MXPA01010472A - Formas polimorficas novedosas de un agente contra la diabetes; procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a formas polimorficas/seudopolimorficas novedosas de la sal de arginina del acido 3-[4-[2-(fenoxazin-10-il)etoxi]fenil]-2-etoxipropanoico, que tiene la formula (I). La invencion se refiere tambien a una composicion farmaceutica que comprende la forma polimorfica novedosa o su mezcla y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Las formas polimorficas de la presente invencion son mas activas, como agentes contra la diabetes y como agentes hipolipidemicos, que el acido 3-[4-[2-(fenoxazin-10-il)etoxi]fenil]-2-etoxipropanoico novedoso.

Description

FORMAS POLIMORFICAS NOVEDOSAS DE UN AGENTE CONTRA LA DIABETES; PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LAS CONTIENEN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a formas polimórf icas/seudopolimórficas novedosas de la sal de arginina del ácido 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de preferencia la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fe?il] -2-etoxipropanóico, que tiene la fórmula I mostr da a continuación. La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende la forma polir?órfica novedosa o su mezcla y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formas polimórficas de la presente invención son más activas, como agentes contra la diabetes y como agentes hipolipidémicos, que el ácido 3 - [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico novedoso .

REF: 133770 La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de formas polimórficas/seudopolimórficas de la sal de arginina del ácido 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, que tengan la fórmula (I) . Las formas polimórficas de la sal de arginina del ácido 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de la fórmula (I) antes definida de la presente invención reducen el colesterol total (TC) ; incrementan la lipoproteína de alta densidad (HDL) y reducen la lipoproteína de baja densidad (LDL), lo cual tiene un efecto benéfico sobre la cardiopatía coronaria y ateroesclerosis . Las formas polimórficas novedosas de la sal de arginina del ácido 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, de la fórmula (I) antes definida de la presente invención son útiles para reducir el peso corporal y para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades tales como hipertensión, cardiopatía coronaria, ateroesclerosis, apoplejía, enfermedades vasculares periféricas y trastornos relacionados. Estos compuestos de las formas polimórficas novedosas son útiles para el tratamiento de hipercolesterolemia familiar, hipertrigliceridemia, para disminuir las lipoproteínas aterogénicas, VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y LDL. Se pueden utilizar las formas polimórficas de la sal de arginina del ácido 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de la fórmula (I) de la presente invención para el tratamiento de ciertas patologías renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y nefropatía. Las formas polimórficas novedosas de la sal de arginina del ácido 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, de la fórmula (I) también son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de resistencia a insulina (diabetes tipo II), resistencia a leptina, tolerancia a glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, cardiopatía coronaria y otras patologías cardiovasculares. Estas formas polimórficas novedosas de la sal de arginina del ácido 3- [4- [2- (fenoxazín-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de la fórmula (I) también podrían ser útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia, para tratar complicaciones diabéticas, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, síndrome ovárico poliquístico (PCOS por sus siglas en inglés) , enfermedades inflamatorias del intestino, osteoporosis, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis, retinopatía, xantoma, inflamación y para el tratamiento de cáncer. Las formas polimórficas novedosas de la sal de arginina del ácido 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de la fórmula (I) de la presente invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades antes mencionadas en combinación/concomitantes con uno o más inhibidores de la HMG CoA reductasa, agentes hipolipidémicos/hipolipoproteinémicos tales como los derivados del ácido fíbrico, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol, probucol.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La ateroesclerosis y otras enfermedades vasculares periféricas son las causas principales que afectan la calidad de vida de millones de personas. Por lo tanto, se ha dirigido una atención considerable hacia el entendimiento de la etiología de - la hipercolesterolemia y de la hiperlipidemia y al desarrollo de estrategias terapéuticas efectivas .

La hipercolesterolemia ha sido definida como el nivel de colesterol plasmático que excede al valor definido en forma arbitraria denominado nivel "normal". Recientemente, se ha aceptado que los niveles plasmáticos "ideales" de colesterol están muy por debajo del nivel "normal" de colesterol de la población general y el riesgo de enfermedad de la arteria coronaria (CAD) se incrementa a medida que el nivel de colesterol se eleva por encima del valor "óptimo" (o "ideal")- Existe claramente una relación causa y efecto definida entre la hipercolesterolemia y CAD, en particular para individuos con factores de riesgo múltiples. La mayoría del colesterol está presente en formas esterificadas con diversas lipoproteínas tales como la lipoproteína de baja densidad (LDL), lipoproteína de densidad intermedia (IDL) , lipoproteína de alta densidad (HDL) y parcialmente como lipoproteína de densidad muy baja (VLDL) . Los estudios indican en forma clara que existe una correlación inversa entre CAD y ateroesclerosis con las concentraciones de HDL-colesterol en suero. (Stampfer et al . , N. Engl . J. Med . , 325 (1991), 373-381) y el riesgo de CAD se incrementa al incrementarse los niveles de LDL y de VLDL. En CAD, por lo general se encuentran "estrías de grasa" en las arterias carótida, coronaria y cerebral, las cuales son principalmente colesterol esterificado y libre. Miller et al . , (Br. Med. J. , 282 (1981), 1741-1744) han demostrado que el incremento en las partículas de HDL podría reducir el número de sitios de estenosis en las arterias coronarias de humano, y el nivel elevado de HDL-colesterol podría proteger contra el avance de ateroesclerosis. Picardo et al . , (Arteriosclerosis 6 (1986) 434-441) han demostrado mediante experimentos in vi tro que la HDL puede eliminar el colesterol de las células. Ellos sugieren que la HDL podría agotar el exceso de colesterol libre en los tejidos y transferirlo hacia el hígado (Macikinnon et al . , J. Biol . Chem . 261 (1986) , 2548-2552) . Por lo tanto, los agentes que incrementan HDL-colesterol podrían tener significancia terapéutica para el tratamiento de hipercolesterolemia y de cardiopatías coronarias (CHD) . La obesidad es una enfermedad altamente prevaleciente en sociedades afluentes y en países en desarrollo y es la causa principal de morbidez y mortalidad. Esta es un estado de acumulación excesiva de grasa corporal. No son claras las causas de la obesidad. Se cree que es de origen genético o que es promovida por la interacción entre el genotipo y el entorno. Sin tomar en cuenta la causa, el resultado es la deposición de grasa debido a un desequilibrio entre el consumo de energía contra el gasto de energía. Las dietas, ejercicios y supresión de apetito han sido una parte del tratamiento de la obesidad. Existe la necesidad de una terapia eficiente para combatir esta enfermedad debido a que podría conducir a cardiopatía coronaria, diabetes, apoplejía, hiperlipidemia, gota, osteoartritis, fertilidad reducida y muchos otros problemas psicológicos y sociales. La diabetes y la resistencia a insulina son incluso otra enfermedad que afecta severamente la calidad de una población grande en el mundo. La resistencia a insulina es la capacidad disminuida de la insulina para ejercer su acción biológica a través de un amplio intervalo de concentraciones. En la resistencia a insulina, el cuerpo secreta cantidades anormalmente altas de insulina para compensar este defecto; lo cual falla, y la concentración de glucosa en plasma en forma inevitable, se eleva y se desarrolla en diabetes. Entre los países desarrollados, la diabetes mellitus es un problema común y está asociado con una variedad de anormalidades incluyendo obesidad, hipertensión, hiperlipidemia (J. Clin. Invest., (1985) 75:809-817; N. Engl. J. Med. (1987) 317:350-357; J. Clin.

Endocrinol. Metab., (1988) 66:580-583; J. Clin. Invest., (1975) 68:957-969) y otras complicaciones renales (Véase la solicitud de patente No. WO 95/21608) . En la actualidad se reconoce cada vez más que la resistencia a insulina y la hiperinsulinemia relacionada tienen un papel contribuyente en obesidad, hipertensión, ateroesclerosis y diabetes mellitus tipo 2. La asociación de resistencia a insulina con obesidad, hipertensión y angina se ha descrito como un síndrome que tiene resistencia a insulina como el vínculo patogénico central-síndrome-X. La hiperlipidemia es la causa principal de enfermedades cardiovasculares (CVD) y de otras enfermedades vasculares periféricas. El riesgo elevado de CVD está relacionado con niveles elevados de LDL (lipoproteínas de baja densidad) y VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) observados en la hiperlipidemia. Los pacientes que presentan intolerancia a glucosa/resistencia a insulina además de hiperlipidemia tienen un riesgo mayor de CVD. En el pasado, numerosos estudios han demostrado que disminuyendo los triglicéridos y colesterol total en plasma, en particular LDL y VLDL e incrementando el nivel de HDL-colesterol se ayuda a prevenir enfermedades cardiovasculares. Los receptores activados de proliferador de peroxisoma (PPAR) son elementos de la superfamilia de receptor nuclear. La isoforma gamma (?) de PPAR [PPAR?] ha sido implicada en la regulación de la diferenciación de adipocitos (Endocrinology, (1994) 135:798-800) y en la homeóstasis de energía (Cell, (1995) 83:803-812) , mientras que la isoforma alfa (a) de PPAR (PPARa) es un mediador de la oxidación de ácido graso (Trend. Endocrin. Metab., (1993) 4:291-296) lo cual da como resultado la reducción de ácido graso libre circulante en plasma (Current Biol. (1995) 5:618-621) . Se ha encontrado que los agonistas de PPARa son útiles para el tratamiento de obesidad (W097/36579) . Recientemente se ha descrito que existe sinergismo para las moléculas, que sean agonistas tanto para PPARa como para PPAR? y se sugiere que son útiles para el tratamiento del síndrome X (WO97/25042) . Se observado un sinergismo similar entre el 'sensibilizador para insulina (agonista de PPAR?) y el inhibidor "de HMG CoA reductasa lo cual podría ser útil para el tratamiento de ateroesclerosis y xantoma, (EP 0 753 298) . Se sabe que PPAR? interviene de manera importante en la diferenciación de adipocito (Cell, (1996)87, 377-389) . La activación del ligando de PPAR es suficiente para ocasionar la diferenciación terminal completa (Cell, (1994) 79, 1147-1156) incluyendo la suspensión del ciclo celular. PPAR? se expresa en forma consistente en ciertas células y la activación de este receptor nuclear con agonistas de PPAR? podría estimular la diferenciación terminal de los precursores de adipocitos y ocasionar cambios morfológicos y moleculares característicos de un estado más diferenciado, menos maligno (Molecular Cell, (1998), 465-470; Carcinogenesis, (1998), 1949-53; Proc. Nati. Acad. Sci. (1997) 94, 237-241) y la inhibición de la expresión de tejido de cáncer de próstata (Cáncer Research (1998) 58:3344-3352) . Esto podría ser útil en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, los cuales expresan PPAR? y podría conducir a una quimioterapia completamente no tóxica. La resistencia a leptina es una condición en la cual las células blanco son incapaces de responder a la señal de leptina. Esto podría dar origen a obesidad debido a un exceso de consumo de alimento y a un gasto de energía reducido y ocasionar tolerancia a glucosa dificultada, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y a tales otras complicaciones relacionadas entre sí. Kallen et al (Proc. Nati. Acad. Sci (1996) 93, 5793-5796) han reportado sensibilizadores de insulina que quizá se deban a la expresión del agonista de PPAR y que por lo tanto reducen las concentraciones de leptina en plasma. Sin embargo, se ha descrito recientemente que los compuestos que tienen la propiedad de sensibilizar a la insulina también poseen actividad de sensibilización para leptina. Estos reducen las concentraciones de leptina en plasma al mejorar la respuesta de las células blanco a la leptina (WO/98/02159) . La última tendencia que ha llegado, por fin, a la industria farmacéutica son los estudios sobre polimorfismo en fármacos y la diferencia en la actividad de las diferentes formas polimórficas de un fármaco determinado. Con el término polimorfismo se pretende incluir formas físicas diferentes, formas cristalinas, cristalina/líquida-cristalina/no cristalina (amorfas) . Esto se ha tornado en forma muy especial en algo bastante interesante después de observar que muchos antibióticos, compuestos antibacterianos, tranquilizantes, etc., presentan polimorfismo y algunas o una de las formas polimórficas de un fármaco determinado presenta una biodisponibilidad superior y por consiguiente demuestran una actividad mucho más elevada en comparación con los otros polimorfos. La Sertralina, Frentizol, Ranitidina, Sulfatiazol, Indometacina etc. son algunos de los ejemplos importantes de compuestos farmacéuticos que presentan polimorfismo. El polimorfismo en fármacos es un tema de interés actual y es evidente a partir de la cantidad de patentes que están siendo concedidas. Para citar unas cuantas, la patente E.U.A. 5700820 describe seis formas polimórficas de Troglitazona, la patente E.U.A. 5248699 hace una discusión acerca de cinco formas polimórficas de clorhidrato de sertralina mientras que la patente EP 014590 describe cuatro formas polimórficas de Frentizol. Las patentes EP 490648 y EP 022527 también tratan con el tema de polimorfismo en fármacos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Con el objetivo de desarrollar formas polimórficas novedosas para reducir el colesterol y reducir el peso corporal con efectos benéficos en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con niveles incrementados de lípidos, ateroesclerosis, cardiopatías coronarias, síndrome X, tolerancia a glucosa dificultada, resistencia a insulina, resistencia a insulina que conduce a diabetes tipo 2 y complicaciones de diabetes de las mismas, para el tratamiento de enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico y para el tratamiento de hipertensión, con una mejor eficacia, potencia y menor toxicidad, se enfocó la investigación al desarrollo de nuevas formas polimórficas efectivas en el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas. Los esfuerzos en esta dirección han conducido a formas polimórficas que tienen la fórmula (I) . Otro objetivo de la presente invención es proveer formas polimórficas de la sal de arginina del ácido 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, sus estereoisómeros, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que las contengan o sus mezclas, las cuales podrían tener actividad agonista contra PPARa y/o PPAR?, e inhibir en forma opcional la HMG CoA reductasa, además de presentar actividad agonista contra PPARa y/o PPAR?. Otro objetivo de la presente invención es proveer formas polimórficas novedosas de la sal de arginina del ácido 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, sus estereoisómeros, solvatos farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que las contienen o sus mezclas que tengan actividades mejoradas, sin efecto tóxico o con un efecto tóxico reducido.

Incluso otro objetivo de la presente invención es proveer un procedimiento para preparar formas polimórficas novedosas de la sal de arginina del ácido 3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, sus estereoisómeros, solvatos farmacéuticamente aceptables. Todavía otro objetivo de la presente invención es proveer composiciones farmacéuticas que contengan las formas polimórficas novedosas de la sal de arginina del ácido 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, sus estereoisómeros, solvatos o sus mezclas en combinación con vehículos, solventes, diluyentes y otros medios apropiados normalmente utilizados para preparar tales composiciones. En la publicación de 1 PCT No. WO 99/19313 se han descrito ácidos alquilcarboxílicos novedosos ß-arilo a-oxi sustituidos de la fórmula general (a) , sus sales farmacéuticas, sus solvatos farmacéuticos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen. Las sales farmacéuticas de los compuestos de la fórmula general (a) incluyen sales de las bases orgánicas tales como guanina, arginina, guanidina, dietilamina, colina y similares. En particular los compuestos descritos incluyen el ácido 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico. El interés actual en el campo de polimorfismo en fármacos promovió la decisión de tomar la investigación respecto a la posibilidad de polimorfismo en tales compuestos en particular la sal de arginina del ácido 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . Las observaciones y resultados forman la materia de la presente invención. Debido a la investigación sostenida dirigida hacia el descubrimiento de fármacos efectivos contra la diabetes, se observó que la sal de arginina del ácido 3- [4- [2-(fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, existe en formas polimórficas diferentes que presentan una actividad contra la diabetes mejorada. Por consiguiente, en el transcurso de la investigación, se prepararon y estudiaron por lo menos once formas polimórficas de la sal de arginina del ácido 3 - [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico . Estos polimorfos han sido denominados como las formas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, y la mezcla .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la observación de que la sal de arginina del ácido 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico presenta polimorfismo, lo cual no se había reportado hasta la fecha. Las formas polimórficas I, II, III, IV y V se obtienen a partir de solventes diferentes tales como alcohol isopropílico, acetona, 1,4-dioxano, sulfóxido de dimetilo y dimetilformamida respectivamente. La forma VI se obtiene disolviendo cualquiera de las formas (forma I-V) en agua y secando por congelamiento. De igual manera la forma VII se obtiene disolviendo cualquiera de las formas (forma I-V) en metanol y evaporando rápidamente el solvente a presión reducida a una temperatura de 40-60°C. La forma VIII se obtiene calentando a reflujo la forma I en 1,4 -dioxano. La forma IX se obtiene calentando a reflujo la forma VIII en alcohol isopropílico. La forma X se prepara calentando la forma I hasta 185°C y enfriándola hasta temperatura ambiente. La forma XI se prepara calentando la forma X a 175°C y enfriándola hasta temperatura ambiente.

A partir de estudios de difracción de rayos X de polvo, se encontró que las formas I, II, III, IV, V, VIII, IX y XI son de naturaleza cristalina. Las formas VI, VII y no presentan ningún pico en el análisis de difracción de rayos X debido a su naturaleza amorfa. El análisis de DSC de la forma polimórfica I muestra endotermas de fusión a 185°C. En la mezcla de las formas polimórficas I y X existe una indicación para una de las endotermas a 185°C y 181°C. La forma II presenta endotermas a 131°C, 166°C, 178°C, 214°C y 276°C y exotermas a 169°C. La forma III presenta endotermas de fusión a 182°C además de una exoterma a 168 °C. La forma IV presenta endotermas a 149°C, 164°C y 185°C y una exoterma a 171°C. La forma V presenta endotermas a 119°C, 164°C, 172°C y 185°C además de una exoterma de fusión a 173 °C. La forma VI presenta exoterma a 157°C y endotermas a 179°C y 183 °C. La forma VII presenta exoterma a 132°C y endotermas a 176°C y 184°C. La forma VIII tiene una exoterma similar a la forma VI a 158°C y la endoterma de fusión a 178°C, mientras que en la forma IX existe únicamente una endoterma de fusión aguda a 176 °C. La forma X presenta una exoterma a 163 °C y una endoterma de fusión a 184 °C. La forma XI presenta una endoterma de fusión a 184°C.

Todas estas formas polimórficas demostraron ser idénticas en solución como es evidente a partir de datos de resonancia magnética nuclear (RMN) , ultravioleta (UV) y espectro de masas. Por otro lado, las técnicas en estado sólido, tales como la Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) , Difractometría de Rayos X de Polvo (XRD) y espectroscopia de Infrarrojo (IR) revelaron la diferencia entre estas formas BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS El patrón de difracción de polvo por rayos X se obtuvo en un difractómetro modelo D/Max 2200 de Rigaku equipado con goniómetro horizontal en geometría T/2T. Se utilizó la radiación K a (? = 1.5418 Á) de cobre y la muestra se sometió a barrido entre 3-45 grados 2?. La figura 1 es un patrón característico de difracción de rayos X de polvo de la forma I . La figura 2 es un patrón característico de difracción de rayos X de polvo de la forma II. La figura 3 es un patrón característico de difracción de rayos X de polvo de la forma III. La figura 4 es un patrón característico de difracción de rayos X de polvo de la forma IV. La figura 5 es un patrón característico de difracción de rayos X de polvo de la forma V. La figura 6 es un patrón característico de difracción de rayos X de polvo de la forma VI . La figura 7 es un patrón característico de difracción de rayos X de polvo de la forma VII. La figura 8 es un patrón característico de difracción de rayos X de polvo de la forma VIII. La figura 9 es un patrón característico de difracción de rayos X de polvo de la forma IX. La figura 10 es un patrón característico de difracción de rayos X de polvo de la forma X. La figura 11 es un patrón característico de difracción de rayos X de polvo de la forma XI. La figura 12 es un patrón característico de difracción de rayos X de polvo de la mezcla de formas polimórficas . El análisis de calorimetría de barrido diferencial se efectuó en un aparato DSC-50 de Shimadzu equipado con un controlador. Los datos se recolectaron en una PC Pentium utilizando un software TA-50 de Shimadzu. Las muestras se pesaron en celdas de aluminio y se calentaron desde la temperatura ambiente hasta 200°C a una velocidad de calentamiento de 5°C/mmuto. La celda de aluminio vacía se utilizó como referencia. Se purgó gas nitrógeno seco a través de la celda para DSC en forma continua durante todo el análisis a una velocidad de flujo de 30 ml/minuto. La figura 13 es un termograma característico calorimétrico de barrido diferencial de la forma I . La figura 14 es un termograma característico calorimétrico de barrido diferencial de la forma II. La figura 15 es un termograma característico calorimétrico de barrido diferencial de la forma III. La figura 16 es un termograma característico calorimétrico de barrido diferencial de la forma IV. La figura 17 es un termograma característico calorimétrico de barrido diferencial de la forma V. La figura 18 es un termograma característico calorimétrico de barrido diferencial de la forma VI . La figura 19 es un termograma característico calorimétrico de barrido diferencial de la forma VII. La figura 20 es un termograma característico calorimétrico de barrido diferencial de la forma VIII. La figura 21 es un termograma característico calorimétrico de barrido diferencial de la forma IX.

La figura 22 es un termograma característico calorimétrico de barrido diferencial de la forma X. La figura 23 es un termograma característico calorimétrico de barrido diferencial de la forma XI. La figura 24 es un termograma característico calorimétrico de barrido diferencial de la mezcla de formas polimórficas . El espectro de FT-IR se registró en estado sólido como una dispersión en KBr utilizando el espectrofotómetro 1650 FT-IR de Perkin-Elmer. La figura 25 es un espectro característico de absorción infrarroja de la forma I en KBr. La figura 26 es un espectro característico de absorción infrarroja de la forma II en KBr. La figura 27 es un espectro característico de absorción infrarroja de la forma III en KBr. La figura 28 es un espectro característico de absorción infrarroja de la forma IV en KBr. La figura 29 es un espectro característico de absorción infrarroja de la forma V en KBr. La figura 30 es un espectro característico de absorción infrarroja de la forma VI en KBr. La figura 31 es un espectro característico de absorción infrarroja de la forma VII en KBr. La figura 32 es un espectro característico de absorción infrarroja de la forma VIII en KBr. La figura 33 es un espectro característico de absorción infrarroja de la forma IX en KBr. La figura 34 es un espectro característico de absorción infrarroja de la forma X en KBr. La figura 35 es un espectro característico de absorción infrarroja de la forma XI en KBr. La figura 36 es un espectro característico de absorción infrarroja de la mezcla de formas polimórficas en KBr. De conformidad con una característica de la presente invención, se provee una forma I polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2-(fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I la cual está caracterizada por los siguientes datos : DSC: endoterma a 181.21°C (inicio a 177.70°C) (figura 13) . Difracción de rayos X de polvo (2T) : 8.18, 12.40, 16.66, 18.80, 19.44, 22.32, 22.84, 23.10, 23.50, 24.72, 29.84, (figura 1) .

Bandas de absorción en infrarrojo (crrf1) : 3249, 3062, 1709, 1587, 1489, 1374, 1272, 1243, 1112, 1043, 919, 737, 673, 543, (figura 25). De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee una forma II polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, que tiene la fórmula I la cual está caracterizada por los siguientes datos : DSC: endotermas a 131°C, 166.24°C y 178.96°C (figura 14) Exoterma a 169.73°C. Difracción de rayos X de polvo (2T) : 6.78, 11.5, 12.08, 16.44, 19.34, 22.30, 22.72, 24.40, 26.66 (figura 2). Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3055, 1711, 1589, 1510, 1491, 1376, 1274, llll, 1039, 810, 730, 543 (figura 26) . De conformidad incluso con otra característica de la presente invención, se provee una forma III polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I la cual está caracterizada por los siguientes datos : DSC: endoterma a 182.20°C (inicio a 171°C) (figura 15) Endotermas pequeñas a 99.66°C, 164.38°C Exoterma a 168.00°C. Difracción de rayos X de polvo (20): 6.80, 12.10, .84, 17.02, 19.40, 22.32, 22.68, 24.38, 26.36 (figura 3). Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3061, 1710, 1588, 1510, 1491, 1379, 1273, 1110, 1040, 805, 739 y 543 (figura 27) . De conformidad incluso con otra característica de la presente invención, se provee una forma IV polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2-(fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: endotermas a 149.85°C, 185.60°C (inicio a 147.78°C) (figura 16) Endoterma pequeña a 164.51°C Exoterma pequeña a 171.80°C. Difracción de rayos X de polvo (20): 6.78, 12.66, .96, 16.54, 19.34, 22.78, 24.42, 26.70, 31.70 (figura 4). Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3056, 1711, 1589, 1493, 1381, 1274, 1242, 1101, 1060, 805, 743 y 543.7 (figura 28) . De conformidad incluso con otra característica de la presente invención, se provee una forma V polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I la cual está caracterizada por los siguientes datos : DSC: endoterma a 185.95°C (inicio a 178.09°C) (figura 17) Endotermas pequeñas a 119.81°C, 164.69°C, 172.44°C Exoterma pequeña a 173.82°C. Difracción de rayos X de polvo (20) : 6.76, 12.10, 15.96, 17.00, 18.50, 19.40, 22.38, 22.44, 24.44, 26.30 (figura 5) . Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3266, 3055, 1711, 1589, 1510, 1492, 1379, 1274, 1175, llll, 1040, 918, 819, 730, 676, 544 (figura 29) . De conformidad incluso con otra característica de la presente invención, se provee una forma VI polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, que tiene la fórmula I la cual está caracterizada por los siguientes datos : DSC: endotermas a 179.11°C y 183.69°C (inicio a 157.98°C) (figura 18) Endoterma pequeña a 77.80°C Exoterma a 157.98°C. Difracción de rayos X de polvo (20) : no se detectaron picos de difracción debido a su naturaleza amorfa, (figura 6) . Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3065, 1629, 1490, 1377, 1273, 1244, 1109, 1042, 805, 740, 539 (figura 30) . De conformidad incluso con otra característica de la presente invención, se provee una forma VII polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I la cual está caracterizada por los siguientes datos : DSC: endotermas a 176.63°C (inicio a 169.06°C) y 184.09°C (figura 19) Exoterma a 132.93°C. Difracción de rayos X de polvo (20) : No se detectaron picos de difracción debido a su naturaleza amorfa, (figura 7) . Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3065, 1629, 1490, 1377, 1273, 1109, 1042, 740, 541 (figura 31) . De conformidad incluso con otra característica de la presente invención, se provee una forma VIII polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, que tiene la fórmula I la cual está caracterizada por los siguientes datos : DSC: endoterma a 178.12°C (inicio a 167.15°C) (figura 20) Endoterma pequeña a 152.72°C Exoterma a 158.27°C. Difracción de rayos X de polvo (20) : 4.16, 11.02, 15.94, 19.50, 20.22, 22.22, 27.38, (figura 8). Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3151, 1629, 1490, 1378, 1272, 1244, 1104, 1041, 742, 549 (figura 32) . De conformidad incluso con otra característica de la presente invención, se provee una forma IX polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2-(fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I la cual está caracterizada por los siguientes datos : DSC: endoterma a 176.67°C (inicio a 173.36°C) (figura 21) Difracción de rayos X de polvo (20): 8.20, 12.42, 16.66, 18.80, 19.44, 22.30, 23.08, 27.38, 28.48, 29.84 (figura 9) . Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3066, 1588, 1489, 1376, 1273, 1243, 1110, 1043, 919, 805, 737, 543 (figura 33) . De conformidad todavía con otra característica de la presente invención, se provee una forma X polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I la cual está caracterizada por los siguientes datos : DSC: endoterma a 184.53°C (figura 22) Exoterma a 162.67°C. Difracción de rayos X de polvo (20) : No se detectaron picos de difracción debido a su naturaleza amorfa (figura 10) . Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3413, 1630, 1511, 1491, 1377, 1273, 1244, 1176, 1108, 741 (figura 34) . De conformidad incluso con otra característica de la presente invención, se provee una forma XI polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2-(fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I la cual está caracterizada por los siguientes datos : DSC: endoterma a 184.40°C (inicio a 177.67°C) (figura 23) Difracción de rayos X de polvo (20) : 7.38, 7.56, 11.90, 12.32, 14.80, 16.40, 19.58, 20.48, 22.34, 22.90, 23.54 (figura 11) . Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3383, 2925, 1629, 1510, 1490, 1377, 1273, 1243, 1090, 1041, 739, 539 (figura 35) . De conformidad incluso con otra característica de la presente invención, se provee una mezcla novedosa de las formas I y X polimórficas de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: endotermas a 181.28°C, 185.31°C (inicio a 173.54°C) (figura 24) Difracción de rayos X de polvo (20): 8.16, 12.40, 16.64, 18.78, 19.42, 22.34, 22.80, 23.08, 29.84 (figura 12). Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3247, 3066, 1708, 1587, 1510, 1489, 1375, 1273, 1244, 1178, llll, 1043, 805, 737, 673, 543 (figura 36) . De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento para la preparación de la forma I polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende : (i) sintetizar ácido (2S) 3 - [4 - [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) : (iii) agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 40-80°C durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . La temperatura utilizada en el paso de agitación (iii) podría ser de preferencia de 40-50°C. De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento alterno para la preparación de la forma I polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende -. (i) sintetizar ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) : (iii) agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo en el intervalo de 90-100 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento para la preparación de la forma II polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en acetona; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma II de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . De conformidad incluso con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento para la preparación de la forma III polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende : (i) sintetizar ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en 1 , 4 -dioxano; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma III de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . De conformidad incluso con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento para la preparación de la forma IV polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende : (i) sintetizar ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en sulfóxido de dimetilo; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua lentamente con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i); (iii) agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma IV de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico .

De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento para la preparación de la forma V polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende : (i) sintetizar ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en dimetilformamida; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma V de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento para la preparación de la forma VI polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende : (i) disolver cualquiera de las formas polimórficas I-V de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico en agua y (ii) secar por congelamiento la solución resultante para obtener un polvo amorfo de color blanco de la forma VI de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento para la preparación de la forma VII polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende: (i) disolver cualquiera de las formas polimórficas I-V de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2-(fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico en metanol y (ii) evaporar la solución resultante al vacío para obtener un polvo amorfo de color blanco de la forma VII de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4 - [2- (fenoxazin-10-il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento para la preparación de la forma VIII polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4 - [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende : (i) sintetizar ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 40-80°C durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; (vi) calentar a reflujo la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, antes obtenida en el paso (v) en 1,4 -dioxano durante un periodo en el intervalo de 8- 16 horas y (vii) filtrar y secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma VIII de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento para la preparación de la forma IX polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S) 3- [4 - [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 40-80°C durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico ; (vi) calentar a reflujo la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, antes obtenida en el paso (v) en 1,4 -dioxano durante un periodo en el intervalo de 8- 16 horas; (vii) filtrar y secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma VIII de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; (viii) calentar a reflujo la forma VIII de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, antes obtenida en el paso (vii) en alcohol isopropílico durante un periodo en el intervalo de 8-16 horas y (ix) filtrar y secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma IX de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento para la preparación de la forma X polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 40-80°C durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y (vi) calentar la forma polimórfica I obtenida en el paso (v) a 185°C y enfriarla hasta temperatura ambiente para obtener la forma X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento para la preparación de la forma XI polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende : (i) sintetizar ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 40-80°C durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4 - [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; (vi) calentar la forma polimórfica I obtenida en el paso (v) a 185°C y enfriarla hasta temperatura ambiente par obtener la forma X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Y (vii) calentar la forma polimórfica X obtenida en el paso (vi) a 175°C y enfriarla hasta temperatura ambiente para obtener la forma XI de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento para la preparación de una mezcla novedosa de las formas polimórficas de I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de la fórmula I, antes descrita, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para separar un polvo cristalino de color blanco; (iv) filtrar el polvo cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la mezcla de la forma polimórfica de I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . De conformidad con otra característica de la presente invención, se provee un procedimiento alterno para la preparación de la forma I polimórfica novedosa de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, de la fórmula I, que tiene las características antes descritas, el cual comprende : (i) suspender cualquiera de las formas polimorficas II a XI o la mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico en alcohol isopropílico y agitar en condiciones de oscuridad a temperatura ambiente durante un periodo de 35-50 horas; (ii) filtrar y lavar con alcohol isopropílico y; (iii) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma polimórfica de I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico . Los solventes orgánicos se seleccionan a partir de acetonitrilo, etanol, metanol e isopropanol. La presente invención también contempla una composición farmacéutica que comprende una de las formas polimórficas I a XI de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, de la fórmula (I) o la mezcla de la forma polimórfica de I y X y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también contempla una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cualquiera de las formas polimórficas I a XI de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, de la fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica podría estar en cualquiera de las formas normalmente utilizadas, tales como tabletas, cápsulas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares, podría contener saborizantes, edulcorantes, etc. en vehículos o diluyentes sólidos o lípidos apropiados, o en medios estériles apropiados para formar soluciones o suspensiones inyectables. Tales composiciones contienen típicamente desde 1 hasta 25%, de preferencia de 1 a 15% en peso del ingrediente activo, siendo el resto de la composición vehículos, diluyentes o solventes farmacéuticamente aceptables. Las formas polimórficas de la fórmula (I) como se definieron anteriormente se administran clínicamente a mamíferos, incluyendo humanos, ya sea por vía oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, en solución oftálmica o como un ungüento. Se prefiere la administración por vía oral, siendo más conveniente y evitando la posibilidad de dolor e irritación ocasionados por la inyección. Sin embargo, en circunstancias en las cuales el paciente no puede tragar el medicamento, o la absorción después de la administración oral está impedida, tal como en el caso de enfermedad u otra anormalidad, es esencial que el fármaco se administre por vía parenteral. Por cualquiera de las rutas, la dosis está en el intervalo de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del sujeto por día o de preferencia aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día administrado en una sola dosis o en dosis divididas. Sin embargo, la dosis óptima para el individuo que está siendo tratado será determinada por la persona responsable del tratamiento, administrando por lo general dosis más pequeñas al inicio y después de esto se hacen incrementos para determinar la dosis más apropiada. Los vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen materiales de relleno o diluyentes sólidos y soluciones estériles acuosas u orgánicas. El ingrediente activo estará presente en dichas composiciones farmacéuticas en las cantidades suficientes para proveer la dosis deseada en el intervalo descrito anteriormente. De esta manera, para la administración por vía oral, la forma polimórfica se puede combinar con un vehículo sólido o líquido apropiado, o diluyente para formar cápsulas, tabletas, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares. Si se desea, las composiciones farmacéuticas podrían contener componentes adicionales tales como saborizantes, edulcorantes, excipientes y similares. Para la administración por vía parenteral, se puede combinar la forma polimórfica con medios acuosos u orgánicos estériles para formar soluciones o suspensiones inyectables. Por ejemplo, se pueden utilizar soluciones en aceite de ajonjolí o en aceite de cacahuate, acuosas en propilenglicol y similares, así como soluciones acuosas de sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables solubles en agua o sales con base de los compuestos. Se podrían utilizar soluciones acuosas con el ingrediente activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado para las soluciones inyectables. Las soluciones inyectables preparadas de manera se pueden administrar después por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, prefiriéndose la administración por vía intramuscular en los humanos.

Para la administración por vía nasal, el preparado podría contener las formas polimórficas de la presente invención disueltas o suspendidas en un vehículo líquido, en particular un vehículo acuoso, para aplicación en aerosol. El vehículo podría contener aditivos tales como agentes solubilizantes, tal como por ejemplo propilenglicol, agentes tensioactivos, mejoradores de absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina o conservadores tales como los parabenos . Las tabletas, grageas o cápsulas que tienen talco y/o un aglutinante con base de carbohidrato o similar son particularmente apropiadas para cualquier aplicación oral. De preferencia, los vehículos para tabletas, grageas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de papa. Se puede utilizar un jarabe o un elixir en los casos en los cuales se pueda emplear un vehículo con edulcorante. A continuación se ejemplifica un método típico para producir tabletas.

EJEMPLO DE PRODUCCIÓN DE TABLETA a)l) Ingrediente Activo 30 g 2 ) Lactosa 95 g 3) Almidón de maíz 30 g 4) Carboximetilcelulosa 44 g 5) Estearato de magnesio 1 g 200 g para 1000 tabletas Los ingredientes 1 a 3 se combinan en forma uniforme con agua y se granulan después de secar a presión reducida. Los ingredientes 4 y 5 se mezclan bien con los granulos y se compactan utilizando una tableteadora para preparar 1000 tabletas que contienen cada una de ellas 30 mg de ingrediente activo. b)l) Ingrediente Activo 30 g 2) Fosfato de calcio 90 g 3 ) Lactosa 40 g 4) Almidón de maíz 35 g 5) Polivinilpirrolidona 3.5 g 6) Estearato de magnesio 1.5 g 200 g para 1000 tabletas Los ingredientes 1-4 se humedecen en forma uniforme con una solución acuosa de 5 y se granulan después de secar a presión reducida. Se agrega el ingrediente 6 y los granulos se compactan con una tableteadora para preparar 1000 tabletas que contienen cada una de ellas 30 mg del ingrediente activo.

EJEMPLOS Síntesis del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] - 2 -etoxipropanóico, descrita en la publicación WO No. 99/19313 y en la solicitud copendiente del PCT No. PCT/IB99/00683 La presente invención se describe con mayor detalle en los ejemplos dados a continuación, los cuales se brindan a manera de ilustración únicamente y por lo tanto no deben ser considerados como limitaciones al campo de la invención. Los ejemplos 1-4 ilustran el procedimiento para la preparación de la forma polimórfica I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico .

EJEMPLO 1 A una solución del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1 g) en etanol (25 ml) se agregó lentamente L-arginina disuelta en agua (1.2 ml) con agitación constante. La mezcla de reacción se agitó a 40-50°C durante 24 horas. Se separó el precipitado cristalino de color blanco que se formó y se secó al vacío a 40-45°C durante 4 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1.15 g) , la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 2 A una solución del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1 g) en alcohol isopropílico (25 ml) se agregó lentamente L-arginina disuelta en agua (1.2 ml) con agitación constante. La mezcla de reacción se agitó a 40-50°C durante 24 horas. Se separó el precipitado cristalino de color blanco que se formó y se secó al vacío a 40-45°C durante 4 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1.27 g) , la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 3 A una solución del ácido (2S) 3- [4 - [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1 g) en acetonitrilo (25 ml) se agregó lentamente L-arginina disuelta en agua (1.2 ml) con agitación constante. La mezcla de reacción se agitó a 40-50°C durante 24 horas. Se separó el precipitado cristalino de color blanco que se formó y se secó al vacío a 40-45°C durante 4 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1.24 g) , la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 4 A una solución del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1 g) en metanol (15 ml) se agregó lentamente L-arginina disuelta en agua (1.2 ml) con agitación constante. La mezcla de reacción se agitó a 40-50°C durante 24 horas. Se separó el precipitado cristalino de color blanco que se formó y se secó al vacío a 40-45°C durante 4 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1.05 g) , la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 5 A una solución del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1 g) en alcohol isopropílico (25 ml) se agregó lentamente L-arginina disuelta en agua (1.2 ml) con agitación constante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90-100 horas. Se separó el precipitado cristalino de color blanco que se formó y se secó al vacío a 40-45°C durante 4 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1.05 g) , la cual tiene las características mencionadas anteriormente .

EJEMPLO 6 Procedimiento para la preparación de la forma polimórfica II de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico A una solución del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1 g) en acetona (25 ml) se agregó lentamente L-arginina disuelta en agua (1.2 ml) con agitación constante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se separó el precipitado cristalino de color blanco que se formó y se secó al vacío a 40-45°C durante 4 horas para obtener la forma II de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1.29 g) , la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 7 Procedimiento para la preparación de la forma polimórfica III de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico A una solución del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1 g) en 1,4-dioxano (25 ml) se agregó lentamente L-arginina disuelta en agua (1.2 ml) con agitación constante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se separó el precipitado cristalino de color blanco que se formó y se secó al vacío a 40-45°C durante 4 horas para obtener la forma III de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1.25 g) , la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 8 Procedimiento para la preparación de la forma polimórfica IV de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico A una solución del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1 g) en DMSO (20 ml) se agregó lentamente L-arginina disuelta en agua (1.2 ml) con agitación constante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se separó el precipitado cristalino de color blanco que se formó y se secó al vacío a 40-45°C durante 4 horas para obtener la forma IV de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2-(fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1.3 g) , la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 9 Procedimiento para la preparación de la forma polimórfica V de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin- 10- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico A una solución del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1 g) en DMF (25 ml) se agregó lentamente L-arginina disuelta en agua (1.2 ml) con agitación constante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se separó el precipitado cristalino de color blanco que se formó y se secó al vacío a 40-45°C durante 4 horas para obtener la forma V de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2-(fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1.17 g) , la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 10 Procedimiento para la preparación de la forma polimórfica VI de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin- 10- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se disolvió la forma polimórfica I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1 g) , obtenida mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2 anterior, en agua (10 ml) y se secó por congelamiento para obtener la forma VI de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-íl) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (0.95 g) como un polvo amorfo de color blanco, la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 11 Procedimiento para la preparación de la forma polimórfica VII de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin- 10 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se disolvió la forma polimórfica I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1 g) , obtenida mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2 anterior, en metanol (25 ml) y se evaporó al vacío para obtener la forma VII de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (0.9 g) como un polvo amorfo de color blanco, la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 12 Procedimiento para la preparación de la forma polimórfica VIII de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico La forma polimórfica I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico (1 g) , obtenida mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2 anterior, se calentó a reflujo en 1,4-dioxano (10 ml) , se filtró y se secó al vacío para obtener la forma VIII de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 13 Procedimiento para la preparación de la forma polimórfica IX de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico La forma polimórfica VIII de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico (1 g) , obtenida mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 12, se calentó a reflujo en isopropanol (10 ml) , se filtró y se secó al vacío para obtener la forma IX de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 14 Procedimiento para la preparación de la forma polimórfica X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico La forma polimórfica I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico (1 g) , obtenida mediante cualquiera de los procedimientos descritos en los ejemplos 1-5, se calentó a 185°C y se enfrió hasta temperatura ambiente para obtener la forma X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2-(fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 15 Procedimiento para la preparación de la forma polimórfica XI de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico La forma polimórfica X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico (1 g) , obtenida mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 14, se calentó a 175°C y se enfrió hasta temperatura ambiente para obtener la forma XI de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, la cual tiene las características mencionadas anteriormente.

EJEMPLO 16 Procedimiento para la preparación de la mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico A una solución del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1 g) en alcohol isopropílico (25 ml) se agregó lentamente L-arginina disuelta en agua (1.2 ml) con agitación constante. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se separó el polvo cristalino de color blanco que se formó y se secó al vacío a 40-45°C durante 4 horas para obtener una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1.05 g) .

EJEMPLO 17 Procedimiento para la preparación de la forma polimórficas I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10- il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico Se suspendió una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (1.0 g) en alcohol isopropílico (10 ml) . El matraz de reacción se cubrió con papel carbón y se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 35-50 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con un poco de alcohol isopropílico y se secó al vacío a 40-45°C durante 4 horas para obtener la forma polimórfica I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico (0.97 g)- Ventajas de la invención • Las formas polimórficas de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, son más activas/biodisponibles y por lo tanto son muy útiles para el tratamiento o profilaxis. • Facilidad en la formulación que contiene estas formas dando como resultado una mayor actividad/biodisponibilidad, en términos de reducción de azúcar sanguínea en plasma y de triglicéridos en plasma. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (57)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1.- Una forma I polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: endoterma a 181.21°C (inicio a 177.70°C); Difracción de rayos X de polvo (20): 8.18, 12.40, 16.66, 18.80, 19.44, 22.32, 22.84, 23.10, 23.50, 24.72, 29.84; Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3249, 3062, 1709, 1587, 1489, 1374, 1272, 1243, 1112, 1043, 919, 737, 673, 543. 2.- Una forma II polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: endotermas a 131°C, 166.24°C y 178.96°C; Exoterma a 169.73°C; Difracción de rayos X de polvo (20): 6.78, 11.5, 12.08, 16.44, 19.34, 22.30, 22.72, 24.40, 26.66; Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3055, 1711, 1589, 1510, 1491, 1376, 1274, llll, 1039, 810, 730, 543.
3. 3.- Una forma III polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: exoterma a 168.00°C, endoterma a 182.20°C (inicio a 171°C) ; endotermas pequeñas a 99.66°C y 164.38°C; Difracción de rayos X de polvo (20): 6.80, 12.10, 15.84, 17.02, 19.40, 22.32, 22.68, 24.38, 26.36; Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3061, 1710, 1588, 1510, 1491, 1379, 1273, 1110, 1040, 805, 739 y 543.
4. 4.- Una forma IV polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4 - [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: exoterma a 171.80°C, endotermas a 149.85°C, 185.60°C (inicio a 147.78°C); endoterma pequeña a 164.51°C; Difracción de rayos X de polvo (20): 6.78, 12.66, 15.96, 16.54, 19.34, 22.78, 24.42, 26.70, 31.70; Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3056, 1711, 1589, 1493, 1381, 1274, 1242, 1101, 1060, 805, 743 y 543.7.
5. 5.- Una forma V polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: exoterma pequeña a 173.82°C, endoterma a 185.95°C (inicio a 178.09°C); endotermas pequeñas a 119.81°C, 164.69°C, 172.44°C; Difracción de rayos X de polvo (20): 6.76, 12.10, 15.96, 17.00, 18.50, 19.40, 22.38, 22.44, 24.44, 26.30; Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3266, 3055, 1711, 1589, 1510, 1492, 1379, 1274, 1175, llll, 1040, 918, 819, 730, 676, 544.
6. 6 . - Una forma VI polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: exoterma a 157.98°C; endotermas a 179.11°C y 183.69°C (inicio a 157.98°C); endoterma pequeña a 77.80°C; Difracción de rayos X de polvo (20) : no se detectaron picos de difracción debido a su naturaleza amorfa; Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3065, 1629, 1490, 1377, 1273, 1244, 1109, 1042, 805, 740, 539.
7. 7.- Una forma VII polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: exoterma a 132.93°C; endotermas a 176.63°C (inicio a 169.06°C) y 184.09°C; Difracción de rayos X de polvo (20): no se detectaron picos de difracción debido a su naturaleza amorfa; Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3065, 1629, 1490, 1377, 1273, 1109, 1042, 740, 541.
8. 8.- Una forma VIII polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: exoterma a 158.27°C; endoterma a 178.12°C (inicio a 167.15°C); endoterma pequeña a 152.72°C; Difracción de rayos X de polvo (20): 4.16, 11.02, 15.94, 19.50, 20.22, 22.22, 27.38; Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3151, 1629, 1490, 1378, 1272, 1244, 1104, 1041, 742, 549.
9. 9.- Una forma IX polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: endoterma a 176.67°C (inicio a 173.36°C); Difracción de rayos X de polvo (20): 8.20, 12.42, 16.66, 18.80, 19.44, 22.30, 23.08, 27.38, 28.48, 29.84; Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3066, 1588, 1489, 1376, 1273, 1243, 1110, 1043, 919, 805, 737, 543.
10. 10.- Una forma X polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: endoterma a 184.53°C; exoterma a 162.67°C; Difracción de rayos X de polvo (20) : no se detectaron picos de difracción debido a su naturaleza amorfa; Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3413, 1630, 1511, 1491, 1377, 1273, 1244, 1176, 1108, 741. 11.- Una forma XI polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: endoterma a 184.40°C (inicio a 177.67°C); Difracción de rayos X de polvo (20): 7.38, 7.56,
11. 11.90, 12.32, 14.80, 16.40, 19.58, 20.48, 22.34, 22.90, 23.54; Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3383, 2925, 1629, 1510, 1490, 1377, 1273, 1243, 1090, 1041, 739, 539. 12.- Una mezcla de las formas I y X polimórficas de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4 - [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, la cual está caracterizada por los siguientes datos: DSC: endotermas a 181.28°C y 185.31°C (inicio a 173.54°C); Difracción de rayos X de polvo (20): 8.16,
12. 12.40, 16.64, 18.78, 19.42, 22.34, 22.80, 23.08, 29.84; Bandas de absorción en infrarrojo (cm"1) : 3247, 3066, 1708, 1587, 1510, 1489, 1375, 1273, 1244, 1178, llll, 1043, 805, 737, 673, 543.
13. 13. - Una composición que comprende una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de la formas I y X polimórficas de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I, y un vehículo, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.
14. 14. - Un procedimiento para la preparación de la forma I polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 1, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S)3-[4-[2- ( fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i); (iii) agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 40-80°C durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40- 45 °C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico .
15. 15.- Un procedimiento para la preparación de la forma I polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 1, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso(i); (iii) agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo en el intervalo de 90-100 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico.
16. 16.- Un procedimiento para la preparación de la forma II polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 2, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S)3-[4-[2-(fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en acetona; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i); (iii) agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40- 45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma II de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico .
17. 17.- Un procedimiento para la preparación de la forma III polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 3, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S)3-[4-[2- ( fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en 1 , 4 -dioxano; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i); (iii) agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma III de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico.
18. 18.- Un procedimiento para la preparación de la forma IV polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 4, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en sulfóxido de dimetilo; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua lentamente con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma IV de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico .
19. 19.- Un procedimiento para la preparación de la forma V polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 5, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en dimetilformamida; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma V de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico.
20. 20.- Un procedimiento para la preparación de la forma VI polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 6, el cual comprende: (i) disolver cualquiera de las formas polimórficas I-V de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico en agua y (ii) secar por congelamiento la solución resultante para obtener un polvo amorfo de color blanco de la forma VI de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico.
21. 21.- Un procedimiento para la preparación de la forma VII polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 7, el cual comprende: (i) disolver cualquiera de las formas polimórficas I-V de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico en metanol y (ii) evaporar la solución resultante al vacío para obtener un polvo amorfo de color blanco de la forma VII de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico.
22. 22.- Un procedimiento para la preparación de la forma VIII polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 8, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso(i); (iii) agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 40-80°C durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico; (vi) calentar a reflujo la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10 -il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, antes obtenida en el paso (v) en 1,4-dioxano durante un periodo en el intervalo de 8-16 horas y (vii) filtrar y secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma VIII de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico.
23. 23. - Un procedimiento para la preparación de la forma IX polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 9, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i); (iii) agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 40-80°C durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2 - (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; (vi) calentar a reflujo la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, antes obtenida en el paso (v) en 1,4-dioxano durante un periodo en el intervalo de 8-16 horas; (vii) filtrar y secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma VIII de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico ; (viii) calentar a reflujo la forma VIII de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4 - [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, antes obtenida en el paso (viii) en alcohol isopropílico durante un periodo en el intervalo de 8-16 horas y (ix) filtrar y secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma IX de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il ) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico .
24. 24. - Un procedimiento para la preparación de la forma X polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 10, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 40-80°C durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40- 45 °C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y (vi) calentar la forma polimórfica I obtenida en el paso (v) a 185°C y enfriarla hasta temperatura ambiente para obtener la forma X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico .
25. 25.- Un procedimiento para la preparación de la forma XI polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 11, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S)3-[4-[2-(fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a una temperatura de 40-80°C durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para obtener un precipitado cristalino de color blanco; (iv) filtrar el precipitado cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) anterior y (v) secar al vacío a una temperatura de 40- 45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma I de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4 - [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico; (vi) calentar la forma polimórfica I obtenida en el paso (v) a 185°C y enfriarla hasta temperatura ambiente para obtener la forma X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico y (vii) calentar la forma polimórfica X obtenida en el paso (vi) a 175°C y enfriarla hasta temperatura ambiente para obtener la forma XI de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico .
26. 26.- Un procedimiento para la preparación de la mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 11, el cual comprende: (i) sintetizar ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, utilizando métodos conocidos y disolverlo en un solvente orgánico; (ii) agregar lentamente L-arginina disuelta en agua con agitación constante a la solución obtenida en el paso (i) ; (iii) agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo en el intervalo de 18-30 horas para separar un polvo cristalino de color blanco; (iv) filtrar el polvo cristalino de color blanco obtenido en el paso (iii) y (v) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la mezcla de la forma polimórfica I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico .
27. 27.- Un procedimiento para la preparación de la forma I polimórfica de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene las características definidas en la reivindicación 1, el cual comprende: (i) suspender cualquiera de las formas polimorficas II a XI o la mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico en alcohol isopropílico y agitar en condiciones de oscuridad a temperatura ambiente durante un periodo de 35-50 horas; (ii) filtrar y lavar con alcohol isopropílico y (iii) secar al vacío a una temperatura de 40-45°C durante un periodo en el intervalo de 4-16 horas para obtener la forma polimórfica de I de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2 - (fenoxazin-10 -il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico .
28. 28.- Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de cualquiera de las formas polimórficas I a XI de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, de la fórmula (I) y un vehículo, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable .
29. 29.- Un procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 14 y 22 a 26, caracterizado además porque los solventes orgánicos se seleccionan a partir de acetonitrilo, etanol, metanol, 1,4 -dioxano e isopropanol.
30. 30.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, en forma de una tableta, cápsula, polvo, jarabe, solución o suspensión.
31. 31.- Un método para prevenir o tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a glucosa, resistencia a leptina, resistencia a insulina, u otras enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente, que comprende administrar a un paciente en necesidad de lo mismo, una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30.
32. 32.- Un método de conformidad con la reivindicación 31, en el cual la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares, algunas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatía, nefropatías, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, síndrome ovárico poliquístico (PCOS), útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis, xantoma, y cáncer.
33. 33.- Un método de conformidad con la reivindicación 31, para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos relacionados con el Síndrome X, el cual comprende administrar un agonista de PPARa y/o PPAR? de la fórmula (I) .
34. 34.- Un método para reducir glucosa, triglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL en plasma y ácidos grasos libres en el plasma que comprende administrar una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13 y 30.
35. 35.- Un método para prevenir o tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a glucosa, resistencia a leptina, resistencia a insulina, o enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente, que comprende administrar a un paciente en necesidad de lo mismo, una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- ( fenoxazin- 10-il ) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30 en combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA reductasa o fibratos o ácido nicotínico o colestiramina o colestipol o probucol, los cuales se podrían administrar juntos o dentro de un periodo tal para que juntos actúen en forma sinergista.
36. 36.- Un método de conformidad con la reivindicación 35, en el cual la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares, algunas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatía, nefropatías, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, síndrome ovárico poliquístico (PCOS), útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis, xantoma, y cáncer.
37. 37.- Un método de conformidad con la reivindicación 35, para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos relacionados con el Síndrome X, el cual comprende administrar una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3-[4-[2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 en combinación con inhibidores de HMG CoA reductasa o fibratos o ácido nicotínico o colestiramina o colestipol o probucol, los cuales se podrían administrar juntos o dentro de un periodo tal para' que juntos actúen en forma sinergista.
38. 38.- Un método para reducir glucosa, triglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL en plasma y ácidos grasos libres en el plasma, que comprende administrar a un paciente en necesidad de lo mismo, una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2- (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30 en combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA reductasa o fibratos o ácido nicotínico o colestiramina o colestipol o probucol, los cuales se podrían administrar juntos o dentro de un periodo tal para que juntos actúen en forma sinergista.
39. 39.- Un método de conformidad con la reivindicación 35, para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos relacionados con el Síndrome X, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de lo mismo, un agonista de PPARa y/o PPAR? de la fórmula (I) , de conformidad con las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13 y 30 e inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol o su combinación dentro de un periodo tal para que actúen en forma sinergista.
40. 40.- El uso de una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30 para prevenir o tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a glucosa, resistencia a leptina, resistencia a insulina, o enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente.
41. 41.- El uso de una forma polimórfica de conformidad con la reivindicación 40, en el cual la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares, algunas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatía, nefropatías, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, síndrome ovárico poliquístico (PCOS) , útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis, xantoma o cáncer.
42. 42.- El uso de una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1- 12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30, para reducir glucosa, triglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL en plasma y ácidos grasos libres en el plasma.
43. 43. - El uso de una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30, en combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol, los cuales se podrían administrar a un paciente en necesidad de lo mismo, juntos o dentro de un periodo tal para que juntos actúen en forma sinergista para prevenir o tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a glucosa, resistencia a leptina, resistencia a insulina, o enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente.
44. 44.- El uso de una forma polimórfica de conformidad con la reivindicación 43, en el cual la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares, algunas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatía, nefropatía, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, síndrome ovárico poliquístico (PCOS) , útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis, xantoma o cáncer.
45. 45.- El uso de una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30, en combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol para reducir la glucosa, triglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL en plasma y ácidos grasos libres en el plasma.
46. 46.- El uso de una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30 para preparar un medicamento para prevenir o tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a glucosa, resistencia a leptina, resistencia a insulina, o enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente.
47. 47.- El uso de una forma polimórfica de conformidad con la reivindicación 37, en el cual la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares, algunas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatía, nefropatía, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, síndrome ovárico poliquístico (PCOS) , útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis, xantoma o cáncer.
48. 48.- El uso de una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30 para preparar un medicamento para reducir para reducir la glucosa, triglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL en plasma y ácidos grasos libres en el plasma.
49. 49.- El uso de una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30 para preparar un medicamento en combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol para prevenir o tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a glucosa, resistencia a leptina, resistencia a insulina, o enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente.
50. 50.- El uso de una forma polimórfica de conformidad con la reivindicación 49, en el cual la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares, algunas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatía, nefropatía, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, síndrome ovárico poliquístico (PCOS) , útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis, xantoma o cáncer.
51. 51.- El uso de una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4 - [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30 para preparar un medicamento en combinación/concomitante con inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol para reducir la glucosa, triglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL en plasma y ácidos grasos libres en el plasma.
52. 52. - Un medicamento para prevenir o tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a glucosa, resistencia a leptina, resistencia a insulina, o enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente que comprende administrar una cantidad efectiva de una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1- 12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30.
53. 53. - Un medicamento de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares, algunas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatía, nefropatía, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, síndrome ovárico poliquístico (PCOS), útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis, xantoma o cáncer.
54. 54.- Un medicamento para reducir la glucosa, triglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL en plasma y ácidos grasos libres en el plasma, que comprende una cantidad efectiva de una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S)3- [4- [2- (fenoxazin- 10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30.
55. 55.- Un medicamento para prevenir o tratar hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, osteoporosis, obesidad, intolerancia a glucosa, resistencia a leptina, resistencia a insulina, o enfermedades en las cuales la resistencia a insulina es el mecanismo fisiopatológico subyacente que comprende una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3- [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2 -etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30 e inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol.
56. 56.- Un medicamento de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque la enfermedad es diabetes tipo II, tolerancia a glucosa dificultada, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, ateroesclerosis, hiperlipidemia, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares, algunas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomeruloesclerosis , síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, retinopatía, nefropatía, trastornos relacionados con la activación de células del endotelio, psoriasis, síndrome ovárico poliquístico (PCOS) , útiles como inhibidores de la aldosa reductasa, para mejorar las funciones cognitivas en demencia y para tratar complicaciones diabéticas, osteoporosis, enfermedades inflamatorias del intestino, distrofia miotónica, pancreatitis, arterioesclerosis, xantoma o cáncer.
57. 57.- Un medicamento para reducir la glucosa, triglicéridos, colesterol total, LDL, VLDL en plasma y ácidos grasos libres en el plasma, que comprende una forma polimórfica seleccionada a partir de las formas I a XI o una mezcla de las formas polimórficas I y X de la sal de L-arginina del ácido (2S) 3 - [4- [2 - (fenoxazin-10-il) etoxi] fenil] -2-etoxipropanóico, que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-12 o una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 13, 28 y 30 e inhibidores de HMG CoA reductasa, fibratos, ácido nicotínico, colestiramina, colestipol o probucol