ES2247676T3 - Uso de las exendinas y de los agonistas de las mismas para la reduccion de la ingesta alimenticia. - Google Patents
Uso de las exendinas y de los agonistas de las mismas para la reduccion de la ingesta alimenticia.Info
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Abstract
Se describen procedimientos para tratar estados o alteraciones que pueden aliviarse reduciendo la ingestión de alimentos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de una exedina o una agonista de la exedina, solo o en combinación con otros compuestos o composiciones que producen saciedad. Los procedimientos son útiles para tratar los estados o las alteraciones, como la obesidad, la diabetes de tipo II, los problemas alimentarios y síndrome insulinoresistente. Estos procedimientos son igualmente útiles para hacer disminuir el nivel de glucosa, bajando el nivel lipídico en el plasma, reduciendo el riesgo cardíaco, reduciendo el apetito, y reduciendo el peso de los sujetos. También se describen composiciones farmacéuticas para uso en los procedimientos de esta invención.
Description
Uso de las exendinas y de los agonistas de las
mismas para la reducción de la ingesta alimenticia.
La presente invención se refiere al uso de la
exendina o de un agonista de la exendina en la fabricación de un
medicamento para tratar enfermedades o trastornos que pueden
aliviarse reduciendo la ingesta alimenticia. Una cantidad eficaz de
exendina o de un agonista de la exendina puede utilizarse por sí
sola o junto con otros compuestos o composiciones que afecten la
saciedad tal como la leptina o un agonista de la amilina. La
invención puede ser útil en el tratamiento de enfermedades o
trastornos, en los que puede resultar valiosa la reducción de la
ingesta alimenticia, entre ellos la obesidad, la diabetes tipo II,
trastornos alimentarios, y el síndrome de la resistencia a la
insulina. La invención también puede ser útil para disminuir el
nivel de lípidos en plasma, reducir el riesgo cardíaco, reducir el
apetito, y reducir el peso de los pacientes. También se dan a
conocer composiciones farmacéuticas para utilizar en la
invención.
La siguiente descripción resume la información
relevante para la presente invención. No significa la admisión de
que la información proporcionada en el presente documento se trata
de técnicas antecedentes a la presente invención reivindicada, ni de
que cualquiera de las publicaciones a las que se hace referencia
específicamente o implícitamente son técnicas antecedentes a esta
invención.
Las exendinas son péptidos que se encuentran en
el veneno del monstruo de Gila (Gila monster), un lagarto que
se encuentra en Arizona, y el monstruo verde mejicano (Mexican
Beaded Lizard). La exendina-3 se encuentra
presente en el veneno del Heloderma horridum (monstruo verde
mejicano), y la exendina-4 se encuentra en las
secreciones salivares del Heloderma suspectum (monstruo de
Gila) (Eng, J., et al., J. Biol. Chem.,
265:20259-62, 1990; Eng, J., et al., J.
Biol. Chem., 267:7402-05, 1992). Las exendinas
presentan una cierta similitud en la secuencia con varios miembros
de la familia de los péptidos análogos al glucagón, siendo el mayor
grado de homología, un 53%, con el GLP-1 [7 - 36]
NH_{2} (Goke, et al., J. Biol. Chem.,
268:19650-55, 1993). El GLP-1 [7 -
36] NH_{2} también se conoce como proglucagón [78 - 107], tiene un
efecto insulinotrópico, estimulando la secreción de insulina de las
células \beta del páncreas; el GLP-1 también
inhibe la secreción de glucagón de las células \alpha del páncreas
(Orskov, et al., Diabetes, 42:658-61,
1993; D'Alessio, et al., J. Clin. Invest.,
97:133-38, 1996). Se ha publicado que el
GLP-1 inhibe el vaciado gástrico (Williams B, et
al., J Clin Endocrinol Metab 81 (1) :
327-32, 1996; Wettergren A, et al., Dig
Dis Sci 38 (4) : 665-73, 1993), y la secreción
del ácido gástrico (Schjoldager BT, et al., Dig Dis
Sci 34 (5) : 703-8, 1989; O'Halloran DJ, et
al., J Endocrinol 126 (1) : 169-73, 1990;
Wettergren A, et al., Dig Dis Sci 38 (4):
665-73,1993)). El GLP-1 [7 - 37],
que presenta un residuo adicional de glicina en el extremo
carboxílico, también estimula la secreción de insulina en humanos
(Orskov, et al., Diabetes, 42:658-61,
1993). Se ha publicado que una proteína G transmembranosa receptora
de la adenilato-ciclasa que se considera responsable
del efecto insulinotópico del GLP-1 ha sido clonada
a partir de una estirpe de células \beta (Thorens, Proc. Natl.
Acad. Sci. EE.UU. 89:8641-45 (1992)).
La exendina-4 se fija fuertemente
a los receptores del GLP-1 de las células secretoras
de insulina \betaTC1, en las células acinares dispersas del
páncreas de conejillos de Indias, y en las células parietales del
estómago; también se ha publicado que el péptido estimula la
liberación de la somatostatina e inhibe la liberación de la gastrina
en estómagos aislados (Goke, et al., J. Biol. Chem.
268:19650-55, 1993; Schepp, et al., Eur.
J. Pharmacol., 69:183-91, 1994; Eissele, et
al., Life Sci., 55:629-34, 1994). Se ha
dado a conocer que la exendina-3 y la
exendina-4 estimulaban la producción de AMPc en las
células acinares pancreáticas y la liberación de la amilasa de las
mismas (Malhotra, R., et al., Regulatory Peptides,
41:149-56, 1992; Raufman, et al., J. Biol.
Chem. 267:21432-37, 1992; Singh, et al.,
Regul. Pept. 53:47-59, 1994). Se ha propuesto
el uso de la exendina-3 y de la
exendina-4 como agentes insulinotróficos para el
tratamiento de la diabetes mellitus y la prevención de la
hiperglucemia (patente Ing, EE.UU. nº 5.424.286).
Se ha publicado que los péptidos de exendina
truncados en el C terminal tales como la exendina [9 - 39], una
molécula carboxiamidada, y los fragmentos desde el 3 - 39 hasta el 9
- 39 son antagonistas del GPL-1 potentes y
selectivos (Goke, et al., J. Biol. Chem.,
268:19650-55, 1993; Raufman, J.P., et al.,
J. Biol. Chem. 266:2897-902, 1991; Schepp,
W., et al., Eur. J. Pharm. 269:183-91,
1994; Montrose-Rafizadeh, et al.,
Diabetes, 45 (Suppl. 2): 152A, 1996). Se ha dicho que la
exendina [9 - 39] bloquea el GLP-1 endógeno in
vivo, produciendo la reducción de la secreción de insulina
(Wang, et al., J. Clin. Invest.,
95:417-21, 1995; D'Alessio, et al., J.
Clin. Invest., 97:133-38, 1996). Se ha publicado
la clonación, a partir de las células de los islotes pancreáticos de
rata, del receptor aparentemente responsable del efecto
insulinotrópico del GLP-1 en ratas (Thorens, B.,
Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 89:8641-8645,
1992). Se dice que las exendinas y la exendina [9 - 39] se fijan al
receptor clonado del GLP-1 (el receptor del
GLP-1 en las células \beta pancreáticas de rata
(Fehmann HC, et al., Peptides 15 (3):
453-6, 1994) y el receptor del GLP-1
humano (Thorens B, et al., Diabetes 42 (11) :
1678-82, 1993)). En relación con las células
sometidas a transfección con el receptor clonado del
GLP-1, se ha publicado que la
exendina-4 es un agonista, es decir, que aumenta el
AMPc, mientras que se identifica la exendina [9 - 39] como
antagonista, es decir, que bloquea las acciones estimuladoras de la
exendina-4 y del GLP-1.
Íd.
También se ha publicado que la exendina [9 - 39]
actúa como antagonista de las exendinas de longitud completa,
inhibiendo la estimulación de las células acinares pancreáticas por
la exendina-3 y la exendina-4
(Raufman, et al., J. Biol. Chem.,
266:2897-902, 1991; Raufman, et al., J.
Biol. Chem., 266:21432-37, 1992). También se ha
publicado que la exendina [9 - 39] inhibe la estimulación de los
niveles de insulina en plasma por parte de la
exendina-4, e inhibe la actividad estimuladora de la
liberación de la somatostatina y la actividad inhibidora de la
liberación de la gastrina de la exendina-4 y del
GLP-1. (Kolligs, F., et al., Diabetes,
44:16-19, 1995; Eissele, et al., Life
Sciences 55:629-34, 1994).
Se ha descubierto recientemente que las exendinas
inhiben el vaciado gástrico, WO 98/05351, presentada el 8 de agosto
de 1996, que posee la propiedad común con la presente invención.
Se ha empleado la exendina [9 - 39] para
investigar la relevancia fisiológica del GLP-1
central en el control de la ingesta alimenticia (Turton, M. D. et
al., Nature 379:69-72, 1996). El
GLP-1 administrado por inyección vía
intracerebroventricular inhibe la ingesta alimenticia en las ratas.
Se ha publicado que dicho efecto inductor de la saciedad por parte
del GLP-1 administrado por vía ICV se inhibe con la
inyección ICV de exendina [9 - 39] (Turton, supra). Sin
embargo, se ha publicado que el GLP-1 no inhibe la
ingesta en ratones cuando se les administra mediante inyección
periférica (Turton, M. D., Nature 379:69-72,
1996; Bhavsar, S. P., Soc. Neurosci. Abstr. 21:460 (188.8),
1995).
Navarro et al., J. Neurochemistry,
1996 vol. 67, p. 1982 - 1991 publicó experimentos sobre la
administración por vía ICV de la exendina-4,
GLP-1 [7 - 36] y exendina [9 - 39] y la ingesta de
alimentos y agua en ratas.
La obesidad, el exceso de tejido adiposo, se está
convirtiendo en un trastorno diagnosticado en un número de casos
cada vez mayor en las sociedades desarrolladas. Por ejemplo, se
calculó que aproximadamente el 30% de los adultos en los EE. UU. se
encontraban un 20% por encima del peso corporal ideal, un valor de
obesidad acepado como para suponer un riesgo para la salud
(Harrison's Principles of Internal Medicine ("Principios de
Medicina Interna de Harrison") 12ª edición, McGraw Hill, Inc.
(1991) p. 411). Se considera que la patogenia de la obesidad es
multifactorial pero el problema básico es que en los pacientes
obesos la ingesta alimenticia y el gasto energético no se encuentran
equilibrados hasta que hay un exceso de tejido adiposo. Los intentos
de reducción de la ingesta alimenticia, o de la hipernutrición son
habitualmente infructuosos a medio plazo debido a que la pérdida de
peso producida por la dieta provoca tanto un aumento en el apetito
como un descenso el gasto energético (Leibel et al., (1995)
New England Journal of Medicine 322:
621-628). La intensidad del ejercicio físico
requerido para gastar la energía suficiente como para perder
materialmente masa adiposa es demasiado grande para poder ser
asumida por la mayoría de las personas con suficiente regularidad.
De este modo, la obesidad es actualmente un trastorno metabólico de
tratamiento poco eficaz, crónico, básicamente intratable. No
solamente se considera a la obesidad por sí misma como indeseable
por motivos estéticos, sino que también la obesidad supone un riesgo
grave de comorbilidades entre ellas, la diabetes de tipo II, el
aumento del riesgo cardíaco, la hipertensión arterial, la
arterioesclerosis, la artrosis, y un aumento en la frecuencia de
complicaciones quirúrgicas cuando se utiliza la anestesia general.
La obesidad debida a la hipernutrición también supone un factor de
riesgo para el grupo de trastornos llamados síndrome de la
resistencia a la insulina, o "síndrome X". En el síndrome X, se
ha dado a conocer que hay relación entre la resistencia a la
insulina y la hipertensión arterial (Watson N. y Sandler M.,
Curr. Med. Res. Opin., 12(6): 374-378
(1991); Kodama J. et al., Diabetes Care,
13(11): 1109-1111 (1990); Lithell et
al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 15 Supl. 5 :
S46-S52 (1990)).
En aquellos pocos pacientes que consiguen perder
peso, aproximadamente un 10 por ciento del peso corporal, pueden
producirse mejoras notables en los trastornos comórbidos, sobretodo
en la diabetes de tipo II en la que la dieta y la pérdida de peso
constituyen el modo terapéutico primario, aunque relativamente
ineficaz en muchos pacientes por las razones expuestas
anteriormente. La reducción de la ingesta alimenticia en los
pacientes obesos produce la disminución del nivel de glucosa en
plasma, el nivel de lípidos en plasma, y el riesgo cardíaco en
dichos pacientes. La hipernutrición también es el resultado de, y la
causa psicológica de, muchos trastornos alimenticios. La reducción
de la ingesta alimenticia resultará también beneficiosa en el
tratamiento de dichos trastornos.
De este modo, se comprenderá que un medio eficaz
para reducir la ingesta alimenticia constituye un reto importante y
que un método superior de tratamiento sería de gran utilidad. Dicho
método, y los compuestos y composiciones que son útiles para el
mismo, han sido inventados y se describen y reivindican en el
presente documento.
La presente invención se refiere al sorprendente
descubrimiento de que las exendinas y los agonistas de la exendina
presentan un efecto profundo en la inhibición de la ingesta
alimenticia.
La presente invención puede utilizarse en la
fabricación de medicamentos para tratar enfermedades y trastornos
asociados a la hipernutrición, comprendiendo la administración de
una exendina, por ejemplo, la exendina-3 [secuencia
id. nº 1: His Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met
Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser] o la exendina-4
[secuencia id. nº 2: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser], u otros compuestos que se
fijan eficazmente al receptor sobre el que la exendina ejerce su
acción reduciendo la ingesta alimenticia. La invención resultará
útil en el tratamiento de, por ejemplo, la obesidad, las diabetes,
comprendiendo la diabetes de tipo II o diabetes que no depende de la
insulina, los trastornos alimenticios y el síndrome de resistencia a
la insulina.
Por "agonista de la exendina" se entiende un
compuesto que imita los efectos de la exendina en la reducción de la
ingesta alimenticia mediante su fijación a un receptor o receptores
cuando la exendina provoca dicho efecto. Por "enfermedad o
trastorno que puede aliviarse reduciendo la ingesta alimenticia"
se entiende cualquier enfermedad o trastorno de un paciente que está
causado, o se complica, o se agrava por una ingesta alimenticia
relativamente elevada, o que puede aliviarse reduciendo la ingesta
alimenticia. Dichas enfermedades o trastornos comprenden, pero no se
encuentran limitados a, la obesidad, la diabetes, comprendiendo la
diabetes tipo II, los trastornos alimenticios, y el síndrome de
resistencia a la insulina.
De este modo, en una primera forma de
realización, la presente invención proporciona el uso de la exendina
o de un agonista de la exendina seleccionado de entre la
exendina-3, la exendina-4, la
exendina-4 (1 - 30), la exendina-4
(1 – 30)
amida, la exendina-4 (1 - 28) amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe exendina-4 amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe exendina-4 (1 - 28) amida, la ^{14}Leu, ^{22}Ala, ^{25}Phe exendina-4 (1 - 28) amida y los péptidos de exendina de secuencia id. nº: 3, secuencia id. nº: 4 y secuencia id. nº: 5, en la fabricación de un medicamento para la reducción terapéutica de la ingesta alimenticia, en el que el medicamento se encuentra en una forma adaptada para la administración periférica a un paciente humano o animal.
amida, la exendina-4 (1 - 28) amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe exendina-4 amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe exendina-4 (1 - 28) amida, la ^{14}Leu, ^{22}Ala, ^{25}Phe exendina-4 (1 - 28) amida y los péptidos de exendina de secuencia id. nº: 3, secuencia id. nº: 4 y secuencia id. nº: 5, en la fabricación de un medicamento para la reducción terapéutica de la ingesta alimenticia, en el que el medicamento se encuentra en una forma adaptada para la administración periférica a un paciente humano o animal.
En otro aspecto la invención proporciona el uso
de la exendina o de un agonista de la exendina seleccionado de entre
la exendina-3, la exendina-4, la
exendina-4 (1 - 30), la exendina-4
(1 - 30) amida, la exendina-4 (1 - 28) amida, la
^{14}Leu, ^{25}Phe exendina-4 amida, la
^{14}Leu, ^{25}Phe exendina-4 (1 - 28) amida, la
^{14}Leu, ^{22}Ala, ^{25}Phe exendina-4 (1 -
28) amida y los péptidos de exendina de secuencia id. nº: 3,
secuencia id. nº: 4 y secuencia id. nº: 5, en la fabricación de un
medicamento para la reducción terapéutica del peso corporal, en el
que el medicamento se encuentra en una forma adaptada para la
administración periférica a un paciente humano o animal.
En otro aspecto más la invención proporciona el
uso de la exendina o de un agonista de la exendina seleccionado de
entre la exendina-3, la exendina-4,
la exendina-4 (1 - 30), la
exendina-4 (1 - 30) amida, la
exendina-4 (1 - 28) amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 (1 - 28) amida, la ^{14}Leu,
^{22}Ala, ^{25}Phe exendina-4 (1 - 28) amida y
los péptidos de exendina de secuencia id. nº: 3, secuencia id. nº: 4
y secuencia id. nº: 5, en la fabricación de un medicamento para la
reducción terapéutica del apetito, en el que el medicamento se
encuentra en una forma adaptada para la administración periférica a
un paciente humano o animal.
Preferentemente, el paciente es un vertebrado,
más preferentemente un mamífero y en el caso más preferente un
humano. En los aspectos preferidos, la exendina o el agonista de la
exendina se administra por vía parenteral, más preferentemente
mediante una inyección. En el aspecto más preferido, la inyección es
una inyección periférica. Preferentemente se administran por día de
10 - 30 \mug a 5 mg de exendina o de agonista de la exendina. Más
preferentemente, se administran por día de 10 - 30 \mug a 2 mg, o
de 10 - 30 \mug a 1 mg de exendina o de agonista de la exendina.
Más preferentemente, se administran por día de 30 \mug a 500
\mug de exendina o de agonista de la exendina.
En varias formas de realización de la invención,
la enfermedad o trastorno es la obesidad, la diabetes,
preferentemente la diabetes tipo II, un trastorno alimenticio, y el
síndrome de resistencia a la insulina.
La presente invención también puede resultar útil
en relación con la reducción del riesgo cardíaco de un paciente,
comprendiendo la administración a dicho paciente de una cantidad
terapéuticamente eficaz de exendina o de un agonista de la exendina.
En un aspecto preferido, la exendina o agonista de la exendina
utilizado en los métodos de la presente invención es la
exendina-3. En otro aspecto preferido, dicha
exendina es la exendina-4. Otros agonistas
preferidos de la exendina comprenden la exendina 4 (1 - 30)
[Secuencia id. nº 6: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly], la exendina-4 (1 - 30) amida [Secuencia id. nº
7: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly-NH_{2}], la exendina-4 (1 -
28) amida [Secuencia id. nº 40: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu
Lys Asn-NH_{2}], la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 amida [Secuencia id. nº 9: His Gly Glu
Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg
Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro
Pro Ser-NH_{2}], la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 (1 - 28) amida [Secuencia id. nº 41: His
Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala
Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH_{2}], y
la ^{14}Leu, ^{22}Ala, ^{25}Phe exendina-4 (1
- 28) amida [Secuencia id. nº 8: His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Ala Ile Glu Phe Leu
Lys Asn-NH_{2}].
Las exendinas y los agonistas de la exendina
pueden administrarse por separado o juntamente con uno o más
compuestos y composiciones distintas que presenten una acción de
saciedad a largo plazo o a corto plazo, comprendiendo, pero no
limitado a otros compuestos o composiciones que comprenden un
agonista de la amilina, la colecistoquinina (CCK), o una leptina (o
proteína). Los agonistas aptos de la amilina comprenden, por
ejemplo, la [^{25,28,29}Pro-] amilina humana (también conocida
como "pramlintida", y a la que previamente se hacía referencia
como "AC-137"), tal como se describe en la
patente US nº 5.686.511 "Amylin Agonist Peptides and
Uses Therefor" ("Péptidos agonistas de la amilina y
utilización de los mismos") publicada el 11 de noviembre de 1997,
y la calcitonina de salmón. La CCK utilizada es preferentemente la
CCK octopéptido (CCK-8). La leptina se trata en, por
ejemplo Pelleymounter, M.A., et al. Science 269:
540-43 (1995); Halaas, J.L., et al.
Science 269:543-46 (1995); y Campfield, L.A.,
et al. Eur. J. Pharmac. 262:133-41
(1994).
En otra forma de realización de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que consiste en una
presentación en dosis única apta para administrar desde 10 \mug
hasta 5 mg al día de exendina o de un agonista de la exendina que es
un compuesto peptídico de la exendina en dosificaciones únicas o
fraccionadas que comprenden un agente amortiguador del pH en el que
el pH de la composición se encuentra entre 3,5 y 5,0.
Preferentemente, la composición farmacéutica comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz para un paciente humano.
La composición farmacéutica puede utilizarse
preferentemente para reducir el apetito de un paciente, reducir el
peso de un paciente, disminuir el nivel de lípidos en plasma de un
paciente, o reducir el riesgo cardíaco de un paciente. Los expertos
en la materia reconocerán que la composición farmacéutica
comprenderá preferentemente una cantidad terapéuticamente eficaz de
exendina o de agonista de la exendina para conseguir el efecto
deseado en el paciente.
Las composiciones farmacéuticas pueden además
comprender uno o más compuestos y composiciones distintas que
presenten una acción de saciedad a largo plazo o a corto plazo,
comprendiendo, pero limitándose a otros compuestos y composiciones
que comprenden un agonista de la amilina, CCK, preferentemente
CCK-8, o leptina. Los agonistas de la amilina aptos
comprenden, por ejemplo, la [^{25,28,29}Pro-] amilina humana y la
calcitonina de salmón.
En un aspecto preferido, las composiciones
farmacéuticas comprenden la exendina-3. En otro
aspecto preferido la composición farmacéutica comprende la
exendina-4. En otro aspecto preferido las
composiciones farmacéuticas comprenden un péptido seleccionado de
entre: la exendina-4 (1 - 30), la
exendina-4 (1 - 30) amida, la
exendina-4 (1 - 28) amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 (1 - 28) amida, la ^{14}Leu,
^{22}Ala, ^{25}Phe exendina-4 (1 - 28)
amida.
La Figura 1 es una representación gráfica de las
variaciones en la ingesta alimenticia en ratones normales después de
la inyección intraperitoneal de exendina-4 y
GLP-1.
La Figura 2 es una representación gráfica de las
variaciones en la ingesta alimenticia en ratones obesos después de
la inyección intraperitoneal de exendina-4.
La Figura 3 es una representación gráfica de las
variaciones en la ingesta alimenticia en ratas después de la
inyección intracerebroventricular de exendina-4.
La Figura 4 es una representación gráfica de las
variaciones en la ingesta alimenticia en ratones normales después de
la inyección intraperitoneal de exendina-4 (1 - 30)
("Compuesto 1").
La Figura 5 es una representación gráfica de las
variaciones en la ingesta alimenticia en ratones normales después de
la inyección intraperitoneal de exendina-4 (1 - 30)
amida ("Compuesto 2").
La Figura 6 es una representación gráfica de las
variaciones en la ingesta alimenticia en ratones normales después de
la inyección intraperitoneal de exendina-4 (1 - 28)
amida ("Compuesto 3").
La Figura 7 es una representación gráfica de las
variaciones en la ingesta alimenticia en ratones normales después de
la inyección intraperitoneal de ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 amida, ("Compuesto 4").
La Figura 8 es una representación gráfica de las
variaciones en la ingesta alimenticia en ratones normales después de
la inyección intraperitoneal de ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 (1 - 28) amida, ("Compuesto 5").
La Figura 9 es una representación gráfica de las
variaciones en la ingesta alimenticia en ratones normales después de
la inyección intraperitoneal de ^{14}Leu, ^{22}Ala, ^{25}Phe
exendina-4 (1 - 28) amida, ("Compuesto 6").
La Figura 10 representa las secuencias de
aminoácidos para determinados agonistas de la exendina, compuestos
útiles en la presente invención [secuencias id. nº 9 - 39].
Las exendinas y los agonistas de la exendina son
útiles tal como se han descrito en el presente documento a la vista
de sus propiedades farmacológicas. La actividad como antagonistas de
la exendina se puede indicar mediante la actividad en los ensayos
descritos posteriormente. Los efectos de las exendinas o de los
agonistas de la exendina en la reducción de la ingesta alimenticia
pueden ser identificados, determinados, o seleccionados, utilizando
los métodos descritos en los ejemplos posteriores, u otros métodos
conocidos en la técnica para determinar sus efectos en la ingesta
alimenticia o en el apetito.
Los compuestos agonistas de la exendina
comprenden los compuestos de fórmula (I) [Secuencia id. nº 3]:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Xaa_{1} es His, Arg o
Tyr; Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr; Xaa_{3} es Asp o Glu;
Xaa_{4} es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa_{5} es Thr o Ser;
Xaa_{6} es Ser o Thr; Xaa_{7} es Asp o Glu; Xaa_{8} es Leu,
Ile, Val, pentilglicina o Met; Xaa_{9} es Leu, Ile, pentilglicina,
Val o Met; Xaa_{10} es Phe, Tyr o naftilalanina; Xaa_{11} es
Ile, Val, Leu, pentilglicina, terc-butilglicina o
Met; Xaa_{12} es Glu o Asp; Xaa_{13} es Trp, Phe, Tyr, o
naftilalanina; Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17} son
independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina; Xaa_{18} es Ser, Thr o Tyr; y Z
es -OH o -NH_{2}; a condición de que el compuesto no sea
exendina-3 o
exendina-4.
Los grupos N-alquilo preferidos
para la N-alquilglicina, la
N-alquilpentilglicina y la
N-alquilalanina comprenden grupos alquilo de cadena
corta preferentemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono,
más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los compuestos aptos
comprenden aquellos listados en la Figura 10 con las secuencias de
aminoácidos de SEC. ID. Nº 9 al 39.
Los compuestos agonistas de la exendina
preferidos comprenden aquellos en los que Xaa_{1} es His o Tyr.
Más preferiblemente, Xaa_{1} es His.
Se prefieren aquellos compuestos en los que
Xaa_{2} es Gly.
Se prefieren aquellos compuestos en los que
Xaa_{9} es Leu, pentilglicina, o Met.
Se prefieren aquellos compuestos en los que
Xaa_{13} es Trp o Phe.
También se prefieren aquellos compuestos en los
que Xaa_{4} es Phe o naftilalanina; Xaa_{11} es Ile o Val y
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17} se seleccionan
independientemente entre Pro, homoprolina, tioprolina o
N-alquilalanina. Preferentemente la
N-alquilalanina presenta un grupo
N-alquilo de 1 a aproximadamente 6 átomos de
carbono.
De acuerdo con un aspecto especialmente preferido
Xaa_{15}, Xaa_{16} y Xaa_{17}, son el mismo aminoácido.
Se prefieren los compuestos en los que Xaa_{18}
es Ser o Tyr, más preferiblemente Ser.
Preferentemente Z es -NH_{2}.
De acuerdo con un aspecto, se prefieren los
compuestos de fórmula (I) en los que Xaa_{1} es His o Tyr, más
preferentemente His; Xaa_{2} es Gly; Xaa_{4} es Phe o
naftillalanina; Xaa_{9} es Leu, pentilglicina o Met; Xaa_{10} es
Phe o naftillalanina; Xaa_{11} es Ile o Val; Xaa_{14},
Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17} se seleccionan independientemente
entre Pro, homoprolina, tioprolina o
N-alquilalanina; y Xaa_{18} es Ser o Tyr, más
preferentemente Ser. Más preferentemente Z es -NH_{2}.
De acuerdo con un aspecto especialmente
preferido, los compuestos especialmente preferidos comprenden
aquellos de fórmula (I) en los que Xaa_{1} es His o Arg; Xaa_{2}
es Gly; Xaa_{3} es Asp o Glu; Xaa_{4} es Phe o naftilalanina;
Xaa_{5} es Thr o Ser; Xaa_{6} es Ser o Thr; Xaa_{7} es Asp o
Glu; Xaa_{8} es Leu, o pentilglicina; Xaa_{9} es Leu o
pentilglicina; Xaa_{10} es Phe o naftilalanina; Xaa_{11} es Ile,
Val o t-butilglicina; Xaa_{12} es Glu o Asp;
Xaa_{13} es Trp o Phe; Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16} y
Xaa_{17} se seleccionan independientemente entre Pro, homoprolina,
tioprolina o N-metilalanina; Xaa_{18} es Ser o
Tyr; y Z es -OH o -NH_{2}; a condición de que el compuesto no
tenga por fórmula ninguna de las secuencias SEC. ID. Nº 1 ó 2. Más
preferiblemente Z es -NH_{2}. Los compuestos especialmente
preferidos comprenden aquellos con las secuencias de aminoácidos
SEC. ID. Nº 9, 10, 21, 22, 23, 26, 28, 34, 35 y 39.
De acuerdo con un aspecto especialmente
preferido, se proporcionan los compuestos en los que Xaa_{9} es
Leu, Ile, Val o pentilglicina; más preferiblemente Leu o
pentilglicina; y Xaa_{13} es Phe, Tyr, o naftilalanina, más
preferiblemente Phe o naftilalanina. Dichos compuestos presentarán
una duración de acción ventajosa y serán menos susceptibles de
degradación oxidativa, tanto in vitro, como in vivo,
así como durante la síntesis del compuesto.
Los compuestos agonistas de la exendina
comprenden aquellos de fórmula (II) [SEC. ID. Nº 4]
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Gly Xaa_{5}
Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9} Xaa_{10}
Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14}
Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17} Ala Xaa_{19} Xaa_{20}
Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24}
Xaa_{25} Xaa_{26} Xaa_{27} Xaa_{29}-Z_{1};
en los que
Xaa_{1} es His, Arg o Tyr;
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
Xaa_{3} es Asp o Glu;
Xaa_{5} es Ala o Thr;
Xaa_{6} es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{7} es Thr o Ser;
Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr;
Xaa_{9} es Asp o Glu;
Xaa_{10} es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o
Met;
Xaa_{11} es Ala o Ser;
Xaa_{12} es Ala o Lys;
Xaa_{13} es Ala o Gln;
Xaa_{14} es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o
Met;
Xaa_{15} es Ala o Glu;
Xaa_{16} es Ala o Glu;
Xaa_{17} es Ala o Glu;
Xaa_{19} es Ala o Val;
Xaa_{20} es Ala o Arg;
Xaa_{21} es Ala o Leu;
Xaa_{22} es Ala, Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{23} es Ile, Val, Leu, pentilglicina,
terc-butilglicina o Met;
Xaa_{24} es Ala, Glu o Asp;
Xaa_{25} es Ala, Trp, Phe, Tyr o
naftilalanina;
Xaa_{26} es Ala o Leu;
Xaa_{27} es Ala o Lys;
Xaa_{28} es Ala o Asn;
\newpage
- Z_{1} es
- -OH,
- \quad
- -NH_{2}
- \quad
- Gly-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2} o
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2};
Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37}, y Xaa_{38}
son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina; y
Z_{2} es -OH o -NH_{2};
a condición de que no más de 3 de
entre Xaa_{3}, Xaa_{5}, Xaa_{6}, Xaa_{8}, Xaa_{10},
Xaa_{11}, Xaa_{12}, Xaa_{13}, Xaa_{14}, Xaa_{15},
Xaa_{16}, Xaa_{17}, Xaa_{19}, Xaa_{20}, Xaa_{21},
Xaa_{24}, Xaa_{25}, Xaa_{26},Xaa_{27} y Xaa_{28} sean
Ala.
Los grupos N-alquilo preferidos
para la N-alquilglicina, la
N-alquilpentilglicina y la
N-alquilalanina comprenden grupos alquilo de cadena
corta preferentemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono,
más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos agonistas de la exendina
preferidos comprenden aquellos en los que Xaa_{1} es His o Tyr.
Más preferiblemente Xaa_{1} es His.
Se prefieren aquellos compuestos en los que
Xaa_{2} es Gly.
Se prefieren aquellos compuestos en los que
Xaa_{14} es Leu, pentilglicina, o Met.
Se prefieren aquellos compuestos en los que
Xaa_{25} es Trp o Phe.
Se prefieren aquellos compuestos en los que
Xaa_{6} es Phe o naftilalanina; Xaa_{22} es Phe o naftilalanina
y Xaa_{23} es Ile o Val.
Se prefieren aquellos compuestos en los que
Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37} y Xaa_{38} se seleccionan
independientemente de entre Pro, homoprolina, tioprolina y
N-alquilalanina.
Preferentemente Z_{1} es -NH_{2}.
Preferentemente Z_{2} es -NH_{2}.
De acuerdo con un aspecto los compuestos
preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que Xaa_{1} es His o
Tyr, más preferiblemente His; Xaa_{2} es Gly; Xaa_{6} es Phe o
naftilalanina; Xaa_{14} es Leu, pentilglicina o Met; Xaa_{22}
es Phe o naftilalanina; Xaa_{23} es Ile o Val; Xaa_{31},
Xaa_{36}, Xaa_{37}, y Xaa_{38} se seleccionan
independientemente de entre Pro, homoprolina, tioprolina o
N-alquilalanina. Más preferentemente Z_{1} es
-NH_{2}.
De acuerdo con un aspecto especialmente
preferido, los compuestos especialmente preferidos comprenden
aquellos de fórmula (I) en los que Xaa_{1} es His o Arg; Xaa_{2}
es Gly o Ala; Xaa_{3} es Asp o Glu; Xaa_{5} es Ala o Thr;
Xaa_{6} es Ala, Phe o naftilalanina; Xaa_{7} es Thr o Ser;
Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr; Xaa_{9} es Asp o Glu; Xaa_{10} es
Ala, Leu o pentilglicina; Xaa_{11}, es Ala o Ser; Xaa_{12} es
Ala o Lys; Xaa_{13} es Ala o Gln; Xaa_{14} es Ala, Leu o
pentilglicina; Xaa_{15} es Ala o Glu; Xaa_{16} es Ala o Glu;
Xaa_{17} es Ala o Glu; Xaa_{19} es Ala o Val; Xaa_{20} es Ala
o Arg; Xaa_{21} es Ala o Leu; Xaa_{22} es Phe o naftilalanina;
Xaa_{23} es Ile, Val o terc-butilglicina;
Xaa_{24} es Ala, Glu o Asp; Xaa_{25} es Ala, Trp o Phe;
Xaa_{26} es Ala o Leu; Xaa_{27} es Ala o Lys; Xaa_{28} es Ala
o Asn; Z_{1} es -OH, -NH_{2}, Gly-Z_{2}, Gly
Gly-Z_{2}, Gly Xaa_{31}-Z_{2},
Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2},Gly Gly Xaa_{31}
Ser Ser-Z_{2}, Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser
Gly-Z_{2}, Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly
Ala-Z_{2}, Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala
Xaa_{36}-Z_{2}, Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly
Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2}, Gly Gly
Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}
Xaa_{38}-Z_{2};
siendo Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37}, y Xaa_{38} independientemente Pro, homoprolina, tioprolina o N-metilalanina; y siendo Z_{2} -OH o -NH_{2}; a condición de que no más de 3 de entre Xaa_{3} Xaa_{5} Xaa_{6} Xaa_{8} Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14} Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17} Xaa_{19} Xaa_{20} Xaa_{21} Xaa_{24} Xaa_{25} Xaa_{26} Xaa_{27} y Xaa_{28} sean Ala. Los compuestos especialmente preferidos comprenden aquellos con las secuencias de aminoácidos SEC. ID. Nº 40 - 61.
siendo Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37}, y Xaa_{38} independientemente Pro, homoprolina, tioprolina o N-metilalanina; y siendo Z_{2} -OH o -NH_{2}; a condición de que no más de 3 de entre Xaa_{3} Xaa_{5} Xaa_{6} Xaa_{8} Xaa_{10} Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14} Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17} Xaa_{19} Xaa_{20} Xaa_{21} Xaa_{24} Xaa_{25} Xaa_{26} Xaa_{27} y Xaa_{28} sean Ala. Los compuestos especialmente preferidos comprenden aquellos con las secuencias de aminoácidos SEC. ID. Nº 40 - 61.
De acuerdo con un aspecto especialmente
preferido, se proporcionan los compuestos en los que Xaa_{14} es
Leu, Ile, Val o pentilglicina; más preferentemente Leu o
pentilglicina; y Xaa_{25} es Phe, Tyr, o naftillalanina, más
preferentemente Phe o naftilalanina. Dichos compuestos serán menos
susceptibles de degradación oxidativa, tanto in vitro, como
in vivo, así como durante la síntesis del compuesto.
Los compuestos agonistas de la exendina
comprenden aquellos de fórmula (III) [SEC. ID. Nº 5]:
Xaa_{1} Xaa_{2} Xaa_{3} Xaa_{4} Xaa_{5}
Xaa_{6} Xaa_{7} Xaa_{8} Xaa_{9} Xaa_{10}
Xaa_{11} Xaa_{12} Xaa_{13} Xaa_{14}
Xaa_{15} Xaa_{16} Xaa_{17} Ala Xaa_{19} Xaa_{20}
Xaa_{21} Xaa_{22} Xaa_{23} Xaa_{24}
Xaa_{25} Xaa_{26} Xaa_{27} Xaa_{28}-Z_{1};
en los que
Xaa_{1} es His, Arg, Ala, Norval, Val o
Norleu;
Xaa_{2} es Ser, Gly, Ala o Thr;
Xaa_{3} es Ala, Asp o Glu;
Xaa_{4} es Ala, Norval, Val, Norleu o Gly;
Xaa_{5} es Ala o Thr;
Xaa_{6} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{7} es Thr o Ser;
Xaa_{8} es Ala, Ser o Thr;
Xaa_{9} es Ala, Norval, Val, Norleu, Asp, o
Glu;
Xaa_{10} es Ala, Leu, Ile, Val, pentilglicina o
Met;
Xaa_{11} es Ala o Ser;
Xaa_{12} es Ala o Lys;
Xaa_{13} es Ala o Gln;
Xaa_{14} es Ala, Leu, Ile, pentilglicina, Val o
Met;
Xaa_{15} es Ala o Glu;
Xaa_{16} es Ala o Glu;
Xaa_{17} es Ala o Glu;
Xaa_{19} es Ala o Val;
Xaa_{20} es Ala o Arg;
Xaa_{21} es Ala o Leu;
Xaa_{22} es Phe, Tyr o naftilalanina;
Xaa_{23} es Ile, Val, Leu, pentilglicina,
terc-butilglicina o Met;
Xaa_{24} es Ala, Glu o Asp;
Xaa_{25} es Ala, Trp, Phe, Tyr o
naftilalanina;
Xaa_{26} es Ala o Leu;
Xaa_{27} es Ala o Lys;
Xaa_{28} es Ala o Asn;
- Z_{1} es
- -OH,
- \quad
- -NH_{2}
- \quad
- Gly-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31}-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36}-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37}-Z_{2},
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38}-Z_{2} o
- \quad
- Gly Gly Xaa_{31} Ser Ser Gly Ala Xaa_{36} Xaa_{37} Xaa_{38} Xaa_{39}-Z_{2}; en los que
Xaa_{31}, Xaa_{36}, Xaa_{37}, y Xaa_{38}
son independientemente Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp, tioprolina,
N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina; y
Z_{2} es -OH o -NH_{2};
a condición de que no más de 3 de
entre Xaa_{3}, Xaa_{4}, Xaa_{5}, Xaa_{6}, Xaa_{8},
Xaa_{9}, Xaa_{10}, Xaa_{11}, Xaa_{12}, Xaa_{13},
Xaa_{14}, Xaa_{15}, Xaa_{16}, Xaa_{17}, Xaa_{19},
Xaa_{20}, Xaa_{21}, Xaa_{24}, Xaa_{25},
Xaa_{26},Xaa_{27} y Xaa_{28} sean Ala; y también a condición
de que, si Xaa_{1} es His, Arg o Tyr, entonces al menos uno de
entre Xaa_{3}, Xaa_{4}, y Xaa_{9} es
Ala.
Según la presente invención y tal como se emplean
en el presente documento, los siguientes términos se definen con los
siguientes significados excepto cuando se establezca de otra
manera.
El término "aminoácido" se refiere a los
aminoácidos naturales, los aminoácidos sintéticos y los análogos de
los aminoácidos, todos ellos en sus estereoisómeros D y L y su
estructura permite dichas formas estereoisómeras. Los aminoácidos
naturales comprenden la alanina (Ala), la arginina (Arg), la
asparagina (Asn), el ácido aspártico (Asp), la cisteína (Cys), la
glutamina (Gln), el ácido glutámico (Glu), la glicina (Gly), la
histidina (His), la isoleucina (Ile), la leucina (Leu), la lisina
(Lys), la metionina (Met), la fenilalanina (Phe), la prolina (Pro),
la serina (Ser), la treonina (Thr), el triptófano (Trp), la
tirosina (Tyr) y la valina (Val). Los aminoácidos, pero no se
limitan por el ácido azetidinecarboxílico, el ácido
2-aminoadípico, el ácido
3-aminoadípico, la beta-alanina, el
ácido aminopropiónico, el ácido 2-aminobutírico, el
ácido 4-aminobutírico, el ácido
6-aminocaproico, el ácido
2-aminoheptanoico, el ácido
2-aminoisobutírico, el ácido
3-aminoisobutírico, el ácido
2-aminopimélico, la butilglicina terciaria, el ácido
2,4-diaminoisobutírico, la desmosina, el ácido
2,2'-diaminopimélico, el ácido
2,3-diaminopropiónico, la
N-etilglicina, la N-etilasparagina,
la homoprolina, la hidroxilisina, alo-hidroxilisina,
la 3-hidroxiprolina, la
4-hidroxiprolina, la isodesmosina, la
alo-isoleucina, la N-metilalanina,
la N-metilglicina, la
N-metilisoleucina, la
N-metilpentilglicina, la
N-metilvalina, la naftalanina, la norvalina, la
norleucina, la ornitina, pentilglicina, el ácido pipecólico y la
tioprolina. Los análogos de los aminoácidos comprende loas
aminoácidos naturales y sintéticos que se han bloqueado
químicamente, reversible o irreversiblemente, o se han modificado
en su grupo amino N-terminal o en sus grupos de
cadena lateral, como por ejemplo, la metionina sulfóxido, la
metionina sulfona, la S-(carboximetil)-cisteína, la
S-(carboximetil)-cisteína sulfóxido y la
S-(carboximetil)-cisteína sulfona.
El término "análogo aminoácido" se refiere a
un aminoácido en el que tanto el grupo carboxilo
C-terminal, el grupo amino
N-terminal o el grupo funcional de cadena lateral se
ha codificado químicamente en otro grupo funcional. Por ejemplo el
ácido aspártico - (beta-metil éster) es un análogo
aminoácido del ácido aspártico; la N-etilglicina es
un análogo aminoácido de la glicina; o la alanina carboxamida es un
análogo aminoácido de la alani-
na.
na.
\newpage
El término "residuo aminoácido" se refiere a
radicales con la estructura (1)
-C(O)-R-NH-, en la que R
normalmente es -CH(R')-, en la que R' es una cadena lateral
del aminoácido, normalmente H o un carbono que contiene un
sustituyente; o (2),
en el que p es 1, 2 ó 3
representando respectivamente residuos del ácido
azetidinecarboxílico, de la prolina o del ácido
pipecólico.
El término "inferior" al que nos referimos
en el presente documento en relación con los radicales orgánicos
tales como los grupos alquilo y define dichos grupos comprendiendo
hasta aproximadamente 6 átomos de carbono inclusive, preferentemente
hasta 4 átomos de carbono inclusive y ventajosamente uno o dos
átomos de carbono. Dichos grupos pueden ser de cadena lineal o de
cadena ramificada.
"Sal farmacéuticamente aceptable" comprende
las sales de los compuestos descritos en el presente documento
derivadas de la combinación de dichos compuestos y un ácido orgánico
o inorgánico. A la práctica el uso de la sal forma cantidades para
utilizar en forma de base. Los compuestos resultan útiles tanto en
forma de base libre como en forma de sal.
Además, las siguientes abreviaciones se aplican a
los siguientes compuestos:
"ACN" o "CH_{3}CN" se refiere al
acetonitrilo.
"Boc", "tBoc" o "Tboc" se refiere
al t-butoxi carbonilo.
"DCC" se refiere a la
N,N'-1-diciclohexilcarbodiimida.
"Fmoc" se refiere al
fluorenilmetoxicarbonilo.
"HBTU" se refiere al hexaflurofosfato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametilurano.
"HOBt" se refiere al monohidrato de
1-hidroxibenzotriazol.
"homoP" o "hPro" se refiere a la
homoprolina.
"MeAla" o "Nme" se refiere a la
N-metilalanina.
"naph" se refiere a la naftilalanina.
"pG" o "pGly" se refiere a la
pentilglicina.
"tBuG" se refiere a la butilglicina
terciaria.
"ThioP" o "tPro" se refiere a
tioprolina.
"3Hyp" se refiere a la
3-hidroxiprolina.
"4Hyp" se refiere a la
4-hidroxiprolina.
"NAG" se refiere a la
N-alquilglicina.
"NAPG" se refiere a la
N-alquilpentilglicina.
"Norval" se refiere a la norvalina.
"Norleu" se refiere a la norleucina.
Las exendinas y agonistas de la exendina
descritos en el presente documento pueden prepararse empleando
técnicas de síntesis de péptidos en fase sólida normales y
preferentemente un sintetizador de péptidos automático o
semiautomático. Por regla general, empleando dichas técnicas, se
enlazan un aminoácido protegido por el grupo
\delta-N-carbamoil y un aminoácido
unido a la cadena peptídica en crecimiento, a una resina, a
temperatura ambiente en un disolvente inerte tal como la
dimetilformamida, la N-metilpirrolidinona o el
cloruro de metileno en presencia de agentes de enlace tales como la
diciclohexilcarbodiimida y el 1-hidrozibenzotriazol
en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina. El grupo
protector \delta-N-carbamoil se
elimina del complejo resina-péptido que se ha
producido empleando un reactivo tal como el ácido trifluoacético o
la piperidina, y la reacción de enlace se repite con el siguiente
aminoácido N-protegido deseado para ser añadido a la
cadena peptídica. Los grupos N-protectores aptos son
bien conocidos en la técnica, siendo los preferidos aquí el
t-butiloxicarbonill (tBoc) y el
fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).
Los disolventes, los derivados de aminoácidos y
la resina de 4-metilbenzhidril-amina
empleados en el sintetizador de péptidos pueden adquirirse en
Applied Biosystems Inc. (Foster City, CA). Los siguientes
aminoácidos protegidos por cadena lateral pueden adquirirse en
Applied Biosystems Inc.: Boc-Arg (Mts),
Fmoc-Arg (Pmc), Boc-Thr (Bzl),
Fmoc-Thr (t-Bu),
Boc-Ser (Bzl),
Fmoc-Ser(t-Bu),
Boc-Tyr (BrZ), Fmoc-Tyr
(t-Bu), Boc-Lys
(Cl-Z), Fmoc-Lys (Boc),
Boc-Glu (Bzl), Fmoc-Glu
(t-Bu), Fmoc-His (Trt),
Fmoc-Asn (Trt), y Fmoc-Gln (Trt). La
Boc-His (BOM) puede adquirirse en Applied
Biosystems, Inc. o en Bachem Inc. (Torrance, CA). El anisol, el
sulfuro de dimetilo, el fenol, el etanoditiol, y el tioanisol pueden
obtenerse en Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI). Air Products
and Chemicals (Allentown, PA) suministra HF. El éter etílico, el
ácido acético y el metanol pueden adquirirse en Fisher Scientific
(Pittsburgh, PA).
La síntesis de péptidos en fase sólida puede
llevarse a cabo en un sintetizador de péptidos automático (Modelo
430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) utilizando el
sistema NMP/HOBt (opción 1) y la química del tBoc o del Fmoc (véase,
Applied Biosystems User's Manual ["Manual del usuario de
biosistemas aplicados"] para el sintetizador de péptidos ABI
430A, Versión 1.3B, 1 de julio de 1988, sección 6, p. 49 - 70,
Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) con recubrimiento. El
clivaje de las resinas peptídicas Boc puede realizarse con HF (-5ºC
a 0ºC, 1 hora). El péptido puede extraerse de la resina alternando
con agua y ácido acético, y liofilizando los filtrados. El clivaje
de las resinas de péptido-Fmoc puede realizarse
según los métodos estándar (Introduction to Cleavage
Techniques, Applied Biosystems, Inc., 1990, p. 6 - 12). Los
péptidos también pueden ensamblarse empleando un sintetizador
Advanced Chem Tech Synthesizer (Modelo MPS 350, Louisville,
Kentucky).
Los péptidos pueden purificarse mediante
RP-HPLC (de preparación y analítica) utilizando un
sistema Waters Delta Prep 3000. Para aislar los péptidos puede
emplearse una columna de preparación C4, C8 o C18 (10 \mu, 2,2 x
25 cm; Vydac, Hesperia, CA) y la pureza puede determinarse empleando
una columna analítica C4, C8 o C18 (5 \mu, 0,46 x 25 cm; Vydac).
Los disolventes (A = 0,1% de TFA/agua y B = 0,1% de TFA/CH_{3}CN)
pueden llevarse a la columna analítica con un índice de flujo de 1,0
ml/min y a la columna de preparación a 15 ml/min. Los análisis de
aminoácidos pueden realizarse en un sistema Waters Pico Tag y
procesarse empleando el programa Maxima. Los péptidos pueden
hidrolizarse mediante hidrólisis ácida en fase de vapor (115ºC, 20 -
24 h). Pueden derivarse los hidrolizados y analizarse mediante
métodos estándar (Cohen, et al., The Pico Tag Method: A
Manual of Advanced Techniques for Amino Acid Analysis ("El
método Pico Tag: un manual de técnicas avanzadas para el análisis de
aminoácidos"), p. 11 - 52, Millipore Corporation, Milford, MA
(1989)). El bombardeo de átomos rápidos puede llevarse a cabo
mediante un M-Scan, Incorporated (West Chester, PA).
La calibración de masa se puede realizar empleando yoduro de cesio o
yoduro de cesio / glicerina. El análisis de ionización por desorción
de plasma empleando la detección del tiempo de vuelo puede
realizarse en un espectómetro de masas Applied Biosystems
Bio-Ion 20. La espectroscopia de masas por
electroaspersión puede llevarse a cabo en un aparato VGTrio.
Los compuestos peptídicos útiles en la invención
pueden también prepararse empleando técnicas de ADN recombinante,
utilizando métodos actualmente conocidos en la técnica. Véase, por
ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory
Manual ("Clonación molecular: manual de laboratorio"), 2ª
Ed., Cold Spring Harbor (1989). Los compuestos no peptídicos útiles
en la presente invención pueden prepararse utilizando métodos
conocidos en la técnica. Por ejemplo, los aminoácidos que contengan
fosfato y los péptidos que contengan dichos aminoácidos pueden
prepararse utilizando métodos conocidos en la técnica. Véase, por
ejemplo, Bartlett y Landen, Biorg. Chem.
14:356-377 (1986).
Las formulaciones descritas anteriormente son
útiles teniendo en cuenta sus propiedades farmacológicas. En
concreto, los compuestos de la invención presentan actividad como
agentes para reducir la ingesta alimenticia. Pueden utilizarse para
tratar enfermedades o trastornos que pueden aliviarse reduciendo la
ingesta alimenticia.
Los compuestos útiles de la invención pueden
presentarse convenientemente en la forma de formulaciones aptas para
la administración parenteral (comprendiendo la intravenosa,
intramuscular y subcutánea) o nasal u oral. En algunos casos, será
conveniente suministrar la exendina o el agonista de la exendina y
otra sustancia reductora de la ingesta alimenticia, reductora del
nivel de glucosa en plasma o un agente reductor del nivel de lípidos
en sangre, tal como la amilina, un agonista de la amilina, una CCK,
o una leptina, en una composición o disolución única para su
administración conjunta. En otros casos, resultará más ventajoso
administrar el agente adicional separadamente de dicha exendina o
agonista de la exendina. El formato de administración adecuado puede
ser determinado de un mejor modo por el médico para cada paciente
individualmente. Los transportadores farmacéuticamente aceptables y
sus formulaciones se describen en los tratados normales de
formulación farmacéutica, por ejemplo, Remington's
Pharmaceutical Sciences ("Ciencia Farmacéutica de
Remington") por E.W. Martin. Véase también Wang, Y.J. y Hanson,
M.A. "Parenteral Formulations of Proteins and Peptides:
Stability and Stabilizers (``Formulaciones parenterales de
proteínas y péptidos: estabilidad y estabilizadores'')",
Journal of Parenteral Science and Technology, Informe técnico
nº 10, Supl. 42:2S (1988).
Los compuestos útiles en la invención pueden
suministrarse como composiciones parenterales para su inyección o
venoclisis. Generalmente, pueden, por ejemplo, suspenderse en un
aceite inerte, siendo adecuado un aceite vegetal tal como el aceite
de sésamo, de cacahuete, de oliva o cualquier otro transportador
aceptable. Preferentemente, se suspenden en un transportador acuoso,
por ejemplo, en una solución amortiguadora isotónica a un pH de
aproximadamente 3,0 a 8,0, y preferentemente de aproximadamente 3,5
a 5,0. Dichas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas
de esterilización convencionales, o pueden filtrarse en medio
estéril. Las composiciones contienen sustancias auxiliares
aceptables farmacéuticamente tal como se requiera para acercarse a
las condiciones fisiológicas, comprendiendo los agentes
amortiguadores del pH. Los amortiguadores útiles comprenden, por
ejemplo, las disoluciones amortiguadoras de acetato de sodio / ácido
acético. Puede utilizarse una forma de preparación de liberación
lenta a modo de depósito o "almacén" de manera que las
cantidades terapéuticamente efectivas de la preparación lleguen a la
corriente sanguínea a lo largo de varias horas o días después de la
inyección transdérmica u otra forma de administración.
La isotonicidad deseada puede conseguirse
empleando cloruro de sodio u otros agentes farmacéuticamente
aceptables tales como la glucosa, el ácido bórico, el tartrato de
sodio, el propilenglicol, los polioles (como el manitol y el
sorbitol), u otros solutos inorgánicos u orgánicos. El cloruro de
sodio es el preferido especialmente para soluciones amortiguadoras
que contienen iones de sodio.
Las composiciones reivindicadas también pueden
formularse como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo,
sales de adición de ácidos) y/o complejos de los mismos. Son sales
farmacéuticamente aceptables las sales atóxicas a la concentración a
la que se administran. La preparación de dichas sales puede
facilitar su uso farmacéutico alterando las características
físico-químicas de la composición sin impedir que
ésta ejerza su efecto fisiológico. Los ejemplos de alteraciones
útiles de las propiedades físicas comprenden la disminución del
punto de fusión para facilitar la administración transmucosa y el
aumento de la solubilidad para facilitar la administración de
mayores concentraciones del fármaco.
Las sales farmacéuticamente aceptables comprenden
las sales de adición de ácidos tales como aquéllas que contienen
sulfato, hidrocloruro, fosfato, sulfamato, acetato, citrato,
lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y
las sales de quinina. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
obtenerse a partir de ácidos como el ácido hidroclórico, el ácido
sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfámico, el ácido acético,
el ácido cítrico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido
malónico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el
ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico, el ácido
ciclohexilsulfámico, y el ácido de quinina. Dichas sales pueden
prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar el ácido libre o las
formas básicas del producto con uno o más equivalentes de la base o
ácido apropiado en un disolvente o en un medio en el que la sal es
insoluble, o en un disolvente como el agua que a continuación se
elimina al vacío o por liofilización o mediante el intercambio de
iones de una sal existente con otro ión o un ión en una resina de
intercambio de iones adecuada.
También pueden utilizarse transportadores o
excipientes para facilitar la administración del compuesto. Los
ejemplos de transportadores y excipientes comprenden el carbonato de
calcio, el fosfato de calcio, diversos glúcidos como la lactosa, la
glucosa, o la sacarosa, o tipos de almidón, derivados de la
celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y
disolventes fisiológicamente compatibles. Las composiciones o la
composición farmacéutica puede administrarse por distintas vías
comprendiendo la intravenosa, la intraperitoneal, la subcutánea, y
la intramuscular, por vía oral, tópica, transmucosa o mediante
inhalación pulmonar.
Si así se desea, las soluciones de las
composiciones de las anteriores dosificaciones pueden espesarse
mediante un agente espesante tal como la hipromelosa. Pueden
prepararse en forma de emulsión, tanto de agua en aceite como de
aceite en agua. Puede emplearse una amplia variedad de agentes
emulsionantes farmacéuticamente aceptables que comprenden, por
ejemplo, la goma arábiga, o un agente tensoactivo no iónico (tal
como el Tween), o un agente tensoactivo iónico (tal como los
sulfatos o sulfonatos de alcohol poliéter alcalino, por ejemplo,
Tritón).
Las composiciones de la invención se preparan
mezclando los ingredientes siguiendo procedimientos aceptados de
forma general. Por ejemplo, los componentes seleccionados pueden
simplemente mezclarse en una máquina mezcladora o en cualquier otro
aparato estándar para producir una mezcla concentrada que puede
ajustarse a la concentración y viscosidad finales mediante la
adición de agua o de un agente espesante y posiblemente una solución
amortiguadora para controlar el pH o un soluto adicional para
controlar la tonicidad.
Para poder ser utilizados por el médico, los
compuestos se suministraran en una forma farmacéutica que contiene
una cierta cantidad de exendina o de un agonista de la exendina, por
ejemplo, exendina-3, y/o exendina-4,
con o sin otro agente reductor de la ingesta alimenticia, un agente
que disminuya el nivel de glucosa en plasma o un agente que
disminuya el nivel de lípidos en plasma. Las cantidades de exendina
o de un agonista de la exendina terapéuticamente efectivas para
utilizar en la reducción de la ingesta alimenticia son las que
contienen el apetito al nivel deseado. Tal como reconocerán los
expertos en la materia, la cantidad efectiva de agente terapéutico
variará en función de varios factores, entre ellos la edad y el peso
del paciente, la condición física del paciente, el nivel de glúcidos
en sangre y de otros factores.
La dosificación de los compuestos diaria eficaz
para contener el apetito se encontrará normalmente entre 10 \mug y
30 \mug hasta 5 mg/día, preferentemente, desde entre 10 \mug y
30 \mug hasta 2 mg/día, y más preferentemente entre 10 \mug y
100 \mug hasta 1 mg/día, en el caso más preferente entre 30
\mug hasta 500 \mug/día por 70 kg de paciente. La dosis exacta a
administrar la determina el médico adjunto dependiendo de la
eficacia de dónde se encuentra el compuesto en particular dentro de
los intervalos indicados anteriormente, de la edad, el peso o la
condición del paciente. La administración ha de empezar cuando se
desee contener la ingesta alimenticia o perder peso, por ejemplo,
cuando aparecen los primeros síntomas o poco después de que se ha
diagnosticado obesidad, diabetes mellitus o el síndrome de
resistencia a la insulina. La administración puede realizarse por
inyección, preferentemente subcutánea o intramuscular. Los
compuestos activos orales pueden tomarse por vía oral, sin embargo
las dosificaciones han de incrementarse de 5 - 10 veces.
La formulación y la manera óptima de
administración de los compuestos de la presente solicitud para un
paciente dependen de factores conocidos en la técnica tales como una
enfermedad o un trastorno en concreto, el efecto deseado, y el tipo
de paciente. Mientras que los compuestos habitualmente se emplearán
para tratar pacientes humanos, también pueden utilizarse para tratar
enfermedades similares o idénticas en otros vertebrados tales como
primates, animales de granja como los cerdos, ganado y aves de
corral, y animales de caza y domésticos como caballos, perros y
gatos.
Para ayudar a la comprensión de la presente
invención se incluyen los siguientes Ejemplos. Los experimentos
relacionados con la presente invención, por supuesto, no deben
interpretarse como específicamente restrictivos de la invención y
las variaciones de la invención, desconocidas o que se desarrollen
posteriormente, que pueden encontrarse en el campo de los
especialistas, se considera que caen en el ámbito de la invención
tal como se describe en el presente documento y tal como se
reivindica a continuación.
Ejemplo
1
Se alojaron todos los ratones (ratones suizos
NIH) en un ambiente estable de 22 (\pm 2)ºC, y un 60 (\pm 10)%
de humedad y con un ciclo de luz : oscuridad de 12:12, encendiéndose
las luces a las 06:00. Los ratones se alojaron en grupos en jaulas
estándar con acceso a la comida (Teklad: LM 485; Madison, WI) y agua
a discreción excepto cuando se indica, durante al menos dos semanas
antes de los experimentos.
Todos los experimentos se realizaron entre las
07:00 h y las 09:00 h. Se privó de alimentos a los ratones (se quitó
la comida a las 16:00 h a todos los animales el día anterior al
experimento) y se los alojó individualmente. Todos los ratones
recibieron una inyección intraperitoneal (5 \mul/kg) de una
disolución salina o de exendina-4 a unas dosis de
0,1, 1,0, 10 y 100 \mug/kg y se presentaron a los animales en
forma de bolita de comida pre-pesada (Teklad LM
485). La bolita de alimento se pesó a intervalos de 30 minutos, 1 h,
2 h y 6 h para determinar la cantidad de comida consumida.
La Figura 1 representa la ingesta alimenticia
acumulativa en períodos de 0,5, 1, 2 y 6 h en ratones normales
suizos NIH después de ayunar toda la noche a continuación de una
inyección de disolución salina, 2 dosis de GLP-1, o
4 dosis de exendina-4. Con las dosis de hasta 100
\mug/kg, el GLP-1 no produjo efecto alguno en la
ingesta alimenticia determinada con cualquier tipo de período, un
resultado coherente con las publicaciones previas (Bhavsar, S.P.,
et al., Soc. Neurosci. Abstr. 21:460 (188.8) (1995); y
Turton, M.D., Nature 379:69-72, (1996)).
En cambio, las inyecciones de
exendina-4 inhibieron la ingesta alimenticia de
forma eficaz y dependiente de la dosis. La DE_{50} para la
inhibición de la ingesta alimenticia durante 30 minutos fue de 1
\mug/kg, que es un nivel aproximadamente tan eficaz como el de la
amilina (DE_{50} de 3,6 \mug/kg) o el agente de la saciedad
periférico prototípico, CCK, (DE_{50} de 0,97 \mug/kg) tal como
se determinó en esta precipitación. Sin embrago, en contraste con
los efectos de la amilina o la CCK, que diminuyen después de 1 - 2
horas, la inhibición de la ingesta alimenticia con la
exendina-4 aún tenia lugar al menos 6 horas después
de la inyección.
Ejemplo
2
Se alojaron todos los ratones (hembras de ratones
ob/ob) en un ambiente estable de 22 (\pm 2)ºC, y un 60 (\pm 10)%
de humedad y con un ciclo de luz : oscuridad de 12:12, encendiéndose
las luces a las 06:00. Los ratones se alojaron en grupos en jaulas
estándar con acceso a la comida (Teklad: LM 485) y agua a discreción
excepto cuando se indica, durante al menos dos semanas antes de los
experimentos.
Todos los experimentos se realizaron entre las
07:00 h y las 09:00 h. Se privó de alimentos a los ratones (se quitó
la comida a las 16:00 h a todos los animales el día anterior al
experimento) y se los alojó individualmente. Todos los ratones
recibieron una inyección intraperitoneal (5 \mul/kg) de una
disolución salina o de exendina-4 a unas dosis de
0,1, 1,0 y 10 \mug/kg y se presentaron a los animales en forma de
bolita de comida pre-pesada (Teklad LM 485). La
bolita de alimento se pesó a intervalos de 30 minutos, 1 h, 2 h y 6
h para determinar la cantidad de comida consumida.
La Figura 2 representa el efecto de la
exendina-4 en el ratón con el modelo de obesidad
ob/ob. Dichos ratones obesos presentaron una respuesta relacionada
con la ingesta alimenticia similar a la de la exendina en los
ratones normales. Además, dichos ratones obesos no resultaron
hipersensibles a la exendina, tal como se ha observado con la
amilina y con la leptina (Young, A.A., et al., Program and
Abstracts, 10º Congreso Internacional de Endocrinología, 12 a 15
de junio de 1996, San Francisco, p. 419
(P2-58)).
Ejemplo
3
Se alojaron todas las ratas (Harlan
Sprague-Dawley) en un ambiente estable de 22 (\pm
2)ºC, y un 60 (\pm 10)% de humedad y con un ciclo de luz :
oscuridad de 12:12, encendiéndose las luces a las 06:00. Las ratas
se obtuvieron de Zivic Miller con una cánula intracerebroventricular
(cánula ICV) implantada (las coordinadas determinadas por el peso
real de los animales y haciendo referencia a Paxinos, G. y Watson,
C. "The Rat Brain in stereotaxic coordinates ("El
encéfalo de la rata en coordenadas estereotáxicas")", segunda
edición. Academic Press) y se alojaron individualmente en jaulas
estándar con acceso a la comida (Teklad: LM 485) y agua a discreción
durante al menos una semana antes de los experimentos.
Todas las inyecciones se administraron entre las
17:00 h y las 18:00 h. Se habituó a las ratas al procedimiento de la
inyección ICV al menos una vez antes de la administración ICV del
compuesto. Todas las ratas recibieron una inyección ICV (2 \mul/30
segundos) de una disolución salina o de exendina-4 a
unas dosis de 0,01, 0,03, 0,1, 0,3 y 1,0 \mug/kg y se presentaron
a los animales en forma de bolita de comida
pre-pesada (Teklad LM 485) a las 18:00, cuando se
apagaron las luces. La bolita de alimento se pesó a intervalos de 2
h, 12 h y 24 h para determinar la cantidad de comida consumida por
cada animal.
La Figura 3 representa la inhibición de la
ingesta dependiente de la dosis en las ratas que recibieron dosis
superiores a 0,1 \mug/rata. La DE_{50} fue de aproximadamente
0,1 \mug, la exendina-4 resultó por lo tanto
aproximadamente 100 veces más potente que las inyecciones
intracerebroventriculares de GLP-1 tal como publicó
Turton, M.D., et al. (Nature 379:69-72
(1996)).
Ejemplo
4
Se alojaron todos los ratones (ratones suizos
NIH) en un ambiente estable de 22 (\pm 2)ºC, y un 60 (\pm 10)%
de humedad y con un ciclo de luz: oscuridad de 12:12, encendiéndose
las luces a las 06:00. Los ratones se alojaron en grupos en jaulas
estándar con acceso a la comida (Teklad: LM 485; Madison, WI) y agua
a discreción excepto cuando se indica, durante al menos dos semanas
antes de los experimentos.
Todos los experimentos se realizaron entre las
07:00 h y las 09:00 h. Se privó de alimentos a los ratones (se quitó
la comida a las 16:00 h a todos los animales el día anterior al
experimento) y se los alojó individualmente. Todos los ratones
recibieron una inyección intraperitoneal (5 \mul/kg) de una
disolución salina o de exendina-4 a unas dosis de 1,
10 y 100 \mug/kg e inmediatamente se presentó a los animales la
comida en forma bolita (Teklad LM 485). La bolita de alimento se
pesó a intervalos de 30 minutos, 1 h, 2 h y 6 h para determinar la
cantidad de comida consumida.
La Figura 4 representa la ingesta alimenticia
acumulativa en períodos de 0,5, 1, 2 y 6 h en ratones normales
suizos NIH después de ayunar toda la noche a continuación de una
inyección intraperitoneal de disolución salina o de
exendina-4 (1 - 30) ("Compuesto 1") en dosis de
1, 10 y 100 \mug/kg.
La Figura 5 representa la ingesta alimenticia
acumulativa en períodos de 0,5, 1, 2 y 6 h en ratones normales
suizos NIH después de ayunar toda la noche a continuación de una
inyección intraperitoneal de disolución salina o de
exendina-4 (1 - 30) amida ("Compuesto 2") en
dosis de 1, 10 y 100 \mug/kg.
La Figura 6 representa la ingesta alimenticia
acumulativa en períodos de 0,5, 1, 2 y 6 h en ratones normales
suizos NIH después de ayunar toda la noche a continuación de una
inyección intraperitoneal de disolución salina o de
exendina-4 (1 - 28) amida ("Compuesto 3") en
dosis de 1, 10 y 100 \mug/kg.
La Figura 7 representa la ingesta alimenticia
acumulativa en períodos de 0,5, 1, 2 y 6 h en ratones normales
suizos NIH después de ayunar toda la noche a continuación de una
inyección intraperitoneal de disolución salina o de ^{14}Leu,
^{25}Phe exendina-4 amida, ("Compuesto 4") en
dosis de 1, 10 y 100 \mug/kg.
La Figura 8 representa la ingesta alimenticia
acumulativa en períodos de 0,5, 1, 2 y 6 h en ratones normales
suizos NIH después de ayunar toda la noche a continuación de una
inyección intraperitoneal de disolución salina o de ^{14}Leu,
^{25}Phe exendina-4 (1 - 28) amida, ("Compuesto
5") en dosis de 1, 10 y 100 \mug/kg.
La Figura 9 representa la ingesta alimenticia
acumulativa en períodos de 0,5, 1, 2 y 6 h en ratones normales
suizos NIH después de ayunar toda la noche a continuación de una
inyección intraperitoneal de disolución salina o de ^{14}Leu,
^{22}Ala, ^{25}Phe exendina-4 (1 - 28) amida,
("Compuesto 6") en dosis de 1, 10 y 100 \mug/kg.
Ejemplo
5
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.). En general, se utilizaron ciclos de enlace único durante todo
el proceso de síntesis y se utilizó una bioquímica Fast Moc
(activación HBTU). Sin embargo, en algunas posiciones el enlace fue
menos eficiente de lo esperado y se requirieron dobles enlaces. En
concreto, los residuos Asp_{9}, Thr_{7} y Phe_{6} requirieron
doble enlace. La desprotección (eliminación del grupo Fmoc) de la
cadena peptídica en crecimiento empleando piperidina no resultó
siempre eficaz. Se requirió doble desprotección en las posiciones
Arg_{20}, Val_{19} y Leu_{14}. La desprotección final de la
resina peptídica completa se consiguió empleando una mezcla de
trietilsilano (0,2 ml), etanoditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml), agua
(0,2 ml) y ácido trifluoacético (15 ml) según los métodos estándar
(Introduction to Cleavage Techniques, Applied Biosystems,
Inc.). Se precipitó el péptido en éter / agua (50 ml) y se
centrifugó. Se reconstruyó el precipitado en ácido acético glacial y
se liofilizó. El péptido liofilizado se disolvió en agua. La tasa
bruta de pureza fue del 55% aproximadamente.
En las etapas de purificación y análisis se
utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN).
La solución que contenía el péptido se aplicó a
una columna de preparación C-18 y se purificó (del
10% al 40% de Disolvente B en el Disolvente A durante unos 40
minutos). La pureza de las fracciones se determinó isocráticamente
empleando la columna analítica C-18. Las fracciones
puras se juntaron proporcionando el péptido anteriormente
identificado. La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) de péptido liofilizado proporcionó un producto
peptídico con un período de retención observado de 14,5 minutos. La
espectrometría de masas (M): calculado 4131,7; encontrado
4129,3.
Ejemplo
6
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 25% al 75% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 21,5 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4168,6; encontrado
4171,2.
4171,2.
Ejemplo
7
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 17,9 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4147,6; encontrado
4150,2.
4150,2.
Ejemplo
8
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 19,7 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4212,6; encontrado
4213,2.
4213,2.
\newpage
Ejemplo
9
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 50% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 16,3 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4262,7; encontrado 4262,4.
Ejemplo
10
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4172,6.
Ejemplo
11
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4224,7.
Ejemplo
12
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4172,6.
Ejemplo
13
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4186,6.
Ejemplo
14
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4200,7.
Ejemplo
15
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4200,7.
Ejemplo
16
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4202,7.
Ejemplo
17
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4145,6.
Ejemplo
18
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4184,6.
Ejemplo
19
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4145,6.
\newpage
Ejemplo
20
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4224,7.
Ejemplo
21
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4172,6.
Ejemplo
22
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4115,5.
Ejemplo
23
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4188,6.
Ejemplo
24
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4131,6.
Ejemplo
25
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4172,6.
Ejemplo
26
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4145,6.
Ejemplo
27
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37, 36
y 31 de la tioprolina. En los análisis se utilizaron el Disolvente A
(0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La
analítica mediante RP-HPLC (gradiente del 30% al 60%
de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido
liofilizado se verifica después para determinar el período de
retención del producto peptídico. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4266,8.
Ejemplo
28
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37 y
36 de la tioprolina. En los análisis se utilizaron el Disolvente A
(0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La
analítica mediante RP-HPLC (gradiente del 30% al 60%
de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido
liofilizado se verifica después para determinar el período de
retención del producto peptídico. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4246,8.
Ejemplo
29
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37, 36
y 31 de la homoprolina. En los análisis se utilizaron el Disolvente
A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La
analítica mediante RP-HPLC (gradiente del 30% al 60%
de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido
liofilizado se verifica después para determinar el período de
retención del producto peptídico. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4250,8.
Ejemplo
30
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37 y
36 de la homoprolina. En los análisis se utilizaron el Disolvente A
(0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La
analítica mediante RP-HPLC (gradiente del 30% al 60%
de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido
liofilizado se verifica después para determinar el período de
retención del producto peptídico. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4234,8.
Ejemplo
31
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37, 36
y 31 de la tioprolina. En los análisis se utilizaron el Disolvente A
(0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La
analítica mediante RP-HPLC (gradiente del 30% al 60%
de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido
liofilizado se verifica después para determinar el período de
retención del producto peptídico. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4209,8.
Ejemplo
32
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37, 36
y 31 de la homoprolina. En los análisis se utilizaron el Disolvente
A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La
analítica mediante RP-HPLC (gradiente del 30% al 60%
de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido
liofilizado se verifica después para determinar el período de
retención del producto peptídico. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 4193,7.
Ejemplo
33
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37, 36
y 31 de la N-metilalanina. En los análisis se
utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado
3858,2.
Ejemplo
34
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37 y
36 de la N-metilalanina. En los análisis se
utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado
3940,3.
Ejemplo
35
El péptido anteriormente mencionado se ensambló
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 5.
Se requieren dobles enlaces adicionales en las posiciones 38, 37, 36
y 31 de la N-metilalanina. En los análisis se
utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado
3801,1.
\newpage
Ejemplo
36
Los péptidos anteriormente mencionados de los
Ejemplos del 5 al 35 se ensamblaron en la llamada resina de Wang
(resina de p-alcoxibencilalcohol (Bachem, 0,54
mmol/g)) empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied
Biosystems, Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se
desprotegió y se purificó de manera similar a la que se ha descrito
en el Ejemplo 5. En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1%
de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica
mediante RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de
Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido
liofilizado se verifica después para determinar el período de
retención del producto peptídico. La espectrometría de masas por
electroaspersión proporciona una (M) determinada
experimentalmente.
Ejemplo
37
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly-NH_{2} [SEC. ID. Nº 7]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.). En general, se utilizaron ciclos de enlace único durante todo
el proceso de síntesis y se utilizó una bioquímica Fast Moc
(activación HBTU). La desprotección (eliminación del grupo Fmoc) de
la cadena peptídica en crecimiento se consiguió empleando
piperidina. La desprotección final de la resina peptídica completa
se consiguió utilizando una mezcla de trietilsilano (0,2 ml),
etanoditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml), agua (0,2 ml) y ácido
trifluoacético (15 ml) siguiendo métodos estándar (Introduction
to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). El péptido se
precipitó en éter / agua (50 ml) y se centrifugó. Se reconstituyó el
precipitado en ácido acético glacial y se liofilizó. El péptido
liofilizado se disolvió en agua. La tasa bruta de pureza fue del 75%
aproximadamente.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A
(0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La
solución que contenía el péptido se aplicó a una columna de
preparación C-18 y se purificó (del 10% al 40% de
Disolvente B en el Disolvente A durante unos 40 minutos). La pureza
de las fracciones se determinó isocráticamente empleando la columna
analítica C-18. Las fracciones puras se juntaron
proporcionando el péptido anteriormente identificado. La analítica
mediante RP-HPLC (gradiente del 30% al 50% de
Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido
liofilizado proporcionó un producto peptídico con un período de
retención observado de 18,9 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3408,0; encontrado 3408,9.
Ejemplo
38
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 40]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 40% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 17,9 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3294,7; encontrado 3294,8.
Ejemplo
39
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 41]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 29% al 36% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 20,7 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3237,6; encontrado 3240.
Ejemplo
40
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 42]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 36% al 46% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 15,2 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3251,6; encontrado 3251,5.
Ejemplo
41
His Gly Glu Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 43]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 36% al 46% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 13,1 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3207,6; encontrado 3208,3.
Ejemplo
42
His Gly Glu Gly Thr Ala Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 44]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 35% al 45% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 12,8 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3161,5; encontrado
3163.
3163.
Ejemplo
43
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 45]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 36% al 46% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 15,2 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3221,6; encontrado 3222,7.
Ejemplo
44
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 46]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 34% al 44% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 14,3 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3195,5; encontrado 3199,4.
Ejemplo
45
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 47]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 38% al 48% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 15,7 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3221,6; encontrado 3221,6.
Ejemplo
46
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 48]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 38% al 48% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 18,1 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3180,5; encontrado 3180,9.
Ejemplo
47
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Ala Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 49]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito para el Compuesto
1. En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 36% al 46% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 17,0 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3180,6; encontrado 3182,8.
Ejemplo
48
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 50]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 32% al 42% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 14,9 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3195,5; encontrado 3195,9.
Ejemplo
49
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 51]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 37% al 47% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 17,9 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3179,6; encontrado 3179,0.
Ejemplo
50
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 52]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 37% al 47% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 14,3 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3179,6; encontrado 3180,0.
Ejemplo
51
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 53]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 37% al 47% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 13,7 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3179,6; encontrado 3179,0.
Ejemplo
52
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 54]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 35% al 45% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 14,0 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3209,6; encontrado
3212,8.
3212,8.
Ejemplo
53
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 55]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 38% al 48% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 14,3 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3152,5; encontrado 3153,5.
Ejemplo
54
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 56]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 35% al 45% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 12,1 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3195,5; encontrado 3197,7.
Ejemplo
55
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Ala Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 57]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 38% al 48% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 10,9 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3179,6; encontrado 3180,5.
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 58]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 32% al 42% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 17,5 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3161,5; encontrado 3163,0.
Ejemplo
57
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 59]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 32% al 42% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 19,5 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3195,5; encontrado 3199.
Ejemplo
58
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 60]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 38% al 48% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 14,5 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3180,5; encontrado
3183,7.
3183,7.
Ejemplo
59
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Ala-NH_{2} [SEC. ID. Nº 61]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 34% al 44% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 22,8 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3194,6; encontrado 3197,6.
Ejemplo
60
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº
62]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4099,6.
Ejemplo
61
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº
63]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4042,5.
Ejemplo
62
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº 64]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4002,4.
Ejemplo
63
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº 65]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3945,4.
Ejemplo
64
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº 66]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3905,3.
Ejemplo
65
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº 67]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3848,2.
Ejemplo
66
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [SEC. ID. Nº 68]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3808,2.
Ejemplo
67
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [SEC. ID. Nº 69]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3751,1.
Ejemplo
68
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly-NH_{2} [SEC. ID. Nº 70]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3737,1.
Ejemplo
69
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly-NH_{2} [SEC. ID. Nº 71]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3680,1.
Ejemplo
70
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser-NH_{2} [SEC. ID. Nº 72]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3680,1.
Ejemplo
71
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser-NH_{2} [SEC. ID. Nº 73]
\newpage
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3623,0.
Ejemplo
72
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser-NH_{2} [SEC. ID. Nº 74]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3593,0.
Ejemplo
73
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser-NH_{2} [SEC. ID. Nº 75]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3535,9.
Ejemplo
74
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº 76]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3505,9.
Ejemplo
75
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº 77]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3448,8.
Ejemplo
76
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly-NH_{2} [SEC. ID. Nº 78]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3351,7.
Ejemplo
77
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn
Gly-NH_{2} [SEC. ID. Nº 79]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3351,8.
Ejemplo
78
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn
Gly-NH_{2} [SEC. ID. Nº 80]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3294,7.
Ejemplo
79
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH_{2} [SEC. ID. Nº
81]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
Se requieren dobles enlaces en los residuos 37, 36 y 31. En los
análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el
Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4197,1.
Ejemplo
80
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH_{2} [SEC. ID. Nº
82]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
Se requieren dobles enlaces en los residuos 37, 36 y 31. En los
análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el
Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4179,1.
Ejemplo
81
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly NMeAla Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº
83]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
Se requieren dobles enlaces en los residuos 36 y 31. En los
análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el
Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3948,3.
Ejemplo
82
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly NMeAla Ser Ser Gly Ala NMeAla NMeAla-NH_{2} [SEC. ID.
Nº 84]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
Se requieren dobles enlaces en los residuos 36 y 31. En los
análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el
Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3840,1.
Ejemplo
83
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro hPro-NH_{2} [SEC. ID. Nº
85]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
Se requieren dobles enlaces en los residuos 36 y 31. En los
análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el
Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4050,1.
Ejemplo
84
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro-NH_{2} [SEC. ID. Nº 86]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
Se requieren dobles enlaces en el residuo 31. En los análisis se
utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado
3937,1.
Ejemplo
85
Arg Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [SEC. ID. Nº 87]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3827,2.
Ejemplo
86
His Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly-NH_{2} [SEC. ID. Nº 88]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3394,8.
Ejemplo
87
His Gly Glu Gly Thr NaftilAla Thr Ser Asp Leu Ser
Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 89]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3289,5.
Ejemplo
88
His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 90]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3280,7.
\newpage
Ejemplo
89
His Gly Glu Gly Thr Phe Ser Thr Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 91]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3294,7.
Ejemplo
90
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys
Gln Met Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 92]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3250,7.
Ejemplo
91
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp PentilGly Ser
Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 93]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3253,5.
Ejemplo
92
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu NaftilAla Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 94]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3289,5.
Ejemplo
93
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tButilGly Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 95]
\newpage
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3183,4.
Ejemplo
94
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 96]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3237,6.
Ejemplo
95
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser-NH_{2} [SEC. ID. Nº 97]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3637,9.
Ejemplo
96
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn
Gly-NH_{2} [SEC. ID. Nº 98]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua)
y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3309,7.
Ejemplo
97
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro hPro-NH_{2} [SEC. ID. Nº
99]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 37.
Se requieren dobles enlaces en los residuos 36 y 31. En los
análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el
Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3711,1.
Ejemplo
98
Los péptidos con las secuencias de SEC. ID. Nº 7,
40 - 61, 68 - 75, y 87 - 96 se ensamblan en la llamada resina de
Wang (resina de p-alcoxibencilalcohol (Bachem, 0,54
mmol/g)) empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied
Biosystems, Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se
desprotegen y se purifican de manera similar a la que se ha descrito
en el Ejemplo 37. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1%
de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica
mediante RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de
Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido
liofilizado se verifica después para determinar el período de
retención del producto peptídico. La espectrometría de masas por
electroaspersión proporciona una (M) determinada
experimentalmente.
Ejemplo
99
Los péptidos con las secuencias de SEC. ID. Nº 62
- 67, 76, 77 y 81 - 86 se ensamblan la resina de
2-clorotritilcloruro (200 - 400 de trama), un 2% de
DVB (Novabiochem, 0,4 - 1,0 mmol/g) empleando aminoácidos protegidos
con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se realiza el clivaje de la
resina, se desprotegen y se purifican de manera similar a la que se
ha descrito en el Ejemplo 37. En los análisis se utilizan el
Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en
ACN). La analítica mediante RP-HPLC (gradiente del
30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante unos 30 minutos)
del péptido liofilizado se verifica después para determinar el
período de retención del producto peptídico. La espectrometría de
masas por electroaspersión proporciona una (M) determinada
experimentalmente.
Ejemplo
100
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 100]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.). En general, se utilizaron ciclos de enlace único durante todo
el proceso de síntesis y se utilizó una bioquímica Fast Moc
(activación HBTU). La desprotección (eliminación del grupo Fmoc) de
la cadena peptídica en crecimiento se consiguió empleando
piperidina. La desprotección final de la resina peptídica completa
se consiguió empleando una mezcla de trietilsilano (0,2 ml),
etanoditiol (0,2 ml), anisol (0,2 ml), agua (0,2 ml) y ácido
trifluoacético (15 ml) según los métodos estándar (Introduction
to Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). El péptido se
precipitó en éter / agua (50 ml) y se centrifugó. Se reconstituyó el
precipitado en ácido acético glacial y se liofilizó. El péptido
liofilizado se disolvió en agua. La tasa bruta de pureza fue del 75%
aproximadamente.
En las etapas de purificación y análisis se
utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN).
La solución que contenía el péptido se aplicó a
una columna de preparación C-18 y se purificó (del
10% al 40% de Disolvente B en el Disolvente A durante unos 40
minutos). La pureza de las fracciones se determinó isocráticamente
empleando la columna analítica C-18. Las fracciones
puras se juntaron proporcionando el péptido anteriormente
identificado. La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) de péptido liofilizado proporcionó un producto
peptídico con un período de retención observado de 19,2 minutos. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado 3171,6;
encontrado 3172.
Ejemplo
101
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 101]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 36% al 46% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 14,9 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3179,6; encontrado 3180.
Ejemplo
102
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 102]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 37% al 47% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 12,2 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3251,6; encontrado 3253,3.
Ejemplo
103
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 103]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambló en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realizó el clivaje de la resina, se desprotegió y se
purificó de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizaron el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 35% al 45% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) de péptido liofilizado
proporcionó un producto peptídico con un período de retención
observado de 16,3 minutos. La espectrometría de masas por
electroaspersión (M): calculado 3193,6; encontrado 3197.
Ejemplo
104
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 104]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambla en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3228,6.
Ejemplo
105
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 105]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambla en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3234,7.
Ejemplo
106
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 106]
El péptido amidado anteriormente mencionado se
ensambla en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3308,7.
Ejemplo
107
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 107]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3250,7.
Ejemplo
108
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 108]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3252,6.
Ejemplo
109
Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 109]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3200,6.
Ejemplo
110
Ala Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 110]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3143,5.
Ejemplo
111
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 111]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3214,6.
Ejemplo
112
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 112]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3157,5.
Ejemplo
113
Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 113]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3184,6.
Ejemplo
114
Ala Gly Asp Gly Ala Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 114]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3127,5.
Ejemplo
115
Ala Gly Asp Gly Thr NaftilAla Thr Ser Asp Leu Ser
Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 115]
\newpage
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3266,4.
Ejemplo
116
Ala Gly Asp Gly Thr NaftilAla Thr Ser Asp Leu Ser
Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 116]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3209,4.
Ejemplo
117
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 117]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3200,6.
Ejemplo
118
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Ser Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 118]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3143,5.
Ejemplo
119
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 119]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3198,6.
Ejemplo
120
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ala Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 120]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3141,5.
Ejemplo
121
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 121]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3170,6.
Ejemplo
122
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 122]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3113,5.
Ejemplo
123
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 123]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3228,6.
Ejemplo
124
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Glu Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 124]
\newpage
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3171,6.
Ejemplo
125
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 125]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3172,5.
Ejemplo
126
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 126]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3115,4.
Ejemplo
127
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp PentilGly Ser
Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 127]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3230,4.
Ejemplo
128
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp PentilGly Ser
Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 128]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3198,6.
Ejemplo
129
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 129]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3141,5.
Ejemplo
130
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ala Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 130]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3157,5.
Ejemplo
131
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 131]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3100,4.
Ejemplo
132
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ala
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 132]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3157,6.
Ejemplo
133
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Ala Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 133]
\newpage
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3100,5.
Ejemplo
134
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Ala Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 134]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3100,5.
Ejemplo
135
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 135]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3154,5.
Ejemplo
136
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Ala Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 136]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3115,5.
Ejemplo
137
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln PentilGly Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 137]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3212,4.
Ejemplo
138
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln PentilGly Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 138]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3173,4.
Ejemplo
139
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 139]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3156,6.
Ejemplo
140
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Ala Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 140]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3099,5.
Ejemplo
141
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 141]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3156,6.
Ejemplo
142
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Ala Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 142]
\newpage
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3099,5.
Ejemplo
143
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 143]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3156,6.
Ejemplo
144
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Ala Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 144]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3099,5.
Ejemplo
145
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 145]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3186,6.
Ejemplo
146
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 146]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3129,5.
Ejemplo
147
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 147]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3129,5.
Ejemplo
148
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Ala Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 148]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3072,4.
Ejemplo
149
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 149]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3172,5.
Ejemplo
150
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Ala Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 150]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3115,5.
Ejemplo
151
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu NaftilAla Ile Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 151]
\newpage
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3266,4.
Ejemplo
152
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu NaftilAla Ile Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 152]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3209,4.
Ejemplo
153
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 153]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3200,6.
Ejemplo
154
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 154]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3143,5.
Ejemplo
155
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tButilGly Glu Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 155]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3216,5.
Ejemplo
156
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe tButilGly Glu Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 156]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3159,4.
Ejemplo
157
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Trp Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 157]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3200,6.
Ejemplo
158
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Asp Phe Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 158]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3143,5.
Ejemplo
159
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 159]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3099,5.
Ejemplo
160
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Ala Leu Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 160]
\newpage
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3081,4.
Ejemplo
161
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Ala Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 161]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3172,5.
Ejemplo
162
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Ala Lys
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 162]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3115,5.
Ejemplo
163
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ala
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 163]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3157,5.
Ejemplo
164
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Ala
Asn-NH_{2} [SEC. ID. Nº 164]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3100,4.
Ejemplo
165
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys
Ala-NH_{2} [SEC. ID. Nº 165]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3171,6.
Ejemplo
166
Ala Gly Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys
Ala-NH_{2} [SEC. ID. Nº 166]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3114,5.
Ejemplo
167
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº
167]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4033,5.
Ejemplo
168
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº
168]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3984,4.
Ejemplo
169
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº
169]
\newpage
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4016,5.
Ejemplo
170
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº 170]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3861,3.
Ejemplo
171
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Ala Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº 171]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3746,1.
Ejemplo
172
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [SEC. ID. Nº 172]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3742,1.
Ejemplo
173
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [SEC. ID. Nº 173]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3693,1.
Ejemplo
174
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly-NH_{2} [SEC. ID. Nº 174]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3751,2.
Ejemplo
175
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser-NH_{2} [SEC. ID. Nº 175]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3634,1.
Ejemplo
176
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser-NH_{2} [SEC. ID. Nº 176]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3526,9.
Ejemplo
177
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser-NH_{2} [SEC. ID. Nº 177]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3477,9.
Ejemplo
178
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro-NH_{2} [SEC. ID. Nº 178]
\newpage
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3519,9.
Ejemplo
179
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly-NH_{2} [SEC. ID. Nº 179]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3307,7.
Ejemplo
180
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn
Gly-NH_{2} [SEC. ID. Nº 180]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3186,5.
Ejemplo
181
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly tPro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH_{2} [SEC. ID. Nº
181]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. Se requieren dobles enlaces en los residuos 37, 36 y 31. En los
análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el
Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4121,1.
Ejemplo
182
His Gly Glu Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala tPro tPro tPro-NH_{2} [SEC. ID. Nº
182]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. Se requieren dobles enlaces en los residuos 37, 36 y 31. En los
análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el
Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4173,2.
Ejemplo
183
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Ala Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly NMeAla Ser Ser Gly Ala NMeAla NMeAla-NH_{2} [SEC. ID.
Nº 183]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito para el Compuesto
1. Se requieren dobles enlaces en los residuos 36 y 31. En los
análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el
Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3796,1.
Ejemplo
184
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly hPro Ser Ser Gly Ala hPro-NH_{2} [SEC. ID. Nº 184]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. Se requieren dobles enlaces en el residuo 31. En los análisis
se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión (M): calculado
3871,1.
Ejemplo
185
His Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala-NH_{2} [SEC. ID. Nº 185]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3750,2.
Ejemplo
186
His Gly Asp Ala Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly-NH_{2} [SEC. ID. Nº 186]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 3408,8.
\newpage
Ejemplo
187
Ala Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH_{2} [SEC. ID. Nº
187]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4120,6.
Ejemplo
188
Ala Gly Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys
Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Phe Leu Lys Asn Gly
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH_{2} [SEC. ID. Nº
188]
El péptido amidado arriba mencionado se ensambla
en resina MBHA de
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminometil fenoxi acetamida norleucina (Novabiochem, 0,55 mmol/g)
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotege y se
purifica de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
(M): calculado 4005,5.
Ejemplo
189
Los péptidos con el ácido carboxílico
C-terminal que corresponden a los amidados con las
secuencias SEC. ID. Nº 100 - 166, 172 - 177, 179 - 180 y 185 - 188
se ensamblan en la llamada resina de Wang (resina de
p-alcoxibencilalcohol (Bachem, 0,54 mmol/g))
empleando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se realiza el clivaje de la resina, se desprotegen y se
purifican de manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo
100. En los análisis se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en
agua) y el Disolvente B (0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante
RP-HPLC (gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en
Disolvente A durante unos 30 minutos) del péptido liofilizado se
verifica después para determinar el período de retención del
producto peptídico. La espectrometría de masas por electroaspersión
proporciona una (M) determinada experimentalmente.
Ejemplo
190
Los péptidos con el ácido carboxílico
C-terminal que corresponden a los amidados con las
secuencias SEC. ID. Nº 167 - 171, 178 y 181 - 184 se ensamblan la
resina de 2-clorotritilcloruro (200 - 400 de trama),
un 2% de DVB (Novabiochem, 0,4 - 1,0 mmol/g) empleando aminoácidos
protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se realiza el
clivaje de la resina, se desprotegen y se purifican de manera
similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 100. En los análisis
se utilizan el Disolvente A (0,1% de TFA en agua) y el Disolvente B
(0,1% de TFA en ACN). La analítica mediante RP-HPLC
(gradiente del 30% al 60% de Disolvente B en Disolvente A durante
unos 30 minutos) del péptido liofilizado se verifica después para
determinar el período de retención del producto peptídico. La
espectrometría de masas por electroaspersión proporciona una (M)
determinada experimentalmente.
Claims (27)
1. Uso de la exendina o de un agonista de la
exendina seleccionado de entre la exendina-3, la
exendina-4, la exendina-4 (1 - 30),
la exendina-4 (1 - 30) amida, la
exendina-4 (1 - 28) amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 (1 – 28) amida, la ^{14}Leu,
^{22}Ala, ^{25}Phe exendina-4 (1 - 28) amida y
los péptidos de exendina de secuencia id. nº: 3, secuencia id. nº: 4
y secuencia id. nº: 5, en la fabricación de un medicamento para la
reducción terapéutica de la ingesta alimenticia, en el que el
medicamento se encuentra en una forma adaptada para la
administración periférica a un paciente humano o animal.
2. Uso de la exendina o de un agonista de la
exendina seleccionado de entre la exendina-3, la
exendina-4, la exendina-4 (1 - 30),
la exendina-4 (1 - 30) amida, la
exendina-4 (1 - 28) amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 (1 – 28) amida, la ^{14}Leu,
^{22}Ala, ^{25}Phe exendina-4 (1 - 28) amida y
los péptidos de exendina de secuencia id. nº: 3, secuencia id. nº: 4
y secuencia id. nº: 5, en la fabricación de un medicamento para la
reducción terapéutica del peso corporal, en el que el medicamento se
encuentra en una forma adaptada para la administración periférica a
un paciente humano o animal.
3. Uso de la exendina o de un agonista de la
exendina seleccionado de entre la exendina-3, la
exendina-4, la exendina-4 (1 - 30),
la exendina-4 (1 - 30) amida, la
exendina-4 (1 - 28) amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 (1 – 28) amida, la ^{14}Leu,
^{22}Ala, ^{25}Phe exendina-4 (1 - 28) amida y
los péptidos de exendina de secuencia id. nº: 3, secuencia id. nº: 4
y secuencia id. nº: 5, en la fabricación de un medicamento para la
reducción terapéutica del apetito, en el que el medicamento se
encuentra en una forma adaptada para la administración periférica a
un paciente humano o animal.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3 en el que dicho medicamento es una forma adaptada para la
administración periférica de 10 \mug a 5 mg de dicha exendina o
agonista de la exendina por día.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3 en el que dicho medicamento es una forma adaptada para la
administración periférica de 10 \mug/70 kg de peso corporal del
paciente hasta 5 mg/70 kg de peso corporal del paciente de dicha
exendina o agonista de la exendina en dosis únicas o
fraccionadas.
6. Uso según la reivindicación 4 en el que dicho
medicamento se encuentra en una forma adaptada para la
administración periférica de 10 \mug a 30 \mug de dicha exendina
o agonista de la exendina por día.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes en el que dicho medicamento sirve para el tratamiento de
la obesidad.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes en el que dicho medicamento sirve para el tratamiento de
un paciente que padece diabetes mellitus.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes en el que dicho medicamento sirve para el tratamiento
del síndrome de la resistencia a la insulina.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes en el que la exendina o el agonista de la exendina es la
exendina-4.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 9 en el que la exendina o el agonista de la exendina se
selecciona de entre la exendina-3, la
exendina-4, la exendina-4 (1 - 30),
la exendina-4 (1 - 30) amida, la
exendina-4 (1 - 28) amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 amida, la ^{14}Leu, ^{25}Phe
exendina-4 (1 - 28) amida, y la ^{14}Leu,
^{22}Ala, ^{25}Phe exendina-4 (1 - 28)
amida.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en el que dicha administración se realiza por vía oral
tópica, transmucosa o mediante inhalación pulmonar.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 11, en el que dicha administración se realiza mediante
inyección.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5 ó 7 a 13 en el que dicho medicamento es una forma adaptada
para la administración periférica de 10 \mug a 2 mg de exendina o
agonista de la exendina por día
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 9, 12, 13 ó 14, en el que dicha exendina o agonista de la
exendina es un compuesto peptídico de exendina según la secuencia
id. nº 3.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 9, 12, 13 ó 14, en el que dicha exendina o agonista de la
exendina es un compuesto peptídico de exendina según la secuencia
id. nº 4.
17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 9, 12, 13 ó 14, en el que dicha exendina o agonista peptídico de
la exendina es un compuesto peptídico de exendina según la
secuencia id. nº 5.
18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedente en el que el medicamento comprende una disolución
amortiguadora isotónica con un pH comprendido entre 3,0 y 8,0.
19. Uso según la reivindicación 18 en el que el
pH se encuentra comprendido entre 3,5 y 5,0.
20. Una composición farmacéutica que consiste en
una presentación en dosis única, adaptada para la administración
periférica, apta para administrar desde 10 \mug hasta 5 mg al día
de exendina o de un agonista de la exendina que es un compuesto
peptídico de la exendina en dosificaciones únicas o fraccionadas que
comprenden un agente amortiguador del pH en el que el pH de la
composición se encuentra entre 3,5 y 5,0.
21. Una composición según la reivindicación 20 en
la que la presentación en dosis única es apta para administrar desde
10 a 30 \mug de dicha exendina o agonista de la exendina por
día.
22. Una composición según las reivindicaciones 20
ó 21 en la que la disolución amortiguadora es una disolución
amortiguadora de acetato sódico / ácido acético.
23. Una composición según las reivindicaciones 20
a 22 en la que además comprende un agente de isotonicidad.
24. Una composición según la reivindicación 23 en
la que dicho agente de isotonicidad es un poliol o el cloruro
sódico.
25. Una composición según la reivindicación 24 en
la que dicho agente de isotonicidad es un poliol seleccionado de
entre el manitol y el sorbitol.
26. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 25 en la que la exendina es la
exendina-4.
27. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 19 en el que dicho medicamento es una composición farmacéutica
de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26.
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