BR112012011403B1 - composição farmacêutica líquida compreendendo um agonista glp-1 e metionina e uso da mesma - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA COMPREENDENDO UM AGONISTA GLP-1 E METIONINA, USO DESTA E MÉTODO PARA FABRICAÇÃO DA MESMA. A presente invenção refere-se a uma composição líquida compreendendo um agonista GLP-1e/ou um sal farmacologicamente tolerável do mesmo e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição compreende metionina, como terapia complementar com metformina e/ou com derivados de insulina/insulina de longa duração quando apropriado.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA COMPREENDENDO UM AGONISTA GLP-1 E METIONINA E USO DA MESMA
A presente aplicação refere-se a uma composição líquida compreendendo um agonista GLP-1 e/ou um sal farmacologicamente tolerável do mesmo e, opcionalmente, pelo menos um excipientes farmaceuticamente aceitáveis, onde uma composição compreende metionina.
A presente aplicação ainda refere-se à composição de acordo com a presente invenção para tratamento de diabetes melito. A presente aplicação ainda refere-se ao uso de uma composição de acordo com a presente invenção na fabricação de um medicamento para tratamento de diabetes melito. A presente aplicação ainda refere-se a um método para fabricação de uma composição de acordo com a presente invenção, compreendendo formulação de um agonista GLP-1 e/ou um sal farmacologicamente tolerável do mesmo com metionina e, opcionalmente, pelo menos umas excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A presente aplicação ainda refere-se a um método para o tratamento de um paciente com uma composição de acordo com a presente invenção, compreendendo administração uma composição ao paciente.
Composições costumeiras de compostos GLP-1 compreendem uma tonicidade modificadora, um tampão para ajuste do pH, e um conservante.
WO 2001/04156 (Produtos farmacêuticos Zelândia) descreve uma composição líquida de Ser39- exendina- 4 (1-39)-NH2), sódio diidrogeno-fosfato, e conservantes.
WO 2004/035623 (Produtos farmacêuticos Zelândia) descreve uma composição líquida compreendendo uma exendina estabilizada, 50 mM histidina, 100 a 200 mM sacarose, manitol ou outro açúcar aceitável, 20 mM metionina, 20 mM asparagina-glutamina ou Asp, em um pH de 5.3. Estabilização é efetuada por certas modificações da construção de aminoácido blocos de exendina- 4(1-39), por exemplo, em posições Gln13, Met14, Trp25, ou Asn28.
WO 2005/021022 (Novo Nordisk) descreve uma composição líquida compreendendo acetilado GLP-1, fenol como um conservante, manitol e glicerol como uma tonicidade modificadora, e, opcionalmente, um tampão.
WO 2006/051110 (Novo Nordisk) descreve uma composição líquida compreendendo liraglutida (composto GLP-1), poloxâmero 188 ou po-loxâmero 407 (Plurônico F-127) como uma substância tensoativa, fenol, pro-pileno glicol, e fosfato de sódio (pH 7.7). Adição de poloxâmero -188 ou poloxâmero -407 conduzir a estabilização.
Exendinas são um grupo de peptídeos que podem concentrações de glicose sanguínea inferiores. Exendinas tem uma similaridade certa para a sequência de GLP-1 (7-36) (53%, Goke et al. J. Biol Chem 268, 19650-55). Exendina-3 e exendina-4 estimula um aumento em produção celular cAMP nas células acinar da cobaia pâncreas através da interação com receptores de exendina (Raufman, 1996, Reg. Peptídeos 61:1-18). Exendi-na-3, em contraste com exendina-4, efeitos de um aumento na liberação de amilase nas células acinar do pâncreas. Exendinas atua como agonistas GLP-1.
Glucagon como peptídeo 1 (GLP-1) é um hormônio endócrino que realça a resposta de insulina em seguida a ingestão oral de glicose ou gordura. Em geral, GLP-1 concentrações de glucagon mais baixas, esvaziamento gástrico lento, estimula (pro) síntese de insulina, realça sensibilidade para insulina, e estimula insulina-independentes glicogênio de síntese (Holst (1999), Curr. Med. Chem 6:1005, Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105: 187 Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinologia 139:2811). Humano GLP-1 tem 37 resíduos de aminoácidos (Heinrich et al., Endocrinol. 115:2176 (1984), Uttenthal et al., J Clin Endocrinol Metabol (1985) 61:472). Fragmentos ativos de GLP-1 incluem GLP-1 (7-36) e GLP-1 (7-37).
Agonistas exendina-3, exendina-4 e exendina têm sido propostos para tratamento de diabetes melito e prevenção de hiperglicemia, reduzindo a motilidade gástrica e o esvaziamento gástrico (US 5, 424,286 e WO98/05351).
Análogos de exendina podem ser caracterizados através de substituições de aminoácidos e/ou truncação do terminal de C da sequência de exendina-4 nativa. Tal exendina análoga são descritas em WO 99/07404, WO 99/25727, e WO 99/25728.
Síntese da fase sólida de AVE0010 é descrito em WO 01/04156 A1. AVE0010 tem a sequência: desPro36 exendina-4(1-39)-Lys6-NH2. Essa substância é publicada como SEQ ID NO:93 em WO 01/04156:
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 (SEQ ID NO:1)
Exendina-4 (39 AS) tem a sequência:
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2(SEQ ID NO:2)
Exendina-3 h tem a sequência (J. Bio. Chem., 267, 1992, 7402-7405):
H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 SEQ ID NO: 3)
GLP-1 tem a sequência :
H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2 (SEQ ID NO: 4)
É um objetivo da presente invenção aumentar a estabilidade de formulações líquidas compreendendo uma agonista GLP-1 a. Mais particularmente, é um objeto da presente invenção para melhorar a integridade física e química. Descobrimos que este objeto é alcançado através da formulação da agonista GLP-1 com metionina.
Verificou-se que metionina é capaz de aumentar a estabilidade do armazenamento de uma composição compreendendo uma agonista GLP-1 tal como AVE0010. Metionina não afeta a integridade física destas composições.
Verificou-se que, surpreendentemente, a adição de metionina é capaz de melhorar a estabilidade do armazenamento de uma composição de acordo com a presente invenção reduzindo a proporção de produtos de oxidação de metionina, de proteínas de peso molecular alto, e o impurezas totais. Estes parâmetros estão individualmente ou juntos, uma medida da integridade química das composições.
Verificou-se ainda que, surpreendentemente, a atividade biológica das composições de acordo com a presente invenção é aumentada pela adição de metionina.
A estabilidade de polipeptídeos farmaceuticamente ativo pode ser prejudicada por diversos mecanismos. Estes incluem pH, temperatura, iluminação , e os efeitos de certos componentes.
Uma faixa de componentes costumeiras de formulações de ago-nistas GLP-1 pode ser desvantajosa para a integridade química e/ou física e a estabilidade do armazenamento de formulações que compreende uma a-gonista GLP-1. Este é, por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 80, polo-xâmero 188, cloreto de benzalcônio, e lisina. As composições de acordo com a presente invenção são por esse motivo de preferência livre destas componentes.
A presente invenção consequentemente fornece para uma composição líquida compreendendo uma agonista GLP-1 e/ou um sal farmaco-logicamente tolerável deste e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, onde uma composição compreende metionina.
A composição de acordo com a presente invenção de preferência compreende metionina em uma quantidade variando a partir de 0.5 mg/mL a 20 mg/mL, mais preferencialmente em uma quantidade variando a partir de 1 mg/mL a 5 mg/mL. Metionina na forma D pode ser usada. Igualmente, metionina na forma L pode ser usada. Igualmente, misturas de forma D e a forma L em quaisquer desejadas proporções podem ser usadas.
Mais particularmente, uma composição de acordo com a presente invenção é livre de tensoativos, tal como polióise parciais e ácidos graxos ésteres e éteres de álcoois poli-hídrico tais como aqueles de glicerol e sorbitol. As composições de acordo com a presente invenção são mais particularmente livres de parciais e ácidos graxos ésteres e éteres de glicerol e sorbitol selecionada a partir do grupo consistindo de Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®. Além disso, as composições de acordo com a presente invenção são mais particularmente livres de polióise selecionados a partir do grupo consistindo de polipropileno glicóis, Polietileno glicóis, poloxâmeros, Pluronics, Tetronics. Mais particularmente, uma composição de acordo com a presente invenção é livre de pelo menos uma substância selecionada do grupo consistindo de polissorbato, polissorbato e poloxâmero.
Mais particularmente, uma composição de acordo com a presente invenção é substancialmente livre, de preferência livre, de polissorbato, tal como, por exemplo, polissorbato 20.
Mais particularmente, uma composição de acordo com a presente invenção é substancialmente livre, de preferência livre, de polissorbato 80.
Mais particularmente, uma composição de acordo com a presente invenção é substancialmente livre, de preferência livre, de poloxâmero, tal como, por exemplo, poloxâmero 188.
Mais particularmente, uma composição de acordo com a presente invenção é substancialmente livre, de preferência livre, de cloreto de ben-zalcônio.
Mais particularmente, uma composição de acordo com a presente invenção é substancialmente livre, de preferência livre, de histidina.
Mais particularmente, uma composição de acordo com a presente invenção é substancialmente livre, de preferência livre, de EDTA, mais particularmente EDTA sódio.
A composição de acordo com a presente invenção pode compreender uma ou mais substâncias que são habitualmente usadas para tampão do pH (substâncias tampão). Exemplos de tais substâncias tampão são acetatos, citrato, e fosfato, por exemplo, em quantidades de até 5 mg/ml, até 4 mg/ml, até 3 mg/ml, ou até 2 mg/ml.
A composição de acordo com a presente invenção pode, igualmente, ser substancialmente livre de substâncias tampão. Igualmente, uma composição de acordo com a presente invenção pode ser livre de substâncias tampão.
A composição de acordo com a presente invenção pode ser substancialmente livre de citrato, acetato, e/ou fosfato, ou senão livre de citrato, acetato, e/ou fosfato.
Mais particularmente, uma composição de acordo com a presente invenção é substancialmente livre, de preferência livre, de histidina e ED-TA sódio.
Mais particularmente, nenhuma insulina está presente em uma composição de acordo com a presente invenção.
A composição farmacêutica da presente invenção pode ter um pH acídico ou fisiológicas. Uma faixa de pH acídico é de preferência na faixa de pH 1-6,8, pH 3,5-6,8, ou pH 3,5-5. Um pH fisiológico está de preferência na faixa de pH 2,5-8,5, mais preferencialmente pH 4,0 a 8,5, até mesmo mais preferencialmente pH 4,0 a 6,0. Especialmente preferido é um pH de aproximadamente 4,5. Para o ajuste de pH, ácidos diluído fisiologicamente seguro (tipicamente HCI) e álcalis (tipicamente NaOH) são adequados.
A composição de acordo com a presente invenção pode compreender um conservante adequado. Conservantes adequados são, por e-xemplo, fenol, m-cresol, álcool benzil, e/ou p-hidroxibenzoato ésteres. m-Cresol é preferido.
Além disso, uma composição de acordo com a presente invenção pode compreender tonicidades modificadoras adequadas. Tonicidades modificadoras adequadas são, por exemplo, compostos de glicerol, dextrose, lactose, sorbitol, manitol, glicose, NaCI, cálcio ou magnésio composto tal como CaCI2 etc. As concentrações de glicerol, dextsubiu , lactose, sorbitol, manitol, e glicose são habitualmente na faixa de 100-250 mM, NaCI em uma concentração de até 150 mM. Glicerol é preferido.
Mais particularmente, uma composição é pretendida para administração parenteral. Uma composição de acordo com a presente invenção é de preferência uma composição injetável, mais preferencialmente para injeção subcutânea. Mais particularmente, uma composição da presente invenção é adequada para injeção uma vez por dia.
Mais particularmente, a formulação de acordo com a presente invenção tem, após o armazenamento por 1 mês, 2 meses, 4 meses, ou 6 meses em uma temperatura de +5°C ou 25°C, uma atividade de pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 98% da atividade no começo do armazenamento.
Na presente aplicação, "atividade" significa atividade da agonista GLP-1 que é usada na formulação de acordo com a presente invenção. Métodos para determinação da atividade de uma agonista GLP-1 são conhecidos para uma pessoa versada na técnica.
De preferência, uma composição de acordo com a presente invenção tem uma atividade biológica de agonista GLP-1 de pelo menos 89% ou pelo menos 90% após o armazenamento por 6 meses em 25°C. Uma composição de acordo com a presente invenção de preferência tem uma atividade biológica de agonista GLP-1 de pelo menos 45% ou pelo menos 50% após o armazenamento por 6 meses em 40°C.
Mais particularmente, a formulação de acordo com a presente invenção exposições integridade química após armazenamento por 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, ou 6 meses. Integridade química significa, mais particularmente, que após armazenamento em uma temperatura de +5°C, 25°C, ou 40°C a formulação compreende pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 98% da substância ativa, comparada com o começo de armazenamento, em uma x forma substancialmente inalterada quimicamente.
Integridade química pode significar a integridade química da a-gonista GLP-1. Agonistas GLP-1 pode compreender um resíduo de metioni-na (por exemplo, posição 14 em AVE0010). Integridade química da agonista GLP-1 significa, mais particularmente, que a oxidação do resíduo de metio-nina é prevenida. Aqui, a integridade química significa, mais particularmente, que a proporção de metionina oxidada com respeito ao conteúdo de metio-nina inteiro da agonista GLP-1 após o armazenamento para 1, 2, 3, 4, ou 6 meses está abaixo de 0,7%, abaixo de 0,6%, abaixo de 0,5%, abaixo de 0,4%, ou abaixo de 0,3%. Armazenamento pode ser efetuado, por exemplo, em 5°C, 25°C, ou 40°C. Armazenamento por 6 meses em 5°C é preferido, em cujo caso a proporção de metionina oxidada está abaixo de 0,3%. Igualmente, armazenamento por 6 meses em 25°C é preferido, em cujo caso a proporção de metionina oxidada está abaixo de 0,7%, abaixo de 0,6%, abaixo de 0,5%, abaixo de 0,4%, ou abaixo de 0,3%. Igualmente, armazenamento por 6 meses em 40°C é preferido, em cujo caso a proporção de metionina oxidada está abaixo de 1%, abaixo de 0,7%, abaixo de 0,6%, abaixo de 0,5%, abaixo de 0,4%, ou abaixo de 0,3%.
Integridade química pode significar uma proporção muito baixa de impurezas totais na formulação de acordo com a presente invenção. A proporção de impurezas totais com respeito à massa inteira da agonista GLP-1 presente na formulação após o armazenamento por 6 meses em 40°C está mais particularmente abaixo de 50%, abaixo de 10% após o armazenamento em 25°C, e/ou abaixo de 1.8% após o armazenamento em 5°C.
Integridade química pode significar uma proporção muito baixa de proteínas de alto peso molecular na formulação de acordo com a presente invenção. A proporção de proteínas de alto peso molecular com respeito à massa inteira da agonista GLP-1 presente na formulação após o armazenamento por 6 meses em 40°C está mais particularmente abaixo de 5%, abaixo de 4%, abaixo de 3%, ou abaixo de 2%. Após o armazenamento por 6 meses em 25°C, a proporção de proteínas de alto peso molecular com respeito à massa inteira da agonista GLP-1 presente na formulação está mais particularmente abaixo de 0,8%, abaixo de 0,7%, ou abaixo de 0,6%.
Mais particularmente, a formulação de acordo com a presente invenção exibe a integridade física após o armazenamento por 1 mês, 2 meses, 4 meses, ou 6 meses. Integridade física significa, mais particularmente, que após o armazenamento em uma temperatura de +5°C, 25°C, ou 40°C a formulação compreende pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 98% da substância ativa, comparada com o começo do armazenamento, em uma forma fisicamente inalterada substancialmente.
Integridade física pode significar a integridade da agonista GLP- 1. Integridade física significa, mais particularmente, que a agonista GLP-1 não forma agregados, tais como, por exemplo, fibrilas.
O agonista GLP-1 é de preferência selecionado a partir do grupo consistindo em exendina-3 e análogos e derivados do mesmo, exendina-4 e análogos e derivados do mesmo, e em cujo caso a agonista GLP-1 é mais preferencialmente selecionada a partir do grupo consistindo de AVE0010 e exendina-4.
Exendina-3, análogos e derivados de exendina-3, exendina-4, e análogos e derivados de exendina-4 podem ser encontrados em WO 01/04156, WO 98/30231, US 5.424.286, EP aplicação 99 610043.4, e WO 2004/005342. Estes documentos são incorporados aqui por referência. A exendina-3, exendina-4, e análogos e derivados dos mesmos descritos nestes documentos podem ser sintetizados por meios dos métodos descritos nesse, após os quais as modificações são opcionalmente executadas.
As sequências de AVE0010 (SEQ ID NO: 1), exendina-4 (SEQ ID NO:2), e exendina-3 (SEQ ID NO:3) mostra um alto grau de similaridade. As sequências de AVE0010 e exendina-4 são idênticas nas posições 1-37. Sequência 1-39 a partir da exendina-4 está em 37 das 39 posições (94%) idênticas à exendina-3 sequência nas posições 48-86. Com referência às sequências, uma pessoa versada na técnica pode facilmente converter as posições especificadas aqui, que se referem a uma sequência particular (por exemplo, para a sequência de AVE0010 ou exendina-4), para outras sequências.
Análogos e derivados de exendina-3 e/ou exendina-4 conter mais particularmente uma sequência aminoácida modificada. Por exemplo, aminoácidos únicos podem ser apagados (por exemplo, desPro36, des-Pro37, desAsp28, desMet (O)14 na exendina-4 e as posições correspondentes na exendina-3). Igualmente, posições únicas podem ser substituídas (por exemplo, Met (O)14, Trp (O2)25, IsoAsp28, Asp28 Pro38 na exendina-4 e as posições correspondentes na exendina-3), em cujo caso aminoácidos não naturais tais como Met (O) (sulfóxido de metionina ou sulfona de metionina), Trp (O2) (N-formylkynurenine), e/ou IsoAsp (-aspartato ou isoaspartate) podem também ser usados. Aminoácidos não naturais podem ser facilmente inseridos, na forma de construção correspondente de blocos de aminoácidos, na sequência.
Além disso, o terminal de C e/ou o terminal de N podem ser modificados, por exemplo, por uma sequência adicional tal como -(Lys)-, -(Lys)2-, -(Lys)3-, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-, em cujo caso - (Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6- , -Asn-(Glu)5- são preferidos. O grupo carboxil no terminal de C é de preferência modificado para um grupo de amida (-NH2). Opcionalmente, a modificação do terminal de C e/ou do terminal de N é executada como uma etapa adicional após conclusão da síntese.
Sais farmaceuticamente toleráveis podem ser fabricados em uma etapa adicional após conclusão dos ciclos da síntese do método de a-cordo com a presente invenção. A fabricação de sais farmaceuticamente tolerável de peptídeos é conhecida para uma pessoa versada na técnica. Um sal farmaceuticamente tolerável preferido é o acetato.
O agonista GLP-1 é de preferência selecionado a partir do grupo consistindo em exendina-4, análogos e derivados de exendina-4, e sais farmaceuticamente toleráveis dos mesmos.
Um agonista GLP-1 preferido adicional é um análogo de exendina-4 selecionado a partir do grupo consistindo em:
H-desPro36-exendina-4-Lys6-NH2,
H-des (Pro36,37)-exendina-4-Lys4-NH2,
H-des (Pro36,37)-exendina-4-Lys5-NH2 e sais farmaceuticamente toleráveis dos mesmos.
Um agonista GLP-1 preferido adicional é um análogo de exendi-na-4 selecionado a partir do grupo consistindo em:
desPro36[Asp28] exendina-4 (1-39),
desPro36[lsoAsp28] exendina-4 (1-39),
desPro36[Met (O)14,Asp28] exendina-4 (1-39),
desPro36[Met (O)14,lsoAsp28] exendina-4 (1-39),
desPro36[Trp (O2)25,Asp28] exendina-2 (1-39),
desPro36[Trp (O2)25,lsoAsp28] exendina-2 (1-39),
desPro36[Met (O)14Trp(O2)25,Asp28] exendina-4 (1-39),
desPro36[Met (O)14Trp(O2)25,lsoAsp28] exendina-4(1-39) e sais farmaceuticamente toleráveis dos mesmos.
Um agonista GLP-1 preferido adicional é um análogo de exendi- na-4 selecionado a partir de um grupo como descrito no parágrafo anterior, onde o peptídeo -Lys6-NH2 é anexado ao terminal de C dos análogos de exendina-4.
Um agonista GLP-1 preferido adicional é um análogo de exendina-4 selecionado a partir do grupo consistindo em:
H-(Lys)6-desPro36[Asp28] exendina-4 (1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38 exendina-4 (1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28] exendina-4 (1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28] exendina-4 (1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Asp28] exendina-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28] exendina-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28] exendina-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Trp (O2)25,Asp28] exendina-4 (1-39)-Lys6-NH2,
H-desAsp28 Pro36,Pro37,Pro38[Trp (O2)25] exendina-4 (1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp (O2)25,Asp28] exendina-4 (1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp (O2)25,Asp28] exendina-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Trp (O2)25,Asp28] exendina-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp (O2)25,Asp28] exendina-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp (O2)25,Asp28] exendina-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met (O)14,Asp28] exendina-4 (1-39)-Lysg-NH2,
desMet (O)14 Asp28 Pro 36,Pro37,Pro38 exendina-4 (1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro 37,Pro38[Met (O)14,Asp28] exendina-4 (1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met (O)14,Asp28] exendina-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met (O)14,Asp28] exendina-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met (O)14,Asp28] exendina-4 (1-39)-Lys6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met (O)14,Asp28] exendina-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met (O)14, Trp (O2)25,Asp28] exendina-4 (1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Met (O)14, Trp (O2)25] exendina-4 (1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met (O)14, Trp (O2)25,Asp28] exendina-4 (1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met (O)14,Asp28] exendina-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met (O)14, Trp (O2)25,Asp28] exendina-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36 Pro37,Pro38[Met (O)14,Trp (O2)25,Asp28] exendi-na-4 (1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met (O)14,Trp (O2)25,Asp28] exendina-4 (1-39)-(Lys)6-NH2 e sais farmaceuticamente toleráveis dos mesmos.
Igualmente, a agonista GLP-1 pode ser selecionada a partir do grupo consistindo em GLP-1 e análogos e derivados de GLP-1. OA agonista GLP-1 preferido adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em Arg34, Lys26 (Nε(γ-glutamil (Na-hexadecanoíla))) GLP-1 (7-37) [liraglutide] e um sal farmacologicamente tolerável dos mesmos.
Uma agonista GLP-1 preferida adicional é AVE0010, AVE0010 tem a sequência desPro36 exendina-4 (1-39)-Lysg-NH2 (SEQ ID NO:1). I- gualmente, sais farmaceuticamente tolerável de AVE0010 são preferidos.
A agonista GLP-1, por exemplo, AVE0010, é mais particularmente usado em uma quantidade variando a partir de 0,01 mg/ml a 0,5 mg/ml ou 0,05 mg/ml a 1,5 mg/ml.
Em uma modalidade particular, a formulação de acordo com a presente invenção compreende as em seguida componentes:
  • (a) desPro36 exendina-4 (1-39)-Lys6-NH2 (por exemplo, aproximadamente 0,1 mg/mL),
  • (b) tri-hidratado de acetado de sódio (aproximadamente 3.5 mg/mL),
  • (c) m-cresol (aproximadamente 2.7 mg/mL),
  • (d) L-metionina (aproximadamente 3 mg/mL),
  • (e) 85% de glicerol (aproximadamente 18 mg/mL),
  • (f) aproximadamente 0,1 N ácido clorídrico, se ajusta a um pH de aproximadamente 4.5 é exigido,
  • (g) aproximadamente 0,1 N de NaOH solução, se ajusta a um pH de aproximadamente 4,5 é exigido, e
  • (h) água.
Mais partícularmente, a formulação de acordo com a presente invenção consiste das componentes mencionadas em (a) a (h).
Na presente aplicação, "aproximadamente" significa que os componentes podem estar presentes, por exemplo, dentro das faixas de ±10, ±20, ou ±30% ao redor dos valores especificados nas composições de acordo com a presente invenção.
Se uma composição de acordo com a presente invenção compreende mais do que uma agonista GLP-1, então estes agonistas GLP-1 são selecionados independentemente um do outro.
O empacotamento adequado para uma composição de acordo com a presente invenção é, por exemplo, uma seringa ou um recipiente de vidro com um fechamento adequado, a partir do qual doses eficazes tera-peuticamente individuais podem ser retiradas como necessário. Igualmente adequadas são canetas de injeção para administração de doses; tais canetas compreendem um recipiente (por exemplo, um cartucho) que contém uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
A presente invenção ainda fornece um método para tratamento de um paciente com uma composição de acordo com a presente invenção, compreendendo administração uma composição para o paciente.
A composição de acordo com a presente invenção é pretendida mais particularmente para tratamento de diabetes melito, mais particular-mente para o tratamento tipo I ou diabetes tipo II melito. Indicações possíveis adicionais são sintomas que são associados com diabetes melito. De preferência, uma composição de acordo com a presente invenção é usada para controlar o jejum, pós-prandial, e/ou concentração de glicose de plasma pós-absorptivos, para melhorar a tolerância à glicose, para impedir hipogli-cemia, para impedir perda funcional das -células do pâncreas, para efeito de perda de peso, e/ou para impedir ganho de peso.
A presente invenção fornece ainda para o uso de uma composição de acordo com a presente invenção na fabricação de um medicamento para tratamento de diabetes melito, mais particularmente tipo I ou tipo II, e/ou os sintomas associados com ele, como descrito aqui.
A presente invenção fornece ainda um método para fabricação de uma composição de acordo com a presente invenção, compreendendo formulação de uma agonista GLP-1 e/ou um sal farmacologicamente tolerável do mesmo como metionina e, opcionalmente, pelo menos uns excipien-tes farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção fornece ainda para o uso de uma composição de acordo com a presente invenção junto com a administração de met-formina, sulfonilureia, ou glitazonas, um derivado de insulina / insulina de longa duração, e/ou uma combinação dos mesmos, mais particularmente como uma terapia complementar (add-on) na administração de metformina.
A presente invenção fornece ainda para o uso de uma composição de acordo com a presente invenção em pacientes cujos níveis de açúcar no sangue não podem ser controlados suficientemente pela administração de metformina, sulfonilureia, ou glitazonas, um derivado de insulina / insulina de longa duração, e/ou uma combinação dos mesmos.
A presente invenção fornece ainda para o uso de uma composição de acordo com a presente invenção em pacientes com diabetes tipo II como um suplemento para uma dieta a fim de melhorar o controle de açúcar no sangue.
Mais particularmente, uma composição compreende desPro36 exendina-4 (1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010), liraglutida e/ou um sal farmacologi-camente tolerável junto com metionina e/ou um sal farmacologicamente tolerável.
Mais particularmente, Lantus®, ΝεΒ29 -tetradecanoil des (B30) humano insulina, ou Insuman® é útil como um derivado de insulina de longa duração.
Especialmente é preferida a terapia complementar com metfor-mina e/ou um derivado de insulina/ insulina de longa duração e/ou um sal farmacologicamente tolerável dos mesmos para tratamento de diabetes tipo II e/ou obesidade, mais particularmente em pacientes que são mais jovens do que 50 anos e/ou tem um índice do corpo de massa de pelo menos 30,
Na presente invenção, a terapia complementar envolve mais particularmente o tratamento de diabetes tipo II com metformina e AVE0010. Metformina e AVE0010 podem ser administrados em um intervalo de tempo de 24 horas. Metformina e AVE0010 pode cada um ser administrado em uma dosagem uma vez por dia. Metformina e AVE0010 podem ser administrados por meios de rotas diferentes de administração. Metformina pode ser administrada oralmente, e AVE0010 subcutaneamente.
Pacientes tratados com a terapia complementar de acordo com a presente invenção podem ter um valor HbA1c na faixa de 7% a 10%. Eles estão de preferência na faixa de idade de 18 a 50 anos.
O uso na terapia complementar de acordo com a presente invenção é mais particularmente aplicável a pacientes nos quais diabetes tipo II não pode ser suficientemente controlado como metformina somente.
Mais particularmente, metformina é administrada como segue: pelo menos 1,0 g/dia, de preferência pelo menos 1,5 g/dia por 3 meses.
A invenção é esclarecida pelos exemplos e figuras a seguir.
Legendas
Figuras 1 e 2 mostra o conteúdo da porcentagem de metionina oxidada Met(ox) com respeito ao conteúdo de metionina inteiro de AVE0010 após o armazenamento em diferentes temperaturas. 1: começo de armazenamento t0, 2: armazenamento por 1 mês. 3: armazenamento por 3 meses. 3: armazenamento por 6 meses. Figura 1: lote 894. Figura 2: lote 897.
Figuras 3 e 4 mostram o conteúdo da porcentagem de impurezas da proteína de alto peso molecular (com respeito a AVE0010) após o armazenamento em diferentes temperaturas. 1: começo de armazenamento t0, 2: armazenamento por 1 mês. 3: armazenamento por 3 meses. 3: armazenamento por 6 meses. Figura 3: lote 894. Figura 4: lote 897.
Figuras 5 e 6 mostram o conteúdo da porcentagem de todas as impurezas (com respeito a AVE0010) após o armazenamento em diferentes temperaturas. 1: começo de armazenamento tO, 2: armazenamento por 1 mês. 3: armazenamento por 3 meses. 3: armazenamento por 6 meses. Figura 5: lote 894. Figura 6: lote 897.
Exemplo 1 Composição líquida compreendendo AVE0010 e metionina
O propósito do estudo é a evolução da estabilidade química e/ou física das formulações de AVE0010 (solução para injeção, 0,1 mg/ml) com e sem metionina, quando o produto é armazenado em cartuchos sob condições a longo prazo e condições aceleradas por até 6 meses.
As composições em seguida são testadas:
Figure img0001
Figure img0002
As formulações são armazenadas nas unidades que são pretendidas para estudos clínicos e para vendas e distribuição.
Figure img0003
Tempo de armazenamento, condições de armazenamento, momentos são resumidos na tabela a seguir:
Figure img0004
Figure img0005
As formulações são armazenadas horizontalmente. UR significa umidade relativa. Momento 0 é o começo do armazenamento. As medições no momento 0 são usadas como uma referência para todas as condições testadas. Durante os testes, as amostras são armazenadas em +5 ± 3°C.
A estabilidade física e química das formulações armazenadas é determinada com a ajuda dos testes a seguir:
  • • Descrição
  • • Clareza da solução e cor das mesmas
  • • pH
  • • Estabilidade química (purezas e impurezas, determinadas por HPLC, mais particularmente a proporção de produtos de oxidação e de impurezas totais)
  • • Proteínas de alto peso molecular, determinado por HPSEC
  • • Partículas visíveis
  • • Atividade biológica das formulações
Resultados
As formulações foram estudadas separadamente para os lotes paralelos (894 e 897) com referência aos parâmetros a seguir:
  • • Atividade biológica de AVE0010. Em 5°C e 25°C, atividade a-pós 6 meses foi pelo menos 96% da atividade inicial. As atividades das composições de acordo com a presente invenção foram maiores do que as atividades das composições comparativas. Em 40°C, atividade após 6 meses na ausência de metionina foi de aproximadamente 43%. Na presença de metionina, a atividade foi de aproximadamente 51% e assim claramente maior do que na ausência de metionina.
  • • Produtos de oxidação. Medições foram executadas sobre um instrumento HPLC (modelo: aliança) a partir de Sistemas de Água, usando os 100% método da área de pico. Para a separação, uma gradiente de 0,1% TFA e acetonitrila como a fase móvel e uma coluna de fase reversa C18 (Júpiter) como a fase estacionária foi usadas. At 5°C, a proporção de metio-nina oxidada Met(ox) in AVE0010 na ausência de metionina foi 0,3%. Em 25°C, a proporção estava na faixa de 0,6-0,8%, em 40°C 1.3%. Quando a formulação da metionina composta, a proporção de metionina oxidada foi nitidamente inferior. Nunca foi mais do que 0,2% sob todas as condições testadas. Em 25°C, a proporção foi assim aproximadamente apenas 1/4 a 1/3 do conteúdo na ausência de metionina, até mesmo em 40°C aproximadamente apenas 1/6 (ver figuras 1 e 2).
  • • Proteínas de alto peso molecular. Em 5°C, a proporção era de entre 0,1 e 0,3% e permaneceu substancialmente inalterada durante o tempo de armazenamento inteiro. Em 25°C, a proporção subiu na ausência de metionina a 0,9 e 1,3%, respectivamente. Na presença de metionina, a proporção foi 0,4 a 0,5% e assim pelo menos metade tão elevada. Em 40°C, a proporção foi na ausência de metionina 5,4% e 6,2%, respectivamente, enquanto era na presença de metionina apenas 1,6 e 1,7%, respectivamente, e assim claramente inferiores (ver figuras 3 e 4).
  • • Impurezas totais. Em 5°C, impurezas totais subiram ao longo do tempo de armazenamento de 6 meses levemente a partir de 1,2 a 1,8 ou 1,9% (ausência de metionina). Quando metionina estava presente, a subida foi um pouco menor. Em 25°C, uma subida a 10,6% e 11,8%, respectivamente, observou-se. Na presença de metionina, os valores foram abaixo de 10%. Em 40°C, a proporção subiu até 54% (sem metionina). Quando a metionina estava presente, a proporção foi aproximadamente apenas 47% (ver figuras 5 e 6).
Os valores da porcentagem são os valores do conteúdo (porcentagem valores de impurezas) dos produtos de oxidação, de impurezas totais, e de proteínas de peso alto molecular (HMWP).
Todos os valores foram determinados por HPLC com o assim chamado método 100%. Aqui, particularmente, ele envolve a fase reversa HPLC (C 18 coluna), em que um método gradiente foi usado para a fase móvel:
a) 0,1% TFA, 15% ACN e b) 0,1% TFA, 75% ACN.
Detecção em 215 nm (UV).
As proteínas de alto peso molecular (HMWP) foram detectadas por FIPSEC, descritas na Farmacopeia Europeia 6.0 para preparações de insulina injetável.
Os dados são resumidos na tabela a seguir:
Figure img0006
Figure img0007
Conclusão
A proporção de produtos de oxidação, de proteínas de alto peso molecular, e de impurezas totais é individualmente ou juntas, uma medida da integridade química das composições. A partir do resultado descrito acima com o exemplo das composições, segue que a composição líquida de acordo com a presente invenção compreendendo
  • • um agonista GLP-1 e/ou um sal farmacologicamente tolerável do mesmo (mais particularmente AVE0010 e/ou um sal farmacologicamente tolerável do mesmo),
  • • opcionalmente pelo menos uma excipientes farmaceuticamente aceitáveis ,
  • • e metionina
tem estabilidade melhorada e/ou integridade química. A proporção de metionina oxidada, de impurezas totais, e de proteínas de alto peso molecular é inferior nas composições de acordo com a presente invenção que nas composições comparativas. Uma composição de acordo com a presente invenção (lotes 894_B e 897_B) e as composições comparativas (lotes 894_A e 897 A) diferem na presença /ausência de metionina. Por esse motivo, a estabilidade melhorada e/ou a integridade química podem ser atribuídas ao componente de metionina nas composições de acordo com a presente invenção. Exemplo 2
Em uma outra experiência, era estudado como EDTA sódio e a histidina tem um efeito em uma composição de acordo com a presente invenção.
Figure img0008
Figure img0009
Em um projeto experimental padrão, coelhos foram tratados com composição B ou C ou uma solução salina subcutaneamente (s.c.) ou intra-muscularmente (i.m.). Em cada caso, a metade dos coelhos foi sacrificada após 24 horas ou 120 horas a fim de determinar os efeitos agudos ou suba-gudos da administração histologicamente. Também, era determinado quer reparação /regeneração de qualquer mudança ocorrida.
Em seguida, injeção subcutânea de composição C, os animais mostrados após 24 horas, em contraste com o controle de salina, uma iluminação para reação moderada inflamatória no tecido conjuntivo subcutâneo. Após a injeção subcutânea 120 horas antes, uma clara tendência era observável para as mudanças observadas para reparar por uma reação fibroblás-ticas. Assim, a compatibilidade poderia ainda ser classificada como moderado (em vez de como incompatível).
Com a composição B, os animais mostrados após a injeção subcutânea nenhuma ou diferenças mínimas para o controle de salina (boa compatibilidade).
Após a injeção intramuscular de composição C, os animais exibiram necrose muscular (multifocal ou disseminada), claramente diferindo do controle de salinas, em que apenas o local da injeção era visível como uma área de necrose claramente circunscrita. Com a composição C, mineralização do tecido necrótico muscular observou-se após 120 horas, visível até mesmo em uma necropsia dos animais. Embora pequeno ou mineralização focal em diversos locais nos coelhos não é incomum, a mineralização após a injeção de composição C foi claramente associado com as áreas necrosa-das. Assim, a reversibilidade das lesões causadas pela injeção é mais do que questionável. Baseada nestas descobertas, a composição C após a injeção intramuscular em coelhos foi classificada como incompatível.
Composição B após a injeção intramuscular mostrada boa compatibilidade (nenhuma ou diferenças mínimas para o controle de salina).
A partir destes dados, segue que a composição B, comparada a composição C, teve uma compatibilidade melhorada na administração intramuscular ou subcutânea. Injeção subcutânea é a rota preferida de administração para as composições compreendendo uma agonista GLP-1, mais particularmente AVE0010, descritas nesta aplicação.
Assim, as composições de acordo com a presente invenção, que compreende uma agonista GLP-1, mais particularmente AVE0010, podem estar livres de EDTA e/ou histidina. Igualmente, as composições de acordo com a presente invenção podem ser substancialmente livres de EDTA e histidina.

Claims (9)

  1. Composição líquida, caracterizada pelo fato de que compreende:
    um agonista GLP-1 em uma quantidade de 0,01 a 1,5 mg/ml, ou
    um sal farmacologicamente tolerável do mesmo,
    em que a composição compreende metionina e é livre de histidina, e
    em que o agonista GLP-1 é desPro36 exendina-4 (1-39)-Lys6-NH2.
  2. Composição líquida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais excipientes farmaceutica-mente aceitáveis.
  3. Composição líquida de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende um conservante farmaceuticamen-te aceitável, mais particularmente m-cresol.
  4. Composição líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende glicerol.
  5. Composição líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição tem um pH na faixa a partir de 3,5 a 5.
  6. Composição líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a composição compreende metionina em uma quantidade variando a partir de 0,5 mg/mL a 20 mg/mL, de preferência em uma quantidade variando a partir de 1 mg/mL a 5 mg/mL.
  7. Composição líquida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição tem os seguintes constituintes:
    • (a) desPro36 exendina-4 (1-39)-Lys6-NH2,
    • (b) acetato de sódio,
    • (c) m-cresol,
    • (d) L-metionina,
    • (e) 85% de glicerol,
    • (f) aproximadamente 0,1 N de ácido clorídrico, se o ajuste de um pH de aproximadamente 4,5 for exigido,
    • (g) aproximadamente 0,1 N de solução de NaOH, se o ajuste de um pH de aproximadamente 4,5 for exigido, e
    • (h) água .
  8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de ser uma composição injetável.
  9. Uso de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratamento de diabetes melito, mais particularmente diabetes tipo II.
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