ES2253353T3 - Reduccion del colesterol serico. - Google Patents
Reduccion del colesterol serico.Info
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Abstract
Uso de un agonista de GLP-1 para la producción de un medicamento para tratar la hipercolesterolemia donde el agonista de GLP-1 está seleccionado entre GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)amida, exendina-3 oexendina-4, o un análogo o derivado de cualquiera de los anteriores.
Description
Reducción del colesterol sérico.
La presente invención proporciona un medio para
reducir los lípidos séricos, por ejemplo, los triglicéridos y/o el
colesterol en un sujeto usando agonistas de
GLP-1.
Los lípidos (p. ej. colesterol, éster de
colesterol y triglicéridos) son transportados en el plasma en las
denominadas lipoproteínas. Estas lipoproteínas consisten en un
núcleo hidrofóbico esférico de triglicéridos y ésteres de
colesterol rodeados por un monoestrato amfipático de fosfolípidos,
colesterol y apolipoproteínas. Las lipoproteínas se clasifican según
el tamaño//densidad y la naturaleza de las lipoproteínas asociadas.
Las clases principales de lipoproteínas son las siguientes: Los
quilomicrones son partículas sintetizadas en el intestino grueso
que transportan los lípidos absorbidos del intestino al hígado y al
tejido adiposo. El hígado segrega grandes partículas ricas en
triglicéridos conocidas como VLDL (lipoproteínas de muy baja
densidad). Estas partículas están modificadas periféricamente,
inicialmente en IDL (lipoproteína de densidad intermedia) y luego en
LDL (lipoproteína de baja densidad). Ésta es rica en colesterol y
puede finalmente ser transformada en LDL pequeña y densa. El hígado
también segrega partículas de HDL ricas en colesterol (lipoproteína
de alta densidad). Grandes cantidades de datos se relacionan con
anomalías en la lipoproteína plasmática para el desarrollo de la
aterosclerosis. Las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis
son las enfermedades isquémicas del corazón (IHD) como por ejemplo
la angina de pecho estable e inestable, infarto de miocardio e
insuficiencia cardiaca. Otras manifestaciones son enfermedades
cerebrovasculares como accidentes cerebrovasculares y hemorragia
cerebral. Además otras manifestaciones son enfermedades de la
arteria periférica como la claudicación intermitente, y aneurismas
de la aorta y otras arterias grandes.
La discusión sobre la asociación entre las
lipoproteínas y el desarrollo de la aterosclerosis se ha centrado
durante muchos años en la importancia del colesterol LDL. Un
colesterol LDL elevado está ahora considerado como un factor causal
en el desarrollo de la aterosclerosis y sus enfermedades asociadas.
Se ha aceptado cada vez más, no obstante que un colesterol LDL
aumentado puede no ser el único lípido y lipoproteína que constituya
un factor de riesgo para el desarrollo de la aterosclerosis.
Estudios epidemiológicos han subrayado factores de riesgo
suplementarios entre las lipoproteínas. Un nivel elevado de
triglicéridos (por ejemplo, VLDL elevada) (Hokanson, JE J,
Cardiovasc. Risk, 1996; 3:213-219) y una
concentración baja de colesterol HDL (Uusitupa, MIJ Circulation
1990; 82: 27-36) han sido identificados como
factores de riesgo importantes.
Además, las variaciones en el tamaño de partícula
de las lipoproteínas - no reflejadas en medidas cuantitativas de
dichas partículas - pueden constituir factores de riesgo para la
aterosclerosis. Una concentración aumentada de partículas "LDL
pequeñas y densas", incluso en situaciones con colesterol LDL
normal, puede ser un factor de riesgo muy significante (Griffin, BA
Atherosclerosis 1994; 106: 241- 353). El agrupamiento de factores de
riesgo puede ser visto en situaciones determinadas, por ejemplo,
los pacientes diabéticos muy a menudo tienen dislipidemia
caracterizada por triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo,
colesterol LDL normal pero cantidades aumentadas de partículas IDL
pequeñas y densas. En otra situación, pueden ocurrir anomalías
lipoproteicas como eventos aislados, por ejemplo, colesterol LDL
elevado o colesterol HDL disminuido.
Además otra lipoproteína que constituye un factor
de riesgo para la aterosclerosis es la lipoproteína a
(Lp(a)). La lipoproteína(a) [Lp(a)] representa
una partícula similar a la LDL a la que se enlaza la
apolipoproteína(a) específica de Lp(a) por medio de
un puente disulfuro. Esto ha ganado un interés considerable como
factor de riesgo genéticamente determinado de enfermedad vascular
aterosclerótica. Varios estudios han descrito una correlación entre
los niveles elevados de Lp(a) en plasma y la cardiopatía
coronaria, el accidente cerebrovascular, y la aterosclerosis
periférica (Kronenberg, F Crit.Rev.Clin.Lab.Sci. 1996; 6:
495-543).
Si se conviene la noción de que la aterosclerosis
y las enfermedades cardiovasculares asociadas están relacionadas
con unos niveles anormales de lípidos y lipoproteínas en el plasma,
entonces su reducción representará un objetivo de terapéutico
deseable. Reducción de colesterol LDL a través de tratamiento con
estatinas mejora la mortalidad de enfermedades cardiovasculares
(Lancet 1994; 344: 1383-1389). La reducción de
triglicéridos a través del tratamiento con fibratos puede también
reducir la incidencia de enfermedades cardiovasculares (Frick, MA
New Engl. J. Med. 1987; 317:1237-1245).
GLP-1 humano es un péptido de
residuos de 37 aminoácidos originado por el preproglucagón que está
sintetizado i.a. en las L-células en el íleon
distal, en el páncreas y en el cerebro (ver i.a. \diameterrskov C.
Glucagon-like peptide-1, a new
hormone of the enteroinsular axis. Diabetologia 1992;
35:701-711). El tratamiento con preproglucagón para
dar GLP-1(7-36) amida,
GLP-1(7-37) y
GLP-2 ocurre principalmente en las
L-células. Un sistema simple se utiliza para
describir fragmentos y análogos de este péptido. Así, por ejemplo,
Gly^{8}-GLP-1(7-37)
designa un fragmento de GLP-1 formalmente derivado
de GLP-1 eliminando los residuos de los aminoácidos
Nos. 1 a 6 y substituyendo el residuo de aminoácido de origen
natural en la posición 8 (Ala) por Gly. De forma similar,
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1
(7-37) designa GLP-1
(7-37) donde el grupo
\varepsilon-amino del residuo Lys en la posición
34 ha sido convertido en tetradecanoilo.
Un objeto de la presente invención es el hecho de
proporcionar composiciones que puedan ser eficazmente usadas en el
tratamiento o profilaxis de la hipercolesterolemia.
Otros objetos de la presente invención serán
evidentes leyendo la descripción presente.
Se ha descubierto que el GLP-1
reduce los niveles plasmáticos de los lípidos, tales como
triglicéridos, colesterol, y lípidos de ácidos grasos no
esterificados (NEFA), a largo plazo.
En consecuencia, la presente invención se refiere
ala reivindicación 1.
El sujeto o paciente es preferiblemente un
mamífero, más preferiblemente un humano.
El uso según cualquiera de los usos anteriores en
un régimen que adicionalmente comprende el tratamiento con la
hormona humana del crecimiento, un agente de liberación de la
hormona del crecimiento o un factor de crecimiento tal como la
prolactina o el lactógeno placentario; el uso de la hormona humana
del crecimiento, un agente de liberación de la hormona del
crecimiento o un factor de crecimiento tal como la prolactina o el
lactógeno placentario para la producción de un medicamento para
reducir los lípidos séricos en un sujeto; el uso de la hormona
humana del crecimiento, un agente de liberación de la hormona del
crecimiento o un factor de crecimiento tal como la prolactina o el
lactógeno placentario para la producción de un medicamento para
reducir los lípidos séricos en un sujeto están mencionados en la
presente.
En la presente se describe también el uso de un
agonista de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un tipo de medicamento para tratar la
diabetes 1 en un régimen que adicionalmente comprende el
tratamiento con insulina.
En otro aspecto se describe el uso de un agonista
de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un tipo de medicamento para tratar la
diabetes tipo 2 en un régimen que adicionalmente comprende el
tratamiento con insulina.
En otro aspecto se describe el uso de un agonista
de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un medicamento para tratar la dislipidemia en
un paciente que tiene diabetes tipo 2, en un régimen que
adicionalmente comprende el tratamiento con insulina.
En otro aspecto se describe el uso de un agonista
de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un tipo de medicamento para tratar la
diabetes tipo 2 en un régimen que adicionalmente comprende el
tratamiento con una sulfonilurea, tal como una tolbutamida, una
glibenciamida, una glipizida o una glicazida.
En otro aspecto se describe el uso de un agonista
de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un medicamento para tratar la dislipidemia en
un paciente con diabetes tipo 2, en un régimen que adicionalmente
comprende el tratamiento con una sulfonilurea, tal como una
tolbutamida, una glibenciamida, una glipizida o una glicazida.
En otro aspecto se describe el uso de un agonista
de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un tipo de medicamento para tratar la
diabetes tipo 2 en un régimen que adicionalmente comprende el
tratamiento con una biguanida tal como la metformina.
En otro aspecto se menciona el uso de un agonista
de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un medicamento para tratar la dislipidemia en
un paciente condiabetes tipo 2, en un régimen que adicionalmente
comprende el tratamiento con una biguanida tal como la
metformi-
na.
na.
En otro aspecto se menciona el uso de un agonista
de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un tipo de medicamento para tratar la
diabetes tipo 2 en un régimen que adicionalmente comprende el
tratamiento con una repaglinida de este tipo.
En otro aspecto se menciona el uso de un agonista
de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un medicamento para tratar la dislipidemia en
un paciente condiabetes tipo 2, en un régimen que adicionalmente
comprende el tratamiento con una repaglinida de este tipo.
En otro aspecto se menciona el uso de un agonista
de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un tipo de medicamento para tratar la
diabetes tipo 2 en un régimen que adicionalmente comprende el
tratamiento con una tiazolidinadiona tal como una troglitazona, una
ciglitazona, una pioglitazona,una rosiglitazona, o cualquiera de
los compuestos descritos en WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120,
WO 00/41121 y WO 98/45292.
En otro aspecto se menciona el uso de un agonista
de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un medicamento para tratar la dislipidemia en
un paciente con diabetes tipo 2, en un régimen que adicionalmente
comprende el tratamiento con una tiazolidinadiona tal como una
troglitazona, una ciglitazona, una pioglitazona, una rosiglitazona,
o cualquiera de los compuestos descritos en WO 97/41097, WO
97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292.
En otro aspecto se describe el uso de un agonista
de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un tipo de medicamento para tratar la
diabetes 1 en un régimen que adicionalmente comprende el tratamiento
con un inhibidor de a-glucosidasa tal como miglitol
o acarbosa.
En otro aspecto se menciona el uso de un agonista
de GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un tipo de medicamento para tratar la
diabetes tipo 2 en un régimen que adicionalmente comprende el
tratamiento con un inhibidor de - glucosidasa tal como miglitol o
acarbosa.
En otro aspecto se menciona el uso de un agonista
GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
para la producción de un medicamento para tratar la dislipidemia en
un paciente con diabetes tipo 2, en un régimen que adicionalmente
comprende el tratamiento con un inhibidor de
a-glucosidasa tal como miglitol o acarbosa.
Los presentes agonistas de GLP-1
pueden ser administrados en combinación con cualquiera de los
sensibilizadores de insulina descritos en US 5,885,997, US
6,054,453, WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO
00/63193, y WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO
00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO
00/63190 y WO 00/63189. Los sensibilizadores de insulina preferidos
están seleccionados de ácido
(-)-2-etoxi-3-(4-(2-fenoxazin-10-il-etoxi)fenil)propiónico
y
5-[[4-[3-Metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenilmetil]tiadiazolidina-2,4-diona.
En otro aspecto se menciona el uso de Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1
(7-37) para la producción de un tipo de medicamento
para tratar la diabetes 1 en un régimen que adicionalmente comprende
el tratamiento con ácido
(-)-2-etoxi-3-(4-(2-fenoxazin-10-il-etoxi)fenil)propiónico.
En otro aspecto se menciona el uso de Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1
(7-37) para la producción de un tipo de medicamento
para tratar la diabetes 2 en un régimen que adicionalmente comprende
el tratamiento con ácido
(-)-2-etoxi-3-(4-(2-fenoxazin-10-il-etoxi)fenil)propiónico.
En otro aspecto se menciona el uso de Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1
(7-37) para la producción de un medicamento para
tratar la dislipidemia en un paciente con diabetes tipo 2, en un
régimen queadicionalmente comprende el tratamiento con ácido
(-)-2-etoxi-3-(4-(2-fenoxazin-10-il-etoxi)fenil)propiónico.
En otro aspecto el uso de Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1
(7-37) para la producción de un tipo de medicamento
para tratar la diabetes 1 en un régimen que adicionalmente
comprende el tratamiento con
5-[[4-[3-metil-4-oxo-
3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidina-2,4-diona.
En otro aspecto se menciona el uso de Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1
(7-37) para la producción de un tipo de medicamento
para tratar la diabetes 2 en un régimen que adicionalmente comprende
el tratamiento con
5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-
metil]tiadiazolidina-2,4-diona.
En otro aspecto se menciona el uso de Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1
(7-37) para la producción de un medicamento para
tratar la dislipidemia en un paciente con diabetes tipo 2, en un
régimen que adicionalmente comprende el tratamiento con
5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]metoxi]fenil-metil]tiadiazolidina-2,4-diona.
Los presentes agonistas de GLP-1,
preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
pueden ser administrados en combinación con nateglinida.
Los presentes agonistas de GLP-1,
preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1
(7-37), deben ser administrados en combinación con
un agente antihiperlipidémico o un agente antilipidémico por ejemplo
colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina,
pravastatina, simvastatina, probucol o dextrotiroxina.
Además, los presentes agonistas de
GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1
(7-37), pueden ser administrados en combinación con
más de uno de los compuestos mencionados arriba por ejemplo en
combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y
acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea,
insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y
lovastatina, etc.
Además, los agonistas de GLP-1,
preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1
(7-37), con respecto a la invención pueden ser
administrados en combinación con uno o más agentes antiobesidad o
agentes reguladores del apetito. Tales agentes pueden ser
seleccionados del grupo que se compone de agonistas de CART
(transcripción regulada por cocaína anfetamina), antagonistas del
NPY (neuropéptido Y), agonistas de la MC4 (melanocortina 4),
antagonistas de orexina, agonistas del TNF (factor de necrosis
tumoral), agonistas del CRF (factor de liberación de coticotropina),
antagonistas de la CRF BP (proteína de enlace de factor de
liberación de coticotropina), agonistas de urocortina, \beta3
agonistas, agonistas de la MSH (melanotropina), antagonistas de la
MCH (hormona que concentra melanocitos), agonistas de CCK
(pancreozimina), inhibidores de la recaptación de serotonina,
inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina,
agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas
de galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de la
hormona del crecimiento, agonistas de la TRH (hormona de liberación
de tireotropina), moduladores de UCP 2 o 3 (proteína de
desacoplamiento 2 o 3), agonistas de leptina, agonistas de DA
(dopamina) (bromocriptina, doprexina), inhibidores de
lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o \beta
agonistas de TR. En otra forma de realización de la invención el
agente antiobesidad es leptina. En otra forma de realización de la
invención el agente antiobesidad es dexamfetamina o anfetamina. En
otra forma de realización de la invención el agente antiobesidad es
fenfluramina o dexfenfluramina. En otra forma de realización
adicional de la invención el agente antiobesidad es sibutramina. En
otra forma de realización de la invención el agente antiobesidad es
orlistat. En otra forma de realización de la invención el agente
antiobesidad es mazindol o fentermina.
Además, los presentes agonistas de
GLP-1, preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes
antihipertensivos. Ejemplos de agentes antihipertensivos son
\beta-bloqueantes tales como alprenolol, atenolol,
timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de la ECA
(enzima de conversión de la angiotensina) tales como benazepril,
captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril,
bloqueantes del canal de calcio tales como nifedipina, felodipina,
nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y
\alpha-bloqueantes tales como doxazosina,
urapidilo, prazosina y terazosina. Se puede hacer referencia
adicional a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th
Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Debe de ser entendido que cualquier combinación
adecuada de los agonistas de GLP-1 con uno o más de
los compuestos arriba mencionados y opcionalmente una o más
sustancias farmacológicamente activas está considerada dentro del
objetivo de la presente invención.
Los presentes agonistas de GLP-1,
preferiblemente Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1
(7-37), pueden también ventajosamente ser combinados
con una dieta y/o ejercicio.
En una forma de realización el agonista de
GLP-1 es GLP-1
(7-37) amida o GLP-1
(7-36) amida.
En otra forma de realización de la invención el
análogo de GLP-1 está seleccionado de los análogos
Thr^{8}, Met^{8}, Gly^{8} y Val^{8} de GLP-1
(7-37) y GLP-1
(7-36)amida, más preferidos son los análogos
Gly^{8} y Val^{8} de GLP-1
(7-37) y GLP-1
(7-36)amida, los análogos más preferidos son
los Val^{8} de GLP-1 (7-37) y
GLP-1 (7-36)amida.
En otra forma de realización de la invención el
análogo de GLP-1 tiene la fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Xaa en la posición 8 es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, Met, o Lys,
Xaa en la posición 9 es Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 11 es Thr, Ala, Gly, Ser, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 14 es Ser, Ala, Gly, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 16 es Val, Ala, Gly, Ser, Thr,
Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 17 es Ser, Ala, Gly, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 18 es Ser, Ala, Gly, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 19 es Tyr, Phe, Trp, Glu, Asp,
o Lys,
Xaa en la posición 20 es Leu, Ala, Gly, Ser, Thr,
Leu, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 21 es Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 22 es Gly, Ala, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 23 es Gln, Asn, Arg, Glu, Asp,
o Lys,
Xaa en la posición 24 es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Arg, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 25 es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 26 es Lys, Arg, Gln, Glu, Asp,
o His,
Xaa en la posición 27 es Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 30 es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 31 es Trp, Phe, Tyr, Glu, Asp,
o Lys,
Xaa en la posición 32 es Leu, Gly, Ala, Ser, Thr,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 33 es Val, Gly, Ala, Ser, Thr,
Leu, Ile, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 34 es Lys, Arg, Glu, Asp, o
His,
Xaa en la posición 35 es Gly, Ala, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 36 es Arg, Lys, Glu, Asp, o
His,
Xaa en la posición 37 es Gly, Ala, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys, o está eliminado,
Xaa en la posición 38 es Arg, Lys, Glu, Asp, o
His, o está eliminado,
Xaa en la posición 39 es Arg, Lys, Glu, Asp, o
His, o está eliminado,
Xaa en la posición 40 es Asp, Glu, o Lys, o está
eliminado,
Xaa en la posición 41 es Phe, Trp, Tyr, Glu, Asp,
o Lys, o está eliminado,
Xaa en la posición 42 es Pro, Lys, Glu, o Asp, o
está eliminado,
Xaa en la posición 43 es Glu, Asp, o Lys, o está
eliminado,
Xaa en la posición 44 es Glu, Asp, o Lys, o está
eliminado, y
Xaa en la posición 45 es Val, Glu, Asp, o Lys, o
está eliminado, o
(a) un
C-1-6-éster derivado, (b) amida,
C-1-6-alquilamida, o
C-1-6-dialquilamida
derivada y/o (c) una sal derivada farmacéuticamente aceptable,
a condición de que
(i) cuando el aminoácido en la posición 37, 38,
39, 40, 41, 42, 43 o 44 sea eliminado, cada aminoácido por debajo
del aminoácido sea también eliminado.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, los aminoácidos en las
posiciones 37-45 están ausentes.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, los aminoácidos en las
posiciones 38-45 están ausentes.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, los aminoácidos en las
posiciones 39-45 están ausentes.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 8 es
Ala, Gly, Ser, Thr, Met, o Val.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 8 es
Gly, Thr, Met, o Val.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 8 es
Val.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 9 es
Glu.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 11 es
Thr.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 14 es
Ser.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 16 es
Val.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 17 es
Ser.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 18 es
Ser, Lys, Glu, o Asp.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 19 es
Tyr, Lys, Glu, o Asp.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 20 es
Leu, Lys, Glu, o Asp.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 21 es
Glu, Lys, o Asp.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 22 es
Gly, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 23 es
Arg, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 24 es
Ala, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 25 es
Ala, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 26 es
Lys, Glu, Asp, o
Arg.
Arg.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 27 es
Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 30 es
Ala, Glu, Asp, o
Lys.
Lys.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 31 es
Trp, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 32 es
Leu, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 33 es
Val, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 34 es
Lys, Arg, Glu, o Asp.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 35 es
Gly, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 36 es
Arg, Lys, Glu, o Asp.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 37 es
Gly, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 38 es
Arg, o Lys, o está eliminado.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 39 está
eliminado.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 40 está
eliminado.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 41 está
eliminado.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 42 está
eliminado.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 43 está
eliminado.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 44 está
eliminado.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 45 está
eliminado.
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 26 es
Arg, cada Xaa en las posiciones 37-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en el
GLP-1 nativo (7-36).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 26 es
Arg, cada Xaa en las posiciones 38-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en el
GLP-1 nativo (7-37).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 26 es
Arg, cada Xaa en las posiciones 39-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en el
GLP-1 nativo (7-38).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 34 es
Arg, cada Xaa en las posiciones 37-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-36).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 34 es
Arg, cada Xaa en las posiciones 38-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-37).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 34 es
Arg, cada Xaa en las posiciones 39-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-38).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en las posiciones 26 y
34 es Arg, Xaa en la posición 36 es Lys, cada Xaa en las posiciones
37-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa es
el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-36).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en las posiciones 26 y
34 es Arg, Xaa en la posición 36 es Lys, cada Xaa en las posiciones
38-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa es
el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-37).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en las posiciones 26 y
34 es Arg, Xaa en la posición 36 es Lys, cada Xaa en las posiciones
39-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa es
el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-38).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en las posiciones 26 y
34 es Arg, Xaa en la posición 38 es Lys, cada Xaa en las posiciones
39-45 está eliminado, y cada uno del otro Xaa es el
aminoácido en GLP-1 nativo
(7-38).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 8 es
Thr, Ser, Gly, o Val, Xaa en la posición 37 es Glu, Xaa en la
posición 36 es Lys, cada Xaa en las posiciones 38-45
está eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-37).
En otra forma de realización del análogo
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 8 es
Thr, Ser, Gly, o Val, Xaa en la posición 37 es Glu, Xaa en la
posición 36 es Lys, cada uno de Xaa a posiciones
39-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa
es el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-38).
En otra forma de realización del análogo
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 8 es
Thr, Ser, Gly o Val, Xaa en la posición 37 es Glu, Xaa en la
posición 38 es Lys, cada Xaa en las posiciones 39-45
está eliminado, y cada de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-38).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 18, 23 o
27 es Lys, y Xaa en las posiciones 26 y 34 es Arg, cada Xaa en las
posiciones 37-45 está eliminado, y cada uno de los
otros Xaa es el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-36).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 18, 23 o
27 es Lys, y Xaa en las posiciones 26 y 34 es Arg, cada Xaa en las
posiciones 38-45 está eliminado, y cada uno del otro
Xaa es el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-37).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 18, 23 o
27 es Lys, y Xaa en las posiciones 26 y 34 es Arg, cada Xaa en las
posiciones 39-45 está eliminado, y cada uno de los
otros Xaa es el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-38).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 8 es
Thr, Ser, Gly, o Val, Xaa en la posición 18, 23 o 27 es Lys, y Xaa
en la posición 26 y 34 es Arg, cada Xaa en las posiciones
37-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa es
el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-36).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 8 es
Thr, Ser, Gly, o Val, Xaa en la posición 18, 23 o 27 es Lys, y Xaa
en la posición 26 y 34 es Arg, cada Xaa en las posiciones
38-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa
es el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-37).
En otra forma de realización del análogo de
GLP-1 de la fórmula II, Xaa en la posición 8 es
Thr, Ser, Gly, o Val, Xaa en la posición 18, 23 o 27 es Lys, y Xaa
en la posición 26 y 34 es Arg, cada Xaa en las posiciones
39-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa
es el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-38).
Tales análogos de GLP-1 incluyen,
pero no se limitan a,
Arg^{26}-GLP-1(7-37);
Arg^{34}-GLP-1(7-37);
Lys^{36}-GLP-1(7-37);
Arg^{26,34}Lys^{36}-GLP-1(7-37);
Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(7-38);
Arg^{26,34}Lys^{39}-GLP-1(7-39);
Arg^{26,34}Lys^{40}-GLP-1(7-40);
Arg^{26}Lys^{36}-GLP-1(7-37);
Arg^{34}Lys^{36}-GLP-1(7-37);
Arg^{26}Lys^{39}-GLP-1(7-39);
Arg^{34}Lys^{40}-GLP-1(7-40);
Arg^{26,34}
Lys^{36,39}-GLP-1(7-39); Arg^{26,34}Lys^{36,40}-GLP-1(7-40); Gly^{8}Arg^{26}-GLP-1(7-37); Gly^{8}Arg^{34}-GLP-1(7-37); Val^{8}-GLP-1(7-37); Thr^{8}-GLP-1(7-37); Gly^{8}-GLP-1(7-37); Met^{8}-GLP-1(7-37); Gly^{8}Lys^{36}-GLP-1(7-37); Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}-GLP-1(7-37); Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{39}-GLP-1(7-39); Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{40}-GLP-1(7-40); Gly^{8}Arg^{26}Lys^{36}-GLP-1(7-37); Gly^{8}Arg^{34}Lys^{36}-GLP-1(7-37); Gly^{8}Arg^{26}Lys^{39}-GLP-1(7-39); Gly^{8}Arg^{34}Lys^{40}-GLP-1(7-40); Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36,39}-GLP-1(7-39); Gly^{8}
Arg^{26,34}Lys^{36,40}-GLP-1(7-40); Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(7-38); Arg^{26,34}Lys^{39}GLP-1(7-39); Arg^{26,34}Lys^{40}GLP-1(7-40); Arg^{26,34} Lys^{41}GLP-1(7-41); Arg^{26,34}Lys^{42}GLP-1(7-42); Arg^{26,34}Lys^{43}GLP-1(7-43); Arg^{26,34}Lys^{44}GLP-1(7-44); Arg^{26,34}Lys^{45}
GLP-1(7-45); Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(1-38); Arg^{26,34}Lys^{39}GLP-1(1-39); Arg^{26,34}Lys^{40}GLP-1(1-40); Arg^{26,34}Lys^{41}GLP-1(1-41); Arg^{26,34}Lys^{42}GLP-1(1-42); Arg^{26,34}Lys^{43}GLP-1(1-43); Arg^{26,34}Lys^{44}GLP-1(1-44); Arg^{26,34}Lys^{45}GLP-1(1-45);
Arg^{26,34} Lys^{38}GLP-1(2-38); Arg^{26,34}Lys^{39}GLP-1(2-39); Arg^{26,34}Lys^{40}GLP-1(2-40); Arg^{26,34}Lys^{41}GLP-1(2-41); Arg^{26,34}
Lys^{42}GLP-1(2-42); Arg^{26,34}Lys^{43}GLP-1(2-43); Arg^{26,34}Lys^{44}GLP-1(2-44); Arg^{26,34}Lys^{45}GLP-1(2-45); Arg^{26,34}Lys^{38}
GLP-1(3-38); Arg^{26,34}Lys^{39}GLP-1(3-39); Arg^{26,34}Lys^{40}GLP-1(3-40); Arg^{26,34}Lys^{41}GLP-1(3-41); Arg^{26,34}Lys^{42}GLP-1(3-42); Arg^{26,34} Lys^{43}GLP-1(3-43); Arg^{26,34}Lys^{44}GLP-1(3-44); Arg^{26,34}Lys^{45}GLP-1(3-45); Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(4-38);
Arg^{26,34}Lys^{39}GLP-1(4-39); Arg^{26,34}Lys^{40}GLP-1(4-40); Arg^{26,34}Lys^{41}GLP-1(4-41); Arg^{26,34}Lys^{42}GLP-1(4-42); Arg^{26,34}
Lys^{43}GLP-1(4-43); Arg^{26,34}Lys^{44}GLP-1(4-44); Arg^{26,34}Lys^{45}GLP-1(4-45); Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(5-38); Arg^{26,34}Lys^{39}
GLP-1(5-39); Arg^{26,34} Lys^{40}GLP-1(5-40); Arg^{26,34}Lys^{41}GLP-1(5-41); Arg^{26,34}Lys^{42}GLP-1(5-42); Arg^{26,34}Lys^{43}GLP-1(5-43); Arg^{26,34}Lys^{44}GLP-1(5-44); Arg^{26,34}Lys^{45}GLP-1(5-45); Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(6-38); Arg^{26,34}Lys^{39}GLP-1(6-39);
Arg^{26,34}Lys^{40}GLP-1(6-40); Arg^{26,34}Lys^{41}GLP-1(6-41); Arg^{26,34}Lys^{42}GLP-1(6-42); Arg^{26,34}Lys^{43}GLP-1(6-43); Arg^{26,34}
Lys^{44}GLP-1(6-44); Arg^{26,34}Lys^{45}GLP-1(6-45); Arg^{26}Lys^{38}GLP-1(1-38); Arg^{34}Lys^{38}GLP-1(1-38); Arg^{26,34}Lys^{36,38}GLP-1(1-38); Arg^{26}Lys^{38}GLP-1(7-38); Arg^{34}Lys^{38}GLP-1(7- 38); Arg^{26,34}Lys^{36,38}GLP-1(7-38); Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(7-38); Arg^{26}Lys^{39} GLP-1(1-39); Arg^{34}Lys^{39}GLP-1(1-39); Arg^{26,34}Lys^{36,39}GLP-1(1-39); Arg^{26}Lys^{39}GLP-1(7-39); Arg^{34}Lys^{39}
GLP-1(7-39) y Arg^{26,34}Lys^{36,39}GLP-1(7-39). Cada uno de estos análogos de GLP-1 específicos constituye una forma de realización alternativa de la invención.
Lys^{36,39}-GLP-1(7-39); Arg^{26,34}Lys^{36,40}-GLP-1(7-40); Gly^{8}Arg^{26}-GLP-1(7-37); Gly^{8}Arg^{34}-GLP-1(7-37); Val^{8}-GLP-1(7-37); Thr^{8}-GLP-1(7-37); Gly^{8}-GLP-1(7-37); Met^{8}-GLP-1(7-37); Gly^{8}Lys^{36}-GLP-1(7-37); Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}-GLP-1(7-37); Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{39}-GLP-1(7-39); Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{40}-GLP-1(7-40); Gly^{8}Arg^{26}Lys^{36}-GLP-1(7-37); Gly^{8}Arg^{34}Lys^{36}-GLP-1(7-37); Gly^{8}Arg^{26}Lys^{39}-GLP-1(7-39); Gly^{8}Arg^{34}Lys^{40}-GLP-1(7-40); Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36,39}-GLP-1(7-39); Gly^{8}
Arg^{26,34}Lys^{36,40}-GLP-1(7-40); Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(7-38); Arg^{26,34}Lys^{39}GLP-1(7-39); Arg^{26,34}Lys^{40}GLP-1(7-40); Arg^{26,34} Lys^{41}GLP-1(7-41); Arg^{26,34}Lys^{42}GLP-1(7-42); Arg^{26,34}Lys^{43}GLP-1(7-43); Arg^{26,34}Lys^{44}GLP-1(7-44); Arg^{26,34}Lys^{45}
GLP-1(7-45); Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(1-38); Arg^{26,34}Lys^{39}GLP-1(1-39); Arg^{26,34}Lys^{40}GLP-1(1-40); Arg^{26,34}Lys^{41}GLP-1(1-41); Arg^{26,34}Lys^{42}GLP-1(1-42); Arg^{26,34}Lys^{43}GLP-1(1-43); Arg^{26,34}Lys^{44}GLP-1(1-44); Arg^{26,34}Lys^{45}GLP-1(1-45);
Arg^{26,34} Lys^{38}GLP-1(2-38); Arg^{26,34}Lys^{39}GLP-1(2-39); Arg^{26,34}Lys^{40}GLP-1(2-40); Arg^{26,34}Lys^{41}GLP-1(2-41); Arg^{26,34}
Lys^{42}GLP-1(2-42); Arg^{26,34}Lys^{43}GLP-1(2-43); Arg^{26,34}Lys^{44}GLP-1(2-44); Arg^{26,34}Lys^{45}GLP-1(2-45); Arg^{26,34}Lys^{38}
GLP-1(3-38); Arg^{26,34}Lys^{39}GLP-1(3-39); Arg^{26,34}Lys^{40}GLP-1(3-40); Arg^{26,34}Lys^{41}GLP-1(3-41); Arg^{26,34}Lys^{42}GLP-1(3-42); Arg^{26,34} Lys^{43}GLP-1(3-43); Arg^{26,34}Lys^{44}GLP-1(3-44); Arg^{26,34}Lys^{45}GLP-1(3-45); Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(4-38);
Arg^{26,34}Lys^{39}GLP-1(4-39); Arg^{26,34}Lys^{40}GLP-1(4-40); Arg^{26,34}Lys^{41}GLP-1(4-41); Arg^{26,34}Lys^{42}GLP-1(4-42); Arg^{26,34}
Lys^{43}GLP-1(4-43); Arg^{26,34}Lys^{44}GLP-1(4-44); Arg^{26,34}Lys^{45}GLP-1(4-45); Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(5-38); Arg^{26,34}Lys^{39}
GLP-1(5-39); Arg^{26,34} Lys^{40}GLP-1(5-40); Arg^{26,34}Lys^{41}GLP-1(5-41); Arg^{26,34}Lys^{42}GLP-1(5-42); Arg^{26,34}Lys^{43}GLP-1(5-43); Arg^{26,34}Lys^{44}GLP-1(5-44); Arg^{26,34}Lys^{45}GLP-1(5-45); Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(6-38); Arg^{26,34}Lys^{39}GLP-1(6-39);
Arg^{26,34}Lys^{40}GLP-1(6-40); Arg^{26,34}Lys^{41}GLP-1(6-41); Arg^{26,34}Lys^{42}GLP-1(6-42); Arg^{26,34}Lys^{43}GLP-1(6-43); Arg^{26,34}
Lys^{44}GLP-1(6-44); Arg^{26,34}Lys^{45}GLP-1(6-45); Arg^{26}Lys^{38}GLP-1(1-38); Arg^{34}Lys^{38}GLP-1(1-38); Arg^{26,34}Lys^{36,38}GLP-1(1-38); Arg^{26}Lys^{38}GLP-1(7-38); Arg^{34}Lys^{38}GLP-1(7- 38); Arg^{26,34}Lys^{36,38}GLP-1(7-38); Arg^{26,34}Lys^{38}GLP-1(7-38); Arg^{26}Lys^{39} GLP-1(1-39); Arg^{34}Lys^{39}GLP-1(1-39); Arg^{26,34}Lys^{36,39}GLP-1(1-39); Arg^{26}Lys^{39}GLP-1(7-39); Arg^{34}Lys^{39}
GLP-1(7-39) y Arg^{26,34}Lys^{36,39}GLP-1(7-39). Cada uno de estos análogos de GLP-1 específicos constituye una forma de realización alternativa de la invención.
En otra forma de realización de la invención
adicional el agonista de GLP-1 es un derivado de
GLP-1 según se menciona en las reivindicaciones.
En otra forma de realización de la invención el
derivado de GLP-1 tiene uno o más sustituyentes
lipofílicos fijados al péptido genitor. Los sustituyentes
lipofílicos hacen el perfil de acción del péptido
GLP-1 genitor más prolongado, también hacen el
péptido GLP-1 genitor más estable metabólicamente y
físicamente, y/o aumentan la solubilidad en agua del péptido
GLP-1 genitor.
El sustituyente lipofílico se caracteriza por
tener una solubilidad en agua a 20°C en la gama de aproximadamente
0.1 mg/100 ml de agua hasta aproximadamente 250 mg/100 ml de agua,
preferiblemente en la gama de aproximadamente 0.3 mg/100 ml de agua
hasta aproximadamente 75 mg/100 ml de agua. Por ejemplo, el ácido
octanoico (C8) tiene una solubilidad en agua a 20°C de 68 mg/100
ml, el ácido decanóico (C10) tiene una solubilidad en agua a 20°C
de 15 mg/100 ml, y el ácido octadecanoico (C18) tiene una
solubilidad en agua a 20°C de 0.3 mg/
100 ml.
100 ml.
En otra forma de realización de la invención los
derivados de GLP-1 preferiblemente tienen tres
sustituyentes lipofílicos, más preferiblemente dos sustituyentes
lipofílicos, y más preferiblemente un sustituyente lipofílico.
Cada sustituyente(s) lipofílico(s)
preferiblemente tiene 4-40 átomos de carbono, más
preferiblemente 8-30 átomos de carbono, incluso más
preferiblemente 8-25 átomos de carbono, incluso más
preferiblemente 12-25 átomos de carbono, y más
preferiblemente 14-18 átomos de carbono.
El (los) sustituyente(s) lipofílicos)
contiene(n) un grupo funcional que puede ser fijado a uno de
los grupos funcionales siguientes de un aminoácido del péptido
GLP-1 genitor:
(a) el grupo amino fijado al
alfa-carbono del aminoácido
N-terminal,
(b) el grupo carboxi fijado al
alfa-carbono del aminoácido
C-terminal,
\newpage
(c) el grupo epsilon-amino de
cualquier residuo Lys,
(d) el grupo carboxi del grupo R de cualquier
residuo Asp y Glu,
(e) el grupo hidroxi del grupo R de cualquier
residuo Tyr, Ser y Thr,
(f) el grupo amino del grupo R de cualquier
residuo Trp, Asn, GIn, Arg, y His, o
(g) el grupo tiol del grupo R de cualquier
residuo Cys.
En una forma de realización, un sustituyente
lipofílico está fijado al grupo carboxi del grupo R de cualquier
residuo Asp y Glu.
En otra forma de realización, un sustituyente
lipofílico está fijado al grupo carboxi fijado al
alfa-carbono del aminoácido
C-terminal.
En una forma de realización más preferida, un
sustituyente lipofílico está fijado al grupo
epsilon-amino de cualquier residuo Lys.
Cada sustituyente lipofílico contiene un grupo
funcional que puede estar fijado a un grupo funcional de un
aminoácido del péptido GLP-1 genitor. Por ejemplo,
un sustituyente lipofílico puede contener un grupo carboxilo que
puede estar fijado a un grupo amino del péptido
GLP-1 genitor mediante una unión amida.
En una forma de realización, el sustituyente
lipofílico comprende un esqueleto de ciclopentanofenatreno
parcialmente o completamente hidrogenado.
En otra forma de realización, el sustituyente
lipofílico es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada.
En otra forma de realización, el sustituyente
lipofílico es un grupo acilo de un ácido graso de cadena lineal o
ramificada. Preferiblemente, el sustituyente lipofílico es un grupo
acilo con la fórmula CH_{3}(CH_{2})_{n}CO-,
donde n es un número entero de 4 a 38, preferiblemente un número
entero de 12 a 38, y más preferiblemente es
CH_{3}(CH_{2})_{12}
CO-, CH_{3}(CH_{2})_{14}CO-, CH_{3}(CH_{2})_{16}CO-, CH_{3}(CH_{2})_{18}CO-, CH_{3}(CH_{2})_{20}CO- y CH_{3}(CH_{2})_{22}CO-. En una forma de realización más preferida, el sustituyente lipofílico es tetradecanoilo. En una forma de realización más preferida, el sustituyente lipofílico es hexadecanoilo.
CO-, CH_{3}(CH_{2})_{14}CO-, CH_{3}(CH_{2})_{16}CO-, CH_{3}(CH_{2})_{18}CO-, CH_{3}(CH_{2})_{20}CO- y CH_{3}(CH_{2})_{22}CO-. En una forma de realización más preferida, el sustituyente lipofílico es tetradecanoilo. En una forma de realización más preferida, el sustituyente lipofílico es hexadecanoilo.
En otra forma de realización de la presente
invención, el sustituyente lipofílico tiene un grupo con carga
negativa como un grupo de ácido carboxílico. Por ejemplo, el
sustituyente lipofílico puede ser un grupo acilo de un ácido alcano
\alpha,\omega-dicarboxílico de cadena linear o
ramificada de la fórmula HOOC(CH_{2})_{m}CO-,
donde m es un número entero de 4 a 38, preferiblemente un número
entero de 12 a 38, y más preferiblemente es
HOOC(CH_{2})_{14}CO-,
HOOC(CH_{2})_{16}CO-,
HOOC(CH_{2})_{18}CO-,
HOOC(CH_{2})_{20}CO- o
HOOC(CH_{2})_{22}CO-.
En una forma de realización preferida de la
invención, el sustituyente lipofílico está fijado al péptido
GLP-1 genitor mediante un separador. Un separador
debe contener al menos dos grupos funcionales, uno para fijarse a
un grupo funcional del sustituyente lipofílico y el otro a un grupo
funcional del péptido GLP-1 genitor.
En una forma de realización, el separador es un
residuo aminoácido excepto Cys o Met, o un dipéptido como
Gly-Lys. Para los fines de la presente invención,
la frase "un dipéptido como Gly-Lys" se refiere
a cualquier combinación de dos aminoácidos excepto Cys o Met,
preferiblemente un dipéptido donde el residuo aminoácido
C-terminal es Lys, His o Trp, preferiblemente Lys,
y el residuo aminoácido N-terminal es Ala, Arg, Asp,
Asn, Gly, Glu, Gin, Ile, Leu, Val, Phe, Pro, Ser, Tyr, Thr, Lys,
His y Trp. Preferiblemente, un grupo amino del péptido genitor forma
una unión amida con un grupo carboxílico del residuo aminoácido o
separador del dipéptido, y un grupo amino del residuo aminoácido o
separador del dipéptido forma una unión amida con un grupo
carboxilo del sustituyente lipofílico.
Los separadores preferidos son lisilo, glutamilo,
asparagilo, glicilo, beta-alanilo y
gamma-aminobutanoilo, cada uno de los cuales
constituye una forma de realización individual. Los separadores más
preferidos son glutamilo y beta-alanilo. Cuando el
separador es Lys, Glu o Asp, su grupo carboxilo puede formar una
unión amida con un grupo amino del residuo aminoácido, y su grupo
amino puede formar una unión amida con un grupo carboxilo del
sustituyente lipofílico. Cuando se usa Lys como separador, se puede
insertar otro separador en algunos casos entre el grupo
\varepsilon-amino de Lys y el sustituyente
lipofílico. En una forma de realización, otro separador de este tipo
es ácido succínico el cual forma una unión amida con el grupo
\varepsilon-amino de Lys y con un grupo amino
presente en el sustituyente lipofílico. En otra forma de
realización otro separador de este tipo es Glu o Asp que forma una
unión amida con el grupo \varepsilon-amino de Lys
y otra unión amida con un grupo carboxilo presente en el
sustituyente lipofílico, es decir, el sustituyente lipofílico es un
residuo de lisina N^{\varepsilon}-acilado.
En otra forma de realización, el separador es un
grupo de ácido alcano
\alpha,\omega-dicarboxílico de cadena recta con
1 a 7 grupos de metileno, cuyo separador forma un puente entre un
grupo amino del péptido genitor y un grupo amino del sustituyente
lipofílico. Preferiblemente, el separador es ácido succínico.
En otra forma de realización, el sustituyente
lipofílico con el separador unido es un grupo de la fórmula
CH_{3}(CH_{2})_{p}
NH-CO(CH_{2})_{q}CO-, donde p es un número entero de 8 a 33, preferiblemente de 12 a 28 y q es un número entero de 1 a 6, preferiblemente 2.
NH-CO(CH_{2})_{q}CO-, donde p es un número entero de 8 a 33, preferiblemente de 12 a 28 y q es un número entero de 1 a 6, preferiblemente 2.
En otra forma de realización, el sustituyente
lipofílico con el separador unido es un grupo de la fórmula
CH_{3}(CH_{2})_{r}
CO-NHCH(COOH)(CH_{2})_{2}CO-, donde r es un número entero de 4 a 24, preferiblemente de 10 a 24.
CO-NHCH(COOH)(CH_{2})_{2}CO-, donde r es un número entero de 4 a 24, preferiblemente de 10 a 24.
En otra forma de realización, el sustituyente
lipofílico con el separador unido es un grupo de la fórmula
CH_{3}(CH_{2})_{s}
CO-NHCH((CH_{2})_{2}COOH)CO-, donde s es un número entero de 4 a 24, preferiblemente de 10 a 24.
CO-NHCH((CH_{2})_{2}COOH)CO-, donde s es un número entero de 4 a 24, preferiblemente de 10 a 24.
En otra forma de realización, el sustituyente
lipofílico es un grupo de la fórmula
COOH(CH_{2})_{t}CO- donde t es un número entero de
6 a 24.
En otra forma de realización, el sustituyente
lipofílico con el separador unido es un grupo de la fórmula
-NHCH(COOH)(CH_{2})_{4}NH-CO(CH_{2})_{u}CH_{3},
donde u es un número entero de 8 a 18.
En otra forma de realización, el sustituyente
lipofílico con el separador unido es un grupo de la fórmula
CH_{3}(CH_{2})_{v}
CO-NH-(CH_{2})_{z}-CO, donde v es un número entero de 4 a 24 y z es un número entero de 1 a 6.
CO-NH-(CH_{2})_{z}-CO, donde v es un número entero de 4 a 24 y z es un número entero de 1 a 6.
En otra forma de realización, el sustituyente
lipofílico con el separador unido es un grupo de la fórmula
-NHCH(COOH)(CH_{2})_{4}NH-COCH((CH_{2})_{2}COOH)NH-CO(CH_{2})_{w}CH_{3},
donde w es un número entero de 10 a 16.
En otra forma de realización, el sustituyente
lipofílico con el separador unido es un grupo de la fórmula
-NHCH(COOH)(CH_{2})_{4}NH-CO(CH_{2})_{2}CH(COOH)NHCO(CH_{2})_{x}CH_{3},
donde x es cero o un número entero de 1 a 22, preferiblemente 10 a
16.
En otra forma de realización el derivado de
GLP-1 está derivado de un fragmento de
GLP-1 seleccionado del grupo que comprende
GLP-1(7-35),
GLP-1 (7-36), GLP-1
(7-36)amida, GLP-1
(7-37),
GLP-1(7-38),
GLP-1 (7-39), GLP-1
(7-40) y
GLP-1(7-41) o un derivado
análogo.
Un derivado de GLP-1 descrito en
la presente es un derivado de GLP-1 de la fórmula
I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
Xaa en la posición 8 es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, Met, o Lys,
Xaa en la posición 9 es Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 11 es Thr, Ala, Gly, Ser, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 14 es Ser, Ala, Gly, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 16 es Val, Ala, Gly, Ser, Thr,
Leu, Ile, Tyr, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 17 es Ser, Ala, Gly, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 18 es Ser, Ala, Gly, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 19 es Tyr, Phe, Trp, Glu, Asp,
o Lys,
Xaa en la posición 20 es Leu, Ala, Gly, Ser, Thr,
Leu, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 21 es Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 22 es Gly, Ala, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 23 es Gln, Asn, Arg, Glu, Asp,
o Lys,
Xaa en la posición 24 es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Arg, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 25 es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 26 es Lys, Arg, Gln, Glu, Asp,
o Su,
Xaa en la posición 27 es Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 30 es Ala, Gly, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 31 es Trp, Phe, Tyr, Glu, Asp,
o Lys,
Xaa en la posición 32 es Leu, Gly, Ala, Ser, Thr,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 33 es Val, Gly, Ala, Ser, Thr,
Leu, Ile, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 34 es Lys, Arg, Glu, Asp, o
Su,
Xaa en la posición 35 es Gly, Ala, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
Xaa en la posición 36 es Arg, Lys, Glu, Asp, o
Su,
Xaa en la posición 37 es Gly, Ala, Ser, Thr, Leu,
Ile, Val, Glu, Asp, o Lys, o está eliminado,
Xaa en la posición 38 es Arg, Lys, Glu, Asp, o
His, o está eliminado,
Xaa en la posición 39 es Arg, Lys, Glu, Asp, o
His, o está eliminado,
Xaa en la posición 40 es Asp, Glu, o Lys, o está
eliminado,
Xaa en la posición 41 es Phe, Trp, Tyr, Glu, Asp,
o Lys, o está eliminado,
Xaa en la posición 42 es Pro, Lys, Glu, o Asp, o
está eliminado,
Xaa en la posición 43 es Glu, Asp, o Lys, o está
eliminado,
Xaa en la posición 44 es Glu, Asp, o Lys, o está
eliminado, y
Xaa en la posición 45 es Val, Glu, Asp, o Lys, o
está eliminado, o
(a) un
C-1-6-éster derivado, (b) amida,
C-1-6-alquilamida, o
C-1-6-dialquilamida
derivada y/o (c) una sal derivada farmacéuticamente aceptable,
a condición de que
(i) cuando el aminoácido en la posición 37, 38,
39, 40, 41, 42, 43 o 44 sea eliminado, cada aminoácido por debajo
del aminoácido sea también eliminado,
(ii) el derivado del análogo de
GLP-1 contenga sólo uno o dos Lys,
(iii) el grupo de
\varepsilon-amino de uno o ambos Lys sea
sustituido con un sustituyente lipofílico opcionalmente por medio
de un separador.
En otra forma de realización del
GLP-1 derivado de la fórmula I, los aminoácidos en
las posiciones 37-45 están ausentes.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, los aminoácidos en las
posiciones 38-45 están ausentes.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, los aminoácidos en las
posiciones 39-45 están ausentes.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 8 es Ala,
Gly, Ser, Thr, Leu, Ile, Val, Glu, Asp, o Lys,
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 8 es Ala,
Gly, Ser, Thr, o Val.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 9 es
Glu.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 11 es
Thr.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 14 es
Ser.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 16 es
Val.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 17 es
Ser.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 18 es
Ser, Lys, Glu, o Asp.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 19 es
Tyr, Lys, Glu, o Asp.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 20 es
Leu, Lys, Glu, o Asp.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 21 es
Glu, Lys, o Asp.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 22 es
Gly, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 23 es
GIn, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 24 es
Ala, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 25 es
Ala, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 26 es
Lys, Glu, Asp, o Arg.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 27 es
Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 30 es
Ala, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 31 es
Trp, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 32 es
Leu, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 33 es
Val, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 34 es
Lys, Arg, Glu, o Asp.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 35 es
Gly, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 36 es
Arg, Lys, Glu, o Asp.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 37 es
Gly, Glu, Asp, o Lys.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 38 es
Arg, o Lys, o está eliminado.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 39 está
eliminado.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 40 está
eliminado.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 41 está
eliminado.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 42 está
eliminado.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 43 está
eliminado.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 44 está
eliminado.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 45 está
eliminado.
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 26 es
Arg, cada Xaa en las posiciones 37-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-36).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 26 es
Arg, cada Xaa en las posiciones 38-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-37).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 26 es
Arg, cada Xaa en las posiciones 39-45 está
eliminado, y cada uno de los otros otro Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-38).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 34 es
Arg, cada Xaa en las posiciones 37-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-36).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 34 es
Arg, cada Xaa en las posiciones 38-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-37).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 34 es
Arg, cada Xaa en las posiciones 39-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-38).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en las posiciones 26 y
34 es Arg, Xaa en la posición 36 es Lys, cada Xaa en las posiciones
37-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa es
el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-36).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en las posiciones 26 y
34 es Arg, Xaa en la posición 36 es Lys, cada Xaa en las posiciones
38-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa es
el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-37).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en las posiciones 26 y
34 es Arg, Xaa en la posición 36 es Lys, cada Xaa en las posiciones
39-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa es
el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-38).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en las posiciones 26 y
34 es Arg, Xaa en la posición 38 es Lys, cada Xaa en las posiciones
39-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa es
el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-38).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 8 es Thr,
Ser, Gly o Val, Xaa en la posición 37 es Glu, Xaa en la posición 36
es Lys, cada Xaa en las posiciones 38-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-37).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 8 es Thr,
Ser, Gly o Val, Xaa en la posición 37 es Glu, Xaa en la posición 36
es Lys, cada Xaa en las posiciones 39-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-38).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 8 es Thr,
Ser, Gly o Val, Xaa en la posición 37 es Glu, Xaa en la posición 38
es Lys, cada Xaa en las posiciones 39-45 está
eliminado, y cada uno de los otros Xaa es el aminoácido en
GLP-1 nativo (7-38).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 18, 23 o
27 es Lys, y Xaa en las posiciones 26 y 34 es Arg, cada Xaa en las
posiciones 37-45 está eliminado, y cada uno de los
otros Xaa es el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-36).
En otra forma de realización del
GLP-1 derivado de la fórmula I, Xaa en la posición
18, 23 o 27 es Lys, y Xaa en las posiciones 26 y 34 es Arg, cada Xaa
en las posiciones 38-45 está eliminado, y cada uno
de los otros Xaa es el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-37).
En otra forma de realización del
GLP-1 derivado de la fórmula I, Xaa en la posición
18, 23 o 27 es Lys, y Xaa en las posiciones 26 y 34 es Arg, cada
Xaa en las posiciones 39-45 está eliminado, y cada
uno de los otros Xaa es el aminoácido en GLP-1
nativo (7-38).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 8 es Thr,
Ser, Gly, o Val, Xaa en la posición 18, 23 o 27 es Lys, y Xaa en la
posición 26 y 34 es Arg, cada Xaa en las posiciones
37-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa
es el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-36).
En otra forma de realización del
GLP-1 derivado de la fórmula I, Xaa en la posición
8 es Thr, Ser, Gly, o Val, Xaa en la posición 18, 23 o 27 es Lys, y
Xaa en la posición 26 y 34 es Arg, cada Xaa en las posiciones
38-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa
es el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-37).
En otra forma de realización del derivado de
GLP-1 de la fórmula I, Xaa en la posición 8 es Thr,
Ser, Gly, o Val, Xaa en la posición 18, 23 o 27 es Lys, y Xaa en la
posición 26 y 34 es Arg, cada Xaa en las posiciones
39-45 está eliminado, y cada uno de los otros Xaa
es el aminoácido en GLP-1 nativo
(7-38).
Tales derivados de GLP-1
incluyen, pero no se limitan a,
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))GLP-1(7-37),
Arg^{26,34},Lys^{8}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))GLP-1
(7-37),
Arg^{34},Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-dodecanoil)))GLP-1(7-37),
Arg^{34},Lys^{26}(N^{\varepsilon}-((\beta-alanil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))GLP-1(7-37),
Arg^{34},Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\alpha-glutamil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))GLP-1(7-37),
Arg^{34},Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(piperidinil-4-carbonil(N-hexadecanoil)))GLP-1(7-37),
Arg^{34},Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-decanoil)))GLP-1(7-37),
Glu^{22,23,30}Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Glu^{23,26}Arg^{34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-octadecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH.
Glu^{22,23,30}Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-38)-OF
Glu^{23,26}Arg^{34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxitridecanoil))-GLP-1,(7-37)-OH,
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxipentadecanoil))-GLP-1(7-38)-OH,
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxipentadecanoil))-GLP-1(7-38)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Arg^{18,23,26,30,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-hexadecanoil)-GLP-1(7-38)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxitridecanoil))-GLP-1(7-38)-OH,
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\gamma-glutamil(N^{\alpha}-octadecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Glu^{22,23,30}Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Glu^{23,26}Arg^{34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-octadecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH.
Glu^{22,23,30}Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Glu^{23,26}Arg^{34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-G
LP-1(7-37)-OH,
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-\beta-alanil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{3}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Arg^{34}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-tetradecanoil)))-GLP-1(7-37)-OH,
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\beta-alanil(N^{\alpha}-octadecanoil)))-GLP-1(7-38)-OH,
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Val^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Val^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Val^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-38);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-38);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-38);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-38);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-39);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-39);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-G
LP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-G
LP-1(7-39);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-G
LP-1(7-39);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1
(7-40);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-40);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-G
LP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-40);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-36);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-36);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-36);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-36);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-35);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-35);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-35);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-35);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1
(7-36)amida;
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-36)amida;
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradeca
noil)-GLP-1
(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-36)amida;
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)Arg^{34}-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)Arg^{34}-GLP-1(7-37);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-38);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoyl)Arg^{34}-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)Arg^{34}-GLP-1(7-38);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-38);
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-39);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)Arg^{34}-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)Arg^{34}-GLP-1(7-39);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)Arg^{34}-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)Arg^{34}-GLP-1(7-40);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-tetradecanoil)-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-37);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-G
LP-1 (7-37);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-38);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-38);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-G
LP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-38);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1
(7-39);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-39);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-
1 (7-39);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-40);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-36);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-36);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1
(7-36);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-36)amida;
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-36)amida;
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-36)amida;
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-35);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-35);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-35);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))Arg^{34}-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))Arg^{34}-GLP-1(7-37);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-37);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-38);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))Arg^{34}-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))Arg^{34}-GLP-1(7-38);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-38);
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-38);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-39);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))Arg^{34}-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))Arg^{34}-GLP-1(7-39);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-39);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))Arg^{34}-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))Arg^{34}-GLP-1(7-40);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(\omega-carboxinonadecanoil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1
(7-37);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1
(7-37);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-37);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-38);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-38);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-38);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-38);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-39);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-39);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys26(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(1-39);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-39);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-39);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-40);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil)-GLP-1(7-40);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-
1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-40);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-36);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-36);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-36);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-36);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-35);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-35);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-
1 (7-35);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-35);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-36)amida;
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-36)amida;
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1
(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-36)amida;
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1
(7-36)amida;
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-37);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-37);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-37);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-38);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-38);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-38);
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-38);
GlyArg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-38);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-38);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-38);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-38);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-39);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-39);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-39);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-39);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-39);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-39);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-39);
GlyArg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-40);
GlyLys^{26}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-40);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(7-desoxicoloil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-40);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-40);
GlyLys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-40);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-36);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-36);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-G
LP-1 (7-36);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-36);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(holoil))-GLP-1(7-35);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-35);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-35);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-35);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-36)amida;
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(holoil))-GLP-1(7-36)amida;
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-
1 (7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-36)amida;
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))Arg^{34}-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))Arg^{34}-GLP-1(7-37);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-37);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1
(7-37);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-37);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-38);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))Arg^{34}-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26}(N6
-(coloil))Arg^{34}-GLP-1(7-38);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(coloil)-GLP-1(7-38);
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-38);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-38);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-G
LP-1(7-38);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-38);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-G
LP-1(7-38);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-39);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))Arg^{34}-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))Arg^{34}-GLP-1(7-39);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-39);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocholoil))-GLP-1(7-39);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocholoil))-GLP-1(7-39);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocholoil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocholoil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocholoil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-39);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))Arg^{34}-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(coloil))Arg^{34}-GLP-1(7-40);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(coloil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-40);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocholoil))-GLP-1(7-40);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-36);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-36);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-36);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-
1 (7-36);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-36);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-35);
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-35);
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-35);
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-35);
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-35);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1
(7-36)amida;
Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(lithocoloil))-GLP-1(7-36)amida;
Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1
(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil)))-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Lys^{26,34}-bis(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-36)amida;
Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-36)amida;
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-37);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-37);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-37);
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-37);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-38);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))Arg^{34}-GLP-1
(7-38);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-38);
Arg^{26,34}Lys^{38}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-38);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litochloil))-GLP-1(7-39);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))Arg^{34}-GLP-1
(7-39);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-39);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-39);
Gly^{8}Arg^{26}Lys^{34}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-40);
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-40);
Gly^{8}Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))Arg^{34}-GLP-1(7-40);
Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-40)
y
Gly^{8}Arg^{26,34}Lys^{36}(N^{\varepsilon}-(litocoloil))-GLP-1(7-40).
Cada uno de estos derivados de GLP-1 específicos
constituye una forma de realización alternativa de la
invención.
Un derivado de GLP-1 más
preferido es Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1
(7-37). Otro derivado de GLP-1 más
preferido es Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1
(7-37).
Los análogos y derivados de GLP-1
incluyen aquellos a los que se hace referencia en WO 99/43705 (Novo
Nordisk NS), WO 99/43706 (Novo Nordisk NS), WO 99/43707 (Novo
Nordisk NS), WO 98/08871 (Novo Nordisk NS), WO 99/43708 (Novo
Nordisk NS), WO 99/43341 (Novo Nordisk NS), WO 87/06941 (The
General Hospital Corporation), WO 90/11296 (The General Hospital
Corporation). WO 91/11457 (Buckley et al.), WO 98/43658 (Eli
Lilly & Co.), EP 0708179-A2 (Eli Lilly &
Co.), EP 0699686-A2 (Eli Lilly & Co.) que están
incluidos en la presente por referen-
cia.
cia.
No obstante, los derivados de
GLP-1 que actúan de forma prolongada, en particular
aquellos descritos en WO 98/08871 son más preferidos. Los derivados
de GLP-1 más preferidos son aquellos en los que el
péptido genitor tiene la fórmula GLP-1
(7-C), donde C es 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44
y 45, donde opcionalmente un total de hasta quince, preferiblemente
hasta diez residuos de aminoácidos han sido cambiados por cualquier
residuo de \alpha-amino ácido que puede ser
codificado por el código genético, dicho péptido genitor
comprendiendo uno o dos sustituyentes lipofílicos con 4 a 40 átomos
de carbono, preferiblemente de 8 a 25 átomos de carbono,
opcionalmente por medio de un separador (tal como
\gamma-Glu o \beta-Ala). Los
sustituyentes son preferiblemente seleccionados de grupos acilo de
ácidos grasos de cadena lineal o ramificada.
Los análogos de GLP-1 y derivados
que incluyen un grupo de imidazola N-terminal y
opcionalmente un grupo acilo de cadena recta C6 -C10 fijado al
residuo de lisina en la posición 34 representan también formas de
realización de la invención.
En otra forma de realización de la invención el
agonista de GLP-1 está seleccionado de exendina al
igual que sus análogos, derivados, y fragmentos, p. ej.
exendina-3 y -4.
Ejemplos de exendina y de sus análogos,
derivados, y fragmentos que pueden incluirse dentro de la presente
invención son aquellos descritos en WO 9746584 y US 5424286. US
5424286 describe un método para estimular la liberación de insulina
con polipéptido(s) de exendina. Los polipéptidos exendina
descritos incluyen HGEGTFTSDLSKQ
MEEEAVRLFIEWLKNGGX; donde X = P o Y, y HX1X2GTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; donde X1X2 = SD (exendina-3) o GE (exendina-4)). La exendina-3 y -4 y sus fragmentos son útiles para el tratamiento de la diabetes mellitus (tipos I o II) y para la prevención de hiperglucemia. Éstos regulan la hiperglucemia a través de mecanismos, glucosa-dependientes, insulinoindependientes e insulinodependientes. Exendina-4 es específica para receptores de exendina, es decir no interactúa con receptores de péptidos intestinales vasoactivos. WO 9746584 describe versiones truncadas de peptido(s) de exendina para tratar la diabetes. Los péptidos descritos aumentan la secreción y la biosíntesis de insulina, pero reducen las del glucagón. Los péptidos truncados pueden ser hechos de forma más económica que las versiones de longitud total.
MEEEAVRLFIEWLKNGGX; donde X = P o Y, y HX1X2GTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; donde X1X2 = SD (exendina-3) o GE (exendina-4)). La exendina-3 y -4 y sus fragmentos son útiles para el tratamiento de la diabetes mellitus (tipos I o II) y para la prevención de hiperglucemia. Éstos regulan la hiperglucemia a través de mecanismos, glucosa-dependientes, insulinoindependientes e insulinodependientes. Exendina-4 es específica para receptores de exendina, es decir no interactúa con receptores de péptidos intestinales vasoactivos. WO 9746584 describe versiones truncadas de peptido(s) de exendina para tratar la diabetes. Los péptidos descritos aumentan la secreción y la biosíntesis de insulina, pero reducen las del glucagón. Los péptidos truncados pueden ser hechos de forma más económica que las versiones de longitud total.
En otra forma de realización los agonistas de
GLP-1 se unen a un receptor de
GLP-1 con una afinidad constante, K_{D}, inferior
a 1 \muM, preferiblemente inferior a 100 nM.
Cualquier combinación posible de dos o más de las
formas de realización descritas en la presente, está comprendida
dentro del campo de la presente invention. El término
"GLP-1" pretende significar
GLP-1 (7-37) amida o
GLP-1 (7-36)amida.
El término "tratamiento" está definido como
la gestión y cuidado de un paciente combatiendo la enfermedad,
condición, o trastorno e incluye la administración de un agonista
de GLP-1 para prevenir la aparición de síntomas o
complicaciones, o aliviando los síntomas o complicaciones, o
eliminando la enfermedad, condición, o trastorno.
En el contexto presente "un agonista de
GLP-1" se destina a indicar una molécula,
preferiblemente GLP-1 o un análogo o un derivado, o
exendina o un análogo o un derivado, o una no peptidica, que se une
a un receptor de GLP-1 con una constante de
afinidad, K_{D}, inferior a 1 \muM, preferiblemente inferior a
100 nM. Los métodos para identificar los agonistas de
GLP-1 están descritos en WO 93/19175 (Novo Nordisk
A/S).
En el contexto presente "un agonista de
GLP-1" está también destinado a comprender
metabolitos activos y profármacos derivados, tales como metabolitos
activos y profármacos de GLP-1 o un análogo o un
derivado, o exendina o un análogo o un derivado, o uno no
peptídico. Un "metabolito" es un derivado activo de un
agonista de GLP-1 producido cuando el agonista de
GLP-1 está metabolizado. Un "profármaco" es un
compuesto que está metabolizado en un agonista de
GLP-1 o bien está metabolizado en el (los)
mismo(s) metabolito(s) que un agonista de
GLP-1.
GLP-1.
En este texto, la denominación "un análogo"
se utiliza para designar un péptido donde uno o más residuos de
aminoácidos del péptido genitor han sido sustituidos por otro
residuo de aminoácido y/o donde uno o más residuos de aminoácidos
del péptido genitor han sido eliminados y/o donde uno o más
residuos de aminoácidos han sido añadidos al péptido genitor. Esta
adición puede tener lugar sea en el péptido, sea en el extremo
N-terminal o en el extremo
C-terminal del péptido genitor, o en cualquiera de
sus combinaciones.
El término "derivado" se usa en este texto
para designar un péptido donde uno o más de los residuos de
aminoácidos del péptido genitor ha(n) sido químicamente
modificado(s), p. ej. por alquilación, acilación, formación
de ésteres o formación de amidas.
El término "un derivado de
GLP-1" se usa en este texto para designar un
derivado de GLP-1 o un análogo derivado. En este
texto, el péptido genitor a partir del cual se deriva formalmente
un derivado de este tipo en algunas posiciones se denomina
"fracción de GLP-1" del derivado.
En la presente descripción "enfermedad arterial
oclusiva prematura" está destinada a comprender los estados de
enfermedad, los cuales se caracterizan por el cierre de una arteria
o la progresión del cierre de una arteria, y los cuales a) se
desarrollan antes en vida de lo normal y b) están en relación con
altos niveles de Lp(a) en el plasma; e incluyen, i.a.,
accidente cerebrovascular, enfermedad de arteria coronaria,
aterosclerosis, arteriosclerosis, infarto de miocardio, restenosis,
enfermedad de arteria periférica y estenosis por injerto de
derivación.
Para una descripción de unas formas de
dosificación, unas gamas de dosificación, formulaciones
farmacéuticas adecuadas etc. se hace referencia por ej. a WO
91/11457, WO 98/08871, WO 9746584, o US 5424286.
La forma de administración puede ser cualquier
vía, que transporte eficazmente el compuesto activo al sitio
apropiado o deseado de acción, tal como, oral nasal, pulmonar
transdérmica o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas (o medicamentos)
que contienen un agonista de GLP-1, pueden ser
administradas parenteralmente a pacientes con necesidad de tal
tratamiento. La administración parenteral puede ser realizada por,
inyección subcutánea intramuscular o intravenosa mediante una
jeringa, opcionalmente una pluma jeringuilla. De forma alternativa,
la administración parenteral puede ser realizada mediante una bomba
de infusión. Otra opción es una composición que puede ser un polvo
o un líquido para la administración del agonista de
GLP-1 en forma de espray nasal o pulmonar. Como otra
opción, el agonista de GLP-1 puede también ser
administrado por vía transdérmica, p. ej. un parche, opcionalmente
un parche iontoforético, o transmucosamente, p. ej. bucalmente.
Como opción adicional, el agonista de GLP-1 (en
particular GLP-1 o un análogo derivado) puede
también ser administrado por terapia genética, como por ejemplo
implantando una línea celular transformada con un vector de manera
que segregue el agonista de GLP-1. Las células
implantadas pueden ser envueltas en membranas semipermeables, p.
ej. macro- o microencapsuladas. Las posibles vías anteriormente
mencionadas para administrar un agonista de GLP-1
no están consideradas como limitadoras del objetivo de la
invención.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
agonista de GLP-1 pueden ser preparadas por
técnicas convencionales, p. ej. como se describe en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 1985 o en Remington: The Science
and Practice of Pharmacy, 19ª edición, 1995.
Así, las composiciones inyectables del agonista
de GLP-1 pueden ser preparadas usando las técnicas
convencionales de la industria farmacéutica que implican disolver y
mezclar los ingredientes según sea apropiado para dar el producto
final deseado.
Según un procedimiento, el agonista de
GLP-1 está disuelto en una cantidad de agua que es
algo inferior al volumen final de la composición que se va a
preparar. Un agente isotónico, un conservante y un tampón son
añadidos según se requiera y el valor de pH de la solución es
ajustado - si fuera necesario - usando un ácido, p. ej. ácido
clorhídrico, o una base, p. ej. hidróxido sódico acuoso según
necesidad. Finalmente, el volumen de la solución es ajustado con
agua para dar la concentración deseada de los ingredientes.
Ejemplos de agentes isotónicos son cloruro
sódico, manitol y glicerol.
Ejemplos de conservantes son fenol,
m-cresol, p-hidroxibenzoato de
metilo y alcohol bencílico.
Ejemplos de tampones adecuados son acetato sódico
y fosfato sódico.
Además de los componentes mencionados arriba, las
soluciones que contienen un agonista de GLP-1
pueden también contener un surfactante para mejorar la solubilidad
y/o la estabilidad del agonista de GLP-1.
Una composición para la administración nasal de
ciertos péptidos puede, por ejemplo, ser preparada como se describe
en Patente europea N°. 272097 (de Novo Nordisk NS) o en WO
93/18785.
Según una forma de realización de la presente
invención, el agonista de GLP-1 está provisto en
forma de una composición adecuada para la administración por
inyección. Una composición de este tipo puede bien ser una solución
inyectable preparada para el uso o bien puede ser una cantidad de
una composición sólida, p. ej. un producto liofilizado, que se debe
disolver en un solvente antes de poder ser inyectada. La solución
inyectable preferiblemente contiene no menos de aproximadamente 2
mg/ml, preferiblemente no menos de aproximadamente 5 mg/ml, más
preferiblemente no menos de aproximadamente 10 mg/ml del agonista
de GLP-1 y, preferiblemente, no más de
aproximadamente 100 mg/ml del agonista de GLP-1.
El agonista de GLP-1 puede ser
usado en el tratamiento de varias enfermedades. El agonista de
GLP-1 particular para ser usado y el nivel de dosis
óptimo para cualquier paciente (cantidad eficaz) dependerá de la
enfermedad que se vaya a tratar y de una variedad de factores que
incluyen la eficacia del derivado del péptido específico empleado,
de la edad, de la masa corporal, de la actividad física, y de la
dieta del paciente, con una posible combinación con otros
medicamentos, y de la gravedad del caso. Está recomendado que la
dosificación del agonista de GLP-1 sea determinada
para cada paciente individual por expertos en la técnica.
Efectos anorexigenos agudos y subcrónicos de
Arg^{34},
Lys^{26}(N^{\varepsilon}-(\gamma-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37)
(a partir de aquí GLP1) fueron estudiados en ratas Wistar normales
así como en un modelo de obesidad hipotalámica (ratas Wistar
sometidas a un tratamiento neonatal de glutamato monosódico (MSG)).
Las ratas lesionadas con MSG fueron asignadas de forma aleatoria a
grupos receptores de GLP1 o a un vehículo. 100 \mug/kg de GLP1
fueron administrados por inyección subcutánea dos veces al día. Se
disolvió GLP1 en suero salino tamponado con fosfato estéril (50 mM,
pH 7.4) hasta una concentración final de 0.1 o de 1 mg/ml. Las
soluciones fueron siempre recién hechas aproximadamente 1 hora
antes del uso y almacenadas a 4°C en tubos estériles. Se observó
una inhibición de la ingesta de alimentos, acompañada por una masa
corporal reducida. Las reducciones iniciales de la ingesta de agua
y los aumentos de la diuresis fueron normalizados en pocos días de
tratamiento, y los parámetros plasmáticos de la función renal
permanecieron normales en todo el experimento. Se observaron unos
niveles plasmáticos reducidos de triglicéridos. En ratas normales de
1.58\pm0.1 a 1.21\pm0.3 mM y ratas con MSG de 2.27\pm0.3 a
1.49\pm0.1 mM.
La rata obesa diabética Zucker fa/fa macho (ZDF)
es un modelo de Diabetes tipo 2. Las ratas son
insulino-resistentes pero normoglicémicas de
nacimiento y desarrollan diabetes aproximadamente desde la semana 7
hasta la semana 10 de edad. Durante el periodo transicional, los
animales atraviesan un estado de tolerancia a la glucosa alterada.
Aunque los animales son hiperinsulinémicos antes de la aparición de
la diabetes y durante los estadios tempranos de la diabetes, éstos
posteriormente dejan de segregar insulina estimulada por la glucosa
y finalmente se vuelven casi completamente insulinopénicos.
Hemos estudiado los efectos de la terapia con
GLP1 durante un periodo temporal en el que los animales normalmente
pasarían de tener tolerancia a la glucosa alterada a tener diabetes
Tipo 2 manifestada. Tres grupos de ratas ZDF macho (Genetic Models
Inc, Indianapolis, Indiana, USA) fueron estudiadas y dosificadas
subcutáneamente dos veces al día con cada vehículo (grupo A), 30
(grupo B) o 150 \mug/kg (grupo C) de GLP1, n=6 por grupo. Los
animales tenían entre 7 y 8 semanas de edad cuando se inició la
dosificación, y los niveles de glucosa suministrados no fueron
diferentes entre los grupos antes del inicio de la dosificación. No
obstante, estos fueron elevados en comparación con un grupo de
ratas Sprague-Dawley no diabéticas que tenían unos
niveles de glucosa suministrados significativamente inferiores a los
animales ZDF (6.4\pm0.6 vs 5.8\pm0.8, promedio\pmSD,
p<0.02). Esto demuestra el estado de tolerancia a la glucosa
alterada relativo de los animales ZDF al inicio del estudio.
Después de 10 días de dosificación, el grupo C tenía niveles de
glucosa en sangre durante un horario de alimentación normal de 24
horas que no variaron para las medidas iniciales y que fueron
significativamente inferiores a los de los animales tratados con el
vehículo y con dosis bajas, los cuales fueron hiperglicémicos.
Después de 36 días de dosificación, se realizó una prueba de
tolerancia a la glucosa oral en los animales después de un ayuno de
11 horas. Se administró un g/kg de glucosa por alimentación forzada
oral y se realizaron mediciones posteriores de glucosa en sangre e
insulina en plasma. También en esta prueba, el nivel glucémico fue
significativamente inferior en el grupo C para los grupos A y B.
Estos resultados demuestran que el tratamiento con GLP1 puede
prevenir o retrasar la progresión de tolerancia a la glucosa
alterada a Diabetes tipo 2.
Además de los efectos de la glucosa y la insulina
en la sangre, también estudiamos los efectos del tratamiento a
largo plazo en parámetros de lípidos. Así, al final del estudio, se
realizaron mediciones plasmáticas sin ayunar del colesterol total y
de los ácidos grasos no esterificados. Los resultados, resumidos en
la Tabla 1, demostraron una reducción significante de ácidos grasos
no esterificados y del colesterol total en el grupo C en comparación
con el grupo A. Esto demuestra que el tratamiento con GLP1 tiene
propiedades de reducción lipídica.
| Parámetros lipídicos. Los datos están expresados en promedio\pmSEM | ||
| Ácidos grasos no esterificados (mM) | Colesterol total (mM) | |
| Grupo A | 0.34\pm0.01 | 2.8\pm0.1 |
| Grupo B | 0.29\pm0.04 | 2.9\pm0.1 |
| Grupo C | 0.20\pm0.02 | 2.2\pm0.1 |
Claims (8)
1. Uso de un agonista de GLP-1
para la producción de un medicamento para tratar la
hipercolesterolemia donde el agonista de GLP-1 está
seleccionado entre GLP-1 (7-37),
GLP-1 (7-36)amida,
exendina-3 o exendina-4, o un
análogo o derivado de cualquiera de los anteriores.
2. Uso de un agonista de GLP-1
según la reivindicación 1 donde el agonista de
GLP-1 está seleccionado entre GLP-1
(7-37), GLP-1
(7-36)amida, o un análogo o derivado de
cualquiera de los anteriores.
3. Uso según la reivindicación 1 o 2, donde el
agonista de GLP-1 es un derivado de
GLP-1 (7-37).
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, donde el derivado de GLP-1
(7-37) es un derivado de un análogo de
GLP-1 (7-37).
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
2-4, donde el derivado de GLP-1
(7-37) tiene uno o más sustituyentes
lipofílicos.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-5 donde el agonista de GLP-1 está
seleccionado entre Arg26,
Lys34(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
Arg34,
Lys26(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37),
Val8-GLP-1(7-37),
Thr8-GLP-1(7-37),
Met8-GLP-1(7-37),
Gly8-GLP-1(7-37).
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-6 donde el agonista de GLP-1 se
une al receptor de GLP-1 con una constante de
afinidad, K_{D}, inferior a 1 \muM.
8. El uso según la reivindicación 1 donde el
agonista de GLP-1 es
exendina-4.
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