MX2011004357A - Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyeccion menor que a diario. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un derivado de insulina para el tratamiento de una condición o enfermedad donde la administración de insulina ofrecerá ventaja, que comprende administrar, a un paciente necesitado del mismo, dosificaciones efectivas del derivado de insulina, en donde el derivado de insulina exhibe un perfil de acción prolongado y en donde las dosificaciones se administran en intervalos más prolongados que 24 horas.

Description

TRATAMIENTO DE DIABETES MELLITUS UTILIZANDO INYECCIONES DE INSULINA CON UNA FRECUENCIA DE INYECCION MENOR QUE A DIARIO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un esquema novedoso de administración de insulina, el cual es útil i. a. en el tratamiento de diabetes mellitus e hiperglicemia, en particular diabetes mellitus dependiente de insulina. La administración de insulina e insulina implica el uso de análogos que tienen un perfil de acción prolongado en un régimen de dosificación novedoso.

Antecedentes de la Invención La diabetes mellitus requiere frecuentemente el tratamiento con insulina para establecer un control metabólico apropiado (que comprende principalmente un control glicémico, pero también otros parámetros metabólicos se benefician del tratamiento con insulina) . La práctica establecida del tratamiento con insulina es administrar el producto de insulina una vez o más frecuentemente al día, opcionalmente en combinación con otras modalidades de tratamiento, como se describe en los lineamientos del tratamiento disponibles . La infusión intravenosa y subcutánea de insulina también se utiliza en la práctica clínica.

Una opción de tratamiento con insulina utilizada ampliamente es administrar un producto de insulina de acción REF: 219032 prolongada, también referido como insulina basal, para cubrir completa o parcialmente la necesidad de insulina del paciente. La insulina de acción prolongada se administra una o más veces al día y se utiliza en la Diabetes tanto tipo 1 como tipo 2 así como también para otras formas de estados de enfermedad que requieren insulina (hiperglicemia de cualquier causa) .

Actualmente, el tratamiento de la diabetes, tanto diabetes tipo 1 como diabetes tipo 2, se basa en un grado creciente en el comúnmente llamado tratamiento intensivo con insulina. De acuerdo con este régimen, los pacientes son tratados con múltiples inyecciones diarias de insulina que comprenden una o dos inyecciones diarias de una insulina de acción prolongada para cubrir el requerimiento de insulina basal complementadas por inyecciones de bolos de una insulina de acción rápida para cubrir el requerimiento de insulina relacionado con los alimentos.

La práctica actual en el manejo de la diabetes y la hiperglicemia se expone en por ejemplo: - IDF Clinical Guidelines Task Forcé. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005, http: //www. idf . org/webdata/docs/IDF¾20GGT2D . pd , IDF Clinical Guidelines Task Forcé. Guideline for Management of PostMeal Glucose. Brussels: International Diabetes Federation, 2007, http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline PMG final.pdf, D. M. Nathan, J. B. Buse, M. B. Davidson, E. Ferrannini, R. R. Holman, R. Sherwin y B. Zinman. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes : a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones : a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes care 31 (1) : 173-175, 2008, Las revisiones que se refieren a análogos de insulina básica y sus características y uso clínico actual se pueden encontrar i. a. en: T. Heise y T. R. Pieber. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies . Diabetes Obes Metab 9 (5):648-659, 2007, y A. H. Barnett. A review of basal insulins. Dia et Med 20 (11) :873-885, 2003.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra la velocidad de infusión de glucosa representada gráficamente contra el tiempo desde la administración del fármaco de ensayo.

La Figura 2 muestra el nivel de glucosa en la sangre representado gráficamente contra el tiempo desde la administración del fármaco de ensayo.

La Figura 3 muestra un flujo de ensayo.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se basa en el descubrimiento sorprendente referente a que es posible tratar la diabetes y la hiperglicemia por medio de la administración de insulina en intervalos incrementados. Por ejemplo, se ha verificado que los intervalos más prolongados que 24 horas proporcionan regímenes satisfactorios de tratamiento de la diabetes. Una variedad de ventajas son directamente la consecuencia de estos regímenes de tratamiento simplificados: Se mejora la conveniencia para los pacientes por la necesidad de administración menor que a diario.

Una administración menor que dos veces al día durante parte de la semana mejora adicionalmente la conveniencia .

La conveniencia mejorada beneficia potencialmente el apego del paciente mejorando finalmente el resultado a largo plazo para el paciente.

Si se utiliza un dispositivo de administración para suministrar menos que diariamente, un costo más bajo del tratamiento puede resultar del consumo más bajo de agujas o componentes auxiliares del dispositivo.

En su aspecto más general, la invención se refiere por lo tanto a un método para el tratamiento de una condición o enfermedad donde la administración de insulina ofrecerá ventaja, que comprende administrar, a un paciente necesitado del mismo, dosificaciones efectivas de un derivado de insulina de una insulina de origen natural o un análogo de insulina, en donde el derivado de insulina exhibe un perfil de acción prolongado y en donde las dosificaciones se administran en intervalos más prolongados que 24 horas .

La invención también se refiere al uso de estos derivados de insulina en métodos de tratamiento planteados en este documento y la invención también se refiere al uso de estos derivados de insulina en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades y condiciones planteadas en este documento.

Las enfermedades y condiciones que son los objetivos primarios para este método son la diabetes mellitus (tipo 1 o 2) u otras condiciones caracterizadas por la hiperglicemia, pero también son de interés las enfermedades metabólicas y condiciones en general donde los efectos metabólicos de la insulina tienen relevancia clínica, tales como pre-diabetes , tolerancia deteriorada a la glucosa, síndrome metabólico, obesidad, caquexia, pérdida/muerte de células beta in vivo, apetito excesivo e inflamación. Se sabe o se cree que todos estos tipos de condiciones se benefician de un estado metabólico estable en el sujeto quien tiene la enfermedad/condición .

En cualquier proporción, cualquier régimen terapéutico donde se incluye la administración de insulina puede ser modificado al implementar las enseñanzas actuales, lo que significa que estas terapias incluirán la administración de insulinas de perfil de acción prolongado, análogos de insulina o derivados de cualquiera de éstos de acuerdo con las enseñanzas proporcionadas en este documento.

Regímenes de tratamiento de la invención La invención se utiliza mejor en conveniencia del paciente. Por lo tanto, se explorarán intervalos de administración específicos para cada producto de insulina que exhibe un perfil de acción suficientemente prolongado para permitir los regímenes de dosificación dados a conocer actualmente donde las dosificaciones se administran menos que diariamente. El modo de uso final depende de esta manera tanto de las capacidades del producto como de la disposición y preferencia del paciente. Esto es debido al hecho que el efecto de cualquier insulina depende de la necesidad de insulina del paciente individual y la sensibilidad a las acciones farmacodinámicas de la insulina y finalmente también a las preferencias del paciente en una situación determinada. Estas condiciones pueden cambiar a través del tiempo, tanto en términos de periodos más prolongados (años) como de día a día.

No obstante, la presente invención proporciona una variedad de modalidades de un régimen de dosificación general .

En una modalidad del método de la invención, las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 36 horas. En una modalidad del método de la invención, las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 42 horas. Los intervalos pueden ser más prolongados, dependiendo i. a. de la duración de la acción prolongada de la insulina, análogo o derivado utilizado. De esta manera, en algunas modalidades las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 48 horas, en otras modalidades las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 72 horas, en una modalidad adicional las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 96 horas, y en todavía una modalidad adicional las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 120 horas.

En otra modalidad, las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 144 horas, pero se pueden emplear intervalos más altos de acuerdo con la invención, lo que significa que las dosificaciones se pueden administrar en intervalos de por lo menos 168 horas, e incluso los intervalos tan altos como a lo sumo 336 horas constituyen una modalidad de la presente invención.

En una modalidad, las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 312 horas.

En otra modalidad, las dosificaciones se administran en intervalos de. a lo sumo 288 horas.

En todavía otra modalidad, las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 264 horas.

En una modalidad adicional, las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 240 horas.

En todavía una modalidad adicional, las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 216 horas .

Una modalidad implica que las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 192 horas, y otra modalidad implica que las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 168 horas.

En una línea de modalidades de la invención, las dosificaciones se administran en intervalos regulares. Por ejemplo, en una de estas modalidades las dosificaciones se administran cada segundo día. En otra de estas modalidades, las dosificaciones se administran cada tercer día y en todavía otra de estas modalidades, las dosificaciones se administran cada 4o día. Otras modalidades incluyen aquellas donde las dosificaciones se administran cada 5o día, donde las dosificaciones se administran cada 6o día, donde las dosificaciones se administran cada 7o día y aquellas donde las dosificaciones se administran cada 14° día - sin embargo, la invención también incluye aquellas modalidades, donde las dosificaciones se administran cada 8o, 9o, 10°, 11°, 12° o 13° día.

Como una alternativa para la administración en intervalos regulares, una modalidad de la invención es que las dosificaciones se administran en días fijos de la semana. Esto implica una ventaja observada desde la perspectiva del paciente por la simple razón de que es más fácil memorizar un esquema semanal fijo.

Por lo tanto en una modalidad, las dosificaciones se administran en 3 días fijos de la semana. En otra modalidad, las dosificaciones se administran en 2 días fijos de la semana .

En una modalidad, ninguno de los días fijos de la semana son adyacentes entre sí . Para un esquema de administración que incluye 3 días de la semana, esto significa que son posibles los siguientes esquemas: Lunes-Miércoles-Viernes ; Lunes-Miércoles-Sábado; Lunes-Jueves-Sábado; Martes-Jueves-Sábado; Martes-Jueves-Domingo y Martes-Viernes-Sábado .

En la modalidad que utiliza 2 días fijos de la semana, de acuerdo con una modalidad más específica estos están separados por 2 y 3 días diferentes de la semana - es decir permitiendo los siguientes esquemas: Lunes-Jueves ; Lunes-Viernes ; Martes -Viernes ; Martes-Sábado; Miércoles-Sábado; Miércoles-Domingo y Martes-Domingo .

El método de acuerdo con cualquiera de las modalidades, en donde sustancialmente ninguna otra insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado de insulina de origen natural o análogo de insulina se administra al paciente.

Insulinas con acción prolongada que son útiles en la invención Los derivados interesantes con perfiles de acción prolongados se dan a conocer en el documento O 2005/012347 (Novo Nordisk) y todos éstos se consideran especialmente útiles para poner en práctica la presente invención - a continuación, éstos se denominan "los derivados de x347".

Uso de un derivado de *347 en el método de la invención El método de la invención incluye modalidades donde el derivado es un derivado de x 347, es decir un derivado de una insulina de origen natural o un análogo de insulina tiene una cadena lateral unida ya sea al grupo oc-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora, la cadena lateral tiene la fórmula general: -W-X-Y-Z en donde W es: • un residuo de a-aminoácido que tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral, residuo el cual forma, con uno de sus grupos ácido carboxílico, un grupo amida junto con el grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o junto con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora; • una cadena compuesta de dos, tres o cuatro residuos de a-aminoácidos unidos conjuntamente por vía de enlaces de amida, cadena la cual - por vía de un enlace de amida - está unida al grupo cc-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora, los residuos de aminoácidos de W se seleccionan del grupo de residuos de aminoácidos que tienen una cadena lateral neutra y residuos de aminoácidos que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que W tiene por lo menos un residuo de aminoácido el cual tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral; o • un enlace covalente de X al grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora; X es: • -CO-; · -COCH (COOH) CO- ; • -CO (CH2COOH) CH2CO- ; • -CON (CH2CO0H) CH2CON (CH2COOH) CH2CO- ; • -CON(CH2CH2CO0H)CH2CH2CO-; • -CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- ; · -CONHCH(COOH) (CH2)4NHCO-; • -CON (CH2CH2COOH) CH2CO- ; O • -CON (CH2COOH) CH2CH2CO- . que a) cuando W es un residuo de aminoácido o una cadena de residuos de aminoácidos, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado forma un enlace de amida con un grupo amino en W, o b) cuando es un enlace covalente, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado forma un enlace de amida con el grupo a-amino N-terminal en la cadena B o con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora; Y es: • -(CH2)m_ donde m es un número entero en el rango de 6 a 32; • - una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1 , 2 o 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- suficiente para proporcionar un número total de átomos de carbono en la cadena en el rango de 10 a 32; · - una cadena de hidrocarburo divalente de la fórmula - (CH2) VC6H4 (CH2) w- en donde v y w son números enteros o uno de los mismos es cero de modo que la suma de v y w está en el rango de 6 a 30; y Z es : · -COOH; • -CO-Asp; • -CO-Glu; • -CO-Gly; • -CO-Sar; · -CH(C0OH)2; • -N(CH2COOH)2; • -SO3H; o • -P03H; y cualquier complejo de Zn2+ del mismo, con la condición de que cuando sea un enlace covalente y X sea -CO-, entonces Z es diferente de -COOH.

En una modalidad, la cadena lateral -W-X-Y-Z está unida al grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B de la insulina precursora.

En otra modalidad de la invención, la cadena lateral -W-X-Y-Z está unida al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora. En un aspecto más específico de esta modalidad, la cadena lateral -W-X-Y-Z está unida al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la posición 28 de la cadena B. En un aspecto más específico adicional de esta modalidad, la cadena lateral -W-X-Y-Z está unida al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la posición 29 de la cadena B. En un aspecto más específico adicional de esta modalidad, la cadena lateral -W-X-Y-Z está unida al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la posición 30 de la cadena B.

La subestructura W de la cadena lateral -W-X-Y-Z puede ser un enlace covalente. Alternativamente, puede ser un residuo de un a-aminoácido que tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral y que comprende un total de 4 a 10 átomos de carbono. Específicamente, puede ser el residuo de un a-aminoácido, que puede ser codificado por el código genético. De esta manera, W se puede seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste de a-Asp, ß-Asp, a-Glu y ?-Glu. Las opciones adicionales para son por ejemplo a-hGlu y d-hGlu.

En una modalidad adicional, es una cadena compuesta de dos residuos de a-aminoácidos de los cuales uno tiene de 4 a 10 átomos de carbono y un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral mientras que el otro tiene de 2 a 11 átomos de carbono pero sin un grupo ácido carboxílico libre. El residuo de a-aminoácido sin un grupo ácido carboxílico libre puede ser un residuo de a-aminoácido codificable, neutro. Los ejemplos de de acuerdo con esta modalidad son: a-Asp-Gly; Gly-a-Asp,- ß-Asp-Gly; Gly- -Asp; a-Glu-Gly; Gly-a-Glu; ?-Glu-Gly; Gly-y-Glu; a-hGlu-Gly; Gly-a-hGlu; d-hGlu-Gly y Gly-5-hGlu.

En una modalidad adicional, W es una cadena compuesta de dos residuos de a-aminoácido, que tienen independientemente de 4 a 10 átomos de carbono y que tienen ambos un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral. Uno de estos residuos de a-aminoácidos o ambos pueden ser residuos de -aminoácidos codificables. Los ejemplos de W de acuerdo con esta modalidad son: a-Asp-a-Asp; a-Asp- -Glu; a-Asp-a-hGlu; a-Asp- -Asp; a-Asp-y-Glu; a-Asp-5-hGlu; ß-Asp-a-As ; ß-Asp-a-Glu; ß-Asp-a-hGlu; ß-?e?-ß-?e?; P-Asp-y-Glu; P-Asp-d-hGlu; a-Glu-a-Asp; a-Glu-a-Glu; a-Glu-a-hGlu; a-Glu-p-Asp; a-Glu-y-Glu; a-Glu-6-hGlu ?-Glu-a-Asp; ?-Glu-a-Glu; ?-Glu-a-hGlu; ?-Glu-p-Asp; y-Glu-y-Glu,- y-Glu-5-hGlu; a-hGlu- -Asp; a-hGlu-a-Glu; a-hGlu-a-hGlu; a-hGlu-p-Asp; a-hGlu-y-Glu; a-hGlu-5-hGlu; d-hGlu-a-Asp; d-hGlu-a-Glu; d-hGlu-a-hGlu; d-hGlu-ß-???; d-hGlu-y-Glu y ó-hGlu-6-hGlu .

En una modalidad adicional, W es una cadena compuesta de tres residuos de a-aminoácidos, que tienen independientemente de 4 a 10 átomos de carbono, los residuos de aminoácidos de la cadena se seleccionan del grupo de residuos que tienen una cadena lateral neutra y residuos que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que la cadena tiene por lo menos un residuo el cual tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral. En una modalidad, los residuos de aminoácidos son residuos codificables .

En una modalidad adicional, W es una cadena compuesta de cuatro residuos de a-aminoácidos, que tienen independientemente de 4 a 10 átomos de carbono, los residuos de aminoácidos de la cadena se seleccionan del grupo que tiene una cadena lateral neutra y residuos que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que la cadena tiene por lo menos un residuo el cual tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral. En una modalidad, los residuos de aminoácidos son residuos codificables.

En una modalidad, puede estar conectado al grupo e-amino del residuo de Lys en la cadena B por vía de un derivado de urea.

La subestructura X de la cadena lateral -W-X-Y-Z puede ser un grupo de la fórmula -CO- que, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado, forma un enlace de amida con un grupo amino en W o, cuando W es un enlace covalente, con el grupo oc-amino N-terminal en la cadena B o con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora.

En una modalidad adicional, la subestructura X de la cadena lateral puede ser un grupo de la fórmula -CH(COOH)CO- que, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado, forma un enlace de amida con un grupo amino en W o, cuando W es un enlace covalente, con el grupo ot-amino N-terminal en la cadena B o con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora .

En una modalidad adicional, la subestructura X de la cadena lateral puede ser un grupo de la fórmula -CON (CH2COOH) CH2CO- que, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado, forma un enlace de amida con un grupo amino en o, cuando W es un enlace covalente, con el grupo a-amino N-terminal en la cadena B o con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora.

En una modalidad adicional, la subestructura X de la cadena lateral puede ser un grupo de la fórmula -CON (CH2CH2COOH) CH2C0- que, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado, forma un enlace de amida con un grupo amino en W o, cuando W es un enlace covalente, con el grupo -amino N-terminal en la cadena B o con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora.

En una modalidad adicional, la subestructura X de la cadena lateral puede ser un grupo de la fórmula -CON (CH2COOH) CH2CH2CO- que, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado, forma un enlace de amida con un grupo amino en W o, cuando W es un enlace covalente, con el grupo a-amino N-terminal en la cadena B o con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora.

En una modalidad adicional, la subestructura X de la cadena lateral puede ser un grupo de la fórmula -CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH) CH2CO- que, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado, forma un enlace de amida con un grupo amino en W o, cuando W es un enlace covalente, con el grupo -amino N-terminal en la cadena B o con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora.

En una modalidad adicional, la subestructura X de la cadena lateral puede ser un grupo de la fórmula -CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- que, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado, forma un enlace de amida con un grupo amino en W o, cuando W es un enlace covalente, con el grupo a-amino N-terminal en la cadena B o con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora.

En una modalidad adicional, la subestructura X de la cadena lateral puede ser un grupo de la fórmula -CON(CH2CH2COOH) CH2CH2CO (CH2CH2COOH ) CH2CH2CO- que, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado, forma un enlace de amida con un grupo amino en W o, cuando es un enlace covalente, con el grupo a-amino N-terminal en la cadena B o con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora.

La subestructura Y de la cadena lateral - -X-Y-Z puede ser un grupo de la fórmula -(CH2)m- donde m es un número entero en el rango de 6 a 32, de 8 a 20, de 12 a 20 o de 12-16.

En otra modalidad, Y es una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- suficiente para proporcionar un número total de átomos de carbono en la cadena en el rango de 6 a 32, de 10 a 32, de 12 a 20 o de 12-16.

En otra modalidad, Y es una cadena de hidrocarburo divalente de la fórmula - (CH2) VC6H (CH2) w- en donde v y w son números enteros o uno de los mismos es cero de modo que la suma de v y w está en el rango de 6 a 30, de 10 a 20 o de 12-16.

En una modalidad, la subestructura Z de la cadena lateral -W-X-Y-Z es -COOH con la condición de que cuando W sea un enlace covalente y X sea -CO-, entonces Z es diferente de -COOH.

En otra modalidad, Z es -CO-As .

En otra modalidad, Z es -CO-Glu.

En otra modalidad, z es -CO-Gly .

En otra modalidad, z es -CO-Sar .

En otra modalidad, z es -CH(COOH)2.

En otra modalidad, z es -N(CH2COOH) 2 En otra modalidad, z es -S03H.

En otra modalidad, z es -PO3H.

En una modalidad adicional, W se selecciona del grupo que consiste de oc-Asp, ß-Asp, cc-Glu y ?-Glu; X es -CO-o -CH(C0OH)CO; Y es -(CH2)m- donde m es un número entero en el rango de 12-18 y Z es -COOH o -CH(COOH)2.

La porción de insulina - en el presente texto también referida como la insulina precursora - de un derivado de '347 puede ser insulina de origen natural tal como insulina humana o insulina porcina. Alternativamente, la insulina precursora puede ser un análogo de insulina.

En un grupo de análogos de insulina precursora, el residuo de aminoácido en la posición A21 es Asn.

En otro grupo de análogos de insulina precursora, el residuo de aminoácido en la posición A21 es Gly. Los ejemplos específicos de este grupo de análogos son la insulina humana Gly*21, la insulina humana Gly*21 des(B30); y la insulina humana GlyA21ArgB31ArgB3Z .

En otro grupo de análogos de insulina precursora, el residuo de aminoácido en la posición Bl ha sido suprimido. Un ejemplo específico de este grupo de análogos de insulina precursora es la insulina humana des(Bl) .

En otro grupo de análogos de insulina precursora, el residuo de aminoácido en la posición B30 ha sido suprimido. Un ejemplo específico de este grupo de análogos de insulina precursora es la insulina humana des(B30) .

En otro grupo de análogos de de insulina precursora, el residuo de aminoácido en l posición B28 es Asp. Un ejemplo específico de este grupo de análogos de insulina precursora es la insulina humana AspB 8.

En otro grupo de análogos de insulina precursora, el residuo de aminoácido en la posición B28 es Lys y el residuo de aminoácido en la posición B29 es Pro. Un ejemplo específico de este grupo de análogos de insulina precursora es la insulina humana LysB28ProB29.

En otro grupo de análogos de insulina precursora el residuo de aminoácido en la posición B30 es Lys y el residuo de aminoácido en la posición B29 es cualquier aminoácido codificable excepto Cys, Met, Arg y Lys. Un ejemplo es un análogo de insulina donde el residuo de aminoácido en la posición B29 es Thr y el residuo de aminoácido en la posición B30 es Lys. Un ejemplo específico de este grupo de análogos de insulina precursora es la insulina humana ThrB29LysB30.

En otro grupo de análogos de insulina precursora, el residuo de aminoácido en la posición B3 es Lys y el residuo de aminoácido en la posición B29 es Glu. Un ejemplo específico de este grupo de análogos de insulina precursora es la insulina humana LysB3GluB29.

Los siguientes compuestos son ejemplos de derivados de '347 que son útiles en la invención: N«B29_ (Na_ (HOOC(CH2) 14C0) -?-Glu) insulina humana des (B30) ; ^29, (HOOC(CH2) 15C0) -?-Glu) insulina humana des (B30) ; N6329- (N"- (HOOC (CH2) IEC0) -?-Glu) insulina humana des (B30) ; N6329- (N**- (HOOC(CH2) I7CO) -?-Glu) insulina humana des (B30) ; lf 29- ( 01- (HOOC(CH2) i8CO) -?-Glu) insulina humana des (B30) ; NEB29- (Na- (HOOC(CH2)16CO) -?-Glu-N- (?-Glu) > insulina humana des (B30) ; l B29- ( ° - (Asp-OC (CH2) i6CO) -?-Glu) insulina humana des(B30); N61329- (N° - (Glu-OC (CH2) 14CO) -?-Glu) insulina humana des(B30); (N01 - (Glu-OC(CH2) 14CO-) insulina humana des(B30); (N* - (Asp-OC (CH2) 16CO-) insulina humana des(B30); (N° - (HOOC (CH2) 16CO) -a-Glu-N- (ß-Asp) ) insulina humana des(B30) ; (N01 - (Gly-OC (CH2) 13CO) -?-Glu) insulina humana des(B30) (N* - (Sar-OC (CH2) 13CO) -?-Glu) insulina humana des(B30); (N* - (HOOC(CH2) 13CO) -?-Glu) insulina humana des(B30); (?e?29 - (N01- (HOOC(CH2) i3CO) -ß-Asp) insulina humana des(B30) ; (N» - (HOOC(CH2) 13CO) -a-Glu) insulina humana des(B30); N*1329- (N" - (HOOC(CH2) isCO) -?-D-Glu) insulina humana des(B30); ( " - (HOOC(CH2) 14CO) -ß-D-Asp) insulina humana des(B30); (N- HOOC(CH2) leCO-p-D-Asp) insulina humana des(B30); N829_ (N- HOOC (CH2) 14CO-IDA) insulina humana des(B30); N*329- [N- (HOOC(CH2) i6CO) -N- (carboxietil) -Gly] insulina humana des (B30) ; [N- (HOOC (CH2) 14CO) -N- (carboxietil) -Gly] insulina humana des (B30) ; y [N- (HOOC (CH2) 14CO) -N- (carboximetil) -ß-Ala] insulina humana des(B30) .

Los derivados de '347 se pueden proporcionar en la forma de compuestos esencialmente libres de zinc o en la forma de complejos de zinc. Cuando se proporcionan complejos de zinc de un derivado de *347, dos iones de Zn2+, tres iones de Zn2+ o cuatro iones de Zn2+ se pueden enlazar a cada hexámero de insulina. Las soluciones de complejos de zinc de los derivados de insulina contendrán mezclas de estas especies.

Los detalles pertenecientes a la preparación, formulación, farmacología y otras características de relevancia para los derivados de '347 se exponen en el documento O 2005/012347, el cual se incorpora por este acto a manera de referencia en este documento.

Análogos de insulina de acción rápida Las modalidades del método de la invención incluyen aquellas en donde la administración de la insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado que exhibe un perfil de acción prolongado es complementada con administraciones más frecuentes de una insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado de acción rápida y/o la administración de un fármaco anti-diabético que no es insulina.

De tal manera, una modalidad de la invención proporciona un tratamiento de combinación, donde cualquier insulina, análogo o derivado adecuado que se describe anteriormente (por ejemplo ?e?29- (Na- (HOOC (CH2) 14CO) -?-L-Glu) insulina humana des(B30) = LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) (Ejemplo 4 en el documento WO 2005/012347)) y un análogo de insulina de acción rápida se utilizan en combinación, por ejemplo en un producto combinado, pero también se administran por separado. Por lo tanto, todas las descripciones específicas en la presente solicitud las cuales proporcionan detalles que se relacionan con insulinas útiles en la invención dada a conocer actualmente se refieren mutatis mutandis a la terapia de combinación que involucra los mismos compuestos junto con análogos de insulina de acción rápida. Típicamente, la insulina de acción rápida se selecciona del grupo que consiste de insulina humana AspB28; insulina humana LysB28ProB29 e insulina humana LysB3GluB29. El producto combinado no muestra mitigación. El derivado de insulina dado a conocer en el documento WO2005/012347 se puede formular con análogos de insulina de acción rápida como se describe en el documento WO2007/074133 , el cual se incorpora por este acto manera de referencia.

En una modalidad, la invención proporciona un tratamiento de combinación con NEB29- (Na- (HOOC (CH2) 14CO) -?-L-Glu) insulina humana des(B30) e insulina humana AspB28 junto con portadores y aditivos farmacéuticamente aceptables.

El derivado de insulina de acuerdo con la invención y el análogo de insulina de acción rápida se pueden mezclar si es necesario en una relación de aproximadamente 90/10%; aproximadamente 80/20%, aproximadamente 70/30%, aproximadamente 60/40%, aproximadamente 50/50%, aproximadamente 40/60%, aproximadamente 30/60%, aproximadamente 20/80% o aproximadamente 10/90%.

Otras combinaciones En una modalidad del método de la invención, la administración de la insulina de origen natural, el análogo de insulina o el derivado que exhibe un perfil de acción prolongado es complementada con la administración de un fármaco anti-diabético que no es insulina, tal como metformina.

La invención se resume en los siguientes párrafos: Párrafos 1. Un derivado de insulina para el tratamiento de una condición o enfermedad donde la administración de insulina ofrecerá ventaja, que comprende administrar, a un paciente necesitado del mismo, dosificaciones efectivas del derivado de insulina, en donde el derivado de insulina exhibe un perfil de acción prolongado y en donde las dosificaciones se administran en intervalos más prolongados que 24 horas . 2. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 1, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 36 horas. 3. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 2, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 48 horas. 4. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 3, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 72 horas. 5. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 4, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 96 horas. 6. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 5, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 120 horas. 7. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 6, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 144 horas. 8. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 7, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 168 horas. 9. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 336 horas . 10. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 312 horas . 11. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 288 horas. 12. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 264 horas . 13. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 240 horas . 1 . El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo '216 horas . 15. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 192 horas . 16. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 168 horas. 17. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones de administran en intervalos regulares. 18. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada segundo día. 19. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada tercer día. 20. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada 4o día. 21. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada 5o día. 22. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada 6o día. 23. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada 7o día. 24. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada 14° día. 25. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-16, en donde las dosificaciones se administran en días fijos de la semana. 26. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 25, en donde las dosificaciones se administran en 3 días fijos de la semana. 27. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 25, en donde las dosificaciones se administran en 2 días fijos de la semana. 28. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 26 o 27, en donde ninguno de los días fijos de la semana son adyacentes entre sí. 29. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 27, en donde los 2 días fijos de la semana están separados por 2 y 3 días diferentes de la semana. 30. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la administración del derivado de insulina que exhibe un perfil de acción prolongado es complementada con administraciones más frecuentes de una insulina de origen natural o análogo de insulina de acción rápida y/o la administración de un fármaco anti-diabético que no es insulina. 31. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-29, en donde sustancialmente ninguna otra insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado de insulina de origen natural o análogo de insulina se administra al paciente. 32. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 31, en donde la administración del derivado de insulina que exhibe un perfil de acción prolongado es complementada con la administración de un fármaco anti-diabético que no es insulina. 33. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el derivado tiene una cadena lateral unida al grupo -amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora, la cadena lateral tiene la fórmula general: -W-X-Y-Z en donde es: · un residuo de a-aminoácido que tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral, residuo el cual forma, con uno de sus grupos ácido carboxílico, un grupo amida junto con el grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o junto con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora; • una cadena compuesta de dos, tres o cuatro residuos de a-aminoácidos unidos conjuntamente por vía de enlaces de amida, cadena la cual - por vía de un enlace de amida - está unida al grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora, los residuos de aminoácidos de W se seleccionan del grupo de residuos de aminoácidos que tienen una cadena lateral neutra y residuos de aminoácidos que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que W tiene por lo menos un residuo de aminoácido el cual tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral; o • un enlace covalente de X al grupo cc-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora; X es: • -C0-; • -COCH(COOH) CO- ; • -CON ( CH2COOH) CH2CO- ; • -CON (CH2COOH) CH2CON (CH2COOH) CH2CO- ; • -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-; • -CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CON ( CH2CH2COOH) CH2CH2CO-; • - CONHCH (COOH) ( CH2 ) 4NHCO- ; • -CON (CH2CH2COOH) CH2CO- ; o • -CON (CH2COOH) CH2CH2CO- . que a) cuando W es un residuo de aminoácido o una cadena de residuos de aminoácidos, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado forma un enlace de amida con un grupo amino en W, o b) cuando W es un enlace covalente, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado forma un enlace de amida con el grupo a-amino N-terminal en la cadena B o con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora; Y es: • -(CH2)m- donde m es un número entero en el rango de 6 a 32; · una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- suficiente para proporcionar un número total de átomos de carbono en la cadena en el rango de 10 a 32; • una cadena de hidrocarburo divalente de la fórmula - (CH2) vCsH4 (CH2) w- en donde v y w son números enteros o uno de los mismos es cero de modo que la suma de v y w está en el rango de 6 a 30; y Z es : • -C0OH; · -CO-Asp; • -CO-Glu; • -CO-Gly; • -CO-Sar; • -CH(COOH)2; · -N(CH2COOH) 2; • -S03H; o -PO3H; y cualquier complejo de Zn+ del mismo, con la condición de que cuando W sea un enlace covalente y X sea -CO- , entonces Z es diferente de -COOH. 3 . El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 33, en donde la cadena lateral -W-X-Y-Z está unida al grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B de la insulina precursora. 35. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 33, en donde la cadena lateral -W-X-Y-Z está unida al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora. 36. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-35, en donde W es un enlace covalente . 37. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-35, en donde W es un residuo de a-aminoácido que tiene de 4 a 10 átomos de carbono. 38. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 37, en donde W se selecciona del grupo que consiste de a-Asp, ß-Asp, a-Glu, ?-Glu, a-hGlu y d-hGlu. 39. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-35, en donde W es una cadena compuesta de dos residuos de a-aminoácidos de los cuales uno tiene de 4 a 10 átomos de carbono y un grupo ácido carboxílico libre mientras que el otro tiene de 2 a 11 átomos de carbono pero sin un grupo ácido carboxílico libre. 40. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 39, en donde W se selecciona del grupo que consiste de a-Asp-Gly; Gly-oc-Asp; ß-Asp-Gly; Gly- -Asp; a-Glu-Gly; Gly-a-Glu; ?-Glu-Gly; Gly-y-Glu; a-hGlu-Gly; Gly-a-hGlu; d-hGlu-Gly y Gly-5-hGlu. 41. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos '33-35, en donde W es una cadena compuesta de dos residuos de a-aminoácidos, que tienen independientemente de 4 a 10 átomos de carbono y ambos tienen un grupo ácido carboxilico libre. 42. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 41, en donde W se selecciona del grupo que consiste de a-Asp-a-Asp ; a-Asp-a-Glu; a-Asp-a-hGlu; a-Asp-p-Asp; a-Asp-y-Glu; a-Asp-6-hGlu; ß-Asp-a-Asp; ß-Asp-a-Glu; ß-Asp-a-hGlu; ß-?ß?-ß-?e?; ß-Asp-y-Glu; ß-?ß -d-????; a-Glu-a-Asp ; a-Glu-a-Glu; a-Glu-a-hGlu; a-Glu-ß-Asp,· a-Glu-y-Glu; a-Glu-d-hGlu; ?-Glu-a-Asp; ?-Glu-a-Glu; ?-Glu-a-hGlu; y-Glu-^-Asp; y-Glu-y-Glu; y-Glu-ó-hGlu; -hGlu-a-Asp; a-hGlu-a-Glu; a-hGlu-a-hGlu; a-??s??-ß-?ß?; a-hGlu-y-Glu; a-hGlu-6-hGlu; d-hGlu-a-Asp; d-hGlu-a-Glu; d-hGlu-a-hGlu ; ó-hGlu^-Asp; ó-hGlu-y-Glu y d-hGlu-d-hGlu. 43. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-42, en donde X es -CO- o -CH(COOH) CO- . 44. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-43, en donde X es · -CON (CH2COOH) CH2CO- ; • -CON(CH2COOH) CH2CON(CH2COOH) CH2CO- ; • -CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-; • -CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- • -CON(CH2CH2COOH) CH2CO- ; o · -CON(CH2COOH) CH2CH2CO- . 45. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-44, en donde Y es -(CH2)m-donde m es un número entero en el rango de 6 a 32 , de 8 a 20 , de 12 a 20 o de 12-16. 46. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33 -45, en donde Z es -COOH . 47. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33 -45, en donde Z es -CH(COOH)2. 48. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33 -45, en donde Z es -N(CH2COOH) 2. 49. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33 -45, en donde Z es -S03H. 50. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33 -45, en donde Z es -PO3H. 51. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-50 , en donde la insulina precursora tiene . A.sn o Gly en la posición A21. 52. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-50 , en donde la insulina precursora es un análogo des(Bl) . 53. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-50, en donde la insulina precursora es un análogo des(B30) . 54. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-50, en donde la posición B29 en la insulina precursora puede ser cualquier aminoácido codificable excepto Cys, Met, Arg y Lys y el aminoácido en la posición B30 es Lys. 55. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-50, en donde la insulina precursora tiene Thr en la posición B29 y Lys en la posición B30. 56. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-50, en donde la insulina precursora se selecciona del grupo que consiste de insulina humana; insulina humana des(Bl); insulina humana des(B30); insulina humana Gly*21; insulina humana Gly*21 des(B30) ; insulina humana AspB28; insulina porcina; insulina humana LysB28ProB29; insulina humana GlyA21ArgB31ArgB32 e insulina humana LysB3GluB29. 57. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 33, en donde el derivado de insulina se selecciona del grupo que consiste de ?e?29- (Na- (HOOC (CH2) 14CO) -?-Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (?a- (HOOC (CH2) 15C0) -?-Glu) insulina humana des(B30) ; ?e?29- (?a- (HOOC (CH2) i6C0) -?-Glu) insulina humana des(B30); ?e?29- (?a- (HOOC (CH2) 17C0) -?-Glu) insulina humana des(B30); ?e?29- (Na- (HOOC (CH2) 18C0) -?-Glu) insulina humana des(B30); ?e?29- (?a- (HOOC (CH2) iGCO) -?-Glu-N- (?-Glu) ) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (Na- (Asp-OC (CH2) i6CO) -?-Glu) insulina humana des(B30); ?e?29- (?a- (Glu-OC (CH2) 14CO) -?-Glu) insulina humana des(B30); ?e?29- (Na- (Glu-OC (CH2) i4C0- ) insulina humana des(B30); ?e?29- (Na- (Asp-OC (CH2) i6CO- ) insulina humana des(B30); ?e?29- (?a- (HOOC (CH2) i6CO) -a-Glu-N- (ß-Asp) ) insulina humana des (B30) ; ?e?29 _ ( ?a _ (Gly_OC(CH2)13CO) -y--Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29 _ ( ?a _ (Sar_oc(CH2) 13CO) -y. -Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29 _ ( ?a_ (HooC(CH2) 13CO) _?. -Glu) insulina humana des (B30) ; (?e?29- (?a- (HOOC (CH2) i3C0) -ß-Asp) insulina humana des (B30) ; ?e?29 _ ( ?a_ (H00C(CH2) 13c0) . -a· -Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29 _ ( ?a _ (HOOC (CH2) i6CO) -? -D -Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29 _ (N«_ (HOOC (CH2) 14CO) -ß -D -Asp) insulina humana des (B30) ; ?e?29 _ ( ?a_ (H0OC(CH2)14CO) -ß -D -Asp) insulina humana des (B30) ; N6829- (N-HOOC (CH2) igCO-ß -D -Asp) insulina humana des(B30); ?e?29- (N-HOOC (CH2) 14CO-IDA) insulina humana des (B30) ; ?e?29- [N- (HOOC (CH2) i6CO) -N- (carboxietil) -Gly] insulina humana des(B30); ?e?29- [N- (HOOC (CH2) i4CO) -N-(carboxietil) -Gly] insulina humana des(B30) y ?e?29- [N- (HOOC (CH2) iCO) -N- (carboximetil) -ß-Ala] insulina humana des (B30) . 58. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (Na- (HOOC (CH2) 14CO) -?-Glu) insulina humana des(B30). 59. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (Na-(HOOC (CH2) 15CO) -?-Glu) insulina humana des(B30). 60. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (N01-(HOOC (CH ) i6CO) -?-Glu) insulina humana des(B30). 61. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (?a-( HOOC ( CH2 ) 17CO) -?-Glu) insulina humana des(B30). 62. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es N6329- (Na-( HOOC ( CH2 ) isCO ) -?-Glu) insulina humana des(B30). 63. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (N01- ( HOOC ( CH2 ) 16CO ) -?-Glu-N- (?-Glu) ) insulina humana des(B30) . 6 . El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (?a-(Asp- OC ( CH2 ) isCO) -?-Glu) insulina humana des(B30). 65. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es t B29- (Na-(Glu- OC ( CH2 ) 14CO) -?-Glu) insulina humana des(B30). 66. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (Na-(Glu-0C( CH2 ) 14CO-) insulina humana des(B30) . 67. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (?a-(Asp-OC ( CH2 ) isCO- ) insulina humana des(B30). 68. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es N8829- ( 01- (HOOC ( CH2 ) i6CO) -a-Glu-N- (ß-Asp) ) insulina humana des(B30). 69. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (? -(Gly-OC (CH2) i3CO) -?-Glu) insulina humana des(B30) . 70. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (N01-(Sar-OC (CH2) 13CO) -?-Glu) insulina humana des(B30) . 71. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (N -(HOOC(CH2) 13CO) -?-Glu) insulina humana des (B30 ) . 72. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es (?e?29- (?a-(HOOC(CH2) i3CO) -ß-Asp) insulina humana des(B30). 73. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (?a- (HOOC (CH2) 13CO) -a-Glu) insulina humana des(B30) . 74. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es N6B29- (Na-(HOOC (CH2) i6CO) -?-D-Glu) insulina humana des(B30). 75. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (Na-(H00C(CH2) i4C0) -ß-D-Asp) insulina humana des(B30). 76. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es N6829- (Na-(HOOC (CH2) 14CO) -ß-D-Asp) insulina humana des(B30). 77. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (N-HOOC (CH2) leCO-p-D-Asp) insulina humana des(B30). 78. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (N- HOOC (CH2) 14CO-IDA) insulina humana des(B30). 79. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es t B29- [N-(HOOC(CH2) ieCO) -N- (carboxietil) -Gly] insulina humana des(B30). 80. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es N - [N-(HOOC (CH2) 14CO) -N- (carboxietil) -Gly] insulina humana des(B30). 81. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es 8329- [N-(HOOC (CH2) 14C0) -N- (carboximetil) -ß-Ala] insulina humana des (B30) . 82. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-57, en donde el derivado de insulina está en la forma de un complejo de zinc, en donde cada hexámero de insulina enlaza dos iones de zinc, tres iones de zinc, cuatro iones de zinc, cinco iones de zinc, seis iones de zinc, siete iones de zinc, ocho iones de zinc, nueve iones de zinc o diez iones de zinc. 83. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de diabetes mellitus u otras condiciones caracterizadas por hiperglicemia, pre-diabetes, tolerancia deteriorada a la glucosa, síndrome metabólico, obesidad, caquexia, pérdida/muerte de células beta in vivo, apetito excesivo e inflamación. 84. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 83, en donde la diabetes mellitus es diabetes tipo 1 o 2. 85. El derivado de insulina de acuerdo con el párrafo 83, en donde la diabetes mellitus es diabetes tipo 2, la cual fracasa en el tratamiento anti-diabético oral. 86. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la insulina de origen natural, análogo o derivado que exhibe el perfil de acción prolongado se administra por medio de una inyección. 87. El derivado de insulina de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde el derivado de insulina se formula junto con un portador y/o vehículo y/o diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. 88. El uso de un derivado de insulina en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes mellitus u otras condiciones caracterizadas por hiperglicemia, pre-diabetes, tolerancia deteriorada a la glucosa, síndrome metabólico, obesidad, caquexia, pérdida/muerte de células beta in vivo, apetito excesivo e inflamación, en donde el derivado de insulina es como se define en cualquiera de los párrafos 1-87.

Formulación de insulina, análogos de insulina o derivados de los mismos Una composición farmacéutica que contiene una insulina de origen natural, un análogo de insulina o un derivado de una insulina de origen natural o análogo de insulina se denominan en este documento "una composición de insulina" . Con el propósito de practicar la presente invención, una composición de insulina se puede administrar por la ruta parenteral a pacientes necesitados de este tratamiento. La administración parenteral se puede realizar por medio de una inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa similar a un lapicero. Alternativamente, la administración parenteral se puede realizar por medio de una bomba de infusión. Las opciones adicionales son administrar la composición de insulina por la ruta nasal o pulmonar, preferiblemente en composiciones, polvos o líquidos, específicamente diseñados para ese propósito.

Las composiciones de insulina inyectables se pueden preparar utilizando las técnicas convencionales de la industria farmacéutica que implican la disolución y el mezclado de los ingredientes como sea apropiado para proporcionar el producto final deseado. De esta manera, de acuerdo con un procedimiento, una insulina natural, análogo o derivado se disuelve en una cantidad de agua la cual es algo menor que el volumen final de la composición a ser preparada. Un agente isotónico, un conservador y un amortiguador se agregan como sea necesario y el valor de pH de la solución se ajusta - si es necesario - utilizando un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico o una base, por ejemplo hidróxido de sodio acuoso como sea necesario. Finalmente, el volumen de la solución se ajusta con agua para proporcionar la concentración deseada de los ingredientes .

El amortiguador se selecciona típicamente del grupo que consiste de acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato, glicilglicina, histidina, glicina, lisina, arginina, fosfato diácido de sodio, fosfato ácido de disodio, fosfato de sodio y tris (hidroximetil) -aminometano, bicina, tricina, ácido málico, succinato, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido aspártico o mezclas de los mismos. Cada uno de estos amortiguadores específicos constituye una alternativa que es útil en modalidades de la invención.

En una modalidad adicional de la invención, la formulación comprende además un conservador farmacéuticamente aceptable el cual se puede seleccionar del grupo que consiste de fenol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, 2-fenoxietanol, p-hidroxibenzoato de butilo, 2-feniletanol, alcohol bencílico, clorobutanol y tiomerosal, bronopol, ácido benzoico, imidurea, clorohexidina, deshidroacetato de sodio, clorocresol, p-hidroxibenzoato de etilo, cloruro de benzetonio, clorfenesina (3p-clorfenoxipropano-l, 2-diol) o mezclas de los mismos. En una modalidad adicional de la invención, el conservador está presente en una concentración de 0.1 mg/ml a 20 mg/ml . En una modalidad adicional de la invención, el conservador está presente en una concentración de 0.1 mg/ml a 5 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el conservador está presente en una concentración de 5 mg/ml a 10 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el conservador está presente en una concentración de 10 mg/ml a 20 mg/ml. Cada uno de estos conservadores específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un conservador en composiciones farmacéuticas es bien conocido para la persona experta. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995.

En una modalidad adicional de la invención, la formulación comprende además un agente isotónico el cual se puede seleccionar del grupo que consiste de una sal (por ejemplo cloruro de sodio) , un azúcar o alcohol de azúcar, un aminoácido (por ejemplo L-glicina, L-histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptófano, treonina) , un alditol (por ejemplo glicerol (glicerina) , 1,2-propanodiol (propilenglicol) , 1 , 3 -propanodiol , 1,3-butanodiol) polietilenglicol (por ejemplo PEG400) o mezclas de los mismos. Se puede utilizar cualquier azúcar tal como mono-, di- o polisacáridos, o glucanos solubles en agua, incluyendo por ejemplo fructosa, glucosa, mañosa, sorbosa, xilosa, maltosa, lactosa, sacarosa, trehalosa, dextrano, pululano, dextrina, ciclodextrina, almidón soluble, almidón de hidroxietilo y carboximetilcelulosa-Na . En una modalidad, el aditivo de azúcar es sacarosa. El alcohol de azúcar se define como un hidrocarburo de 4 a 8 átomos de carbono que tiene por lo menos un grupo --OH e incluye, por ejemplo, manitol, sorbitol, inositol, galactitol, dulcitol, xilitol y arabitol. En una modalidad, el aditivo de alcohol de azúcar es manitol. Los azúcares o alcoholes de azúcar mencionados anteriormente se pueden utilizar individualmente o en combinación. No existe un límite fijo para la cantidad-utilizada, siempre y cuando el azúcar o alcohol de azúcar sea soluble en la preparación líquida y no afecte adversamente los efectos de estabilización logrados utilizando los métodos de la invención. En una modalidad, la concentración de azúcar o alcohol de azúcar es entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 150 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el agente isotónico está presente en una concentración de 1 mg/ml a 50 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el agente isotónico está presente en una concentración de 1 mg/ml a 7 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el agente isotónico está presente en una concentración de 8 mg/ml a 24 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención, el agente isotónico está presente en una concentración de 25 mg/ml a 50 mg/ml. Cada uno de estos agentes isotónicos específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un agente isotónico en composiciones farmacéuticas es bien conocido para la persona experta. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995.

Los agentes isotónicos típicos son cloruro de sodio, manitol, dimetil-sulfona y glicerol y los conservadores típicos son fenol, m-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo y alcohol bencílico.

Los ejemplos de amortiguadores adecuados son acetato de sodio, glicilglicina, HEPES (ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetanosulfónico) , TRIS (2-amino-2-hidroximetil-1, 3 -propandiol) y fosfato de sodio.

Una composición para la administración nasal se puede preparar, por ejemplo como se describe en la Patente Europea No. 272097 (de Novo Nordisk A/S) .

Las composiciones de insulina que se pueden utilizar en el tratamiento de estados los cuales son sensibles a la insulina. De esta manera, se pueden utilizar en el tratamiento de la diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 e hiperglicemia por ejemplo como se observa algunas veces en personas lesionadas seriamente y personas quienes se han sometido a una cirugía mayor. El nivel de dosis óptimo para cualquier paciente dependerá de una variedad de factores que incluyen la eficacia de la insulina específica, análogo o derivado empleado, la edad, peso corporal, actividad física y dieta del paciente, de una combinación posible con otros fármacos y de la gravedad del estado a ser tratado. Se recomienda que el régimen de dosificación sea determinado para cada paciente individual por aquellas personas expertas en el campo de manera similar como para las composiciones de insulina conocidas, sin embargo tomando en consideración las presentes enseñanzas concernientes a los intervalos de dosificación.

Donde sea conveniente, las composiciones de insulina se pueden utilizar en combinación con otros tipos de insulina, por ejemplo análogos de insulina con un comienzo de acción más rápido. Los ejemplos de estos análogos de insulina se describen por ejemplo en las solicitudes de patentes europeas que tienen los Nos. de publicación EP 214826 (Novo Nordisk A/S) , EP 375437 (Novo Nordisk A/S) y EP 383472 (Eli Lilly & Co. ) .

La presente invención es ilustrada adicionalraente por los siguientes ejemplos los cuales, sin embargo, no se deben interpretar como limitantes del alcance de la protección.

DEFINICIONES Por "análogo de insulina" como se utiliza en este documento se da a entender un polipéptido el cual tiene una estructura molecular la cual se puede derivar formalmente de la estructura de una insulina de origen natural, por ejemplo aquella de la insulina humana, al suprimir y/o intercambiar por lo menos un residuo de aminoácido que se encuentra en la insulina de origen natural y/o agregar por lo menos un residuo de aminoácido. Los residuos de aminoácidos agregados y/o intercambiados pueden ser ya sea residuos de aminoácidos codificables u otros residuos de origen natural o residuos de aminoácidos completamente sintéticos. Los análogos de insulina pueden ser tales en donde la posición 28 de la cadena B puede ser modificada del residuo de Pro natural a un residuo de Asp, Lys o lie. En otra modalidad, Lys en la posición B29 se modifica a Pro. En una modalidad, B30 puede ser Lys y luego B29 puede ser cualquier aminoácido codificable excepto Cys, Met, Arg y Lys.

También, Asn en la posición A21 se puede modificar a Ala, Gln, Glu, Gly, His, lie, Leu, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr o Val, en particular a Gly, Ala, Ser o Thr y preferiblemente a Gly. Adicionalmente, Asn en la posición B3 se puede modificar a Lys o Asp. Los ejemplos adicionales de análogos de insulina son la insulina humana des(B30); análogos de insulina humana des(B30); análogos de insulina en donde PheBl ha sido suprimido; análogos de insulina en donde la cadena A y/o la cadena B tienen una extensión N-terminal y análogos de insulina en donde la cadena A y/o la cadena B tienen una extensión C-terminal. De esta manera, uno o dos Arg pueden ser agregados a la posición Bl.

En aspectos de la invención, se ha modificado un máximo de 17 aminoácidos. En aspectos de la invención, se ha modificado un máximo de 15 aminoácidos. En aspectos de la invención, se ha modificado un máximo de 10 aminoácidos. En aspectos de la invención, se ha modificado un máximo de 8 aminoácidos. En aspectos de la invención, se ha modificado un máximo de 7 aminoácidos. En aspectos de la invención, se ha modificado un máximo de 6 aminoácidos. En aspectos de la invención, se ha modificado un máximo de 5 aminoácidos. En aspectos de la invención, se ha modificado un máximo de 4 aminoácidos. En aspectos de la invención, se ha modificado un máximo de 3 aminoácidos. En aspectos de la invención, se ha modificado un máximo de 2 aminoácidos. En aspectos de la invención se ha modificado 1 aminoácido.

Por "derivado de insulina" como se utiliza en este documento se da a entender una insulina de origen natural o un análogo de insulina el cual ha sido modificado químicamente, por ejemplo al introducir una cadena lateral en una o más posiciones de la estructura principal de insulina o al oxidar o reducir grupos de los residuos de aminoácidos en la insulina o al convertir un grupo carboxílico libre a un grupo éster o acilar un grupo amino libre o un grupo idroxi .

Con "insulina desB30" , "insulina humana desB30" se da a entender una insulina natural o un análogo de la misma que carece del residuo de aminoácido B30. Similarmente "insulina desB29desB30" o "insulina humana desB29desB30" significa una insulina natural o un análogo de la misma que carece de los residuos de aminoácidos B29 y B30.

Con "Bl", "Al" etcétera se da a entender el residuo de aminoácido en la posición 1 en la cadena B de la insulina (contado desde el extremo N-terminal) y el residuo de aminoácido en la posición 1 en la cadena A de insulina (contado desde el extremo N-terminal), respectivamente. El residuo de aminoácido en una posición específica también se puede representar como por ejemplo PheBl el cual significa que el residuo de aminoácido en la posición Bl es un residuo de fenilalanina .

Con "insulina" como se utiliza en este documento se da a entender insulina humana, insulina porcina o insulina bovina con conexiones de disulfuro entre CysA7 y CysB7 y entre- CysA20 y CysB19 y una conexión interna de disulfuro entre CysA6 y CysAll.

Por "insulina precursora" se da a entender una insulina de origen natural tal como insulina humana o insulina porcina. Alternativamente, la insulina precursora puede ser un análogo de insulina.

El término "sin mitigación" como se utiliza en este documento significa que cuando se elaboran en una formulación tanto la insulina de acción rápida como la insulina acilada tienen un perfil de acción el cual es idéntico o sustancialmente idéntico al perfil de acción, cuando se administra la insulina de acción rápida y la insulina acilada en formulaciones separadas.

La expresión "un aminoácido codificable" o "un residuo de aminoácido codificable" se utiliza para indicar un aminoácido o residuo de aminoácido el cual puede ser codificado por un triplete ("codón") de nucleótidos. hGlu es ácido homoglutámico . ot-Asp es la forma L de -HNCH (CO- ) CH2COOH . ß-Asp es la forma L de -HNCH (COOH) CH2CO- . a-Glu es la forma L de -HNCH (CO- ) CH2CH2COOH .

?-Glu es la forma L de -HNCH (COOH) CH2CH2CO- . oc-hGlu es la forma L de' -HNCH (CO- ) CH2CH2CH2COOH . d-hGlu es la forma L de -HNCH (COOH) CH2CH2CH2CO- . ß-Ala es -NH-CH2-CH2-COOH.

Sar es sarcosina (N-metilglicina) .

La expresión "un residuo de aminoácido que tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral" designa los residuos de aminoácidos como Asp, Glu y hGlu. Los aminoácidos pueden estar en la configuración L o D. Si no se especifica, se entiende que el residuo de aminoácido está en la configuración L.

La expresión "un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral neutra" designa residuos de aminoácidos como Gly, Ala, Val, Leu, lie, Phe, Pro, Ser, Thr, Cys, Met, Tyr, Asn y Gln.

Cuando un derivado de insulina de acuerdo con la invención se establece que es "soluble en valores de pH fisiológico" significa que el derivado de insulina se puede utilizar para preparar composiciones inyectables de insulina que se disuelven completamente en valores de pH fisiológico. Esta solubilidad favorable puede ser ya sea debido a propiedades inherentes del derivado de insulina solo o un resultado de una interacción favorable entre el derivado de insulina y uno o más ingredientes contenidos en el vehículo.

Las siguientes abreviaciones han sido utilizadas en la especificación y los ejemplos: IDA: Acido iminodiacético Sar: Sarcosina (N-metil -glicina) Su: succinimidilo= 2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo La invención será resumida adicionalmente en los siguientes párrafos: 1. Un método para el tratamiento de una condición o enfermedad donde la administración de insulina ofrecerá ventaja, que comprende administrar, a un paciente necesitado del mismo, dosificaciones efectivas de una insulina de origen natural, un análogo de insulina o un derivado de una insulina de origen natural o de un análogo de insulina, en donde la insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado exhibe un perfil de acción prolongado y en donde las dosificaciones se administran en intervalos más prolongados que 24 horas . 2. El método de acuerdo con el párrafo 1, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 36 horas. 3. El método de acuerdo con el párrafo 2, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 48 horas. 4. El método de acuerdo con el párrafo 3, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 72 horas. 5. El método de acuerdo con el párrafo 4, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 96 horas. 6. El método de acuerdo con el párrafo 5, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 120 horas. 7. El método de acuerdo con el párrafo 6, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 144 horas. 8. El método de acuerdo con el párrafo 7 , en donde las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 168 horas. 9. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 336 horas. 10. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 312 horas. 11. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 288 horas. 12. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 264 horas. 13. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 240 horas. 14. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 216 horas. 15. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 192 horas. 16. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos de a lo sumo 168 horas. 17. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde las dosificaciones se administran en intervalos regulares. 18. El método de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada segundo día. 19. El método de acuerdó con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada tercer día. 20. El método de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada 4o día. 21. El método de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada' 5° día. 22. El método de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada 6o día. 23. El método de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada 7o día. 24. El método de acuerdo con el párrafo 17, en donde las dosificaciones se administran cada 14° día. 25. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-16, en donde las dosificaciones se administran en días fijos de la semana. 26. El método de acuerdo con el párrafo 25, en donde las dosificaciones se administran en 3 días fijos de la semana. 27. El método de acuerdo con el párrafo 25, en donde las dosificaciones se administran en 2 días fijos de la semana. 28. El método de acuerdo con el párrafo 26 o 27, en donde ninguno de los días fijos de la semana son adyacentes entre sí. 29. El método de acuerdo con el párrafo 27, en donde los 2 días fijos de la semana están separados por 2 y 3 días diferentes de la semana. 30. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la administración de la insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado que exhibe una perfil de acción prolongado está complementada con administraciones más frecuentes de una insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado de acción rápida y/o la administración de un fármaco anti-diabético que no es insulina . 31. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 1-29, en donde sustancialmente ninguna otra insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado de insulina de origen natural o análogo de insulina se administra al paciente . 32. El método de acuerdo con el párrafo 31, en donde la administración de la insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado que exhibe un perfil de acción prolongado se complementa con la administración de un fármaco anti-diabético que no es insulina. 33. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde se administra un derivado de la insulina de origen natural o el análogo de insulina, en donde el derivado tiene una cadena lateral unida al grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora, la cadena lateral tiene la fórmula general : -W-X-Y-Z en donde es: · un residuo de a-aminoácido que tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral, residuo el cual forma, con uno de sus grupos ácido carboxílico, un grupo amida junto con el grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o junto con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora; • una cadena compuesta de dos, tres o cuatro residuos de -aminoácidos unidos conjuntamente por vía de enlaces de amida, cadena la cual - por vía de un enlace de amida - está unida al grupo oc-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora, los residuos de aminoácidos de W se seleccionan del grupo de residuos de aminoácidos que tienen una cadena lateral neutra y residuos de aminoácidos que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que W tiene por lo menos un residuo de aminoácido el cual tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral; o • un enlace covalente de X al grupo oc-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora; X es: • -C0-; • -CH(COOH)CO-; • -N (CH2COOH) CH2CO- ; • -N (CH2COOH) CH2CON (CH2COOH) CH2CO- ; • -N (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- ; • -N (CH2CH2COOH) CH2CH2CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- ; • -NHCH(COOH) (CH2)4NHCO-; • -N(CH2CH2COOH) CH2CO- ; O • -N (CH2COOH) CH2CH2CO- . que a) cuando W es un residuo de aminoácido o una cadena de residuos de aminoácidos, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado forma un enlace de amida con un grupo amino en , o b) cuando W es un enlace covalente, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado forma un enlace de amida con el grupo oc-amino N-terminal en la cadena B o con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora; Y es: • -(CH2)m- donde m es un número entero en el rango de 6 a 32 ; · una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- suficiente para proporcionar un número total de átomos de carbono en la cadena en el rango de 10 a 32; • una cadena de hidrocarburo divalente de la fórmula - (CH2) VCSH4 (CH2) - en donde v y w son números enteros o uno de los mismos es cero de modo que la suma de v y w está en el rango de 6 a 30; y Z es : • -COOH; · -CO-Asp; • -CO-Glu; • -CO-Gly; • -CO-Sar; • -CH(COOH)2; · -N(CH2COOH)2; • -SO3H; o • -PO3H; y cualquier complejo de Zn2+ del mismo, con la condición de que cuando W sea un enlace covalente y X sea -CO-, entonces Z es diferente de -COOH. 34. El método de acuerdo con el párrafo 33, en donde la cadena lateral -W-X-Y-Z está unida al grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B de la insulina precursora. 35. El método de acuerdo con el párrafo 33, en donde la cadena lateral -W-X-Y-Z está unida al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora . 36. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-35, en donde W es un enlace covalente. 37. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-35, en donde W es un residuo de a-aminoácido que tiene de 4 a 10 átomos de carbono. 38. El método de acuerdo con el párrafo 37, en donde W se selecciona del grupo que consiste de a-Asp, ß-Asp, a-Glu, ?-Glu, a-hGlu y d-hGlu. 39. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-35, en donde W es una cadena compuesta de dos residuos de a-aminoácidos de los cuales uno tiene de 4 a 10 átomos de carbono y un grupo ácido carboxílico libre mientras que el otro tiene de 2 a 11 átomos de carbono pero sin un grupo ácido carboxílico libre. 40. El método de acuerdo con el párrafo 39, en donde se selecciona del grupo que consiste de a-Asp-Gly; Gly-a-Asp; ß-Asp-Gly; Gly-p-Asp; a-Glu-Gly; Gly-a-Glu; ?-Glu-Gly; Gly-y-Glu; a-hGlu-Gly; Gly- -hGlu; d-hGlu-Gly y Gly-d-hGlu. 41. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-35, en donde W es una cadena compuesta de dos residuos de a-aminoácidos, que tienen independientemente de 4 a 10 átomos de carbono, y ambos tienen un grupo ácido carboxílico libre. 42. El método de acuerdo con el párrafo 41, en donde W se selecciona del grupo que consiste de a-Asp-a-Asp; a-Asp-a-Glu; a-Asp-a-hGlu; a-Asp-ß-???; a-Asp-y-Glu; a-Asp-d-hGlu; ß-Asp-a-Asp; ß-Asp-a-Glu; ß-Asp-a-hGlu; ß-?e?-ß-?ß ; ß-Asp-y-Glu ß-?ß?-d-????; a-Glu-a-Asp ; a-Glu-a-Glu; a-Glu-a-hGlu; a-Glu^-Asp; a-Glu-y-Glu; a-Glu-ó-hGlu; ?-Glu-a-Asp; ?-Glu-a-Glu; ?-Glu-a-hGlu; y-Glu^-Asp; ?-Glu-y-Glu; y-Glu-d-hGlu; a-hGlu-a-Asp; a-hGlu-a-Glu; a-hGlu-a-hGlu; a-hGlu-ß-Asp; a-hGlu-y-Glu; a-hGlu-6-hGlu; d-hGlu-a-As ; d-hGlu-a-Glu; d-hGlu-a-hGlu; d-hGlu-P-Asp; ó-hGlu-y-Glu; y 6-hGlu-6-hGlu . 43. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-42, en donde X es -CO- o -CH (COOH) C0- . 44. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-43, en donde X es -N(CH2CO0H) CH2CO- ; -N (CH2COOH) CH2CON (CH2COOH) CH2CO- ; -N (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- ; · -N (CH2CH2COOH) CH2CH2CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- -N (CH2CH2COOH) CH2CO- ; O -N (CH2COOH) CH2CH2CO- . 45. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-44, en donde Y es -(CH2)m- donde m es un número entero en el rango de 6 a 32, de 8 a 20, de 12 a 20 o de 12-16. 46. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-45, en donde Z es -COOH. 47. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-45, en donde Z es -CH(COOH)2. 48. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-45, en donde Z es -N (CH2COOH) 2 · 49. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-45, en donde Z es -S03H. 50. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-45, en donde Z es -P03H. 51. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-50, en donde la insulina precursora tiene Asn o Gly en la posición A21. 52. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-50, en donde la insulina precursora es un análogo des (Bl) . 53. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-50, en donde la insulina precursora es un análogo des (B30) . 54. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-50, en donde la posición B29 en la insulina precursora puede ser cualquier aminoácido codificable excepto Cys, Met, Arg y Lys y el aminoácido en la posición B30 es Lys . 55. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-50, en donde la insulina precursora tiene Thr en la posición B29 y Lys en la posición B30. 56. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-50, en donde la insulina precursora se selecciona del grupo que consiste de insulina humana; insulina humana des(Bl); insulina humana des(B30); insulina humana Gly*21; insulina humana Gly*21 des(B30); insulina humana AspB28; insulina porcina,- insulina humana LysB28ProB29 ; insulina humana GlyA21ArgB31ArgB32; e insulina humana LysB3GluB29. 57. El método de acuerdo con el párrafo 33, en donde el derivado de insulina se selecciona del grupo que consiste de ?e?29- (? - (HOOC (CH2) 14C0) -?-Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (?a- (HOOC(CH2)15CO) -? -Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29_ (?a- (HOOC(CH2)ieCO) -? -Glu) insulina humana des(B30); ?e?29- (?a- (HOOC(CH2)i7CO) -? -Glu) insulina humana des (B3Q) ; NeB29_ (?a- (HOOC(CH2) 18C0) -? -Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (?a- (HOOC(CH2)16CO) -?- Glu-N- (?-Glu) ) insulina N*3"- (Na_ (Asp-OC (CH2) i6CO) -?-Glu) insulina ?e?29_ (Na_ (GIU_0C(CH2) 14co) -?-Glu) insulina N8829- (Na- (Glu-OC (CH2) 14CO- ) insulina humana des (B30) ?e?29- (?a- (Asp-OC (CH2) i6CO-) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (N A- (HOOC(CH2) i6CO) -a-Glu-N- (ß-Asp) ) insulina humana des (B30) ; ?e?29_ (Na_ (Gly-0C(CH2) 13CO) -?-Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29_ (Na_ (Sar_oc(CH2) 13CO) -?-Glu) insulina humana des (B30) ; NEB29_ (Na_ (HOOC(CH2) 13C0) -?-Glu) insulina humana des (B30) ; ( l B29 - (Na- (HOOC(CH2) 13C0) -ß-Asp) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (Na- (HOOC (CH2) 13CO) -a-Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (Na- (HOOC (CH2) 16C0) -?-D-Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29_ (Na_ (HOOC (CH2) 14C0) -ß-D-Asp) insulina humana des (B30) ; ?e?29_ (NA_HOOC (CH2) 14CO-p-D-Asp) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (N-HOOC(CH2) 16CO- -D-Asp) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (N-HOOC(CH2)i4CO-IDA) insulina humana des (B30) ?e?29- [N- (HOOC(CH2) 16C0) -N- (carboxietil) -Gly] insulina humana des(B30); NEB29- [N- (HOOC (CH2) 14C0) -N-(carboxietil) -Gly] insulina humana des(B30) y ?e?29- [N- (HOOC (CH2) 14CO) -N- (carboximetil) -ß-Ala] insulina humana des (B30) . 58. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (?a- (HOOC (CH2) iCO) -?-Glu) insulina humana des(B30). 59. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (?a- (HOOC (CH2) 15CO) -?-Glu) insulina humana des(B30). 60. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (Na- (HOOC (CH2) i6CO) -?- Glu) insulina humana des(B30) . 61. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es N8329- (Na- (HOOC (CH2) 17CO) -?-Glu) insulina humana des(B30). 62. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es 6329- (Na- (HOOC (CH2) 18CO) -?-Glu) insulina humana des(B30) . 63. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (Na- (HOOC (CH2) 16CO) -?-Glu-N- (?-Glu) ) insulina humana des(B30). 64. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (Na- (Asp-OC (CH2) i6CO) -?-Glu) insulina humana des(B30). 65. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es í B29- ( ™- (Glu-OC (CH2) 14CO) -?-Glu) insulina humana des(B30) . 66. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (N01- (Glu-OC (CH2) 14C0- ) insulina humana des(B30) . 67. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es N61329- (Na- (Asp-OC (CH2) 16C0- ) insulina humana des(B30) . 68. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (Na- (HOOC (CH2) 16C0) -a-Glu-N- (ß-Asp) ) insulina humana des(B30). 69. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (Na- (Gly-OC (CH2) 13CO) -?-Glu) insulina humana des(B30) . 70. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (Na- (Sar-OC (CH2) 13C0) -?- Glu) insulina humana des(B30) . 71. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es N^29- ( "- (HOOC (CH2) I3CO) -?-Glu) insulina humana des(B30) . 72. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es (?e?29- (?a- (HOOC (CH2) 13CO) -ß-Asp) insulina humana des(B30) . 73. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es N81329- (NA- (HOOC (CH2) i3C0) -a-Glu) insulina humana des(B30). 74. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (N - (HOOC (CH2) i6C0) -?-D-Glu) insulina humana des(B30) . 75. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (N - (HOOC (CH2) i4CO) -ß-D- Asp) insulina humana des(B30) . 76. N*329- (N - (HOOC (CH2) 14CO) -ß-D-Asp) insulina humana des(B30) . 77. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (N-HOOC (CH2) ?600-ß-?- Asp) insulina humana des(B30) . 78. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- (N-HOOC (CH2) 14C0-IDA) insulina humana des(B30) . 79. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- [N- (HOOC (CH2) 16C0) -N- (carboxietil) -Gly] insulina humana des(B30). 80. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- [N- (HOOC (CH2) 14CO) -N-(carboxietil) -Gly] insulina humana des(B30). 81. El método de acuerdo con el párrafo 57, en donde el derivado de insulina es ?e?29- [N- (HOOC (CH2) 14CO) -N-(carboximetil) -ß-Ala] insulina humana des(B30) . 82. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos 33-57, en donde el derivado de insulina está en la forma de un complejo de zinc, en donde cada hexámero de insulina enlaza dos iones de zinc, tres iones de zinc o cuatro iones de zinc. 83. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de diabetes mellitus u otras condiciones caracterizadas por hiperglicemia, pre-diabetes, tolerancia deteriorada a la glucosa, síndrome metabólico, obesidad, caquexia, pérdida/muerte de células beta in vivo, apetito excesivo e inflamación. 84. El método de acuerdo con los párrafos 83, en donde la diabetes mellitus es diabetes tipo 1 o 2. 85. El método de acuerdo con el párrafo 83, en donde la diabetes mellitus es diabetes tipo 2, la cual fracasa en el tratamiento anti-diabético oral. 86. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la insulina de origen natural, análogo o derivado que exhibe el perfil de acción prolongado se administra por medio de una inyección i.m. 87. El método de acuerdo con cualquiera de los párrafos anteriores, en donde la insulina de origen natural, análogo o derivado de insulina se formulan junto con un portador y/o vehículo y/o diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. 88. Una insulina de origen natural, un análogo de insulina o un derivado de una insulina de origen natural o análogo de insulina para el uso en un método como se define en cualquiera de los párrafos anteriores . 89. El uso de una insulina de origen natural, un análogo de insulina o un derivado de una insulina de origen natural o análogo de insulina en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes mellitus u otras condiciones caracterizadas por hiperglicemia, pre-diabetes , tolerancia deteriorada a la glucosa, síndrome metabólico, obesidad, caquexia, pérdida/muerte de células beta in vivo, apetito excesivo e inflamación, en donde tratamiento es como se define en cualquiera de los párrafos 1-87.

EJEMPLOS Para indicar el potencial de un producto de insulina que se utiliza menos de una vez al día, la duración de acción debe ser suficientemente prolongada en la mayoría de sujetos que utilizan el producto. Una indicación de la duración de acción en el uso clínico se puede obtener bajo condiciones experimentales de dosis individuales, el procedimiento de mantenimiento de un nivel constante euglicémico de glucosa (L. Heinemann y J. H. Anderson-Jr. Measurement of insulin absorption and insulin action. Diabetes Technol Ther 6 (5):698-7l8, 2004), véase el Ejemplo 1.

Para investigar el efecto clínico de un producto de insulina, se tiene que conducir un ensayo clínico bajo condiciones que representan el modo de uso de la invención. Los ensayos clínicos que investigan compuestos para el tratamiento de la diabetes con el propósito de obtener la aprobación y registro están sujetos a lineamientos proporcionados por las autoridades regionales (el lineamiento europeo sirve como un ejemplo: Note for Guidance on Clinical Investigations of Medicinal Products in the Treatment of diabetes Mellitus, EMEA, Londres, 2002) .

Como un ejemplo que representa cualquier análogo de insulina con una duración de acción suficientemente larga la LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) que corresponde a ?e?29- (?a- (HOOC (CH2) 14CO) -?-L-Glu) insulina humana des(B30) (Ejemplo 4 en el documento WO 2005/012347; en lo siguiente "LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30)") se investigó con respecto al efecto clínico después de inyecciones menos frecuentes que a diario.

EJEMPLO 1 Investigación del perfil de actividad y duración de acción de la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des (B30) Metodología La investigación se realizó como un ensayo de cruzamiento de seis periodos, de centro individual, doble ciego, aleatorizado para comparar los perfiles de actividad de la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) y la insulina glargina (IGlar) en sujetos con diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2, respectivamente.

Los sujetos se aleatorizaron a diferentes secuencias de administración subcutánea (s.c.) de dosis individuales de 10.4 nmol/kg de LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) y 7.2 nmol/kg de IGlar en sujetos con diabetes tipo 1 o 14.0 nmol/kg de LysB29(Ns-hexadecandioil-y-Glu insulina humana des(B30) y 9.6 nmol/kg de IGlar en sujetos con diabetes tipo 2, respectivamente.

En cada visita de dosificación, los sujetos recibieron una infusión intravenosa, controlada de glucosa e insulina soluble humana (Actrapid™*) durante 4-6 horas antes de que se iniciara la administración de fármaco del ensayo con el propósito de mantener estable la concentración de glucosa en la sangre a un nivel de 90 mg/dL (5.0 mmol/L) , es decir un mantenimiento a un nivel constante euglicémico con un nivel objetivo de glucosa en la sangre de 90 mg/dL (5.0 mmol/L) . El mantenimiento a un nivel constante euglicémico se terminó 24 horas después de la dosificación pero se terminó antes si los niveles de glucosa en la sangre incrementaron a concentraciones superiores a 160 mg/dL (8.9 mmol/L) sin infusión de glucosa durante los últimos 30 minutos.

Durante el periodo de 24 a 30 horas después de la administración del fármaco de ensayo, los sujetos permanecieron en ayuno. Si la glucosa en la sangre descendió hasta cerca de o debajo de 70 mg/dL (3.9 mmol/L) durante este periodo de 6 horas, el sujeto recibió una o más administraciones orales de carbohidratos de 10 g.

Las muestras de sangre para la medición de LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) en el suero/IGlar en el plasma y la glucosa en la sangre se extrajeron antes de la dosificación y durante hasta 96 horas después de la dosificación.

Se realizaron valoraciones de seguridad estándar.

Número de Sujetos 20 sujetos con diabetes tipo 1 y 18 sujetos con diabetes tipo 2 completaron el ensayo.

Diagnosis y Criterios Principales para la Inclusión Hombres con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 (> 12 meses) de 18-69 años de edad (inclusive) , con hemoglobina glicosilada (HbAic) < 10% y tratados normalmente con insulina (< 1.2 U/kg/día) . Los sujetos con diabetes tipo 1 debieron haber sido tratados con insulina > 12 meses y debieron tener un índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés) de 18-27 kg/m2 (inclusive) y un péptido-C en ayuno < 0.3 nmol/L. Los sujetos con diabetes tipo 2 debieron haber sido tratado con insulina > 3 meses y debieron tener un BMI de 22-35 kg/m2 (inclusive) y un péptido-C en ayuno < 1.0 nmol/L.

Producto de Prueba, Dosis y Modo de Administración Dosis individuales de 10.4 nmol/kg en sujetos con diabetes tipo 1 y 14.0 nmol/kg en sujetos con diabetes tipo 2) de LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30), 1200 nmol/mL, de 6 Zn2+/6 LysB29 (?e-hexadecandioil-?-Glu) insulina humana des(B30), suministradas en cartuchos de 1.5 mL e inyectadas s.c. en el muslo utilizando jeringas Becton-Dickinson MicroFineR (1000 µ?.) con agujas unidas (29G x 12.7 mm) .

Duración de Tratamiento Una dosis individual de LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) e IGlar se administró en dos ocasiones diferentes en intervalos de 7-21 días.

Terapia de Referencia, Dosis y Modo de Administración Dosis de administración (7.2 nmol/kg en sujetos con diabetes tipo 1 y 9.6 nmol/kg en sujetos con diabetes tipo 2) de IGlar (LantusR) , 100 IU/mL, 600 nmol/mL suministradas en cartuchos de 3.0 mL e inyectadas s.c. en el muslo utilizando jeringas Becton-Dickinson MicroFine^ (1000 µL) con agujas unidas (29G x 12.7 mm) .

Criterios para la Evaluación - Eficacia Farmacodinámica : - Velocidad de infusión de glucosa (GIR, por sus siglas en inglés) durante un mantenimiento a un nivel constante euglicémico durante 24 horas después de la administración del fármaco de ensayo.

- Concentraciones de glucosa en la sangre .

Número de administraciones orales de carbohidratos administradas de 24 a 30 horas después de la dosis para evitar la hipoglicemi .

Farmacocinética : Concentraciones de LysB29 (NE-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) en el suero/IGlar en el plasma durante 96 horas después de una dosis individual de ya sea LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) o IGlar.

Punto Final Primario: AUCGIR (0-24h) , el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC, por sus siglas en inglés) de la curva de GIR de 0 a 24 horas.

Puntos Finales Clave Secundarios : - Administración Oral de Carbohidratos: número de administraciones orales de carbohidratos para evitar la hipoglicemia durante el período de 24 a 30 horas después de la dosificación.

Farmacocinética (tmax (tiempo para la concentración máxima) , vida media terminal) .

Demografía de la Población de Ensayo Los 20 sujetos masculinos con diabetes tipo 1 y los 20 sujetos masculinos con diabetes tipo 2 tenían 37 y 56 años de edad en promedio, respectivamente, su peso promedio era 74 y 93 kg, la HbAlc promedio era 7.9 y 7.7% y tenían una duración de diabetes promedio de 21 y 14 años.

Resultados Clave El AUCGIR(0-24h) para la LysB29(N8-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) no capturó la acción total de la insulina, puesto que los niveles pronunciados de GIR aún estaban presentes en la terminación del mantenimiento a un nivel constante. Los niveles de GIR en 24 horas fueron de aproximadamente 3.5 y 2.5 mg/kg/minuto para ambos tratamientos en el tipo 1 y el tipo 2, respectivamente .

- La GIRmax promedio más alta para la IGlar (5.6 y 4.2 mg/kg/minuto) que para la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) (4.1 y 3.1 mg/kg/minuto), en el tipo 1 y el tipo 2, respectivamente.

- El tiempo de GIR promedio para la GIRmax fue más prolongado para la LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) (de 13 a 20 horas) que para la IGlar (de 11 a 13 horas) sin diferencia aparente entre las poblaciones del tipo 1 y del tipo 2.

- El número promedio de administraciones orales de carbohidratos necesarias para mantener la glucosa en la sangre arriba de 70 mg/dL (3.9 mmol/L) durante las primeras 6 horas después de la terminación del mantenimiento a un nivel constante euglicémico pareció ser más alto para la LysB29(N8-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) (7.6 y 8.3) que para la IGlar (6.8 y 4.2) en el tipo 1 y el tipo 2, respectivamente .

- El tmax promedio fue marcadamente más prolongado para la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) (de 19 a 26 horas) que para la IGlar (11-13 horas).

- La vida media terminal promedio fue de 18 a 19 horas para la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) y de 13 a 25 horas para la IGlar y no difirió entre la LysB29 (?e-hexadecandioil-?-Glu) insulina humana des(B30) y la IGlar en sujetos con diabetes tipo 1 y en sujetos con diabetes tipo 2.

Resultados de Seguridad Clave En general, la administración de dosis individuales de la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) y la IGlar, respectivamente, fue bien tolerada en sujetos con diabetes tipo 1 y en sujetos con diabetes tipo 2.

Conclusiones Clave La LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) pareció tener un perfil de acción más prolongado y una duración de acción más larga en comparación con la IGlar como fue evidenciado por las características del perfil de GIR (GIRmax posterior y más bajo y actividad sustancial presente en la terminación del mantenimiento a un nivel constante) y el número de administraciones de carbohidratos necesarias para mantener la glucosa en la sangre superior a 70 mg/dL (3.9 mmol/L) durante las primeras 6 horas después de la terminación del mantenimiento a un nivel constante euglicémico de 24 horas. Las conclusiones basadas en los datos de actividad (farmacodinámica) son soportadas por los datos farmacocinéticos .

EJEMPLO 2 Investigación del efecto clínico de la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) administrada Lunes, Miércoles y Viernes Elementos metodológicos clave y resultados El ensayo se diseñó para valorar la factibilidad, eficacia, seguridad y tolerabilidad de la LysB29(Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) para el tratamiento de sujetos con diabetes tipo 2 tres veces a la semana (Lunes, Miércoles, Viernes), todo en combinación con metformina, en sujetos con diabetes tipo 2 que fracasan en el tratamiento antidiabético oral (OAD, por sus siglas en inglés). La LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) (concentración de 900 nmol/L) se investigó. Debido a la duración de acción prolongada de la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) (> 24 horas) se creó la hipótesis de que los sujetos pueden ser regulados suficientemente con tres inyecciones semanales en combinación con metformina.

Objetivo Primario Valorar el control de glucosa con respecto a la HbAlc después de 16 semanas de tratamiento con la LysB29(Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) tres veces a la semana (Lunes, Miércoles, Viernes) o la insulina glargina una vez al día, todo en combinación con metformina en sujetos sin experiencia con la insulina con diabetes tipo 2 que fracasan en el tratamiento OAD.

Materiales y Métodos El ensayo se realizó en sujetos sin experiencia con la insulina con diabetes tipo 2, tratados previamente con uno o dos agentes antidiabéticos orales: metformina, SU (u otro secretagogo de insulina por ejemplo repaglinida, nateglinida) e inhibidores de alfa-glucosidasa . Al inicio de un periodo de preinclusión, todos los sujetos descontinuaron su tratamiento actual para la diabetes e iniciaron una titulación ascendente durante dos semanas de metformina, seguido por un periodo de mantenimiento de una semana. En la aleatorización, los sujetos continuaron con la metformina mientras que agregaban en la insulina basal LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) tres veces a la semana o la insulina glargina una vez al día.

Un total de 124 sujetos con diabetes tipo 2, edad promedio de 54 años, duración promedio de diabetes de 6.9 años, BMI promedio de 29.5 kg/m2, FPG promedio de 10.2 mmol/L y HbAic promedio de 8.7% se aleatorizaron (1:1) para recibir la LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) una vez al día (900 nmol/mL) (62 sujetos) o la insulina glargina una vez al día (62 sujetos) , ambas en combinación con metformina, durante un periodo de tratamiento de 16 semanas .

RESULTADOS DE EFICACIA HbAlc Los grupos de tratamiento fueron similares con respecto a los cambios promedio en HbAXc de la línea de referencia hasta el final del tratamiento (Tabla 1 y Tabla 2) .

Tabla 1 HbAic promedio después de 16 Semanas de Tratamiento LysB29 (Ns-hexadecandioil-y- Insulina Glargina Glu) insulina humana des(B30) 3 Veces a la semana Una vez al día HbA1c (%) después de 7.3 7.2 16 semanas de tratamiento Cambio promedio de Línea -1.45 -1.50 de Referencia (% de puntos)1 Medios aritméticos Tabla 2 ANOVA de HbAlc después de 16 Semanas de Tratamiento LysB29 (Ne-hexadecandioil-y- Insulina Glargina Glu) insulina humana des(B30) 3 Veces a la semana Una vez al día Diferencia de Tratamiento 0.10 [-0.22; 0.41] 0 vs Insulina Glargina (% de puntos) Resultados del modelo ANOVA con el tratamiento, país, sexo y tratamiento QAD en la selección (3 niveles de acuerdo con la estratificación) como factores fijos y la edad y HbA^ de línea de referencia cerno covariables.

Hipoglicemia Para ambos brazos de tratamiento, más de 50% de los sujetos no reportaron ningún episodio hipoglicémico, véase la tabla 3 . Solo se reportó un evento hipoglicémico mayor durante el ensayo .

Tabla 3 Resumen de Hipoglicemia LysB29 (Ns-hexadecandioil-y- Insulina Glargina Glu) insulina humana des(B30) 3 Veces a la semana Una vez al día Número de sujetos 62 62 Exposición Total 18.1 17.7 (años) Mayor 1 (2%) 1 0 (0%) 0 Menor 13 (21 %) 40 14 (23%) 20 Síntomas únicamente 20 (32%) 66 15 (24%) 56 Episodios hipoglicémicos definidos como: mayor = episodio hipoglicémico donde el alimento, glucagón o glucosa i.v. tuvieron que ser administrados al sujeto por otra persona debido a una disfunción grave del sistema nervioso central asociada con el episodio hipoglicémico, menor = episodio no mayor y valor de glucosa en el plasma inferior a 3.1 mmol/L, síntomas únicamente = episodio no mayor y valor de glucosa en el plasma igual a o superior a 3.1 mmol/L o sin valor registrado. N: número de sujetos, %: porcentaje de sujetos, E: número de eventos.

Dosis de Insulina Tabla 4 Dosis de Insulina Promedio después de 16 Semanas de Tratamiento LysB29 (Ne-hexadecandioil-y- Insulina Glarglna Glu) insulina humana des(B30) 3 Veces a la semana Una vez al día Dosis Total 6.83 2.86 (nmol/kg por inyección) Dosis Total 20.5 20 (nmol/kg/semana) Conclusiones En los sujetos sin experiencia con la insulina que padecían de diabetes tipo 2 que fracasaron en el tratamiento OAD, 16 semanas de tratamiento con la LysB29(Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) tres veces a la semana (Lunes, Miércoles, Viernes) en combinación con metformina, dieron por resultado un control glicémico comparable a aquel observado para la insulina glargina administrada una vez al día en combinación con metformina. EJEMPLO 3 Mantenimiento a un nivel constante de régimen permanente -Investigación del perfil de actividad y duración de acción de la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) Metodología La investigación se realizó como un ensayo de entrecruzamiento de dos periodos, de un solo centro, doble ciego, aleatorizado para comparar los perfiles de actividad de la LysB29 (NB-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) y la insulina glargina (IGlar) en sujetos con diabetes tipo 1.

Los sujetos se aleatorizaron en diferentes secuencias de administración una vez al día de dosis múltiples subcutáneas (s.c.) de la LysB29 (?e-hexadecandioil-?-Glu) insulina humana des(B30) e IGlar. Las dosis fueron ya sea 0.57 U/kg o 0.85 U/kg de la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) y 0.4 U/kg o 0.6 U/kg de IGlar. Los sujetos se trataron durante 8 días para cada periodo de dosificación. Hubo un periodo de lavado que duró 10-20 días entre los dos periodos de dosificación.

En el último día de cada periodo de dosificación, los sujetos recibieron una infusión intravenosa, controlada de glucosa e insulina soluble humana (ActrapidMR) durante 8-4 horas antes de la administración del fármaco de ensayo con el propósito de mantener estable la concentración de glucosa en la sangre a un nivel de 100 mg/dL (5.5 mmol/L) , es decir se inició un mantenimiento a un nivel constante euglicémico con un nivel objetivo de glucosa en la sangre de 100 mg/dL (5.5 mmol/L) . El mantenimiento a un nivel constante euglicémico se terminó en 42 horas después de la dosificación pero se terminó antes si los niveles de glucosa en la sangre incrementaron a concentraciones superiores a 200 mg/dL (11.1 mmol/L) sin infusión de glucosa durante los últimos 30 minutos .

Las muestras de sangre para la medición de la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) en el suero/IGlar en el plasma y glucosa en la sangre se extrajeron antes de la dosificación y durante hasta 146 horas después de la dosificación.

Se realizaron valoraciones de seguridad estándar. Número de Sujetos 21 sujetos completaron el ensayo.

Diagnosis y Criterios Promedio para la Inclusión Sujetos masculinos o femeninos con diabetes tipo 1 (> 12 meses) con edades de 18-69 años (inclusive) , con hemoglobina glicosilada (HbAlc) < 10% y tratados normalmente con insulina (< 1.2 U/kg/día) . Los sujetos debieron haber sido tratados con insulina > 12 meses y debieron tener un índice de masa corporal (BMI) de 18-28 kg/m2 (inclusive) y un péptido-C en ayuno < 0.3 nmol/L.

Producto de Prueba, Dosis y Modo de Administración Múltiples dosis de 0.57 U/kg o 0.85 U/kg de la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30), 600 nmol/ml, LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des (B30) , suministrada en cartuchos de 3 mi FlexPenR (100 DU/ml) utilizando agujas de 8 mm NovoFine 30GMR.

Duración del Tratamiento Múltiples dosis de la LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) e IGlar se administraron durante dos periodos de dosificación diferentes que duraron 8 días (opcionalmente + 1-5 días) en intervalos de 10-20 días.

Terapia de Referencia, Dosis y Modo de Administración Múltiples dosis (0.4 U/lg o 0.6 U/kg) de IGlar (LantusMR) , 100 IU/mL, 600 nmol/mL suministradas en cartuchos de 3.0 mL 3 mL OptisetMR e inyectadas s.c. en el muslo Utilizando agujas de 8 mm PenFine 31GMR.

Criterios para la Evaluación - Eficacia Farmacodinámica : - Velocidad de infusión de glucosa (GIR) durante un mantenimiento a un nivel constante euglicémico por 42 horas durante el 8o y último día de dosificación.

- Concentraciones de glucosa en la sangre.

Farmacocinética : - Concentraciones de la LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) en el suero/IGlar en el plasma durante 144 horas después de una dosis individual de ya sea la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) o la IGlar.

Punto Final Primario: - AUCGIR (0-24h) , el área bajo la curva (AUC) de la curva de GIR de 0 a 24 horas.

Puntos finales Secundarios Clave: - Nivel de glucosa en la sangre durante el periodo de mantenimiento a un nivel constante euglicémico - Farmacocinética (tmax, vida media terminal) Demografía de la Población de Ensayo Los 35 sujetos masculinos y los 7 sujetos femeninos con diabetes tipo 1 tenían 40 años de edad en promedio, respectivamente, el peso promedio era 75 kg, la HbAlc promedio era 7.8% y tenían una duración de diabetes promedio de 21 años.

Resultados Clave El AUCGIR(0-24h) para la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) no capturó la acción total de la insulina, puesto que niveles pronunciados de GIR aún estaban presentes en el punto de tiempo de 24 horas . Los niveles de GIR en 24 horas fueron de aproximadamente 2.0 y 3.0 mg/kg/minuto para la LysB29(Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) después de una dosis baja o alta, respectivamente. Los valores correspondientes para la insulina glargina fueron de aproximadamente 0.8 y 1.8 mg/kg/minuto.

- La GIRmax promedio fue más alta para la IGlar (5.6 y 4.2 mg/kg/minuto) que para la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) (4.68 y 4.02 mg/kg/minuto, respectivamente) , después de la dosis más alta pero la GIRmax fue igual después de las dosis más bajas (3.07 mg/kg/minuto) .

- El Tiempo de GIR promedio para la GIRmax fue más prolongado para la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) (13.2 horas y 6.1 para la dosis baja y alta, respectivamente) que para la IGlar (5.0 y 4.1 horas para la dosis baja y alta, respectivamente) .

Los rangos promedio de pico a valle fueron menores para la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) que después de la insulina glargina. Los valores fueron 1.0 y 0.7 mg/kg/minuto después de la dosis baja y alta, respectivamente. Para la insulina glargina, los valores correspondientes fueron 1.6 y 1.1 mg/kg/minuto.

- El tiempo promedio para la pérdida de control de glucosa fue más prolongado para la LysB29 (?e-hexadecandioil-?-Glu) insulina humana des(B30) que para la glargina en ambos niveles de dosis. Esto ocurrió después de aproximadamente 40 horas después de la dosis baja de LysB29 (NE-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) y ninguna pérdida significativa del control de glucosa (definido como un incremento de la glucosa en la sangre mayor que 10 mg/dl) se observó en el punto de tiempo de 42 horas después de la dosis alta de LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30). Después de la dosificación de la insulina glargina, la pérdida del control de glucosa ocurrió después de aproximadamente 24 horas y 26 horas cuando se administró la dosis baja y alta, respectivamente.

- El tiempo promedio para la concentración máxima (Cmax) fue más corto para la insulina glargina que para la LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) . Para la insulina glargina, los valores fueron 7.2 y 6.4 horas mientras que los valores para la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) fueron 9.2 y 10.1 horas después de la dosis intermedia y alta, respectivamente.

- La vida media terminal promedio fue 25.2 horas (CI del 95% de 23 a 28 horas) para la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) y 13.9 horas (CI del 95% de 13 a 15 horas) para la IGlar.

Resultados de Seguridad Clave En general, la administración de dosis múltiples de la LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) y la IGlar, respectivamente, fue bien tolerada en sujetos con diabetes tipo 1.

Conclusiones Clave La LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) pareció tener un perfil de acción más plano y más prolongado y un duración de acción más extensa en comparación con la IGlar como es evidenciado por las características del perfil de GIR mostradas en la figura 1. La figura muestra que la LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) tiene una GIRmax más baja en una dosis comparable, un tiempo más prolongado para la GIRmax en ambos niveles de dosis y un rango menor de pico a valle. La duración de acción de la LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) bajo las presentes circunstancias fue aproximadamente 40 horas o más como se observa en la figura 2, la cual muestra que la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) tiene la capacidad de controlar la glucosa en la sangre durante un periodo más prolongado. Las conclusiones basadas en los datos de la actividad (farmacodinámica) son soportados por los datos farmacocinéticos (tiempo más prolongado para la Cmax y vida media terminal más prolongada) .

EJEMPLO 4 Investigación del efecto clínico de la LysB29(Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) administrada tres veces a la semana. Un ensayo que valora el número de episodios hipoglicémicos y variabilidad glicémica durante dos regímenes diferentes (una vez al día y tres veces a la semana) de la LysB29 (NE-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) 200 U/ml en sujetos con diabetes tipo 1 Elementos Metodológicos clave y resultados El ensayo se diseñó para valorar la factibilidad, seguridad y tolerabilidad de la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) para el tratamiento de sujetos con diabetes tipo 1 tres veces a la semana. El ensayo fue un ensayo de entrecruzamiento, doble ciego, de centro individual con dos periodos de tratamiento interno cada uno que consistía de 9 días. La LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) (concentración de 1200 nmol/L=200 U/ml)) se investigó. Debido a la duración de acción prolongada de la LysB29 (Ns-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) (> 24 horas) se creó la hipótesis de que los sujetos pueden ser regulados suficientemente con tres inyecciones a la semana.

Objetivo Primario Valorar la aplicabilidad de la LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) tres veces a la semana, en términos de variabilidad glicémica en sujetos con diabetes tipo 1.

Esto se realiza al comparar el número de intervenciones hipoglicémicas durante una semana de tratamiento con la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) una vez al día y tres veces a la semana.

Materiales y Métodos El ensayo se realizó en sujetos tratados con insulina (> 12 meses antes del ensayo) con diabetes tipo 1, diagnosticados desde > 12 meses. Los sujetos se aleatorizaron a una de dos posibles secuencias de tratamiento con la LysB2 (N8-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) inyectada tres veces a la semana y una vez al día. Los dos periodos de tratamiento interno estuvieron separados por un periodo de lavado de 5-9 días. La dosis una vez al día de la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) se fijó durante el ensayo, determinada por la dosis individual utilizada cuando se entraba al ensayo. Cuando se utilizaba la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) tres veces a la semana, la dosis por inyección fue un tercio de la dosis semanal obtenida durante el uso una vez al día. El tratamiento con la LysB29 (Ne-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) se complementó con la insulina Aspart (NovorapidMR) para la cobertura de insulina prandial .

Los niveles de glucosa en el plasma de los participantes se midieron en una base regular por medio de procedimientos de autosupervisión . Si se detectó hipoglicemia (glucosa en el plasma < 71 mg/dl) , el personal del ensayo fue para asegurar la intervención con la ingestión de carbohidratos hasta que la glucosa en el plasma se estabilizó nuevamente arriba de 71 mg/dl. El flujo del ensayo se muestra en la figura 3.

Un total de 18 sujetos masculinos con diabetes tipo 1, edad promedio de 43 años, duración promedio de diabetes de 18 años, BMI promedio de 26 kg/m2 y HbAlc promedio de 8.3% se aleatorizaron a cada secuencia de tratamiento (1:1).

RESULTADOS CLAVE Eventos hipoglicémicos Tabla 3 Resumen de Eventos Hipoglicémicos Tres veces a la semana Una vez al dfa N (%) E R N (%) E R Todos los Episodios 17 (94) 156 1.2 17 (94) 165 1.3 Grave 0 (0) 0 0 0 (0) 0 0 Sintomático Documentado 9 (50) 26 0.2 1 1 (61 ) 35 0.3 Asintomático 17 (94) 129 1.0 17 (94) 130 1.0 Relativo 1 (6) 1 0.0 0 (0) 0 0 Probable 0 (0) 0 0 0 (0) 0 0 N: Número de Sujetos, E: Número de Eventos, R: Número de Eventos por Día. Clasificación de eventos - Grave = requirió la 3a parte de asistencia, sintomático documentado = síntomas + glucosa en el plasma < 71 mg/dl, Asintomático = sin síntomas + glucosa en el plasma < 71 mg/dl, relativo = síntomas + glucosa en el plasma >= 71 mg/dl, probable = síntomas + sin valor de glucosa en el plasma.

Glucosa en el plasma La glucosa en el plasma en ayuno fue similar después del tratamiento tres veces a la semana y una vez al día, 8.05 y 7.33 mM, respectivamente.

Dosis de Insulina Las dosis totales de insulina en bolos diarios fueron similares después del tratamiento tres veces a la semana y una vez al día, 27.4 y 26.3 U, respectivamente. La variación promedio de la dosis total en bolo diario de día a día durante el tratamiento tres veces a la semana fue más prolongada que durante el periodo una vez al día, 41.8 y 30.3%, respectivamente.

Conclusiones En sujetos con diabetes tipo 1, el tratamiento con dosis fijas durante 7 días con la insulina basal LysB29 (?e-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) tres veces a la semana, no dio por resultado una diferencia significativa con respecto al número total de eventos hipoglicémicos en comparación con un régimen de inyección una vez al día de dosis fijas. La glucosa en el plasma en ayuno y las dosis de insulina prandial (dosis de bolo) fueron similares en los dos periodos de tratamiento, aunque una variación más grande de 11.5% en la dosis de bolo diarios totales se observó en el I 93 periodo de tratamiento de tres veces a la semana. Esta variación más grande fue causada más probablemente por la necesidad de insulina compensatoria debido a la diferencia en la cobertura de insulina basal entre los dos regímenes de tratamiento. En general, este ensayo mostró que el uso de la LysB29 (N8-hexadecandioil-y-Glu) insulina humana des(B30) tres veces a la semana es factible en sujetos con diabetes tipo 1.

Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitudes de patente y patentes, citadas en este documento se incorporan por este acto a manera de referencia en su totalidad y al mismo grado como si cada referencia fuera indicada individual y específicamente para ser incorporada a manera de referencia y fuera expuesta en su totalidad en este documento (al grado máximo permitido por la ley) .

Todos los títulos y subtítulos se utilizan en este documento por conveniencia únicamente y de ninguna manera se deben interpretar como limitantes de la invención.

El uso de cualquiera y la totalidad de ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionados en este documento, tiene por objeto únicamente iluminar mejor la invención y no colocar una limitación sobre el alcance de la invención a menos que se reclame de otra manera. El lenguaje en la especificación no debe interpretarse como que indica que algún elemento no reclamado es esencial para la práctica de la invención.

La mención e incorporación de documentos de patente en este documento se realiza por conveniencia únicamente y no refleja ninguna vista de la validez, patentabilidad y/o aplicabilidad de estos documentos de patente.

Esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes del contenido presentado en las reivindicaciones adjuntas a este documento como es permitido por la ley aplicable .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un derivado de insulina para el tratamiento de una condición o enfermedad donde la administración de insulina ofrecerá ventaja, caracterizado porque comprende administrar, a un paciente necesitado del mismo, de dosificaciones efectivas del derivado de insulina, en donde el derivado de insulina exhibe un perfil de acción prolongado y en donde las dosificaciones se administran en intervalos más prolongados que 24 horas.

2. El derivado de insulina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las dosificaciones se administran en intervalos de por lo menos 36 horas, 42 horas, 48 horas, 72 horas o 96 horas.

3. El derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las dosificaciones se administran en intervalos regulares.

4. El derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque las dosificaciones se administran en días fijos de la semana.

5. El derivado de insulina de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque las dosificaciones se administran en 3 días fijos de la semana.

6. El derivado de insulina de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque las dosificaciones se administran en 2 días fijos de la semana.

7. El derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la administración del derivado de insulina que exhibe un perfil de acción prolongado está complementada con administraciones más frecuentes de una insulina de origen natural o análogo de insulina de acción rápida y/o la administración de un fármaco anti-diabético que no es insulina .

8. El derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque sustancialmente ninguna otra insulina de origen natural, análogo de insulina o derivado de insulina de origen natural o análogo de insulina se administra al paciente.

9. El derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado tiene una cadena lateral unida al grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora, la cadena lateral tiene la fórmula general: -W-X-Y-Z en donde W es: • un residuo de a-aminoácido que tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral, residuo el cual forma, con uno de sus grupos ácido carboxílico, un grupo amida junto con el grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o junto con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora; • una cadena compuesta de dos, tres o cuatro residuos de a-aminoácidos unidos conjuntamente por vía de enlaces de amida, cadena la cual - por vía de un enlace de amida - está unida al grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora, los residuos de aminoácidos de W se seleccionan del grupo de residuos de aminoácidos que tienen una cadena lateral neutra y residuos de aminoácidos que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que W tiene por lo menos un residuo de aminoácido el cual tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral; o • un enlace covalente de X al grupo a-amino del residuo de aminoácido N-terminal de la cadena B o al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora; X es : • -CO-; · -COCH(COOH) CO- ; • -CON (CH2COOH)CH2CO-; • -CON (CH2COOH) CH2CON (CH2COOH) CH2CO- ; • -CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- ; • -CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- ; · -CONHCH (COOH) (CH2) 4NHCO- ; • -CON(CH2CH2COOH)CH2CO-; o • -CON (CH2COOH) CH2CH2CO-que a) cuando W es un residuo de aminoácido o una cadena de residuos de aminoácidos, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado forma un enlace de amida con un grupo amino en , o b) cuando W es un enlace covalente, por vía de un enlace del carbono de carbonilo subrayado forma un enlace de amida con el grupo a-amino N-terminal en la cadena B o con el grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina precursora; Y es: • -(CH2)m- donde m es un número entero en el rango de 6 a 32; • una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- suficiente para proporcionar un número total de átomos de carbono en la cadena en el rango de 10 a 32; · una cadena de hidrocarburo divalente de la fórmula - (CH2) VC6H4 (CH2) w- en donde v y w son números enteros o uno de los mismos es cero de modo que la suma de v y está en el rango de 6 a 30; y Z es : • -COOH; • -CO-Asp; • -CO-Glu; • -CO-Gly; • -CO-Sar; • -CH(COOH)2; • -N(CH2COOH)2; • -S03H; O • -PO3H; y cualquier complejo de Zn2+ del mismo, con la condición de que cuando sea un enlace covalente y X sea -CO- , entonces Z es diferente de -COOH.

10. El derivado de insulina de conformidad con la reivindicación l o 9, caracterizado porque el derivado de insulina se selecciona del grupo que consiste de ?e?29- (? - (H00C(CH2) 14CO) -y- Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (?a- (HOOC(CH2) 15CO) -y- Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (?a- (H0OC(CH2) i6CO) -y- Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (?a- (HOOC(CH2) 17CO) -y- Glu) insulina humana des (B30) ; ?e?29- (?a- (HOOC(CH2) isCO) -y- Glu) insulina humana des (B30) ; (?a- (HOOC(CH2) isCO) -y- Glu-N- (?-Glu) ) insulina humana des (?30) ; ?®29- (?a_ (Asp_oc(CH2) i6CO) -?-Glu) insulina humana des(B30); ?e?29_ (?a_ (Giu_oc (CH2) 14C0) -?-Glu) insulina humana des (B30) ; N6829- (Na- (Glu-OC (CH2) 14CO- ) insulina humana des(B30); B29- (N -(Asp-0C(CH2) isCO-) insulina humana des(B30); ?e?29- (N01-(HOOC(CH2) i6CO) -a-Glu-N- (ß-Asp) ) insulina humana des(B30); N*329.. (Na_ (Gly-OC(CH2) 13CO) -?-Glu) insulina humana des(B30); ?e?29- (Na- (Sar-0C(CH2) 13CO) -?-Glu) insulina humana des(B30); NeB29_ (Na_ (HOOC(CH2)13CO) -?-Glu) insulina humana des(B30); (?e?29- (?a- (H00C(CH2) 13CO) -ß-Asp) insulina humana des(B30); ?e?29- (? - (HOOC(CH2)13CO) -a-Glu) insulina humana des(B30); ?e?29-(?a- (HOOC(CH2) i6CO) -?-D-Glu) insulina humana des(B30); N6329-(Na- (HOOC(CH2) 14CO) -ß-D-Asp) insulina humana des(B30); NEB29-(Na-HOOC (CH2) 14CO- -D-Asp) insulina humana des(B30); ?e?29- (N- HOOC (CH2) xeCO- -D-Asp) insulina humana des(B30); ?e?29- (N-HOOC (CH2) 14CO-IDA) insulina humana des(B30); ?e?29- [N-(HOOC(CH2) i6CO) -N- (carboxietil) -Gly] insulina humana des(B30); NEB29_ [N_ (HOOC(CH2) 14CO) -N- (carboxietil) -Gly] insulina humana des(B30) y ?e?29- [N- (HOOC (CH2) 14C0) -N- (carboximetil) -ß-Ala] insulina humana des(B30).

11. El derivado de insulina de conformidad con la reivindicación l o 9, caracterizado porque el derivado de insulina es ?e?29- (?a- (HOOC (CH2) 14CO) -?-L-Glu) insulina humana des (B30) .

12. El derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de diabetes mellitus u otras condiciones distinguidas por hiperglicemia, pre-diabetes , tolerancia deteriorada a la glucosa, síndrome metabólico, obesidad, caquexia, pérdida/muerte de células beta in vivo, apetito excesivo e inflamación.

13. El derivado de insulina de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la diabetes mellitus es diabetes tipo 1 o 2.

14. El derivado de insulina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el derivado de insulina se formula junto con un portador y/o vehículo y/o diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. El uso de un derivado de insulina en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes mellitus u otras condiciones distinguidas por hiperglicemia, pre-diabetes, tolerancia deteriorada a la glucosa, síndrome metabólico, obesidad, caquexia, pérdida/muerte de células beta in vivo, apetito excesivo e inflamación, en donde el derivado de insulina es como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14.