RU2573995C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая агонист гпп-1 и метионин - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая агонист гпп-1 и метионин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2573995C2 RU2573995C2 RU2012123739/15A RU2012123739A RU2573995C2 RU 2573995 C2 RU2573995 C2 RU 2573995C2 RU 2012123739/15 A RU2012123739/15 A RU 2012123739/15A RU 2012123739 A RU2012123739 A RU 2012123739A RU 2573995 C2 RU2573995 C2 RU 2573995C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition according
- exendin
- glp
- composition
- methionine
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Abstract
Группа изобретений раскрывает жидкую композицию, содержащую агонист ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемую соль и отличающуюся тем, что композиция содержит метионин, где композиция по существу не содержит гистидина и ЭДТА, и где агонист ГПП-1 присутствует в количестве от 0,01 мг/мл до 1,5 мг/мл, а также ее применение для лечения сахарного диабета и ожирения. Заявленная группа изобретений обладает высокой стабильностью. 8 н. и 21 з.п. ф-лы, 6 ил., 8 табл., 2 пр.
Description
Объектом настоящей заявки является жидкая композиция, содержащая агонист ГПП-1 и/или его фармакологически приемлемую соль и, необязательно, по меньшей мере один фармакологически приемлемый эксципиент, причем композиция отличается тем, что она содержит метионин.
Следующим объектом является композиция по изобретению для лечения сахарного диабета. Еще одним объектом является применение композиции по изобретению для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета. Следующим объектом настоящей заявки является способ получения композиции по изобретению, содержащей соединение в одной лекарственной форме агониста ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемой соли с метионином и, необязательно, по меньшей мере одним фармакологически приемлемым эксципиентом. Еще одним объектом является способ лечения пациента композицией согласно изобретению, содержащий введение композиции пациенту.
Обычные композиции соединений ГПП-1 содержат изотонизирующее вещество, буфер для установки значения pH и консервант.
WO2001/04156 (Zealand Pharmaceuticals) раскрывает жидкую композицию Ser39-эксендин-4(1-39)-NH2, гидрофосфата натрия и консервантов.
WO 2004/035623 (Zealand Pharmaceuticals) раскрывает жидкую композицию, содержащую стабилизированный эксендин, 50 мМ гистидина, 100-200 мМ сахарозы, маннита или другого приемлемого сахара, 20 мМ метионина, 20 мМ аспарагин-глутамина или Asp, c pH 5,3. Стабилизация осуществляется путем определенных модификаций аминокислотных структурных блоков эксендин-4(1-39), например, в позициях Gln13, Met14, Trp25 или Asn28.
WO 2005/021022 (Novo Nordisk) описывает жидкую композицию, содержащую ацетилированный ГПП-1, фенол в качестве консерванта, манит и глицерин в качестве изотонизирующего вещества и, необязательно, буфер.
WO 2006/051110 (Novo Nordisk) раскрывает жидкие композиции, содержащие лираглутид (соединение ГПП-1), полоксамер 188 или полоксамер 407 (Pluronic F-127) в качестве поверхностно-активного вещества, фенол, пропиленгликоль и фосфат натрия (pH 7,7). Добавление полоксамера-188 или полоксамера-407 ведет к стабилизации.
Эксендины представляют собой группу пептидов, которые могут снижать концентрацию глюкозы в крови. Эксендины имеют определенное сходство последовательности с ГПП-1(7-3,6) (53%, Goke et al. J. Biol. Chem. 268, 19650-55). Эксендин-3 и эксендин-4 стимулируют повышение продукции клеточного cAMP в ацинарных клетках поджелудочной железы морских свинок, взаимодействуя с рецепторами эксендина (Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18). Эксендин-3, в отличие от эксендина-4, вызывает увеличение выделения амилазы в ацинарных клетках поджелудочной железы. Эксендины действуют как агонисты ГПП-1.
Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) является эндокринным гормоном, который усиливает инсулиновую реакцию после перорального приема глюкозы или жира. Обычно ГПП-1 снижает концентрацию глюкагона, замедляет опорожнение желудка, стимулирует биосинтез (про)инсулина, повышает чувствительность к инсулину и стимулирует инсулинонезависимый биосинтез гликогена (Holst (1999), Curr. Med. Chem 6:1005, Nauck et al. (1997) Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 105: 187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811). Человеческий ГПП-1 содержит 37 аминокислотных остатка (Heinrich et al., Endocrinol. 115:2176 (1984), Uttenthal et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol. (1985) 61:472). Активные фрагменты ГПП-1 включают ГПП-1(7-36) и ГПП-1(7-37).
Эксендин-3, эксендин-4 и агонисты эксендина предлагались для лечения сахарного диабета и профилактики гипергликемии, причем они снижают двигательную функцию желудка и замедляют опорожнение желудка (US 5424286 и WO98/05351).
Аналоги эксендина могут характеризоваться замещениями аминогруппы и/или C-терминальным усечением естественной последовательности эксендина-4. Такие аналоги эксендина описаны в WO 99/07404, WO 99/25727 и WO 99/25728.
Твердофазный синтез AVE0010 описан в WO 01/0415,6 A1. AVE0010 имеет последовательность: desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2. Это вещество раскрыто в документе WO 01/04156 как SEQ ID NO:93:
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 (SEQ ID NO:1)
Эксендин-4 (39 AS) имеет последовательность:
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 (SEQ ID NO:2)
Эксендин-3 имеет последовательность (J. Bio. Chem., 267, 1992, 7402-7405):
H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 3)
ГПП-1 имеет последовательность:
H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2 (SEQ ID NO: 4)
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы повысить стабильность жидких композиций, содержащих агонист ГПП-1. В первую очередь следует улучшить физическую и химическую целостность. Эта задача была решена тем соединением в одной лекарственной форме агониста ГПП-1 с метионином.
Было найдено, что метионин способен повышать стабильность при хранении композиции, содержащей такой агонист ГПП-1, как AVE0010. Метионин не влияет на физическую целостность этих композиций.
Неожиданно было обнаружено, что добавлением метионина можно улучшить стабильность при хранении композиции согласно изобретению, уменьшив долю продуктов окисления метионина, высокомолекулярных белков и всех примесей. Эти параметры являются, по отдельности или вместе, мерой химической целостности композиций.
Далее, неожиданно было найдено, что биологическая активность композиций согласно изобретению повышалась при добавлении метионина.
Стабильность фармацевтически активных полипептидов может ухудшаться вследствие разных механизмов. Сюда входит pH, температура, свет и эффекты некоторых составляющих.
Ряд обычных составляющих композиций агонистов ГПП-1 может отрицательно влиять на химическую или/и физическую целостность и стабильность при хранении композиций, которые содержат агонист ГПП-1. Это, например, полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамер 188, хлорид бензалкония и лизин. Поэтому композиции согласно изобретению предпочтительно не содержат этих компонентов.
Объектом настоящего изобретения является жидкая композиция, содержащая агонист ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемую соль и, необязательно, по меньшей мере один фармакологически приемлемый эксципиент, причем композиция отличается тем, что она содержит метионин.
Композиция по изобретению предпочтительно содержит метионин в количестве от 0,5 мг/мл до 20 мг/мл, более предпочтительно в количестве от 1 мг/мл до 5 мг/мл. Может использоваться метионин D-форме. Равным образом может использоваться метионин в L-форме. Также могут использоваться смеси D-формы и L-формы в любых желаемых пропорциях.
В частности, композиция согласно изобретению не содержит ПАВов, таких, как полиолы, неполные простые и сложные эфиры многоатомных спиртов и простые и сложные эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов, такие, как эфиры глицерина и сорбита. Более конкретно, композиции согласно изобретению не содержат неполных простых и сложных эфиров глицерина и сорбита и простых и сложных эфиров жирных кислот и глицерина и сорбита, выбранных из группы, состоящей из Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®. Кроме того, композиции согласно изобретению не содержат, в частности, полиолов, выбранных из группы полипропиленгликолей, полиэтиленгликолей, полоксамеров, плюроников, тетроников. в частности, композиция согласно изобретению не содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из полисорбата и полоксамера.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, а предпочтительно совсем не содержит полисорбатов, как, например, полисорбата 20.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, а предпочтительно совсем не содержит полисорбата 80.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, а предпочтительно совсем не содержит полоксамеров, как, например, полоксамер 188.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит хлорида бензалкония.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит гистидина.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит ЭДТА, более конкретно натрий ЭДТА.
Композиция согласно изобретению может содержать одно или несколько веществ, которые обычно используются для буферирования pH (буферные вещества). Примерами таких буферных веществ являются ацетат, цитрат и фосфат, например, в количествах до 5 мг/мл, до 4 мг/мл, до 3 мг/мл или до 2 мг/мл.
Композиция согласно изобретению может также по существу не содержать таких буферных веществ. Равным образом, композиция по изобретению может совсем не содержать таких буферных веществ.
Композиция согласно изобретению может по существу не содержать цитрата, ацетата и/или фосфата или же совсем не содержать цитрата, ацетата и/или фосфата.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит гистидина и натрий ЭДТА.
Более конкретно, в композиции по изобретению не содержится инсулина.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь кислотный или физиологический pH. Кислотный диапазон pH предпочтительно соответствует pH 1-6,8, pH 3,5-6,8 или pH 3,5-5. Физиологический диапазон pH предпочтительно соответствует pH 2,5-8,5, более предпочтительно pH 4,0-8,5, еще более предпочтительно pH 4,0-6,0. Особенно предпочтительно pH составляет примерно 4,5. Для регулирования значений pH подходят физиологически безопасные разбавленные кислоты (типично HCl) или щелочи (типично NaOH).
Композиция по изобретению может включать подходящий консервант. Подходящими консервантами являются, например, фенол, м-крезол, бензиловый спирт и/или сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты. Предпочтителен м-крезол.
Кроме того, композиция по изобретению может содержать подходящие изотонизирующие вещества. Подходят, например, глицерин, декстроза, лактоза, сорбит, маннит, глюкоза, NaCl, соединения кальция или магния, такие, как CaCl2, и т.д. Концентрации глицерина, декстрозы, лактозы, сорбита, маннита и глюкозы обычно лежат в диапазоне 100-250 мМ, NaCl присутствует в концентрации до 150 мМ. Предпочтителен глицерин.
Композиция предназначена, в частности, для парентерального введения. Композиция по изобретению предпочтительно является композицией, годной для инъекций, более предпочтительно для подкожной инъекции. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению подходит для инъекций один раз в день.
В частности, композиция согласно изобретению имеет после хранения в течение 1 месяца, 2 месяцев, 4 месяцев или 6 месяцев при температуре +5°C или 25°C активность по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% от активности в начальный момент времени.
В настоящей заявке "активность" означает активность агониста ГПП-1, который используется в композиции по изобретению. Способы определения активности агониста ГПП-1 специалисту известны.
Предпочтительно, композиция согласно изобретению имеет биологическую активность агониста ГПП-1 после хранения в течение 6 месяцев при 25°C по меньшей мере 89% или по меньшей мере 90%. Композиция по изобретению предпочтительно имеет биологическую активность агониста ГПП-1 после хранения в течение 6 месяцев при 40°C по меньшей мере 45% или по меньшей мере 50%.
В частности, композиция по изобретению проявляет химическую целостность после хранения в течение 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев или 6 месяцев. Химическая целостность означает, более конкретно, что после хранения при температуре +5°C, 25°C или 40°C композиция содержит по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% активного вещества, имевшегося в исходный момент времени, в по существу химически неизменной форме.
Химическая целостность может означать химическую целостность агониста ГПП-1. Агонисты ГПП-1 могут содержать остаточный метиониновый остаток (например, позиция 14 в AVE0010). Химическая целостность агониста ГПП-1 означает, более конкретно, что предотвращается окисление этого метионинового остатка. При этом химическая целостность означает, в частности, что доля окисленного метионина по отношению ко всему содержанию метионина в агонисте ГПП-1 после хранения в течение 1, 2, 3, 4 или 6 месяцев меньше 0,7%, меньше 0,6%, меньше 0,5%, меньше 0,4% или меньше 0,3%. Хранение может быть реализовано, например, при 5°C, 25°C или 40°C. Предпочтительно хранение в течение 6 месяцев при 5°C, при этом доля окисленного метионина ниже 0,3%. Равным образом, предпочтительно хранение в течение 6 месяцев при 25°C, при этом доля окисленного метионина ниже 0,7%, ниже 0,6%, ниже 0,5%, ниже 0,4% или ниже 0,3%. Аналогично, предпочтительно хранение в течение 6 месяцев при 40°C, при этом доля окисленного метионина ниже 1%, ниже 0,7%, ниже 0,6%, ниже 0,5%, ниже 0,4% или ниже 0,3%.
Химическая целостность может означать максимально низкое содержание всех примесей в композиции по изобретению. В частности, полная доля примесей от полной массы агониста ГПП-1, присутствующего в композиции после хранения в течение 6 месяцев при 40°C, составляет менее 50%, менее 10% после хранения при 25°C или/и менее 1,8% после хранения при 5°C.
Химическая целостность может означать как можно меньшее содержание белков высокого молекулярного веса в композиции по изобретению. В частности, доля высокомолекулярных белков от полной массы агониста ГПП-1, присутствующего в композиции после хранения в течение 6 месяцев при 40°C, ниже 5%, ниже 4%, ниже 3% или ниже 2%. В частности, доля высокомолекулярных белков от полной массы агониста ГПП-1, присутствующего в композиции после хранения в течение 6 месяцев при 25°C, составляет менее 0,8%, менее 0,7% или менее 0,6%.
В частности, композиция по изобретению проявляет физическую целостность после хранения в течение 1 месяца, 2 месяцев, 4 месяцев или 6 месяцев. Физическая целостность означает, более конкретно, что после хранения при температуре +5°C, 25°C или 40°C композиция содержит по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% активного вещества, присутствовавшего в начальный момент времени, в по существу неизменной форме.
Физическая целостность может означать целостность агониста ГПП-1. Более конкретно, физическая целостность означает, что агонист ГПП-1 не образует агрегатов, например, таких, как фибриллы.
Агонист ГПП-1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из эксендина-3 и его аналогов и производных, эксендина-4 и его аналогов и производных, причем более предпочтительно агонист ГПП-1 выбран из группы, состоящей из AVE0010 и эксендина-4.
Эксендин-3, аналоги и производные эксендина-3, эксендин-4 и аналоги и производные эксендина-4 можно обнаружить в документах WO 01/04156, WO 98/30231, US 5424286, заявке EP 99 6100434 и в WO 2004/005342. Эти документы введены здесь ссылкой. Описанные в этих документах эксендин-3, эксендин-4 и их аналоги и производные могут быть синтезированы описываемыми здесь способами, причем при необходимости по окончании процесса проводятся модификации.
Последовательности AVE0010 (SEQ ID NO:1), эксендина-4 (SEQ ID NO:2) и эксендина-3 (SEQ ID NO:3) обнаруживают высокую степень сходства. Последовательности AVE0010 и эксендина-4 идентичны в позициях 1-37. Последовательность 1-39 эксендина-4 в 37 из 39 позиций (94%) идентична последовательности эксендина-3 в позициях 48-86. С привязкой к последовательностям, специалист сможет легко преобразовать указанные здесь позиции, которые относятся к определенной последовательности (например, к последовательности AVE0010 или эксендина-4), в другие последовательности.
В частности, аналоги и производные эксендина-3 или/и эксендина-4 содержат модифицированную аминокислотную последовательность. Например, отдельные аминокислоты могут быть удалены (например, desPro36, desPro37, desAsp28, desMet(O)14 в эксендине-4 и соответствующие позиции в эксендине-3). Аналогично, отдельные позиции могут быть заменены (например, Met(O)14, Trp(O2)25, IsoAsp28, Asp28Pro38 в эксендине-4 и соответствующих позициях в эксендине-3), причем могут также использоваться ненатуральные аминокислоты, такие, как Met(O) (метионинсульфоксид или метионинсульфон), Trp(O2) (N-формилкинуренин) или/и IsoAsp (β-аспартат или изоаспартат). Ненатуральные аминокислоты могут быть легко введены в последовательность в форме соответствующих аминокислотных структурных блоков.
Кроме того, можно модифицировать C-терминус или/и N-терминус, например, посредством дополнительной последовательности, такой, как -(Lys)-, -(Lys)2-, -(Lys)3-, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-, причем предпочтительны -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-. Карбоксильная группа в C-терминусе предпочтительно модифицируется в амидную группу (-NH2). При необходимости модификация C-терминуса или/и N-терминуса проводится как дополнительный этап по завершении синтеза.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены на следующем этапе по завершении циклов синтеза способа по изобретению. Получение фармацевтически приемлемых солей пептидов специалисту известно. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является ацетат.
Агонист ГПП-1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из эксендина-4, аналогов и производных эксендина-4 и их фармакологически приемлемых солей.
Следующим предпочтительным агонистом ГПП-1 является аналог эксендина-4, выбранный из группы, состоящей из:
H-desPro36-эксендин-4-Lys6-NH2,
H-des(Pro36,37)-эксендин-4-Lys4-NH2,
H-des(Pro36,37)-эксендин-4-Lys5-NH2
и их фармакологически приемлемых солей.
Следующим предпочтительным агонистом ГПП-1 является аналог эксендина-4, выбранный из группы, состоящей из:
desPro36[Asp28]эксендин-4(1-39),
desPro36[IsoAsp28]эксендин-4(1-39),
desPro36[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39),
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]эксендин-4(1-39),
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-2(1-39),
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]эксендин-2(1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]эксендин-4(1-39)
и их фармакологически приемлемых солей.
Следующим предпочтительным агонистом ГПП-1 является аналог эксендина-4, выбранного из группы, описанной в предыдущем абзаце, у которого к С-терминусу присоединен пептид -Lys6-NH2 аналогов of эксендин-4.
Следующий предпочтительный агонист ГПП-1 является аналог эксендина-4, выбранный из группы, состоящей из:
H-(Lys)6-desPro36[Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
desMet(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2
и их фармакологически приемлемых солей.
Равным образом агонист ГПП-1 может быть выбран из группы, состоящей из ГПП-1 и аналогов и производных ГПП-1. Следующий предпочтительный агонист ГПП-1 выбран из группы, состоящей из Arg34,Lys26(Nε(γ-глутамил(Nα-гексадеканоил)))ГПП-1(7-37) [лираглутид] и его фармакологически приемлемой соли.
Следующим предпочтительным агонистом ГПП-1 является AVE0010. AVE0010 имеет последовательность desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (SEQ ID NO:1). Равным образом, предпочтительны фармакологически приемлемые соли AVE0010.
Агонист ГПП-1, например, AVE0010, используется, в частности, в количестве от 0,01 мг/мл до 0,5 мг/мл или от 0,05 мг/мл до 1,5 мг/мл.
В одном частном варианте осуществления композиция по изобретению содержит следующие составляющие:
(a) desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (например, примерно 0,1 мг/мл),
(b) ацетат натрия тригидрат (примерно 3,5 мг/мл),
(c) м-крезол (примерно 2,7 мг/мл),
(d) L-метионин (примерно 3 мг/мл),
(e) 85%-ый глицерин (примерно 18 мг/мл),
(f) соляная кислота примерно 0,1 н, если требуется установить pH примерно 4,5,
(g) раствор NaOH примерно 0,1 н, если требуется установить pH примерно 4,5, и
(h) вода.
Более конкретно, композиция по изобретению состоит из компонентов, указанных в пунктах (a)-(h).
В настоящей заявке "примерно" означает, что компонент может находиться в композициях согласно изобретению, например, в пределах диапазона ±10, ±20 или ±30% от указанных значений.
Если композиция по изобретению содержит более одного агониста ГПП-1, то эти агонисты ГПП-1 выбираются независимо друг от друга.
Подходящей упаковкой для композиции согласно изобретению является, например, шприц или стеклянная емкость, подходящим образом закупоренная, из которой по потребности можно отбирать отдельные терапевтически эффективные дозы. Равным образом для введения подходят шприцы карандашного типа (карандаши, ручки), которые содержат емкость (например, картридж), содержащую фармацевтическую композицию по изобретению.
Следующим объектом изобретения является способ лечения пациента композицией по изобретению, содержащий введение композиции пациенту.
Композиция согласно изобретению предназначена для лечения, в первую очередь, сахарного диабета, более конкретно для лечения сахарного диабета типа I или типа II. Следующими возможными показаниями являются симптомы, связанные с сахарным диабетом. Предпочтительно, композиция согласно изобретению применяется для контроля концентрации глюкозы в плазме натощак, после приема пищи или/и после всасывания, для улучшения толерантности к глюкозе, для предупреждения гипогликемии, для предотвращения функциональной потери β-клеток поджелудочной железы, для снижения веса или/и для недопущения повышения веса.
Следующим объектом изобретения является применение композиции по изобретению для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета, в частности, первого или второго типа, или/и связанных с ним симптомов, как описано здесь.
Следующим объектом изобретения является способ получения композиции по изобретению, содержащий соединение в одной лекарственной форме агониста ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемой соли с метионином и, необязательно, по меньшей мере одним фармакологически приемлемым эксципиентом.
Следующим объектом изобретения является применение композиции по изобретению вместе с введением метморфина, сульфонилмочевины или глитазонов, инсулина/производного инсулина длительного действия и/или их комбинации, в частности, как дополнительной терапии при применении метморфина.
Следующим объектом изобретения является применение композиции по изобретению пациентами, у которых уровень сахара в крови невозможно контролировать в достаточной степени приемом метморфина, сульфонилмочевины или глитазонов, инсулина/производного инсулина длительного действия и/или их комбинации.
Следующим объектом изобретения является применение композиции по изобретению пациентами с диабетом II типа в качестве добавки к диете для улучшения регулирования/контроля уровня сахара в крови.
Более конкретно, композиция содержит desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010), лираглутид и/или фармакологически приемлемую соль вместе с метионином и/или фармакологически приемлемой солью.
В частности, в качестве производного инсулина длительного действия можно назвать Lantus®, NεB29-тетрадеканоил (B30)человеческого инсулина или Insuman®.
Особенно предпочтительна дополнительная терапия с метморфином, и/или инсулином/производным инсулина длительного действия, и/или его фармакологически приемлемой соли для лечения диабета II типа и/или ожирения, в частности, у пациентов моложе 50 лет и/или у тех, кто имеет индекс массы тела по меньшей мере 30.
В настоящем изобретение дополнительная терапия включает, в частности, лечение диабета второго типа метморфином и AVE0010. Метморфин и AVE0010 могут вводиться с временным интервалом 24 часа. Метморфин и AVE0010 могут вводиться каждый один раз в сутки. Метморфин и AVE0010 могут вводиться разными способами. Метморфин может вводиться перорально, а AVE0010 подкожно.
Пациенты, получающие дополнительное лечение согласно изобретению, могут иметь уровень гликогемоглобина HbA1c от 7% до 10%. Их возраст предпочтительно составляет от 18 до 50 лет.
Применение в дополнительной терапии согласно изобретению применимо прежде всего к пациентам, у которых диабет второго типа невозможно в достаточной мере контролировать одним метморфином.
В частности, метморфин вводится следующим образом: по меньшей мере 1,0 г/сут, предпочтительно по меньшей мере 1,5 г/сут в течение 3 месяцев.
Далее изобретение поясняется на следующих примерах и фигурах.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 и 2 показывают процентное содержание окисленного метионина Met(ox) от полного содержания метионина в AVE0010 после хранения при разных температурах. 1: исходный момент времени t0. 2: хранение в течение 1 месяца. 3: хранение в течение 3 месяцев. 3: хранение в течение 6 месяцев. Фиг. 1: серия 894. Фиг. 2: серия 897.
Фиг. 3 и 4 показывают процентное содержание примесных белков высокого молекулярного веса (по отношению к AVE0010) после хранения при разных температурах. 1: исходный момент времени t0. 2: хранение в течение 1 месяца. 3: хранение в течение 3 месяцев. 3: хранение в течение 6 месяцев. Фиг. 3: серия 894. Фиг. 4: серия 897.
Фиг. 5 и 6 показывают процентное содержание всех примесей (по отношению к AVE0010) после хранения при разных температурах. 1: исходный момент времени t0. 2: хранение в течение 1 месяца. 3: хранение в течение 3 месяцев. 3: хранение в течение 6 месяцев. Фиг. 5: серия 894. Фиг. 6: серия 897.
Пример 1
Жидкая композиция, содержащая AVE0010 и метионин
Целью исследования было оценить химическую или/и физическую стабильность композиций соединения AVE0010 (раствор для инъекции, 0,1 мг/мл) с и без метионина, когда продукт находился в картриджах в условиях длительного хранения и в ускоренных условиях до 6 месяцев.
Испытывались следующие композиции:
Композиция A (2 параллельных серии: AVE0010_09894_A и AVE0010_09897_A)
Вещество | Спецификация согласно фармакопее | Количество на блок |
AVE0010 | Sanofi-Aventis | 0,10 мг |
ацетат натрия тригидрат | Евр.Фарм./Пат. США | 3,50 мг |
м-крезол | Евр.Фарм./Пат. США | 2,70 мг |
85%-ый глицерин | Евр.Фарм./Пат. США | 18,00 мг |
соляная кислота 0,1 н | Евр.Фарм./Пат. США | до pH 4,5 |
раствор NaOH 0,1 н | Евр.Фарм./Пат. США | до pH 4,5 |
вода для инъекции (WfI) | Евр.Фарм./Пат. США | до 1,0 мл |
Композиция B (2 параллельных серии: AVE0010_09894_B и AVE0010_09897_B)
Вещество | Спецификация согласно фармакопее | Количество на одну |
AVE0010 | Sanofi-Aventis | 0,10 мг |
ацетат натрия тригидрат | Евр.Фарм./Пат. США | 3,50 мг |
м-крезол | Евр.Фарм./Пат. США | 2,70 мг |
L-метионин | Евр.Фарм./Пат. США | 3,00 мг |
85%-ый глицерин | Евр.Фарм./Пат. США | 18,00 мг |
соляная кислота 0,1 н | Евр.Фарм./Пат. США | до pH 4,5 |
раствор NaOH 0,1 н | Евр.Фарм./Пат. США | до pH 4,5 |
вода для инъекции (WfI) | Евр.Фарм./Пат. США | до 1,0 мл |
Композиции хранились в блоках, которые предназначаются для клинических исследований и для продажи.
Компонент | Описание |
Картридж для шприца-ручки | Картридж 3 мл, бесцветный, тип I стекло (Евр.Фарм.), номер SAP 100922 |
Отбортованная крышка и вложенная в нее серая уплотнительная шайба | 7,5 мм Отбортованная крышка: алюминий Уплотнительная шайба (снаружи): изопреновый каучук, материал номер 7773/35 Уплотнительная шайба (внутри): бромбутиловый каучук, материал номер 4780/40 Тип I - герметизация (Евр.Фарм./Пат. США) номер SAP 164571 |
Поршневая пробка | 9,2×11 мм бромбутиловый каучук, черный номер SAP 120521 |
Длительность хранения, условия хранения, временные параметры испытаний в следующей таблице.
Условия | Период испытания (месяцы) | |||
0 | 1 | 3 | 6 | |
Длительное хранение | ||||
+5±3°C | x | x | x | x |
Ускоренные условия (температура, влажность) | ||||
+25±2°C/60±5% RH | x | x | x | |
+40±2°C/75±5% RH | x | x | x |
Лекарственные формы хранили в лежачем положении. RH означает относительную влажность. Момент времени 0 соответствует началу хранения. Результаты измерения в нулевой момент времени используются как эталон для всех условий тестирования. Во время исследований образцы хранились при +5±3°C.
Физическая и химическая стабильность хранившихся композиций определяется посредством следующих тестов:
- Описание
- Прозрачность раствора и его цвет
- pH
- Химическая стабильность (чистота и примеси, определено по ВЭЖХ), в частности, доля продуктов окисления и полная доля примесей)
- Высокомолекулярные белки, определено по HPSEC
- Видимые частицы
- Биологическая активность композиций
Результаты
Композиции исследовали по отдельности для параллельных серий (894 и 897) в отношении следующих параметров:
Биологическая активность AVE0010 . При 5°C и 25°C активность после 6 месяцев составляла по меньшей мере 96% от исходной активности. Активности композиций по изобретению были выше, чем активности сравнительных композиций. При 40°C активность после 6 месяцев в отсутствие метионина составляла примерно 43%. В присутствии метионина активность составляла примерно 51%, то есть была выше, чем в отсутствие метионина.
Продукты окисления. Измерения проводились на приборе ВЭЖХ (тип: alliance) от Water Systems, причем использовался метод 100%-ной площади пика. Для разделения применялся градиент 0,1% TFA и ацетонитрила в качестве подвижной фазы и колонка C18 с обращением фаз (Jupiter) в качестве стационарной фазы. При 5°C доля окисленного метионина Met(ox) в AVE0010 в отсутствие метионина составляла 0,3%. При 25°C эта доля составляла 0,6-0,8%, и при 40°C 1,3%. Когда композиция содержала метионин, доля окисленного метионина была заметно меньше. При всех условиях эксперимента она составляла не более 0,2%. Так, при 25°C доля составляла всего примерно от 1/4 до 1/3 от содержания в отсутствие метионина, а при 40°C даже всего примерно 1/6 (см. фиг. 1 и 2).
Высокомолекулярные белки. При 5°C их доля составляла от 0,1 до 0,3% и оставалась по существу неизменной в продолжение всего периода хранения. При 25°C доля повышалась в отсутствие метионина до 0,9 и 1,3%, соответственно. В присутствии метионина их доля составляла 0,4-0,5%, то есть более чем вполовину меньше. При 40°C доля составляла в отсутствие метионина 5,4% и 6,2%, соответственно, тогда как в присутствии метионина она составляла всего 1,6 и 1,7%, соответственно, то есть была заметно ниже (см. фиг. 3 и 4).
Все примеси. При 5°C полное содержание примесей незначительно повышалось в течение периода хранения 6 месяцев с 1,2 до 1,8 или до 1,9% (в отсутствие метионина). Когда метионин присутствовал, повышение было несколько меньше. При 25°C наблюдалось повышение до 10,6% и 11,8%, соответственно. В присутствии метионина эти значения лежали ниже 10%. При 40°C доля повышалась до 54% (без метионина). Когда метионин присутствовал, доля примесей составляла всего примерно 47% (см. фиг. 5 и 6).
Процентные величины представляют собой содержание (процентная доля примесей) продуктов окисления, всех примесей и высокомолекулярных белков (HMWP).
Все величины определяли по ВЭЖХ так называемым 100%-ным методом. При этом речь идет, в частности, об обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка C18), в которой для подвижной фазы применялся градиентный метод:
a) 0,1% TFA, 15% ACN и b) 0,1% TFA, 75% ACN.
Обнаружение на 215 нм (УФ)
Высокомолекулярные белки (HMWP) детектировали методом высокоэффективной эксклюзионной хроматографии (HPSEC), описанным в Европейской Фармакопее 6.0 для пригодных для инъекций препаратов инсулина.
Данные сведены в следующих таблицах.
Средние значения: AVE0010_09_894_A+B | ||||||||
AVE0010_09_894_A | AVE0010_09_894_B | |||||||
5°C | t0 | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. | t0 | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. |
Примеси, всего | 1,2 | 1,5 | 2,1 | 1,8 | 1,1 | 1,3 | 1,5 | 1,7 |
Тестируемый AVE0010 | 101,5 | 99,6 | 98,0 | 97,8 | 101,1 | 100,5 | 99,4 | 98,6 |
Высокомолекулярные белки | 0,3 | 0,3 | 0,4 | 0,3 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,3 |
Продукты окисления | 0,3 | 0,4 | 0,4 | 0,3 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 |
25°C | t0 | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. | t0 | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. |
Примеси, всего | 1,2 | 3,0 | 6,4 | 11,8 | 1,1 | 2,5 | 5,7 | 9,8 |
Тестируемый AVE0010 | 101,5 | 97,9 | 94,0 | 88,6 | 101,1 | 98,7 | 94,8 | 90,9 |
Высокомолекулярные белки | 0,3 | 0,4 | 0,6 | 1,3 | 0,2 | 0,3 | 0,3 | 0,5 |
Продукты окисления | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,8 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
40°C | t0 | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. | t0 | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. |
Примеси, всего | 1,2 | 13,4 | 34,3 | 54,1 | 1,1 | 12,1 | 30,4 | 46,8 |
Тестируемый AVE0010 | 101,5 | 87,1 | 66,6 | 42,5 | 101,1 | 88,8 | 70,8 | 50,9 |
Высокомолекулярные белки | 0,3 | 1,0 | 2,6 | 6,2 | 0,2 | 0,5 | 0,9 | 1,7 |
Продукты окисления | 0,3 | 0,6 | 0,9 | 1,3 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
Средние значения: AVE0010_09_897_A+B | ||||||||
AVE0010_09_897_A | AVE0010_09_897_B | |||||||
5°C | t0 | 1мес. | 3 мес. | 6 мес. | t0 | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. |
Примеси, всего | 1,2 | 1,6 | 1,8 | 1,9 | 1,0 | 1,3 | 1,5 | 1,7 |
Тестируемый AVE0010 | 99,2 | 98,2 | 97,5 | 96,7 | 99,5 | 99,2 | 98,0 | 97,1 |
Высокомолекулярные белки | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
Продукты окисления | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
25°C | t0 | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. | t0 | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. |
Примеси, всего | 1,2 | 3,3 | 6,7 | 10,6 | 1,0 | 2,7 | 5,8 | 9,1 |
Тестируемый AVE0010 | 99,2 | 96,6 | 92,8 | 87,4 | 99,5 | 97,8 | 93,6 | 90,0 |
Высокомолекулярные белки | 0,1 | 0,2 | 0,5 | 0,9 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,4 |
Продукты окисления | 0,3 | 0,4 | 0,5 | 0,6 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
40°C | t0 | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. | t0 | 1 мес. | 3 мес. | 6 мес. |
Примеси, всего | 1,2 | 13,1 | 33,5 | 53,9 | 1,0 | 11,8 | 29,8 | 47,0 |
Тестируемый AVE0010 | 99,2 | 86,8 | 66,5 | 42,6 | 99,5 | 88,0 | 70,7 | 51,0 |
Высокомолекулярные белки | 0,1 | 0,8 | 2,2 | 5,4 | 0,1 | 0,4 | 0,9 | 1,6 |
Продукты окисления | 0,3 | 0,5 | 0,8 | 1,3 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
Заключение
Содержание продуктов окисления, высокомолекулярных белков и полное содержание примесей являются, по отдельности или вместе, мерой химической целостности композиций. Из описанных выше результатов с типичными композициями следует, что жидкие композиции по изобретению, содержащие
- агонист ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемую соль (более конкретно AVE0010 или/и его фармакологически приемлемую соль),
- необязательно, по меньшей мере один фармакологически приемлемый эксципиент
- и метионин,
имеют улучшенную стабильность или/и химическую целостность. Доля окисленного метионина, всех примесей и высокомолекулярных белков в композициях по изобретению ниже, чем в сравнительных композициях. Композиции по изобретению (серии 894_B и 897_B) отличаются от сравнительных композиций (серии 894_A и 897_A) присутствием метионина. Следовательно, улучшенную стабильность или/и химическую целостность можно объяснить наличием метионина в композициях согласно изобретению.
Пример 2
В следующем эксперименте изучалось, как действуют натрий ЭДТА и гистидин в композиции согласно изобретению.
Композиция B (как в примере 1)
Вещество | Спецификация согласно фармакопее | Количество на блок |
AVE0010 | Sanofi-Aventis | 0,10 мг |
ацетат натрия тригидрат | Евр.Фарм./Пат. США | 3,50 мг |
м-крезол | Евр.Фарм./Пат. США | 2,70 мг |
L-метионин | Евр.Фарм./Пат. США | 3,00 мг |
85%-ый глицерин | Евр.Фарм./Пат. США | 1,8,00 мг |
соляная кислота 0,1н | Евр.Фарм./Пат. США | до pH 4,5 |
раствор NaOH 0,1н | Евр.Фарм./Пат. США | до pH 4,5 |
вода для инъекции (WfI) | Евр.Фарм./Пат. США | до 1,0 мл |
Композиция C
Вещество | Спецификация согласно фармакопее | Количество на блок |
AVE0010 | Sanofi-Aventis | 0,10 мг |
ацетат натрия тригидрат | Евр.Фарм./Пат. США | 3,50 мг |
натрий ЭДТА | Евр.Фарм./Пат. США | 1,00 мг |
м-крезол | Евр.Фарм./Пат. США | 2,70 мг |
L-метионин | Евр.Фарм./Пат. США | 3,00 мг |
L-гистидин | Евр.Фарм./Пат. США | 3,10 мг |
85%-ый глицерин | Евр.Фарм./Пат. США | 18,00 мг |
соляная кислота 0,1н | Евр.Фарм./Пат. США | до pH 4,5 |
раствор NaOH 0,1н | Евр.Фарм./Пат. США | до pH 4,5 |
вода для инъекции (WfI) | Евр.Фарм./Пат. США | до 1,0 мл |
Согласно стандартному планированию эксперимента, кроликов обрабатывали композицией B или C или солевым раствором подкожно (s.c.) или внутримышечно (i.m.). В каждом случае половину кроликов умерщвляли через 24 часа или 120 часов, чтобы гистологически определить острые или подострые эффекты введения. Кроме того, определяли, происходит ли восстановление/регенерация возможных изменений.
При подкожных инъекциях композиции C животные обнаруживали через 24 часа, в отличие от контрольного солевого раствора, воспалительную реакцию, от легкой до умеренной, в подкожной соединительной ткани. Через 120 часов после подкожной инъекции наблюдалась четкая тенденция к восстановлению наблюдаемых изменений путем фибробластной реакции. Таким образом, совместимость можно еще считать умеренной (а не несовместимой).
В случае композиции B животные после подкожной инъекции не обнаруживали никакой или обнаруживали лишь минимальную разницу с контрольным солевым раствором (хорошая совместимость).
После внутримышечной инъекции композиции C животные проявляют мышечный некроз (многоочаговый или рассеянный), четко отличимый от контрольных солевых растворов, в которых только место инъекции было видно как четко ограниченная некротическая зона. В случае композиции C через 120 часов наблюдалась минерализация некротической мышечной ткани, видимая даже при аутопсии животных. Хотя небольшая или очаговая минерализация в разных местах не является для кроликов необычной, минерализация после инъекции композиции C была четко связана с зонами некроза. Таким образом, обратимость поражений, вызванных инъекцией, является более чем сомнительной. Основываясь на этих данных, композиция C после внутримышечной инъекции у кроликов была оценена как несовместимая.
Композиция B после внутримышечной инъекции обнаруживает хорошую совместимость (никакой или минимальная разница с солевым контролем).
Из этих данных следует, что композиция B имеет, по сравнению с композицией C, улучшенную совместимость при внутримышечном или подкожном введении. Подкожная инъекция является предпочтительным способом введения описанных в настоящей заявке композиций, содержащих агонист ГПП-1, более конкретно AVE0010.
Таким образом, композиции согласно изобретению, которые содержат агонист ГПП-1, в частности, AVE0010, могут не содержать ЭДТА или/и гистидина. Равным образом, композиции согласно изобретению могут по существу не содержать ЭДТА и гистидина.
Claims (29)
1. Жидкая композиция для лечения сахарного диабета у пациента, содержащая агонист ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемую соль и, отличающаяся тем, что композиция содержит метионин, где композиция по существу не содержит гистидина и ЭДТА, и где агонист ГПП-1 присутствует в количестве от 0,01 мг/мл до 1,5 мг/мл.
2. Жидкая композиция по п. 1, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фармакологически приемлемый эксципиент.
3. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит фармакологически приемлемый консервант, в частности, м-крезол.
4. Жидкая композиция по пп. 1, 2 или 3, отличающаяся тем, что она содержит глицерин.
5. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет рН в диапазоне от 3,5 до 5.
6. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит метионин в количестве от 0,5 мг/мл до 20 мг/мл, предпочтительно от 1 мг/мл до 5 мг/мл.
7. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что агонист ГПП-1 выбран из группы, состоящей из ГПП-1 и его аналогов и производных, эксендина-3 и его аналогов и производных, эксендина-4 и его аналогов и производных, причем агонист ГПП-1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 и эксендина-4, где аналоги содержат модифицированную аминокислотную последовательность.
8. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит следующие компоненты:
(a) desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
(b) ацетат натрия,
(c) м-крезол,
(d) L-метионин,
(e) 85%-ый глицерин и
(h) воду.
(a) desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
(b) ацетат натрия,
(c) м-крезол,
(d) L-метионин,
(e) 85%-ый глицерин и
(h) воду.
9. Жидкая композиция по п. 8, где, если требуется установить рН примерно 4,5, композиция дополнительно содержит примерно 0,1 н соляную кислоту.
10. Жидкая композиция по п. 8, где, если требуется установить рН примерно 4,5, композиция дополнительно содержит раствор примерно 0,1 н NaOH.
11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она является композицией, годной для инъекций.
12. Композиция по п. 1 для лечения сахарного диабета.
13. Применение композиции по любому из пп. 1-12 для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета.
14. Применение по п. 13, где сахарный диабет представляет собой диабет второго типа.
15. Применение по п. 13 для введения пациенту один раз в день.
16. Применение композиции по пп. 1-12 для введения пациентам с диабетом II типа как дополнение к диете, чтобы улучшить контроль уровня сахара в крови.
17. Применение композиции по пп. 1-12 для введения пациенту один раз в день.
18. Способ получения композиции по любому из пп. 1-12, включающий соединение в одной лекарственной форме агониста ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемой соли с метионином.
19. Способ по п. 18, в котором способ дополнительно включает добавление по меньшей мере одного фармакологически приемлемого эксципиента.
20. Способ по п. 18, где композицию вводят пациенту один раз в день.
21. Способ лечения сахарного диабета у пациента с помощью композиции по любому из пп. 1-12, включающий введение композиции пациенту.
22. Способ по п. 21, где композицию вводят пациенту один раз в день.
23. Применение композиции по одному из предыдущих пп. 1-12, вместе с введением метморфина, сульфонилмочевины, глитазона и/или инсулина/производного инсулина длительного действия, и/или их комбинации, и/или фармакологически приемлемой соли для лечения сахарного диабета.
24. Применение по п. 23, включающее дополнительное лечение пациентов, у которых достаточный контроль уровня сахара в крови не может быть достигнут метморфином, сульфонилмочевиной, глитазоном и/или инсулином/производным инсулина длительного действия.
25. Применение по п. 23 или 24, отличающееся тем, что получающие лечение пациенты имеют показатель HbA1c в диапазоне от 7% до 10%.
26. Применение по п. 23 или 24 для лечения диабета II типа и/или ожирения.
27. Применение по п. 25 для лечения диабета II типа и/или ожирения.
28. Применение по п. 23 для введения пациенту один раз в день.
29. Применение по п. 24 для введения пациенту один раз в день.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102009052832.6 | 2009-11-13 | ||
DE102009052832 | 2009-11-13 | ||
DE102010011919.9 | 2010-03-18 | ||
DE102010011919A DE102010011919A1 (de) | 2010-03-18 | 2010-03-18 | Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen GLP-1-Agonisten und Methionin |
PCT/EP2010/067249 WO2011058082A1 (de) | 2009-11-13 | 2010-11-11 | Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten und methionin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012123739A RU2012123739A (ru) | 2013-12-20 |
RU2573995C2 true RU2573995C2 (ru) | 2016-01-27 |
Family
ID=43479233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012123739/15A RU2573995C2 (ru) | 2009-11-13 | 2010-11-11 | Фармацевтическая композиция, содержащая агонист гпп-1 и метионин |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9707176B2 (ru) |
EP (2) | EP2498801B1 (ru) |
JP (1) | JP5973918B2 (ru) |
KR (3) | KR101772372B1 (ru) |
CN (1) | CN102711804B (ru) |
AR (1) | AR078973A1 (ru) |
AU (1) | AU2010317994B2 (ru) |
BR (1) | BR112012011403B8 (ru) |
CA (1) | CA2780043C (ru) |
CL (1) | CL2012001233A1 (ru) |
CO (1) | CO6541566A2 (ru) |
CR (1) | CR20120242A (ru) |
CY (1) | CY1120270T1 (ru) |
DK (1) | DK2498801T3 (ru) |
DO (1) | DOP2012000132A (ru) |
EC (1) | ECSP12011889A (ru) |
ES (2) | ES2965209T3 (ru) |
HK (1) | HK1178423A1 (ru) |
HR (1) | HRP20180653T1 (ru) |
HU (1) | HUE037735T2 (ru) |
IL (1) | IL219722B (ru) |
LT (1) | LT2498801T (ru) |
MA (1) | MA33735B1 (ru) |
MX (1) | MX2012005184A (ru) |
MY (1) | MY159565A (ru) |
NI (1) | NI201200086A (ru) |
NZ (1) | NZ599847A (ru) |
PE (1) | PE20121316A1 (ru) |
PL (2) | PL2498801T3 (ru) |
PT (2) | PT2498801T (ru) |
RU (1) | RU2573995C2 (ru) |
SG (1) | SG10201500871TA (ru) |
SI (1) | SI2498801T1 (ru) |
TN (1) | TN2012000215A1 (ru) |
TW (1) | TWI468171B (ru) |
UY (1) | UY33025A (ru) |
WO (1) | WO2011058082A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201203035B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2764547C2 (ru) * | 2016-03-16 | 2022-01-18 | ПРОЛИНКС ЭлЭлСи | Конъюгаты аналогов эксенатида с замедленным высвобождением |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY152979A (en) | 2008-01-09 | 2014-12-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
KR101939557B1 (ko) | 2008-10-17 | 2019-01-17 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 인슐린과 glp-1 효능제의 병용물 |
BR112012000177B1 (pt) * | 2009-07-06 | 2021-06-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulação farmacêutica aquosa contendo metionina, processo para sua preparação, uso da mesma e medicamento para tratar diabetes mellitus |
AU2010317994B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine |
RU2537239C2 (ru) * | 2009-11-13 | 2014-12-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
CN103179978A (zh) | 2010-08-30 | 2013-06-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途 |
KR20140041409A (ko) * | 2011-02-02 | 2014-04-04 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 2형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방 |
EP2679270B1 (en) * | 2011-02-24 | 2016-11-09 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Glp-1 analogue composition for microneedle devices |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
JP6367115B2 (ja) | 2011-08-29 | 2018-08-01 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬 |
AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
AR092862A1 (es) * | 2012-07-25 | 2015-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
AU2013366691A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Sanofi | Exendin-4 derivatives |
CN103893744B (zh) * | 2012-12-24 | 2017-12-19 | 杭州九源基因工程有限公司 | 一种治疗糖尿病的药物制剂及其制备方法 |
TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
EP2983697B1 (en) | 2013-04-03 | 2018-10-31 | Sanofi | Treatment of diabetes mellitus by long acting formulations of insulins |
TW201609796A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
EP3080150B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-08-01 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
TW201609799A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重glp-1/gip受體促效劑 |
TW201609797A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
RU2016132386A (ru) | 2014-01-09 | 2018-02-14 | Санофи | Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных |
CN112957455A (zh) | 2014-01-09 | 2021-06-15 | 赛诺菲 | 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂 |
CA2932873A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
NZ733670A (en) | 2014-12-12 | 2021-12-24 | Sanofi Aventis Deutschland | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物 |
TW201821434A (zh) | 2016-10-10 | 2018-06-16 | 法商賽諾菲公司 | 製備包含親脂性修飾的離胺酸側鏈的肽的方法 |
US20190374613A1 (en) * | 2016-11-22 | 2019-12-12 | Biocon Research Limited | Pharmaceutical compositions of glp-1 analogues |
AR110299A1 (es) | 2016-12-02 | 2019-03-13 | Sanofi Sa | Conjugados que comprenden un agonista dual de glp-1 / glucagón, un conector y ácido hialurónico |
EP3727332A1 (en) | 2017-12-21 | 2020-10-28 | Sanofi | Liquid pharmaceutical composition |
TWI829687B (zh) | 2018-05-07 | 2024-01-21 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物 |
US11471512B2 (en) * | 2019-03-01 | 2022-10-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Pharmaceutical compositions of a peptide |
WO2020208541A1 (en) * | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Enzene Biosciences Limited | Composition comprising glp-1 analogue |
AU2020337093A1 (en) * | 2019-08-30 | 2022-04-21 | Kashiv Biosciences, Llc | Novel formulation of highly concentrated pharmacologically active antibody |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004035623A2 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-29 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
WO2009102467A2 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
Family Cites Families (391)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB835638A (en) | 1956-12-01 | 1960-05-25 | Novo Terapeutisk Labor As | Insulin crystal suspensions having a protracted effect |
GB840870A (en) | 1957-08-03 | 1960-07-13 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to insulin preparations |
US3868358A (en) | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
US3758683A (en) | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
US3984696A (en) | 1974-12-11 | 1976-10-05 | Medi-Ray, Inc. | Radiation guard for X-ray table |
US4153689A (en) | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
GB1554157A (en) | 1975-06-13 | 1979-10-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stable insulin preparation for intra nasal administration |
GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
JPS6033474B2 (ja) | 1978-05-11 | 1985-08-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼbmp−8231およびその製造法 |
EP0018609B1 (de) | 1979-04-30 | 1983-09-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
JPS55153712A (en) | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Kao Corp | Insulin pharmaceutical preparation and its production |
DE3033127A1 (de) | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
US4367737A (en) | 1981-04-06 | 1983-01-11 | George Kozam | Multiple barrel syringe |
EP0083619A1 (en) | 1981-07-17 | 1983-07-20 | Nordisk Insulinlaboratorium | A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it |
NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
DE3316363A1 (de) | 1983-05-05 | 1984-11-08 | Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen | Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen |
DE3326473A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3326472A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
DE3327709A1 (de) | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
DE3333640A1 (de) | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
DE3345434A1 (de) | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Roentgenuntersuchungstisch |
CA1244347A (en) | 1984-05-29 | 1988-11-08 | Eddie H. Massey | Stabilized insulin formulations |
US4839341A (en) | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
EP0166971B1 (de) | 1984-06-09 | 1990-02-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Insulinzubereitungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
US5008241A (en) | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
DK113585D0 (da) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
IL78425A (en) | 1985-04-15 | 1991-05-12 | Lilly Co Eli | Intranasal formulation containing insulin |
US4689042A (en) | 1985-05-20 | 1987-08-25 | Survival Technology, Inc. | Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus |
DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US4837316A (en) | 1985-08-29 | 1989-06-06 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Alkylamide derivatives with H2 -receptor antagonistic and cytoprotective action |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
US4960702A (en) | 1985-09-06 | 1990-10-02 | Codon | Methods for recovery of tissue plasminogen activator |
US5496924A (en) | 1985-11-27 | 1996-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion |
DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
DE3636903A1 (de) | 1985-12-21 | 1987-07-02 | Hoechst Ag | Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil |
CA1275922C (en) | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
PH23446A (en) | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
WO1988006599A1 (en) | 1987-02-25 | 1988-09-07 | Novo Industri A/S | Novel insulin derivatives |
US5034415A (en) | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
US6875589B1 (en) | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
US4923162A (en) | 1988-09-19 | 1990-05-08 | Fleming Matthew C | Radiation shield swivel mount |
DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
US5225323A (en) | 1988-11-21 | 1993-07-06 | Baylor College Of Medicine | Human high-affinity neurotransmitter uptake system |
AU641631B2 (en) | 1988-12-23 | 1993-09-30 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogues |
US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
PT93057B (pt) | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
DK134189D0 (da) | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Nordisk Gentofte | Insulinforbindelser |
DE69024953T3 (de) | 1989-05-04 | 2005-01-27 | Southern Research Institute, Birmingham | Einkapselungsverfahren |
US5006718A (en) | 1989-07-21 | 1991-04-09 | Lenhart Mark J | X-ray shield for X-ray examination table |
US5227293A (en) | 1989-08-29 | 1993-07-13 | The General Hospital Corporation | Fusion proteins, their preparation and use |
GR1005153B (el) | 1989-08-29 | 2006-03-13 | The General Hospital Corporation | Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους. |
US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
AU7880991A (en) | 1990-05-10 | 1991-11-27 | Novo Nordisk A/S | A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols |
US5397771A (en) | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
DK10191D0 (da) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
US5272135A (en) * | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
CA2038597A1 (en) | 1991-03-19 | 1992-09-20 | Jose P. Garzaran | A method and a pharmaceutical preparation for treating pain |
US6468959B1 (en) | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
US5614219A (en) | 1991-12-05 | 1997-03-25 | Alfatec-Pharma Gmbh | Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin |
CH682806A5 (de) | 1992-02-21 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Injektionsgerät. |
CH682805A5 (de) | 1992-02-24 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät. |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
US5846747A (en) | 1992-03-25 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists |
DK39892D0 (da) | 1992-03-25 | 1992-03-25 | Bernard Thorens | Peptid |
US5253785A (en) | 1992-04-02 | 1993-10-19 | Habley Medical Technology Corp. | Variable proportion dispenser |
EP0600372B1 (de) | 1992-12-02 | 1997-02-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Gewinnung von Proinsulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
PL310007A1 (en) | 1992-12-18 | 1995-11-13 | Lilly Co Eli | Insulin analogues |
US5358708A (en) | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
US5478323A (en) | 1993-04-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Manifold for injection apparatus |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
EP0705275B1 (en) | 1993-06-21 | 1999-02-03 | Novo Nordisk A/S | Asp-b28 insulin crystals |
US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5534488A (en) | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
DE69429820T3 (de) | 1993-11-19 | 2013-02-28 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Herstellung biologisch abbaubarer, einen biologisch aktiven stoff enthaltender, mikropartikel |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
IT1265271B1 (it) | 1993-12-14 | 1996-10-31 | Alcatel Italia | Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
DE4405388A1 (de) | 1994-02-19 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen |
AU689217B2 (en) | 1994-03-07 | 1998-03-26 | Novartis Ag | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5559094A (en) | 1994-08-02 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | AspB1 insulin analogs |
EP0779806B2 (en) | 1994-09-09 | 2008-04-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation containing metal salt of a peptide |
US5879584A (en) | 1994-09-10 | 1999-03-09 | The Procter & Gamble Company | Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids |
US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5707641A (en) | 1994-10-13 | 1998-01-13 | Pharmaderm Research & Development Ltd. | Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides |
YU18596A (sh) | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
CA2223272A1 (en) | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Ronald Eugene Chance | Single chain insulin with high bioactivity |
US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
US6143718A (en) | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists |
AU6011496A (en) | 1995-06-08 | 1997-01-09 | Therexsys Limited | Improved pharmaceutical compositions for gene therapy |
AU6242096A (en) | 1995-06-27 | 1997-01-30 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
JPH11292787A (ja) | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
ATE316100T1 (de) | 1996-06-05 | 2006-02-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE19637230A1 (de) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DE69708121T3 (de) | 1996-06-20 | 2012-05-16 | Novo Nordisk A/S | Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen |
US5948751A (en) | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
IL127365A0 (en) | 1996-06-20 | 1999-10-28 | Novo Nordisk As | Insulin preparations containing carbohydrates |
US6110703A (en) | 1996-07-05 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of polypeptides |
CA2262647C (en) | 1996-08-08 | 2007-12-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for regulating gastrointestinal motility |
US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
US6384016B1 (en) | 1998-03-13 | 2002-05-07 | Novo Nordisk A/S | Stabilized aqueous peptide solutions |
DE69737479T4 (de) | 1996-08-30 | 2010-05-06 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivate |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
UA65549C2 (ru) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением |
ES2425559T5 (es) | 1997-01-07 | 2018-02-02 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas |
US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
WO1998035033A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-13 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
US5846937A (en) | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
CN1259142A (zh) | 1997-03-20 | 2000-07-05 | 诺沃挪第克公司 | 用于肺部的无锌胰岛素结晶组合物 |
CO4750643A1 (es) | 1997-06-13 | 1999-03-31 | Lilly Co Eli | Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina |
DK0999853T3 (da) | 1997-06-13 | 2003-04-22 | Genentech Inc | Stabiliseret antostofformulering |
DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
PT1019077E (pt) | 1997-08-08 | 2008-02-21 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Novos compostos agonistas de exendina |
DE19735711C2 (de) | 1997-08-18 | 2001-04-26 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
IL134901A0 (en) | 1997-10-24 | 2001-05-20 | Lilly Co Eli | Insoluble insulin compositions |
US6444641B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-09-03 | Eli Lilly Company | Fatty acid-acylated insulin analogs |
ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
CA2309955A1 (en) | 1997-11-12 | 1999-05-20 | Alza Corporation | Method for decreasing self-association of polypeptides |
DK1032587T4 (da) | 1997-11-14 | 2013-04-08 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser |
JP2003522721A (ja) | 1997-11-14 | 2003-07-29 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 新規なエキセンジンアゴニスト化合物 |
JP2001525371A (ja) | 1997-12-05 | 2001-12-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Glp−1製剤 |
US5981964A (en) | 1997-12-22 | 1999-11-09 | Bruce J. McAuley | Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same |
ATE290877T1 (de) | 1998-01-09 | 2005-04-15 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
ATE366115T1 (de) | 1998-02-13 | 2007-07-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1 |
AU741037B2 (en) | 1998-02-23 | 2001-11-22 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for treatment of diabetes using peptide analogues of insulin |
AU3247799A (en) | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
JP4394279B2 (ja) | 1998-03-09 | 2010-01-06 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | 酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体 |
EP1083930B1 (en) | 1998-06-05 | 2008-11-12 | Nutrinia Limited | Insulin supplemented infant formula |
WO2000020592A1 (en) | 1998-10-07 | 2000-04-13 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone |
US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
CN1210058C (zh) | 1998-10-16 | 2005-07-13 | 诺沃挪第克公司 | 用于肺送递的稳定的浓缩胰岛素制剂 |
ES2177324T3 (es) | 1998-10-16 | 2002-12-01 | Novo Nordisk As | Preparaciones de insulina destinadas a la entrega pulmonar y que contiene mentol. |
DE69914934T2 (de) | 1998-11-18 | 2005-01-05 | Novo Nordisk A/S | Stabile, wässrige insulin-präparate ohne phenol und cresol |
US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
CA2356706C (en) | 1999-01-14 | 2014-09-30 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof |
DE19908041A1 (de) | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Hoecker Hartwig | Kovalent verbrückte Insulindimere |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
JP2007204498A (ja) | 1999-03-01 | 2007-08-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
US6227819B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-05-08 | Walbro Corporation | Fuel pumping assembly |
US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
CA2372214A1 (en) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
SI1180121T1 (en) | 1999-05-17 | 2004-04-30 | Conjuchem, Inc. | Long lasting insulinotropic peptides |
WO2000074736A1 (en) | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Delrx Pharmaceutical Corporation | Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same |
US6344180B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
AU5760900A (en) | 1999-06-25 | 2001-01-31 | Minimed, Inc. | Multiple agent diabetes therapy |
US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
DE19930631A1 (de) | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Clemens Micheler | Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
CA2383233C (en) | 1999-09-21 | 2010-06-08 | Rtp Pharma Inc. | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
DE19947456A1 (de) | 1999-10-02 | 2001-04-05 | Aventis Pharma Gmbh | C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga |
CN100389821C (zh) | 1999-10-04 | 2008-05-28 | 希龙公司 | 稳定化的含多肽的液体药物组合物 |
US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
HU229352B1 (en) | 1999-11-03 | 2013-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Medicament comprising the combination of metformin and glyburide |
US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
EP1523993A1 (en) | 1999-12-16 | 2005-04-20 | Eli Lilly & Company | Polypeptide compositions with improved stability |
JP2003523972A (ja) | 1999-12-16 | 2003-08-12 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 安定性が改良されたポリペプチド組成物 |
US20010012829A1 (en) * | 2000-01-11 | 2001-08-09 | Keith Anderson | Transepithelial delivery GLP-1 derivatives |
AU2353701A (en) | 2000-01-11 | 2001-07-24 | Novo Nordisk A/S | Transepithelial delivery of glp-1 derivatives |
AU2001220765A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
JP3540240B2 (ja) | 2000-03-10 | 2004-07-07 | 株式会社栗本鐵工所 | 混合・混練羽根の検査用治具 |
US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
AU2001264789A1 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-17 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
US6689353B1 (en) * | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
EP1326630B1 (en) | 2000-09-18 | 2008-05-28 | Sanos Bioscience A/S | Use of glp-2 peptides |
KR100508695B1 (ko) | 2001-02-13 | 2005-08-17 | 한국과학기술연구원 | 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법 |
US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
DE10108100A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse |
DE10108212A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände |
DE10108211A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen |
US6852694B2 (en) | 2001-02-21 | 2005-02-08 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
US20020177151A1 (en) | 2001-02-26 | 2002-11-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes |
DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
EP1377608B1 (en) | 2001-04-02 | 2009-09-16 | Novo Nordisk A/S | Insulin precursors and a process for their preparation |
CN1160122C (zh) | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
US20030026872A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-02-06 | The Procter & Gamble Co. | Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation |
AU2002318159A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-03-03 | The Regents Of The University Of California | Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs |
FR2827604B1 (fr) | 2001-07-17 | 2003-09-19 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
EP2022505B1 (en) | 2001-07-31 | 2011-12-14 | The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | GLP-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof |
EP1432430A4 (en) | 2001-08-28 | 2006-05-10 | Lilly Co Eli | PREMIXTURES OF GLP-1 AND BASALINSULIN |
WO2003035051A2 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | The use of proton sequestering agents in drug formulations |
US20050123509A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
WO2003044210A2 (en) | 2001-11-19 | 2003-05-30 | Novo Nordisk A/S | Process for preparing insulin compounds |
EP1455815A4 (en) | 2001-12-19 | 2006-11-02 | Millennium Pharm Inc | MEMBERS OF THE DIACYLGLYCEROL-ACYLTRANSFERASES FAMILY 2 (DGAT2) AND USES THEREOF |
EP1545460A4 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-16 | Lilly Co Eli | INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT |
BR0215216A (pt) | 2001-12-21 | 2004-11-16 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Composição aquosa lìquida, método para preparar uma composição aquosa lìquida de um polipeptìdeo de fator vii, uso de uma composição aquosa lìquida, e, método para o tratamento de uma sìndrome de resposta ao fator vii |
US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
WO2003066084A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients |
US20100069293A1 (en) | 2002-02-27 | 2010-03-18 | Pharmain Corporation | Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same |
TWI351278B (en) | 2002-03-01 | 2011-11-01 | Nisshin Pharma Inc | Agent for preventing and treating of liver disease |
JP2005526126A (ja) | 2002-05-07 | 2005-09-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤 |
ES2360182T3 (es) | 2002-05-07 | 2011-06-01 | Novo Nordisk A/S | Formulaciones solubles que comprenden insulina monomérica e insulina acilada. |
EP1513397B1 (en) | 2002-05-17 | 2010-04-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Transgenic ungulates capable of human antibody production |
US7115563B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-03 | Insignion Holding Limited | Composition and its therapeutic use |
DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
AU2003243929B2 (en) | 2002-07-04 | 2009-06-04 | Zp Holding Spv K/S | GLP-1 and methods for treating diabetes |
DE10235168A1 (de) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin |
CA2499983A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Martek Biosciences Corporation | Docohexaenoic acid for improved glycemic control |
US6969702B2 (en) | 2002-11-20 | 2005-11-29 | Neuronova Ab | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
WO2004045592A2 (en) | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Neuronova Ab | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
US20050209142A1 (en) | 2002-11-20 | 2005-09-22 | Goran Bertilsson | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
CN1413582A (zh) | 2002-11-29 | 2003-04-30 | 贵州圣济堂制药有限公司 | 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法 |
EP1569682A2 (en) | 2002-12-03 | 2005-09-07 | Novo Nordisk A/S | Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones |
GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
GB0304822D0 (en) | 2003-03-03 | 2003-04-09 | Dca Internat Ltd | Improvements in and relating to a pen-type injector |
WO2004078196A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | The Technology Development Company Ltd. | Oral insulin composition and methods of making and using thereof |
JP2007523842A (ja) | 2003-03-11 | 2007-08-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 酸安定化されたインスリンを含有する薬学的製剤 |
US20040186046A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Pfizer Inc | Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors |
CA2518776A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
PL1633390T3 (pl) | 2003-06-03 | 2012-06-29 | Novo Nordisk As | Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne peptydu glp-1 |
DE10325567B4 (de) | 2003-06-05 | 2008-03-13 | Mavig Gmbh | Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung |
US20050106147A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-05-19 | Robert Jordan | Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies |
EP1663295A2 (en) | 2003-09-01 | 2006-06-07 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of peptides |
WO2005023291A2 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Novo Nordisk A/S | Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes |
EP1667724A2 (en) | 2003-09-19 | 2006-06-14 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
US20060287221A1 (en) | 2003-11-13 | 2006-12-21 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
ATE525083T1 (de) | 2003-11-13 | 2011-10-15 | Novo Nordisk As | Pharmazeutische zusammensetzung umfassend eine insulinotrope glp-1(7-37) analoge, asp(b28)- insulin, und eine oberflächenaktive verbindung |
US20050201978A1 (en) | 2003-11-17 | 2005-09-15 | Lipton James S. | Tumor and infectious disease therapeutic compositions |
EP1699629B1 (en) | 2003-12-22 | 2010-10-06 | Novo Nordisk A/S | Transparent, flexible , impermeable plastic container for storage of pharmaceutical liquids |
US20060210614A1 (en) | 2003-12-26 | 2006-09-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide |
WO2005067898A2 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Nektar Therapeutics | Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin |
US20070027063A1 (en) | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
US20080248999A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
MXPA06011425A (es) | 2004-03-31 | 2007-03-12 | Johnson & Johnson | Memiticuerpos de peptido-1 similar a glucagon de humano, composiciones, metodos y usos. |
EP1758597B1 (en) | 2004-05-20 | 2012-09-12 | Diamedica Inc. | Use of drug combinations for treating insulin resistance |
EP1750750B1 (en) | 2004-06-01 | 2012-02-01 | Ares Trading S.A. | Method of stabilizing proteins |
WO2006012226A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-02-02 | Incyte Corporation | N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals |
EP1906991A2 (en) | 2004-06-28 | 2008-04-09 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 receptor agonists and/or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i, diabetes type ii and impaired pancreatic beta-cell function |
BRPI0512396A (pt) | 2004-07-21 | 2008-03-11 | Ambrx Inc | polipeptìdeos biossintéticos utilizando aminoácidos codificados não naturalmente |
CN101010425B (zh) | 2004-08-13 | 2010-05-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 多肽的c-末端修饰 |
DE102004043153B4 (de) | 2004-09-03 | 2013-11-21 | Philipps-Universität Marburg | Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin |
US20060073213A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-04-06 | Hotamisligil Gokhan S | Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes |
JP2008513384A (ja) | 2004-09-17 | 2008-05-01 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インスリンおよびインスリン分泌性ペプチドを含有する医薬組成物 |
JP2006137678A (ja) | 2004-11-10 | 2006-06-01 | Shionogi & Co Ltd | インターロイキン−2組成物 |
WO2006051110A2 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of insulinoptropic peptides |
EP1814581B1 (en) | 2004-11-12 | 2016-03-16 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of peptides comprising an acylated glp-1 analogue and a basal insuline |
DE102004058306A1 (de) | 2004-12-01 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden |
SE0402976L (sv) | 2004-12-03 | 2006-06-04 | Mederio Ag | Medicinsk produkt |
EP1843788A4 (en) | 2004-12-22 | 2009-11-18 | Centocor Ortho Biotech Inc | GLP-1 AGONISTS, COMPOSITIONS, PROCESSES AND USES |
US7879361B2 (en) | 2005-01-04 | 2011-02-01 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for drug delivery |
EP1849024A4 (en) | 2005-02-01 | 2015-08-26 | Canberra Ind Inc | METHOD FOR DETECTING A MAXIMUM ENTROPY SIGNAL |
US20090142338A1 (en) | 2005-03-04 | 2009-06-04 | Curedm, Inc. | Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions |
CA2602249C (en) | 2005-04-08 | 2012-07-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide and protein formulations with improved stability |
JP5235661B2 (ja) * | 2005-05-25 | 2013-07-10 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 安定化ポリペプチド製剤 |
US8546326B2 (en) | 2005-06-06 | 2013-10-01 | Camurus Ab | Glp-1 analogue formulations |
EP1948161B1 (en) | 2005-06-27 | 2012-01-04 | Newtree Co., Ltd. | Method for preventing and treating conditions mediated by ppar using macelignan |
WO2007006307A2 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Aditech Pharma Ab | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
EP1971362B1 (en) | 2005-08-19 | 2014-12-03 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Exendin for treating diabetes and reducing body weight |
JP2009507050A (ja) | 2005-09-08 | 2009-02-19 | ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ | 胆道ジスキネジーおよび/または胆道痛/不快の治療のためのglp−1分子の使用 |
KR101304958B1 (ko) | 2005-09-14 | 2013-09-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 트립신 변이체에 의한 인슐린 전구체의 절단 |
WO2007035665A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Novartis Ag | Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events |
EP1945142B1 (en) | 2005-09-26 | 2013-12-25 | Medtronic, Inc. | Prosthetic cardiac and venous valves |
KR101105871B1 (ko) | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
DE102005046113A1 (de) | 2005-09-27 | 2007-03-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen |
US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
WO2007044867A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Huntington Medical Research Institutes | Imaging agents and methods of use thereof |
JP5030960B2 (ja) | 2005-10-24 | 2012-09-19 | ネステク ソシエテ アノニム | 食物繊維製剤及び投与方法 |
CN101309668A (zh) | 2005-11-30 | 2008-11-19 | 健乐克斯医药公司 | 经口吸收的药物制剂和用药方法 |
US20100029558A1 (en) | 2005-12-06 | 2010-02-04 | Bristow Cynthia L | Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use |
WO2007075534A2 (en) | 2005-12-16 | 2007-07-05 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer conjugates of glp-1 |
WO2007081792A2 (en) | 2006-01-05 | 2007-07-19 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions related to improving properties of pharmacological agents targeting nervous system |
WO2007081824A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
WO2007082381A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Diamedica Inc. | Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders |
US20070191271A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Dow Pharmaceutical Sciences | Method for stabilizing polypeptides lacking methionine |
EP1986674A4 (en) | 2006-02-13 | 2009-11-11 | Nektar Therapeutics | PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME |
US7763582B2 (en) | 2006-02-21 | 2010-07-27 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Localized insulin delivery for bone healing |
EP1996224B1 (en) | 2006-03-15 | 2012-11-07 | Novo Nordisk A/S | Mixtures of amylin and insulin |
TW200806317A (en) | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
EP2004213A1 (en) * | 2006-04-03 | 2008-12-24 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 peptide agonists |
CN101454019A (zh) | 2006-04-12 | 2009-06-10 | 百达尔公司 | 速效和长效胰岛素联合制剂 |
US20100087365A1 (en) | 2006-04-13 | 2010-04-08 | Roland Cherif-Cheikh | Pharmaceutical Compositions of Hglp-1, Exendin-4 and Analogs Thereof |
EP2021368A4 (en) | 2006-06-08 | 2010-01-20 | Diabecore Medical Inc | INSULIN OLIGOMERS DERIVED |
DE102006031962A1 (de) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
WO2008013938A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Nektar Therapeutics | Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery |
JP5399244B2 (ja) | 2006-08-17 | 2014-01-29 | アミリン・ファーマシューティカルズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 選択可能な特性を持つdpp−iv耐性gipハイブリッドポリペプチド |
EP2057189B1 (en) | 2006-08-25 | 2013-03-06 | Novo Nordisk A/S | Acylated exendin-4 compounds |
EA200900392A1 (ru) | 2006-09-07 | 2010-06-30 | Никомед Гмбх | Комбинированное лечение сахарного диабета |
RU2524150C2 (ru) | 2006-09-22 | 2014-07-27 | Ново Нордиск А/С | Аналоги инсулина, устойчивые к протеазам |
MX2009011123A (es) * | 2007-04-23 | 2009-11-02 | Intarcia Therapeutics Inc | Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos. |
WO2008145323A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical formulation for interferons |
WO2008151736A1 (de) | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Zweikammerkarpule mit aufsatz |
JP2010528792A (ja) | 2007-06-14 | 2010-08-26 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 二重チャンバーカルプル |
EP2173407B1 (en) | 2007-07-02 | 2020-02-19 | Roche Diabetes Care GmbH | A device for drug delivery |
EP2182917B1 (en) | 2007-07-06 | 2011-07-13 | BASF Corporation | A gastroretentive composition on the basis of a water-soluble reaction product from a vinyl group- containing precursor |
EP2581441A1 (en) | 2007-08-09 | 2013-04-17 | Genzyme Corporation | Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells |
CN101778862B (zh) | 2007-08-13 | 2014-12-17 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 快速作用的胰岛素类似物 |
CN101366692A (zh) * | 2007-08-15 | 2009-02-18 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 一种稳定的艾塞那肽制剂 |
GB0717388D0 (en) | 2007-09-07 | 2007-10-17 | Uutech Ltd | Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission |
GB0717399D0 (en) | 2007-09-07 | 2007-10-17 | Uutech Ltd | Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission |
EP2187950A1 (en) | 2007-09-11 | 2010-05-26 | Mondobiotech Laboratories AG | Use of insulin c-peptide, alone or in combination with glp-1, as a therapeutic agent |
SI2219607T1 (sl) | 2007-11-01 | 2012-09-28 | Merck Serono Sa | Tekoäśe formulacije lh |
US8710000B2 (en) | 2007-11-08 | 2014-04-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
DK2597103T3 (en) | 2007-11-16 | 2017-02-13 | Novo Nordisk As | Stable pharmaceutical compositions comprising liraglutide and degludec |
CN101444618B (zh) | 2007-11-26 | 2012-06-13 | 杭州九源基因工程有限公司 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
CA2708762A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
MX2010007342A (es) | 2008-01-04 | 2010-08-26 | Biodel Inc | Formulaciones de insulina para la liberacion de insulina como una funcion de los niveles de glucosa en el tejido. |
DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
MY152979A (en) | 2008-01-09 | 2014-12-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
BRPI0907119A2 (pt) | 2008-01-09 | 2015-07-14 | Sanofi Aventis Deutschland | Derivados de insulina tendo um perfil de ação de tempo extremamente retardado |
DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
AU2009211331B2 (en) | 2008-02-08 | 2014-07-03 | Theramex HQ UK Limited | Liquid formulation of FSH |
MX2010009033A (es) | 2008-02-19 | 2010-12-21 | Biocon Ltd | Un metodo para obtener insulinas heterologas purificadas expresadas en levadura. |
TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
JP2011523052A (ja) | 2008-05-23 | 2011-08-04 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Glp−1受容体アゴニスト・バイオアッセイ |
TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
JP2011526303A (ja) | 2008-06-27 | 2011-10-06 | デューク ユニバーシティ | エラスチン様ペプチドを含む治療剤 |
US8574214B2 (en) | 2008-08-30 | 2013-11-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cartridge and needle system therefor |
WO2010028055A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Biodel, Inc. | Insulin with a basal release profile |
US20100068210A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Ji Junyan A | Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins |
CN101670096B (zh) | 2008-09-11 | 2013-01-16 | 杭州九源基因工程有限公司 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
CN106880596A (zh) * | 2008-10-15 | 2017-06-23 | 精达制药公司 | 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用 |
KR101939557B1 (ko) | 2008-10-17 | 2019-01-17 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 인슐린과 glp-1 효능제의 병용물 |
DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
AU2009309623B9 (en) | 2008-10-30 | 2014-10-02 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
JP2009091363A (ja) | 2008-11-21 | 2009-04-30 | Asahi Kasei Pharma Kk | Pthの安定化水溶液注射剤 |
CA2750049C (en) | 2009-02-04 | 2021-02-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Medical device and method for providing information for glycemic control |
CA2752437C (en) | 2009-02-13 | 2017-07-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications |
EP2435061A4 (en) | 2009-05-28 | 2013-03-27 | Amylin Pharmaceuticals Inc | DAMPING GLP-1 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS |
JP2012532177A (ja) | 2009-07-06 | 2012-12-13 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 熱及び振動安定性インスリン製剤 |
BR112012000177B1 (pt) | 2009-07-06 | 2021-06-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulação farmacêutica aquosa contendo metionina, processo para sua preparação, uso da mesma e medicamento para tratar diabetes mellitus |
JP5675799B2 (ja) | 2009-07-06 | 2015-02-25 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 遅効性インスリン製剤 |
US8709400B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-04-29 | Washington University | Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant |
DK2459171T3 (en) | 2009-07-31 | 2017-09-25 | Sanofi Aventis Deutschland | Long-acting insulin composition |
US8642548B2 (en) | 2009-08-07 | 2014-02-04 | Mannkind Corporation | Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
US20110118178A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin |
AU2010317994B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine |
ES2553593T3 (es) | 2009-11-13 | 2015-12-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Lixisenatida como complemento de la metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2 |
ES2398012T5 (es) | 2009-11-13 | 2020-02-26 | Sanofi Aventis Deutschland | Lixisenatide como terapia complementaria a insulina glargina y metformina para tratar diabetes de tipo 2 |
US20110118180A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin |
RU2537239C2 (ru) | 2009-11-13 | 2014-12-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин |
CN102933200B (zh) | 2009-12-18 | 2015-11-25 | 莱迪杜德制药公司 | 包含磷脂的单相凝胶组合物 |
EP2359843A1 (en) | 2010-01-21 | 2011-08-24 | Sanofi | Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome |
KR20130043085A (ko) | 2010-02-22 | 2013-04-29 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 가용성 및 결정 형태의 지속형 인슐린 유사체 제제 |
AR081066A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
AR080884A1 (es) | 2010-04-14 | 2012-05-16 | Sanofi Aventis | Conjugados de insulina-sirna |
US8637458B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-01-28 | Biodel Inc. | Insulin with a stable basal release profile |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
WO2011144674A2 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD |
EP2389945A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine |
US9085757B2 (en) | 2010-06-17 | 2015-07-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Production of insulin producing cells |
US8532933B2 (en) | 2010-06-18 | 2013-09-10 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers |
WO2012012352A2 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Amidebio, Llc | Modified peptides and proteins |
CN103179978A (zh) | 2010-08-30 | 2013-06-26 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途 |
KR20130139297A (ko) | 2010-10-27 | 2013-12-20 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 다양한 주사 간격으로 투여된 인슐린 주사를 이용한 진성 당뇨병의 치료 |
WO2012065996A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN |
WO2012066086A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN |
JP2013545782A (ja) | 2010-12-14 | 2013-12-26 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 長時間作用型インスリンと組み合わせた速効型インスリン |
KR20140041409A (ko) | 2011-02-02 | 2014-04-04 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 2형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방 |
ES2733646T3 (es) | 2011-03-11 | 2019-12-02 | Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc | Anticuerpos anti-CD40 y usos de los mismos |
US20120277147A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-11-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
US20130040878A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients |
US8735349B2 (en) | 2011-05-13 | 2014-05-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
RU2623023C2 (ru) | 2011-05-13 | 2017-06-21 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Ликсисенатид и метформин для лечения диабета типа 2 |
CN103906528A (zh) | 2011-06-24 | 2014-07-02 | 安米林药品有限责任公司 | 用glp-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法 |
JP6367115B2 (ja) | 2011-08-29 | 2018-08-01 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬 |
AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
PT2763690E (pt) | 2011-10-04 | 2016-03-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Lixisenatido para utilização no tratamento de estenose e/ou obstrução no sistema ductal pancreático |
US20130096059A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-18 | Jens Stechl | Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract |
KR101967941B1 (ko) | 2011-10-28 | 2019-04-10 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 제2형 당뇨병 치료 프로토콜 |
US8901484B2 (en) | 2012-04-27 | 2014-12-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Quantification of impurities for release testing of peptide products |
US9522235B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-12-20 | Kaleo, Inc. | Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container |
AR092862A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion |
TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
GB201303771D0 (en) | 2013-03-04 | 2013-04-17 | Midatech Ltd | Nanoparticles peptide compositions |
KR102231074B1 (ko) | 2013-06-17 | 2021-03-22 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 제형 |
AR098168A1 (es) | 2013-10-25 | 2016-05-04 | Sanofi Sa | Formulación estable de insulina glulisina |
-
2010
- 2010-11-11 AU AU2010317994A patent/AU2010317994B2/en active Active
- 2010-11-11 MY MYPI2012001813A patent/MY159565A/en unknown
- 2010-11-11 LT LTEP10776997.8T patent/LT2498801T/lt unknown
- 2010-11-11 UY UY0001033025A patent/UY33025A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-11 PL PL10776997T patent/PL2498801T3/pl unknown
- 2010-11-11 KR KR1020137016198A patent/KR101772372B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-11 PT PT107769978T patent/PT2498801T/pt unknown
- 2010-11-11 WO PCT/EP2010/067249 patent/WO2011058082A1/de active Application Filing
- 2010-11-11 PT PT181529520T patent/PT3345593T/pt unknown
- 2010-11-11 TW TW99138766A patent/TWI468171B/zh active
- 2010-11-11 EP EP10776997.8A patent/EP2498801B1/de active Active
- 2010-11-11 SI SI201031680T patent/SI2498801T1/en unknown
- 2010-11-11 US US13/509,507 patent/US9707176B2/en active Active
- 2010-11-11 PL PL18152952.0T patent/PL3345593T3/pl unknown
- 2010-11-11 AR ARP100104182A patent/AR078973A1/es unknown
- 2010-11-11 SG SG10201500871TA patent/SG10201500871TA/en unknown
- 2010-11-11 ES ES18152952T patent/ES2965209T3/es active Active
- 2010-11-11 KR KR1020177022997A patent/KR101915454B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-11 KR KR1020127014976A patent/KR101337322B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2010-11-11 BR BR112012011403A patent/BR112012011403B8/pt active IP Right Grant
- 2010-11-11 EP EP18152952.0A patent/EP3345593B1/de active Active
- 2010-11-11 DK DK10776997.8T patent/DK2498801T3/en active
- 2010-11-11 JP JP2012538331A patent/JP5973918B2/ja active Active
- 2010-11-11 CN CN201080061410.7A patent/CN102711804B/zh active Active
- 2010-11-11 MX MX2012005184A patent/MX2012005184A/es active IP Right Grant
- 2010-11-11 RU RU2012123739/15A patent/RU2573995C2/ru active
- 2010-11-11 HU HUE10776997A patent/HUE037735T2/hu unknown
- 2010-11-11 NZ NZ599847A patent/NZ599847A/xx unknown
- 2010-11-11 PE PE2012000643A patent/PE20121316A1/es active IP Right Grant
- 2010-11-11 CA CA2780043A patent/CA2780043C/en active Active
- 2010-11-11 ES ES10776997.8T patent/ES2667069T3/es active Active
-
2012
- 2012-04-25 ZA ZA2012/03035A patent/ZA201203035B/en unknown
- 2012-05-04 NI NI201200086A patent/NI201200086A/es unknown
- 2012-05-10 DO DO2012000132A patent/DOP2012000132A/es unknown
- 2012-05-10 CO CO12077071A patent/CO6541566A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-10 IL IL219722A patent/IL219722B/en active IP Right Grant
- 2012-05-10 CR CR20120242A patent/CR20120242A/es unknown
- 2012-05-10 MA MA34852A patent/MA33735B1/fr unknown
- 2012-05-11 EC ECSP12011889 patent/ECSP12011889A/es unknown
- 2012-05-11 CL CL2012001233A patent/CL2012001233A1/es unknown
- 2012-05-11 TN TNP2012000215A patent/TN2012000215A1/en unknown
-
2013
- 2013-04-03 HK HK13104077.3A patent/HK1178423A1/xx unknown
-
2017
- 2017-05-15 US US15/595,929 patent/US10028910B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-24 HR HRP20180653TT patent/HRP20180653T1/hr unknown
- 2018-04-24 CY CY20181100429T patent/CY1120270T1/el unknown
-
2019
- 2019-02-01 US US16/013,617 patent/US20190142747A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-07-06 US US16/921,422 patent/US20210038514A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-05-18 US US17/747,723 patent/US20230028647A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004035623A2 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-29 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
WO2009102467A2 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2764547C2 (ru) * | 2016-03-16 | 2022-01-18 | ПРОЛИНКС ЭлЭлСи | Конъюгаты аналогов эксенатида с замедленным высвобождением |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2573995C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая агонист гпп-1 и метионин | |
US20220133890A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine | |
CN107249620A (zh) | 一种包含glp‑1类似物的药物制剂及其制备方法 | |
DE102010011919A1 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen GLP-1-Agonisten und Methionin | |
RU2005137370A (ru) | Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая пептид |