JP6049625B2 - 様々な注射間隔を用いて施されるインスリン注射を使用する、真性糖尿病の治療 - Google Patents
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Description
本発明は、患者の都合の良いように、最も良好に使用される。したがって、投与間隔は、ここで開示される投与計画を可能とするために、十分に長い作用プロファイルを示す各々のインスリン製品について、調査されるであろう。したがって、最終的な使用様式は、製品の能力と、患者の性質(disposition)および選好との両方に依存する。これは、任意のインスリンの効果が、所与の状況における、個々の患者のインスリンの必要性と、インスリンの薬力学的作用、およびまた最終的には患者の選好に対する感受性とに依存するという事実に起因する。これらの条件は、より長い期間(年)および日ごと(from day to day)の両方に関して、時間とともに変化し得る。薬理学的な観点からは、最適な投与間隔は、特定のインスリン製品の血中濃度レベルの最低の変動をもたらし、ひいては効果の最適な一貫性をもたらす間隔によって、規定することができるものであった。そのようなアプローチは常に、投与の間の固定された間隔の使用を指摘するであろう。本発明の理論的基礎は、この発明によってカバーされるインスリンについて、治療中に投与間隔を変化させることによって導入される変動が、そのようなインスリンの安全性および有効性の変動に影響を及ぼす他の因子と比較して無視できることである。
a.前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、または
b.前記間隔の平均の多くとも0.96倍
の長さを有する。
a.前記間隔のうちの少なくとも1が、
i.前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、または
ii.前記間隔の平均の多くとも0.96倍
の長さを有し、
b.前記間隔が、
i.3つの固定された週日、例えば月曜日−水曜日−金曜日;月曜日−水曜日−土曜日;月曜日−木曜日−土曜日;火曜日−木曜日−土曜日;火曜日−木曜日−日曜日;および火曜日−金曜日−日曜日での投与;または
ii.2つの固定された週日、例えば月曜日−木曜日;月曜日−金曜日;火曜日−金曜日;火曜日−土曜日;水曜日−土曜日;水曜日−日曜日;および木曜日−日曜日での投与
からなる群から選択されない。
a.前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、または
b.前記間隔の平均の多くとも0.96倍
である。
a.前記間隔の平均の少なくとも1.3倍、または
b.前記間隔の平均の多くとも0.85倍
の長さを有する。
一実施形態では、本発明において使用されるインスリン、インスリン類似体または誘導体は、長期的な作用プロファイルを有する。一実施形態では、「長期的な作用プロファイル」は、少なくとも18時間、例えば少なくとも24時間の半減期と定義され、ここで、前記半減期は、本明細書の実施例1に記載されるように、決定することができる。一実施形態では、「長期的な作用プロファイル」は、少なくとも12時間、例えば、少なくとも12時間且つ24時間未満の半減期と定義され、ここで、前記半減期は、本明細書の実施例1に記載されるように、決定することができる。
IDA:イミノ二酢酸、
Sar:サルコシン(N−メチル−グリシン)、
Su:スクシンイミジル=2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル。
本発明の方法は、誘導体が’347誘導体である、すなわち、天然に存在するインスリンまたはインスリン類似体の誘導体が、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と、またはB鎖に存在するLys残基のε−アミノ基と結合した側鎖を有し、前記側鎖が、一般式:
−W−X−Y−Z
[式中、Wは:
・ 側鎖にカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基のうちの1つを用いて、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα−アミノ基とともに、もしくはB鎖に存在するLys残基のε−アミノ基とともに、アミド基を形成する、α−アミノ酸残基;
・ アミド結合を介して連結した2個、3個もしくは4個のα−アミノ酸残基から構成される鎖であって、前記鎖は、アミド結合を介して、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε−アミノ基と連結され、Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも1個有するように、中性の側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される、鎖;または
・ Xから、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα−アミノ基までの、もしくはB鎖に存在するLys残基のε−アミノ基までの共有結合
であり;
Xは:
・ −CO−;
・ −COCH(COOH)CO−;
・ −CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・ −CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・ −CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・ −CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・ −CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO−;
・ −CON(CH2CH2COOH)CH2 CO−;または
・ −CON(CH2COOH)CH2CH2 CO−
であり;
a)Wがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、または
b)Wが共有結合である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、元となるインスリンのB鎖のN末端のα−アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し;
Yは:
・ −(CH2)m−(式中、mは6から32の範囲の整数である);
・ 二価の炭化水素鎖であって、1個、2個または3個の−CH=CH−基、および前記鎖中の炭素原子の総数を10から32の範囲で与えるのに十分な、多数の−CH2−基を含む、二価の炭化水素鎖;
・ 式−(CH2)vC6H4(CH2)w−の二価の炭化水素鎖(式中、vおよびwは整数であるか、またはvおよびwのうちの1つが0であり、その結果、vとwとの和は6から30の範囲である)
であり;
Zは:
・ −COOH;
・ −CO−Asp;
・ −CO−Glu;
・ −CO−Gly;
・ −CO−Sar;
・ −CH(COOH)2;
・ −N(CH2COOH)2;
・ −SO3H;または
・ −PO3H;
およびその任意のZn2+錯体
であり、ただし、Wが共有結合であり且つXが−CO−である場合、Zは−COOHとは異なる]
を有する、実施形態を含む。
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;O454
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)15CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;O467
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;O456
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)17CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;未だ番号なし
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)18CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;O458
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu−N−(γ−Glu))des(B30)ヒトインスリン;O459
NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;O460
NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;O461
NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO−)des(B30)ヒトインスリン;O462
NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO−)des(B30)ヒトインスリン;O463
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−α−Glu−N−(β−Asp))des(B30)ヒトインスリン;O466
NεB29−(Nα−(Gly−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;O468
NεB29−(Nα−(Sar−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;
(NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−β−Asp)des(B30)ヒトインスリン;O454
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−α−Glu)des(B30)ヒトインスリン;O454
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−D−Glu)des(B30)ヒトインスリン;O454
NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;O454
NεB29−(N−HOOC(CH2)16CO−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−(N−HOOC(CH2)14CO−IDA)des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−[N−(HOOC(CH2)16CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリン;
NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリン;および
NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシメチル)−β−Ala]des(B30)ヒトインスリン。
B30)ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、(NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−β−Asp)des(B30)ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−α−Glu)des(B30)ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−D−Glu)des(B30)ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29−(N−HOOC(CH2)16CO−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29−(N−HOOC(CH2)14CO−IDA)des(B30)ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29−[N−(HOOC(CH2)16CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリンである。一実施形態では、前記インスリン誘導体は、NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシメチル)−β−Ala]des(B30)ヒトインスリンである。
O469
本発明の方法の実施形態は、長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体の投与が、即効型の天然に存在するインスリン、インスリン類似体もしくは誘導体のより高頻度の投与、および/または非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、実施形態を含む。
一実施形態では、長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体の投与は、非インスリン抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素および/もしくはチアゾリジンジオン、または例えばGLP−1アゴニストの投与によって補われる。
一実施形態では、前記天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体は、薬学的に許容可能な担体および/またはビヒクルおよび/または希釈剤および/または賦形剤とともに配合される。
一実施形態では、本発明は、真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、in vivoのβ細胞消失/死、食欲過多および炎症からなる群から選択される疾患または病態に使用される。一実施形態では、前記真性糖尿病は、1型糖尿病または2型糖尿病である。一実施形態では、前記真性糖尿病は、2型糖尿病であり、経口的抗糖尿病治療に失敗している。
本発明は、以下の実施形態において、さらに要約される:
1.インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔のうちの少なくとも1が、
a)前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、または
b)前記間隔の平均の多くとも0.96倍
の長さを有する、方法。
2.インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔の平均が、56時間未満であり、前記間隔のうちの少なくとも1が、
a)前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、または
b)前記間隔の平均の多くとも0.96倍
である、方法。
3.インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための方法であって、それを必要とする患者に、有効投与量の、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンのもしくはインスリン類似体の誘導体を投与する工程を含み、前記インスリンは、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量は、複数の間隔で投与され、前記間隔のうちの少なくとも1が、
a)前記間隔の平均の少なくとも1.3倍、または
b)前記間隔の平均の多くとも0.85倍
の長さを有する、方法。
4.前記間隔が、
a)3つの固定された週日、例えば月曜日−水曜日−金曜日;月曜日−水曜日−土曜日;月曜日−木曜日−土曜日;火曜日−木曜日−土曜日;火曜日−木曜日−日曜日;および火曜日−金曜日−日曜日での投与;または
b)2つの固定された週日、例えば月曜日−木曜日;月曜日−金曜日;火曜日−金曜日;火曜日−土曜日;水曜日−土曜日;水曜日−日曜日;および木曜日−日曜日での投与
からなる群から選択されない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
5.前記間隔のうちの少なくとも2、例えば少なくとも3、または少なくとも4が、a)前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb)前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
6.前記間隔のうちの少なくとも5、例えば少なくとも10、または少なくとも20が、実施形態5に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
7.前記間隔の少なくとも1/1000、例えば少なくとも1/500、または少なくとも1/300が、実施形態5に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
8.前記間隔の少なくとも1/200、例えば少なくとも1/100、または少なくとも1/50が、実施形態5に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
9.前記間隔の少なくとも1/40、例えば少なくとも1/30、または少なくとも1/20が、実施形態5に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
10.前記間隔の少なくとも1/15、例えば少なくとも1/10、または少なくとも1/5が、実施形態5に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
11.前記間隔の少なくとも1/3、例えば少なくとも1/2、または全てが、実施形態5に規定される長さを有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
12.前記投与量が、投与の間で調節されない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
13.前記投与量が、すべての投与において実質的に同じである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
14.前記間隔が、少なくとも3週間、例えば少なくとも10週間、または少なくとも26週間の期間にわたって存在する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
15.前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の1/24倍を加算したもの、例えば少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の1.5/24倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
16.前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の2/24倍を加算したもの、例えば少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の2.5/24倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
17.前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の3/24倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
18.前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の3.5/24倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
19.前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の4/24倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
20.前記間隔のうちの少なくとも1が、少なくとも、前記間隔の平均に前記間隔の平均の5/24倍を加算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
21.前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の1/24倍を減算したもの、例えば多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の1.5/24倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
22.前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の2/24倍を減算したもの、例えば多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の2.5/24倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
23.前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の3/24倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
24.前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の3.5/24倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
25.前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の4/24倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
26.前記間隔のうちの少なくとも1が、多くとも、前記間隔の平均から前記間隔の平均の5/24倍を減算したものである、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
27.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.1倍、例えば少なくとも1.15倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
28.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.2倍、例えば少なくとも1.25倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
29.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.3倍、例えば少なくとも1.35倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
30.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.4倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
31.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.45倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
32.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.5倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
33.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.55倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
34.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.6倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
35.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.65倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
36.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.7倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
37.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.75倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
38.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.95倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
39.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.90倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
40.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.85倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
41.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.80倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
42.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.75倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
43.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.70倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
44.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.65倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
45.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.60倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
46.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.55倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
47.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.50倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
48.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.45倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
49.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.40倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
50.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.35倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
51.前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.30倍である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
52.前記間隔の平均が、48時間未満、例えば42時間未満、または36時間未満である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
53.前記間隔の平均が、30時間未満、例えば24時間未満、または18時間未満である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
54.前記間隔の平均が、少なくとも8時間、例えば少なくとも12時間、または少なくとも16時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
55.前記間隔の平均が、少なくとも20時間、例えば少なくとも24時間、または少なくとも28時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
56.前記間隔の平均が、少なくとも12時間、例えば少なくとも24時間、または少なくとも36時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
57.前記間隔の平均が、少なくとも48時間、例えば少なくとも72時間、または少なくとも96時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
58.前記間隔の平均が、少なくとも120時間、例えば少なくとも144時間、または少なくとも168時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
59.前記間隔の平均が、少なくとも182時間、例えば少なくとも206時間、または少なくとも230時間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
60.前記投与量が、毎日、または1日おきに投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
。
61.前記間隔のうちの少なくとも1が、8時間と22時間との間、例えば8時間と20時間との間、または8時間と18時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
62.前記間隔のうちの少なくとも1が、8時間と16時間との間、例えば8時間と14時間との間、または8時間と12時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
63.前記間隔のうちの少なくとも1が、26時間と40時間との間、例えば28時間と40時間との間、または30時間と40時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
64.前記間隔のうちの少なくとも1が、32時間と40時間との間、例えば34時間と40時間との間、または36時間と40時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
65.前記間隔のうちの少なくとも1が、4時間と11時間との間、例えば4時間と10時間との間、または4時間と9時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
66.前記間隔のうちの少なくとも1が、4時間と8時間との間、例えば4時間と7時間との間、または4時間と6時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
67.前記間隔のうちの少なくとも1が、13時間と20時間との間、例えば14時間と20時間との間、または15時間と20時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
68.前記間隔のうちの少なくとも1が、16時間と20時間との間、例えば17時間と20時間との間、または18時間と20時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
69.前記間隔のうちの少なくとも1が、16時間と22時間との間、例えば16時間と20時間との間、または16時間と18時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
70.前記間隔のうちの少なくとも1が、16時間と16時間との間、例えば16時間と14時間との間、または16時間と12時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
71.前記間隔のうちの少なくとも1が、52時間と80時間との間、例えば56時間と80時間との間、または60時間と80時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
72.前記間隔のうちの少なくとも1が、64時間と80時間との間、例えば68時間と80時間との間、または72時間と80時間との間である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
73.長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体の投与が、即効型の天然に存在するインスリン、インスリン類似体もしくは誘導体のより高頻度の投与、および/または非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
74.長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体が、前記患者に、実質的に他には投与されない、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
75.長期的な作用プロファイルを示す天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体の投与が、非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
76.本発明における使用のためのインスリンが、インスリン類似体、またはそれらの誘導体である、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
77.前記天然に存在するインスリンまたは前記インスリン類似体の誘導体が、投与され、前記誘導体が、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と、またはB鎖に存在するLys残基のε−アミノ基と結合した側鎖を有し、前記側鎖が、一般式:
−W−X−Y−Z
[式中、Wは:
・ 側鎖にカルボン酸基を有するα−アミノ酸残基であって、そのカルボン酸基のうちの1つを用いて、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα−アミノ基とともに、もしくはB鎖に存在するLys残基のε−アミノ基とともに、アミド基を形成する、α−アミノ酸残基;
・ アミド結合を介して連結した2個、3個もしくは4個のα−アミノ酸残基から構成される鎖であって、前記鎖は、アミド結合を介して、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε−アミノ基と連結され、Wのアミノ酸残基は、Wが側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基を少なくとも1個有するように、中性の側鎖を有するアミノ酸残基および側鎖にカルボン酸基を有するアミノ酸残基の群から選択される、鎖;または
・ Xから、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα−アミノ基までの、もしくはB鎖に存在するLys残基のε−アミノ基までの共有結合
であり;
Xは:
・ −CO−;
・ −COCH(COOH)CO−;
・ −CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・ −CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・ −CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・ −CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・ −CONHCH(COOH)(CH2)4NHCO−;
・ −CON(CH2CH2COOH)CH2 CO−;または
・ −CON(CH2COOH)CH2CH2 CO−
であり;
a)Wがアミノ酸残基もしくはアミノ酸残基の鎖である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、Wにおけるアミノ基とアミド結合を形成し、または
b)Wが共有結合である場合、下線を付したカルボニル炭素からの結合を介して、元となるインスリンのB鎖のN末端のα−アミノ基と、もしくはB鎖に存在するLys残基のε−アミノ基とアミド結合を形成し;
Yは:
・ −(CH2)m−(式中、mは6から32の範囲の整数である);
・ 二価の炭化水素鎖であって、1個、2個または3個の−CH=CH−基、および前記鎖中の炭素原子の総数を10から32の範囲で与えるのに十分な、多数の−CH2−基を含む、二価の炭化水素鎖;
・ 式−(CH2)vC6H4(CH2)w−の二価の炭化水素鎖(式中、vおよびwは整数であるか、またはvおよびwのうちの1つが0であり、その結果、vとwとの和は6から30の範囲である)
であり;
Zは:
・ −COOH;
・ −CO−Asp;
・ −CO−Glu;
・ −CO−Gly;
・ −CO−Sar;
・ −CH(COOH)2;
・ −N(CH2COOH)2;
・ −SO3H;または
・ −PO3H;
およびその任意のZn2+錯体
であり、ただし、Wが共有結合であり且つXが−CO−である場合、Zは−COOHとは異なる]
を有する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
78.側鎖−W−X−Y−Zが、元となるインスリンのB鎖のN末端のアミノ酸残基のα−アミノ基と結合している、実施形態77に記載の方法。
79.側鎖−W−X−Y−Zが、元となるインスリンのB鎖に存在するLys残基のε−アミノ基と結合している、実施形態77に記載の方法。
80.Wが共有結合である、実施形態77から79のいずれか一つに記載の方法。
81.Wが、4から10個の炭素原子を有するα−アミノ酸残基である、実施形態77から79のいずれか一つに記載の方法。
82.Wが、α−Asp、β−Asp、α−Glu、γ−Glu、α−hGluおよびδ−hGluからなる群から選択される、実施形態81に記載の方法。
83.Wが、2個のα−アミノ酸残基から構成される鎖であり、前記2個のα−アミノ酸残基のうちの一方は、4から10個の炭素原子と遊離のカルボン酸基とを有し、他方は、2から11個までの炭素原子を有するが遊離のカルボン酸基を有しない、実施形態77から79のいずれか一つに記載の方法。
84.Wが、α−Asp−Gly;Gly−α−Asp;β−Asp−Gly;Gly−β−Asp;α−Glu−Gly;Gly−α−Glu;γ−Glu−Gly;Gly−γ−Glu;α−hGlu−Gly;Gly−α−hGlu;δ−hGlu−Gly;およびGly−δ−hGluからなる群から選択される、実施形態83に記載の方法。
85.Wが、4から10個の炭素原子を独立して有し、両方が遊離のカルボン酸基を有する、2個のα−アミノ酸残基から構成される鎖である、実施形態77から79のいずれか一つに記載の方法。
86.Wが、α−Asp−α−Asp;α−Asp−α−Glu;α−Asp−α−hGlu;α−Asp−β−Asp;α−Asp−γ−Glu;α−Asp−δ−hGlu;β−Asp−α−Asp;β−Asp−α−Glu;β−Asp−α−hGlu;β−Asp−β−Asp;β−Asp−γ−Glu;β−Asp−δ−hGlu;α−Glu−α−Asp;α−Glu−α−Glu;α−Glu−α−hGlu;α−Glu−β−Asp;α−Glu−γ−Glu;α−Glu−δ−hGlu;γ−Glu−α−Asp;γ−Glu−α−Glu;γ−Glu−α−hGlu;γ−Glu−β−Asp;γ−Glu−γ−Glu;γ−Glu−δ−hGlu;α−hGlu−α−Asp;α−hGlu−α−Glu;α−hGlu−α−hGlu;α−hGlu−β−Asp;α−hGlu−γ−Glu;α−hGlu−δ−hGlu;δ−hGlu−α−Asp;δ−hGlu−α−Glu;δ−hGlu−α−hGlu;δ−hGlu−β−Asp;δ−hGlu−γ−Glu;およびδ−hGlu−δ−hGluからなる群から選択される、実施形態85に記載の方法。
87.Xが、−CO−または−COCH(COOH)CO−である、実施形態77から86のいずれか一つに記載の方法。
88.Xが、
・ −CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・ −CON(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2 CO−;
・ −CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−;
・ −CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2 CO−
・ −CON(CH2CH2COOH)CH2 CO−;または
・ −CON(CH2COOH)CH2CH2 CO−
である、実施形態77から87のいずれか一つに記載の方法。
89.Yが−(CH2)m−であり、mは、6から32まで、8から20まで、12から20まで、または12から16までの範囲の整数である、実施形態77から88のいずれか一つに記載の方法。
90.Zが−COOHである、実施形態77から89のいずれか一つに記載の方法。
91.Zが−CH(COOH)2である、実施形態77から89のいずれか一つに記載の方法。
92.Zが−N(CH2COOH)2である、実施形態77から89のいずれか一つに記載の方法。
93.Zが−SO3Hである、実施形態77から89のいずれか一つに記載の方法。
94.Zが−PO3Hである、実施形態77から89のいずれか一つに記載の方法。
95.前記元となるインスリンが、A21位にAsnまたはGlyを有する、実施形態77から94のいずれか一つに記載の方法。
96.前記元となるインスリンが、des(B1)類似体である、実施形態77から94のいずれか一つに記載の方法。
97.前記元となるインスリンが、des(B30)類似体である、実施形態77から94のいずれか一つに記載の方法。
98.前記元となるインスリンのB29位が、Cys、Met、ArgおよびLysを除く、任意のコード可能なアミノ酸である場合があり、B30位のアミノ酸が、Lysである、実施形態77から94のいずれか一つに記載の方法。
99.前記元となるインスリンが、B29位にThr、およびB30位にLysを有する、実施形態77から94のいずれか一つに記載の方法。
100.前記元となるインスリンが、ヒトインスリン;des(B1)ヒトインスリン;des(B30)ヒトインスリン;GlyA21ヒトインスリン;GlyA21des(B30)ヒトインスリン;AspB28ヒトインスリン;ブタインスリン;LysB28ProB29ヒトインスリン;GlyA21ArgB31ArgB32ヒトインスリン;およびLysB3GluB29ヒトインスリンからなる群から選択される、実施形態77から94のいずれか一つに記載の方法。
101.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)15CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)17CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)18CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu−N−(γ−Glu))des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO−)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO−)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−α−Glu−N−(β−Asp))des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Gly−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(Sar−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン;(NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−β−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−α−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−D−Glu)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(N−HOOC(CH2)16CO−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−(N−HOOC(CH2)14CO−IDA)des(B30)ヒトインスリン;NεB29−[N−(HOOC(CH2)16CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリン;NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリン;およびNεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシメチル)−β−Ala]des(B30)ヒトインスリンからなる群から選択される、実施形態77に記載の方法。
102.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
103.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)15CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
104.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
105.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)17CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
106.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)18CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
107.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−Glu−N−(γ−Glu))des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
108.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
109.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
110.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(Glu−OC(CH2)14CO−)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
111.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(Asp−OC(CH2)16CO−)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
112.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−α−Glu−N−(β−Asp))des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
113.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(Gly−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
114.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(Sar−OC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
115.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
116.前記インスリン誘導体が、(NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−β−Asp)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
117.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)13CO)−α−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
118.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)16CO)−γ−D−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
119.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
120.前記インスリン誘導体が、NεB29−(Nα−(HOOC(CH2)14CO)−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
121.前記インスリン誘導体が、NεB29−(N−HOOC(CH2)16CO−β−D−Asp)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
122.前記インスリン誘導体が、NεB29−(N−HOOC(CH2)14CO−IDA)des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
123.前記インスリン誘導体が、NεB29−[N−(HOOC(CH2)16CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
124.前記インスリン誘導体が、NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシエチル)−Gly]des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
125.前記インスリン誘導体が、NεB29−[N−(HOOC(CH2)14CO)−N−(カルボキシメチル)−β−Ala]des(B30)ヒトインスリンである、実施形態101に記載の方法。
126.前記インスリン誘導体が、亜鉛錯体の形態であり、各々のインスリンヘキサマーが、2個の亜鉛イオン、3個の亜鉛イオン、4個の亜鉛イオン、5個の亜鉛イオン、6個の亜鉛イオン、7個の亜鉛イオン、8個の亜鉛イオン、9個の亜鉛イオン、または10個の亜鉛イオンと結合する、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
127.前記疾患または病態が、真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、in vivoのβ細胞消失/死、食欲過多および炎症からなる群から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
128.前記真性糖尿病が、1型糖尿病または2型糖尿病である、実施形態127に記載の方法。
129.前記真性糖尿病が、2型糖尿病であり、経口的抗糖尿病治療に失敗している、実施形態128に記載の方法。
130.前記天然に存在するインスリン、類似体、または誘導体が、注射によって投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
131.前記天然に存在するインスリン、類似体、または誘導体が、皮下注射によって投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
132.前記天然に存在するインスリン、類似体、または誘導体が、筋肉内注射によって投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
133.前記天然に存在するインスリン、類似体、または誘導体が、静脈内注射によって投与される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
134.前記天然に存在するインスリン、インスリン類似体または誘導体が、薬学的に許容可能な担体および/またはビヒクルおよび/または希釈剤および/または賦形剤とともに配合される、前述の実施形態のいずれか一つに記載の方法。
135.実施形態1から134のいずれか一つに規定される方法における使用のための、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体。
136.真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、in vivoのβ細胞消失/死、食欲過多および炎症の治療のための医薬組成物の調製における、天然に存在するインスリン、インスリン類似体、または天然に存在するインスリンもしくはインスリン類似体の誘導体の使用であって、前記治療が、実施形態1から134のいずれか一つに規定されるものである、使用。
137.実施形態1から134のいずれか一つに規定される方法の記載を含む、使用の説明書。
定常状態クランプ − LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの、活性プロファイルおよび作用の持続期間の調査
方法論
1型糖尿病を有する被験体において、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンおよびインスリングラルギン(IGlar)の活性プロファイルを比較するために、無作為化二重盲検単一施設二期間クロスオーバー試験として、調査を行った。
21名の被験体が試験を完了した。
グリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)が10%以下であり、インスリン(1.2U/kg/日以下)による通常の治療を受けた、年齢18から69歳(両端を含む(inclusive))の男性または女性の1型糖尿病を有する(12ヶ月以上)被験体。被験体は、インスリンによって12ヶ月以上治療されていなければならず、18から28kg/m2(両端を含む)のボディ・マス・インデックス(BMI)および0.3nmol/L未満の空腹時Cペプチドを有する。
NovoFine(登録商標)30G、8mmニードルを使用する3ml FlexPen(登録商標)(100DU/ml)カートリッジで送達される、0.57U/kgまたは0.85U/kgという複数用量のLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン、600nmol/ml、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン。
複数用量のLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンおよびIGlarを、10から20日の間隔で、8日間(任意で、+1から5日間)続く2つの異なる投与期間を使用して、投与した。
3.0mL 3mL Optiset(登録商標)カートリッジで送達され、PenFine(登録商標)31G、8mmを使用して大腿部の皮下に注射される、複数用量(0.4U/kgまたは0.6U/kg)のIGlar(Lantus(登録商標))、100IU/mL、600nmol/mL。
薬力学:
第8日および最終投与日の、42時間の正常血糖クランプ中における、グルコース注入速度(GIR)。
血中グルコース濃度。
LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンまたはIGlarのいずれかの単回投与後144時間の、血清LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン/血漿IGlar濃度。
AUCGIR(0から24h)、すなわち、0から24時間までのGIR曲線の曲線下面積(AUC)。
正常血糖クランプ期間中の血中グルコースレベル
薬物動態(tmax、終末半減期)
35名の男性および7名の女性の、1型糖尿病を有する被験体は、平均年齢がそれぞれ40歳であり、平均重量は75kgであり、平均HbA1cは7.8%であり、21年の平均糖尿病期間を有していた。
LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンについてのAUCGIR(0から24h)は、全体的なインスリンの作用を捉えるものではなかった。これは、24時間の時点で、顕著なレベルのGIRが依然として存在したためである。24時間でのGIRレベルは、低用量または高用量の投与の後のLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンについて、それぞれ、およそ2.0および3.0mg/kg/分であった。インスリングラルギンについての対応する値は、およそ0.8および1.8mg/kg/分であった。
概して、複数用量のLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンおよびIGlarの投与が、それぞれ、1型糖尿病を有する被験体において耐用性良好であった。
LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンは、図1に示されるGIRプロファイルの特徴によって実証されるように、IGlarと比較して、より平坦およびより長期的な作用プロファイルならびにより長い作用の持続期間を有するようであった。図1は、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンが、同等の用量でのより低いGIRmax、両方の用量レベルでのより長いGIRmaxまでの時間、およびより小さなピーク対トラフ範囲を有することを示す。本状況下におけるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの作用の持続期間は、図2に見られるように、およそ40時間以上であった。図2は、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンが、血中グルコースをより長い期間制御する能力を有することを示している。活性データ(薬力学)に基づく結論は、薬物動態データ(より長いCmaxまでの時間、およびより長い終末半減期)によって支持される。
様々な間隔を用いて1日1回投与される、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの臨床効果の調査
主要な方法論的構成および結果
この試験は、様々な注射間隔(柔軟な注射)を用いて、1日1回、2型糖尿病を有する被験体を治療するための、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン(600nmol/mL)の実用可能性、有効性、安全性および耐用性を評価するために設計された。この治療は、インスリン治療もしくは経口的抗糖尿病(OAD)治療、またはインスリン治療およびOAD治療の組合せに失敗している、2型糖尿病を有する被験体における、メトホルミンおよび/またはスルホニル尿素および/またはピオグリタゾンを伴うまたは伴わない、インスリンの投与からなるものであった。LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンによる、様々な注射間隔(すなわち、柔軟な注射)の実用可能性を、表Aに示されるように、参加した被験体に、月曜日、水曜日および金曜日の朝(起床と朝食との間)に注射させ、火曜日、木曜日、土曜日および日曜日の晩(夕食と就寝時間との間)に注射させることによって、調査した。
インスリン治療もしくは経口的抗糖尿病(OAD)治療、またはインスリンとOAD治療との組合せに失敗している、2型糖尿病を有する被験体において、全てメトホルミンおよび/またはスルホニル尿素および/またはピオグリタゾンと組み合わせて、様々な注射間隔(柔軟な注射)を用いて1日1回与えられるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン、夕食とともに1日1回与えられるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン、または(認可表示に従って)各日同じ時間に1日1回与えられるインスリングラルギンによる26週間の治療の後の、HbA1cに関するグルコース制御を評価すること。
経口的抗糖尿病剤:メトホルミン、スルホニル尿素、ピオグリタゾンのうちの1つもしくは複数、または任意の基礎インスリン治療、または特定のOADおよび任意の基礎インスリン治療の組合せによって過去に治療された、2型糖尿病を有する被験体において、試験を行った。無作為化において、被験体は、そのOAD治療(在る場合には)を継続しつつ、様々な注射間隔を用いて1日1回与えられる基礎インスリンLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン、または夕食とともに1日1回与えられるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン、または(表示に従う)各日同じ時間に1日1回与えられるインスリングラルギンを追加、開始、またはそれに変更した。
HbA1c
試験の終了時のHbA1c、およびベースラインから試験の終了時までのHbA1cの変化を、表1に示す。様々な注射間隔を用いて与えられるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンを、他の治療群と比較した場合の、治療対比(treatment contrast)の信頼区間は、非劣性限界0.4の範囲内であったが、これは、FDAによって許容される非劣性限界の範囲内である(非特許文献9)。したがって、様々な注射間隔を用いて与えられるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの投与を受ける群は、ベースラインから治療の終了時までのHbA1cの平均の変化に関して、他の2つの治療群と同様であった(表1および表2)。
試験中に、重度の低血糖事象が、6つだけ報告された。表3を参照されたい。
長い作用の持続期間、およびピークがなく且つ安定な活性プロファイルを有するLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンを使用して、2型糖尿病を有する被験体が、単独でまたはOAD治療と組み合わせて、様々な注射間隔を用いて施される1日1回の投与によって、十分に調節されることが、驚くべきことに見出された。
様々な間隔を用いて1日1回投与される、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンの臨床効果の調査
主要な方法論的構成および結果
この試験は、様々な注射間隔(柔軟な注射)を用いて、1日1回、1型糖尿病を有する被験体を治療するための、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン(600nmol/mL)の実用可能性、有効性、安全性および耐用性を評価するために設計された。この治療は、ボーラスインスリン(AspB28ヒトインスリン)の別々の注射と組み合わせた、基礎インスリン(LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンまたはインスリングラルギン)の投与からなるものであった。LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンによる、様々な注射間隔(すなわち、柔軟な注射)の実用可能性を、表Bに示されるように、参加した被験体に、月曜日、水曜日および金曜日の朝(起床と朝食との間)に注射させ、火曜日、木曜日、土曜日および日曜日の晩(夕食と就寝時間との間)に注射させることによって調査した。
1型糖尿病を有する被験体において、全てAspB28ヒトインスリンと組み合わせて、様々な注射間隔(柔軟な注射)を用いて1日1回与えられるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン、夕食とともに1日1回与えられるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン、または(認可表示に従って)各日同じ時間に1日1回与えられるインスリングラルギンによる26週間の治療の後の、HbA1cに関するグルコース制御を評価すること。
少なくとも12ヶ月間インスリンによって過去に治療された、1型糖尿病を有する被験体において、試験を行った。無作為化において、被験体は、全てAspB28ヒトインスリンと組み合わせて、様々な注射間隔を用いて1日1回与えられる基礎インスリンLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン、または夕食とともに1日1回与えられるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリン、または(表示に従って)各日同じ時間に1日1回与えられるインスリングラルギンに切り替えた。
HbA1c
試験の終了時のHbA1c、およびベースラインから試験の終了時までのHbA1cの変化を、表3に示す。様々な注射間隔を用いて与えられるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンを、他の治療群と比較した場合の、治療対比の信頼区間は、0.4の非劣性限界の範囲内であった(表4)。
表5は、試験中に報告された低血糖事象を示す。
長い作用の持続期間、およびピークがなく且つ安定な活性プロファイルを有するLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンを使用して、1型糖尿病を有する被験体が、ボーラスインスリンと組み合わせて、様々な注射間隔を用いて施される1日1回の投与によって、十分に調節されることが、驚くべきことに見出された。
治療期間中、日ごとに食事間で任意に変化させて、食事に関して投与される、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンの、同時配合された(co-formulated)組合せの製品の臨床効果の調査
主要な方法論的構成および結果
この試験は、種々の食事に対してLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンの組合せの製品について注射時間を日ごとに任意に変化させて、食事に関して1日1回与えられる、1型糖尿病を有する被験体を治療するための、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリン(600nmol/mL)の組合せの製品の、実用可能性、有効性、安全性および耐用性を評価するために設計された。この治療は、1型糖尿病を有する被験体における、1回の食事におけるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンの組合せの製品、ならびにインスリンを必要とする残りの食事に関して与えられるAsp28ヒトインスリンの投与からなるものであった。
1型糖尿病を有する被験体において、インスリンを必要とする残りの食事に対しては両方の治療群をAsp28ヒトインスリンと組み合わせて、選択された食事に関するLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンの組合せの製品(日ごとに食事を任意に変化させて)、または1日1回与えられるインスリンデテミル(最適に制御されない場合、1日2回へと任意に最適化させて)による26週間の治療の後の、HbA1cに関するグルコース制御を評価すること。
この試験に入る少なくとも1年前にHbA1cが7%と10%との間にあると診断された、1型糖尿病を有する被験体において、試験を行った。無作為化において、被験体は、2つの基礎インスリン製品のいずれかに割り当てられた:
1.任意の食事に対して1日1回(日ごとに注射時間を変化させて)与えられるLysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンの組合せ、または
2.(表示に従って)各日同じ時間に1日1回(または、1日2回)与えられるインスリンデテミル。
両方の治療群が、残りの食事において、食事時のインスリンとして、AspB28ヒトインスリンの投与を受けた。
HbA1c
LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンおよびAspB28ヒトインスリンを、他の治療群と比較した場合の、治療対比の信頼区間は、0.4の非劣性限界の範囲内であった。したがって、2つの群は、ベースラインから治療の終了時までのHbA1cの平均の変化に関して、同様であった(統計解析結果は表5に示す)。
低血糖のエピソードを、米国糖尿病協会の定義に従って、試験時に記録した。表6を参照されたい。
組合せの製品の基礎成分である、長い作用の持続期間、およびピークがなく且つ安定な活性プロファイルを有する、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンが、組合せの製品の注射が施される食事の変化を受けて、注射間隔を変化させた場合であっても、1日1回の投与によって、被験体が十分に調節されることを可能とすることが、驚くべきことに見出された。
Claims (12)
- インスリンの投与が有益であろう病態または疾患の治療のための有効投与量のインスリン誘導体を含む医薬であって、前記インスリン誘導体が、長期的な作用プロファイルを示し、前記投与量が、複数の間隔で投与され、
a)前記間隔の平均が、56時間未満であり、前記間隔のうちの少なくとも1が、
i)前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、もしくは
ii)前記間隔の平均の多くとも0.96倍
であり;または
b)前記間隔のうちの少なくとも1が、
i.前記間隔の平均の少なくとも1.3倍、もしくは
ii.前記間隔の平均の多くとも0.85倍
の長さを有し、
前記インスリン誘導体が、LysB29(Nε−ヘキサデカンジオイル−γ−Glu)des(B30)ヒトインスリンである、医薬。 - 前記間隔のうちの少なくとも2が、a)前記間隔の平均の少なくとも1.04倍、またはb)前記間隔の平均の多くとも0.96倍の長さを有する、請求項1に記載の医薬。
- 前記間隔の少なくとも1/3が、請求項2に規定される長さを有する、請求項1または2に記載の医薬。
- 前記投与量が、投与の間で調節されない、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記間隔の平均が、48時間未満である、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記間隔の平均が、30時間未満である、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の少なくとも1.35倍である、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記間隔のうちの少なくとも1が、前記間隔の平均の多くとも0.80倍である、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬。
- 長期的な作用プロファイルを示す前記インスリン誘導体の投与が、即効型の天然に存在するインスリン、インスリン類似体もしくは誘導体のより高頻度の投与、および/または非インスリン抗糖尿病薬の投与によって補われる、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬。
- 長期的な作用プロファイルを示すインスリン誘導体が、前記患者に、実質的に他には投与されない、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記疾患または病態が、真性糖尿病、または高血糖を特徴とする他の病態、前糖尿病、耐糖能障害、メタボリック症候群、肥満症、悪液質、in vivoのβ細胞消失/死、食欲過多および炎症からなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬。
- インスリン誘導体が、薬学的に許容可能な担体および/またはビヒクルおよび/または希釈剤および/または賦形剤とともに配合される、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬。
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US5763401A (en) | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
PT821006E (pt) | 1996-07-26 | 2004-09-30 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de insulina com ligacao a zinco aumentada |
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US7097845B2 (en) | 1997-04-23 | 2006-08-29 | Jacob Sten Petersen | Combinations of antigen and mucosal binding component for inducing specific immunological tolerance |
DK1283051T3 (da) | 1997-06-13 | 2006-10-16 | Lilly Co Eli | Stabile insulinformuleringer |
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ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
AU1375199A (en) | 1997-11-12 | 1999-05-31 | Alza Corporation | Method for decreasing self-association of polypeptides |
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JP2002543092A (ja) | 1999-04-27 | 2002-12-17 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 肺投与用インスリン結晶 |
GB9930882D0 (en) | 1999-12-30 | 2000-02-23 | Nps Allelix Corp | GLP-2 formulations |
DE10022092A1 (de) | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Aventis Behring Gmbh | Stabilisiertes Protein-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
US6652886B2 (en) | 2001-02-16 | 2003-11-25 | Expression Genetics | Biodegradable cationic copolymers of poly (alkylenimine) and poly (ethylene glycol) for the delivery of bioactive agents |
DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
WO2003002136A2 (en) | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Novo Nordisk A/S | Stable formulation of modified glp-1 |
US7186797B2 (en) | 2001-08-10 | 2007-03-06 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptide conjugates with extended circulating half-lives |
US20030068361A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-04-10 | Rimona Margalit | Liposome-encapsulated insulin formulations |
EP1545460A4 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-16 | Lilly Co Eli | INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT |
AU2003208316A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-22 | Novo Nordisk A/S | Minimising body weight gain in insulin treatment |
AU2003236201A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin |
AU2003218635A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-11 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir |
US20050232899A1 (en) | 2002-05-31 | 2005-10-20 | Aradigm Corporation | Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b |
US20040002451A1 (en) | 2002-06-20 | 2004-01-01 | Bruce Kerwin | Compositions of pegylated soluble tumor necrosis factor receptors and methods of preparing |
KR100615389B1 (ko) | 2002-08-23 | 2006-08-25 | (주)헬릭서 | 다래 추출물을 함유하는 알러지성 질환 및 비알러지성염증 질환의 예방 및 개선용 건강 기능 식품 |
JP2006504772A (ja) | 2002-10-29 | 2006-02-09 | アルザ・コーポレーション | 安定化された固体ポリペプチド粒子 |
US20040138099A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-07-15 | Draeger Eberhard Kurt | Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes |
RU2358738C2 (ru) | 2003-02-07 | 2009-06-20 | Адзиномото Ко., Инк. | Лекарственные средства для лечения сахарного диабета |
CN100422328C (zh) | 2003-02-19 | 2008-10-01 | 诺瓦提斯公司 | 在人转移性肿瘤细胞中表达的糖蛋白抗原sima135 |
BRPI0408105A (pt) | 2003-03-04 | 2006-03-01 | Thetechnology Dev Company Ltd | sistema de distribuição para droga e terapia celular |
EP1641487B1 (en) | 2003-06-25 | 2012-02-29 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid composition of factor vii polypeptides |
US20050054818A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-03-10 | Brader Mark Laurence | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
EP1644411A2 (en) | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
ES2472421T3 (es) | 2003-08-05 | 2014-07-01 | Novo Nordisk A/S | Nuevos derivados de insulina |
EP1660531A2 (en) | 2003-08-05 | 2006-05-31 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
BRPI0413518A (pt) | 2003-08-14 | 2006-10-10 | Novo Nordisk Healthcare Ag | composição farmacêutica lìquida aquosa, método para preparar e uso da mesma, método para tratar uma sìndrome responsiva ao fator vii, e, recipiente hermético |
EP1663295A2 (en) | 2003-09-01 | 2006-06-07 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of peptides |
ES2229931B1 (es) | 2003-10-03 | 2006-01-16 | Grifols, S.A. | Composicion liquida bilogicamente estable de fviii, de fvw o del complejo fviii/fvw humanos. |
WO2005047508A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Novo Nordisk A/S | Processes for making acylated insulin |
JP4845741B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-12-28 | ファルマシア コーポレーション | 安定な成長ホルモン液体製剤 |
PT2319500E (pt) | 2004-03-12 | 2013-01-23 | Biodel Inc | Composições de distribuição de fármacos de actuação rápida |
BRPI0510527A (pt) | 2004-06-01 | 2007-10-30 | Ares Trading Sa | método de estabilização de proteìnas |
WO2006008238A1 (en) | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Novo Nordisk A/S | Method for selective acylation |
KR20070045244A (ko) | 2004-08-12 | 2007-05-02 | 쉐링 코포레이션 | 안정한 페길화된 인터페론 제형 |
CA2576519C (en) | 2004-08-17 | 2013-05-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il-1 antagonist formulations |
JP5248113B2 (ja) | 2004-11-12 | 2013-07-31 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | ペプチドの安定な処方 |
CN101060856B (zh) | 2004-11-22 | 2011-01-19 | 诺和诺德公司 | 可溶、稳定的含胰岛素制剂 |
CN101106979A (zh) | 2005-01-21 | 2008-01-16 | 阿尔扎公司 | 具有改善的稳定性的含有至少一种反离子的用于涂覆微针的治疗性的肽试剂 |
EP1846446B1 (en) | 2005-02-02 | 2013-06-26 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
US20080171695A1 (en) | 2005-02-02 | 2008-07-17 | Novo Nordisk A/S | Insulin Derivatives |
WO2007041481A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
ATE471144T1 (de) | 2005-10-20 | 2010-07-15 | Mdrna Inc | Intranasale verabreichung von schnell wirkendem insulin |
EP1969004B1 (en) | 2005-12-28 | 2011-08-10 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions |
ATE482977T1 (de) | 2006-02-27 | 2010-10-15 | Novo Nordisk As | Insulinderivate |
CN101454019A (zh) | 2006-04-12 | 2009-06-10 | 百达尔公司 | 速效和长效胰岛素联合制剂 |
CA2649109A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US8933021B2 (en) | 2006-05-09 | 2015-01-13 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
ES2553154T3 (es) | 2006-05-09 | 2015-12-04 | Novo Nordisk A/S | Derivado de la insulina |
WO2007135117A2 (en) | 2006-05-24 | 2007-11-29 | Novo Nordisk A/S | Soluble, stable insulin-containing formulations |
CA2663074A1 (en) | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
WO2008152106A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
WO2009022006A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Novo Nordisk A/S | Insulins with an acyl moiety comprising repeating units of alkylene glycol containing amino acids |
EP2036539A1 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-18 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of amylin and its analogues |
ES2543393T3 (es) | 2007-11-08 | 2015-08-18 | Novo Nordisk A/S | Derivado de insulina |
BRPI0820535B8 (pt) | 2007-11-16 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | composições farmacêuticas contendo insulina e um peptídeo insulinotrópico |
HUE032284T2 (en) | 2008-03-18 | 2017-09-28 | Novo Nordisk As | Protease-stabilized, acylated insulin analogues |
TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
WO2010049488A1 (en) | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
KR20160105979A (ko) | 2010-05-10 | 2016-09-08 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린-아연 복합체의 제조 방법 |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
EP2389945A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine |
US20130261051A1 (en) | 2010-10-27 | 2013-10-03 | Thue Johansen | Treating Diabetes Melitus Using Insulin Injections Administered With Varying Injection Intervals |
RU2013123515A (ru) | 2010-10-27 | 2014-12-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами |
AU2012213432B2 (en) | 2011-02-01 | 2016-10-13 | Novo Nordisk A/S | Purification of insulin |
CN105749253A (zh) | 2011-03-01 | 2016-07-13 | Jds治疗有限公司 | 用于预防和治疗糖尿病、低血糖症及相关病症的胰岛素和铬组合物 |
JP6058673B2 (ja) | 2011-09-13 | 2017-01-11 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 経時的に薬剤投与療法を最適化するための適応システム |
KR20150002777A (ko) | 2012-04-11 | 2015-01-07 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린 제제 |
AU2013255880B2 (en) | 2012-05-01 | 2017-07-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition |
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US9839579B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-12 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
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