6-alquila ou C1.6-alcóxi-C1.6-alquila; ou arila ouheteroarila, cada qual pode ser substituída com halogênio, hidróxi, carbóxi,nitro, ciano, C^e-alquila, C3.8-cicloalquila, C^e-alcóxi, C1^alquilsulfanila, C1^-alquilsulfonila, C-i-6-alquilcarbonila, C-i-6-alquilcarbonilamino, C-i-6-alquilcarbonilamino-C1.6-alquila, C-t-6-alcoxicarbonila, C-i-6-alquilcarbóxi, halo-C1-alquila, halo-C^e-alcóxi, hidróxi-C^e-alquila, Cve-alcóxi-C^e-alquila, arila,arilcarbonilamino, arilcarbonilamino-C-i-6-alquila, heteroarila, heteroarilcarbo-nilamino, heteroarilcarbonilamino-C-i-e-alquila ou -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14; r éO (zero) ou 1; s é O (zero), 1, 2 ou 3; R13 é hidrogênio, C^e-alquila, C3.8-cicloalquila ou C-i-6-alquilcarbonila; R14 é hidrogênio, C1^alquila ou C3.8-cicloalquila com a condição de que R14 seja hidrogênio quando R13 é C1^-alquilcarbonila; ou R13 e R14 podem juntos com o nitrogênio ligado formar umgrupo de heterociclila; e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos des-tes; com as seguintes condições a) até g): a) quando R1 é um grupo da fór-mula VI; W é -N=; X, Y e Z é cada porção da fórmula geral -C(R2)=; em queR2 é como definido acima; em seguida A pode não ser imidazolila; b) quandoR1 é um grupo da fórmula VI; q é 1; X é -C(R2)=; R11 é C4.6-alquila ramifica-da, C4_6-alquinila ramificada, C4-6-alquinila ramificada, C3.5-cicloalquila, C3.7-cicloalquinila, Cs-e-cicloalquil-C^-alquila ou C3-6-cicloalquenil-C-i-3-alquila; eW, Υ, Z é cada porção da fórmula -C(R2)= ou -N=; em que R2 é como defini-do acima; em seguida R12 pode não ser halogênio, hidróxi, trifluorometila,trifluorometóxi, C^-alcóxi , C^e-alquila, C^e-alquilsulfonila, ciano, arila, hete-roarila, C3-8-cicloalquila ou um grupo da fórmula -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14l emque r e s cada um é 0 (zero), e R13 e R14 cada um é hidrogênio ou C-|.6-alquila; c) quando R1 é um grupo da fórmula VII; m é 1, 2 ou 3; X é uma por-ção da fórmula -C(R2)=; e W, Υ, Z é cada porção da fórmula -C(R2)= ou -N=;
em que R2 é como definido acima; em seguida R12 pode não ser halogênio,hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C-i-6-alcóxi, Ci.6-alquila, C-|.6-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila, C3_8-cicloalquila ou um grupo da fór-mula -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14l em que r e s cada um é O (zero), e R13 e R14cada um é hidrogênio ou C1^alquila; d) quando R1 é um grupo da fórmulaVI; q é 1; R11 é etila, n-propila ou isopropila; Y e Z é cada -N=; X é uma por-ção da fórmula -C(R2)=, e W é uma porção da fórmula -C(R2)= ou -N=; emque R2 é como definido acima; em seguida R12 pode não ser halogênio, hi-dróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C-|.6-alcóxi, Ci.6-alquila, C-|.6-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila, C3-8-cicloalquila ou um grupo da fór-mula -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que r e s cada um é 0 (zero), e R13 e R14cada um é hidrogênio ou C-i-6-alquila; e) quando R1 é um grupo da fórmulaVII; m é 1, 2 ou 3; Y e Z é cada -N=; X é uma porção da fórmula -C(R2)=; eW é uma porção da fórmula -C(R2)= ou -N=; em que R2 é como definido a-cima; em seguida R12 pode não ser halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluo-rometóxi, C-i-6-alcóxi, C-i-6-alquila, C1^alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila,C3.8-cicloalquila ou um grupo da fórmula -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que r es cada um é 0 (zero), e R13 e R14 cada um é hidrogênio ou C-i-6-alquila; f)quando R1 é fórmula VI, q é 1, X e W é cada porção da fórmula geral -C(R2)=, em que R2 é como definido acima, Y e Z é cada -N=, R11 é isopropi-Ia, e A é fenila, em seguida R12 pode não ser flúor, bromo, iodo, hidróxi, tri-fluorometóxi, C2-6-alcóxi, C-i-6-alquila, C2.6-alquilsulfanila, C2.6-alquilsulfinila,C2.6-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila, C3-8-cicloalquila ou um grupo dafórmula -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que r e s cada um é 0 (zero), e R13 eR14 cada um é hidrogênio ou Ci-6-alquila; e g) quando X e Z é cada -C(R2)=;e um ou ambos de W e Y são -N=; em seguida R1 pode não ser um grupo dafórmula II, em que m é 2.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-seaos compostos em que W é -N=; e X, Y e Z cada um é uma porção da fór-mula geral -C(R2)=, em que R2 é como definido aqui; tais compostos tendo afórmula geral I-2:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que A e R1 são como definidos aqui, e os três símbolos R2 são os mes-mos ou diferentes e cada um é como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-seaos compostos em que WeY cada um é -N=; e X e Z cada um é uma por-ção da fórmula geral -C(R2)=, em que R2 é como definido aqui; tais compos-tos tendo a fórmula geral I-3:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que A e R1 são como definidos aqui, e os dois símbolos R2 são os mes-mos ou diferentes e cada um é como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-seaos compostos em que WeX cada um é -N=; e Y e Z cada um é uma por-ção da fórmula geral -C(R2)=, em que R2 é como definido aqui; tais compos-tos tendo a fórmula geral I-4:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que A e R1 são como definidos aqui, e os dois símbolos R2 são os mes-mos ou diferentes e cada um é como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-seaos compostos em que WeZ cada um é -N=; e X e Y cada um é uma por-ção da fórmula geral -C(R2)=, em que R2 é como definido aqui; tais compos-tos tendo a fórmula geral I-5:<formula>formula see original document page 29</formula>
em que A e R1 são como definidos aqui, e os dois símbolos R2 são os mes-mos ou diferentes e cada um é como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-seaos compostos tendo uma das fórmulas gerais l-6a, l-6b ou l-6c:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que A, m, o, p, R7, R81 R91 R1ol W, X, Y1 e Z é cada um como definidoaqui.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-seaos compostos tendo uma das fórmulas gerais l-7a ou l-7b:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que W1 Χ, Υ, Z, m, q, R111 e A cada um é como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-seaos compostos tendo a fórmula geral I-8 :
<formula>formula see original document page 29</formula>em que q, R111 e A é cada um como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-seaos compostos tendo a fórmula geral I-9 :
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que q, R111 e A é cada um como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-seaos compostos tendo a fórmula geral 1-10 :
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que q, R111 e A é cada um como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-seaos compostos tendo a fórmula geral 1-11 :
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que q, R11, e A é cada um como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-secompostos tendo a fórmula geral 1-12 :
<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula>
em que Q1 η, m, e A é cada um como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-seaos compostos tendo a fórmula geral 1-13:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que Q, m, n, e A é cada um como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, esta invenção refere-seaos compostos tendo a fórmula geral 1-14:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que m, R91 R1ol e A é cada um como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, A é arila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila.
Em uma modalidade desta invenção, A é fenila, benzofuranila,benzodioxinila, benzodioxolila, benzoxazinila, diidrobenzodioxinila, indolila,pirazinila, piridinila, oxadiazolila, quinolila outienila.
Em uma modalidade desta invenção, Q é -CH2- ou -O-.Em uma modalidade desta invenção, W é nitrogênio (-N=).
Em uma modalidade desta invenção, W é um grupo da fórmulageral -C(R2)=, em que R é hidrogênio, isto é, carbono (-CH=).
Em uma modalidade desta invenção, X é nitrogênio.
Em uma modalidade desta invenção, X é carbono (-CH=).
Em uma modalidade desta invenção, X é nitrogênio (-N=) oucarbono (-CH=).
Em uma modalidade desta invenção, Y é nitrogênio.
Em uma modalidade desta invenção, Y é carbono (-CH=).
Em uma modalidade desta invenção, Y é nitrogênio (-N=) oucarbono (-CH=).
Em uma modalidade desta invenção, Z é nitrogênio.
Em uma modalidade desta invenção, Z é carbono (-CH=).
Em uma modalidade desta invenção, Z é nitrogênio (-N=) oucarbono (-CH=).
Em uma modalidade desta invenção, WeY são cada qual nitro-gênio.
Em uma modalidade desta invenção, WeX são cada qual nitro-gênio.
Em uma modalidade desta invenção, WeZ são cada qual nitro-gênio.
Em uma modalidade desta invenção, um ou dois dos símbolosW, X, Y e Z é nitrogênio (-N=) e o restante são um grupo da fórmula geral -C(R2)=, em que R2 é como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, o anel de 6 membros, a-romático, divalente contendo os símbolos W, X, Y e Z é piridina, piridazina,pirimidina ou pirazina do qual hidrogênio é removido de dois átomos de car-bono opostos (para posição em relação a cada outro).
Em uma modalidade desta invenção, R1 é um grupo de fórmula II<formula>formula see original document page 33</formula>
em que m, η e Q é cada um como definido nas reivindicações abaixo.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é um grupo de fórmula III
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que m, o, p, R7 e R8 é cada um como definido nas reivindicações abaixo.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é um grupo de fórmulaIII em que m é 0, 1 ou 2, o é 0, 1 ou 2, ρ é 1 ou 2, e R7 e R8 são cada hidro-gênio ou R7 e R8 formam junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados ao grupo de pirrolidinila ou piperidinila.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é um grupo de fórmula
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R é como definido nas reivindicações abaixo.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é um grupo de fórmula V<formula>formula see original document page 34</formula>
em que m, R9 e R1° é cada um como definido nas reivindicações abaixo.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é um grupo de fórmulaem que m é 2, R9 é C^-alquila, e R1° é hidrogênio.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é um grupo de fórmula VI
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que q e R11 é cada um como definido nas reivindicações abaixo.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é um grupo de fórmulaVl em que R11 é hidrogênio, Ci.8-alquila, C3-8-alquinila, C3-8-cicloalquila, hete-rociclila, Ci.8-alquila substituída por Ci.6-alcóxi, por ciano ou por C1^-alquilcarbonila ou por piperidinila que opcionalmente é substituída por C^6-alquila, R5R6N- em que R5 e R6 são cada 1-6-alquila, ou R5R6N-C(=0)- emque R5 e R6 são cada Ci-6-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, heterociclila é tetraidropi-ranila.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é um grupo de fórmulaVI em que R11 é hidrogênio, metila, isopropila, propila, ciclopentila, ciclo-hexila, propenila, metoxietila, cianoetila, piperidinilpropila, N-metilpiperidinilmetila, metilcarbonilmetila, Ν,Ν-dimetilaminoetila, N1N-dimetilaminopropila, N,N-dietilaminoetila, Ν,Ν-dimetilaminocarbonilmetila outetraidropiranila.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é um grupo de fórmula VII<formula>formula see original document page 35</formula>
em que m é como definido nas reivindicações abaixo.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é um grupo de fórmulaVll em que m é 2.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é piperazinila, piperidini-la, pirrolidinila, piperidinilamino ou diazepanila.
Em uma modalidade desta invenção, R2 é hidrogênio, C-|.6-alquila ou halogênio.
Em uma modalidade desta invenção, R2 é hidrogênio, metila ouisopropila.
Em uma modalidade desta invenção, R2 é hidrogênio ou Ci.6-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R7 é hidrogênio ou Ci.6-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R8 é hidrogênio ou Ci-6-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R7 e R8 juntos com o nitro-gênio ao qual eles estão ligados formam um grupo de heterociclila.
Em uma modalidade desta invenção, R9 é Ci_6-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R9 é pentila, mais preferidopent-3-ila.
Em uma modalidade desta invenção, R1° é hidrogênio ou C-i-6-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R1° é hidrogênio.
Em uma modalidade desta invenção, R11 é hidrogênio, C-i-8-alquila, C3.8-alquinila, C3-8-alquinila, C3.8-cicloalquila, C3-8-cicloalquinila, C3.8-cicloalquil-Ci-3-alquila ou C3.8-cicloalquenil-Ci.3-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R11 é O-i-g-sIcjuila, C3-S-cicloalquila ou C3-8-cicloalquil-C-|.3-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R11 é C3^alquila1 C3.8-cicloalquila ou C3-8-cicloalquil-C-|.3-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R11 é Ci_6-alquila ou C3.8-cicloalquila, que juntas são substituídas com pelo menos um substituinte se-lecionado do grupo consistindo em hidróxi, C1^alcoxi, Ci.6-alquilcarbonila,ciano, -NR5R6 , -C(=0)NR5R6, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, C^6-alquilsulfonila, arilsulfonila, heterociclilcarbonila, Ci.6-alcoxicarbonila, aril-Ci.6-alcoxicarbonila, heteroarila e heterociclila, ao qual heterociclila pode sersubstituída com C-|.6-alquila, onde aplicável; e R5 e R6 são como definidosaqui.
Em uma modalidade desta invenção, R11 pode não ser hidrogênio.
Em uma modalidade desta invenção, R11 é hidrogênio, Ci_8-alquila, C3-8-alquenila ou C3.8-cicloalquila ou Ci_6-alquila que é substituídacom pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ci-6-alcóxi, C^-alquilcarbonila, ciano, -NR5R6 , -C(=0)NR5R6 e heterociclila, aoqual heterociclila pode ser substituída com C-|.6-alquila; e R5 e R6 são cadaCi-6-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R11 é piperidinilpropila,Ν,Ν-dimetilaminopropila, N-metilpiperidinilmetila, metila, N,N-dimetila-minoetila, tetraidropiranila, hidrogênio, propila, ciclo-hexila, metilcarbonilmeti-la, Ν,Ν-dimetilaminocarbonilmetila, cianoetila; Ν,Ν-dietilaminoetila, metoxieti-la, propenila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopropila, ciclopropilmetila, etila, hi-drogênio ou isopropila.
Em uma modalidade desta invenção, o grupo de heterociclila épiperidinila.
Em uma modalidade desta invenção, R12 é halogênio, ciano, C-i.e-alquila, C3-8-cicloalquila, halo-Ci.6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquilsulfonila, C1:6-alquilsulfinila, -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, heterociclil-C^-alquila, heterociclil-Ci-6-alcóxi, heterociclilcarbonila, Ci.6-alquilcarbonila, Ci.6-alcoxicarbonila, Ci-6-alquilcarbóxi, ciano-Ci.6-alquila, C1^alquilcarboni-lamino, Ci-e-alquilcarbonilamino-C-i-e-alquila, arilcarbonilamino, arilcarbonila-mino-C-i-6-alquila, heteroarilcarbonilamino ou heteroarilcarbonilamino-Ci.6-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R12 é arila ou heteroarila,cada qual pode ser substituída com halogênio, ciano, C^e-alquila, C3.8-cicloalquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquilsulfanila, Ci.6-alquilsulfonila, Ci_6-alquil-carbonila, Ci.6-alquilcarbonilamino, Ci.6-alcoxicarbonila, Ci.6-alquilcarbóxi,halo-C^e-alquila, halo-Ci.6-alcóxi, Ci.6-alcóxi-Ci.6-alquila, arila, arilcarbonila-mino, heteroarila, heteroarilcarbonilamino ou -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14.
Em uma modalidade desta invenção, R12 é halogênio, hidróxi,ciano, Ci_6-alquila, C3.8-cicloalquila, halo-C^-alquila, C^e-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, C^-alquilsulfonila, C^e-alquilsulfinila, -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, Ci.6-alquilcarbonila, Ci_6-alcoxicarbonila, C^e-alquilcarbóxi, ciano-C^-alquila, hi-dróxi-Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi-C1-6-alquila, Ci.6-alquilcarbonilamino ou Cv6-alquilcarbonilamino-Ci-6-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R12 é heterociclil-Cve-alquila, heterociclil-Ci.6-alcóxi, heterociclilcarbonila, arilcarbonilamino, aril-carbonilamino-Ci-6-alquila, heteroarilcarbonilamino ou heteroarilcarbonilami-no-C^-alquila, em que cada arila, heteroarila e heterociclila referida podeopcionalmente ser substituída com halogênio, hidróxi, ciano, C-i-6-alquila, C3-8-cicloalquila, halo-Ci.6-alquila, C^e-alcóxi, halo-C^-alcóxi, C^e-alquilsulfonila,Ci-6-alquilsulfinila, Ci.6-alquilcarbonila, Ci.6-alcoxicarbonila, Ci-6-alquil-carbóxi, ciano-Ci-6-alquila, hidróxi-C^e-alquila ou Ci-6-aicóxi-Ci-6-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R12 é arila ou heteroarila,cada qual pode ser substituída com halogênio, hidróxi, carbóxi, nitro, ciano,Ci-e-alquila, C3.8-cicloalquila, C^e-alcóxi, Cve-alquilsulfanila, Ci.6-alquil-sulfonila, Ci.6-alquilcarbonila, Ci.6-alquilcarbonilamino, Ci.6-alquilcarbo-nilamino-Ci-e-alquila, Ci.6-alcoxicarbonila, Ci-6-alquilcarbóxi, halo-Ci.6-alquila, halo-Ci-6-alcóxi, hidróxi-C-|.6-alquila, Ci-e-alcóxi-C^e-alquila, arila, aril-carbonilamino, arilcarbonilamino-C^e-alquila, heteroarila, heteroarilcarboni-lamino, heteroarilcarbonilamino-Ci-6-alquila ou -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14.
Em uma modalidade desta invenção, R12 é halogênio, hidróxi,ciano, C-|.6-alquila, C3-8-cicloalquila, halo-C^e-alquila, C1^alcoxi, halo-Ci.6-alcóxi, C^e-alquilsulfanila, C^e-alquilsulfonila, C1^alquilsulfinila, -V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, C1^alcoxicarbonila, eiano-C-i-6-alquila, C1^alquilcar-bonilamino, N-ÍCve-alquilcarbonniO-N-ÍC^e-alquiOamino, C^e-alquilcarbonila-mino-C^e-alquila, ou heterociclila, heterociclil-Cve-alquila, heterociclilcarboni-Ia1 C3.8-cícloalquilcarbonilamino, N-ÍCs-s-cicloalquilcarbonniO-N-ÍC^e-alquil)amino, Cs-s-cicloalquil-C-i-e-alquilcarbonilamino ou heterociclilcarbonilaminoem que as referidas heterociclila e C3-8-cicloalquila, opcionalmente, é substi-tuída por oxo, C-i-6-alquila, C^e-alcóxi ou C1.6-alcóxi-C1.6-alquila; ou fenila ouheteroarila substituída por ciano, por halo-Ci.6-alquila, por C^-alquila, porhalo-C-i-6-alquila ou por -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que s, r, R13 e R14 sãocomo definidos acima.
Em uma modalidade desta invenção, r é O ou 1, s é O ou 1, R13 éhidrogênio ou Cve-alquila, e R14 é hidrogênio ou C^e-alquila, ou R13 e R14formam junto com o átomo de nitrogênio adjacente um grupo de heterocicli-la, por exemplo, piperidinila, opcionalmente substituída por aminocarbonila, eV é uma ligação.
Em uma modalidade desta invenção, heterociclila é morfolinila,piperazinila, piperidinila ou tetraidropiranila.
Em uma modalidade desta invenção, heteroarila é oxadiazolila.
Em uma modalidade desta invenção, R12 é metóxi, cloro, flúor,trifluorometila, trifluorometóxi, acetila, acetilamino, acetilaminometila, ciano-metila, etanossulfanila, butilsulfanila, metanossulfonila, etanossulfonila, eta-nossulfinila, metiloxadiazolila, ciclopropilcarbonilamino, ciclopropilmetilcarbo-nilamino, metoxiciclo-hexilcarbonilamino, morfolinilmetila, metiloxadiazolila,clorometilfenila, cianofenila, ciclopropila, piperidinilmetilfenila, aminocarbonil-piperidinilmetilfenila, N-acetil-N-metilamino, amino, aminometila, ciclo-hexilcarbonilamino, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, ciclo-hexilcarbonilamino, dimetilaminometila, dimetilamino, dimetilaminocarbonila,(2,2-dimetilpropil) carbonilaminometila, di-isopropilaminocarbonila, 4-(1,1-dioxoisotiazolidinil)fenila, etóxi, hidroxila, (4-hidroximetilpiperidinil)carbonila,(4-hidroximetilpiperidinil) metila, isopropilcarbonilaminometila, 4-isopropilpiperazinila, (4-metilpiperazinil) carbonila, (4-metilpiperazinil)metila,(4-metilpiperidinil) carbonila, (4-metoximetilpiperidinil)carbonila, metila, meti-lamino, morfolinila, morfolinilcarbonila, piperidinilmetila, piperidinila, piperidi-nilcarbonila, piperidinilsulfonila, tetraidropiranilcarbonilamino, terc-butilcarbonilamino e terc-butilcarbonilaminometila.
Em uma modalidade desta invenção, R13 é hidrogênio ou C1-6-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R14 é hidrogênio ou C1-6-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R13 e R14 juntos com o ni-trogênio ligado formam um grupo de heterociclila.
Em uma modalidade desta invenção, m é 0, 1 ou 2.
Em uma modalidade desta invenção, m é 0.
Em uma modalidade desta invenção, m é 1 ou 2.
Em uma modalidade desta invenção, η é 1 ou 2.
Em uma modalidade desta invenção, o é 1.
Em uma modalidade desta invenção, ρ é 1 ou 2.
Em uma modalidade desta invenção, m é 0 e ρ é 2.
Em uma modalidade desta invenção, méO, ρ é 2 e o é 1.
Em uma modalidade desta invenção, q é 1.
Em uma modalidade desta invenção, r é 0 ou 1.
Em uma modalidade desta invenção, s é 0 ou 1.
Em uma modalidade, esta invenção refere-se aos compostos emque A é arila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila; e/ou Q é -CH2- ou -O-; e/ou Wé nitrogênio; e/ou W é um grupo da fórmula geral -C(R2)=, em que R2 é hi-drogênio; e/ou X é nitrogênio; e/ou X é um grupo da fórmula geral -C(R2)=,em que R2 é hidrogênio; e/ou Y é nitrogênio; e/ou Y é um grupo da fórmulageral -C(R2)=, em que R2 é hidrogênio; e/ou Z é nitrogênio; e/ou Z é um gru-po da fórmula geral -C(R2)=, em que R2 é hidrogênio; e/ou W e Y é nitrogê-nio; e/ou W e X é nitrogênio; e/ou W e Z é nitrogênio; e/ou R1 é um grupo defórmula II<formula>formula see original document page 40</formula>
em que m, η e Q é cada um como definido nas reivindicações abaixo; e/ouR1 é um grupo de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que m, o, p, R7 e R8 é cada um como definido nas reivindicações abaixo;e/ou R1 é um grupo de fórmula IV
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R9 é como definido nas reivindicações abaixo; e/ou R1 é um grupode fórmula V
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que m, R9 e R1° é cada um como definido nas reivindicações abaixo;e/ou R1 é um grupo de fórmula Vl
<formula>formula see original document page 40</formula>em que q e R11 é cada um como definido nas reivindicações abaixo; e/ou R1é um grupo de fórmula Vll
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que m é como definido nas reivindicações abaixo; e/ou R2 é hidrogênio,Ci-6-alquila ou halogênio; e/ou R7 é hidrogênio ou Ci.6-alquila; e/ou R8 é hi-drogênio ou C-i-6-alquila; e/ou R7 e R8 juntos com o nitrogênio ao qual elesestão ligados formam um grupo de heterociclila; e/ou R9 é Ci.6-alquila; e/ouR1c é hidrogênio ou C-|.6-alquila; e/ou R11 é hidrogênio, Ci.8-alquila, C3.8-alquinila, C3-8-alquinila, C3.8-cicloalquila, C3-8-cicloalquinila, C3-8-cicloalquil-C-|.3-alquila ou C3-8-cicloalquenil-C-i-3-alquila; e/ou R é C-i-8-alquila, C3-8-cicloalquila ou C3.8-cicloalquil-Ci.3-alquila; e/ou R11 é C3-8-alquila, C3.8-cicloalquila ou C3-8-cicloalquil-C-i_3-alquila; e/ou R11 é Ci.6-alquila ou C3.8-cicloalquila, que juntos são substituídos com pelo menos um substituinte se-lecionado do grupo consistindo em hidróxi, Ci.6-alcóxi, C-i-6-alquilcarbonila,ciano, -NR5R6 , -C(=0)NR5R6, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, Cv6-alquilsulfonila, arilsulfonila, heterociclilcarbonila, Ci-6-alcoxicarbonila, aril-Ci-6-alcoxicarbonila, heteroarila e heterociclila, ao qual heterociclila pode sersubstituída com C-i-6-alquila, onde aplicável; e R5 e R6 são como definidosaqui; e/ou R11 pode não ser hidrogênio; e/ou R12 é halogênio, ciano, C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, halo-C-i-6-alquila, C-i_6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, C-|.6-alquilsulfonila, C^e-alquilsulfinila, -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, heterociclil-C^e-alquila, heterociclil-C-i-6-alcóxi, heterociclilcarbonila, C-i-6-alquilcarbonila, C-i-6-alcoxicarbonila, Ci-6-alquilcarbóxi, ciano-C-i-6-alquila, C-i-6-alquilcarbonila-mino, Ci.6-alquilcarbonilamino-Ci-6-alquila, arilcarbonilamino, arilcarbonilami-no-Ci-6-alquila, heteroarilcarbonilamino ou heteroarilcarbonilamino-Ci-6-alquila; e/ou R12 ê arila ou heteroarila, cada qual pode ser substituída comhalogênio, ciano, C-i-6-alquila, C3-8-cicloalquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6_alquilsulfanila,Ci-6-alquilsulfonila, C1^alquilcarbonila, Ci-6-alquilcarbonilamino, Ci-e-alco-xicarbonila, C-i-6-alquilcarbóxi, halo-Ci.6-alquila, halo-C-i-6-alcóxi, C-i-6-alcóxi-Ci-6-alquila, arila, arilcarbonilamino, heteroarila, heteroarilcarbonilamino ou-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14; e/ou R12 é halogênio, hidróxi, ciano, Ci.6-alquila, C3-8-cicloalquila, halo-Ci.6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, C-i-6-alquilsul-fonila, C1^alquilsulfinila, -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, C-^-alquilcarbonila, C^6-alcoxicarbonila, Ci-6-alquilcarbóxi, ciano-Ci.6-alquila, hidróxi-Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi-C-i-6-alquila, Ci-6-alquilcarbonilamino ou Ci-6-alquilcarbonilamino-Ci-6-alquila; e/ou R12 é heterociclil-C-i-6-alquila, heterociclil-Ci.6-alcóxi, heterociclil-carbonila, arilcarbonilamino, arilcarbonilamino-C-i-6-alquila, heteroarilcarboni-lamino ou heteroarilcarbonilamino-C-i-6-alquila, em que cada referida arila,heteroarila e heterociclila podem opcionalmente ser substituídas com halo-gênio, hidróxi, ciano, Ci.6-alquila, C3.8-cicloalquila, halo-C-i-6-alquila, Ci_6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquilsulfonila, C-|.6-alquilsulfinila, C-|.6-alquil-carbonila, Ci.6-alcoxicarbonila, Ci.6-alquilcarbóxi, ciano-Ci.6-alquila, hidróxi-Ci-6-alquila ou Ci.6-alcóxi-Ci-6-alquila; e/ou R12 é arila ou heteroarila, cadaqual pode ser substituída com halogênio, hidróxi, carbóxi, nitro, ciano, C-|.6-alquila, C3.8-cicloalquila, C-i-6-alcóxi, Ci.6-alquilsulfanila, Ci.6-alquilsulfonila,Ci-6-alquilcarbonila, Ci.6-alquilcarbonilamino, Ci.6-alquilcarbonilamino-Ci-6-alquila, Ci.6-alcoxicarbonila, Ci.6-alquilcarbóxi, halo-Ci.6-alquila, halo-Ci.6-alcóxi, hidróxi-Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi-Ci.6-alquila, arila, arilcarbonilamino,arilcarbonilamino-C-i-6-alquila, heteroarila, heteroarilcarbonilamino, heteroa-rilcarbonilamino-Cve-alquila ou -V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que V é umaligação; e/ou R13 é hidrogênio ou C-i-6-alquila; e/ou R14 é hidrogênio ou Ci_6-alquila; e/ou R13 e R14 juntos com o nitrogênio ligado formam um grupo deheterociclila; e/ou m é O, 1 ou 2; e/ou m é 0; e/ou m é 1 ou 2; e/ou η é 1 ou 2;e/ou o é 1; e/ou ρ é 1 ou 2; e/ou m é 0 e ρ é 2; e/ou méO, ρ é 2 e o é 1; e/ouq é 1; e/ou r é 0 ou 1; e/ou s é 0 ou 1.
Em uma modalidade desta invenção, a porção V é uma ligação.
Em uma modalidade, esta invenção refere-se a qualquer um dosseguintes compostos: 1-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina; 1-isopropil-4-[5-(4-metoxifenil)piridin-2-il]piperazina; 1-isopropil-4-[5-(4-trifluo-rometoxifenil)piridin-2-il]piperazina; 1 -{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}etanona; 1 -[5-(2,6-difluorofenil)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina; 1 -[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina; 1-[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina; 1 -[5-(2-fluorofenil)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina; 1 -{4-[6-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}etanona; 4-[6-(4-isopro-pilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]benzonitrila; (4-(2-pirrolidin-1 -iletil)piperidin-1 -il)-5-(4-trifluorometilfenil)piridina; 1 -(3-piperidin-1 -ilpropil)-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina; 1,-[6-(4-metanossulfonilfenil)piridazin-3-il]-[1,4']bipiperidinila; dimetil-(3-{4-[6-(4-trifluorometilfenil)piridazin-3-il]piperazin-1-il} propil)amina; 3-[4-(1-metilpiperidin-3-ilmetil)piperazin-1-il]-6-(4-trifluorometilfenil)piridazina; 3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)piperazin-1-il]-6-(4-trifluorometilfenil)piridazina; 4-{6-[4-(1 -metilpiperidin-4-ilmetil)piperazin-1 -il]piridazin-3-il}benzonitrila; 4-{6-[4-(1 -metilpiperidin-3-ilmetil)piperazin-1 -il]piridazin-3-il} benzonitrila; (S)-3-(4-butilsulfanilfennil)-6-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1 -il) piridazina; (S)-3-(4-etanossulfonilfennil)-6-(2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1-il) piridazina; (S)-3-(4-etanossulfinilfennil)-6-(2-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-1 -il) piridazina; (S)-3-(4-etilsulfanilfennil)-6-(2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1-il) piridazina; 5-(4-clorofennil)-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidina; 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-5-(4-trifluorometilfenil)pirimidina; 4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-pirimidin-5-il]benzonitrila; 5-(4-fluorofennil)-2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)pirimidina; 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-5-(4-trifluorometoxifenil)pirimidina; 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-(4-metoxifenil)pirimidina; (S)-3-(2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -il)-6-(4-trifluorometilfenil)piridazina; N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il) piridazin-3-il]fenil}acetamida; [1 -(1 -etilpropil)piperidin-4-il]-[6-(3-flúor-4-meto-xifenil)piridazin-3-il]amina; [1-(1-etilpropil)piperidin-4-il]-[6-(4-metanossulfo-nilfenil)piridazin-3-il]amina; 1-isopropil-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina; 3-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(4-isopropilpiperazin-1-il) piri-dazina; 4-{6-[1-(1-etilpropil)piperidin-4-ilamino]piridazin-3-il}benzonitrila; di-metil-(2-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazin-1 -il}etil)amina; 1 -(tetrai-dropiran-4-il)-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina; 1 -[6-(4-trifluoro-metilfenil)piridazin-3-il]piperidin-3-ilamina; N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzil}acetamida; 1 -isopropil-4-{5-[4-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]piridin-2-il}piperazina; 1 -(5-(5-(4-clorometilfennil)[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridina-2-il)-4-isopropilpiperazina; 4-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il][1,2,4]oxadiazol-5-il}benzonitrila; 1 -[5-(5-ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-3-il)piri-din-2-il]-4-isopropilpiperazina; 1 -isopropil-4-{5-[5-(4-piperidin-1 -ilmetilfennil)[1,2,4] oxadiazol-3-il]piridin-2-il}piperazina; amida de ácido 1-(4-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il][1,2,4]oxadiazol-5-il>benzil)piperidina-4-car-boxílico; 1-propil-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina; 1-ciclo-hexil-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina; 1 -{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]fenil}etanona; 1-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazin-1 -il}propan-2-ona; /V,A/-dimetil-2-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]pi-perazin-1 -iljacetamida; 3-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazin-1 -il}propionitrila; dietil-(2-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazin-1-il}etil)amina; 1 -(2-metoxietil)-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina; 1 -alil-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina; 1-isopropil-4-[6-(4-trifluoro-metilfenil)piridazin-3-il]-[1,4]diazepano; N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]acetamida; [4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]acetonitrila e 5-(4-etanossulfonilfennil)-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila, e sais destes tais como cloridratos,tricloridratos, tricloridratos, trifluoroacetatos e dimetanossulfonatos.
Em uma modalidade, esta invenção refere-se a qualquer um dosseguintes compostos: N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil} ace-tamida; [4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5,-il)fenil]amidade ácido ciclopropanocarboxílico; 2-ciclopropil-N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]acetamida; [4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]amida de ácido 4-metoxiciclo-hexanocarboxilico; 4-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzil}morfolina; 4-[2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)pirimidin-5-il]benzonitrila eN-{4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il) pirimidin-5-il]benzil}acetamida e sais destestais como cloridratos, tricloridratos, tricloridratos, trifluoroacetatos e dimeta-nossulfonatos.
Em uma modalidade, esta invenção refere-se a qualquer um dosseguintes compostos: 4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)piperidin-3-il]-N,N-dime-tilbenzamida e N-{4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]-2-metoxifenil}acetamida, e sais destes tais como cloridratos, tricloridratos, tricloridratos,trifluoroacetatos e dimetanossulfonatos.
Em uma modalidade, esta invenção refere-se a qualquer um dosseguintes compostos: N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-4-metilpiridin-3-
N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridazin-3-N-{3-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-
3-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il]-N,N-N-{4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-
4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il]-N,N-5-1,3-benzodioxol-5-il-2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -
N-{4-[6-(4-isopropilperidro-1,4-diazepin-1 -il)piridazin-3-4-[6-(4-isopropilperidro-1,4-diazepin-1-il)piridazin-3-N-{4-[6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1 -il)piridazin-3-7-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-piridazin-3-il]-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina; 3-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)piridazina; 5-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]-1 H-indol; {4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}acetonitrila; N-{4-[2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)pirimidin-5-il]fenil}acetamida; 1 -{4-[2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)pirimidin-5-il]fenil}etanona; 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-5-piridin-3-ilpirimidina; 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-5-piridin-4-ilpirimidina; {4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}dimetilamina; 3-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-N,N-dimetilbenzamida; N,N-di-isopropil-4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1)2']bipirazinil-5,-il)benzamida; [4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]-(4-metilpiperidin-1-il)metanona; 4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5,-il)-N,N-dimetilbenzamida; [3-(4-isopropil-3,4)5,6-tetra-hidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5'-il)fenil]morfolin-4-ilmetanona; N-{4-[5-(octa-hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)pirazin-2-il]fenil}acetamida; 4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenol; N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]-N-metilamina; 4-isopropil-5'-(4-morfolin-4-ilfennil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila; 5-1,3-benzodioxol-5-il-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-1,2'-bipirazinila; 4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2]bipirazinil-S-il^-metoxifenilamina; 2-cloro-4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1 ^bipirazinil-õ-ilj-e-metoxifenol; 5'-(3,4-dimetoxifennil)-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila; 4-isopropil-5'-(3,4,5-trimetoxifenniO-S^.S.e-tetra-hidro^H-fl^^bipirazinila; N-[4-(4-isopropil-S^.S^-tetra-hidro^H-fl^^bipirazinil-S-iObenzilJacetamida; 4,4,"-di-isopropil-3,4,5,6,3",,4",,5,",6",-octa-hidro-2H,2",H-[1,2';5',2"]5", 1 "']quaterpirazina;isopropil-õ-ÍB-metoxipiridin-S-iO-S^.õ.e-tetra-hidro^H-tl^^bipirazinila; N1N-di-isopropil-4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzamida; {4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}-(4-metilpiperidin-1 -il)metanona; 6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-metóxi-[3,3']bipiridinila; 4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1 ^'Jbipirazinil-õ-iObenzonitrila; 4-isopropil-5'-(4-trifluorometilfennil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila; 6'-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-5-trifluorometil-[2,3']bipiridinila; 4-isopropil-5'-[4-(piperidina-1-sulfonil)fenil]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil; 4-isopropil-5'-(4-(piperidin-1 -il)fennil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila; [4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)-2-metilfenil]dimetilamina; 5'-(6-etoxipiridin-3-il)-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila; 5'-benzofuran-2-il-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila; 5-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro^H-fl^^bipirazinil-õ-iOtiofeno^-carbonitrila; 4-isopropil-5'-(2-metilpiridin-4-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila; (R)-2-(6-1,3-benzodioxol-5-ilpiridazin-3-il)octa-hidropirido[1,2-a]pirazina; 4-isopropil-5'-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipirazinila; N-{4-[6-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}acetamida; 4-[6-(4-ciclobutilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida; N-{4-[6-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]-2-metoxifenil}acetamida; {4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}piperidin-1-ilmetanona; {4-[6-(4-ciclopropilmetilpiperazin-i-il)piridazin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona; {4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]fenil}morfolin-4-ilmetanona; (4-hidroximetilpiperidin-1-il)-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}-metanona; 4-[6-(4isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida; {4-[6-(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona; {4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]fenil}-(4-metilpiperazin-1 -il)metanona; {4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}morfolin-4-ilmetanona; 4-[6-(4-isopropil·piperazin-1-il)piridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida; {4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona; (4-hidroximetilpiperidin-1 -il)-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}-metanona; {4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}-(4-metilpiperazin-1 -il)metanona; {4-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona; {4-[6-(4-ciclopropilpipe-razin-1-il)piridin-3-il]fenil}piperidin-1-ilmetanona; {4-[6-(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona; {3-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piri-din-3-il]fenil}morfolin-4-ilmetanona; {3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona; 3-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]-N,N-di-metilbenzamida; {4-[6-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}-(4-metilpi-perazin-1 -il)metanona; {4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}-(4-metilpiperazin-1 -il)metanona; {4-[6-(4-ilsopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}-(4-metoximetilpiperidin-1 -il)-etanona; 4-[6-(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida; {4-[6-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}morfolin-4-ilmetanona; 3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida; 3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-N,N-dime-tilbenzamida; 4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-N,N-dimetil-benzamida; 4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il]-N,N-dimetil-benzamida; 4-[4-isopropil-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida; 1 -ciclopropilmetil-4-[5-(4-piperidin-1 -ilmetilfenil)piridin-2-il]piperazina; {4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]benzil}dimetilamina; 3-(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)-6-(4-piperidin-1 -ilmetilfenil)piridazina; 1 -{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]benzil}-4-metilpiperazina; (1 -{4-[6-(4-isopro-pilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]benzil}piperidin-4-il)metanol; 1 -isopropil-4-[5-(4-pi-peridin-1 -ilmetilfenil)piridin-2-il]piperazina; {4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il) pi-ridazin-3-il]benzil}dimetilamina; 3-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-6-(4-piperidin-1 -ilmetilfenil)piridazina; 3-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-6-[4-(4-metilpiperazin-1 -il-metil)fenil]piridazina; (1 -{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]benzil}pi-peridin-4-il)metanol; 4-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]benzil}mor-folina; 1 -ciclopentil-4-[5-(4-piperidin-1 -ilmetilfenil)piridin-2-il]piperazina; 1 -ciclopropil-4-[5-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)piridin-2-il]piperazina; 3-(4-ciclopro-pilmetilpiperazin-1-il)-6-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)piridazina; 3-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-6-(4-piperidin-1 -ilmetilfenil)piridazina; 4-{4-[2-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)pirimidin-5-il]benzil}morfolina; N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]fenil}acetamida; N-{3-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}acetamida; {3-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]fenil}amida deácido ciclopropanocarboxílico ; N-{4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}acetamida; {4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}amidaácido ciclopropanocarboxílico; {4-[6-(4-ciclopropilperidro-1,4-diazepin-1-il)pi-ridazin-3-il]-fenil}amida de ácido ciclopropanocarboxílico; N-[4-(4-isopropil-3,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2]bipirazinil-5'H'l)fenil]-2,2-dimetilpropionamida; [4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]amida de ácidotetraidropiran-4-carboxílico; N-[4-(4-isopropil-3,4,5I6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]-N-metilacetamida; [4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5'-il)fenil]metilamida de ácido ciclopropanocarboxílico; N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1 >2,]bipirazinil-5'-il)-2-metoxifeniljacetamida; [4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2,]bipίrazinil-5,-il)fenil]amida de ácido ciclo-hexanocarboxílico; 2-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1 ^^bipirazinil-õ-iOfenóxi^N.N-dimetilacetamida; 5'.[4_(i j _dioxoisotiazolidin^-iOfeni^^-isopropil-S^.õ.e-tetra-hidro^H-fl^^bipirazinila;6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-[3,3'] bipiridinila; 6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-[3,4']bipiridinila; 6'-(4-isopropilpiperazin-1-il)-[2,3']bipiridinila; 6'-(4-etilpiperazin-1 -il)-[2,3']bipiridinila; 6'-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-6-metil-[2,3']bipiridinila; 6'-(4-etilpiperazin-1-fO-e-metil-^.S'] bipiridinila; 2-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]quinolina; N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-4-metilpiridazin-3-il]fenil}acetamida; N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridazin-3-il]fenil}acetamida; 3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida; 3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida; 4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida; 4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida; N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridazin-3-il]fenil}acetamida; 1 '-(6-piridin-4-ilpiridazin-3-il)-[1,4']bipipe-ridinila; 3-(piridin-3-il)-6-[(4-pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il]piridazina; 1 '-(6-piridin-3-ilpiridazin-3-il)-[1,4']bipiperidinila; 3-(piridin-4-il)-6-[(4-pirrolidin-1-il)piperidin-1 -il]piridazina; 4-pirrolidin-1 -il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1 ^^'^"lterpiridina; 1 -isopropil-4-(6-fenilpiridin-3-il)piperazina; (R)-2-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridazin-3-il]octa-hidropirido[1,2-a]pirazina; N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il] benzil}acetamida; N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]benzil}-3,3-dimetilbutiramida; N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]benzil}-3,3-dimetilbutiramida; N-{4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]benzil}isobutiramida; N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzil}-2,2-dimetilpropionamida; N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzil}-2,2-dimetilpropionamida; 4-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]benzilamina; N-{4-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)pirimidin-5-il]benzil}acetamida; N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]acetamida;N-[4-(4-ciclopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]acetamida;2-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenó{4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}amida de ácido ciclo-hexanocarboxílico e; N-{4-[4-isopropil-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}acetamida e sais destes tais como cloridratos, tricloridratos, tricloridra-tos, trifluoroacetatos e dimetanossulfonatos.
Combinando qualquer uma das modalidades acima resuta emmais modalidades e a presente invenção refere-se a todas combinaçõespossíveis das modalidades acima e todas as combinações possíveis com asreivindicações abaixo.
Aqui, a definição de compostos de fórmula I contém as mesmascondições que foram chamadas condições de a) até g). Estas condições sãodefinidas na reivindicação 1 abaixo.
Em uma modalidade desta invenção, a condição a) é expressacomo segue: "a) quando R1 é um grupo de qualquer da fórmula Il até VII; Wé -N=; X, Y e Z é cada porção da fórmula geral -C(R2)=; em que R2 é comodefinido acima; em seguida A pode não ser opcionalmente imidazolila substi-tuída."
Em outra modalidade desta invenção, a condição a) é expressacomo segue: "a) quando R1 é um grupo de qualquer da fórmula Il até VII; Wé -N=; X, Y e Z é cada porção da fórmula geral -C(R2)=; em que R2 é comodefinido acima; em seguida A pode não ser opcionalmente heteroarila substi-tuída."
Em uma modalidade desta invenção, a condição b) é expressacomo segue: "b) quando R1 é um grupo da fórmula VI; X é -C(R2)=; R11 é C-i.s-alquila, C2-8-alquinila, C2-8-alquinila, C3-8-cicloalquila, C3-8-cicloalquinila, C3.8-cicloalquil-Ci-3-alquila ou C3-8-cicloalquenil-C1-3-alquila; e W, Υ, Z é cadaporção da fórmula -C(R2)= ou -N=; em que R2 é como definido acima; emseguida A pode não ser arila não-substituída ou heteroarila substituída, e, seA é substituído, em seguida R12 pode não ser halogênio, hidróxi, halo-C1-6-alquila, halo-C-i-6-alcóxi, Ci.6-alcóxi, C-i-6-alquila, Ci.6-alquilsulfonila, ciano,arila, heteroarila, C3-8-cicloalquila ou um grupo da fórmula -V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que V é uma ligação, r e s cada um é 0 (zero), e R13 e R14 cadaum é hidrogênio ou Ci.6-alquila."
Em uma modalidade desta invenção, a condição c) é expressacomo segue: "c) quando R1 é um grupo da fórmula VII; X é uma porção dafórmula -C(R2)=; e W, Υ, Z é cada porção da fórmula -C(R2)= ou -N=; em queR2 é como definido acima; em seguida R12 pode não ser halogênio, hidróxi,halo-C-i-6-alquila, halo-C-i-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci.6-alquila, C-i-6-alquilsulfonila,ciano, arila, heteroarila, C3-8-cicloalquila ou um grupo da fórmula -V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que V é uma ligação, r e s cada um é 0 (zero), e R13 eR14 cada um é hidrogênio ou Ci-6-alquila."
Em uma modalidade desta invenção, a condição d) é expressacomo segue: "d) quando R1 é um grupo da fórmula VI; R11 é C-|.8-alquila; Y eZ é cada -N=; X é uma porção da fórmula -C(R2)=, e W é uma porção dafórmula -C(R2)= ou -N=; em que R2 é como definido acima; em seguida R12pode não ser halogênio, hidróxi, halo-Ci.6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi,C1-6-alquila, Ci.6-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquila ouum grupo da fórmula -V-(CH2)s-(C=O)rNR13R14, em que V é uma ligação, r es cada um é 0 (zero), e R13 e R14 cada um é hidrogênio ou C1^alquila."
Em uma modalidade desta invenção, a condição e) é expressacomo segue: "e) quando R1 é um grupo da fórmula VII; Y e Z é cada -N=; Xé uma porção da fórmula -C(R2)=; e W é uma porção da fórmula -C(R2)= ou -N=; em que R2 é como definido acima; em seguida R12 pode não ser halo-gênio, hidróxi, halo-C-i-6-alquila, halo-C-i-6-alcóxi, Ci.6-alcóxi, Ci.6-alquila, C-i-6-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquila ou um grupo da fór-mula -V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que V é uma ligação, r e s cada um é 0(zero), e R13 e R14 cada um é hidrogênio ou Ci.6-alquila."
Em uma modalidade desta invenção, a condição f) é expressacomo segue: "f) quando R1 é fórmula VI, q é 1, X e W é cada porção da fór-mula geral -C(R2)=, em que R2 é como definido acima, Y e Z é cada um -N=,R11 é C-i-8-alquila, e A é fenila, em seguida R12 pode não ser halogênio, hi-dróxi, halo-C-i-6-alcóxi, Ci.6-alcóxi, Ci-6-alquila, Ci.6-alquilsulfanila, Ci.6-alquilsulfinila, Ci.6-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquila ouum grupo da fórmula -V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que V é uma ligação, r es cada um é 0 (zero), e R13 e R14 cada um é hidrogênio ou Ci.6-alquila."
Em uma modalidade desta invenção, a condição g) é expressacomo segue: "g) quando X e Z é cada -C(R2)=; e um ou ambos de W e Y são-N=; em seguida R1 pode não ser um grupo da fórmula II."
Em uma modalidade desta invenção, R1 é diferente da possibili-dade ii), fórmula VII, quando o anel contendo W, X, Y e Z é um anel de piri-dazina.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é diferente da possibili-dade i), quando o anel contendo W, X, Y e Z é um anel de piridazina.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é diferente da possibili-dade i), quando o anel contendo W, X, Y e Z é um anel de pirimidina.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é diferente da possibili-dade i), isto é, R1 é possibilidade ii).
Em uma modalidade desta invenção, R11 é diferente de hidrogênio.Em uma modalidade desta invenção, R11 é diferente de metila.
Em uma modalidade desta invenção, R11 é diferente de C1^-alquila.
Em uma modalidade desta invenção, R2 é diferente de ciano.
Em uma modalidade desta invenção, pelo menos um de W, X, Ye Z é uma porção da fórmula -C(R2)= em que R2 é como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, R1 não é um grupo de fór-mula Il quando o anel contendo W, X, Y e Z é um anel de piridazina.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é diferente da possibili-dade ii), fórmula Il e III, quando WeY são cada um -N=; e X e Z são cadaum -C(R2)=, em que R2 é como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é diferente da possibili-dade ii), fórmula Il em que m é 2, η é 1 ou 2, e Q é -O-, quando WeY sãocada um -N=; e X e Z são cada -C(R2)=, em que R2 é como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é diferente da possibili-dade ii), fórmula Ill em que ρ é 1, m é 2, oéO (zero), e -NR7R8 é heterocicli-la, quando WeY são cada um -N=; e X e Z são cada um -C(R2)=, em queR2 é como definido aqui.
Em uma modalidade desta invenção, R1 é diferente da possibili-dade ii), fórmula Il e III, quando WeY são cada -N=; e X e Z são cada um -C(R2)=, em que R2 é como definido aqui, e quando A é arila ou heteroarilaopcionalmente substituída por halogênio, hidróxi, ciano, C-i-6-alquila, C3-8-cicloalquila, halo-C-|.6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi ou -V-(CH2)s-(C=O)r-NR13R14, em que V, s, R13 e R14 são como definidos aqui.
Os compostos da presente invenção interagem com o receptorde histamina H3 e são adequadamente e particularmente úteis no tratamen-to de uma variedade de doenças ou condições em que interações de hista-mina H3 são benéficas.
Em um aspecto, a invenção fornece o uso de um composto deacordo com a fórmula I em uma composição faramacêutica. A composiçãofarmacêutica pode em outro aspecto da invenção compreender, como umingrediente ativo, pelo menos um composto de acordo com a fórmula I juntocom um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Emoutro aspecto, a invenção fornece uma tal composição farmacêutica em for-ma de dosagem por unidade, compreendendo de cerca de 0,05 mg a cercade 1000 mg, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg, tais comode cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg do composto de acordo com a fórmula I.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I como definido acima para a preparação de uma composição far-macêutica para o tratamento de doenças e distúrbios em que uma inibiçãodo receptor de histamina H3 tem um efeito benéfico.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica tendo ativida-de antagonística de histamina H3 ou atividade inversa agonística de histami-na H3.
Em outro aspecto a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para a redu-ção de peso.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata-mento de excesso de peso ou obesidade.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para a su-pressão de apetite ou para indução de saciedade.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para a inven-ção e/ou tratamento de distúrbios e doenças referidas ao excesso de pesoou obesidade, tais como dilipidemia, doença de coração coronariana, doen-ça de vesícula biliar, ostreoartrite e vários tipos de câncer tais como endo-métrico, mama, próstata e cânceres de cólon.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para a inven-ção e/ou tratamento de trantornos alimentares, tais como bulimia ouhiperfagia.hiperfagia.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata-mento de IGT (tolerância de glucose prejudicada).
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata-mento de diabetes tipo 2.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o retar-damento ou prevenção da progressão de IGT a diabetes tipo 2.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o retar-damento ou prevenção da progressão de diabetes tipo 2 não requerendoinsulina a diabetes tipo 2 requerendo insulina.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata-mento de doenças e distúrbios em que a estimulação do receptor de hista-mina H3 tem um efeito benéfico.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica tendo ativida-de agonística de histamina H3.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata-mento de rinite alérgica, úlcera ou anorexia.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto defórmula I para a preparação de uma composição farmacêutica para o trata-mento de doença de Alzheimer, narcolepsia, distúrbios de déficit de atençãoou virgília reduzida, ou para a regulação de sono.
Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um compostode fórmula I para a preparação de uma preparação farmacêutica para o tra-tamento de distúrbios das vias aérias, tais como asma, para regulação desecreção de ácido gástrico, ou para tratamento de diarréia.Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o trata-mento de distúrbios ou doenças referentes ao receptor de histamina H3, ométodo compreendendo administrar a um paciente em necessidade desteuma quantidade eficaz de um composto da fórmula geral I como definidoacima, ou de uma composição farmacêutica compreendendo tal composto.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método como descritoacima, em que a quantidade eficaz do composto da fórmula geral I comodefinida acima é na faixa de cerca de 0,05 mg a cerca de 2000 mg, preferi-velmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg, e mais preferivelmente decerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg por dia.
Em um aspecto, a invenção refere-se aos compostos que apre-sentam a atividade antagonística de receptor de histamina H3 ou atividadeinversa agonística e que podem adequadamente ser úteis no tratamento deuma ampla extenção de condições e distúrbios em que o bloqueio de recep-tor de histamina H3 é benéfica.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para reduçãode peso, o método compreendendo administrar a um paciente em necessi-dade deste uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I como defi-nida acima.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para trata-mento de excesso de peso ou obesidade, o método compreendendo admi-nistrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula I.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para supres-são de apetite ou para indução de saciedade, o método compreendendoadministrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade eficaz deum composto de fórmula I.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para preven-ção e/ou tratamento de distúrbios ou doenças referidas ao excesso de pesoou obesidade, tais como dilipidemia, doença de coração coronariana, doen-ça de vesícula biliar, ostreoartrite e vários tipos de câncer, por exemplo, en-dométrico, mama, próstata ou câncer de cólon, o método compreendendoadministrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade eficaz deum composto de fórmula I.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para preven-ção e/ou tratamento de trantornos alimentares, tais como bulimia ehiperfagia, o método compreendendo administrar a um paciente em neces-sidade deste uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o trata-mento de IGT (tolerância de glucose prejudicada), o método compreendendoadministrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade eficaz deum composto de fórmula I.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o trata-mento de diabetes tipo 2, o método compreendendo administrar a um paci-ente em necessidade deste uma quantidade eficaz de um composto de fór-mula I.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o retar-damento ou prevenção da progressão de IGT a diabetes tipo 2, o métodocompreendendo administrar a um paciente em necessidade deste umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o retar-damento ou prevenção da progressão de diabetes tipo 2 não requerendoinsulina a diabetes tipo 2 requerendo insulina, o método compreendendoadministrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade eficaz deum composto de fórmula I.
Em outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos que a-presentam atividade agonística de receptor de histamina H3 e que podemadequadamente ser úteis no tratamento de uma ampla extenção de condi-ções e distúrbios em que a ativação do receptor de histamina H3 é benéfica.
Os compostos da presente invenção podem ser usados para otratamento de distúrbios das vias aérias (tal como asma), como anti-diarréias, e para a modulação de secreção de ácido gástrico.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usa-dos para o tratamento de doenças associadas com a regulação de sono evigília, e para o tratamento de narcolepsia e distúrbios de déficit de atenção.
Além disso, os compostos da invenção podem ser usados comoestimulantes do CNS ou como sedativos.
Os presentes compostos podem também ser usados para o tra-tamento de condições associadas com epilepsia. Adicionalmente, os com-postos da invenção podem ser usados para o tratamento de doença de mo-vimento e vertigem. Além disso, podem ser úteis como reguladores de se-creção hipotálamo-hipofisária, como antidepressivos, como moduladores decirculação cerebral, e no tratamento de síndrome do intestino irritável.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usa-dos para o tratamento de demência e doença de Alzheimer.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteispara o tratamento de rinite alérgica, úlcera ou anorexia.
Os compostos da presente invenção podem, além disso, ser ú-teis para o tratamento de enxaqueca [veja, por exemplo, McLeod e outros,The Journal de Pharmacology e Experimental Therapeutics 287 (1998), 43-50] e para o tratamento de infração miocárdica [veja Mackins e outros, Ex-pert Opinion on Investigational Drugs 9 (2000), 2537-2542].
Em um outro aspécto da invenção, o tratamento de um pacientecom um composto da presente invenção é combinado com dieta e/ou exercício.
Em um outro aspécto da invenção, um dos de mais compostosda presente invenção é/são administrado em combinação com uma ou maissubstâncias ativas adicionais em qualquer relação(s) adequada. Tais agen-tes ativos adicionais podem, por exemplo, ser selecionados de agentes anti-obesidade, anti-diabéticos, agentes anti-dilispidêmicos, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicações resultantes de ouassociadas com diabetes, e agentes para o tratamento de complicações edistúrbios resultantes de ou associados com obesidade.
Desse modo, em um outro aspecto da invenção um ou maiscompostos da presente invenção podem ser administrados em combinaçãocom um ou mais agentes de anti-obesidade ou agentes de regulação de a-petite. Tais agentes podem, por exemplo, ser selecionados do grupo consis-tindo em agonistas de CART (transcrição regulada por anfetamina e cocaí-na), antagonistas de NPY (neuropeptídeo Y), agonistas de MC4 (melanocor-tina 4), agonistas de MC3 (melanocortina 3), antagonistas de orexina, ago-nistas de TNF (fator de necrose tumoral), agonistas de CRF (fator de libera-ção de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de ligação de fatorde liberação de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas adrenérgi-cos β3 tais como agonistas de CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884,LY377267 ou AZ-40140, MSH (hormônio de estimulação de melanócito),antagonistas de MCH (hormônio de concentração de melanócito), agonistasde CCK (colecistoquinina), inibidores de recaptação de serotonina tais comofluoxetina, seroxat ou citalopram, serotonina e inibidores de recaptação denoradrenalina, serotonina misturada e compostos noradrenérgicos, agonis-tas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina,hormônio de crescimento, fatores de crescimento tais como prolactina oulactogênio placental, compostos de liberação de hormônio de crescimento,agonistas de TRH (hormônio de liberação de tireotropina), moduladores deUCP 2 ou 3 (de proteína de desacoplamento 2 ou 3), agonistas de leptina,agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase,moduladores de PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissoma),moduladores de RXR (receptor X de retinoide), agonistas de TRp, inibidoresde AGRP (proteína referida a Aguti), antagonistas opioide (tal como naltre-xona), exendin-4, GLP-1 e fator neurotrófico ciliar.
Em uma modalidade da invenção, um agente de anti-obesidadeadministrado em combinação com um ou mais compostos da invenção éleptina.
Em outra modalidade, um tal agente anti-obesidade é dexanfe-tamina ou anfetamina.
Em outra modalidade, um tal agente anti-obesidade é fenflura-mina ou dexfenfluramina.
Em ainda outra modalidade, um tal agente anti-obesidade é si-butramina.* Em uma outra modalidade, um tal agente anti-obesidade é orlistat.
Em outra modalidade, um tal agente anti-obesidade é mazindolou fentermina.
Em ainda outra modalidade, um tal agente anti-obesidade é fen-dimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato ou ecopipam.
Com tudo em um outro aspecto da invenção, um ou mais com-postos da presente invenção podem ser administrados em combinação comum ou mais agentes anti-diabéticos. Os agentes relevantes anti-diabéticosincluem insulina, análogos de insulina e derivados tais como aqueles descri-tos em EP O 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, insulina humana deNeB29-tetradecanoíla des (B30), EP 0 214 826 e EP 0 705 275 (Novo NordiskA/S), por exemplo, insulina humana de Asp8281 US 5,504,188 (Eli Lilly), porexemplo, insulina humana de Lys828 Pro829, EP 0 368 187 (Aventis), por e-xemplo, Lantus®, todos que são incorporados aqui por referência, derivadosde GLP-1, tais como aqueles descritos em WO 98/08871 (Novo NordiskA/S), incorporados aqui por referência, bem como agentes hipoglicaêmicosoralmente ativos.
Os agentes hipoglicaêmicos oralmente ativos preferivelmentecompreendem imidazolinas, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, oxadia-zolidinadionas, tiazolidinadionas, sensibilizantes de insulina, inibidores de β-glucosidase, ação de agentes no canal de potássio dependente de ATP dascélulas-β, por exemplo, abridores de canal de potássio tais como aquelesdescritos em WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo NordiskA/S) que são incorporados aqui por referência, ou mitiglinida, ou um bloque-ador de canal de potássio, tais como BTS-67582, nateglinida, antagonistasde glucagônio, tais como um daqueles descritos em WO 99/01423 e WO00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.), ambos dosque são incorporados aqui por referência, agónistas de GLP-1, tais comoaqueles descritos em WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharma-ceuticals, Inc.), incorporados aqui por referência, inibidores de DPP-IV (pep-tidase-IV de dipeptidnil), inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase),inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação de gluconeogê-nese e/ou glicogenólise, moduladores de captação de glucose, inibidores deGSK-3 (cinase-3 de sintase de glicogênio), compostos modificando o meta-bolismo de lipídeo tais como agentes antilipidêmicos, os compostos que re-duzem a ingestão de alimentos, agonistas de PPAR (receptor ativado porproliferador de peroxissoma) e RXR (receptor X retinoide), tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Em uma modalidade da invenção, um ou mais compostos dapresente invenção podem ser administrados em combinação com insulina ouum análogo ou derivado de insulina, tais como insulina humana de ΝεΒ29-tetradecanoíla des (B30), insulina humana de Asp828, insulina humana deLys828 Pro829, Lantus®, ou uma preparação de mistura compreendendo umou mais destes.
Em uma outra modalidade da invenção, um ou compostos dapresente invenção podem ser administrados em combinação com uma sul-fonilureia, por exemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, glibenclami-da, glipizida, glimepirida, glicazida ou gliburida.
Em outra modalidade da invenção, um ou mais compostos dapresente invenção podem ser administrados em combinação com a biguani-da, por exemplo, metaformina.
Em ainda outra modalidade da invenção, um ou mais compostosda presente invenção podem ser administrados em combinação com umameglitinida, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em ainda outra modalidade da invenção, um ou mais compostosda presente invenção podem ser administrados em combinação com umasensibilizante de insulina de tiazolidinadiona, por exemplo, troglitazona, cigli-tazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona,CS-011/CI-1037 ou T 174, ou um composto descrito em WO 97/41097, WO97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy's Rese-arch Foundation), todos que são incorporados aqui por referência.
Em ainda outra modalidade da invenção, um ou mais compostosda presente invenção podem ser administrados em combinação com umsensibilizante de insulina, por exemplo, tais como Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, ou um compostodescrito em WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192 ouWO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) ou em WO 00/23425, WO00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 ou WO 00/63189(Novo Nordisk A/S), todos que são incorporados aqui por referência.
Em uma outra modalidade da invenção, um ou mais compostosda presente invenção podem ser administrados em combinação com uminibidor de α-glucosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou a-carbose.
Em outra modalidade da invenção, um ou mais compostos dapresente invenção podem ser administrados em combinação com uma açãode agente no canal de potássio dependente de ATP das β-células, por e-xemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repa-glinida.
Em ainda outra modalidade da invenção, um ou mais compostosda presente invenção podem ser administrados em combinação com nate-glinida.
Em ainda outra modalidade, um ou mais compostos da presenteinvenção podem ser administrados em combinação com um agente anti-hiperlipidérmico ou agente antipidérmico, por exemplo, clolestiramina, coles-tipol, clofibrato, gemfibrozila, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, probucolou dextrotiroxina.
Em ainda outra modalidade da invenção, um ou mais compostosda presente invenção podem ser administrados em combinação com umagente antipidérmico, por exemplo, clolestiramina, colestipol, clofibrato, gem-fibrozila, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, probucol ou dextrotiroxina.
Em outro aspecto da invenção, um ou mais compostos da pre-sente invenção podem ser administrados em combinação com mais do queum dos compostos acima mencionados, por exemplo, em combinação commetaformina e a sulfonilureia tais como gliburida; uma sulfonilureia e acarbo-se; nateglinida e metaformina; acarbose e metaformina; uma sulfonilureia,metaformina e troglitazona; insulina e uma sulfonilureia; insulina e metafor-mina; insulina, metaformina e uma sulfonilureia; insulina e troglitazona; insu-Iina e lovastatina; etc.
Além disso, um ou mais compostos da presente invenção podemser administrados em combinação com um ou mais agentes anti-hiper-tensivos. Exemplos de agentes anti-hipertensivos são β-bloqueadores taiscomo alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol e metoprolol, inibido-res de ACE (enzima conversora de angiotensina) tais como benazeprila,captoprila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila, quinaprila e ramiprila, bloquea-dores de canal de cálcio tais como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradi-pina, nimodipina, diltiazem e verapamila, e β-bloqueadores tais como doxa-zosina, urapidila, prazosina e terazosina. Outra referência pode ser feita aRemington: Os Science e Practice de Pharmacy, 19a Edição, Genaro, Ed.,Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Deve ser entendido que qualquer combinação adequada decompostos de acordo com a invenção com dieta e/ou exercício, um ou maisdos compostos acima mencionados e opcionalmente uma ou mais outrassubstâncias ativas são levadas em consideração por estarem dentro do es-copo da presente invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser quirais, e enten-de-se que qualquer modalidade, como separada, pura ou enantiômeros par-cialmente purificados ou misturas racêmicas destas são incluídas dentro doescopo da invenção.
Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema de anelinteiramente ou parcialmente saturado ou mais do que um centro de assime-tria ou uma ligação com capacidade de rotacionar restrita é apresentado nosdiastereômeros da molécula pode ser formado. Entende-se que qualquerdiastereômero, como diastereômeros separados, puros ou parcialmente puri-ficados ou misturas destas são incluídos dentro do escopo da invenção.
Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podemexistir em diferentes formas tautoméricas e entende-se que qualquer formatautomérica, que os compostos são capazes de formar, são incluídas dentrodo escopo da presente invenção.
A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente acei-táveis dos presentes compostos. Tais sais incluiem sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis, sais de metal farmaceuticamente aceitáveis,sais de amônio e amônio alquilado. Sais de adição de ácido incluem sais deácidos inorgânicos bem como ácidos inorgânicos. Os exemplos representati-vos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácidos clorídricos, bromídri-cos, iodídricos, fosfóricos, sulfúricos, nítricos e os semelhantes. Os exem-plos representativos de ácidos inorgânicos adequados incluem ácidos fórmi-cos, acéticos, tricloroacéticos, trifluoroacéticos, propiônicos, benzoicos, ci-nâmicos, cítricos, fumáricos, glicólicos, lácticos, maleicos, málicos, malôni-cos, mandélicos, oxálicos, pícricos, pirúvicos, salicílicos, succínicos, meta-nossulfônicos, etanossulfônicos, tartáricos, ascórbicos, pamoicos, salicílicosde bismetileno, etanodisulfônicos, glucônicos, citracônicos, aspárticos, steá-ricos, palmíticos, EDTA, glicólicos, p-aminobenzoicos, glutâmicos, benze-nossulfônicos, p-toluenossulfônicos e os semelhantes. Outros exemplos desais orgânicos ou inorgânicos aceitáveis farmaceuticamente de adição deácido incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em J. Pharm.Sei. 1977, 66, 2, que é incorporado aqui por referência. Exemplos de sais demetal incluem sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e os semelhantes. E-xemplos de sais de amônio e amônio alquilado incluem sais de amônio, me-tilamônio, dimetilamônio, trimetilamônio, etilamônio, hidroxietilamônio, dieti-lamônio, butilamônio, tetrametilamônio e os semelhantes.
Também entende-se que como sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis estão os hidratos que os presentes compostos sãocapazes de formar.
Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como os produtosdiretos de síntese de composto. Alternativamente, a base livre pode ser dis-solvida em um solvente adequado contendo o ácido apropriado, e o sal iso-lado evaporando o solvente ou de outra maneira separando o sal e o solven-te.
Os compostos da presente invenção podem formar solvatos comsolventes de baixo peso molecular padrão usando métodos bem-conhecidospela pessoa versada na técnica. Tais solvatos também devem ser entendi-dos como incluídos no escopo da presente invenção.
A invenção também abrange fármacos dos presentes compostosque seguindo administração suportam conversão química por processos me-tabólicos antes de adequarem-se às substâncias farmacológicas ativas. Emgeneral, tais fármacos serão derivados funcionais dos presentes compostosque são facilmente convertíveis in vivo no requerido composto da fórmula I.
Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivadosde fámaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs",ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
A invenção também inclui metabólitos ativos dos presentescompostos.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhosou em combinação com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitá-veis, em doses simples ou mútiplas. As composições farmacêuticas de acor-do com a invenção podem ser formuladas com veículos farmaceuticamenteaceitáveis ou diluentes bem como qualquer adjuvante ou excipiente conhe-cido de acordo com técnicas convencionais, tais como aqueles descritos emRemington: The Science e Practice de Pharmacy, 19° Edição, Genaro, Ed.,Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
As composições farmacêuticas podem ser especificadamenteformuladas para administração por qualquer rotina adequada, tais como aoral, retal, nasal, pulmonar, topical (incluindo bucal e sublingual), transdérmi-ca, intracisternal, intraperitoneal, vaginal ou rotina parenteral (incluindo sub-cutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermal), a rotina oralsendo a preferida. Será observado que a rotina preferida dependerá da con-dição general e idade do paciente a ser tratado, a natureza da condição aser tratada e o ingrediente ativo escolhido.As composições farmacêuticas para administração oral incluemformas de dosagem sólidas tais como cápsulas, comprimidos, drágeas, pílu-las, losangos, pós e grânulos. Quando apropriado, eles podem ser prepara-dos com revestimento, tais como revestimentos entéricos, ou eles podem serformulados para fornecer liberação controlada do ingrediente ativo, tal comoliberação sustentada ou prolongada de acordo com métodos bem-conhecidos na técnica.
Formas de dosgem líquidas incluem soluções, emulsões, sus-pensões, xaropes e elixires.
Composições farmacêuticas para administração parenteral in-cluem soluções injetáveis não-aquosas e aquosas estéreis, dispersões, sus-pensões ou emulsões bem como estéreis após serem reconstituídas em dis-persões ou soluções injetáveis estéreis anteriores ao uso. Formulações inje-táveis de depósito também devem ser entendidas como incluídas no escopoda presente invenção.
Outras formas de administração adequadas incluem supositó-rios, sprays, ungüentos, cremes, géis, inalantes, emplastos dérmicos, im-plantes etc.
A dosagem oral típica é na faixa de cerca de 0,001 a cerca de100 mg/kg do peso de corporal por dia, preferivelmente de cerca de 0,01 acerca de 50 mg/kg do peso corporal por dia, e mais preferivelmente de cercade 0,05 a cerca de 10 mg/kg do peso corporal por dia, administrada em umaou mais doses, tais como de 1 a 3 doses. A dosagem exata dependerá dafreqüência e modo de administração, o sexo, idade, peso e condição generaldo paciente tratado, a natureza e gravidade da condição tratada e qualquerdoença qualquer doença concomitante a ser tratada, e outros fatores eviden-tes para aqueles versados na técnica.
As formulações podem convenientemente ser apresentadas emforma de dosagem unitária por métodos conhecidos por aqueles versadosna técnica. Uma forma típica de dosagem unitária para administração oraluma ou mais vezes por dia, tal como de 1 a 3 vezes por dia, pode conter de0,05 a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 500mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg de umcomposto (ou um sal ou outro derivado deste como apresentado acima), deacordo com a invenção.
Para rotinas parenterais, tais como intravenosa, intratecal, intra-muscular e administração similar, doses típicas são da ordem de cerca dametade da dose empregada para administração oral.
Os compostos desta invenção são geralmente utilizados como asubstância livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável destes. Umexemplo é um sal de adição de ácido de um composto tendo uma funcionali-dade de base livre. Quando um composto da fórmula I contém uma funcio-nalidade de base livre, tais sais são preparados em uma maneira convencio-nal tratando uma solução ou suspensão da forma de base livre do compostode fórmula I com um equivalente químico (equivalente de base livre) de umácido farmaceuticamente aceitável. Os exemplos representativos de ácidosinorgânicos e inorgânicos relevantes são mencionados acima. Sais fisiológi-camente aceitáveis de um composto da invenção tendo um grupo de hidróxiinclui o ânion do referido composto em combinação com um cátion adequa-do, tal como íon de sódio ou amônio.
Para administração parenteral, soluções dos compostos novosda fórmula I em solução aquosa estéril, propileno glicol aquoso ou óleo degergelim ou amendoim podem ser empregados. Tais soluções aquosas de-vem ser adequadamente armazenadas se necessário, e o diluente líquidoprimeiro tornado istônico com salina ou glicose suficiente. As soluções aquo-sas são particularmente adequadas para administração intravenosa, intra-muscular, subcutânea e intraperitoneal. Os meios aquosos estéreis empre-gados são todos facilmente avaliáveis por técnicas padrões conhecidas poraqueles versados na técnica.
Veículos farmaceuticamente adequados incluem diluentes ouenchimentos sólidos inertes, solução aquosa estéril e vários solventes orgâ-nicos. Exemplos de veículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, ciclo-dextrina, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácidoesteárico ou éteres de alquila inferiores de celulose. Exemplos de veículoslíquidos são xaropes, óleo de amendoim, éleo de oliva, fosfolipídeos, ácidosgraxos, aminas de ácido graxo, polioxietilenos ou água. Similarmente, o veí-culo ou diluente pode ser incluir qualquer material de liberação prolongadaconhecido na técnica, tal como monoestearato de glicerila ou distearato gli-cerila, unicamente ou misturado com uma cera. As composições farmacêuti-cas formadas combinando os compostos novos da fórmula I e os veículosfarmaceuticamente aceitáveis são então facilmente administrados em umavariedade de formas de dosagem adequadas para as rotinas descritas deadministração. As formulações podem convenientemente ser apresentadasem forma de dosagem unitária por métodos conhecidos na técnica de farmácia.
Formulações da presente invenção adequadas para administra-ção oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsu-las ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada doingrediente ativo, e que podem incluir um excipiente adequado. Estas formu-lações podem ser na forma de pó ou grânulos, como uma solução ou sus-pensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ou como uma emulsão líquidaóleo-em-água ou água-em-óleo.
Se um veículo sólido for usado para administração oral, a prepa-ração pode ser comprimida, colocada em uma cápsula de gelatina dura emforma de pó ou pélete ou ela pode ser na forma de um sachê ou losango. Aquantidade de veículo sólido pode variar amplamente, porém será usual-mente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se um veículo líquido for usado, apreparação pode ser na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatinamole ou líquido injetável estéril, tal como uma solução ou suspensão líquidaaquosa ou não-aquosa.
Um comprimido típico, que pode ser preparado por técnicas detabletagem convencionais, pode conter no núcleo 5,0 mg de um compostoda invenção, 67,8 mg de Iactosum Ph. Eur., 31,4 mg de celulose microcrista-Iina (Avicel), 1,0 mg de Amberlite® IRP88 (isto é, Polacrillin potassium NF,comprimido disintegrante, Rohm e Haas) e magnesii stearas Ph. Eur. q.s.com um revestimento de aproximadamente 9 mg demetilcelulose de hidroxi-propila e aproximadamente 0,9 mg de Mywacett 9-40 T (sendo monogliceri-da acilada usada como plastificante para revestimento de película).
Se desejado, uma composição farmacêutica desta invenção po-de compreender o composto da fórmula I em combinação com um ou maisoutras substâncias farmacologicamente ativas, por exemplo, substânciasescolhidas no meio daquelas descritas anteriormente.
Resumidamente, os compostos desta invenção podem ser pre-parados de uma maneira conhecida per si ou análogos com processos co-nhecidos.
TESTES
A capacidade dos compostos de interagir com o receptor de his-tamina H3 pode ser determinada pelo seguinte ensaio de ligação in vitro.
Ensaio de ligação
O receptor de H3 humano é clonado por PCR e subclonado novetor de expressão pcDNA3. As células estavelmente expressando o recep-tor de H3 são geradas transferindo os vetores de expressão H3 em célulasHEK 293 e usando G418 ao seleciona-lo para clones de H3. Os clones deH3-HEK 293 humanos são cultivados em DMEM (GIBCO-BRL) com gluta-max, 10% de soro de bezerro fetal, 1% penicilina/estreptavidina e 1 mg/mlde G 418 a 37°C e 5% de CO2. Antes da coleta, as células confluentes sãoenxagüadas com salina tamponada por fosfato (mais adiante nomeada PBS)e incubadas com Versene (proteinase, GIBCO-BRL) para aproximadamente5 minutos. As células são refluxadas com PBS e DMEM e a suspensão celu-lar coletada em um tubo e centrifugada durante 5 a 10 minutos a 1500 rpmem um Heraeus Sepatech Megafuge 1,0. A pélete é ressuspensa em tam-pão de Hepes de 10 a 20 volumes (Hepes a 20 mM, MgCI2 a 5 mM, pH 7,1(KOH)) e homogenizada durante 10 a 20 segundos usando um homogeniza-dor Ultra-Turrax. O homogenizado é centrifugado durante 30 minutos a23,000 g. O pélete é ressuspenso em tampão de Hepes de 5 a 10 ml,homogenizado 5 a 10 segundos com Ultra-Turrax e centrifugado durante 10minutos a 23.000 g. Seguindo esta etapa de centrifugação, o pélete demembrana é ressuspenso em tampão de hepes de 2 a 4 ml, homogenizadocom uma seringa ou homogenizador Teflon1 e a concentração de proteínadeterminada. As membranas são diluídas a uma concentração de proteínade 1 a 5 mg/ml em tampão de HEPES, aliquotadas e mantidas a -80 0C atéo uso.
As alíquotas da suspensão de membrana são incubadas durante60 minutos a 25°C com 30 pM de [125l]-iodoproxifano, um composto conhe-cido com alta afinidade para o areceptor de H3, e o composto de teste emvárias concentrações. A incubação é interrompida por diluição com meio ge-lado, seguida por rápida filtração através de filtros Whatman GF/B pré-tratados durante 1 hora com 0,5% de polietilenoimina. A radioatividade retidanos filtros é contida usando uma registradora auto-gama Cobra II. A radioati-vidade dos filtros é indiretamente proporcional a afinidade de ligação docomposto de teste. Os resultados são analizados por análise de regressãonão-linear.
Quando testados, os presentes compostos da fórmula (I) geral-mente mostram uma alta afinidade de ligação ao receptor de histamina H3.
Preferivelmente, os compostos de acordo com a invenção têmum valor IC50 como determinado por um ou mais dos ensaios menores doque 10 μΜ, mais preferidos menores do que 1 μΜ, e ainda mais preferidomenores do que 500 nM, tais como menores do que 100 nM.
Ensaio funcional I
A capacidade dos compostos de interagir com o receptor de his-tamina H3 como agonistas, agonistas inversos e/ou antagonistas, é determi-nada por um ensaio funcional in vitro utilizando membranas de células HEK293 expressando os receptores de H3 humanos.
O receptor de H3 é clonado por PCR e subclonado no vetor deexpressão pcDNA3. As células estavelmente expressando o receptor de H3são geradas tranferindo os vetores de expressão H3 em células HEK 293 eusando G418 ao selecioná-lo para clones de H3. Os clones H3-HEK 293humanos são cultivados em DMEM com glutamax, 10% de soro de bezerrofetal, 1% de penicilina/streptavidina e 1 mg/ml de G 418 a 37 0C e 5% deCO2.O receptor de H3 expressando células são lavados uma vez comPBS e coletados usando versene (GIBCO-BRL). PBS é adicionado e as cé-lulas são centrifugadas durante 5 minutos a 188 g. O pélete celular é res-suspenso em tampão de estimulação a uma concentração de 1 χ 106 celu-Ias/ml. O acúmulo de cAMP é avaliado usando o ensaio Flash Plate® cAMP(NEN® Life Science Products). O ensaio é geralmente realizado como des-crito pela fabricação, resumidamente, 50 μΙ de suspensão de célula são adi-cionados a cada cavidade do Flashplate que também contém 25 μΙ 40 μΜ deisoprenalina, para estimular geração de cAMP, e 25 μΙ de composto de teste(agonistas agonistas ou agonistas inversos unicamente, ou agonista e anta-gonista em combinação). O ensaio de teste pode ser executado no "modoagonista" que significa que o composto de teste é adicionado, em concen-tração crescente, sozinho, às células, e cAMP é avaliado. Se cAMP aumen-tar, ele é um agonista inverso; se cAMP não alterar, ele é um antagonistanatural, e se cAMP diminuir, ele é um agonista. O ensaio pode também serrealizado no "modo antagonista" que significa que um composto de teste éadicionado, em concentrações crescentes, juntos com concentrações cres-centes de um agonista H3 conhecido (por exemplo, RAMHA). Se o compos-to é um antagonista, as concentrações crescentes dele causam um deslo-camento para a direita nas curvas de respostas à dose de agonistas H3. Ovolume final em cada cavidade é de 100 μΙ. Os compostos de teste são dis-solvidos em DMSO e diluídos em água. A mistura é agitada durante 5 minu-tos, e deixada descansar durante 25 minutos em temperatura ambiente. Areação é interrompida com 100 μΙ de "Detection Mix" por cavidade. As placassão em seguida seladas com plástico, agitadas durante 30 minutos, deixa-das descansar durante a noite, e finalmente a radioatividade é avaliada naauto-gama Topcounter Cobra II. Os valores de EC50 são avaliados por análi-se de regressão não-linear de curvas de resposta a dase (mínimo de 6 pon-tos) usando GraphPad Prism. Os valores de Kb são avaliados por análise deplotagem Schild.
Preferivelmente, os antagonistas e agonistas de acordo com ainvenção têm um valor de IC5o/EC50 menor do que 10 μΜ, mais preferível-mente menor do que 1 μΜ, e ainda mais preferivelmente menor do que 500nM, tal como menor do que 100 nM.
Ensaio funcional Il
A capacidade dos compostos para ligar e interagir com o recep-tor de H3 humano como agonistas, agonistas inversos e/ou antagonistas, édeterminada por um ensaio funcional, chamado ensaio [35S] GTPyS. o en-saio avalia a ativação de proteínas G catalizando a permuta de 5'-difosfatoguanosina (mais adinate chamado GDP) por 5'-trifosfato guanosina (maisadiante chamado GTP) na subunidade a. As proteínas G ligadas por GTPdissociam em duas subunidades, Gcxgtp β GPy, que sucessivamente regu-lam enzimas intracelulares e canais de íon. O GTP é rapidamente hidrolisa-do pela sub-unidade Ga (GTPases) e a proteína G é desativada e preparadapara um novo ciclo de permuta GTP. Ao estudar a ativação do recepto aco-plado à proteína G (GPCR) por um aumento em permuta de nucleotídeo deguanina nas proteínas G, a ligação de [35S]-guanosina-5'-0-(3-tio)trifosfato(mais adiante chamado [35S] GTPyS), um análogo não hidrolisado de GTP,foi determinado. Este processo pode ser mencionado in vitro incubandomembranas de célula contendo receptor de H3 acoplado à proteína G comGDP e [35S] GTPyS. As membranas de célula são obtidas de células CHOestavelmente expressando o receptor de H3 humano. As células são lava-das duas vezes em PBS, coletadas com PBS + EDTA a 1 mM, pH 7,4 e cen-trifugadas a 1000 rpm durante 5 minutos. O pélete celular é homogenizadoem 10 ml de tampão de hepes gelado (Hepes a 20 mM, EDTA a 10 mM, pH7,4 (NaOH)) usando um homogenizador Ultra-Turrax durante 30 segundos ecentrifugada durante 15 minutos a 20.000 rpm. Seguindo esta etapa de cen-trifugação, o pélete de membrana é ressuspensa em 10 ml tampão de hepesgelado (Hepes a 20 mM, EDTA a 0,1 mM, pH 7,4 (NaOH)) e homogenizadocomo descrito acima. Este procedimento é repetido duas vezes exceto paraa útima etapa de homogenização, a concentração de proteína é determinadae as membranas são diluídas a uma concentração de proteína a 2 mg/ml,aliquotadas e mantidas a -80 0C até o uso.
A fim de estudar a presença e a potência de um agonista inver-so/antagonista, a histamina de R-a-metila de Iigante de agonista de receptorde H3 (mais adiante chamado RAMHA) é adicionada. A capacidade do com-posto de teste para contrapor-se ao efeito de RAMHA é avaliada. Quandoestuda-se o efeito de um agonista, RAMHA não é adicionado ao meio deensaio. O composto de teste é diluído no tampão de ensaio (HEPES 20 mM,NaCI a 120 mM, MgCI2 a 10 mM pH 7,4 (NaOH)) em várias concentraçõesseguido por adição de RAMHA a 10"8 nM (unicamente no caso em que umagonista inverso/antagonista é examinado), GDP a 3 μΜ, 2,5 pg de mem-branas, 0,5 mg de contas de SPA e [35S] GTPyS a 0,1 nM e incubado duran-te 2 horas suavemente agitando em temperatura ambiente. As placas sãocentrifugadas a 1500 rpm durante 10 minutos e uma radioatividade é avalia-da usando um Top-counter. Os resultados são analisados por regressãonão-linear e o valor de IC50 é determinado.
RAMHA e outros agonistas H3 estimulam a ligação de [35S]GTPyS às membranas expressando o receptor de H3. No teste de antago-nista/agonista inverso, a capacidade de quantidades crescentes de compos-to de teste para inibirem a ligação de [35S] GTPyS aumentada por RAMHA a10"8 M é avaliada como uma diminuição em sinal de radioatividade. O valorde IC50 determinado para um antagonista é uma capacidade deste compostopara inibir o efeito de RAMHA a 10"8M por 50%. No teste de agonista, a ca-pacidade de quantidades crescentes de composto de teste é avaliada comoum aumento em sina de radioatividade. O valor de EC50 determinado paraum agonista, é uma capacidade deste composto para aumentar o sinal por50% do sinal máximo que é obtido por RAMHA a 10~5 M.
Preferivelmente, antagonistas e agonistas de acordo com a in-venção têm um valor de IC5o/EC5o menor do que 10 μΜ, mais preferivelmen-te menor do que 1 μΜ, e ainda mais preferivelmente menor do que 500 nM,tais como menor do que 100 nM.
Teste de inibição de ingestão de alimentos
Neste tipo de teste ratos são aclimatizados ao meio ambientedurante 1 a 2 semanas antes do início dos experimentos. Cerca de 7 a 10dias antes de registrar o acesso de ingestão de alimentos a comida é res-tringida a 5 a 7 horas por dia. Água permanece livremente avaliável. No diade teste, grupos (n=10) de animais recebem administrações simples de an-tagonistas de receptor de histamina H3 imediatamente antes da apresenta-ção da comida. Após isto, a concepção de comida é recordada durante 3horas. Os compostos preferidos são aqueles que produzem uma reduçãoestatisticamente significante de ingestão de alimentos acumulada a 3 horas.
Os compostos mais preferidos são aqueles que diminuem a ingestão de ali-mentos acumulada a 3 horas com 10-20 % e os compostos mais preferidosreduzem a ingestão de alimentos 3 vezes acumulada com mais do que 20%sem sedação dos animais.
Teste de redução de peso de corpo
Este teste é realizado em em ratos que tornaram-se obesos de-vido ao consumo de energia dietética, isto é, um equlibrio de energia positivaprolongado. Os animais são expostos ao composto. Os compostos preferi-dos são aqueles que produzem uma diminuição estatisticamente significantede peso corporal comparada com os ratos de controle administrados o veí-culo. Os compostos mais preferidos são aqueles que produzem uma redu-ção de peso de pelo menos 4%, comparada com o grupo de controle de veí-culo, e os compostos mais preferidos são aqueles que reduzem peso corpo-ral com mais do que 8% comparado com ratos de controle de veículo.
COMENTÁRIOS GERAIS
Toda as referências, incluindo publicações, pedidos de patente,e patentes, citadas aqui são por meio deste incorporadas por referêcia emsuas totalidades e na mesma extensão como se cada referência fosse indi-vidualmente e especificadamente indicada para ser incorporada por referên-cia e fosse apresentada em sua totalidade aqui (na extensão máxima permi-tida pela lei).
Todos os títulos e subtítulos são usados aqui por conveniênciaapenas e não devem ser construídos como Iimitantes da invenção de modoalgum.
O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar(por exemplo, "tal como") fornecida aqui, destina-se meramente para melhoresclarecer a invenção e não propor uma limitação sobre o escopo da inven-ção a menos que de outro modo reivindicado. Nenhuma linguagem na espe-cificação deve ser construída como indicando qualquer elemento não reivin-dicado como essencial à prática da invenção.
A citação e incorporação de documentos de patente aqui é feitapara conveniência unicamente e não reflete qualquer propósito da validade,capacidade de ser patenteado e/ou vigência de tais documentos de patente.
A menção aqui de referências não é nenhuma admissão de que elas consti-tuem técnica anterior.
Aqui, a palavra "compreender" é para ser interpretada ampla-mente significando "incluir", "conter" ou "compreende" (EPO normas C 4.13).
Esta invenção inclui todas a modificações e equivalentes do as-sunto citado nas reivindicações anexadas a mesma como permitido pela leiaplicável.
PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS
Espectros de RMN foram registrados em 300 e 400 MHz em uminstrumento Bruker DRX300, Avance 300, DRX400 ou AV400 equipado com5 mm de selective-inverse (SEI, 1H e 13C), 5 mm de faixa ampla inversa (BBI,1H, faixa ampla) e 5 mm de "probeheads" de quadro nuclear (QNP, 1H, 13C),respectivamente. Os desvios (δ) são fornecidos em partes por milhão (ppm)a jusante de tetrametilsilano como padrão de referência interna.
Método de HPLC A. A análise de RP foi realizada em um siste-ma Merck-Hitachi series 7000 (Bomba Merck-Hitachi L-7100 e Auto-amostrador Merck-Hitachi L-7200 ou injetor de amostra Rheodyne) usandoum Hibar™ RT 250-4, Lichrosorb ™ RP-18, 5,0 pm, 4,0 χ 250 mm; eluiçãogradiente, 20 % a 80 % de solvente B (0,1% de TFA em acetonitrnil) em sol-vente A (0,1% de TFA em água) dentro de 30 min, 1,0 ml/min, detecção em210 nm, temperatura 30°C.
Método de HPLC Β. A purificação de RP foi realizada em umsistema Gilson (3 bombas Gilson 306, detector Gilson 170 DAD e um opera-dor de líquido Gilson 215) usando um Waters XTerra® Prep RP18 (10 pm, 30mm χ 150 mm) com eluição gradiente, 5% a 95% de solvente B (acetonitrnil)em solvente A (0,05% de TFA em água) dentro de 15 min, 40 mL/min, de-tecção em 210 nm, temperatura ambiente. As frações misturadas são evapo-radas evaporada até secura em vácuo, ou evaporadas em vácuo até a ace-tonitrila ser removido, e em seguida congeladas e secas por congelamento.
Método de HPLC C. A análise RP foi realizada em um Shimad-zu LC-20 usando um YMC-ODS, 5,0 μιτι, 4,6 χ 50 mm; eluição de gradiente,0 % a 30 % de solvente B (0,1% de TFA em acetonitrnil) em solvente A(0,1% de TFA em água) dentro de 6 min, e em seguida mantida durante 2min, 2,5 mL/min, detecção em 220 nm, temperatura 30°C.
Método de HPLC D. A análise de RP foi realizada em um Shi-madzu LC-20 usando um YMC-ODS, 5,0 pm, 4,6 χ 50 mm; eluição de gradi-ente, 0 % a 60 % de solvente B (0,1% de TFA em acetonitrnil) em solvente A(0,1 % de TFA em água) dentro de 8 min, e em seguida mantida durante 2min, 2,5 mL/min, detecção em 220 nm, temperatura 30°C.
Método de HPLC Ε. A análise de RP foi realizada em um Shi-madzu usando um YMC-ODS, 5,0 pm, 4,6 χ 50 mm; eluição de gradiente,10% a 80 % de solvente B (0,1% de TFA em acetonitrnil) em solvente A(0,1% de TFA em água) dentro de 6 min, e em seguida mantida durante 2min, 2,5 mL/min, detecção em 220 nm, temperatura 30°C.
Método de HPLC F. A purificação de RP foi realizada em umsistema Gilson Nebula Series usando uma Luna, 5 pm, 21,2 mm χ 250 mmcom eluição de gradiente, 5% a 30% de solvente B (0,1 % de TFA em ace-tonitrnil) em solvente A (0,1 % de TFA em água) dentro de 15 min, 80mL/min, detecção em 220 nm, temperatura 25°C, volume de injeção 30 mL.
As frações misturadas foram evaporadas em vácuo até acetonitrila ser re-movida, e em seguida congeladas e secas.
Método de HPLC-MS G. Coluna: Waters Xterra MS C-18 X 3mm id. Tampão: gradiente linear 5% - 95% em 4 min, acetonitrila, 0,01 % deTFA, taxa de fluxo 1,0 ml/min. Detecção 210 nm (produção análoga de de-tector grupamento de diodo), API-ES de modo de ionização de detecção deMS, varredura de 100-1000 amu etapa 0,1 amu.
Síntese de Micro-ondas. Quando a síntese de forno de micro-ondas foi aplicada, a reação foi aquecida por irradiação de micro-ondas emvasos de micro-ondas selados em um modo simples Emrys Optimizer EXPde PersonalChemistry®.
Os exemplos abaixo e os procedimentos gerais descritos aquireferem-se aos compostos intermediários e produtos finais para fórmula ge-ral I identificada na especificação e nos esquemas de síntese. A preparaçãodos compostos de fórmula geral I da presente invenção é descrita em deta-lhes usando os seguintes exemplos. Ocasionalmente, a reação pode não seraplicável como descrito para cada composto dentro do escopo descrito dainvenção. Os compostos para os quais isto ocorre serão facilmente identifi-cados por aqueles versados na técnica. Nestes casos, as reações podemser bem sucedidamente realizadas por modificações convencionais conheci-das por aqueles versados na técnica que é, por proteção apropriada de gru-pos de interferência, por a outros reagentes convencionais, ou por modifica-ção de rotina de condições de reação. Alternativamente, outras reaçõesdescritas aqui ou de outra maneira convencional será aplicável a uma prepa-ração dos compostos correspondentes da invenção. Em todos os métodospreparativos, todos os materiais de partida são conhecidos ou podem serpreparados por uma pessoa versada na técnica em analogia com uma pre-paração de compostos conhecidos similares ou pelo Procedimento Geral Aaté N descrito aqui. Os seguintes exemplos são fornecidos por meio de ilus-trações, não por limitação.
Procedimento geral A
Os compostos da fórmula I, em que Y e/ou W é -N=, e A, X, Z, eR1 cada um é como definido para a fórmula I, os quais os compostos presen-tes são chamados fórmula Ia, podem ser preparados como delineados abaixo:
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma amina de fórmula A-1, em que R1 é como definido aquipode ser reagida com um heteroarila subistituída por halogênio da fórmulaA-2 em que A, X, Y, Z1 e W cada um é como definido aqui, e Hal representacloro ou bromo, para fornecer um composto de fórmula Ia. Esta reação podeser realizada em um solvente adequado semelhante, por exemplo, dimetil-sulfóxido, em uma temperatura até refluxo. Os compostos de fórmula A-2podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos descritosem, por exemplo, WO 03/066604A2, Tetrahedron 2000, 56, 9655-9662, eTetrahedron Lett. 2001, 42, 2779-2781.
Procedimento geral B
Os compostos da fórmula I, em que A é arila ou heteroarila op-cionalmente substituída com R-(C=O)NHCH2-, e Χ, Υ, Z, W, e R1 cada um écomo definido para a fórmula I, os quais os compostos presentes são cha-mados fórmula Ib, podem ser preparados como delineados abaixo:
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma amina de fórmula B-2, em que Χ, Υ, Z, W e R1 cada um écomo definido aqui, e A representa um grupo de arila ou heteroarila, podeser acilada com um derivado de ácido carboxílico ativado para fornecer umcomposto de fórmula Ib. Tal derivado de ácido carboxílico ativado pode serum cloreto ou anidrido de ácido carboxílico de fórmula B-4 ou B-3, respecti-vamente. Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado seme-lhante, por exemplo, diclorometano ou ácido acético, em uma temperaturaaté refluxo. Um ácido carboxílico de fórmula B-5 pode também ser reagidocom uma amina de fórmula B-2 para fornecer uma amida de fórmula Ib. Estareação pode ser realizada por ativação do ácido carboxílico com, por exem-plo, HOBt/EDAC em um solvente adequado semelhante, por exemplo, THFe em uma temperatura até o refluxo. Os compostos de fórmula B-2 podemser preparados por hidrogenação de uma nitrila de fórmula B-1, em que X1 Y,Ζ, W e R1 é como definido aqui, e A representa um grupo de arila ou hetero-arila. Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado semelhante,por exemplo, THF1 em uma temperatura até refluxo na presença de um a-gente de redução semelhante, por exemplo, LiAIH4. Os compostos de fórmu-la B-1 podem ser preparados de acordo com outro procedimento(s) geraldescrito aqui.
Procedimento geral C
Compostos da fórmula I, em que A é arila ou heteroarila, e X, Y,Z, W, e R1 cada um é como definido para a fórmula I, os quais os compostospresentes são chamados fórmula Ic, podem ser preparados como delinea-dos abaixo:
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma hidroxiamidina de fórmula C-2, em que Χ, Υ, Z, W e Rcada um é como definido aqui, e A representa um grupo de arila ou heteroa-rila, pode ser reagida com um cloreto ou anidrido de ácido carboxílico defórmula C-3 para fornecer um composto de fórmula Ic. Esta reação pode serrealizada em um solvente adequado semelhante, por exemplo, A/,/V-dimetila-cetamida ou ácido acético, em uma temperatura até refluxo. Os compostosde fórmula C-2 podem ser preparados pela reação de uma nitrila de fórmulaC-1, em que Χ, Υ, Z, W e R1 é como definido aqui, e A representa um grupode arila ou heteroarila, com hidroxilamina. Esta reação pode ser realizadaem um solvente adequado semelhante, por exemplo, etanol e água, em umatemperatura até refluxo na presença de uma base semelhante, por exemplo,carbonato de potássio. Os compostos de fórmula C-1 podem ser preparadosde acordo com outro procedimento(s) geral descrito aqui.
Procedimento geral D
Os compostos da fórmula I, em que Χ, Υ, Z, W, e R1 cada um écomo definido para a fórmula I, os quais os compostos presentes são cha-mados fórmula Id1 podem ser preparados como delineados abaixo:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma hidroxiamidina de fórmula D-2, em que Χ, Y1 Z, W e R1 écomo definido aqui, pode ser reagida com um cloreto ou anidrido de ácidocarboxílico de fórmula D-3 para fornecer um composto de fórmula Id. Estareação pode ser realizada em um solvente adequado semelhante, por e-xemplo, Ν,Ν-dimetilacetamida ou ácido acético, em uma temperatura atérefluxo. Os compostos de fórmula D-2 podem ser preparados pela reação deuma nitrila de fórmula D-1, em que Χ, Υ, Z, W e R1 cada um é como definidoaqui, com hidroxilamina. Esta reação pode ser realizada em um solventeadequado semelhante, por exemplo, etanol e água, em uma temperatura atérefluxo na presença de uma base semelhante, por exemplo, carbonato depotássio.
Procedimento geral E
Os compostos da fórmula I, em que Χ, Υ, Z, W, e R1 são comodefinidos para a fórmula I, os quais os compostos presentes são chamadosfórmula le, podem ser preparados como delineados abaixo:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma benzil-halogenida de fórmula E-1, em que Χ, Υ, Z, W e R1cada um é como definido aqui, e Hal representa cloro, bromo ou iodo, podeser reagida com uma amina de fórmula E-2 para fornecer um composto defórmula le. Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado seme-lhante, por exemplo, etanol, em uma temperatura até refluxo e na presençadeuma base semelhante, por exemplo, trietilamina, ou excesso da amina defórmula E-2. Os compostos de fórmula E-1 podem ser preparados de acordocom o Procedimento geral D descrito acima.
Procedimento geral F
Os compostos da fórmula I, em que R11 é representado por R11a-CH-R11b, e q, A1 X, Y, W e Z cada um é como definido para a fórmula I, osquais os compostos presentes são chamados fórmula If1 podem ser prepa-rados como delineados abaixo:
<formula>formula see original document page 80</formula>
Um composto de carbonila de fórmula F-1, em que R11a e R11bcada um é como definido aqui, pode ser reagida com uma amina da fórmulaF-2, em que q, A1 X1 Y1 Z1 e W são como definidos aqui, na presença de umagente de redução, para fornecer um composto de fórmula If. Esta reaçãopode ser realizada em um solvente adequado semelhante, por exemplo, te-traidrofurano ou 1,2-dicloroetano, em uma temperatura até refluxo. O agentede redução pode ser, por exemplo, NaCNBH3 ou NaBH(OAc)3, eventualmen-te na presença de um catalisador acídico semelhante, por exemplo, ácidoacético. Os compostos de fórmula F-2 podem ser prepardo de acordo comoutro procedimento(s) geral descrito aqui.
Procedimento geral G
Os compostos da fórmula I, em que A é arila ou heteroarila op-cionalmente substituída com um grupo da fórmula geral R-(C=O)-, e R1 X1 Y,Z, W, e R1 cada um é como definido para a fórmula I, os quais os compostospresentes são chamados fórmula Ig1 podem ser preparados como delinea-dos abaixo:
<formula>formula see original document page 80</formula>
Um composto de carbonila de fórmula F-1, em que R11a e R11bUm composto de ciano de fórmula G-1, em que X1Y1Z1 W e R1 écomo definido aqui, e A representa um grupo de arila ou heteroarila, podeser reagida com um composto organometálico de fórmula G-2 ou G-3, se-guido por hidrólise acídica com, por exemplo, ácido clorídrico aquoso, parafornecer um composto de fórmula Ig. Esta reação pode ser realizada em umsolvente adequado semelhante, por exemplo, tetraidrofurano ou tetraidrofu-rano/tolueno, em uma temperatura até refluxo. Os compostos de fórmula G-1podem ser preparados de acordo com outro procedimento(s) geral descritoaqui.
Procedimento geral H
Os compostos da fórmula I, em que R11, q, A, X, Y, W e Z sãocomo definidos para a fórmula I, os quais os compostos presentes são cha-mados fórmula Ih, podem ser preparados como delineados abaixo:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Um composto de fórmula H-1, em que Hal representa cloro,bromo ou iodo, pode ser reagido com uma amina da fórmula H-2, em que q,A, Χ, Υ, Z, e W são como definidos aqui, para fornecer um composto de fór-mula Ih. Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado seme-lhante, por exemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrila ou 2-butanona, em uma temperatura até refluxo. A reação pode ser realizada napresença de uma base tal como, por exemplo, hidreto de sódio, carbonatode potássio ou A/,A/-di-isopropiletilamina, e um catalisador semelhante, porexemplo, iodeto de potássio. Os compostos de fórmula H-2 podem ser pre-parados de acordo com outro procedimento(s) geral descrito aqui.
Procedimento geral I
Os compostos da fórmula I, em que A, X, Y, W, Z e R1 cada umé como definido para a fórmula I, os quais os compostos presentes são cha-mados fórmula li, podem ser preparados como delineados abaixo:<formula>formula see original document page 82</formula>
Um composto de fórmula 1-1, em que X, Y1 W1 Z e R1 cada um écomo definido aqui, e Hal representa cloro, bromo ou iodo, pode ser reagidocom um derivado de ácido borônico da fórmula I-2, ou um derivado de ésterde ácido borônico correspondente, em que A é como definido aqui, para for-necer um composto de fórmula li. Esta reação pode ser realizada em umsolvente adequado semelhante, por exemplo, acetonitrila/água, em umatemperatura de até 150°C na presença de um catalisador adequado seme-lhante, por exemplo, bistrifenilfosfinpaládio(11)dicloreto e carbonato de sódio.Esta reação pode também ser realizada na outra rotina redonda partindo dereagentes em que o halogênio e a porções de ácido borônico foram alterna-dos. Esta reação pode ser realizada sob condições similares como descritoacima.
Procedimento geral J
Os compostos da fórmula I, em que A é arila ou heteroarila op-cionalmente substituída com -C(=0)-NR'R, e Χ, Υ, Z, W, e R1 cada um é co-mo definido para a fórmula I, os quais os compostos presentes são chama-dos fórmula Ij, podem ser preparados como delineados abaixo:
<formula>formula see original document page 82</formula>
Um ácido carboxílico de fórmula J-2, em que A, Χ, Υ, Z, W, e Rcada um é como definido aqui, pode ser reagida com uma amina de fórmulaR1RNH para fornecer uma amida de fórmula Ij. Esta reação pode ser realiza-da por ativação do ácido carboxílico com, por exemplo, HOBt/EDAC em umsolvente adequado semelhante, por exemplo, THF e em uma temperaturaaté refluxo. Um ácido carboxílico de fórmula J-2 pode ser preparado por hi-drólise de um nitrila de fórmula J-1, em que A, Χ, Υ, Z, W, e R1 cada um écomo definido aqui. Esta reação pode ser realizada sob fortes condiçõesacídicas, por exemplo, em ácido clorídrico a 6 N em uma temperatura atérefluxo. Os compostos de fórmula J-1 podem ser preparados de acordo comoutro procedimento(s) geral descrito aqui.
Procedimento geral K
Compostos da fórmula I, em que A é arila ou heteroarila opcio-nalmente substituída com -CH2-NR'R, e Χ, Υ, Z, W, e R1 cada um é comodefinido para a fórmula I, os quais os compostos presentes são chamadosfórmula Ik1 podem ser preparados como delineados abaixo:
<formula>formula see original document page 83</formula>
Um carboxaldeído de fórmula K-2, em que A, Χ, Υ, Z, W, e R1cada um é como definido aqui, pode ser reagido com uma amina de fórmulaR'RNH sob condições de redução para fornecer uma amina de fórmula Ik.Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado semelhante, porexemplo, tetraidrofurano ou 1,2-dicloroetano, em uma temperatura até o re-fluxo. O agente de redução pode ser, por exemplo, NaCNBH3 ou Na-BH(OAc)3, eventualmente na presença de um catalisador acídico semelhan-te, por exemplo, ácido acético. Um carboxaldeído de fórmula K-2 pode serprepardo de um nitrila de fórmula K-1, em que A, Χ, Υ, Z, W, e R1 cada um écomo definido aqui. Esta reação pode ser realizada na presença de um a-gente de redução, por exemplo, DIBAL-H ou LiAIH4 em um solvente ade-quado, por exemplo, THF em uma temperatura de - 40 0C até refluxo. Oscompostos de fórmula K-1 podem ser preparados de acordo com outro pro-cedimento(s) geral descrito aqui.
Procedimento geral L
Os compostos da fórmula I, em que A é arila ou heteroarila op-cionalmente substituída com R-C(=0)NH-, e Χ, Υ, Z, W, e R1 cada um é co-mo definido para a fórmula I, os quais os compostos presentes são chama-dos fórmula lia, podem ser preparados como delineados abaixo:
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma amina aromática de fórmula L-2, em que Χ, Υ, Z, W e Rcada um é como definido aqui, e A representa um grupo de arila ou heteroa-rila, pode ser acilada com um derivado de ácido carboxílico ativado para for-necer um composto de fórmula II. Tal derivado de ácido carboxílico ativadopode ser um cloreto ou anidrido de ácido carboxílico de fórmula L-4 ou L-3,respectivamente. Esta reação pode ser realizada em um solvente adequadosemelhante, por exemplo, diclorometano ou ácido acético, em uma tempera-tura até refluxo. Um ácido carboxílico de fórmula L-5 pode também ser rea-gido com uma amina de fórmula L-2 para fornecer uma amida de fórmula II.
Esta reação pode ser realizada por ativação do ácido carboxílico com, porexemplo, HOBt/EDAC em um solvente adequado semelhante, por exemplo,THF e em uma temperatura até o refluxo. Os compostos de fórmula L-2 po-dem ser preparados por hidrogenação de um composto de nitro de fórmulaL-1, em que Χ, Υ, Z, W e R1 é como definido aqui, e A representa um grupode arila ou heteroarila. Esta reação pode ser realizada em um solvente ade-quado semelhante, por exemplo, etanol e/ou água, em uma temperatura atérefluxo na presença de um agente de redução, por exemplo, pó de Fe. Ou-tras condições de redução podem ser hidrogenação com gás de hidrogêniona presença de um catalisador adequado, por exemplo, Pd/C em uma pres-são até 20,09 kg/m2. Os compostos de fórmula L-1 podem ser preparadosde acordo com outro procedimento(s) geral descrito aqui.
Procedimento geral M
Compostos da fórmula I, em que A é arila ou heteroarila opcio-nalmente substituída com R-(CH)2-O-, e Χ, Υ, Z, W, e R1 cada um é comodefinido para a fórmula I, os quais os compostos presentes são chamadosfórmula Im1 podem ser preparados como delineados abaixo:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Um álcool aromático de fórmula M-1, em que X, Y1 Z1 W e R1cada um é como definido aqui, e A representa um grupo de arila ou heteroa-rila, pode ser alquilado com um composto de fórmula M-2, em que LG repre-senta um grupo de partida adequado tal como, por exemplo, halogênio oumesilato. Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado seme-lhante, por exemplo, DMF, em uma temperatura até refluxo e na presençade uma base semelhante, por exemplo, hidreto de sódio. Os compostos defórmula M-1 podem ser preparados de acordo com outro(s) Procedimento(s)geral(is) descrito(s) aqui.
Procedimento geral N
Compostos da fórmula I, em que A é arila ou heteroarila opcio-nalmente substituída com uma sulfonamida cíclica e em que ρ é 1-4, e X, Y,Z, W, e R1 cada um é como definido para a fórmula I, os quais os compostospresentes são chamados fórmula In, podem ser preparados como delinea-dos abaixo:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma amina aromática de fórmula N-1, em que Χ, Υ, Z, W e R1cada um é como definido aqui, e A representa um grupo de arila ou heteroa-rila, pode ser reagida com um ácido sulfônico ativado de fórmula N-2, emque ρ é 1-4 e LGi e LG2 representam grupos de partida adequados tal como,por exemplo, halogênio, para fornecer um composto de fórmula N-3. Estareação pode ser realizada em um solvente adequado semelhante, por e-xemplo, DMF, em uma temperatura até refluxo e na presença de uma basesemelhante, por exemplo, TEA. Um composto de fórmula N-3 pode ser anelfechado para fornecer um composto de fórmula In. Esta reação pode serrealizada em um solvente adequado semelhante, por exemplo, DMF1 emuma temperatura até refluxo e na presença de uma base semelhante, porexemplo, NaH. Os compostos de fórmula N-1 podem ser preparados de a-cordo com outro procedimento(s) geral descrito aqui.
Exemplo 1 (Procedimento geral A)
1-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina, tricloridrato
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-(4-clorofenil)piridina (500 mg, 2,23mmols), DMSO (2,0 mL) e 1-isopropilpiperazina (3 mL, 23,4 mmol) foi agita-da e aquecida em um banho de óleo a 100°C durante a noite. A mistura dereação foi despejada em água (75 mL), e o sólido foi isolado por filtração,lavado com água e seco. O produto bruto foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (Kiselgel 60, malha 0,040-0,33) eluindo com uma mistu-ra de acetato de etila e metanol (4:1). Coletando as frações apropriadas foifornecido 600 mg (85 %) de 1-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]-4-isopropil-piperazina.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,10 (d, 6H), 2,63-2,68 (m, 4H),2,75 (hept, 1H), 3,59-3,66 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,67 (dd,1H), 8,40 (d, 1H).
A base livre foi dissolvida em uma mistura de uma solução deácido clorídrico a 0,5 N e etanol. Quando dissolveu, a mistura foi evaporadae em seguida re-evaporada com etanol. O resíduo sólido foi recristalizado deetanol (50 mL) para fornecer 740 mg (81 %) de 1-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina, tricloridrato.
1H RMN (300 MHz1 DMSO-cf6) δ 1,32 (d, 6H), 3,05-3,22 (m, 2H),3,45-3,67 (m, 5Η), 4,49-4,61 (m, 2Η), 4,9 (brs, 6Η), 7,23-7,31 (m, 1 Η), 7,52(d, 2Η), 7,73 (d, 2H), 8,13-8,19 (m, 1H), 8,42-8,46 (m, 1H), 11,4 (brs, 1H).
Microanálise para Ci8H22CIN3, 2 χ HCI, 2,5 χ H2O:Calculado: C: 49,84%; H: 6,74%; N: 9,69%;Encontrado: C: 49,82%; H: 6,66%, N: 9,36%.
Exemplo 2 (Procedimento geral A)
1-isopropil-4-[5-(4-metoxifenil)piridin-2-il]piperazina, tricloridrato
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-(4-metoxifenil)piridina (200 mg, 0,91mmol), DMSO seco (2,0 mL) e 1-isopropilpiperazina (500 mg, 3,9 mmols) foiagitada e aquecida em um banho de óleo a 130°C durante a noite, em se-guida a 150°C durante 4 h, deixada dois dias em temperatura ambiente efinalmente aquecida a 140°C durante a noite. A mistura de reação foi deixa-da esfriar e em seguida despejada em água (100 mL). A mistura foi extraídacom acetato de etila (100 mL), e o extrato orgânico foi lavado com água eseco (MgS04). O solvente foi evaporado para fornecer um resíduo sólidoque foi dissolvido em ácido clorídrico a 0,5 N (20 mL). Um sólido insolúvelpequeno foi removido por filtração, e a solução aquosa foi evaporada parafornecer um resíduo que foi re-evaporado com etanol absoluto. O sólido re-sultante foi recristalizado de etanol absoluto para fornecer 210 mg (60 %) de1 -[5-(4-metoxifenil)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina, tricloridrato.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,51 (d, 6H), 3,23-3,34 (m, 2H),3,49-3,59 (m, 1H), 3,60-3,67 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,30-4,40 (m, 2H), 4,64-4,71 (m, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,31 (s,1H), 12,9 (brs, 1H).
Microanálise para C19H25N3O, 2 χ HCI, 3 χ H2O:Calculado: C: 52,06%; H: 7,59%; N: 9,58%;Encontrado: C: 51,99%; H: 7,47%, N: 9,21%.Exemplo 3 (Procedimento geral A)
1-isopropil-4-[5-(4-trifluorometoxifenil)piridin-2-il]piperazina, tricloridrato
<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-trifluorometo-xifenil)piridina e 1-isopropilpiperazina.
Pf = 271-273°C.
1H RMN (300 MHz1 DMSO-Cf6) δ 1,32 (d, 6H), 3,05-3,21 (m, 2H),3,45-3,67 (m, 5H), 4,50-4,61 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,82 (d, 2H),8,17 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 11,4 (brs, 1H).
Microanálise para C19H22F3N3O, 2 χ HCI:
Calculado: C: 52,06%; H: 5,52%; N: 9,59%;
Encontrado: C: 52,07%; H: 5,53%, N: 9,36%.
Exemplo 4 (Procedimento geral A)
1 -{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}etanona, tricloridrato
<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-acetilfenil)piridina e 1-isopropilpiperazina.
Pf = 288-290°C.
1H RMN (300 MHz, DMSO-Cf6) δ 1,32 (d, 6H), 2,61 (s, 3H), 3,05-3,22 (m, 2H), 3,40-3,67 (m, 5H), 4,51-4,62 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,86 (d,2H), 8,03 (d, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 11,4 (brs, 1H).Microanálise para C20H25N3O, 2 χ HCI, 1,25 χ H2O:Calculado: C: 57,35%; Η: 7,10%; Ν: 10,03%;
Encontrado: C: 57,06%; Η: 7,05%, Ν: 9,78%.
Exemplo 5 (Procedimento geral A)
1-[5-(2,6-difluorofenil)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina, tricloridrato
<formula>formula see original document page 89</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(2,6-difluorofenil)piridinae 1-isopropilpiperazina.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (d, 6H), 3,06-3,20 (m, 2H),2H), 3,44 - 3,65 (m, 5H), 4,50 - 4,60 (m, 2H), 7,19 - 7,31 (m, 3H), 7,43-7,54(m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 11,4 (brs, 1H).
Microanálise para CisH2IF2N3, 2 χ HCI, 0,5 χ H2O:
Calculado: C: 54,14%; H: 6,06%; N: 10,52%;
Encontrado: C: 54,02%; H: 6,04%, N: 10,25%.
Exemplo 6 (Procedimento geral A)
1-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina, tricloridrato
<formula>formula see original document page 89</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-fluorofenil)piridina e1-isopropilpiperazina.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,33 (d, 6H), 3,05 - 3,20 (m,2H)3,45-3,67 (m, 5H), 4,49-4,59 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,70-7,77 (m, 2H),8,15 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 11,4 (brs, 1H).
Microanálise para Ci8H22FN3, 2 χ HCI, 3,5 χ H2O:Calculado: C: 49,66%; Η: 7,18%; Ν: 9,65%;Encontrado: C: 50,01%; Η: 7,05%, Ν: 9,47%.
Exemplo 7 (Procedimento geral A)
1-[5-(3-fluorofenil)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina, cloridrato
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(3-fluorofenil)piridina e1 -isopropilpiperazina.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (d, 6H), 2,99-3,14 (m, 2H),3,36-3,67 (m, 5H), 4,45-4,55 (m, 2H), 7,06-7,19 (m, 2H), 7,43-7,57 (m, 3H),8,02 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 11,0 (brs, 1H).
Microanálise para Ci8H22FN3, HCI, 0,5 χ H2O:Calculado: C: 62,69%; H: 7,01%; N: 12,18%;Encontrado: C: 62,93%; H: 6,88%, N: 11,91%.
Exemplo 8 (Procedimento geral A)
1-[5-(2-fluorofenil)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina, tricloridrato
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(2-fluorofenil)piridina e1 -isopropilpiperazina.
1H RMN (300 MHz, DMSO-Gi6) δ 1,33 (d, 6H), 3,06-3,22 (m, 2H),3,44-3,69 (m, 5H), 4,50-4,61 (m, 2H), 7,25-7,48 (m, 4H), 7,59 (t, 1H), 7,82 (d,2H), 8,03 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 11,4 (brs, 1H).
Microanálise para Ci8H22FN3, 2 χ HCI:Calculado: C: 58,07%; Η: 6,50%; Ν: 11,29%;
Encontrado: C: 58,16%; Η: 6,61%, Ν: 10,94%.
Exemplo 9 (Procedimento geral A)
1 -{4-[6-(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}etanona, tricloridrato
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-acetilfenil)piridina e 1-ciclopentilpiperazina.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,47-1,63 (m, 2H), 1,68-1,95 (m,4H), 1,96-2,09 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,03-3,19 (m, 2H), 3,44-3,65 (m, 5H),4,47-4,57 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,56(s, 1H), 11,5(brs, 1H).
Microanálise para C22H27N3O, 2 χ HCI, 2 χ H2O:
Calculado: C: 57,64%; H: 7,26%; N: 9,17%;
Encontrado: C: 58,06%; H: 7,23%, N: 9,10%.
Exemplo 10 (Procedimento geral A)
4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzonitrila, tricloridrato
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-cianofenil)piridina e1 -isopropilpiperazina.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (d, 6H), 3,04-3,19 (m, 2H),3,46-3,66 (m, 5H), 4,52-4,62 (m, 2H), 5,05 (brs, 6 H), 7,24 (d, 1H), 5,91 (s,4Η), 8,19 (dd, 1 Η), 8,56 (d, 1Η), 11,4 (brs, 1H).
Microanálise para Ci9H22N4, 2 χ HCI, 2,5 χ H2O:
Calculado: C: 53,78%; H: 6,89%; N: 13,20%;
Encontrado: C: 53,51%; H: 6,82%, N: 12,59%.
Exemplo 11 (Procedimento geral A)
(4-(2-pirrolidin-1 -iletil)piperidin-1 -il)-5-(4-trifluorometilfenil)piridina, cloridrato
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-trifluorometilfennil)piridina e 4-(2-pirrolidinoetil)piperidina.
Pf = 166-168°C.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,35 - 2,31 (m, 11H), 2,76 - 2,97(m, 2H), 3,10 - 3,26 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,69 - 3,87 (m, 2H), 4,48-4,67 (m,2H), 7,15 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 12,2(brs, 1H), 15,5 (brs, 1H).
Exemplo 12 (Procedimento geral A)
1-(3-Piperidin-1-ilpropil)-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina, triclo-ridrato
<formula>formula see original document page 92</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-trifluorometilfennil)piridina e 1-(3-piperidinopropil)piperazina.
HPLC (Método A): tr = 12,05 min (100 %).
Exemplo 13 (Procedimento geral A)1 '-[6-(4-metanossulfonilfenil)piridazin-3-il]-[1,4']bipiperidinil
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-metanossulfonilfennil)piridazina e 4-(piperid-1-il)piperidina.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,24 (t, J = 6,82 Hz, 1H), 1,38 -1,51 (m, 2H), 1,52 - 1,69 (m, 5H, 1,98 (d, J = 12,63 Hz1 2H), 2,47 - 2,63 (m,4H), 2,95 - 3,07 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,72 (q, J = 7,07 Hz, 1H), 4,56 (d, J =13,14 Hz1 2H), 7,01 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 8,02 (d,J = 8,59 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,59 Hz, 2H).
Microanálise para C2IH2SN4O2S, 0,25 χ H2O:Calculado: C: 62,27%; H: 7,09%; N: 13,83%;Encontrado: C: 61,85%; H: 6,84%; N: 13,49%.
Exemplo 14 (Procedimento geral A)
Dimetil-(3-{4-[6-(4-trifluorometilfenil)piridazin-3-il]piperazin-1-il}propil)amina,tricloridrato
<formula>formula see original document page 93</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-trifluorometilfennil)piridazina e (3-dimetilaminoprop-1-il)piperazina.
1H RMN (400 MHz, D2O) δ 2,06-2,35 (m, 2H), 2,85 (s, 5H), 3,13-3,23 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 4,70 (s, 7H), 7,68 (d, J = 10,11Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 5,90 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9,60Hz, 1H).Microanálise para C20H26N5F3, 2 χ HCI1 2,75 χ H2O:
Calculado: C: 46,56%; Η: 6,54%; Ν: 13,57%;
Encontrado: C: 46,53%; Η: 6,35%; Ν: 13,32%.
Exemplo 15 (Procedimento geral A)
3-[4-(1-metilpiperidin-3-ilmetil)piperazin-1-il]-6-(4-trifluorometilfenil)piridazina
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-trifluorometilfennil)piridazina e (1-metilpiperidin-3-ilmetil)piperazina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) δ 1,12-1,31 (m, 1H), 1,71 - 2,01(m, 2H), 2,54-2,97 (m, 4H), 3,04 - 3,33 (m, 3H), 3,40 (d, J = 10,31 Hz, 1H),3,53 - 3,86 (m, 9H), 4,62 (brs, 1H), 7,78 (d, J = 10,11 Hz, 1H), 5,91 (d, J =8,08 Hz, 2H), 8,23 - 8,37 (m, 3H).
Exemplo 16 (Procedimento geral A)
3-[4-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)piperazin-1-il]-6-(4-trifluorometilfenil)piridazina,tricloridrato
<formula>formula see original document page 94</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-trifluorometilfennil)piridazina e (1-metilpiperidin-4-ilmetil)piperazina.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 1,48 - 1,64 (m, 2H), 2,05-2,20(m, 3H), 2,68-2,79 (m, 3H), 2,94 (t, J = 11,87 Hz, 2H) 3,06 - 3,25 (m, 4H)3,69 (d, J = 12,13 Hz, 4H) 4,58 (d, J = 13,64 Hz, 2H) 7,65 (d, J = 9,60 Hz11H) 7,89 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 8,23 (d, J = 9,60 Hz1 1H) 8,29 (d, J = 8,08 Hz,2H),Microanálise para C22H28N5F3, 2 χ HCI1 2,75 χ H2O:
Calculado: C: 48,85%; Η: 6,43%; Ν: 12,95%
Encontrado: C: 49,00%; Η: 6,23%; N 12,80%.
Exemplo 17 (Procedimento geral A)
4-{6-[4-(1-metnpiperidin-4-ilmetil)piperazin-1-il]piridazin-3-il}benzonitrila, cloridrato
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-cianofenil)piridazina e(1-metilpiperidin-4-ilmetil)piperazina.
1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,45-1,62 (m, 2H), 2,06 (d, J = 14,15Hz, 2H), 2,17-2,32 (m, 1H), 2,74-2,84 (m, 3H), 2,98 (t, 1H), 3,19 (d, J = 7,07Hz, 2H), 3,25-3,63 (m, 7H), 3,80-4,30 (m. amplo, 3H), 7,66 (d, 1H), 7,78 (d,2H), 7,87 (d, 2H), 8,06 (d, J = 10,11 Hz, 1H).
Exemplo 18 (Procedimento geral A)
4-{6-[4-(1 -metilpiperidin-3-ilmetil)piperazin-1 -il]piridazin-3-il}benzonitrila, tri-cloridrato
<formula>formula see original document page 95</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-cianofenil)piridazina e(1-metilpiperidin-3-ilmetil)piperazina.
1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,30 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,99 (m,2H), 2.41 (dd, J = 6,82, 3,28 Hz1 1H), 2,84 (m, 5H), 3,21 (d, J = 6,57 Hz, 2H),3,49 (m, 6H), 4,03 (m, 4H), 7,81 (m, 3H) 5,91 (d, 2H), 8,17 (d, J = 9,60 Hz, 1H).
Microanálise para C22H28N6, 3 χ HCI, 3,75 χ H2O:Calculado: C: 47,75%; Η: 7,01%; Ν: 15,18%
Encontrado: C: 47,99%; Η: 6,96%; Ν: 15,01%.
Exemplo 19 (Procedimento geral A)
(S)-3-(4-butilsulfanilfenil)-6-(2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -il)piridazina, clori-drato
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-butilsulfanilfennil) pi-ridazina e (2S)-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina.
1H RMN (400 MHz, D2O) δ 0,74 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,00 (t, J =7,07 Hz, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 2,04 (m, 5H) 2,88 (t, J = 7,58 Hz,2H), 3,24 (m, 6H), 3,62 (m, 3H), 4,46 (m, J = 6,06 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,59Hz, 2H), 7,47 (d, J = 10,11 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,00 (d, J =9,60 Hz, 1H).
Exemplo 20 (Procedimento geral A)
(S)-3-(4-etanossulfonilfennil)-6-(2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -il)piridazina,cloridrato
<formula>formula see original document page 96</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-etanossulfonilfennil)piridazina e (2S)-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina.
1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1,12 (t, J = 7,33 Hz1 3H), 2,10 (m,8H), 3,16 (m, 2H), 3,27 (q, J = 7,58 Hz, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,67(m, 2H), 3,82 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 7,42 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H),5,94 (m, 2H), 8,02 (d, J = 9,60 Hz, 1H).
Exemplo 21 (Procedimento geral A)(S)-3-(4-etanossulfinilfennil)-6-(2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -il)piridazina,cloridrato
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-etanossulfinilfennil)piridazina e (2S)-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina.
1H RMN (400 MHz1 D2O) δ 1,03 (t, J = 7,33 Hz1 3H), 2,04 (m,8H), 2,89 (m, 1H), 3,02 (m, 3H), 3,31 (m, 3H), 3,57 (m, 2H), 3,79 (m, 1H),4,50 (q, J = 5,73 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,07 Hz, 2H),7,89 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 5,97 (d, J = 9,60 Hz, 1H).
Exemplo 22 (Procedimento geral A)
(S)-3-(4-etilsulfanilfennil)-6-(2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -il)piridazina, clori-drato
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-etilsulfanilfenil) piri-dazina e (2S)-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 1,37 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 2,20 (m,7H), 3,10 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 3,47 (m, 6H), 3,84 (brs, 2H), 3,97 (brs, 1H),4,73 (brs, 1H), 7,52 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 5,91 (m, J = 7,58 Hz, 3H), 8,41 (m, 1H).
Exemplo 23 (Procedimento geral A)
5-(4-clorofenil)-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidina, tricloridrato<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-clorofenil)pirimidina e1-isopropilpiperazina.
1H RMN (300 MHz1 DMSOd6) δ 1,33 (d, J = 6,41 Hz1 6H), 3,08(m, 2H), 3,53 (m, 5H), 4,82 (d, J = 13,94 Hz1 2H), 7,54 (d, J = 8,67 Hz, 2H),7,74 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 8,82 (s, 2H).
Microanálise para C17H2IN4CI, 2 χ HCI:
Calculado: C: 52,39%; H: 5,95%; N: 14,37%;
Encontrado: C: 52,90%; H: 6,04%; N: 14,18%.
Exemplo 24 (Procedimento geral A)
2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-(4-trifluorometilfenil)pirimidina, cloridrato
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-trifluorometilfenil) pi-rimidina e 1-isopropilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (d, J = 6,57 Hz, 6H), 3,05(m, 2H), 3,51 (m, 5H), 4,82 (d, J = 14,65 Hz1 2H), 7,81 (d, J = 8,08 Hz1 2H),5,93 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,89 (m, 2H), 11,23 (brs, 1H).
Microanálise para Ci8H2IF3N4, 1,75 χ HCI:
Calculado: C: 52,20%; H: 5,54%; N: 13,53%;
Encontrado: C: 52,41%; H: 5,54%; N: 13,26%.
Exemplo 25 (Procedimento geral A)
4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]benzonitrila, tricloridrato<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-cianofenil)pirimidina e1 -isopropilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,31 (d, J = 6,57 Hz, 6H), 3,07(m, 2H), 3,52 (m, 5H), 4,81 (d, J = 14,15 Hz, 2H), 5,93 (s, 4H), 8,91 (s, 2H),11,34 (brs, 1H).
Microanálise para Ci8H2iN5, 2 χ HCI, 0,75 χ H2O:
Calculado: C: 54,90%; H: 6,27%; N: 17,78%;
Encontrado: C: 55,23%; H: 6,45%; N: 17,54%.
Exemplo 26 (Procedimento geral A)
5-(4-fluorofenil)-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidina, dimetanossulfonato
<formula>formula see original document page 99</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-fluorofenil)pirimidinae 1-isopropilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 1,31 (d, J = 6,57 Hz, 6H), 3,072,39 (s, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,32 (t, J = 12,38 Hz, 2H), 3,55 (m, 3H), 7,31 (t, J= 8,84 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 8,84, 5,31 Hz, 2H), 8,79 (s, 2H), 9,52 (brs, 1H).
Microanálise para C17H21N4F, 2 χ CH3SO3H:
Calculado: C: 46,33%; H: 5,93%; N: 11,37%;
Encontrado: C: 46,05%; H: 6,07%; N: 11,06%.
Exemplo 27 (Procedimento geral A)
2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-(4-trifluorometoxifenil)pirimidina, dimetanossul-<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-trifluorometoxifenil)pirimidina e 1-isopropilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe+ D2O ) δ 1,31 (d, J = 6,57 Hz1 6H)2,41 (s, 6H), 3,12 (m, 2H), 3,34 (t, J = 12,13 Hz1 2H), 3,56 (m, 3H), 4,86 (d, J= 14,15 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,08 Hz1 2H), 7,83 (d, J = 8,59 Hz1 2H), 8,84 (s,2H).
Microanálise para C18H2IF3N4O, 2 χ CH3SO3H, 0,75 χ H2O:
Calculado: C: 41,99%; Η: 5,37%; Ν: 9,79%;
Encontrado: C: 42,17%; H: 5,34%; N: 9,74%.
Exemplo 28 (Procedimento geral A)
2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-(4-metoxifenil)pirimidina, dimetanossulfonato
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-metoxifenil)pirimidinae 1-isopropilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (d, J = 6,57 Hz, 6H), 2,40(s, 6H), 3,07 (m, 2H), 3,31 (t, J = 12,13 Hz1 2H), 3,54 (m, J = 11,37, 11,37Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,81 (d, J = 14,15 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,59 Hz, 2H),7,61 (d, J = 9,10 Hz1 2H), 8,75 (s, 2H), 9,52 (brs, 1H).
Exemplo 29 (Procedimento geral A)
(S)-3-(2-pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-1 -il)-6-(4-trifluorometilfenil)piridazina, tri-cloridrato
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-trifluorometilfenil) pi-ridazina e (2S)-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidina.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 2,20 (m, 8H), 3,31 (m, 2H), 3,48(m, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,86 (m, 3H), 4,80 (m, 1H), 5,91 (m, J = 8,59 Hz, 3H),8,20 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 9,60 Hz, 1H).
Microanálise para C2OH23F3N4, 2 χ HCI, 3 χ H2O:
Calculado: C: 47,72%; H: 6,21%; N: 11,13%;
Encontrado: C: 47,95%; H: 6,35%; N: 10,92%.
Exemplo 30 (Procedimento geral A)
N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}acetamida
<formula>formula see original document page 101</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-acetilaminofenil) piri-dazina e 1-isopropilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,10 (d, 6H), 2,20 (m, 3H), 2,68 (m,4H), 2,75 (m, 1H), 3,73 (m, 4H), 6,97 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,61(dd, J = 9,10, 5,05 Hz, 3H), 5,96 (d, J = 8,59 Hz1 2H).
Exemplo 31 (Procedimento geral A)
[1 -(1 -etilpropil)piperidin-4-il]-[6-(3-flúor-4-metoxifenil)piridazin-3-il]amina<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-metóxi-3-fluorofenil)piridazina e 4-amino-1-(1-etilpropil)piperidina.
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 0,93 (m, 6H), 1,47 (m, 7H), 2,07(d, J = 11,62 Hz, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,83 (d, J = 12,13 Hz, 2H),3,85 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,90 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,59 Hz11H), 7,68 (m, 3H).
Exemplo 32 (Procedimento geral A)
[1-(1-etilpropil)piperidin-4-il]-[6-(4-metanossulfonilfenil)piridazin-3-il]amina
<formula>formula see original document page 102</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-metanossulfonilfenil)piridazina e 4-amino-1-(1-etilpropil)piperidina.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,93 (m, 6H), 1,49 (m, 7H), 2,08(d, J = 11,62 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,85 (d, J = 12,13 Hz, 2H),3,16 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 6,96 (d, J = 9,60 Hz1 1H), 7,83 (d, J = 9,60 Hz,1H), 8,03 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,59 Hz, 2H).
Microanálise para C2IH30N4O2S:
Calculado: C: 62,66%; H: 7,51%; N: 13,92%;
Encontrado: C: 62,38%; H: 7,58%; N: 13,31%.
Exemplo 33 (Procedimento geral A)
1-isopropil-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-trifluorometilfenil) pi-ridina e 1-isopropilpiperazina.
1H RMN (400 MHz1 DMSOd6) δ 1,00 (d, J = 6,57 Hz, 6H), 2,52(m, 4H), 2,69 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 6,93 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H),7,85 (m, 2H), 5,93 (dd, J = 8,84, 2,78 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,53 Hz, 1H),
Microanálise para C19H22F3N3:
Calculado: C: 65,31%; H: 3,35%; N: 12,03%;
Encontrado: C: 65,08%; H: 6,23%; N: 12,05%.
Exemplo 34 (Procedimento geral A)
3-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridazina, triclo-ridrato
<formula>formula see original document page 103</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-(2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-fenil)piridazina e 1-isopropilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 1,32 (d, J = 6,57 Hz, 6H), 3,18(m, 2H), 3,53 (m, J = 12,13 Hz, 3H), 3,75 (t, J = 12,38 Hz, 2H), 4,32 (s, 4H),4,60 (d, J = 13,64 Hz1 2H), 7,05 (d, J = 8,08 Hz1 1H), 7,59 (m, 2H), 5,95 (d, J= 10,11 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 11,68 (brs, 1H).
Microanálise para C19H24N4O2, 2 χ HCI:
Calculado: C: 55,21%; H: 6,34%; N: 13,55%;
Encontrado: C: 55,25%; H: 6,40%; N: 13,55%.Exemplo 35 (Procedimento geral A)
4-{6-[1-(1-etilpropil)piperidin-4-ilamino]piridazin-3-il}benzonitrila
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(4-cianofenil)piridazina e4-amino-1 -(1 -etilpropil)piperidina.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 0,87 (t, J = 7,33 Hz1 6H), 1,35(m, 7H), 1,98 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,36 (t, J = 10,36 Hz1 2H), 2,71 (m, J =12,13 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,58 Hz1 1H), 5,91 (m,3H), 8,17 (d, J = 8,08 Hz, 2H).
Exemplo 36 (Procedimento geral A)
Dimetil-(2-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazin-1-il}etil)amina
<formula>formula see original document page 104</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-cloro-5-(4-trifluorometilfenil) pi-ridina e (2-dimetilaminoetil)-piperazina.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,29 (s, 6H), 2,53 (m, 4H), 2,61 (m,4H), 3,64 (m, 4H), 6,72 (d, J = 9,10 Hz1 1H), 7,64 (m, 4H), 7,72 (dd, J = 9,10,2,53 Hz1 1H), 8,45 (d, J = 2,53 Hz1 1H).
Exemplo 37 (Procedimento geral H)
1-(tetraidropiran-4-il)-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina<formula>formula see original document page 105</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 4-(5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il)piperazina e 4-cloro-tetraidropiran.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,63 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,50 (m,1H), 2,70 (m, 4H), 3,40 (t, J = 10,86 Hz, 2H), 3,64 (m, 4H), 4,05 (dd, J =11,12, 4,04 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,73 (dd, J =9,10, 2,53 Hz1 1H), 8,46 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
Exemplo 38 (Procedimento geral A)
1-[6-(4-trifluorometilfenil)piridazin-3-il]piperidin-3-ilamina, cloridrato
<formula>formula see original document page 105</formula>
3-cloro-6-(4-trifluorometilfenil)piridazina (0,2 g, 0,77 mmol), triclo-ridrato de 3-aminopiperidina (0,27 g, 1,54 mmol) e carbonato de potássio(0,53 g, 3,87 mmols) foram misturados na ecetona (4 ml_) em um vaso demicro-ondas de 20 mL. A mistura de reação foi aquecida em um forno demicro-ondas durante 2 h a 120°C. A mistura de reação foi filtrada e o precipi-tado foi lavado com MeOH. As fases orgânicas combinadas foram evapora-das. O óleo bruto foi purificado em uma coluna de sílica-gel (0,04-0,063 ma-lha) usando diclorometano/MeOH (9:1) como eluente. Isto forneceu 110 mgde um óleo que foi dissolvido em MeOH e acidificado com HCI concentrado(5 mL). A mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em MeOH (1 mL) eéter (100 mL) foi adicionado com agitação. A mistura foi evaporada para for-necer 76 mg (25 %) do composto do título como um sólido amarelo.Pf = 97-135°C.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 1,74 (m, 2Η) 1,93 (m, 1Η) 2,16 (m,1Η) 3,35 (m, 3Η) 3,44 (m, 1Η) 4,14 (d,d, 1H) 4,45 (d,d, 1H) 4,97 (s, 3H) 7,39(d, 1H) 7,75 (d, 2H) 7,78 (s, 2H) 5,95 (s, 1H) 8,13 (d, 2H).HPLC-MS (Método G): M+1 = 323; tr = 1,117 min.
Exemplo 39 (Procedimento geral B)
N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzil}acetamida, tricloridrato
<formula>formula see original document page 106</formula>
Etapa 1
4-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzilamina
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma mistura de uma solução a 1 M de LiAIH4 em THF (1,1 mL,1,1 mmol) e THF seco (10 mL) foi colocado sob uma atmosfera de nitrogê-nio. Uma solução de 4-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)benzonitrila(306 mg, 1,0 mmol, preparada como descrita no Exemplo 10) em THF seco(5 mL) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi em seguida agitadaem temperatura ambiente durante 3 h e saciada com NaOH a 1 Ν. A misturafoi filtrada e os voláteis foram removidos. O resíduo foi re-evaporado comTHF para fornecer 310 mg (100 %) de 4-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-benzilamina.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,10 (d, 6H), 2,63-2,68 (m, 4H),2,75 (hept, 1H), 3,59-3,64 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 7,37 (d, 2H),7,48 (d, 2H), 7,71 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H).
Etapa 2:
Uma mistura da benzilamina acima (310 mg, 1,0 mmol), ácidoacético glacial (15 mL) e anidrido acético (0,2 mL, 2,1 mmols) foi agitada du-rante 2 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporadaaté secura, e o resíduo foi agitado com uma mistura de acetato de etila (200mL) e de carbonato de sódio a 2 M (50 mL). As fases foram separadas e afase orgânica foi seca (MgSO4). O solvente foi evaporado para fornecer umresíduo sólido que foi agitado com uma pequena porção de acetonitrila. Osólido foi isolado por filtração e seco para fornecer 250 mg (71 %) de N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzil}acetamida.
Pf = 188-190°C.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,10 (d, 6H), 2,03 (s, 3H), 2,64-2,68(m, 4H), 2,75 (hept, 1H), 3,58-3,66 (m, 4H), 4,46 (d, 2H), 5,83 (brs, 1H), 6,72(d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,68 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H).
A base livre (250 mg) foi dissolvida em uma solução de ácidoclorídrico a 0,5 N. Quando dissolveu, a mistura foi evaporada e em seguidare-evaporada com acetonitrila. O resíduo sólido foi agitado com acetato deetila, filtrado e seco para fornecer 270 mg (69 %) do composto do título.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (d, 6H), 1,89 (s, 3H), 3,05-3,21 (m, 2H), 3,45-3,66 (m, 5H), 4,28 (d, 2H), 4,48-4,59 (m, 2H), 7,27 (d,1H), 7,34 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,45 (t, 1H), 11,3(brs, 1H).
Microanálise para C2IH28N4O, 2 χ HCI, 1,5 χ H2O:
Calculado: C: 55,75%; H: 7,35%; N: 12,38%;
Encontrado: C: 55,53%; H: 7,38%, N: 12,17%.
Exemplo 40 (Procedimento geral C)
1-isopropil-4-{5-[4-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]piridin-2-il}piperazina,cloridrato
<formula>formula see original document page 107</formula>
Etapa 1:N-hidróxi-4-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridina-3-il)benzamidina
<formula>formula see original document page 108</formula>
Uma mistura de 4-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il) benzo-nitrila (330 mg, 1,1 mmol, preparado como descrito no Exemplo 10), etanoi(15 mL), cloridrato de hidroxilamina (225 mg, 3,2 mmols), carbonato de po-tássio (240 mg, 1,7 mmol) e água (1,5 mL) foi agitada em temperatura derefluxo durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar para tempera-tura ambiente, e o sólido foi isolado por filtração e seco. O sólido foi em se-guida agitado com água (10 mL) para remover resíduos inorgânicos. A mis-tura foi filtrada e o sólido foi lavado com água e uma pequena porção de e-tanol. Secagem em vácuo forneceu 260 mg (71 %) de N-hidróxi-4-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridina-3-il)benzamidina.
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 1,00 (d, 6H), 2,50-2,55 (m, 4H),2,67 (hept, 1H), 3,49-3,54 (m, 4H), 5,81 (brs, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,62 (d, 2H),7,73 (d, 2H), 7,86 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,65 (s, 1H).
Etapa 2:
Uma mistura da N-hidroxibenzamidina acima (260 mg, 0,76mmol), ácido acético glacial (10 mL) e anidrido acético (0,56 mL) foi agitadadurante 2 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em segui-da aquecida em temperatura de refluxo durante 45 min. A mistura foi evapo-rada para fornecer um resíduo oleoso que foi agitado com uma mistura deacetato de etila (100 mL) e carbonato de sódio a 2 M (25 mL). As fases fo-ram separadas e a fase orgânica foi seca (MgSO4). O solvente foi evaporadopara fornecer um resíduo sólido que foi fervido com acetonitrila. A mistura foideixada esfriar, e o sólido foi isolado por filtração e seco para fornecer 110mg (28 %) de 1-isopropil-4-{5-[4-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il) fenil]piridin-2-ii}piperazina.1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 1,11 (d, 6Η), 2,64-2,69 (m, 4H),2,67 (s, 3H), 2,75 (hept, 1H), 3,63-3,67 (m, 4H), 6,73 (d, 1H), 7,63 (d, 2H),7,76 (dd, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,50 (d, 1H).
A base livre (110 mg) foi dissolvida em uma solução de ácidoclorídrico a 0,5 N. Quando dissolveu, a mistura foi evaporada e em seguidare-evaporada com acetonitrila. O resíduo sólido foi recristalizado de etanolabsoluto para fornecer 120 mg (28 %) do composto do título.
1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 1,32 (d, 6H), 2,69 (s, 3H), 3,06-3,23 (m, 2H), 3,40-3,66 (m, 5H), 4,51-4,63 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 5,90 (d,2H), 8,07 (d, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 11,3 (brs, 1H).
Exemplo 41 (Procedimento geral D)
1-(5-(5-(4-clorometilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridina-2-il)-4-isopropilpipe-razina
<formula>formula see original document page 109</formula>
Etapa 1:
6-(4-isopropilpiperazin-1-il)nicotinonitrila, cloridrato
<formula>formula see original document page 109</formula>
Uma mistura de 2-cloropiridina-5-carbonitrila (5,0 g, 36,1 mmols),DMSO (10 mL) e 1-isopropilpiperazina (10,7 mL, 75,8 mmols) foi agitada sobuma atmosfera de nitrogênio e aquecida em um banho de óleo a 100°C du-rante 3 h. A mistura de reação foi deixada esfriar, e em seguida despejadaem água fria (500 mL). O sólido foi isolado por filtração, lavado com água eseco para fornecer 6,8 g (82%) de 6-(4-isopropilpiperazin-1-il)nicotinonitrila.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,08 (d, 6H), 2,59-2,64 (m, 4H),2,75 (hept,1H), 3,67-3,72 (m, 4H), 6,59 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H).A base livre (500 mg) foi dissolvida em metanol (50 mL) esolução de ácido clorídrica a 1N (3 mL) foi adicionada. A mistura foi evapo-rada e em seguida re-evaporada com etanol. O resíduo sólido foi agitadocom 2-propanol, filtrado e seco para fornecer 570 mg (98 %) de 6-(4-isopropilpiperazin-1-il)nicotinonitrila, cloridrato.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (d, 6H), 2,97-3,12 (m, 2H),3,41-3,61 (m, 5H), 4,52-4,63 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 5,97 (dd, 1H), 8,56 (d,1H), 11,5 (brs, 1H).
Etapa 2:
N-hidróxi-6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)nicotinamidina
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma mistura de 6-(4-isopropilpiperazin-1-il)nicotinonitrila (2,3 g,10 mmols), etanol (25 mL), cloridrato de hidroxilamina (2,1 g, 30 mmols),carbonato de potássio (2,2 g, 16 mmols) e água (5 mL) foi agitada durante30 min em temperatura ambiente e em seguida em temperatura de refluxodurante 3 h. A mistura de reação foi deixada em temperatura ambiente du-rante 2 dias e em seguida o sólido formado foi isolado por filtração. O sólidofoi seco, fervido com etanol (200 mL) e filtrado quente para remover inpure-zas inorgânicas. O filtrado foi evaporado para fornecer 2,0 g (76 %) de N-hidróxi-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)nicotinamidina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ 0,98 (d, 6H), 2,67 (hept, 1H),3,31-3,51 (m, 8H), 5,74 (brs, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H),9,4 (brs, 1H).
Etapa 3:
A N-hidroxinicotinamidina acima (263 mg, 1,0 mmol) foi dissolvi-da em A/,A/-dimetilacetamida (10 mL) e cloreto de 4-clorometilbenzoíla (190mg, 1,0 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 1 hora em tempe-ratura ambiente e em seguida aquecida a 105°C durante 2 h. A mistura foideixada esfriar para temperatura ambiente e em seguida filtrada. O sólido foilavado com acetato de etila e seco. Isto forneceu 280 mg (65 %) de 1-(5-(5-(4-clorometilfennil)[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridina-2-il)-4-isopropilpiperazina,cloridrato. O cloridrato (400 mg) foi agitado com água (30 mL) e uma soluçãode carbonato de potássio foi adicionado até reação alcalina. A mistura foiextraída com várias porções de acetato de etila (total 100 mL). Os extratosorgânicos combinados foram secos e evaporados para fornecer 300 mg de1-(5-(5-(4-clorometilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridina-2-il)-4-isopropilpiperazina.
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 1,09 (d, 6H), 2,59-2,67 (m, 4H),2,68-2,80 (m, 1H), 3,66-3,72 (m, 4H), 4,66 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,57 (d, 2H),8,16 (dd, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,95 (d, 1H).
Exemplo 42 (Procedimento geral D)
4-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il][1,2,4]oxadiazol-5-il}benzonitrila,cloridrato
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 41, partindo de N-hidróxi-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)nicotinamidina e 4-cianobenzoilcloreto.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,50 (d, 6H), 2,86-3,03 (m, 2H),3,41-3,55 (m, 3H), 3,97-4,10 (m, 2H), 4,49-4,60 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,87(d, 2H), 8,25 (dd, 1H), 8,33 (d, 2H), 8,96 (d, 1H), 12,9 (brs, 1 H).
Exemplo 43 (Procedimento geral D)
1 -[5-(5-ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridin-2-il]-4-isopropilpiperazina, dime-tanossulfonato<formula>formula see original document page 112</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 42, partindo de N-hidróxi-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)nicotinamidina e ciclopropilcarbonilcloreto.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,26-1,32 (m, 4H), 1,45 (d, 6H), 2,20-2,28(m,1H), 2,80 (s, 6H), 3,29-3,45 (m, 2H), 3,54-3,69 (m, 3H), 4,02-4,16 (m,2H), 4,59-4,70 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 10,9 (brs,1H).
Exemplo 44 (Procedimento geral E)
1 -isopropil-4-{5-[5-(4-piperidin-1 -ilmetilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridin-2-il}piperazina, tricloridrato
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma mistura de 1-(5-(5-(4-clorometilfennil)[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridina-2-il)-4-isopropilpiperazina, cloridrato (280 mg, 0,35 mmol, prepara-da como descrita no Exemplo 41, 96 % de etanol (20 ml_) e piperidina (0,2mL, 2,1 mmols) aquecida em temperatura de refluxo durante 4 h. A misturafoi evaporada para fornecer um resíduo sólido que foi purificado por croma-tografia de coluna em sílica-gel (75 g, Kiselgel 60, malha 0,040-0,33) eluindocom uma mistura de diclorometano e metanol (7:3). Coletando as fraçõesapropriadas foi fornecido 310 mg (100 %) de 1-isopropil-4-{5-[5-(4-piperidin-1-ilmetilfennil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]piridin-2-il}piperazina. A base livre (310mg) foi dissolvida em etanol (20 mL) e uma solução de ácido clorídrico a 1 N(1,5 mL) foi adicionada. Quando dissolveu, a mistura foi evaporada e o resí-duo sólido foi recristalizado de etanol para fornecer 240 mg (67 %) docomposto do título.composto do título.
1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 1,42 (d, 6H), 1,61-1,94 (m, 6H), 3,12-3,50 (m, 8H), 3,55-3,69 (m, 1H), 3,82-4,05 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 7,02 (d, 1H),7,73 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,64 (s, 1H).
Exemplo 45 (Procedimento geral E)
Amida de ácido 1-(4-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il][1,2,4]oxa-diazol-5-il}benzil)piperidina-4-carboxílico, tricloridrato
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 44, partindo de 1-(5-(5-(4-clorometilfenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il)piridina-2-il)-4-isopropilpiperazina e isonipecotamida.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 (d, 6H), 1,85-1,97 (m, 3H),2,26-2,40 (m, 1H), 2,87-3,24 (m, 4H), 3,29-3,62 (m, 6H), 4,36-4,48 (m, 2H),4,53-4,65 (m, 2H), 6,88-7,04 (2xbrs, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,38-7,52 (2xbrs, 1H),5,90-8,00 (m, 2H), 8,19-8,28 (m, 3H), 8,84 (s, 1H), 11,0 (brs, 1H), 11,3 (brs,1H).
Exemplo 46 (Procedimento geral F)
1-prop-1-il-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 213, partindo de 4-(5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il)piperazina e propionaldeído.
1H RMN (400 MHz1CDCI3) δ 0,95 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,37 (m,2Η), 2,58 (m, 4Η), 3,64 (m, 4Η), 6,73 (d, J = 9,10 Hz1 1H), 7,64 (m, 4H), 7,72(dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
Exemplo 47 (Procedimento geral F)
1-ciclo-hexil-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina, cloridrato
<formula>formula see original document page 114</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 213, partindo de 4-(5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il)piperazina e ciclo-hexanona.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 1,18 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,62(m, 1H), 1,82 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 3,17 (m, 3H), 3,59 (m, 4H), 4,53 (d, 2H),7,25 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 5,93 (d, J = 8,59 Hz, 2H),8,18 (m, 1H), 8,54 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 11,47 (brs, 1H).
Exemplo 48 (Procedimento geral G)
1-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}etanona
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma suspensão de 4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]benzonitrila (0,36 g, 1,17 mmol, preparada por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1) em THF seco (5 ml_) foi adicionado uma solu-ção de brometo de metilmagnésio a 1,4 M em tolueno/THF. A mistura dereação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h, ácido clorídrico a1M (7 mL) foi adicionado e a solução agitada durante 1h. A mistura foi feitaalcalina por adição de solução de NaHCO3 em excesso e extraída com diclo-rometano. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, o solvente foiremovido e o sólido foi recristalizado de etanol para fornecer o composto dotítulo, 163 mg (43%).
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 1,01 (d, J = 6,57 Hz, 6H), 2,57(m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 7,37 (d, J = 9,60 Hz, 1H),8,04 (m, J = 9,10, 9,10 Hz, 3H), 8,19 (d, J = 8,59 Hz, 2H).
Microanálise para C19H24N4O:Calculado: C: 70,34%; H: 7,46%; N: 17,27%;Encontrado: C: 70,07%; H: 7,37%; N: 17,18%.
Exemplo 49 (Procedimento geral H)
1 -{4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazin-1 -il}propan-2-ona, cloridrato
<formula>formula see original document page 111</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 55, partindo de 4-(5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il)piperazina e cloroacetona.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,29 (s, 3H), 3,79 (m, 8H), 4,49 (s,2H), 7,59 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,42 (m, 1H), 8,50(dd, J = 9,35, 2,27 Hz, 1H).
Exemplo 50 (Procedimento geral H)
/V,/V-dimetil-2-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazin-1-il}acetamida,cloridrato
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 55, partindo de 4-(5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il)piperazina e 2-cloro-/V,A/-dimetilacetamida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,95 (m, 6H), 3,45 (m, 6H), 4,48(m, 4Η), 7,20 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 5,92 (d, J = 8,08Hz, 2H), 8,16 (dd, J = 9,09, 2,53 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 10,37(brs, 1H).
Exemplo 51 (Procedimento geral H)
3-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazin-1-il}propionitrila
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 55, partindo de 4-(5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il)piperazina e 3-bromopropionitrila.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 2,54 (m, 4H), 2,62 (t, J = 6,57Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 3,58 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,59 Hz, 1H),7,76 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,53Hz, 1H).
Exemplo 52 (Procedimento geral H)
Dietil-(2-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazin-1-il}etil)amina
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 55, partindo de 4-(5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il)piperazina e 2-dietilaminoetilcloreto.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,05 (t, J = 7,07 Hz, 6H), 2,61 (m,12H), 3,63 (m, 4H), 6,73 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,72 (dd, J =9,10, 2,53 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,53 Hz1 1H).
Exemplo 53 (Procedimento geral H)
1-(2-metoxietil)-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina<formula>formula see original document page 117</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 55, partindo de 4-(5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il)piperazina e 2-metoxietilbrometo.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 2,65 (m, 6H), 3,39 (s, 3H), 3,57 (t, J= 5,56 Hz1 2H), 3,66 (m, 4H), 6,73 (d, J = 8,59 Hz1 1H), 7,64 (m, 4H), 7,72(dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,53 Hz, 1H).
Exemplo 54 (Procedimento geral H)1-alil-4-[5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il]piperazina, cloridrato
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 55, partindo de 4-(5-(4-trifluorometilfenil)piridin-2-il)piperazina e alliliodeto.
(d, J = 3,54 Hz, 2H), 4,29 (s, 4H), 4,55 (d, J = 14,15 Hz, 2H), 5,54 (m, 2H),6,06 (m, 1H), 7,24 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,92 (d, J =8,08 Hz, 2H), 8,19 (dd, J = 9,10, 2,53 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,53 Hz, 1H),11,77 (brs, 1H).
Exemplo 55 (Procedimento geral H)
1 -isopropil-4-[6-(4-trifluorometilfenil)piridazin-3-il]-[1,4]diazepano, tricloridrato
<formula>formula see original document page 117</formula><formula>formula see original document page 118</formula>
4-[6-(4-trifluorometilfenil)piridazin-3-il]-[1,4]diazepano, tricloridra-to (0,028 g, 0,071 mmol) foi suspenso em THF (4 mL) e trietilamina (0,022 g,0,21 mmol) foi adicionada. Hidreto de sódio (0,0085 g, 0,35 mmol) foi adicio-nado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20min. A/,A/-dimetilformamida seca (1 mL) e 2-cloropropano (0,056 g, 0,71mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida 30 min a 160°Ce 30 min a 180°C em um forno de micro-ondas. A mistura de reação foi puri-ficada em uma coluna de sílica-gel (0,04-0,063 malha) usando diclorometa-no/MeOH (9:1) como eluente. Isto forneceu um óleo bruto contendo várioscomponentes que foi purificado também por HPLC preparativa usando Mé-todo B. Isto forneceu 9 mg de um óleo que foi dissolvido em MeOH. A adiçãode HCI em éter de dietila forneceu 6,5 mg (21 %) do composto do título co-mo um tricloridrato oleoso.
'H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,38 (d, J = 6,57 Hz, 6H), 2,23-2,46 (m, 2H), 3,32-3,52 (m, 2H), 3,53-3,85 (m, 4H), 3,88-4,15 (m, 2H), 4,26-4,55 (m, 1H), 7,60 (d, J = 9,60 Hz1 1H), 7,84 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 8,05-8,28(m, 3H)
LC-MS (Método G): M+1 = 365; tr = 1,178 min.
Exemplo 56 (Procedimento geral I)
N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]acetamida,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 118</formula>Etapa 1:
4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila:
<formula>formula see original document page 119</formula>
Cloropirazina (2,3 g, 20 mmol) e trietilamina (3 g, 30 mmols) fo-ram misturados na ecetona (8 ml_) em um vaso de micro-ondas de 20 mL. 1-isopropilpiperazina (2,8 g, 22 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foiaquecida durante 3300 segundos a 120°C em um forno de micro-ondas. Amistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado em uma coluna desílica-gel com diclorometano/MeOH (9:1) como eluente. Produção: 1,64 g de
4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila sólida.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,08 (d, J = 6,57 Hz1 6H) 2,61-2,65(m, 4H) 2,68-2,77 (m, 1H) 3,58-3,62 (m, J = 4,55 Hz, 4H) 7,70-5,91 (m, 1H)8,03-8,08 (m, 1H)8,13(s, 6H).
13C RMN (400 MHz, CDCI3) δ 18,82, 45,16, 48,66, 54,94, 77,17,77,48, 77,80, 131,30, 133,10, 142,00, 155,30.
Etapa 2:
5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila:
<formula>formula see original document page 119</formula>
4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila (1,0 g, 4,8mmols) foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e a solução foi colocada emum banho de gelo e bromada de acordo com a literatura (Tetrahedron44,10,1988, 2977-2984) em produção muito ruim. N-bromossuccinimida(3,45 g, 19,4 mmols) foi adicionada lentamente a 0°C e em seguida deixadadurante a noite em temperatura ambiente. Nenhuma reação foi observada.
Umas 3,45 g adicionais de N-bromossuccinimida foram adicionadas durante8 h, e em seguida a mistura de reação foi deixada em temperatura ambientedurante 2 dias. NaaCO3 concentrado aquoso foi adicionado e a mistura foiextraída com diclorometano (3 χ 75 mL). Os extratos orgânicos combinadosforam secos (MgSO4), filtrados e evaporados. O resíduo oleoso foi purificadoem uma coluna de sílica-gel com diclorometano/MeOH (9:1) como eluente.
Produção: 196 mg (28 %) de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila como um óleo.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,09 (d, J = 6,57 Hz1 6H) 2,55-2,67(m, 4H) 2,72-2,83 (m, 1H) 3,44-3,65 (m, 4H) 7,87 (s, 1H)8,12(s, 1H),13C RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 18,71, 30,05, 45,19, 48,39, 48,68,54,92, 126,04, 130,51, 144,16, 154,31.
Etapa 3:
5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila (0,196g, 0,38 mmol), ácido 4-acetamidofenilborônico (0,123 g, 0,39 mmol), bistrife-nilfosfinpaládio(ll)dicloreto (0,015 g, 0,021 mmol) e Na2CO3 (0,168 g, 1,37mmol, dissolvido em 2 mL H2O) foram misturados em acetonitrila (16 mL)sob uma atmosfera de nitrogênio em um vaso de micro-ondas de 20 mL. Amistura de reação foi aquecida 400 segundos a 150°C em um forno de mi-cro-ondas. Uma debrominação foi observada por LC-MS da mistura de rea-ção. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi redissolvido em umamistura de diclorometano e H2O. As fases foram separadas e a fase aquosafoi extraída com diclorometano (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combina-dos foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado deacordo com HPLC preparativa Método B. Isto forneceu 49 mg (15 %) docomposto do título como o sal de ácido trifluoroacético.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (d, J = 6,57 Hz, 6H) 2,03-2,11 (m, 3H) 3,09-3,20 (m, 2H) 3,23-3,34 (m, 2H) 3,56-3,66 (m, 5H) 4,55 (d,J = 11,62 Hz, 2H) 7,69 (d, J = 8,59 Hz, 2H) 7,94 (d, J = 8,59 Hz1 2H) 8,49 (s,1H) 8,71 (s, 1H) 10,13 (brs, 2H).
13C RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 16,78, 24,38, 42,00, 47,27,57,62, 119,49, 125,98, 131,08, 131,36, 138,06, 139,79, 141,19, 152,67,168,76.
Exemplo 57 (Procedimento geral I)
[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]acetonitrila, tri-fluoroacetato
Ácido 4-cianometilfenilborônico (0,137 g, 0,85 mmol), 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila (0,242 g, 0,85 mmol), bistri-fenilfosfinpaladio(ll)dicloreto (0,035 g, 0,080 mmol) e uma solução deNa2C03 a 1N em H2O (1,7 mL)) foram misturados em acetonitrila (2 mL) sobuma atmosfera de nitrogênio em um vaso de micro-ondas de 5 mL. A mistu-ra de reação foi aquecida 600 segundos a 120°C em um forno de micro-ondas. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em umamistura de H2O e diclorometano. As fases foram separadas e a fase aquosafoi extraída com diclorometano (3 χ 25 mL). Os extratos orgânicos foramcombinados e ácido trifluoroacético foi adicionado. Os voláteis foram evapo-rados e o resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado de acordo com HPLCpreparativa Método B para fornecer 35 mg (10 %) do composto do título.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,40 (d, J = 6,57 Hz, 6H) 2,92-3,03(m, 2H) 3,54-3,65 (m, 5H) 3,81 (s, 2H) 4,48 (d, J = 13,64 Hz, 2H) 7,42 (d, J =8,08 Hz, 2H) 7,91 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 8,24 (s, 1H) 8,55 (s, 1H) 12,43-13,00(m, 1H).
13C RMN (400 MHz, CDCI3) δ 16,96, 23,78, 42,43, 47,56, 58,32,118,13, 126,86, 128,92, 130,44, 130,50, 136,78, 139,24, 142,57, 152,99.
Exemplo 58 (Procedimento geral I)
5-(4-etanossulfonilfenil)-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila,trifluoroacetatoÁcido 4-etanossulfonilfenilborônico (0,182 g, 0,85 mmol), 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila (0,242 g, 0,85mmol), bistrifenilfosfinpaládio(ll)dicloreto (0,035 g, 0,080 mmol) e uma solu-ção de Na2CO3 a 1 N em H2O (1,7 mL)) foram misturados em acetonitrila (2mL) sob uma atmosfera de nitrogênio em um vaso de micro-ondas de 5 mL.A mistura de reação foi aquecida 400 segundos a 120°C em um forno demicro-ondas. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi dissolvidoem uma mistura de H2O e diclorometano. As fases foram separadas e a faseaquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 25 mL). Os extratos orgânicosforam combinados e ácido trifluoroacético foi adicionado. Os voláteis foramevaporados e o resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado de acordo comHPLC Método B para fornecer 60 mg (12 %) do composto do título.
1H RMN (400 MHz, CO3OD) δ 1,24 (t, J = 7,33 Hz1 3H), 1,42 (d,J = 6,57 Hz1 6H), 3,20 (q, J = 7,58 Hz, 2H), 3,28-3,39 (m, 4H), 3,56-3,68 (m,3H), 4,60-4,79 (m, 2H), 4,86 (brs, 6H), 7,96 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,20 (d,2H), 8,44 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
13^C RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,04, 17,47, 43,47, 51,67, 60,46,127,68, 130,30, 132,37, 139,42, 141,14, 141,74, 143,74, 155,02.
Exemplo 59 (Procedimento geral I)
N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}acetamida, tricloridrato
<formula>formula see original document page 122</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 56, partindo de 1-(5-bromo-piridin-2-il)-4-isopropil-piperazina e ácido 4-acetamidofenilborônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Gf6) δ 11,25 (brs, 1H), 10,18 (s, 1H),8,38 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 4,53 (d,2H), 3,65-3,45 (m, 5H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,33 (d, 6H).Microanálise para C20H26N4O1 2 χ HCI, 1,5 χ H2O:Calculado: C: 54,80%; Η: 7,13%; Ν: 12,78%;Encontrado: C: 54,55%; Η: 6,84%, Ν: 12,42%.
Exemplo 60 (Procedimento geral L)
[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]amida de ácidociclopropanocarboxílico, tricloridrato
<formula>formula see original document page 123</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 176, partindo de 4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenilamina e ácido ciclopropanocarboxílico. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ 11,24 (brs, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,70 (s, 1H),8,47 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 4,49 (d, 2H), 3,55-3,44 (m, 5H), 3,15-3,04 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,32 (d, 6H), 0,83-0,75 (m, 4H).
Microanálise para C21H27N5O, 2 χ HCI, 2,25 χ H2O:Calculado: C: 52,67%; H: 7,05%; N: 14,62%;Encontrado: C: 52,79%; H: 7,00%, N: 14,53%.
Exemplo 61 (Procedimento geral L)
2-ciclopropil-N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]acetamida, tricloridrato
<formula>formula see original document page 123</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 176, partindo de 4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenilamina e ácido ciclopropilacético. 1H RMN(400 MHz, DMSOd6) δ 11,00 (brs, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,46 (s,1H), 5,92 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 4,49 (d, 2H), 3,52-3,42 (m, 5H), 3,15-3,04 (m,2Η), 2,23 (d, 2H), 1,30 (d, 6H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,50-0,44 (m, 2H), 0,22-0,17 (m, 2H).
Microanálise para C22H29N5O, 2 χ HCI1 0,75 χ H2O:
Calculado: C: 56,71%; H: 7,03%; N: 15,05%;
Encontrado: C: 56,51%; H: 6,73%, N: 14,82%.
Exemplo 62 (Procedimento geral L)
[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']ppirazinil-5'-il)fenil]amida de ácido 4-metoxiciclo-hexanocarboxílico, tricloridrato
<formula>formula see original document page 124</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 176, partindo de 4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hexanocarboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,22 (brs, 1H), 10,08(d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 5,93 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 4,51 (d, 2H),3,55-3,38 (m, 5H), 3,25 + 3,22 (2 χ s, 3H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,47-2,29 (m,1H), 2,11-1,06 (m, 14 H).
Microanálise para C25H35N5O2, 2 χ HCI, 1,25 χ H2O:
Calculado: C: 56,33%; H: 7,47%; N: 13,14%;
Encontrado: C: 56,27%; H: 7,38%, N: 12,61%.
Exemplo 63 (Procedimento geral K)
4-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]benzil}morfolina, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 124</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similarhidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenilamina e ácido 4-metoxiciclo-àquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzaldeído e morfolina.
1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 8,29 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,52 (d,2H), 7,34 (d, 1H), 4,36-4,32 (m, 4H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,71-3,50 (m, 7H),3,37-3,12(m, 6H), 1,28 (d , 6H).
HPLC (Método D): tr = 2,45 min (97 %).
Exemplo 64 (Procedimento geral A)
4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]benzonitrila
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 1-isopropilpiperazina e 4-(2-cloro-pirimidin-5-il)benzonitrila.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 11,34 (brs, 1H), 8,91 (s, 2H),5,92 (s, 4H), 4,81 (d, 2H), 3,63-3,43 (m, 5H), 3,12-3,01 (m, 2H), 1,31 (d, 6 H),Microanálise para C18H2iN5, 2 χ HCI, 0,75 χ H2O:
Calculado: C: 54,90%; H: 6,27%; N: 17,78%;Encontrado: C: 55,23%; H: 6,45%, N: 17,54%.
Exemplo 65
N-{4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]benzil}acetamida, tricloridrato
<formula>formula see original document page 125</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 39, partindo de 4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]benzonitrila.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,79 (s, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,45 (d,2Η), 5,06 (d, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,15-4,01 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 3H), 3,32-3,19 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,48 (d, 6 H).HPLC (Método A): tr = 6,66 min (100 %).
Microanálise para C20H27N5O, 2 χ HCI, 4 χ H2O:
Calculado: C: 48,19%; Η: 7,48%; Ν: 14,05%;
Encontrado: C: 48,19%; H: 7,03%, N: 13,66%.
Exemplo 66 (Procedimento geral I)
4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-piperidin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, triclori-drato
<formula>formula see original document page 126</formula>
Etapa 1:
1-(5-bromopiridin-2-il)-piperazina
<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma mistura de piperazina (107 g, 1,24 mol) e 2-cloro-5-bromopiridina (30 g, 156 mmols) em tolueno (150 ml_) foi aquecida a 130°Cdurante 2 horas, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambientee tolueno (400 mL) e água (200 ml_) foram adicionados. A fase orgânica foiisolada e a fase aquosa foi extraída uma vez com tolueno (100 mL). As fasesorgânicas coletadas foram lavadas com água (150 mL) e salmoura (100 mL),secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas até secura em vácuo parafornecer 30,1 g (80 %) de 1-(5-bromopiridin-2-il)-piperazina.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,19 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,54 (d,1H), 3,47 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 1,77 (s. amplo, 1H)
Etapa 2:
1-(5-bromopiridin-2-il)-4-ciclopropilpiperazina:<formula>formula see original document page 125</formula>
[(1-etóxi-ciclopropil)óxi]trimetilsilano (26 mL, 129,3 mmols) foiadicionado a uma solução de 1-(5-bromopiridin-2-il)-piperazina (15 g, 62,0mmols) em THF (120 mL). Água (24 mL), ácido acético (11 mL), e NaCNBH3a 1 M em THF (90 mL, 90 mmol) foram adicionados a uma mistura de rea-ção, que foi em seguida aquecida em temperatura de refluxo durante 3 ho-ras. A solução resultante foi resfriada para temperatura ambiente e evapora-da até secura em vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclo-rometano (200 mL) e água (50 mL) e de hidróxido de sódio a 4 N (20 mL) foiadicionado ao pH 8-9. A fase orgânica foi isolada e a fase aquosa foi extraí-da também com diclorometano (100 mL). As fases orgânicas combinadasforam evaporadas até secura em vácuo e o resíduo foi purificado em umacoluna de sílica-gel (gradiente: de 5 % de acetato de etila em heptano a100% de acetato de etila durante 40 min.). Isto forneceu 13,1 g (75 %) de 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-ciclopropilpiperazina.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,19 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 6,54 (d,1H), 3,47 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 1,64 (m, 1H), 0,48 (m, 4H).
Etapa 3:
Uma mistura de 1-(5-bromopiridin-2-il)-4-ciclopropilpiperazina,(2,5 g, 8,86 mmols), ácido borônico de 4-(N,N-dimetilaminocarbonil)-fenila(2,5 g, 13,0 mmols), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (300 mg, 0,26 mmol), ecarbonato de sódio anidro (2,0 g, 18,9 mmols) foi purado com nitrogênio.1,2-dimetoxietano (30 mL) e água (7 mL) foram adicionados e a mistura dereação foi aquecida a 80°C durante 1,5 hora e filtrada sob resfriamento a 0-5°C. Os cristais foram lavados com água (20 mL), secos e em seguida dis-solvidos em acetona (130 mL). A adição de HCIg em metanol forneceu 1,41g (37 %) de 4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-piperidin-3-il]-N,N-dimetil-benzamida, tricloridrato.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 11,36 (brs, 1H), 8,50 (d, 1H),8,18 (dd, 1H) 7,75 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,56 (m,4Η), 3,53 (brs, 2Η), 3,00 (s, 3Η), 2,96 (s, 3Η), 2,89 (brs, 1 Η), 1,20 (m, 2Η),0,82 (m, 2Η).
Exemplo 67 (Procedimento geral I)
N-{4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]-2-metoxifenil}acetamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
O composto do título foi preparado de 3-cloro-6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridazina (4,6 g, 19,3 mmols), solução a 1 M de carbonato desódio (50 mL, 100,5 mmols), acetonitrila (50 ml_), bis(trifenilfosfina) palá-dio(ll)cloreto (0,38 g, 0,96 mmol) e N-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (6,73 g, 23,1 mmols), produziu 3,39 g (40%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 7,86 (s,1H), 7,66 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,69 (m, 4H), 2,77(m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 0,49 (m, 4H).
Exemplo 68 (Procedimento geral I)
N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il]fenil}acetamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Etapa 1:
1-(5-bromo-4-metil-piridin-2-il)-4-isopropil-piperazina CH.
A uma solução de 2,5-dibrqmo-4-metil-piridina (5,0 g, 20 mmols)e isopropil-piperazina (25.6 g, 200 mmols) foram adicionados piridina (2,06 g,206 mmols). A mistura de reação foi refluxada durante 5 h sob uma atmosfe-ra de nitrogênio. Salmoura foi adicionada e a mistura foi extraída com EtO-Ac. O extrato orgânico foi lavado com salmoura e ácido clorídrico a 0,5 Ν. Acamada acídica foi feita alcalina com Na2COa para pH 8 e em seguida extra-ída com CH2CI2. O extrato orgânico foi seco (Na2SO4) e concentrado parafornecer 5,4 g (90 %) de 1-(5-bromo-4-metil-piridin-2-il)-4-isopropil-piperazina.
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 8,15 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,50 (t,4H), 2,81-2,65 (m, 1H), 2,61 (t, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,08 (d, 6H).
Etapa 2:
A uma solução de 1-(5-bromo-4-metil-piridin-2-il)-4-isopropil-piperazina (0,59 g, 2 mmols) em 1,4-dioxano (12 mL) e água (3 mL) foramadicionados ácido 3-acetilamino-fenilborônico (430 mg, 2,4 mmols),Pd(PPh3)4 (231 mg, 0,2 mmol) e TEA (404 mg, 4 mmols). A mistura resultan-te foi desgaseificada e aquecida a 100°C durante 4 h sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foiseparada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4)1 concentradas epurificadas por cromatografia em sílica-gel eluindo com CH2CI2/MeOH(100:1). Isto forneceu 138 mg (15 %) do composto do título.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H),7,50-7,29 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,59 (t, 4H), 2,79-2,70 (m, 1H),2,66 (t, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,10 (d, 6H).
(Método D): tr = 3,90 min (96 %).
Exemplo 69 (Procedimento geral I)
N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]fenil}acetamida
<formula>formula see original document page 129</formula>O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de ácido 1-(5-bromo-3-metil-piridin-2-il)-4-isopropil-piperazina e 3-acetilamino-fenilborônico. 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8,35 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,35 (t,1H), 3,32 (t, 4H), 2,92-2,75 (m, 5H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,14 (d, 6H).HPLC (Método D): tr = 4,49 min (97 %).
Exemplo 70 (Procedimento geral I)
N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il]fenil}acetamida, trifluoroa-cetato
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 1-(5-bromo-4-metil-piridin-2-il)-4-isopropil-piperazina e ácido 4-acetilamino-fenilborônico. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ 5,91 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,75-3,35 (m, 9H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,41 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 2,93 min (98 %).
Exemplo 71 (Procedimento geral I)
N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]fenil}acetamida, trifluoroa-cetato
<formula>formula see original document page 130</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 1-(5-bromo-3-metil-piridin-2-il)-4-isopropil-piperazina e ácido 4-acetilamino-fenilborônico.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,37 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (d,2Η), 7,58 (d, 2H), 3,99-3,71 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 3H), 3,52-3,31 (m, 4H),2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,42 (d, 6H).
HPLC (Método E): tr = 3,53 min (98 %).
Exemplo 72 (Procedimento geral I)
N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridazin-3-il]fenil}acetamida, trifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 131</formula>
Etapa 1:
N-[4-(6-cloro-5-metil-piridazin-3-il)-fenil]-acetamida e N-[4-(6-cloro-4-metil-piridazin-3-il)-fenil]-acetamida
<formula>formula see original document page 131</formula>
Uma solução de ácido 4-acetamidofenilborônico (2,7 g, 15mmols), 3,6-dicloro-4-metil-piridazina (1,6 g, 10 mmols) e Pd(PPh3)4 (1,2 g, 1mmol) em DMF (58 mL, desgaseificada) foi agitada em temperatura ambien-te durante 1 hora. Em seguida carbonato de sódio (3,9 g em 15 mL água,desgaseificada) foi adicionado e a mistura foi aquecida com agitação a 80°Cdurante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL), lavado com salmoura,seco (sulfato de sódio) é concentrado para fornecer um produto bruto, quefoi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de EtOAc/ pe-tróleo = 1:1). Isto forneceu 1 g (39 %) de uma mistura de N-[4-(6-cloro-5-metil-piridazin-3-il)-fenil]-acetamida e N-[4-(6-cloro-4-metil-piridazin-3-il)-fenil]-acetamida, que foi usada diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2:A mistura de isômeros (0,85 g, 3,2 mmols) da etapa anterior e 1-isopropil-piperazina (2,1 g, 16 mmols) foi aquecida a 200°C sob uma atmos-fera de nitrogênio durante 1 hora. A mistura foi resfriada até a temperaturaambiente e diluída com diclorometano (15 ml_). A mistura foi lavada com sal-moura, seca (sulfato de sódio) e concentrada para fornecer um produto bru-to, que foi purificado por HPLC preparativa Método F para fornecer 261 mg(8%) de N-{4-[6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-4-metil-piridazin-3-il]-fenil}-aceta-mida e 74 mg (2%) de N-{4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-5-metil-piridazin-3-il]-fenil}-acetamida como os sais de TFA.
N-{4-[6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-4-metil-piridazin-3-il]-fenil}-acetamida:
1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,56 (d,2H), 4,70-3,30 (m, 9H), 2,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,42 (d, 6H).HPLC (Método D): tr = 2,88 min (99 %).
Exemplo 73 (Procedimento geral I)
N-{3-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il]fenil}acetamida, trifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 132</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 1-(5-bromo-4-metil-piridin-2-il)-4-20 ciclopropil-piperazina e ácido 3-acetilamino-fenilborônico. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ 7,92 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,53-7,40 (m, 2H), 7,34 (s, 1H),7,10-7,05 (m, 1H), 4,05-3,92 (m, 4H), 3,68-3,58 (m, 4H), 2,95-2,85 (m, 1H),2,39 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,15-0,95 (m, 4H).
HPLC (Método D): tr = 2,99 min (94 %).
Exemplo 74 (Procedimento geral I)
3-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, tri-fluoroacetato<formula>formula see original document page 133</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 1-(5-bromo-4-metil-piridin-2-il)-4-ciclopropil-piperazina e ácido 3-(N,N-dimetilamino-carbonnil)-fenilborônico.
1H RMN (300 MHz1 CD3OD): δ 7,96 (s, 1H), 7,62-7,52 (m, 1H),7,52-7,45 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 1H), 4,05-3,88 (m, 4H), 3,68-3,55 (m, 4H),3,11 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,15-0,95 (m, 4H).
(Método D): tr = 3,04 min (98 %).
Exemplo 75 (Procedimento geral I)
N-{4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il]fenil}acetamida, trifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 133</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 1-(5-bromo-4-metil-piridin-2-il)-4-ciclopropil-piperazina e ácido 4-acetamido-fenilborônico. 1H RMN (300MHz, CD3OD): δ 7,90 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,35-7,22 (m, 3H), 4,05-3,88 (m,4H), 3,68-3,55 (m, 4H), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,15-0,95 (m, 4H).
(Método D): tr = 2,68 min (99 %).
Exemplo 76 (Procedimento geral I)
4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-4-metilpiridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, tri-fluoroacetatoO composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 1-(5-bromo-4-metil-piridin-2-il)-4-ciclopropil-piperazina e ácido 4-(N,N-dimetilamino-carbonnil)-fenilborônico.
1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,95 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,46 (d,2H), 7,34 (s, 1H), 4,05-3,88 (m, 4H), 3,68-3,55 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (s,3H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,18-0,95 (m, 4H).HPLC (Método D): tr = 3,04 min (94 %).
Exemplo 77 (Procedimento geral I)
5-1,3-benzodioxol-5-il-2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)pirimidina, dicloridrato
<formula>formula see original document page 134</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 5-bromo-2-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-pirimidina e ácido 3,4-(metilenodióxi)fenilborônico. Pf = 275-279°C.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,0 (brs, 1H), 8,73 (s, 2H), 7,30(s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,76-4,71 (m, 2H), 3,58-3,18(m, 6H), 2,91-2,80 (m, 1H), 1,20-1,12 (m, 2H), 0,86-0,78 (m, 2H).HPLC (Método Rx): tr =11,49 min (100 %).
Exemplo 78 (Procedimento geral I)
N-{4-[6-(4-isopropilperidro-1,4-diazepin-1 -il)piridazin-3-il]fenil}acetamida, tricio rid ratoO composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 1-(6-cloro-piridazin-3-il)-4-isopropil-per-hidro-1,4-diazepina e ácido 4-acetamidofenilborônico. 1HRMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,43 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 5,94 (m, 2H), 7,84 (m,2H), 4,36 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,42 (m, 2H),2,50 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,41 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 354; tr= 0,73 min.
Exemplo 79 (Procedimento geral I)
4-[6-(4-isopropil-per-hidro-1,4-diazepin-1-il)-piridazin-3-il]-fenilamina
<formula>formula see original document page 135</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 1-(6-cloro-piridazin-3-il)-4-isopropil-per-hidro-1,4-diazepina e ácido 4-aminofenilborônico, éster cíclicode pinacol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,82 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 6,76 (m,3H), 3,86 (t, 2H), 3,77 (m, 4H), 2,93 (heptet, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,58 (m, 2H),1,95 (m, 2H), 1,00 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 312; tr = 0,61 min.
Exemplo 80 (Procedimento geral I)
N-{4-[6-(4-ciclopropil-[1,4]diazepan-1 -il)piridazin-3-il]fenil}acetamida, triclori-drato
<formula>formula see original document page 135</formula>O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 1-(6-cloro-piridazin-3-il)-4-ciclopropil-per-hidro-1,4-diazepina e ácido 4-acetamidofenilborônico. 1HRMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,47 (d, 1H), 8,08 (d,1H), 5,94 (d, 2H), 7,85 (d,2H), 4,33 (m. amplo, 1H), 4,12 (m. amplo, 1H), 3,91 (m. amplo, 4H), 3,62 (m.amplo, 2H), 2,97 (hept, 1H), 2,55 ((m. amplo, 1H), 2,43 (m. amplo, 1H), 2,17(s, 3H), 1,24 (m. amplo, 2H), 1,01 (d, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 352; tr= 0,82 min.
Exemplo 81 (Procedimento geral I)
7-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-il]-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina, tricloridrato
<formula>formula see original document page 136</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 3-cloro-6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridazina e 4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina. Ή RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d1H), 8,04 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,50 (m. amplo,2H), 4,26 (m, 2H), 3,61 (m. amplo, 4H), 3,40 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,88 (m.amplo, 1H), 1,23 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 352; tr= 0,83 min.
Exemplo 82 (Procedimento geral I)
3-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)piridazina,tricloridrato
<formula>formula see original document page 136</formula>O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 3-cloro-6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridazina e ácido 1,4-benzodioxano-6-borônico. 1H RMN (400MHz1 DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,05(d, 1H), 4,57 (m. amplo, 2H), 4,32 (m, 4H), 3,63 (m. amplo, 4H), 3,39 (m.amplo, 2H), 2,88 (m. amplo, 1H), 1,23 (m, 2H), 0,82 (m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 339; tr= 0,84 min.
Exemplo 83 (Procedimento geral I)
5-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]-1 H-indol, tricloridrato
<formula>formula see original document page 137</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 68, partindo de 3-cloro-6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridazina e ácido 5-indolborônico. 1H RMN (400 MHz1 DMSOd6) δ11,49 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 5,93 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,57 (d,1H), 7,48 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,70-3,45 (m, 4H), 3,45-3,30 (m,2H), 2,88 (m,1H), 1,21 (m, 2H), 0,83 (m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 320; tr= 0,75 min.
Exemplo 84 (Procedimento geral I)
{4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-íl]fenil}acetonitrila, tricloridrato
<formula>formula see original document page 137</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-pirimidina e ácido 4-cianometl-fenilborônico.
Exemplo 85 (Procedimento geral I)
N-{4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}acetamida, tricloridrato<formula>formula see original document page 138</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-pirimidina e ácido 4-acetamidofenil-borônico.Pf > 275°C.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (d,2H), 5,0 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 3H), 3,35-3,25 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H),2,15 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 340; tr= 0,919 min.
Exemplo 86 (Procedimento geral l)
1 -{4-[2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)pirimidin-5-il]fenil}etanona, tricloridrato
<formula>formula see original document page 138</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-pirimidina e ácido 4-acetilfenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) <5 8,75 (s, 2H), 8,10 (d, 2H), 7,70 (d,2H), 5,10-5,00 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 3H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,25-3,15 (m,2H), 2,65 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 322; tr= 1,07min.
Exemplo 87 (Procedimento geral I)
2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-piridin-3-ilpirimidina, tricloridrato<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-pirimidina e ácido 3-piridilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,15 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,80 (m,2H), 8,05 (m, 1H), 5,15-5,05 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 3H), 3,45-3,35 (m, 2H),3,25-3,10 (m, 2H), 1,40 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 284; tr= 0,38 min.
Exemplo 88 (Procedimento geral -I-)-
2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-piridin-4-ilpirimidina, tricloridrato
<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-pirimidina e ácido 4-piridilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,10 (s, 2H), 8,80 (d, 2H), 8,30 (d,2H), 5,25-5,05 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 3H), 3,55-3,35 (m, 2H), 3,35-3,15 (m,2H), 1,40 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 284; tr = 0,337 min.
Exemplo 89 (Procedimento geral I)
{4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}dimetilamina, tricloridrato<formula>formula see original document page 140</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-pirimidina e ácido N,N-dimetilamino-fenilborônico.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,70 (s, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,55 (d,2H), 5,10-5,00 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 3H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,25 (s, 6H),3,22-3,10 (m, 2H), 1,40 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 326; tr= 0,729 min.
Exemplo 90 (Procedimento geral I)
3-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-N,N-dimetilbenzamida, tricloridrato
<formula>formula see original document page 140</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-pirimidina e ácido 3-(dimetilamino-carbonil)fenilborônico.Pf = 217-220°C.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (s,1H), 7,55 (d,d, 1H), 7,40 (d, 1H), 5,05-4,95 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 3H), 3,35-3,25 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).HPLC-MS (Método G): M+1 = 354; tr= 0,938 min.
Exemplo 91 (Procedimento geral I)
N,N-di-isopropil-4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5'-il)benzamida, cloridrato
<formula>formula see original document page 140</formula><formula>formula see original document page 141</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 4-di-isopropilaminocarbonilfenilborônico.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 8,63 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00(d, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H); 7,33 (d, 1H), 4,60-4,50 (m, 2H), 3,95-3,85(m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 3H), 3,25-3,10 (m, 4H), 1,60-1,50(brs, 6H), 1,25-1,10 (brs, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 410; tr= 1,32 min.
Exemplo 92 (Procedimento geral I)
[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]-(4-metilpiperidin-1 -il)metanona, cloridrato
<formula>formula see original document page 141</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido (4-metilpiperidin-1-il)carbonilfenilborô-nico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,02 (d,2H), 7,50 (d, 2H), 4,65-4,55 (m, 3H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 3H),1,85-1,75 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,40 (d, 6H), 1,25-1,05 (m, 2H), 0,95(d, 3H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 408; tr = 1,31 min.Exemplo 93 (Procedimento geral I)
4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5,-il)-NIN-dimetilbenzamida, cloridrato
<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 4-dimetilaminocarbonilfenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,02 (d,2H), 7,53 (d, 2H), 4,65-4,55 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 3H), 3,35-3,15 (m, 4H),3,13 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 354; tr = 0,93 min.
Exemplo 94 (Procedimento geral I)
[3-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5,-il)fenil]morfolin-4-ilmetanona, cloridrato
<formula>formula see original document page 142</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e N-(morfolin-4-il) 3-boronobenzamida.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,07 (d,1H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,75-4,65 (m, 2H), 3,85-3,43(m, 11H), 3,40-3,20 (m, 4H), 1,40 (d, 6H).
Exemplo 95 (Procedimento geral I)
N-{4-[5-(octa-hidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)pirazin-2-il]fenil}acetamida, clori-drato<formula>formula see original document page 143</formula>
0 composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 2-(5-bromopirazin-2-il)octa-hidro-pirido[1,2-a]pirazina e ácido 4-acetamidofenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,95 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,85 (d,2H), 7,80 (d, 2H), 4,80-4,60 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 3H), 3,45-3,29 (m, 3H),3,15-3,00 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,10-2,05 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 3H), 1,79-1,62 (m,2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 352; tr= 0,92 min.
Exemplo 96 (Procedimento geral I)
4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1 ^IbÍpirazinil-õ-ilJfenol, tricloridrato
<formula>formula see original document page 143</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 4-hidroxifenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,08 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,75 (d,2H), 7,0 (d, 2H), 4,72 (d, 2H), 3,7-3,5 (m, 4H), 3,3 (m, 3H), 1,45 (d, 6H).HPLC-MS (Método G): M+1 = 299; tr = 1,045 min.
Exemplo 97 (Procedimento geral I)
N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]-N-metilamina, tritrifluoroacetato
<formula>formula see original document page 143</formula><formula>formula see original document page 144</formula>
Etapa 1:
Éster de terc-butila de ácido [4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]metilcarbâmico, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 144</formula>
Éster de terc-butila de ácido [4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinÍI-õMOfenilJmetilcarbâmico, ácido trifluoroacético foi prepa-rado por um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 59, partindode 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e terc-butil-N-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-carbamato.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,5 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (d,2H), 7,25 (d, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 2,7 (hept, 1H), 2,6 (m, 4H), 1,45(s, 9H), 1,1 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 412; tr= 1,60 min.
Etapa 2:
Éster de terc-butila de ácido [4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]metilcarbâmico (0,38 g, 0,92 mmol) foi dissolvidoem DCM (10 mL) e TFA (10 ml_) foi adicionado. A mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante 2 h e em seguida evaporada em vá-cuo. O resíduo sólido (20 mg) foi purificado por HPLC preparativa Método B.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,5 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (brs,1H), 7,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 4,45 (d, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,65 (hept, 1H), 3,45(m, 4Η), 3,1 (s, 3Η), 3,0 (m, 2Η), 1,4 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 312; tr= 0,909 min.
Exemplo 98 (Procedimento geral I)
4-isopropil-5'-(4-morfolin-4-ilfenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila, tri-cloridrato
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 4-morfolino-fenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,90 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,18 (d,2H), 8,01 (d, 2H), 4,81-4,75 (m, 2H), 4,20 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,76-3,65(m, 5H), 3,44-3,32 (m, 2H), 1,45 (d, 6H).HPLC-MS (Método G): M+1 = 368; tr = 1,021 min.
Exemplo 99 (Procedimento geral I)
5-1,3-benzodioxol-5-il-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-1,2'-bipirazinila, tri-cloridrato.
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 3,4-metilenodioxifenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,40 (m,2H), 6,95 (d, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,70-4,62 (m, 2H), 3,67-3,57 (m, 3H), 3,42-3,32 (m, 2H), 3,31-3,21 (m, 2H), 1,45 (d, 6H).HPLC-MS (Método G): M+1 = 327; tr= 1,115 min.
Exemplo 100 (Procedimento geral I)
4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5,-il)-2-metoxifenilamina,tricloridrato
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e éster de pinacol de ácido 4-amino-3-metoxifenilborônico.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,80 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,80 (s,1H), 7,65 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,75-4,65 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,70-3,60 (m,3H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 2H), 1,45 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 328; tr= 0,676 min.
Exemplo 101 (Procedimento geral I)
2-cloro-4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)-6-metoxifenol, tricloridrato
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 3-cloro-4-hidróxi-5-metoxifenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,85 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,48 (s,1 Η), 7,43 (s, 1 Η), 4,73-4,65 (m, 2Η), 4,00 (s, 3Η), 3,70-3,60 (m, 3Η), 3,58-3,46 (m, 2Η), 3,35-3,25 (m, 2Η), 1,45 (d, 6Η).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 363, ta = 1,066 min.
Exemplo 102 (Procedimento geral I)
5'-(3,4-dimetoxifenil)-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazÍnila, triclo-ridrato
<formula>formula see original document page 147</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de ácido 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 3,4-dimetoxifenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,55 (brs,1H), 7,45 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 4,6 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,6(m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 1,45 (d, 6H).
13C-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 154,38, 151,64, 151,25, 143,61,140,32, 130,88, 130,36, 120,21, 113,47, 111,03, 60,43, 56,92, 48,79, 43,77,17,53.
HPLC-MS (Método G): M+1 = 343; tr= 1,051 min.
Exemplo 103 (Procedimento geral I)
4-isopropil-5'-(3,4,5-trimetoxifenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila,tricloridrato
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 3,4,5-trimetoxifenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,93 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,20 (s,2H), 4,73-4,68 (m, 2H), 3,95 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 3H), 3,57-3,47 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 2H), 1,45 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 373; tr = 1,106 min.Exemplo 104 (Procedimento geral I)
N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2]bipirazinil-5'-il)benzil]acetamidtricloridrato
<formula>formula see original document page 148</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 4-(N-acetilaminometil)fenilborônico.1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,35(d, 2H), 4,6 (d, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (m, 3H), 3,1-3,4 (m, 4H), 2,05 (s, 3H),1,45 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 354; tr = 0,867 min.
Exemplo 105 (Procedimento geral I)
4,4",-di-isopropil-3,4,5,6,3,",4",,5",,6,"-octa-hidro-2H,2"Ή-[1,2,;5',2";5",1,"]quaterpirazina, ditrifluoroacetato
<formula>formula see original document page 148</formula>
O composto do título foi isolado como um subproduto no Exempio 104.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,9 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 4,65 (d,2H), 3,65 (m, 3H), 3,15-3,4 (m, 5H), 1,4 (d, 6H).
13C-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 155,04, 141,60, 140,50, 131,63,60,40,48,62,43,62,17,45.
Exemplo 106 (Procedimento geral I)4-isopropil-546-metoxipiridin-3-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila^trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de ácido 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,75 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,22(s, 1H), 8,2 (dd, 1H), 7,42 (brs, 3 H), 6,93 (d, 1H), 4,49 (d, 2 H), 4,08 (s, 3 H),3,72-3,41 (m, 5H), 3,20-2,79 (m, 2H), 1,39 (d, 6H).
13C-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 161,82, 150,81, 141,04, 135,90,136,58, 136,12, 128,39, 124,52, 109,14, 56,50, 52,87, 48,49, 45,57, 40,21,14,72.
HPLC-MS (Método G): M+1 = 314; tr= 0,965 min.
Exemplo 107 (Procedimento geral I)
N,N-di-isopropil-4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzamida, triclori-drato
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 1-(5-bromo-piridin-2-il)-4-isopropil-piperazina e ácido 4-((N,N-di-isopropilamino)carbonil)fenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,5 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,75 (d,2H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 4,55 (d, 2H), 3,6-3,9 (m, 7H), 3,4 (t, 2H), 1,55(m, 6H), 1,45 (d, 6H), 1,15 (m, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 409; tr= 1,229 min.Exemplo 108 (Procedimento geral I)
{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}-(4-metilpiperidin-1 -il)meta-nona, tricloridrato
<formula>formula see original document page 150</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 1-(5-bromo-piridin-2-il)-4-isopropil-piperazina e ácido 4-((4-metilpiperdin-1-il)-carbonil)fenilborônico.
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (d, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,55 (d, 2H),7,45 (d, 2H), 6,7 (d, 1H), 4,65 (brs, 1H), 3,75 (brs, 1H), 3,6 (t, 4H), 3,0 (brs,1H), 2,75 (hept, 1H), 2,7 (t, 4H), 1,85-1,6 (m, 3H), 1,4-1,15 (m, 2H), 1,1 (d,6H), 0,95 (d, 3H).
13C-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 170,10, 158,82, 145,90, 146,18,139,50, 135,96, 134,57, 132,00, 128,42, 127,61, 125,91, 125,06, 106,74,54,64, 54,55, 48,47, 48,37, 48,16, 45,38, 44,88, 42,56, 34,71, 33,87, 31,15,21,75, 18,50, 18,43.
HPLC-MS (Método G): M+1 = 407; tr= 1,20 min.
Exemplo 109 (Procedimento geral I)
6'-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-metóxi-[3,3']bipiridinila, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 150</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de ácido 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 2-metóxi-5-piridinaborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,5 (d, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,15 (d,1H), 7,55 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,4-3,9 (m, 6H),1,45 (d, 6H).
13C-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 165,51, 154,05, 144,56, 143,82,140,39, 137,18, 126,29, 125,93, 114,58, 112,86, 60,38, 55,97, 48,93, 45,24,17,74.
Exemplo 110 (Procedimento geral I)
4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)benzonitrila, ditrifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 151</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 4-cianofenil-borônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,1 (d,2H), 7,75 (d, 2H), 4,7 (m, 2H), 3,6 (m, 3H), 3,2-3,5 (m, 4H), 1,4 (d, 6H).
Exemplo 111 (Procedimento geral I)
4-isopropil-5'-(4-trifluorometilfenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 151</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de ácido 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila ácido e 4-(trifluorometil)fenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,15 (d,2H), 7,75 (d, 2H), 4,7 (m, 2H), 3,7-3,55 (m, 3H), 3,4-3,15 (m, 4H), 1,4 (d, 6H).
13C-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 169,07, 154,98, 142,12, 140,85,132,28,127,54,127,19,60,417,43,55,17,45.HPLC-MS (Método G): M+1 = 351; tr= 1,523 min.
Exemplo 112 (Procedimento geral I)
6'-(4-isopropilpiperazin-1 -iO-S-trifluorometil-^.S^bipiridiniía, tricloridrato
<formula>formula see original document page 152</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 1-[5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxabo-rinan-2-il)-piridin-2-il]-4-isopropil-piperazina e 2-bromo-5-trifluorometilpiridina.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,85 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 8,2 (dd,1H), 5,9 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,65 (m, 4H), 2,75 (hept, 1H), 2,6(m, 4H), 1,1 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 351; tr = 1,203 min.
Exemplo 113 (Procedimento geral I)
4-isopropil-5'-[4-(piperidina-1-sulfonil)fenil]-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila, cloridrato
<formula>formula see original document page 152</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 4-(piperidina-1-sulfonil)fenilborônico.1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,75 (s,1H), 8,45 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 7,82 (d,2H), 4,75-4,68 (m, 2H), 3,80-3,55 (m, 4H), 3,45-3,22 (m, 4H), 3,00 (m, 4H),1,68-1,60 (m, 4H), 1,45 (m, 7H).
Exemplo 114 (Procedimento geral I)
4-isopropil-5'-(4-(piperidin-1-il)fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila,tricloridrato
<formula>formula see original document page 153</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 4-(piperidin-1-il)fenilborônico.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,80 (s,1H), 8,52 (s, 1H), 8,18 (d,2H), 7,89 (d, 2H), 4,77-4,68 (m, 2H), 3,74-3,60 (m, 7H), 3,58-3,46 (m, 2H),3,35-3,25 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 4H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,45 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 366; tr= 0,798 min.
Exemplo 115 (Procedimento geral I)
[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1 ^bipirazinil-S-iO^-metilfeniipmetilamina, tricloridrato
<formula>formula see original document page 153</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 4-(dimetilamino)-3-metilfenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,80 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,05 (m,2H), 7,87 (d, 1H), 4,75-4,68 (m, 2H), 3,70-3,58 (m, 3H), 3,54-3,43 (m, 2H),3,37 (s, 6H), 3,33-3,22 (m, 2H), 2,65 (s, 3H),1,45 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 340; tr= 0,718 min.
Exemplo 116 (Procedimento geral I)
5'-(6-Etoxipiridin-3-il)-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila, triclo-ridrato<formula>formula see original document page 154</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 2-etóxi-5-piridinaborônico.
1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,19 (s,1H), 8,10 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,40 (q, 4H), 3,65 (m, 4H), 2,75 (m, 1H), 2,65(m, 4H), 1,42 (t, 3H), 1,10 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 328; Ir = 1,122 min.
Exemplo 117 (Procedimento geral I)
5^benzofuran^-il^-isopropil-S^.S.e-tetra-hidro^H-tl^^bipirazinila, triclori-drato
<formula>formula see original document page 154</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 2-benzofuranborônico.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,46-7,25 (m, 2H), 4,63-4,55 (m, 2H), 3,60-3,45(m, 5H), 3,18-3,06 (m, 2H), 1,32 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 323; tr= 1,354 min.
Exemplo 118 (Procedimento geral I)
5-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5'-il)tiofeno-2-carbonitrila,ditrifluoroacetato<formula>formula see original document page 155</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 5-ciano-2-tiofenoborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,70 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,72 (d,1H), 7,61 (d, 1H), 4,75-4,65 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 3H), 3,40-3,20 (m, 4H),1,42 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 314; tr= 1,147 min.
Exemplo 119 (Procedimento geral I)
4-isopropil-5X2-metilpiridin-4-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazi triclo-ridrato
<formula>formula see original document page 155</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 5-bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila e ácido 2-metil-4-piridinaborônico.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 9,05 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,60 (s1H), 8,50 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 4,90-4,82 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 5H), 3,35-3,24 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,45 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 298; tr = 0,413 min.
Exemplo 120 (Procedimento geral I)
(R)-2-(6-1,3-benzodioxol-5-ilpiridazin-3-il)octa-hidropirido[1,2-a]pirazina, tri-cloridrato
<formula>formula see original document page 155</formula>O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de (R)-2-(6-cloropiridazin-3-il) octa-hidropirido[1,2-a]pirazina e ácido 3,4-metilenodioxifenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (brs, 1H), 8,20 (brs, 1H), 7,50(d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,75-4,55 (m, 2H), 3,80-3,30(m, 6H), 3,20-3,05 (m, 1H), 2,15-1,92 (m, 4H), 1,85-1,65 (m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 339; tr= 0,827 min.
Exemplo 121 (Procedimento geral I)
4-isopropil-5'-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 156</formula>
5-bromo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila (0,50 g, 1,75mmol) foi dissolvido em THF seco e resfriado para -78°C sob uma atmosferade nitrogênio. Uma solução de n-butil-lítio a 1,6 N em hexanos (0,124 g, 1,93mmol) foi adicionada mantendo a temperatura abaixo de -60°C. Cloreto detributilestanho (0,328 g, 1,93 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foideixada atingir a temperatura ambiente. A mistura de reação foi trasferidapara um frasconete de micro-ondas de 5 mL e 2-bromo-5-triflurometilpiridina(0,33 g, 1,93 mmol), dicloreto de trifenilfosfinapaládio(ll) (0,088 g, 0,0615mmol), fluoreto de césio (0,581 g, 3,85 mmols) e TEA (0,389 g, 0,385 mmol)foram adicionados. Esta mistura de reação foi aquecida 1,6 h a 100°C emum forno de micro-ondas. A mistura de reação foi evaporada em vácuo e oresíduo oleoso foi purificado em uma coluna de sílica-gel com DÇM/MeOH(9:1) como eluente. O produto isolado foi tratado com HCI em éter de dietilaseguido por evaporação. Isto forneceu 49 mg (9 %) do composto do título.
HPLC-MS (Método G): M+1 = 352; tr= 1,29 min.
Exemplo 122 (Procedimento geral I)
N-{4-[6-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}acetamida, trifluoroacetatoO composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 59, partindo de 1-(5-bromo-piridin-2-il)-4-ciclo-butil-piperazina e ácido 4-acetamidofenilborônico.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-cfe) δ 8,48 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,65(d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,75 (pent, 1H), 3,45 (d, 2H),3,15 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,2 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,75 (m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 351; tr= 0,74 min.
Exempio 123 (Procedimento geral I)
4-[6-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N,N-dimetil-benzamida, trifluoroa-cetato
<formula>formula see original document page 157</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 1-(5-bromo-piridin-2-il)-4-ciclobutil-piperazina e ácido 4-(dimetilaminocarbonil)-fenilborônico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, 1H), 8,1 (dd, 1H), 7,65 (d,2H), 7,5 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 3,2-4,5 (m, 8H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 2,3(m, 4H), 1,8-1,95 (m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 365; tr= 0,931 min.
Exemplo 124 (Procedimento geral I)
N-{4-[6-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]-2-metoxifenil}acetamida, triclo-ridrato<formula>formula see original document page 158</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 57, partindo de 3-cloro-6-(4-ciclobutil-piperazin-1-il)-piridazina e N-[2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] acetamida.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,57 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,20 (d,1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 4,70-4,60 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,86-3,75 (m,1H), 3,74-3,60 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,50-2,32 (m, 4H), 2,23 (s, 3H),2,00-1,81 (m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 382; tr= 0,787 min.
Exemplo 125 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona, triflu-oroacetato
<formula>formula see original document page 158</formula>
Etapa 1:
4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzonitrila
<formula>formula see original document page 158</formula>
A uma solução de 4-(6-cloro-piridazin-3-il)-benzonitrila (20 g,92,8 mmols) em 1-butanol (150 mL) foi adicionado cloridrato de 1-isopropil-piperazina (29,8 g, 148,5 mmols) e NH4CI (4,96 g, 92,8 mmols). A mistura dereação foi aquecida ao refluxo durante 48 h e em seguida concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma solução de 10% de ácidocítrico em água e filtrada. K2CO3 sólido foi adicionado ao filtrado até pH 9. Oprecipitado foi isolado e lavado com água para fornecer 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzonitrila (20 g, 70 %).
Etapa 2:
Ácido 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridazin-3-il]-benzoico, cloridrato
<formula>formula see original document page 159</formula>
4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzonitrila (10 g,32,6 mmols) foi dissolvida em ácido clorídrico a 6 N (100 mL). A mistura dereação foi aquecida ao refluxo durante 6 h e concentrada sob pressão redu-zida para fornecer 10,3 g (79 %) de ácido 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzoico, cloridrato.
Etapa 3:
A uma solução de ácido 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzoico, cloridrato (2 g, 5 mmols) em CH2CI2 foi adicionado EDAC(1,91 g, 10 mmols) e HOBt (0,81 g, 6 mmols) seguidos por piperidina (2,56 g,mmols). A mistura de reação foi agitada durante 60 h em temperaturaambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna eluindo com CH2CI2 em sílica-gel pa-ra fornecer um produto bruto, que foi também purificado por HPLC (MétodoF) para fornecer 850 mg (43 %) do composto do título como um sal de TFA.
H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,25 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 7,84 (d,2H), 7,50 (d, 2H), 4,51-4,48 (m, 2H), 3,59-3,42 (m, 7H), 3,40-3,16 (m, 4H),1,57-1,49 (m, 4H), 1,45-1,34 (m, 2H), 1,34 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 2,94 min (98 %).
Exemplo 126 (Procedimento geral J){4-[6-(4-ciclopropiimetilpiperazin-1 -iOp«ridaz:in-3-il3fenil}piperidin-1 -ilmetanona,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125 partindo de ácido 4-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzoico, cloridrato e piperidina.
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 8,24 (d, 1H), 7,91-7,81 (m, 3H),7,48 (d, 2H), 4,48-4,43 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,53-3,43 (m, 4H), 3,30-3,09 (m, 4H), 3,02 (d, 2H), 1,53-1,39 (m, 6H), 1,07-0,92 (m, 1H), 0,33 (d,2H), 0,27 (d, 2H).
HPLC (Método D): tr = 3,04 min (98 %).
Exemplo 127 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}morfolin-4-ilmetanona, trifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução de ácido 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzoico, cloridrato (2 g, 5 mmols) em CH2CI2 foi adicionado EDAC(1,91 g, 10 mmols) e HOBt (0,81 g, 6 mmols). Em seguida morfolina (2,61 g,mmols) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 60 h emtemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o produto,que foi também purificado por HPLC Método F. Isto forneceu 600 mg (30 %)do composto do título como um sal de TFA.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,26 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,53 (d,2Η), 4,56-4,46 (m, 2Η), 3,76-3,63 (m, 4Η), 3,57-3,41 (m, 7Η), 3,36-3,35 (m,2Η), 3,22-3,14 (m, 2Η), 1,20 (d, 6H).
HPLC (Método Ε): tr = 2,28 min (95 %).
Exemplo 128 (Procedimento geral J)
(4-hidroximetilpiperidin-1 -il)-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]fenil}-metanona, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de ácido 4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzoico, cloridrato (2,0 g, 5,0 mmols) em CH2Cb foi adicionado EDAC(1,91 g, 10 mmols) e HOBt (0,81 g, 6 mmols). Em seguida uma solução de4-hidroximetil-piperidina (2,56 g, 30 mmols) em CH2CI2 (10 ml) foi adiciona-da. A mistura foi agitada durante 60 h em temperatura ambiente e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel eluindo com CH2CI2 para fornecer um produto bruto,que foi também purificado por HPLC Método F. Isto forneceu 580 mg (28%)do composto do título como um sal de TFA.
HPLC (Método D): tr = 2,32 min (95 %).
Exemplo 129 (Procedimento geral J)
4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, trifluoroa-cetato
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de ácido 4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzoico, cloridrato (2 g, 5 mmols) em CH2CI2 foi adicionado EDAC(1,91 g, 10 mmols), HOBt (0,81 g, 6 mmols) e TEA (4,04 g, 40 mmols). Emseguida dimetilamina, cloridrato (1,63 g, 20 mmols) foi adicionado. A misturade reação foi agitada durante 60 h em temperatura ambiente e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colunaem sílica-gel eluindo com CH2CI2 para fornecer um produto bruto, que foitambém purificado por HPLC Método F. Isto forneceu 800 mg (45 %) docomposto do título como um sal de TFA.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,26 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82 (d,2H), 7,50 (d, 2H), 4,56-4,47 (m, 2H), 3,57-3,40 (m, 5H), 3,22-3,09 (m, 2H),2,96 (m, 3H), 2,85 (m, 3H), 1,23 (d, 6H).HPLC (Método E): tr = 2,25 min (97 %).
Exemplo 130 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)pindazin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona, tri-fluoroacetato
<formula>formula see original document page 162</formula>
A uma solução de ácido 4-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piri-dazin-3-il]-benzoico, cloridrato (2 g, 5 mmols) em CH2CI2 foi adicionado E-DAC (1,91 g, 10 mmols), HOBt (0,81 g, 6 mmols). Em seguida piperidina(2,52 g, 30 mmols) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 60h em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com CH2CI2para fornecer produto bruto, que foi também purificado por HPLC Método Fpara fornecer 600 mg (29 %) do composto do título como um sal de TFA.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,18 (d, 1H), 7,80-7,83 (m, 3H), 7,47(d, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,1-3,7 (m, 11H), 2,03 (m, 2H), 1,39-1,64 (m, 12H).HPLC (Método D): tr = 3,27 min (95 %).
Exemplo 131 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)meta-nona, trifluoroacetato
A uma solução de ácido 4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]benzoico, cloridrato (2 g, 5 mmols) em CH2CI2 foi adicionado EDAC (1,91g, 10 mmols) e HOBt (0,81 g, 6 mmols). Em seguida 1-metil-piperazina (2,0g, 20 mmols) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 60 h emtemperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia de coluna eluindo com CH2CI2 em sílica-gel pa-ra fornecer produto bruto, que foi também purificado por HPLC Método F.Isto forneceu 300 mg (15 %) do composto do título como um sal de TFA.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,01 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,59-7,49(m, 3H), 4,47-4,43 (m, 2H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,50-3,05 (m, 14H), 2,81 (m,3H), 1,23 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 3,04 min (96 %).
Exemplo 132 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}morfolin-4-ilmetanona, trifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 163</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico, cloridrato e morfolina.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,27 (dd, J = 2,4 Hz1 J = 9,6 Hz, 1H)8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H),7,32 (d, J = 9,6 Hz, 1 Η), 4,34-4,30 (m, 2H), 3,73-3,50 (m, 11 Η), 3,46-3,41 (m,2H), 3,25 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H).HPLC (Método D): tr = 3,75 min (93 %).
Exemplo 133 (Procedimento geral J)
4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 164</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico, cloridrato e dimetilamina, cloridrato.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,28 (dd, J = 2,1 Hz1 J = 9,3 Hz, 1H),8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33(d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35-4,30 (m, 2H), 3,64-3,51 (m, 5H), 3,29-3,26 (m, 2H),3,02 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,23 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
HPLC (Método D): tr = 3,73 min (96 %).
Exemplo 134 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona, trifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 164</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico, cloridrato e piperidina.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,29 (dd, J = 2,4 Hz1 J = 9,6 Hz, 1H),8,15 (d, J = 1,8 Hz1 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H),7,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,32-4,27 (m, 2H), 3,62-3,48 (m, 7H), 3,28-3,19 (m,4H), 1,53 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
HPLC (Método D): tr = 4,43 min (95 %).
Exemplo 135 (Procedimento geral J)
(4-hidroximetilpiperidin-1-il)-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}-metanona, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 165</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico, cloridrato e 4-hidroximetil-piperidina.
1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 8,29 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,6 Hz, 1H),8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H),7,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,45-4,32 (m, 3H), 3,65-3,51 (m, 6H), 3,4-3,38 (m,2H), 3,30-3,27 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,90-2,85 (m, 1H), 1,80-1,76 (m,1H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,19-1,09 (m,2H).
HPLC (Método D): tr = 3,79 min (97 %).
Exemplo 136 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)metano-na, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 165</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico, cloridrato e 1-metilpiperazina.
1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 8,29 (dd, J = 2,4, J = 9,6 Hz, 1H),8,16 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H),7,34 (d, J = 9,3 Hz1 1H), 4,32-4,27 (m, 2H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,61-3,44 (m,8H), 3,32-3,01 (m, 6H), 2,80 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exemplo 137 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 166</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 4-[6-(4-(ciclopropilmetil)-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico, cloridrato e piperidina.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,45 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,68 (d,2H), 7,47 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 4,72-3,34 (m, 12H), 3,12 (d, 2H), 1,77-1,49(m, 6H), 1,22-1,11 (m, 1H), 0,80 (q, 2H), 0,47 (q, 2H).
HPLC (Método E): tr = 3,39 min (96 %).
Exemplo 138 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona, trifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 166</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 4-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico, cloridrato e piperidina.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,38-8,28 (m, 2H), 7,73 (d, 2H),7,51 (d, 2H), 7,46-7,41 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,78-3,55 (m, 6H), 3,51-3,35 (m, 4H), 2,93-2,96 (m, 1H), 1,79-1,48 (m, 7H), 1,06-1,04 (m,3 H).
HPLC (Método D): tr = 4,43 min (96 %).
Exemplo 139 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona, trifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 167</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 4-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico, cloridrato e piperidina.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,46 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,68(d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 4,70-4,09 (m, 2H), 4,09-3,35 (m, 10H),3,35-3,28 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 2H), 1,95-1,55 (m, 12H).
HPLC (Método E): tr = 3,46 min (98 %).
Exemplo 140 (Procedimento geral J)
{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}morfolin-4-ilmetanona, trifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 167</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico e morfolina.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,23 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,55-7,52(t, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,66-7,21 (d, 1H), 4,36-4,26 (m, 2H), 3,78-3,40 (m,13H), 3,30-3,17 (s, 2H), 1,29 (d, 6H). HPLC (Método C): tr = 3,95 min (96 %).Exemplo 141 (Procedimento geral J)
{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}piperidin-1 -ilmetanona, trifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 168</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico e piperidina.
1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 8,31 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,64 (d,2H), 7,52 (t, 2H-), 7,37 (d, 2H), 3,65-3,55 (m, 7H), 3,34 (d, 2H), 3,29 (t, 4H),1,60-1,42 (d, 6H), 1,29 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 4,03 min (97 %).
Exemplo 142 (Procedimento geral J)
3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, trifluoroace-tato
<formula>formula see original document page 168</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico e dimetilamina, cloridrato.
1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 8,26 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,56-7,51(dd, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,41-7,33 (dd, 2H), 4,33 (d, 2H), 3,64-3,54 (m, 5H),3,29 (t, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,29 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 2,52 min (97 %).
Exemplo 143 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)metanona, trifluoroacetato<formula>formula see original document page 169</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico, cloridrato e 1-metilpiperazina.
1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 8,41-8,32 (m, 2H), 7,77 (d, 2H),7,62 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 4,62-4,21 (m, 2H), 4,01-3,35 (m, 11H), 3,25-3,05(m, 2H), 3,05-2,78 (m, 3H), 2,52-2,12 (m, 2H), 2,12-1,98 (m, 4H), 1,98-1,51(m, 6H).
Exemplo 144 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}-(4-metilpiperazin-1 -il)metanona, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 169</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 3-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico, cloridrato e 1-metilpiperazina.
7,73 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 5H), 3,78-3,31(m, 9H), 3,09-3,30 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 4H), 0,92-1,14 (m, 4H).
HPLC (Método D): tr = 4,43 min (96 %).
Exemplo 145 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]fenil}-(4-metoximetilpiperidin-1 -il)-metanona, trifluoroacetato
HPLC (Método C): tr = 4,29 min (96 %).
H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,41 (s, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H),<formula>formula see original document page 170</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico, cloridrato e 4-metoximetil-piperidina, clo-ridrato.
(d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 4,72-4,45 (m, 2H), 4,22-3,35 (m, 8H), 3,32(s, 3H), 3,29-3,27 (m, 2H), 3,21-2,95 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 1H), 1,95-1,82(m, 2H), 1,75-1,62 (m, 1H), 1,42 (d, 6H), 1,41-1,15 (m, 2H).
HPLC (Método D): tr = 4,34 min (97 %).
Exemplo 146 (Procedimento geral J)
4-[6-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, trifluoroa-cetato
<formula>formula see original document page 170</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-benzoico e dimetilamina.
1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H) 7,68 (d,2H), 7,50 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 4,75-4,50 (m, 2H), 3,85-3,45 (m, 4H), 3,25-3,17 (m, 3H), 3,15-3,02 (m, 6H), 2,33-2,15 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 6H).HPLC (Método D): tr = 4,83 min (97 %).
Exemplo 147 (Procedimento geral J)
{4-[6-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)piridin-3-il]fenil}morfolin-4-ilmetanona, trifluo-
<formula>formula see original document page 170</formula>
H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,70roacetato
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 3-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzoico e morfolina. 1H RMN (300 MHz1CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 8,05 (d, 1H) 7,68 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,10 (d, 1H),4,80-3,30 (m, 17H), 2,30-2,15 (m, 2H), 1,90-1,55 (m, 6H).
HPLC (Método D): tr = 4,77 min (96 %).
Exemplo 148 (Procedimento geral J)
3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, triflu-oroacetato
<formula>formula see original document page 1701</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-4-metil-piridin-3-il]-benzoico e dimetilamina, cloridrato. 1HRMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,41 (s,1H), 7,20 (s, 1H), 4,81-3,35 (m, 9H), 3,12 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,36 (s, 3H),1,42 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 3,95 min (97 %).
Exemplo 149 (Procedimento geral J)
3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, triflu-oroacetatoO composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-5-metil-piridin-3-il]-benzoico e dimetilamina, cloridrato. 1HRMN (300 MHz1 CD3OD) δ 8,42 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,67 (s,1H), 7,56 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 3,88-3,70 (m, 2H), 3,70-3,51 (m, 3H), 3,47-3,32 (m, 3H), 3,28-3,15 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,43 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 4,14 min (98 %).
Exemplo 150 (Procedimento geral J)
4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, triflu-oroacetato
<formula>formula see original document page 172</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-5-metil-piridin-3-il]-benzoico e dimetilamina, cloridrato. 1HRMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,43 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,53 (d,2H), 3,91-3,72 (m, 2H), 3,70-3,51 (m, 3H), 3,47-3,32 (m, 3H), 3,21-3,09 (m,4H), 3,04 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,43 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 4,11 min (95 %).
Exemplo 151 (Procedimento geral J)
4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida, triflu-oroacetato<formula>formula see original document page 173</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-4-metil-piridin-3-il]-benzoico e dimetilamina, cloridrato. 1HRMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,95 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,35 (s,1H), 4,73-3,35 (m, 9H), 3,13 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,42 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 3,93 min (98 %).
Exemplo 152 (Procedimento geral J)
4-[4-isopropil-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 173</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 125, partindo de ácido 4-[4-isopropil-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzoico e dimetilamina, cloridrato.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,87 (s, 1H), 7,67 (t, 4H), 4,90-3,31 (m, 9H),3,15 (s, 3H), 3,08-3,05 (m, 4H), 1,44 (d, 6H), 1,27 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 3,46 min (99 %).
Exemplo 153 (Procedimento geral K)
1 -ciclopropilmetil-4-[5-(4-piperidin-1 -ilmetilfenil)piridin-2-il]piperazina, trifluo-roacetato<formula>formula see original document page 174</formula>
Etapa 1:
4-[6-(4-Cilopropilmetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzonitrila
<formula>formula see original document page 174</formula>
1-ciclopropilmetil-piperazina (13 g, 94 mmols) foi misturada com4-(6-cloro-piridin-3-il)-benzonitrila (5 g, 23 mmols). A mistura foi aquecida a140°C durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente epurificada por cromatografia de coluna (EtOAc : petroléter =1:1) em sílica-gel para fornecer 2,7 g (43 %) de 4-[6-(4-cilopropilmetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzonitrila.
Etapa 2:
4-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-benzaldeído
<formula>formula see original document page 174</formula>
A uma solução de 4-[6-(4-cilopropilmetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzonitrila (2,0 g , 6,3 mmols) dissolvida em THF (40 ml_) foi adicionadoDIBAL-H (25 mL, 1 N) a -40°C. A mistura foi agitada 2 h a -40°C e em segui-da CH3OH (15 mL), água (100 mL) e NaOH a 1 N (15 mL) foi adicionado a -40°C. A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 300 mL). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com água (3 χ 50mL), secos (Na2S04) e concen-trados sob pressão reduzida para fornecer 1,7 g (51 %) de 4-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzaldeido.
Etapa 3:
A uma solução de 4-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzaldeído (1,7 g, 3,18 mmols) dissolvida em THF (15 mL) foi adicionadoágua (0,05 mL), piperidina (0,33 g, 3,8 mmols), ácido acético (0,01 mL) eNaCNBH3 (400 mg, 6,4 mmols). A mistura foi agitada durante a noite a 60°Ce concentrada para fornecer um produto bruto, que foi também purificado porHPLC Método F para fornecer 540 mg (26 %) do composto do título comoum sal de TFA.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,28 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,56 (d,2H), 7,45 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 4,27-4,21 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,77-3,72(m, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 4H), 3,00 (d, 2H), 2,82-2,75 (m,2H), 1,77-1,42 (m, 5H), 1,29-1,25 (m, 1H), 1,00-0,95 (m, 1H), 0,32-0,58 (m,2H), 0,26-0,24 (m, 2H).
HPLC (Método D): tr = 3,76 min (96 %).
Exemplo 154 (Procedimento geral K)
{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzil}dimetilamina, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 175</formula>
O composto do titulo foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzaldeído e dimetilamina, cloridrato.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,30 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,62 (d,2H), 7,48 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 4,33-4,29 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,62-3,48(m, 5H), 3,28-3,15 (m, 2H), 2,73 (s, 6H), 1,26 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 2,69 min (98 %).
Exemplo 155 (Procedimento geral K)
3-(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)-6-(4-piperidin-1 -ilmetilfenil)piridazina, trifluoroa-cetato<formula>formula see original document page 176</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzaldeído e piperidina.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,06 (d, J = 9.9 Hz1 1H), 7,80 (d, J =8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz1 2H), 4,44-4,38 (m,2H), 4,18 (m, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,51-3,30 (m, 5H), 3,16-3,07 (m, 2H),2,85-2,78 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 9H),1,34-4,22 (m, 1H).
HPLC (Método D): tr = 3,69 min (86 %).
Exemplo 156 (Procedimento geral K)
1 -{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]benzil}-4-metilpiperazina, trifluoro-acetato
<formula>formula see original document page 176</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzaldeído e 1-metilpiperazina.
1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 8,33 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,66 (d,2H), 7,53 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 4,57-4,31 (m, 4H), 3,65-3,53 (m, 13H), 3,31-3,23 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,28 (d, 6H).
HPLC (Método C): tr = 2,59 min (93 %).
Exemplo 157 (Procedimento geral K)
(1 -{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]benzil}piperidin-4-il)metanol, tri-fluoroacetato<formula>formula see original document page 177</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzaldeído e 4-hidroximetilpiperidina.
1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 8,32 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,61 (d,2H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 4,34-4,29 (m, 2H), 4,21 (m , 2H), 3,62-3,22(m, 11H), 2,94-2,86 (m, 2H), 1,87-1,67 (m, 3H), 1,29-1,25 (m, 8H).
HPLC (Método C): tr = 2,82 min (97 %).
Exemplo 158 (Procedimento geral K)
1 -isopropil-4-[5-(4-piperidin-1 -ilmetilfenil)piridin-2-il]piperazina, trifIuoroacetato
<formula>formula see original document page 177</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzaldeído e piperidina.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,27 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,59 (d,2H), 7,45 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 4,31-4,26 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,56-3,45(m, 4H), 3,31-3,17 (m, 4H), 2,84-2,76 (m, 2H), 1,82-1,44 (m, 6H), 1,24 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 4,45 min (87 %).
Exemplo 159 (Procedimento geral K)
{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]benzil}dimetilamina, trifluoroace-tato<formula>formula see original document page 178</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzaldeído e dimetilamina, cloridrato.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,13-8,06 (m, 3 H), 7,67-7,61 (m,H), 4,38(s, 2 H), 3,89-3,32 (m, 6 H), 2,88 (s, 6 H), 1,41 (d, 6 H).
HPLC (Método C): tr = 3,79 min (96 %).
Exemplo 160 (Procedimento geral K)
3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(4-piperidin-1-ilmetilfenÍl)piridazina, trifluoroace-tato
<formula>formula see original document page 178</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzaldeído e piperidina.
1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 8,12-8,05 (m, 3H), 7,67-7,60 (m,3H), 4,35 (s, 2H), 3,89-3,35 (m, 8H), 2,98 (t, 2H), 1,95-1,64 (m, 5H), 1,62-1,48 (m, 1H), 1,41 (d, 6H).
Exemplo 161 (Procedimento geral K)
3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-[4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]piridazina,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 178</formula>O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzaldeído e 1-metil-piperazina.
1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 8,19 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,76 (d,1H), 7,62 (d, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,78-3,32 (m, 10H), 3,19-3,02 (m, 4H), 2,90(s, 3H), 1,95-1,64 (m, 5H), 1,62-1,48 (m, 1H), 1,41 (d, 6H).
HPLC (Método C): tr = 3,74 min (97 %).
Exemplo 162 (Procedimento geral K)
(1-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]benzil}piperidin-4-il)metanol,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 179</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzaldeído e 4-hidroximetilpiperidina.
1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 8,05-8,11 (m, 3 H), 7,58-7,67 (m,3 H), 4,36 (s, 2 H), 3,78-3,38 (m, 10 H), 2,99-3,12 (m, 4 H), 1,46-2,05 (m, 5H), 1,41 (d, 6H).
HPLC (Método C): tr = 3,94 min (96 %).
Exemplo 163 (Procedimento geral K)
4-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]benzil}morfolina, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 179</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzaldeído e morfolina.1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 8,12-8,06 (m, 3 Η), 7,70-7,59 (m,3 Η), 4,43 (s, 2 Η), 4,33-3,23 (m, 14 Η), 1,41 (d, 6 Η).
Exemplo 164 (Procedimento geral Κ)
1 -ciclopentil-4-[5-(4-piperidin-1 -ilmetilfenil)piridin-2-il]piperazina, trifluoroace-tato
<formula>formula see original document page 180</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzaldeído e piperidina.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,26-8,22 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,47(d, 2H), 7,27 (d, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,55-3,42 (m,3H), 3,36 (d, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,08 (d, 2H), 1,85-1,51 (m, 11H),1,41-1,30 (m, 1H).
HPLC (Método D): tr = 2,43 min (98 %).
Exemplo 165 (Procedimento geral K)
1-ciclopropil-4-[5-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)piridin-2-il]piperazina, trifluoroace-tato
<formula>formula see original document page 180</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-benzaldeído e piperidina.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,46 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,71 (d2H), 7,57 (d, 2H), 7,18-7,13 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,18-3,72 (m, 4H), 3,65-3,35 (m, 6H), 3,08-2,82 (m, 3H), 1,99-1,62 (m, 5H), 1,39-1,61 (m, 1H), 1,05-1,15 (m, 2H), 1,05-0,89 (m, 2H).HPLC (Método C): tr = 4,43 min (99 %).
Exemplo 166 (Procedimento geral K)
3-(4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -il)-6-(4-piperidin-1 -ilmetilfenil)piridazina, triflu-oroacetato
<formula>formula see original document page 181</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzaldeído e piperidina.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,24 (d, 1H), 8,08 (d, 2H) 7,80 (d,1H), 7,70 (d, 2H), 4,89-2,85 (m, 12H), 3,22-2,92 (m, 4H), 2,05-1,89 (m, 2H),1,89-1,75 (m, 3H), 1,65-1,45 (m, 1H), 1,25-1,06 (m, 1H), 0,83-0,78 (m, 2H),0,52-0,40 (m, 2H).
HPLC (Método D): tr = 3,04 min (98 %).
Exemplo 167 (Procedimento geral K)
3-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-6-(4-piperidin-1 -ilmetilfenil)piridazina, trifluoroa-cetato
<formula>formula see original document page 181</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzaldeído e piperidina.
H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 12,00 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,81 (d,1H) 7,62 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 4,25-4,00 (m, 4H), 3,65-3,40 (m, 5H), 2,85-2,40 (m, 6H), 2,15-1,95 (m, 3H), 1,95-1,85 (m, 3H), 1,52-1,31 (m, 2H), 0,91(d, 2H).
HPLC (Método D): tr = 4,01 min (96 %).
Exemplo 168 (Procedimento geral K)4-{4-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -i[)pirimidin-5-il]benzil}morfolina, tricloridrato
<formula>formula see original document page 182</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 153, partindo de 4-[2-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-benzaldeído e morfolina.
1H RMN (300 MHz1 DMSOd6) δ 11,6 (brs, 1H), 11,3 (brs, 1H),8,85 (s, 2H), 7,81-7,71 (m, 4H), 4,82-4,69 (m, 2H), 4,40-4,30 (m, 2H), 4,00-3,77 (m, 4H), 3,61-3,42 (m, 4H), 3,34-3,00 (m, 6H), 2,92-2,79 (m, 1H), 1,25-1,15 (m, 2H), 0,86-0,77 (m, 2H).
HPLC (Método Rx): tr = 3,88 min (98 %).
Exemplo 169 (Procedimento geral L)
N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}acetamida, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 182</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 170, partindo de 3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-fenilamina e acetilcloreto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)δ 10,08 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 5,97 (d, 1H), 7,62 (t, 2H), 7,53 (d,1H), 7,40 (t, 1H), 4,60 (d, 2H), 3,61-3,50 (m, 3H), 3,34-3,25 (m, 2H), 3,16-3,13 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,28 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 2,28 min (96 %).
Exemplo 170 (Procedimento geral L)
N-{3-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}acetamida<formula>formula see original document page 183</formula>
Etapa 1:
3-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-6-(3-nitro-fenil)-piridazina
<formula>formula see original document page 183</formula>
A uma solução de 3-cloro-6-(3-nitro-fenil)-piridazina (10,0 g, 424mmols) em n-BuOH (150 mL) foram adicionado 1-ciclopropil-piperazina (8,55g, 678 mmols) e NH4CI (2,27 g, 424 mmols) e a mistura foi agitada durante48 h a 80°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foidiluído com água. Após alcalização com amônia, a mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato foi seco (Na2SO4) e concentrado para fornecer 7,2g de 3-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-6-(3-nitro-fenila)-piridazina bruta.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,22(d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89-7,66 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 3,69-3,65 (m, 4H),2,80-2,76 (m, 4H), 1,78-1,65 (m, 1H), 0,54-0,38 (m, 4H).
Etapa 2:
3-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-fenilamina
<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma solução de 3-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-6-(3-nitro-fenil)-piridazina (3,60 g, 11 mmols) em etanol (18 mL) foi adicionada à água (30mL) e Fe pulverizado (1,86 g, 33 mmols). A mistura foi agitada durante 3 h a80°C. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi extraído com CH2CI2. Afase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada parafornecer 2,32 g (71 %) de 3-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-fenilamina.
Etapa 3:
A uma solução de 3-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-fenilamina (400 mg, 1,36 mmol) em CH2CI2 (25 mL) foi adicionada trietilami-na (275 mg, 2,72 mmols). Em seguida cloreto de acetila (171 mg, 2,18 mmo-Is) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. A reação foi saciada com água (15 mL) e as fa-ses foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca(Na2SO4) e concentrada para fornecer um produto bruto, que foi recristaliza-do de MeOH. Isto forneceu 201 mg (48 %) do composto do título.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,09 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H),7,44-7,39 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 3,69-3,65 (m, 4H), 2,80-2,76 (m, 4H), 2,15(s, 3H), 1,74-1,71 (m, 1H), 0,54-0,49 (m, 4H).
HPLC (Método D): tr = 2,82 min (95 %).
Exemplo 171 (Procedimento geral L)
{3-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}amida de ácido ciclopropa-nocarboxílico
<formula>formula see original document page 184</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 170, partindo de 3-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-fenilamina e cloreto de ciclopropanocarbonila. 1H RMN (300MHz, CD3OD) δ 8,08 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,44-7,39 (m,1H), 7,33 (d, 1H), 3,69-3,65 (m, 4H), 2,80-2,77 (m, 4H), 1,79-1,71 (m, 2H),0,97-0,94 (m, 2H), 0,89-0,85 (m, 2H), 0,55-0,49 (m, 4H).
HPLC (Método D): tr = 3,18 min (97 %).
Exemplo 172 (Procedimento geral L)
N-{4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}acetamida, trifluoroace-tato<formula>formula see original document page 185</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 170, partindo de 4-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-fenilamina e cloreto de acetila.1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ8,31 (d, 1H), 7,96-7,88 (m, 3H), 7,81 (d, 2H), 4,20-3,95 (m, 4H), 3,70-3,58(m, 4H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,14-0,96 (m, 4H).
HPLC (Método D): tr = 2,74 min (98 %).
Exemplo 173 (Procedimento geral L)
{4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]fenil}amida de ácido ciclopropa-nocarboxílico
<formula>formula see original document page 185</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 170, partindo de 4-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-fenilamina e cloreto de ciclopropanocarbonila. 1H RMN(300 MHz1 DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,67 (d, 2H),7,30 (d, 1H), 3,57-3,54 (m, 4H), 2,64-2,62 (m, 4H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,65-1,62 (m, 1H), 0,78 (d, 4H), 0,43-0,41 (m, 2H), 0,35-0,30 (m, 2H).
HPLC (Método D): tr = 2,52 min (93 %).
Exemplo 174 (Procedimento geral L)
{4-[6-(4-ciclopropilperidro-1,4-diazepin-1-il)piridazin-3-il]-fenil}amida de ácidociclopropanocarboxílico, tricloridrato<formula>formula see original document page 186</formula>
0 composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 176, partindo de 4-[6-(4-isopropil-per-hidro-1,4-diazepin-1-il)-piridazin-3-il]-fenilamina e ácido ciclopropanocarboxílico.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (m,2H), 7,85 (m, 2H), 4,22 (m. amplo, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,71 (m. amplo, 4H),3,30 (m, 1H), 2,48 (m. amplo, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,00 (m, 4H),0,91 (m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 378; tr= 0,96 min.
Exemplo 175 (Procedimento geral L)
N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]-2,2-dimetilpropionamida, cloridrato
<formula>formula see original document page 186</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 176, partindo de 4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenilamina e ácido terc-butilcarboxílico.
Exemplo 176 (Procedimento geral L)
[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]amida de ácidotetra-hidropiran-4-carboxílico, tricloridrato
<formula>formula see original document page 186</formula>
HPLC-MS (Método G): M+1 = 382; tr = 1,23 min.<formula>formula see original document page 187</formula>
Uma mistura de ácido tetra-hidro-2H-piran-4-carboxílico (0,313g, 2,19 mmols), HOBt (0,368 g, 2,40 mmols), EDAC (0,46 g, 2,40 mmols) eTEA (0,243 g, 2,40 mmols) em DMF (5mL) foi agitada em temperatura ambi-ente durante 5 min. Uma solução de 4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenilamina (0,35 g, 2,19 mmols) em DMF (5 mL) foi adi-cionada. A mistura de reação foi agitada durante mais 48 h. A mistura dereação foi purificada por HPLC preparativa Método B 240 mg de um sal deTFA. O sal de TFA foi dissolvido em MeOH e HCI em éter de dietila foi adi-cionada. A evaporação dos voláteis em vácuo forneceu 186 mg (18 %) docomposto do título.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,90 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,95 (d,2H), 7,70 (d, 2H), 4,55-4,45 (m, 2H), 3,95-3,87 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 5H),3,40-3,30 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 4H),1,30 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 410; tr = 1,037 min.
Exemplo 177 (Procedimento geral L)
N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]-N-metilacetamida, tricloridrato
<formula>formula see original document page 187</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 170, partindo de N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5'-il)fenil]-N-metilamina e anidrido de ácido acético.1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,95 (s, 1Η), 8,60 (s, 1Η), 8,04 (d, 2Η), 7,35(d, 2H), 4,80-4,72 (m, 2H), 3,73-3,62 (m, 5H), 3,40-3,28 (m, 5H), 1,95 (brs,3H), 1,45 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 354; tr= 1,27 min.
Exemplo 178 (Procedimento geral L)
[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]metilamida deácido ciclopropanocarboxílico, tricloridrato
<formula>formula see original document page 188</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 176, partindo de N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]-N-metilamina e ácido ciclopropanocarboxí-lico.
1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,05 (d,2H), 7,55 (d, 2H), 4,80-4,70 (m, 2H), 3,72-3,55 (m, 5H), 3,40-3,25 (m, 5H),1,57-1,50 (m, 1H), 1,45 (d, 6H), 0,95 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 380; tr = 1,10 min.
Exemplo 179 (Procedimento geral L)
N-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)-2-metoxifenil]ace-tamida, tricloridrato
<formula>formula see original document page 188</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 170, partindo de 4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro^H-fl^^bipirazinil-õMO^-metoxifenilamina e anidrido de ácido acético.1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,75 (s, 1 Η), 8,40 (s, 1Η), 8,15 (d,1 Η), 7,60 (s, 1 Η), 7,45 (d, 1 Η), 4,72-4,65 (m, 2Η), 4,00 (s, 3Η), 3,68-3,58 (m, 3Η), 3,40-3,22 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,45 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 370; tr= 1,004 min.
Exemplo 180 (Procedimento geral L)
[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenil]amida de ácidociclo-hexanocarboxílico, cloridrato
<formula>formula see original document page 189</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 176, partindo de ácido ciclo-hexilcarboxílico e 4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenilamina.
HPLC-MS (Método G): M+1 = 408; tr= 1,34 min.
Exemplo 181 (Procedimento geral M)
2-[4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)phenóxi]-N,N-dimetilacetamida, tricloridrato
<formula>formula see original document page 189</formula>
4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-il)fenol(0,15 g, 0,404 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL) em um frasconete de mi-cro-ondas de 5 mL. NaH (0,039 g, 1,62 mmol) foi adicionado lentamente e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. CIoro-N1N-dimetilacetamida (0,147 g, 1,21 mmol) foi adicionada e a mistura de reaçãofoi aquecida durante 2,5 h a 130°C em um forno de micro-ondas. A misturade reação foi evaporada em vácuo e o resíduo foi redissolvido em uma mis-tura de DCM e água. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraídacom DCM (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram evapora-dos, redissolvidos em MeOH e purificados por HPLC preparativa Método B.Isto forneceu um óleo que foi tratado com HCI em éter de dietila para forne-cer um material sólido. A recristalização de acetona e MeOH forneceu 75 mg(41 %) do composto do título.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,75 (s, 1H ), 8,35 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,1 (d,2H), 4,65 (d, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,2-3,5 (m, 6H), 3,1 (s, 3H), 2,95 (s, 3H),1,45 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 384; tr = 0,995 min.
Exemplo 182 (Procedimento geral N)
5'-[4-(1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil]-4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipirazinila, tricloridrato
<formula>formula see original document page 190</formula>
Uma mistura de 4-(4-isopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipira-zinil-5'-il)fenilamina (0,34 g, 1,14 mmol), cloreto de 3-cloro-1-propanos-sulfonila (0,20 g, 1,14 mmol) e TEA (0,12 g, 1,14 mmol) em DMF foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora. NaH (0,055 g, 2,29 mmol) foi adi-cionado e a agitação foi continuada 5 h. A mistura de reação foi transferidapara um frasconete de micro-ondas (20 mL) e aquecida durante 1000 s a80°C em um forno de miçro-ondas. A mistura de reação foi evaporada emvácuo e redissolvida em uma mistura de DCM e água. As fases foram sepa-radas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 χ 25 mL). Os extratos orgâ-nicos combinados foram evaporados em vácuo, redissolvido em MeOH epurificados por HPLC preparativa Método B. Isto forneceu 220 mg de umsólido que foi redissolvido em MeOH e tratado com HCI em éter de dietila.
Os voláteis foram evaporados para fornecer 126 mg (22 %) do composto dotítulo.1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,05 (s, 1Η), 8,5 (s, 1Η), 7,86 (d, 2Η), 7,4 (d,2Η), 4,75 (d, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,65 (m, 7H), 3,5 (t, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,45 (d,6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 =402;tr= 1,114 min.
Exemplo 183 (Procedimento geral A)
6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-[3,3']bipiridinila, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 191</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 1-isopropilpiperazina e 6-cloro-[3,S1Jbipiridinila.
1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 1,25 (d, 6 H), 2,19 (t, 2 H), 3,40-3,59 (m, 5 H), 4,37 (d, 2 H), 7,26 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,34 (s,1H), 8,71-8,64 (m, 2H), 8,93 (s, 1H).
HPLC (Método D): tr = 2,51 min (98 %).
Exemplo 184 (Procedimento geral A)
6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-[3,4']bipiridinila, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 191</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 1-isopropilpiperazina e 6-cloro-[3,4']bipiridinila.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 1,09 (d, 6H), 3,15 (t, 2H), 3,36 (t, 2H),3. 56-3,46 (m, 3H), 4,57 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 8,16 (dd, 3H), 8,58 (d, 3H).
HPLC (Método D): tr = 2,53 min (99 %).
Exemplo 185 (Procedimento geral A)6'-(4-isopropilpiperazin-1 -!^-^,S^bipiridinila, trifluoroacetato
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 1-isopropilpiperazina e 6'-cloro-[2,3']bipiridinila.
1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 8,75-8,63 (m, 2H), 8,58-8,47 (m, 1H),8,28-15 (m, 2H), 7,87 (t, J = 6,3, 7,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,61(d, J = 14,1 Hz, 2H), 3,75-3,52 (m, 3H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,20-3,43 (m, 2H),1,39 (d, J = 6,9 Hz1 6H).
HPLC (Método C): tr = 2,45 min (97 %).
Exemplo 186 (Procedimento geral A)6'-(4-etilpiperazin-1-il)-[2,3']bipiridinila
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 1-etilpiperazina e 6'-cloro-[2,3']bipiridinila.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J =4,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 5,90-7,70 (m, 2H), 7,35-7,24 (m,1H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,63 (t, J = 5,1 Hz1 4H),2,52 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
HPLC (Método C): tr = 2,23 min (97 %).
Exemplo 187 (Procedimento geral A)
6'-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-metil-[2,3']bipiridinila, trifluoroacetato<formula>formula see original document page 193</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 1-isopropil-piperazina e 6'-cloro-6-metil-[2,3']bipiridinila.
1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 8,44 (d, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,01 (dd,1H), 7,83 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,60-3,40 (m, 3H),3,31 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,25 (d, 6H).
HPLC (Método C): tr = 2,70 min (100 %).
Exemplo 188 (Procedimento geral A)
6'-(4-etilpiperazin-1-il)-6-metil-[2,3']bipiridinila
<formula>formula see original document page 193</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 1-etil-piperazina e 6'-cloro-6-metil-[2,3']bipiridinila.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,66 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,70 (t,1H), 7,51 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,63 (d, 4H), 2,65-2,40 (m, 9H),1,15 (t,3H).
HPLC (Método C): tr = 2,42 min (98 %).
Exemplo 189 (Procedimento geral A)
2-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]quinolina, trifluoroacetato<formula>formula see original document page 194</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 2-(6-cloro-piridin-3-il)-quinolina e1 -isopropil-piperazina.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,87 (s, 1H), 8,40-8,25 (m, 2H),8,04 (d, 1H), 5,95-7,85 (m, 2H), 7,80-7,60 (m, 1H), 7,58-7,48 (m, 1H), 6,96(d, 1H), 3,67 (t, 4H), 2,80-2,65 (m, 5H), 1,13 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 3,40 min (97 %).
Exempio 190 (Procedimento geral A)
N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridazin-3-il]fenil}acetamida, trifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 194</formula>
Etapa 1:
N-[3-(6-cloro-5-metil-piridazin-3-il)-fenil]-acetamida e N-[3-(6-cloro-4-metil-piridazin-3-il)fenil]acetamida
<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma solução de ácido 3-acetamidofenilborônico (6,6 g, 37mmols), 3,6-dicloro-4-metil-piridazina (5 g, 31 mmols) e Pd(PPh3)4 (3,5 g, 3mmols) em DMF (180 mL, desgaseificada) foi agitada em temperatura ambi-ente durante 1 hora. Em seguida carbonato de sódio (12,3 g em 45 mL água,desgaseificada) foi adicionado. A mistura foi aquecida com agitação a 80°Cdurante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 ml_), lavado com salmoura,seco sobre sulfato de sódio e concentrado. O resíduo foi purificado por cro-matografia de coluna em sílica-gel (éter de EtOAc/petróleo = 1:1) para forne-cer 3 g (38 %) de uma mistura de N-[3-(6-cloro-5-metil-piridazin-3-il)-fenil]-acetamida e N-[3-(6-cloro-4-metil-piridazin-3-il)-fenil]-acetamida, que foi usa-da diretamente na estapa seguinte.
Etapa 2:
A mistura de isômeros (1,5 g, 5,9 mmols) da etapa anterior e 1-isopropil-piperazina (3,7 g, 28,5 mmols) foi aquecida a 200°C sob uma at-mosfera de nitrogênio durante 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatu-ra ambiente e diluída com diclorometano (30 mL). A mistura foi lavada comsalmoura, seca (sulfato de sódio) e concentrada para fornecer um produtobruto, que foi purificado por HPLC preparativa Método F para fornecer 358mg (11%) de N-{3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-4-metil-piridazin-3-il]-fenil}-acetamida e 195 mg (6 %) de N-{3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-5-metil-piridazin-3-il]-fenil}-acetamida como os sais de TFA.
N-{3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-4-metil-piridazin-3-il]-fenil}-acetamida, trifluoroacetato:
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 7,90 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63-7,55(m, 2H), 7,43-7,35 (m, 1H), 4,61 (dd, 2H), 3,72-3,56 (m, 3H), 3,56-3,45 (m,2H), 3,35-3,20 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,37 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 2,85 min (96 %).
Exemplo 191 (Procedimento geral A)
N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridazin-3-il]fenil}acetamida, trifluo-roacetato
<formula>formula see original document page 195</formula>
O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo195.
1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 8,23 (s, 1 Η), 7,98 (t, 1 Η), 7,68-7,55(m, 3Η), 4,12-3,98 (m, 2Η), 3,70-3,54 (m, 3Η), 3,50-3,30 (m, 4Η), 2,58 (s,3Η), 2,18 (s, 3Η), 1,39 (d, 6Η).
HPLC (Método D): tr = 3,30 min (97 %).Exemplo 192 (Procedimento geral A)
3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 196</formula>
Etapa 1:
3-(6-cloro-5-metil-piridazin-3-il)-N,N-dimetil-benzamida e 3-(6-cloro-4-metil-piridazin-3-il)-N,N-dimetil-benzamida
<formula>formula see original document page 196</formula>
Uma solução de ácido N,N-dimetilbenzamida-3-borônico (7 g,36,5 mmols), 3,6-dicloro-4-metil-piridazina (5 g, 30,5 mmols) e Pd(PPh3)4(1,7 g, 1,5 mmol) em DMF (180 mL, desgaseificada) foi agitada em tempera-tura ambiente durante 1 hora. Em seguida carbonato de sódio (12,1 g em 45mL água, desgaseificada) foi adicionado e a mistura foi aquecida com agita-ção a 80°C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL), lavadocom salmoura, seco (sulfato de sódio) e concentrado para fornecer um pro-duto bruto" que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éterde EtOAc/petróleo = 1:1). Isto forneceu 2,8 g (32 %) de uma mistura de 3-(6-cloro-5-metil-pifidazin-3-il)-N,N-dimetil-benzamida e 3-(6-cloro-4-metil-piri-dazin-3-il)-N,N-dimetil-benzamida, que foi usada diretamente na estapa se-guinte.Etapa 2:
A mistura de isômeros (1,5 g, 5,9 mmols) da etapa anterior e 1-isopropil-piperazina (3,7 g, 28,5 mmols) foi aquecida a 200°C sob uma at-mosfera de nitrogênio durante 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatu-ra ambiente e diluída com diclorometano (30 ml_). A mistura foi lavada comsalmoura, seca (sulfato de sódio) e concentrada para fornecer um produtobruto, que foi purificado por HPLC preparativa Método F para fornecer 185mg (6 %) 3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-4-metil-piridazin-3-il]-N,N-dimetil-benzamida e 373 mg (12 %) de 3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-5-metil-piridazin-3-il]-N,N-dimetil-benzamida como os sais de TFA.
3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-4-metil-piridazin-3-il]-N,N-dimetil-benzamida, trifluoroacetato:
1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7,83 (s, 1H), 7,69-7,56 (m, 3H), 7,56(s, 1H), 4,53 (d, 2H), 3,63-3,50 (m, 3H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,30-3,15 (m,2H), 3,01 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,29 (d, 6H).HPLC (Método D): tr = 3,02 min (99 %).
Exemplo 193 (Procedimento geral A)
3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 197</formula>
O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 197.
1H RMN (400 MHz, D2O) δ 8,24 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 (s,1H), 7,70-7,58 (m, 2H), 4,02 (d, 2H), 3,63-3,48 (m, 3H), 3,48-3,27 (m, 4H),3,03 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,31 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 3,49 min (98 %).
Exemplo 194 (Procedimento geral A)
4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpiridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 198</formula>
Etapa 1:
4-(6-cloro-5-metil-piridazin-3-il)-N,N-dimetil-benzamida e 4-(6-cloro-4-metil-piridazin-3-il)-N,N-dimetil-benzamida.
<formula>formula see original document page 198</formula>
Uma solução de ácido N,N-dimetilbenzamida-4-borônico (7 g,36,5 mmols), 3,6-dicloro-4-metil-piridazina (5 g, 31 mmols) e Pd(PPh3)4 (1,7g, 1,5 mmol) em DMF (180 mL, desgaseificada) foi agitada em temperaturaambiente durante 1 hora. Em seguida carbonato de sódio (12,3 g em 45 mLágua, desgaseificada) foi adicionado e a mistura foi aquecida com agitação a80°C durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL), lavado comsalmoura, seco (sulfato de sódio) e concentrado para fornecer um produtobruto, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (EtO-Ac/petróleo éter = 1:1). Isto forneceu 2,5 g (28 %) de uma mistura de 4-(6-cloro-5-metil-piridazin-3-il)-N,N-dimetil-benzamida e 4-(6-cloro-4-metil-piridazin-3-il)-N,N-dimetil-benzamida, que foi usada diretamente na etapaseguinte.
Etapa 2:
A mistura de isômeros (1,5 g, 5,9 mmols) da etapa anterior e 1-isopropil-piperazina (3,7 g, 28,5 mmols) foi aquecida a 200°C sob uma at-mosfera de nitrogênio durante 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatu-ra ambiente e diluída com diclorometano (30 mL). A mistura foi lavada comsalmoura, seca (sulfato de sódio) e concentrada para fornecer um produtobruto que foi purificado por HPLC preparativa Método F para fornecer 256mg (8%) de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-4-metil-piridazin-3-il]-N,N-dimetil-benzamida e 278 mg (9%) de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-5-metil-pirida-zin-3-il]-N,N-dimetil-benzamida como os sais de TFA.
4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-4-metil-piridazin-3-il]-N,N-dimetil-benzamida:
1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 7,76 (s, 1H), 7,70-7,60 (m, 4H),4,70-3,35 (m, 9H), 3,13 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,42 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 2,89 min (92 %).
Exemplo 195 (Procedimento geral A)
4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridazin-3-il]-N,N-dimetilbenzamida,trifluoroacetato
O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 194.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,14 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,61 (d,2H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 3H), 3,55-3,32 (m, 4H), 3,13 (s, 3H),3,03 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,43 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 3,38 min (91 %).
Exemplo 196 (Procedimento geral A)
N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-metilpiridazin-3-il]fenil}acetamida, trifluo-roacetatoO composto do título foi preparado como descrito no Exemplo
1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 8,10 (s, 1H), 7,95 (dd, 2H), 7,78 (d,2H), 4,02-3,85 (m, 2H), 3,70-3,50 (m, 3H), 3,50-3,32 (m, 4H), 2,52 (s, 3H),2,16 (s, 3H), 1,44 (d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 3,26 min (94 %).
Exemplo 197 (Procedimento geral A)
1 '-(6-piridin-4-il-piridazin-3-il)-[1,4']bipiperidinila
<formula>formula see original document page 200</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-piridin-4-il-piridazina e 4-piperidinopiperidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ci6) δ 8,67 (dd, 2H),8,04 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 4,53 (d, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,45 (m,4H), 1,82 (d, 2H), 1,48 (m, 6H) 1,38 (m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 324; tr= 0,54 min.
Exemplo 198 (Procedimento geral A)
3-(piridin-3-il)-6-[(4-pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]piridazina
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(piridin-3-il)-piridazina e4-(1 -pirrolidinil)piperidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (d, 1H), 8,61(dd,1H), 8,39 (dt, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,34 (dt, 2H),3,09 (m, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,33 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,44 (m, 2H).HPLC-MS (Método G): M+1 = 310; tr= 0,38 min.
Exemplo 199 (Procedimento geral A)
1 '-(6-pmdin-3-il-piridazin-3-il)-[1,4']bipiperidinila
<formula>formula see original document page 201</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(piridin-3-il)-piridazina e4-piperidinopiperidina. 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 9,47 (d, 1H), 9,11(dt, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,15 (q, 1H), 5,94 (d, 1H), 4,66(d, 2H),3,66 (m, 1H), 3,58 (d, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,38 (d, 2H), 1,80-2,00(m, 7H), 1,54 (m, 1H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 324; tr= 0,55 min.
Exemplo 200 (Procedimento geral A)
3-(piridin-4-il)-6-[(4-pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]piridazina
<formula>formula see original document page 201</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(piridin-4-il)-piridazina e4-(1 -pirrolidinil)piperidina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,69 (d, 2H), 7,90 (d,2H), 7,67 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,67 (s, 4H), 2,40(m, 1H), 2,07 (d, 2H), 1,83 (s, 4H), 1,67 (m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 310; tr= 0,46 min.
Exemplo 201 (Procedimento geral A)
4-pirrolidin-1-il-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2';5',3"]terpiridina<formula>formula see original document page 202</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 6-cloro-[3,3']bipiridinila e 4-(1-pirrolidinil)piperidina. 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,74 (d, 1H), 8,46(dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,03 (dt, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,49 (q, 1H), 6,95 (d, 1H),4,40 (d, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,67 (t, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,05 (d, 2H), 1,82 (m,4H), 1,51(m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 309; tr= 0,28 min.
Exemplo 202 (Procedimento geral A)
1 -isopropil-4-(6-fenilpiridin-3-il)piperazina, tricloridrato
<formula>formula see original document page 202</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similar
àquele descrito no Exemplo 1, partindo de 5-bromo-2-fenilpiridina e 1-isopropilpiperazina. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,41 (m, 1H), 8,13(m, 2H), 5,90-7,85 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 3H), 4,3-4,1 (m, 2H), 3,75-3,55 (m,3H), 3,50-3,30 (m, 4H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 282; tr = 0,76 min.
Exemplo 203 (Procedimento geral A)
(R)-2-[6-(3,4-dimetoxifenil)piridazin-3-il]octa-hidropirido[1,2-a]pirazina, triclo-ridratoO composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 1, partindo de 3-cloro-6-(3,4-dimetóxi-fenil)-piridazina e (R)-octa-hidro-piridol[1,2-a]pirazina, tricloridrato.
1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,55 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 4,73-4,58 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,72-3,52 (m, 3H), 3,50-3,35 (m, 3H), 3,15-3,05 (m,1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 3H), 1,81-1,63 (m, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 355; tr= 0,955 min.
Exemplo 204 (Procedimento geral B)
N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridin-3-il]benzil}acetamida, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 39, partindo de 3-(6-(4-isopropi!piperazin-1-il)piridin-3-il]benzilamina e cloreto de acetila.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,27 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,40-7,24(m, 5H), 4,32-4,28 (d, 4H), 3,64-3,53 (m, 5H), 3,25 (t, 2H), 1,92 (s, 2H), 1,27(d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 2,40 min (97 %).
Exemplo 205 (Procedimento geral B)
N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzil}-3,3-dimetilbutiramida, tri-fluoroacetato
<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 39, partindo de 4-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzilamina e cloreto de 3,3-dimetil-butirila.
1H RMN (400 MHz1 D2O) δ 8,29 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,51 (d,2H), 7,40-7,30 (m, 3H), 4,40-4,25 (m, 4H), 3,70-3,48 (m, 5H), 3,34-3,15 (m,2H), 2,06 (s, 1H), 1,28 (dd, 6H), 0,86 (s, 9H).
HPLC (Método D): tr = 3,38 min (97 %).
Exemplo 206 (Procedimento geral B)
N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzil}-3,3-dimetilbutiramida, tri-fluoroacetato
<formula>formula see original document page 204</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 39, partindo de 3-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzilamina e cloreto de 3,3-dimetil-butirila.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,27 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,46-7,28(m, 5H), 4,32-4,28 (d, 4H), 3,64-3,53 (m, 5H), 3,25 (t, 2H), 2,06 (s, 2H), 1,27(d, 6H), 0,85 (s, 9H).
HPLC (Método D): tr = 3,39 min (90 %).
Exemplo 207 (Procedimento geral B)
N-{4-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]benzil}isobutiramida, tricloridrato
<formula>formula see original document page 204</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 39, partindo de 4-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]benzonitrila.
Pf = 287-289°C.1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 13,06 (brs, 1Η), 8,68 (s, 2Η), 7,47-7,38 (m, 4Η), 6,07 (brs, 1 Η), 5,12 (d, 2Η), 4,52-4,47 (m, 2Η), 4,25-4,12 (m,2H), 3,60-3,44 (m, 3H), 3,11-2,76 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 1H), 1,49 (d, 6H),1,21 (d, 6 H).
Exemplo 208 (Procedimento geral B)
N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzil}-2,2-dimetilpropionamtrifluoroacetato
<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 39, partindo de 4-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzilamina e cloreto de 2,2-dimetil-propionila.
1H RMN (300 MHz, D2O) δ 8,29 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,50 (d,2H), 7,35-7,25 (m, 3H), 4,45-4,25 (m, 4H), 3,65-3,45 (m, 5H), 3,34-3,15 (m,2H), 1,28 (d, 6H), 1,07 (s, 9H).
HPLC (Método D): tr = 2,84 min (98 %).
Exemplo 209 (Procedimento geral B)
N-{3-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzil}-2,2-dimetilpropionamida,trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 205</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 39, partindo de 3-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]benzilamina e cloreto de 2,2-dimetil-propionila.
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 8,41 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,43-7,27(m, 3Η), 7,21-7,18 (m, 1Η), 6,72 (t, 1 Η), 6,95-6,93 (m, 1Η), 4,49-4,46 (m,2Η), 3,78-3,62 (m, 4Η), 2,90-2,65 (m, 5Η), 1,17-1,10 (m, 15Η). HPLC(Método D): tr = 3,10 min (98 %).
Exemplo 210 (Procedimento geral B)
4-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]benzilamina
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 39, partindo de 4-[2-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-benzonitrila.
Pf = 150-152°C.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,55 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (d,2H), 3,91 (s, 2H), 3,86-3,83 (m, 4H), 2,72-2,68 (m, 4H), 1,69-1,61 (m, 1H),1,5 (brs, 2H), 0,52-0,46 (m, 4H).
HPLC (Método Rx): tr = 3,29 min (99 %).
Exemplo 211 (Procedimento geral B)
N-{4-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]benzil}acetamida, tricloridrato
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 39, partindo de 4-[2-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-benzilamina e anidrido acético.
Pf = 235-236°C.
HPLC (Método Rx): tr = 7,11 min (100 %).
Exemplo 212 (Procedimento geral B)
N N-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1 -il)piridazin-3-il]acetamida, ditrifluoroacetato<formula>formula see original document page 207</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 39, partindo de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-benzonitrila.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,84 (d,1H), 7,50 (d, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,63 (heptet, 1H), 3,70-3,30 (m. amplo, 8H),2,02 (s, 3H), 1,42 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 354; tr= 0,36 min.
Exemplo 213 (Procedimento geral F)
N-[4-(4-ciclopropil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5'-il)fenil]acetamida, cloridato
<formula>formula see original document page 207</formula>
N-K-ÍS^.õ.e-tetra-hidro^H-fl^^bipirazinil-õ^ilHenÍll-acetamida(125 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml_) e etoxiciclopropoxitri-metilsilano (0,11 g, 0,33 mmol) foi adicionado junto com ácido acético (0,076g, 1,26 mmol). A mistura foi agitada durante 5 min e cianoboroidreto de sódio(0,04 g, 0,33 mmol) e água (1 mL) foram adicionados. A mistura de reaçãofoi aquecida a 65°C durante 1 hora e em seguida outro equivalente de cia-noboroidreto de sódio foi adicionado e a agitação foi contiuada a 65°C du-rante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada em vácuo e a mistura crista-lina foi lavada com metanol. A evaporação dos voláteis forneceu um resíduoque após tratamento com HCI em éter de dietila forneceu 72 mg (46 %) docomposto do título.1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8,85 (s, 1Η), 8,45 (s, 1 Η), 7,85 (d,2Η), 7,75 (d, 2Η), 4,6 (d, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 2,15 (s,3H), 1,2 (brs, 2H), 1,05 (dd, 2H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 338; tr= 1,51 min.
Exemplo 214 (Procedimento geral M)
2-{4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenóxi}-N,N-dimetilacetamida,tricloridrato
<formula>formula see original document page 208</formula>
Etapa 1 :
4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-fenol
<formula>formula see original document page 208</formula>
4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-fenol foi preparado pelo proce-dimento geral I similar àquele descrito no Exemplo 71, partindo de 3-cloro-6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazina e ácido (4-hidroxifenil)borônico.
Etapa 2:
Uma mistura de 4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-fenol (110 mg, 0,37 mmol) e 60 % de hidreto de sódio (58 mg, 1,45 mmol)em DMF seca (5 mL) foi aquecida a 60°C durante 30 min. 2-Cloro-N,N-dimetilacetamida (54 mg, 0,44 mmol) foi adicionada e o aquecimento a 60°Cfoi continuado durante outras 20 h. A mistura de reação foi evaporada atésecura e dividida entre água (10 mL) e DCM (10 mL). A fase orgânica foiisolada, lavada com salmoura (5 mL), seca sobre sulfato de magnésio ani-dro, e evaporada até secura em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetatode etila quente e HCIg em Et2O foi adicionado para fornecer o composto dotítulo.
1H RMN (400 MHz1 DMSO-Cf6) δ 11,29 (s. amplo, 1H), 8,30 (d,1H), 8,00 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,58 (d, 2H), 3,65(t,2H), 3,51 (m, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,32 (d, 6H).
HPLC-MS (Método G): M+1 = 384; tr= 0,72 min.Exemplo 215 (Procedimento geral L)
{4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}amida de ácido ciclo-hexanocarboxílico, trifluoroacetato
<formula>formula see original document page 209</formula>
O composto do título foi preparado por um procedimento similaràquele descrito no Exemplo 170, partindo de 4-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridazin-3-il]-fenilamina e cloreto de ciclo-hexilcarbonila.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,34 (d, 1H), 7,98-7,82 (m, 5H),4,05-3,95 (m, 4H), 3,69-3,55 (m, 4H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H),1,91-1,82 (m, 4H), 1,73 (d, 1H), 1,59-1,19 (m, 5H), 1,09-0,99 (m, 4H).
HPLC (Método D): tr = 3,90 min (98 %).
Exemplo 216
N-{4-[4-isopropil-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]fenil}acetamida, tri-fluoroacetato
<formula>formula see original document page 209</formula>
Uma mistura de 3-(4-bromofenil)-4-isopropil-6-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridazina (500 mg, 1,24 mmol), acetamida (87,8 mg, 1,49mmol), Pd(OAc)2 (13,9 mg, 0,062 mmol), Cs2CO3 (606 mg, 1,86 mmol) eXantfos (53,8 mg, 0,093 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi aquecida ao re-fluxo durante 12 horas. Em seguida água (5 mL) foi adicionada. Após filtra-ção, a mistura foi extraída com EtOAc (3x5 mL). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) e concentrados.O resíduo foi purificado por HPLC Método F para fornecer 196 mg (38%) docomposto do título.
1H RMN (300 MHz1 CD30D) δ 7,96 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,57 (d,2H), 4,90-3,314 (m, 9H), 3,19-3,15 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,46 (d, 6H), 1,31(d, 6H).
HPLC (Método D): tr = 3,35 min (100 %).

Claims (17)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmulaGeral I: <formula>formula see original document page 211</formula> em que W, Χ, Υ, Z independente um do outro é uma porção daFórmula -C(R2)= ou -N= (isto é, nitrogênio), com a condição de que pelo me-nos um dos símbolos W, X, Y ou Z seja a porção -N=;R2 é hidrogênio, halogênio, ciano, C^-alquila, Ci-e-alcóxi, halo-Ci-6-alquila ou halo-Ci^-alcóxi;R1 representa as seguintes possibilidades i) e ii):i) um grupo da Fórmula geral -NR3R41 em queR3 é hidrogênio, Ci-e-alquila, C2-6-alquenila ou C3-S-Cicloalquila; eR4 é Ci_6-alquila, C2-6-alquenila ou C3.8-cicloalquila, cada umadas quais é substituída com um grupo selecionado de -NR5R6 e heterociclila;R5eR6 independentemente representam hidrogênio ou Ci„6-alquila; ouii) um grupo de uma das Fórmulas Gerais Il a VII: <formula>formula see original document page 211</formula> em que a estrela indica a posição da ligação livre (e não um grupo metila), eem quem é 0 (zero), 1, 2 ou 3;η é 1,2 ou 3;o é O (zero), 1,2, 3 ou 4;ρ é O (zero), 1 ou 2;q é 1 ou 2;Q representa uma porção da Fórmula -CH2-, -O-, -S- ou >NR3,em que R3 é como definido acima;R7 e R8 independente um do outro é hidrogênio ou C^-alquila,ou R7 e R8 podem, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados,formar um grupo heterociclila;R9 é C1^alquila ou C3.8-cicloalquila, as quais ambas podem sersubstituídas com um grupo da Fórmula geral -NR7R8, em que R7 e R8 sãocomo definidos acima;R10 é hidrogênio ou C1-6-alquila;R11 é° hidrogênio, C1-^aIquiIa, C3-8-alquenila, C3-8-alquinila, C3-S-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila, C3.8-cicloalquil-Ci.3-alquila,C3.8-cicloalquenil-Ci.3-alquila ou heterociclila, ou° C1-6-alquila ou C3.8-cicloalquila, as quais são ambas substi-tuídas com pelo menos um substituinte selecionado dogrupo consistindo em hidróxi, Ci.6-alcóxi, C1^alquil-carbonila, ciano, -NR5R6 , -C(=0)NR5R6, arilcarbonila, hete-roarilcarbonila, Ci.6-alquilsulfonila, arilsulfonila, heterociclil-carbonila, Ci_6-alcoxicarbonila, aril-Ci-6-alcoxicarbonila, he-teroarila e heterociclila, cuja heterociclila pode ser substitu-ída com Ci_6-alquila, onde aplicável; R5 e R6 são como de-finidos acima;A é arila ou heteroarila, cada uma das quais pode opcionalmenteser substituída com um ou mais substituintes independentemente seleciona-dos de R12;R12 é· halogênio, hidróxi, ciano, C^-alquila, C3.8-cicloalquila, halo-C1-6-alquila, C^-alcóxi, halo-C^-alcóxi, Ci-6-alquilsulfonila, C^-alquilsulfa-nila, Ci-e-alquilsulfinila, -V-(CH2)s-(C=O)rNR13R14, C1^alquilcarbonila, C1^-alcoxicarbonila, Ci^-alquilcarbóxi, ciano-Ci^-alquila, hidróxi-Ci.6-alquila, C^-alcóxi-Ci-e-alquila, Ci-e-alquilcarbonilamino, N-(Ci.6-alquilcarbonil)-N-(Ci^-alquil)amino, Ci^-alquilcarbonilamino-Ci-e-alquila ou N-(Ci^-alquilcarbonil)-N-(Ci.6-alquil)amino-Ci^-alquila; ouheterociclila, heterocicliI-C1 -6-alquila, heterociclil-Ci^-alcóxi,heterociclilcarbonila, C3-8-cicloalquilcarbonilamino, N-(C3.8-cicloalquilcarbo-nil)-N-(Ci-6-alquil)amino, Cs-e-cicloalquilcarbonilamino-C^-alquila, N-(C3.8-ci-cloalquilcarbonil)-N-(Ci.6-alquil)amino-Ci^-alquila, C3.8-cicloalquil-Ci.6-alquil-carbonilamino, N-(C^8-cicloalquil-Ci^-alquilcarbonil)-N-(Ci^-alquil)amino, C3^-cicloalquil-Ci-6-alquilcarbonilamino-Ci-6-alquila, N-(C3.8-cicloalquil-Ci.6-alquil-carbonil)-N-(Ci^-alquil)amino-Ci-6-alquila, arilcarbonilamino, aril-Ci_6-alquil-carbonilamino, arilcarbonilamino-Ci.6-alquila, aril-Ci^-alquilcarbonilamino-Ci_-6-alquila, heteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino-Ci.6-alquila, hete-rociclilcarbonilamino ou heterociclilcarbonilamino-Ci-6-alquila, 6m que cadareferida arila, heteroarila, C3.8-cicloalquila e heterociclila podem opcional-mente ser substituídas com halogênio, hidróxi, oxo, ciano, Ci-e-alquila, C3.8-cicloalquila, halo-C^-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, Ci.6-alquilsulfonila,Ci-6-alquilsulfinila, C^-alquilcarbonila, Ci.6-alcoxicarbonila, Ci^-alquilcar-bóxi, ciano-Ci-6-alquila, hidróxi-Ci.6-alquila ou Ci-6-alcóxi-Ci.6-alquila; ouarila ou heteroarila, cada uma das quais pode ser substituídacom halogênio, hidróxi, oxo, carbóxi, nitro, ciano, Ci^-alquila, C3-S-CiCloaIquiIa1Ci-e-alcóxi, Ci-6-alquilsulfanila, Ci.6-alquilsulfonila, Ci_6-alquilcarbonila, Ci_6-alquilcarbonilamino, Ci^-alquilcarbonilamino-Ci-6-alquila, Ci-6-alcoxicarbo-nila, Ci-6-alquilcarbóxi, halo-Ci-6-alquila, halo-Ci.6-alcóxi, hidróxi-Ci.6-alquila,Ci^-alcóxi-Ci-6-alquila, arila, arilcarbonilamino, arilcarbonilamino-Ci^-alquila,heteroarila, heteroarilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino-Ci.6-alquila ou -(CH2)s-(C=O)rNR13R14;r é O (zero) ou 1;s é O (zero), 1, 2 ou 3;V representa uma ligação ou porção da Fórmula, -O-, -S-,-S(=0)-, -S(=0)2- ou >NR3, em que R3 é como definido acima;R13 é hidrogênio, Ci^-alquila, C3.8-cicloalquila ou Ci.6-alquil-carbonila;R14 é hidrogênio, Ci^-alquila ou C3.8-cicloalquila com a condiçãode que R14 seja hidrogênio quando R13 for Ci_6-alquilcarbonila; ou R13 e R14possam, juntamente com o nitrogênio ligado, formar um grupo heterociclila,cujo grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído com halogênio,hidróxi, ciano, C^-alquila, C3-8-cicloalquila, halo-Ci-e-alquila, Ci^-alcóxi, ha-lo-Ci.6-alcóxi, Ci-6-alquilcarbonila, Ci.6-alcoxicarbonila, Ci.6-alquilcarbóxi,ciano-Ci-e-alquila, hidróxi-Ci-6-alquila ou aminocarbonila;e solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis deste;com as seguintes condições a) até g):a) quando R1 for um grupo da Fórmula VI; W seja -N=; X, Yseja, Z é cada um, uma porção da Fórmula Geral -C(R2)=; em que R2 sejacomo definido acima; em seguida A não possa ser imidazolila;b) quando R1 for um grupo da Fórmula VI; q seja 1; X seja-C(R2)=; R11 seja C4-6-alquila ramificada, C4^alquenila ramificada, C4^-alquinila ramificada, C3.5-cicloalquila, C3.7-cicloalquenila, C3.6-cicloalquil-Ci.3-alquila ou C3.6-cicloalquenil-Ci.3-alquila; e W, Υ, Z sejam cada um, uma por-ção da Fórmula -C(R2)= ou -N=; em que R2 seja como definido acima; emseguida R12 não possa ser halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi,C-i-6-alcóxi, C-i-6-alquila, Ci.6-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquila ou um grupo da Fórmula -V-(CH2)s-(C=O)rNR13R14, em que Vseja uma ligação, r e s cada qual sejam O (zero), e R13 e R14 cada qual se-jam hidrogênio ou Ci.6-alquila;c) quando R1 for um grupo da Fórmula VII; m seja 1, 2 ou 3; Xseja uma porção da Fórmula -C(R2)=; e W, Υ, Z sejam, cada um, uma por-ção da Fórmula -C(R2)= ou -N=; em que R2 seja como definido acima; emseguida R12 não possa ser halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi,Ci-6-alcóxi, Ci-6-alquila, Ci^-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquila ou um grupo da Fórmula -V-(CH2)s-(C=O)rNR13R14, em que Vseja um ligação, r e s cada qual sejam O (zero), e R13 e R14 cada qual sejamhidrogênio ou Ci.6-alquila;d) quando R1 for um grupo da Fórmula VI; q seja 1; R11 sejaetila, n-propila ou isopropila; YeZ sejam cada um -N=; X seja uma porçãoda Fórmula -C(R2)=, e W seja uma porção da Fórmula -C(R2)= ou -N=; emque R2 seja como definido acima; em seguida R12 não possa ser halogênio,hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, C^-alcóxi, C^-alquila, C1^alquil-sulfonila, C^e-alquilsulfinila, ciano, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquila ou umgrupo da Fórmula -(CH2)s-(C=O)r-NR13R14l em que r e s cada qual são O (ze-ro), e R13 e R14 cada qual são hidrogênio ou C^-alquila;e) quando R1 for um grupo da Fórmula VII; m seja 1, 2 ou 3; Ye Z seja cada um -N=; X seja uma porção da Fórmula -C(R2)=; e W seja umaporção da Fórmula -C(R2)= ou -N=; em que R2 seja como definido acima; emseguida R12 não possa ser halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi,C^e-alcóxi, C1^alquila, C^e-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila, C3.8-cicloalquila ou um grupo da Fórmula -(CH2)S-(C=O)rNR13R14, em que r e scada qual são 0 (zero), e R13 e R14 cada qual são hidrogênio ou C^e-alquila;f) quando R1 for fórmula VI, q seja 1, X e W seja cada um, umaporção da Fórmula Geral -C(R2)=, em que R2 seja como definido acima, Y eZ são cada um -N=, R11 é isopropila, e A é fenila, em seguida R12 não possaser flúor, bromo, iodo, hidróxi, trifluorometóxi, C2.6-alcóxi, C^e-alquila, C2.6-alquilsulfanila, C2^-alquilsulfinila, C2-6-alquilsulfonila, ciano, arila, heteroarila,C3-8-cicloalquila ou um grupo da Fórmula -(CH2)s-(C=O)rNR13R14, em que r es cada qual são 0 (zero), e R13 e R14 cada qual são hidrogênio ou C^6-alquila; eg) quando XeZ forem cada um -C(R2)=; e um ou ambos de We Y forem -N=; em seguida R1 não possa ser um grupo da Fórmula II, emque m seja 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de ter as seguintes condições h) - m): h) R1 seja diferente de possibi-lidade i), quando o anel contendo W1 X, Y e Z for um anel piridazina ou apirimidina, i) R11 seja diferente de hidrogênio e metila, j) R2 é diferente deciano, k) em pelo menos um de W, X, Y e Z é uma porção da Fórmula -C(R2)= em que R2 seja como definido aqui, I) R1 não seja um grupo de Fór-mula II quando o anel contendo W, X1 Y e Z for um anel de piridazina, e m) Aseja diferente de pirazol-1-ila quando o anel contendo W1 X, Y e Z for umanel de piridazina.
3. Uso do composto de Fórmula I como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que é como medi-camento ou em uma composição farmacêutica.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende, como um ingrediente ativo, pelo menos um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 2 juntamente com um oumais recipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, cuja composiçãopreferivelmente compreende cerca de 0,05 mg a cerca de 1000 mg, preferi-velmente cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg, e especialmente preferívelcerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg, do composto como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 2.
5. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma com-posição farmacêutica para o tratamento de distúrbios e doenças relaciona-das ao receptor de histamina H3 .
6. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma com-posição farmacêutica para a redução de peso.
7. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma com-posição farmacêutica para o tratamento de excesso de peso ou obesidade.
8. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma com-posição farmacêutica para a supressão de apetite ou para indução de sacie-dade.
9. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma com-posição farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios ali-menta res tais como bulimia e consumo de bebida.
10. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de IGT.
11. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de diabetes tipo 2.
12. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de umacomposição farmacêutica para o retardo ou prevenção da progressão de IGTa diabetes tipo 2.
13. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de umacomposição farmacêutica para o retardo ou prevenção da progressão dediabetes tipo 2 não requerendo insulina a diabetes tipo 2 requerendo insulina.
14. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica, úlcera ou ano-rexia.
15. Uso do composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que é na preparação de umacomposição farmacêutica para o tratamento de Doença de Alzheimer1 narco-Iepsia ou distúrbios de déficit de atenção.
16. Método para o tratamento de qualquer uma das doenças oucondições como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e/ouno relatório descritivo, 1 a 2, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar a um indivíduo em necessidade deste uma quantidade eficaz docomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 2 ou dacomposição farmacêutica como definido na reivindicação 4.
17. Qualquer novo aspecto ou combinação de aspectos descritoaqui.
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