KR20070045244A - 안정한 페길화된 인터페론 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 동결보호제로서 트레할로즈를 사용하여 제조된 페길화된 인터페론의 동결건조된 제형에 관한 것이다. 당해 제형은 당해 제형을 실온에서 저장하는 동안 페길화된 인터페론를 안정화시키는 것을 돕는 낮은 습윤 함량을 지닌다. 또한, 이러한 제형을 제조하는 방법이 제공된다.
페길화된 인터페론, 동결보호제, 트레할로즈, 동결건조된 분말

Description

안정한 페길화된 인터페론 제형{Stable pegylated interferon formulation}
본 출원은 2004년 8월 12일자로 출원된 미국 가특허원 제60/600,846호의 이익을 추구한다.
본 발명은, 인터페론 치료요법이 유리한 각종 상태(condition) 또는 질병을 치료하는데 유용한, 페길화된-인터페론 접합체(pegylated-interferon conjugate)의 안정한 제형에 관한 것이다. 특히, 동결건조시 실온에서 안정한, 활성 약제학적 성분인 페길화된 인터페론 및 트레할로즈를 포함하는 제형이 제공된다.
인터페론은 바이러스 복제를 억제하고, 세포 증식을 억제하며 면역 반응을 조절하는 고도의 상동성 단백질 부류이다. 사람 인터페론은 이들의 세포 기원 및 항원성을 근거로 하여 3개 부류로 그룹화된다: α-인터페론 (백혈구), β-인터페론 (섬유아세포) 및γ-인터페론(B 세포). 각각의 그룹의 재조합 형태가 개발되어 시판중에 있다.
이들의 각종 생물학적 활성으로 인하여, 바이러스 감염 및 각종 암을 포함하는, 다수의 상태를 치료하기 위한 인터페론의 용도가 제안되어 있다. 그러나, 다 른 단백질을 사용하는 경우로서, 약제학적 제제로서의 인터페론의 용도는, 중화 항체의 형성 및 임상 반응의 손실, 및 단백질의 치료학적으로 효과적인 농도를 유지하기 위해 더욱 많은 투여량(빈번한 투여)이 요구됨을 의미하는, 짧은 반감기를 초래하는, 항원성을 포함하는 몇가지 단점으로 인하여 제한되어 왔다.
이러한 문제점들은 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체에 인터페론을 접합시킴으로써 극복될 수 있다. 그러나, 인터페론-중합체 접합체는 임상적으로 유리하나, 임상 시도에서 이러한 접합체의 광범위한 사용은 제조 및 보건 제공업자에게 제공하는 동안의 연장된 기간동안 저장될 수 있는 제형을 필요로 한다. 그러나, 일부 인터페론-중합체 접합체는 심지어 동결된 용액에서조차 신속하게 열화(deteriorating)된다. 동결건조[lyophilization: 또한 동결-건조(freeze-drying)로 공지됨]는, 인터페론-중합체 접합체가 이러한 결점을 극복할 수 있는 형태로 될 수 있는 과정이다.
동결건조는, 조성물이 동결된 후 물이 조성물로부터 승화되는 과정이다. 당해 과정에서, 기간에 걸쳐 수용액내에서 비교적 불안정한 약제 및 생물학제는 용이하게 가공되는 액체 상태의 용량 용기내에 둘 수 있고, 손상을 입히는 열의 사용없이 건조시키고 연장된 기간동안 건조 상태로 저장할 수 있다. 동결건조용으로 설계된 제형은 흔히 고체 물질의 양을 증가시키는 벌킹 성분(bulking ingredient), 및 동결건조 동안 및 후에 손상으로부터 활성 성분을 보호하기 위한 동결방지제, 동결보호제 및 기타 안정화제를 함유한다.
미국 특허 제6,180,096호는, 페길화된-인터페론 알파 접합체의 동결건조가 PEG의 인터페론 α에 대한 접합 특성 및 정도에 있어 변화를 초래할 수 있음을 기술하고 있다. 이러한 변화는 접합체의 유리 PEG 및 인터페론 α로의 분해, 유리 PEG의 다른 페길화된-인터페론 분자로의 후속적인 부착, 또는 접합체의 한 부위로부터 동일한 분자내 다른 부위로의 PEG 분자의 분자내 이동을 포함한다. 당해 특허는, 동결건조 동안 및 후에 페길화된-인터페론 알파 접합체의 안정성이 완충액, 안정화제, 동결보호제 및 용매 속에서 이러한 접합체를 동결건조시킴에 의해 달성됨을 기술하고 있다. '096 특허는, 이당류를 포함하는 몇가지 동결보호제가 사용될 수 있음을 언급하고 있으나, 슈크로즈는 당해 특허에서 특정하게 예시된 제형에서만 사용된 유일한 동결보호제이다.
페그인터페론(Peginterferon) 알파-2b, 이염기성 인산나트륨 무수, 일염기성 인산나트륨 이수화물, 슈크로즈 및 폴리소르베이트 80을 함유하는 동결건조된 제형이 미국 뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링 코포레이션(Schering Corporation)에 의해 PEG-Intron® 바이알 및 PEG-Intron® 레디펜(참조: PEG-Intron® 제품 정보, Rev. 2/05.)으로 시판되고 있다. Redipen®은 하나의 챔버내 동결건조된 PEG-인트론과 다른 챔번내에 주사용 멸균수를 함유하는 이중-챔버 유리 카트릿지이다. 제조업자들은 PEG-인트론 바이알용 실온 저장(즉, 25℃), 및 PEG-인트론 레디펜 카트리지(PEG-Intron Redipen cartridges)용 냉동 보관(즉, 2 내지 8℃)를 추천한다.
현재 동결건조 동안 및 후에 손상으로부터 페길화된 인터페론 접합체를 보호할 뿐 아니라, 유리 카트리지 속에서 동결건조시키는 경우 실온에서 장-기간 저장 가능한 추가의 제형이 요구되고 있다. 이상적으로, 이러한 제형은 슈크로즈계 제형에 사용된 방법보다 더욱 비용-효율적인 제조 방법으로 보완가능할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은, 페길화된 인터페론 알파 2b의 동결건조 동안 다른 동결보호제와 함께 또는 단일 동결보호제로서 트레할로즈의 사용이 습윤 함량이 보다 낮음으로써 슈크로즈가 단독 동결보호제로 사용되는 경우보다 실온에서 더욱 안정하면서도 현저히 더 짧은 동결건조 주기를 사용하도록 한다는 놀랄만한 발견에 기초한다. 습윤 함량의 감소는 동결건조된 제형에서 특정의 페길화된 인터페론의 실온 안정성을 현저히 증가시키는 것으로 밝혀졌다.
트레할로즈의 이러한 유리한 효과는, 유일한 동결보호제로서 트레할로즈를 함유한 동결된 페길화된 인터페론의 붕괴 온도(Tc) 및 유리 전이 온도(Tg')(각각 -29.5℃ 및 -27℃)가 슈크로즈를 트레할로즈 대신에 유일한 동결보호제로서 사용되는 경우 동일한 용액의 Tc 및 Tg'(각각 -32.7℃ 및 -32℃)보다 더 높지 않기 때문에 기대되지 않았다. 이론적으로, 페길화된 인터페론 제형을 동결건조시키는데 있어서 주요 건조 단계는 Tc 및 Tg' 이하에서 잘 수행되어야 하며; 그렇지 않으면, 케이크가 생성물의 가온으로 인하여 붕괴될 수 있고, 이는 케이크가 보다 높은 수분 함량을 함유하도록 할 수 있으며, 이는 페길화된 인터페론의 안정성을 감소시킬 수 있다. 따라서, 유리 카트리지 속에서 슈크로즈계 페길화된 인터페론 제형의 수분 함량을 감소시키고자 하는 당해 분야의 숙련가는 슈크로즈보다 더 높은 Tc 또는 Tg'를 지닌 동결보호제를 사용하는 것을 고려하지 않았다. 그러나, 하기에 더욱 상세히 기술한 바와 같이, 본원의 발명자들은 놀랍게도, 동결보호제로서 트레할로즈의 사용이 주요 건조 단계가 동결된 용액의 Tc 및 Tg'보다 높은 온도에서 수행되도록 하면서, 수분 함량이 낮고 케이크 결함을 최소화하는 동결건조된 제품을 달성함을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제형은 약제학적 활성 성분으로서 페길화된 인터페론과 동결보호제로서 트레할로즈를 포함한다. 본 발명의 제형은 동결보호 작용을 수행하는 하나 이상의 다른 제제을 함유할 수 있으며, 단, 트레할로즈는 존재하는 이러한 모든 제제의 60 중량% 이상을 구성한다. 이중 챔버 유리 카트리지(double chamber glass cartridge)에서 페길화된 인터페론의 동결건조 동안 트레할로즈의 존재는 비교적 짧은 동결건조 주기(예를 들면, 단독 동결보호제로서 슈크로즈를 함유하는 동일한 제형에 대해 <3일 대 >5일)를 허용함으로써 케이크 붕괴, 수축, 두꺼워짐(liddedness) 또는 역용해(meltback)로 인한 거부를 최소화하면서 초기 습윤 함량이 낮고 흡습성이 낮은 동결건조된 분말을 생성하도록 한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 동결건조된 분말 제형을 제조하기 위한 용액을 제공한다. 당해 용액은 페길화된 인터페론, 동결보호제, 완충액, 안정화제 및 주사용 멸균 수를 포함하며, 여기서 트레할로즈는 동결보호제의 60 중량% 이상을 구성한다.
본 발명의 다른 특정 양태는 페길화된 인터페론, 동결보호제, 완충제 및 안정화제를 포함하는 동결건조된 분말이며, 여기서 트레할로즈는 동결보호제의 60 중량% 이상을 구성하고, 동결건조된 분말은, 수분 함량이 3% 미만이다.
본 발명의 여전히 다른 양태는 페길화된 인터페론, 동결보호제, 완충액 및 안정화제를 포함하는 동결건조된 분말을 포함하는, 유리 용기를 포함하는 페길화된-인터페론 약물 제품(pegylated-interferon drug product)이며, 여기서 트레할로즈는 동결보호제의 60 중량% 이상을 구성하고, 분말의 수분 함량은 3% 미만이다. 바람직한 양태에서 유리 용기는 제1 및 제2 챔버를 갖는 카트리지이며, 여기서, 제1 챔버는 동결건조된 분말을 함유하고 제2 챔버는 주사용 용액으로 분말을 재구성하는데 사용되는 주사용 멸균 수를 함유한다.
또한, 본 발명은 동결건조된 페길화된 인터페론 제형을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 동결보호제, 완충액, 안정화제 및 주사용 멸균수의 존재하에 페길화된 인터페론을 동결건조시킴을 포함하며, 여기서 트레할로즈는 동결건조제의 60 중량% 이상을 구성한다. 동결건조는 3% 미만의 수분 함량을 생성하는 조건하에서 수행된다.
본 발명은 실온에서 장기간 저장하는 동안 안정한 페길화된 인터페론의 신규 동결건조된 제형, 및 이러한 제형의 제조 방법을 제공한다. 당해 단락은 이러한 제형의 상세한 설명, 이의 제조 및 이의 적용을 나타낸다. 당해 설명은 본 발명의 각종 양태의 세부사항 및 특이성을 증가시키는 데 있어 몇 가지 예시적인 설명이다. 이들 실시예는 비-제한적이며 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 관련 변형도 첨부된 청구의 범위에 포함되도록 의도된다.
본 발명은 더욱 용이하게 이해될 수 있도록, 특정의 기술적 및 과학적 용어가 당해 단락에서 구체적으로 정의된다. 본원에 사용된 모든 다른 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 이해된 의미를 지닌다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "페길화된 인터페론"은 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 분자 및 하나 이상의 인터페론 분자의 공유 접합체를 의미한다. 본 발명의 제형에서 사용하기 위한 바람직한 접합체는 인터페론 분자당 1 내지 4개의 PEG 분자를 지니며, 보다 바람직하게는, 접합체는 단일 PEG 분자와 단일 안터페론 분자 사이에 있다. 페길화된 인터페론은 단일의 위치 이성체 또는 접합체 위치 이성체의 혼합물을 포함할 수 있는데, 예를 들어, PEG 분자는 개개의 인터페론 분자상에 상이한 아미노산 잔기에 공유적으로 부착된다. 예를 들어, 미국 특허 제5,951,974호는 PEG-인터페론 알파 접합체 위치 이성체의 혼합물의 제조를 기술하고 있으며, 여기서, 일부 이성체는 PEG와 인터페론 분자의 히스티딘 잔기 사이의 접합체이며, 혼합물중 다른 이성체는 PEG와 인터페론 라이신 잔기 사이의 접합체이고 여전히 다른 이성체는 PEG와 인터페론 분자의 아미노 말단 사이의 접합체이다. 바람직하게는, 본 발명의 제형의 페길화된 인퍼페론 성분은, 혼합물중 15% 이상, 및 더욱 바람직하게는 30% 이상이 단일 PEG 분자와 히스티딘 잔기에서의 단일 인터페론 분자 사이에 있는 위치 이성체의 혼합물을 포함한다.
접합체중 PEG 분자는, 분자량이 상이할 수 있다. 바람직하게는, PEG 분자는 1,000 내지 15,000 범위의 평균 분자량을 지닌다. 특히 바람직한 양태에서, 접합체는 예를 들면, 접합체중 PEG 분자의 평균 분자량이 약 12,000임을 의미하는 PEG12,000을 사용하여 제조한다.
본 발명에 사용된 페길화된 인터페론 접합체의 인터페론 부위는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 천연적으로 존재하는 인터페론 또는 재조합 인터페론일 수 있다. 본 발명의 제형에서 사용될 수 있는 천연 및 재조합 α-인터페론은 인터페론 α-nl [예를 들면, Sumiferon®, 수미토모(Sumitomo) 제조원], 인터페론 α-n3, 인터페론 α-2a [Roferon® A, 호프만-라로슈, 인코포레이티드(Hoffrnann-LaRoche, Inc.) 제조원], 인터페론 α-2b [INTRON® A, 쉐링-플라우 코포레이션(Schering-Plough Corp.) 제조원], 인터페론 α-2c[Berofor®, 베링거 인겔하임, 인코포레이티드(Boehringer Ingelheim, Inc.) 제조원], 및 컨센수스 인터페론[Infergen®, 인터뮨, 인코포레이티드(InterMune, Inc.) 제조원]을 포함한다. 본 발명을 실시하는데 적합한 β-인터페론 및 γ-인터페론은 인터페론 β-la[AVONEX®, 바이오겐 이덱(Biogen Idec) 제조원], 인터페론 β-lb[Betaseron®, 미국 캘리포니아주 리치몬드 소재의 베를렉스 래보러토리즈(Berlex Laboratories) 제조원] 및 인터페론 γ-lb [ACTIMMUNE®, 인터뮨, 인코포레이티드(InterMune, Inc.) 제조원]을 포함한다. 바람직한 인터페론은 인터페론 α-2a 및 인터페론 α-2b이다. 가장 바람직하게는, 인터페론 α-2b는 본 발명의 제형의 활성 성분을 제조하는데 사용된다.
PEG 및 인터페론 분자의 접합은 예를 들면, 미국 특허 제5,612,460호, 제5,711,944호 및 제5,951,974호에 기술된 바와 같이, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 접합 반응으로도 수행할 수 있다. 바람직하게는, PEG 분자는 우레탄 결합을 사용하여 인터페론 분자에 공유적으로 부착시킨다. 더욱 바람직하게는, 페길화된 인터페론은 미국 특허 제5,951,974호에 기술된 바와 같이, 인터페론을 메톡시폴리(에틸렌 글리콜)-석신이미딜 카보네이트(SC-PEG)와 pH 6.5에서 반응시켜 생성한다.
본 발명의 제형에서 사용하기 위한 가장 바람직한 페길화된 인터페론은 PEGn12000-인터페론 α-2b이다.
페길화된 인터페론 외에, 본 발명의 제형은 동결건조에 이용된 진공으로부터의 손상, 흡수 및 손실로부터 페길화된 인터페론을 보호하는 동결보호제를 포함한다. 동결보호제는 또한 동결-건조 과정동안 및 수득되는 동결건조시킨 분말에서 페길화된 인터페론을 안정화시키기 위해 및 용이하게 재구성가능한 케이크를 형성하기 위한 벌킹제로서 제공된다. 사용된 동결보호제의 양은 통상적으로 제형의 총 중량을 기준으로 한다. 하나의 양태에서, 동결보호제는 총 중량의 0.05% 내지 90%의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서, 제형은 제형의 총 중량의 0.05% 내지 50%, 및 더욱 바람직하게는 0.15% 내지 10%의 양의 동결보호제를 포함한다.
트레할로즈는 제형내 동결보호제의 총 중량의 60% 이상을 구성한다. 동결보호제는 트레할로즈를 60중량% 내지 100 중량%, 예를 들면, 65 중량%, 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85%, 90%, 95% 또는 100 중량%의 특정한 비율로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 트레할로즈는 통결보호제의 총 중량의 75% 이상을 구성한다. 더욱 바람직하게는, 동결보호제의 80 중량% 이상이 트레할로즈이며, 가장 바람직하게는, 트레할로즈는 동결보호제의 100%를 구성한다.
트레할로즈는 α,α-l,l 결합내 2개의 글루코즈 분자를 함유하는 이당류이다. 어떠한 형태의 트레할로즈도 본 발명의 제형을 제조하는데 사용하기에 적합한다. 바람직한 형태의 트레할로즈는 트레할로즈, 이수화물이다.
동결보호제에서 트레할로즈와 함께 사용될 수 있는 기타 제제는 사카라이드 및 슈크로즈와 같은 탄수화물, 만니톨과 같은 당 알코올, 트윈(Tween)과 같은 표면 활성제, 및 글리세롤 및 디메틸설폭사이드이다. 바람직한 동결보호제는 탄수화물이다. 바람직한 탄수화물을 이당류이다. 바람직한 이당류는 슈크로즈이다.
하나의 바람직한 양태에서, 제형은 60 mg/ml의 트레할로즈 이수화물 및 40 mg/ml의 슈크로즈를 동결보호제로서 함유하는 용액을 동결건조시켜 제조한다. 더욱 바람직한 양태에서, 용액은 80 mg/ml의 트레할로즈 이수화물 및 20 mg/ml의 슈크로즈를 동결보호제로서 포함한다. 여전히 더욱 바람직한 양태에서, 동결보호제는 90 mg/ml의 트레할로즈로 용액중에 존재하는 트레할로즈 이수화물로 이루어진다.
본 발명의 제형은 또한 제형의 pH를 4.5 내지 7.1로 유지시키기 위한 완충제를 함유한다. 바람직하게는, 완충제는 6.5 내지 7.1 사이의 pH를 유지하며, 가장 바람직하게는 pH 6.8을 유지한다. 바람직한 완충액은 동일한 질량의 인산나트륨 이염기성 무수물 및 인산나트륨 일염기성 일수화물을 포함하며, 제형중 이들 화합물의 총 농도는 0.005 내지 0.1 몰이다. 목적하는 pH 범위를 유지하기 위한 다른 적합한 완충액 시스템은 시트르산나트륨/스트르산 및 아세트산나트륨/아세트산을 포함한다.
본 발명의 제형은 또한 제형을 동결건조시키고 저장하는데 사용된 장비 및 용기의 스테인레스 강 및 유리 표면에 페길화된-인터페론이 흡착하는 것을 방지하기 위한 안정화제를 함유한다. 또한, 안정화제는, 페길화된 인터페론이 동결건조 및 저장동안 공기-물 및 얼음-물 표면에 노출하는 것을 최소화시킴으로써 페길화된 인터페론을 안정화시킬 수 있다. 하나의 예로서, 폴리소르베이트가 안정화제로서 유용하다. 폴리소르베이트 80은 바람직한 안정화제이다. 폴리소르베이트 80을 사용하는 경우, 바람직한 농도는 0.01 내지 1 mg/ml이다. 다른 적합한 안정화제는 폴리비닐 알코올(PVA) 및 PEG 300과 같은 표면활성제이며, 이는 동결건조된 제형에 사용된 용액의 용적의 <2%에서 사용될 수 있다.
본 발명의 제형을 제조하기 위해, 페길화된 인터페론, 동결보호제, 완충액 및 안정화제를 동결건조에 적합한 고체 성분의 농도를 달성하기 위해 선택된 양으로 주사용 수에 용해한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "주사용 수"는 입상체, 용해된 고체, 유기물, 무기물, 미생물 및 내독소 오염물에 대한 조절 표준을 충족시키는 멸균된 정제수를 의미한다.
모든 제형 성분이 용액속에 존재하게 되면, 용액은 동결건조기 내에서 사용하고 수득되는 동결건조된 분말을 저장하기에 적합한 유리 용기내로 분취(aliquoting)시킨다. 바람직한 용기는 바이알(vial) 및 카트리지이다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "바이알"은 평편하거나 약간 오목한 바닥, 짧은 목 및 마개용으로 설계된 평편한 플랜지(flange)를 지닌 작은 유리 용기를 말한다. 바이알은 일반적으로 동결건조기 챔버 트레이 또는 직접적인 열 전달용 선반에 직접 둔다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "카트리지" 및 "이중 챔버 카트리지"는 중간 마개로 분리된 2개의 챔버를 갖는 튜브-형 유리 용기를 언급하는데 상호교환적으로 사용된다. 하나의 챔버(활성 챔버)는 좁은 목을 지니며 스냅-온 마개(snap-on closure)로 밀폐된다. 다른 챔버(희석액 챔버)는 넓으며 말단 마개로 밀폐된다. 카트리지는 대개 카트리지를 직립으로 유지하는 매가진(magazine) 위에 위치하며, 이후 당해 매가진은 동결건조기 트레이/선반에 직접 위치한다. 카트리지는 열 전달용 동결건조기 트레이/선반 표면과 직접 접촉할 수 있거나 또는 직접 접촉할 수 없다.
본 발명의 페길화된 인터페론 제형을 함유하는 유리 용기는, 수분 함량이 3% 미만인 동결건조된 분말을 생산하기에 적합한 조건하에서 동결건조시킨다. 바람직하게는, 동결건조된 분말은, 수분 함량이 3% 미만이다. 바람직하게는, 동결건조된 분말은, 수분 함량이 0.5% 내지 2.5%이며, 더욱 바람직하게는 1% 내지 2%이다.
동결건조 조건은 또한 케이크 결손의 허용되는 수준을 달성하면서 목적하는 낮은 수분 함량을 유지하도록 선택한다. 본원에 사용된 것으로서, 어구 "케이크 결손"은, 붕괴, 수축, 두꺼워짐 또는 역용해(meltback)와 같은 하나 이상의 물리적 결손을 가진 케이크를 말한다. 일반적으로 동결-건조동안 제형의 과도한 가온에 기인하는 붕괴된 케이크는 생성물의 정밀함의 상실 및 불량한 안정성과 연관된다. 비효율적인 동결-건조 주기에 의해 유발되는 수축은 부분적인 또는 미세한 붕괴의 신호일 수 있으며 저장시 페길화된 인터페론의 불량한 안정성을 초래할 수 있다. 두꺼워짐은, 케이크의 상부가 얇은 필름 또는 딱지(crust)를 형성하고, 케이크 벌크로부터 분리되는 물리적 결함을 말한다. 역용해는 주로 제형의 불완전한 승화(고체로부터 기체 상태로의 변화)로 인한 케이크 붕괴의 일반적인 형태를 말한다. 역용해는 페길화된 인터페론 또는 습윤 포켓의 물리적 형태에 있어서의 변화와 연관되며, 이는 페길화된 인터페론의 불안정성 및 탈페길화를 초래할 수 있다. 바람직하게는, 동결건조된 분말내 이러한 유형의 케이크 결함의 비율은 50% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 여전히 더욱 바람직하게는 2% 미만, 및 가장 바람직하게는 1% 미만이다.
본 발명의 제형에서 트레할로즈의 사용은 적극적인 동결건조 조건을 허용함으로써 목적하는 낮은 수분 함량 및 최소의 케이크 결함을 지진 동결건조된 분말을 달성하도록 한다. 유리 용기를 동결건조기 속으로 로딩하는 것은 -55℃ 내지 5℃에서 주위 압력하에 수행할 수 있다. 로딩된 용기는 -55℃ 내지 -40℃의 온도에서 1 내지 4시간 동안 주위 압력에서 동결시킨 후, 주위 압력에서 4 내지 8시간 동안 -25℃ 내지 -15℃의 온도에서 어닐링(annealing)시켜 수행할 수 있다. 동결된 용액은 8 내지 100 밀리토르(mTorr), 바람직하게는 15 내지 30 mTorr의 압력에서 진공하에 2 단계로 건조시킨다. 제1 건조 단계는 15 내지 35시간 동안 -30℃ 내지 -15℃의 온도에서 수행할 수 있으며, 제2 건조 단계는 5 내지 10시간 동안 0 내지 5℃의 낮은 온도에서 시작하여 건조 기간 동안 40℃로 상승된 온도에서 수행할 수 있다. 동결건조된 분말을 함유하는 유리 용기를 제거(unloading)하는 것은 주위 압력 및 실온 이하에서 수행할 수 있다.
본 발명은, 이러한 동결건조 조건의 변형이 목적하는 특성을 지닌 동결건조된 분말을 생성할 것이라는 것을 고려하고 있다. 당해 분야의 숙련가들은 당해 분야에 공지된 고려사항을 바탕으로 하여 대체 동결건조 방법들을 용이하게 설계하고 시험할 수 있다[참조: 예를 들면, Tang 및 Pikal, Pharmaceutical Research, 21(2):191-200 (2004)]. 본 발명의 동결건조된 페길화된 인터페론 제형을 제조하기 위한 바람직한 동결건조는 하기 표 1에 요약되어 있다.
본 발명의 페길화된 인터페론 제형을 동결건조시키기에 바람직한 동결건조 주기
단계 조건 값
로딩 온도(℃) 압력(mTorr) 5 주위 압력
동결 온도(℃) 압력(mTorr) 시간(hrs) -50 주위 압력 2
어닐링 온도(℃) 압력(mTorr) 시간(hrs) -20 주위 압력 6
제1 건조 온도(℃) 압력(mTorr) 시간(hrs) -20 15 25
제2 건조 온도(℃) 압력(mTorr) 시간(hrs) 5 내지 40 15 6
제거(unloading) 온도(℃) 압력(mTorr) 5 주위 압력
바람직한 동결건조 주기는 적용가능한 단계들 사이에서 챔버의 온도를 변경시키는데 요구되는 시간을 포함하는, 완료시키는데 48시간 미만이 요구된다.
앞서의 기술에 따라 제조된 페길화된 인터페론 제형은 실온 이상에서 저장하는 동안 매우 안정하다. 하나의 양태에서, 40℃에서 30일 동안 저장한 후, 동결건조된 분말 중의 페길화되지 않은 인터페론의 양은 10% 미만, 바람직하게는 7.5% 미만, 및 가장 바람직하게는 5% 미만이다.
본 발명의 바람직한 제형은 카트리지 내에서 동결건조되며 본질적으로 67.5 μg, 108 μg, 162 μg 또는 202.5 μg의 양의 PEG12000-인터페론 알파-2b, 80 mg의 트레할로즈 이수화물, 1.013 mg의 이염기성 무수 인산나트륨, 1.013 mg의 일염기성 인산나트륨 탈수화물 및 0.0675 mg의 폴리소르베이트 80으로 이루어진다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "본질적으로 이루어진"은, 동결건조된 분말이 단지 특정 물질과, 제형의 생물학적 활성 또는 안정성에 실제적으로 영향을 미치지 않고, 수분 함량 또는 케이크 결함의 양과 같은 제형의 어떠한 구체적으로 청구된 특성에 실제적으로 영향을 미치지 않는 기타 물질을 함유함을 의미한다. 특히 바람직한 제형은 당해 단락에 나열된 성분으로 이루어진다.
본 발명의 페길화된 인터페론 제형은 암 및 기타 세포 증식 질환, 및 바이러스 감염과 같은 인터페론 치료요법에 유리하게 반응하는 상태 또는 질병을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 제형을 투여하기 위하여, 동결건조된 분말을 멸균 희석액, 바람직하게는 주사용 수 속에 재구성시킨 후, 치료학적 유효량의 재구성된 제형을 치료할 환자에게 주사한다.
동결보호제로서 다양한 양의 트레할로즈와 슈크로즈를 함유하는 페길화된 인터페론 용액을 제조하고 다양한 조건하에 유리 카트리지 속에서 동결건조시키고 수득되는 동결건조된 분말을 케이크 결함, 수분 함량 및 페길화된 인터페론의 안정성에 대해 시험하였다. 하기 표 2는 상기 표 1에 설정된 동결건조 조건을 사용하여 동결건조시킨, 이들 용액 중 4개의 조성을 기술한다.
/ 용액 a
성분 A B C O
PEG12000-인터페론 α-2b 100-300㎍/ml 100-300㎍/ml 100-300㎍/ml 100-300㎍/ml
인산나트륨 이염기성 무수물 1.5mg/ml 1.5mg/ml 1.5mg/ml 1.5mg/ml
인산나트륨 일염기성 일수화물 1.5mg/ml 1.5mg/ml 1.5mg/ml 1.5mg/ml
폴리소르베이트 80 0.1mg/ml 0.1mg/ml 0.1mg/ml 0.1mg/ml
슈크로즈 50mg/ml 20mg/ml 0mg/ml 80mg/ml
트레할로즈 탈수화물 50mg/ml 80mg/ml 90mg/ml 0mg/ml
a각각의 용액은 주사용 수 속에서 제조하였다.
동결건조 후(표 1에 설정된 동결건조 주기를 사용), 붕괴된 케이크, 두꺼워진 케이크(lidded cake), 심각하게 수축된 케이크 및 역용해로 인해 일반적으로 거부되는 케이크의 수를 측정하고 수분 함량을 측정하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
용액 O, A, B 및 C로부터 제조한 제형에 대한 케이크 거부율 %의 비교
제형 트레할로즈 (mg/ml) 슈크로즈 (mg/ml) 케이크 거부 % 습윤 %
O 0 80 100 nd
A 50 50 100 nd
B 80 20 44 ~3
C 90 0 10 ~2
주: "nd"는 측정되지 않았음을 의미한다.
표 3에서의 데이타로 입증되는 바와 같이, 동결보호제로서의 트레할로즈 단독 또는 슈크로즈와 배합된 트레할로즈를 사용하면, 케이크 결함(예를 들면, 붕괴, 수축, 두꺼워짐 및 역용해)의 감소로 인하여 케이크 거부율이 더 낮아졌다.
또한, 페길화된 인터페론의 안정성에 있어서 트레할로즈의 각종 농도의 영향은, 동결건조된 분말을 40℃에서 30일 동안 저장하는 경우 존재하는 탈페길화(예를 들면, 가수분해)의 수준에 상응하는, 자유 인터페론의 %을 측정함으로써 평가하였다. 당해 결과를 표 4에 나타내었다.
용액 O 및 C로부터 제조한 동결건조된 분말에서 자유 인터페론 %의 비교
시간(일) 자유 인터페론 %
90mg/ml의 트레할로즈 용액 C 트레할로즈를 포함하지 않는 용액 O
0.5ml 충전 0.7ml 충전 0.7ml 충전
0 1.96 1.91 nd
1 2.22 2.21 nd
5 2.83 2.9 nd
14 3.53 3.7 nd
21 4.18 4.03 nd
30 nd 5.19 16.5
주: 0.5ml 충전 또는 0.7ml 충전은 유리 카트리지속에서 동결건조된 용액의 양을 말한다; "nd"는 측정되지 않음을 의미한다.
표 4의 데이타에 의해 입증되는 바와 같이, 동결보호제로서 트레할로즈의 사용은 동결건조된 분말에서 페길화된 인터페론 α-2b의 감소된 탈페길화(가수분해)를 초래하였다.
다양한 공보가 본원에 인용되고 있으며, 이들의 기술내용은 이의 전체가 참조로 인용된다.

Claims (39)

  1. 페길화된 인터페론, 동결보호제, 완충액, 안정화제, 및 주사용 수를 포함하는 동결건조된 분말 제형을 제조하기 위한 용액으로서, 여기서 트레할로즈가 동결보호제의 60 중량% 이상을 구성하고, 완충액이 제형의 pH를 4.5 내지 7.1로 유지시키는, 동결건조된 분말 제형을 제조하기 위한 용액.
  2. 제1항에 있어서, 동결보호제가 슈크로즈를 추가로 포함하는 용액.
  3. 제1항에 있어서, 트레할로즈가 동결보호제의 70 중량% 이상을 구성하는 용액.
  4. 제1항에 있어서, 트레할로즈가 동결보호제의 80 중량% 이상을 구성하는 용액.
  5. 제1항에 있어서, 동결보호제가 트레할로즈로 이루어진 용액.
  6. 제5항에 있어서, 90mg/ml의 트레할로즈를 포함하는 용액.
  7. 제1항에 있어서, 완충액이 용액의 pH를 6.5 내지 7.1로 유지하는 용액.
  8. 제7항에 있어서, 완충액이 인산나트륨 이염기성 무수물 및 인산나트륨 일염기성 일수화물로 이루어진 용액.
  9. 제1항에 있어서, 안정화제가 폴리소르베이트인 용액.
  10. 제9항에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 용액.
  11. 제1항에 있어서, 페길화된 인터페론이 PEG 분자와 인터페론 알파 분자 사이의 공유 접합체로 이루어진 용액.
  12. 제11항에 있어서, PEG 분자가 인터페론 분자에 우레탄 결합으로 부착되어 있는 용액.
  13. 제12항에 있어서, 부착된 PEG 분자의 15% 이상이 인터페론 알파 분자의 히스티딘 잔기에 부착되어 있는 용액.
  14. 제13항에 있어서, 페길화된 인터페론 알파가 PEG12000-인터페론 알파-2b인 용액.
  15. 제14항에 있어서, 100 내지 300㎍/ml의 PEG12000-인터페론 알파-2b, 90mg/ml의 트레할로즈 탈수화물, 1.5mg/ml의 인산나트륨 이염기성 무수물, 1.5mg/ml의 인산나트륨 일염기성 일수화물, 0.1mg/ml의 폴리소르베이트 80 및 주사용 수로 이루어진 용액.
  16. 페길화된 인터페론, 동결보호제, 완충액, 안정화제 및 주사용 수를 포함하는, 용액을 동결건조시켜 제조한 동결건조된 분말로서, 여기서 트레할로즈가 동결보호제의 60 중량% 이상을 구성하고, 완충액이 용액의 pH를 4.5 내지 7.1로 유지하며, 동결건조된 분말의 수분 함량이 3% 미만인, 용액을 동결건조시켜 제조한 동결건조된 분말.
  17. 제16항에 있어서, 수분 함량이 2% 미만인 분말.
  18. 제17항에 있어서, 40℃에서 30일 동안 저장한 후 페길화되지 않은 인터페론이 10% 미만인 분말.
  19. 제17항에 있어서, 카트리지 속에서 동결건조된 분말.
  20. 제19항에 있어서, 용액이 100 내지 300㎍/ml의 PEG12000-인터페론 알파-2b, 90mg/ml의 트레할로즈 탈수화물, 1.5mg/ml의 인산나트륨 이염기성 무수물, 1.5mg/ml의 인산나트륨 일염기성 일수화물, 0.1mg/ml의 폴리소르베이트 80 및 주사용 수로 본질적으로 이루어진 분말.
  21. 제20항에 있어서, 동결건조가 하기 단계 및 조건 값을 포함하는 동결건조 주기를 사용하여 수행되는 분말:
    단계 조건 값 로딩 온도(℃) 압력(mTorr) 5 주위 압력 동결 온도(℃) 압력(mTorr) 시간(hrs) -50 주위 압력 2 어닐링 온도(℃) 압력(mTorr) 시간(hrs) -20 주위 압력 6 제1 건조 온도(℃) 압력(mTorr) 시간(hrs) -20 15 25 제2 건조 온도(℃) 압력(mTorr) 시간(hrs) 5 내지 40 15 6 제거 온도(℃) 압력(mTorr) 5 주위 압력
  22. 페길화된 인터페론, 동결보호제, 완충액, 안정화제, 및 주사용 수를 포함하며, 여기서 트레할로즈가 동결보호제의 60 중량% 이상을 구성하고 완충액은 제형의 pH를 4.5 내지 7.1로 유지시키는 용액을 제공하는 단계;
    당해 용액을 유리 용기 속에 위치시키는 단계; 및
    당해 용액을 수분 함량이 3% 미만인 동결건조된 분말을 제조하는 동결건조 주기를 사용하여 동결건조시키는 단계를 포함하여, 동결건조된 페길화된 인터페론 제형을 제조하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 유기 용기가 바이알인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 동결건조 주기가,
    -55℃ 내지 5℃의 온도에서 주위 압력하에 유리 용기를 동결건조기 속으로 로딩하는 단계;
    당해 유리 용기를 -55℃ 내지 -40℃의 온도에서 1 내지 4시간 동안 주위 압력에서 항온처리하여 유리 용기 속의 용액을 동결시키는 단계;
    동결된 용액을 함유하는 유리 용기를 주위 압력에서 4 내지 8시간 동안 -25℃ 내지 -15℃의 온도에서 항온처리하여 용액 중의 페길화된 인터페론을 어닐링시키는 단계;
    동결되고 어닐링된 용액을 진공하에 8 내지 100 밀리토르(mTorr)의 압력에서 15 내지 35시간 동안 -30℃ 내지 -15℃의 온도에서 수행하는 제1 건조 단계, 및 5 내지 10시간 동안 0 내지 5℃의 온도에서 시작하여 제2 건조 기간 동안에 40℃까지 상승시키는 온도에서 수행하는 제2 건조 단계를 사용하여 건조시키는 단계; 및
    유리 용기를 동결건조기로부터 주위 압력 및 25℃ 이하의 온도에서 제 거(unloading)하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 유리 용기가 카트리지이고 동결건조 주기가 하기 단계 및 조건 값을 포함하는 방법:
    단계 조건 값 로딩 온도(℃) 압력(mTorr) 5 주위 압력 동결 온도(℃) 압력(mTorr) 시간(hrs) -50 주위 압력 2 어닐링 온도(℃) 압력(mTorr) 시간(hrs) -20 주위 압력 6 제1 건조 온도(℃) 압력(mTorr) 시간(hrs) -20 15 25 제2 건조 온도(℃) 압력(mTorr) 시간(hrs) 5 내지 40 15 6 제거 온도(℃) 압력(mTorr) 5 주위 압력
  26. 페길화된 인터페론, 동결보호제, 완충액, 및 안정화제를 포함하는 동결건조된 분말을 유리 용기 속에 포함하는, 페길화된 인터페론 약물 제품으로서, 여기서 트레할로즈가 동결보호제의 60 중량% 이상을 구성하고, 완충액이 제형의 pH를 4.5 내지 7.1로 유지시키는, 페길화된 인터페론 약물 제품.
  27. 제26항에 있어서, 트레할로즈가 동결보호제의 80 중량% 이상을 구성하는, 페 길화된 인터페론 약물 제품.
  28. 제27항에 있어서, 동결보호제가 트레할로즈로 이루어진, 페길화된 인터페론 약물 제품.
  29. 제27항에 있어서, 유리 용기가 바이알인, 페길화된 인터페론 약물 제품.
  30. 제27항에 있어서, 완충액이 인산나트륨 이염기성 무수물 및 인산나트륨 일염기성 일수화물로 이루어지고 안정화제가 폴리소르베이트인, 페길화된 인터페론 약물 제품.
  31. 제30항에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인, 페길화된 인터페론 약물 제품.
  32. 제30항에 있어서, 페길화된 인터페론이 PEG 분자와 인퍼페론 알파 분자 사이에 공유결합으로 이루어지고, 여기서 PEG 분자가 인터페론 알파 분자에 우레탄 결합으로 부착되어 있는, 페길화된 인터페론 약물 제품.
  33. 제32항에 있어서, 부착된 PEG 분자의 15% 이상이 인터페론 알파 분자의 히스티딘 잔기에 부착되어 있는, 페길화된 인터페론 약물 제품.
  34. 제33항에 있어서, 유리 용기가 제1 및 제2 챔버를 지닌 카트리지이고, 여기서, 동결건조된 분말이 제1 챔버내에 존재하고 제2 챔버는 주사용 수를 포함하는, 페길화된 인터페론 약물 제품.
  35. 제34항에 있어서, 페길화된 인터페론 알파가 PEG12000-인터페론 알파-2b인, 페길화된 인터페론 약물 제품.
  36. 제35항에 있어서, 동결건조된 분말이 67.5 μg의 PEG12000-인터페론 알파-2b, 60.780 mg의 트레할로즈 이수화물, 1.013 mg의 이염기성 인산나트륨 무수물, 1.013 mg의 일염기성 인산나트륨 탈수화물 및 0.0675 mg의 폴리소르베이트 80으로 본질적으로 이루어진, 페길화된 인터페론 약물 제품.
  37. 제35항에 있어서, 동결건조된 분말이 108 μg의 PEG12000-인터페론 알파-2b, 60.780 mg의 트레할로즈 이수화물, 1.013 mg의 이염기성 인산나트륨 무수물, 1.013 mg의 일염기성 인산나트륨 탈수화물 및 0.0675 mg의 폴리소르베이트 80으로 본질적으로 이루어진, 페길화된 인터페론 약물 제품.
  38. 제35항에 있어서, 동결건조된 분말이 162 μg의 PEG12000-인터페론 알파-2b, 60.780 mg의 트레할로즈 이수화물, 1.013 mg의 이염기성 인산나트륨 무수물, 1.013 mg의 일염기성 인산나트륨 탈수화물 및 0.0675 mg의 폴리소르베이트 80으로 본질적으로 이루어진, 페길화된 인터페론 약물 제품.
  39. 제35항에 있어서, 동결건조된 분말이 202.5 μg의 PEG12000-인터페론 알파-2b, 60.780 mg의 트레할로즈 이수화물, 1.013 mg의 이염기성 인산나트륨 무수물, 1.013 mg의 일염기성 인산나트륨 탈수화물 및 0.0675 mg의 폴리소르베이트 80으로 본질적으로 이루어진, 페길화된 인터페론 약물 제품.
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