TWI705973B

TWI705973B - Ｇｉｐ促效劑化合物及方法

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Publication number: TWI705973B
Application number: TW104135658A
Authority: TW
Inventors: 珀尼爾多夫頓薛爾頓; 琵雅諾雷賈; 瑪麗亞Ａ德芮亞比納; 比亞恩度拉森; 傑可布尤瑞克福格
Original assignee: 丹麥商西蘭製藥公司
Priority date: 2014-10-29
Filing date: 2015-10-29
Publication date: 2020-10-01
Also published as: CN107001439A; JP6898231B2; US20220041676A1; US20170240609A1; US20240209054A1; WO2016066744A3; RU2017114175A3; CA2965732A1; JP2023126965A; JP2018500282A; AU2015340586B2; WO2016066744A2; RU2017114175A; JP2021138740A; US20190256569A1; US11001619B2; EP3212218B1; CN107001439B; EP3985016A1; KR20170075779A

Abstract

本發明係關於具有GIP促效劑活性之經醯化之GIP類似物，及其於治療代謝病症之用途。

Description

GIP促效劑化合物及方法

本發明係關於在GIP受體具有促效劑活性之化合物，及其於治療代謝病症之用途。

糖尿病及肥胖症係全球漸增的健康問題且與各種其他疾病(尤其心血管疾病(CVD)、阻塞性睡眠呼吸中止、中風、周邊動脈疾病、微血管併發症及骨關節炎)相關。全世界有2億4千6百萬人患有糖尿病，且預計到2025年將有3億8千萬人患有糖尿病。許多人具有其他心血管風險因子，包括高/異常LDL及三酸甘油酯及低HDL。心血管疾病佔糖尿病人死亡率的約50%，且與肥胖症及糖尿病相關之發病率及死亡率凸顯出對有效治療選擇之醫療需求。

葡萄醣依賴性促胰島素多肽(「GIP」，亦稱為「胃抑制多肽」)係藉由小腸之腸內分泌K細胞回應口服營養物攝取而分泌至血流中之42殘基肽。GIP抑制胃酸之分泌，並已顯示為於口服葡萄糖攝取之後，用於自胰臟β細胞分泌胰島素的強刺激劑(「腸促胰島素效應」)(Creutzfeldt,W.等人，1979,Diabetologia,16：75-85)。

藉由攝取葡萄糖及其他營養物誘發之胰島素釋放係歸因於激素及神經因素二者(Creutzfeldt,W.等人，1985,Diabetologia,28：565-573)。已提出幾種胃腸調節肽作為腸促胰島素，及於此等候選者當中，僅GIP及類升糖素肽-1(「GLP-1」)似乎滿足被視為餐後胰島素釋放之生理刺激劑的要求(Nauck等人，1989,J.Clin.Endocrinol Metab.,69：654-662)。已表明GIP及GLP-1之組合效應足以解釋腸胰島軸之全腸促胰島素效應(Fehmann,H.C等人，1989,FEBS Lett,252：109-112)。

如熟習此項技術者所熟知，GIP之已知及潛在用途係變化及眾多的。因此，投與本發明化合物以引起促效劑效應之目的可具有如GIP自身相同效應及用途。GIP之此等變化之用途可歸納如下：治療選自由第1型糖尿病、第2型糖尿病組成之群的疾病(Visboll,T.,2004,Dan.Med.Bull,51：364-70)、胰島素抗性(WO 2005/082928)、肥胖症(Green,B.D.等人，2004,Current Pharmaceutical Design,10：3651-3662)、代謝病症(Gault,V.A.等人，2003,Biochem.Biophys.Res.Commun.,308：207-213)、中樞神經系統疾病、神經退化性疾病、鬱血性心臟衰竭、低血糖及需要減少食物攝取量及體重減輕之病症。於胰島中，GIP不僅急性地增加胰島素分泌，而且亦通過增強前胰島素原轉錄及轉譯來刺激胰島素產生(Wang等人，1996,Mol Cell.Endocrinol,116：81-87)及增強胰臟β細胞的生長與存活(Trumper等人，2003,Diabetes,52：741-750)。除對胰臟之影響以增加胰島素分泌之外，GIP亦對胰島素標的組織具有直接影響以降低血糖：增加脂肪中之葡萄糖攝取(Eckel等人，1979,Diabetes,28：1141-1142)及肌肉中之葡萄糖攝取(O'Harte等人，1998,J.Endocrinol,156：237-243)，及抑制肝葡萄醣產生(Elahi,D.等人，1986,Can.J.Physiol.Pharmacol,65：A18)。

近期，已報導體重減輕與GLP-1促效劑治療有關，當GLP-1及GIP經組合投與時增大(Finan,Sci Transl Med.2013；5(209)：209ra151.Irwin N等人，2009,Regul Pept；153：70-76.Gault等人，2011,Clin Sci(Lond)；121：107-117)。例如，Finan及同事證實於亞慢性組合投與經醯化之GIP促效劑及經醯化之GLP-1促效劑之後，飲食誘發肥胖(DIO)小鼠之顯著體重減輕。組合投與比單促效劑單獨投與更大程度地減少體重及脂肪量。證據亦表明GLP-1及GIP對血糖控制具有累加效應(Gault等人，2011,Clin Sci(Lond)；121：107-117)。Gault等人之研究表明在腹膜內葡萄糖耐受性試驗期間，向ob/ob小鼠亞慢性組合投與GLP-1類似物及經醯化之GIP類似物比單獨注射GLP-1促效劑或GIP促效劑導致更大的葡萄糖降低及促胰島素作用。因此，當GIP促效劑與GLP-1受體促效劑(作為相同醫藥調配物之部分或作為分離調配物)組合投與時，可特別有效地改良血糖控制及減少體重。

然而，未經改質之GIP作為治療之用途係因約2分鐘之短活體內半衰期而受限(Said及Mutt,1970,Science,169：1217-1218)。於血清中，腸促胰島素GIP及GLP-1二者係藉由二肽基肽酶IV(「DPPIV」)降解。改良GIP之蛋白分解的穩定性不僅維持GIP在其受體處之活性，然更重要的是，防止一些充當GIP受體拮抗劑之GIP片段的產生(Gault等人，2002,J.Endocrinol,175：525-533)。已報導之改質已包括通過N端酪胺酸之改質(O'Harte等人，2002,Diabetologia,45：1281-1291)，於位置2之丙胺酸的突變(Hinke等人，2002,Diabetes,51：656-661)，於位置3麩胺酸的突變(Gault等人，2003,Biochem.Biophys.Res.Commun.,308：207-213)及於位置13之丙胺酸的突變(Gault等人，2003,Cell Biol.International,27：41-46)來保護GIP之N端不經DPPIV蛋白分解。以下專利申請案已關於與對GIP類似物於各種靶器官及其作為治療藥劑之潛在用途之功能上的影響提出申請：PCT公開案WO 00/58360揭示刺激胰島素釋放的GIP之肽基類似物。更特定言之，此申請案揭示包括至少15個來自GIP(I-42)之N端的胺基酸殘基特定肽基類似物。PCT公開案WO 03/082898揭示GIP之C端截形片段及N端經改質之類似物以及各種具有經還原之肽鍵或接近DPPFV特定分裂位點之胺基酸轉變的GIP類似物。此申請案進一步揭示於GIP之潛在受體結合位點之間具有不同連接子的類似物。據稱此申請案之化合物可用於治療GIP受體介導之病況，諸如非胰島素依賴型糖尿病及肥胖症。此外，如本文闡明之本發明化合物的其他治療效果中，血糖含量之較嚴格控制可防止長期糖尿病併發症，從而提供患者經改善之生活品質。除改善血糖控制以外，GIP亦可增強GLP-1介導之體重減輕。已表明將GIP類似物與(例如)PEG(聚乙二醇)結合以延長活體內半衰期，然已報導聚乙二醇醫藥產品(諸如β干擾素及利巴韋林(ribavirin))之潛在副作用(J Clin Gastroenterol.2004 Sep；38(8)：717-22,Gut 2006；55：1350-1359 doi：10.1136/gut.2005.076646)。

因此，對經改良及安全之GIP類似物仍存在需求，該GIP類似物於調配物中穩定及具有長活體內半衰期(此係由經減少之蛋白分解感受性及經減少之清除率造成)，同時維持與GIP受體之親合力以引起促效效應。

本發明係關於GIP類似物，其可具有經改變之GIP活性的性質(如活體外功效分析中所評估)及經改變的(較佳經增加的)末端消除半衰期(T½)(如小鼠之活體內研究中所評估)。

已發現因為GIP促效劑提供長末端半衰期，故本發明GIP受體促效劑係優於現有GIP類似物。該GIP類似物可用作代謝病症(包括(但不限於)第2型糖尿病、肥胖症及相關病症)之治療。

本發明於第一態樣中提供藉由通式I表示之GIP類似物：R¹-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-X10-X11-X12-Glu-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-X25-Leu-X27-X28-X29-Y1-Y2-R² (I)(SEQ ID NOs：42 & 87)其中R¹為H-、Ac或pGlu焦麩胺酸(pGlu；(S)-(-)-2-吡咯啶酮-5-羧酸)、 C_1-4烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基及三氟乙醯基；X2為Aib、Ala、D-Ala、Gly、Ser、N-Me-Ser、Ac3c、Ac4c或Ac5c；X10為Tyr、Leu或Ser；X11為Ser或Leu；X12為Lys、Ψ或Ile；X15為Asp或Glu；X16為Ser、Glu、Lys或Ψ；X17為Ile、Lys、Gln、Arg或Ψ；X18為His、Arg或Ala；X19為Gln、Lys、Ala或Glu；X20為Gln、Lys、Ala、His或Arg；X21為Ala、Leu、Asp或Glu；X23為Val或Ile；X24為Asn或Glu；X25為Tyr或Trp；X27為Leu、Glu、Ser、Lys或Val；X28為Ala、Ser或Arg；X29為Aib、Gly、Ala、Gln、Thr、Ser或Lys或不存在；Y1為Lys-Gly、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：43)、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：44)、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：45)、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：46)、Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln(SEQ ID NO：47)或不存在；Y2為Ψ或不存在；R²為-NH₂或-OH；其中Ψ係單獨地選自Lys、Arg、Orn及Cys之殘基及其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛；及其中該GIP類似物含有一或僅一個殘基ψ；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。

於一態樣中，R¹為H-、Ac或pGlu.可能存在於一些式I之可變位置處的殘基之組合包括以下：Aib2、Asp15、Lys20；Aib2、Asp15、Arg20；Aib2、Asp15、Arg20、Ile23；Aib2、Ile12、Asp15、Arg20、Ile23、Glu24；Ile12、Asp15、Ile23；Ile12、Asp15、Ile23、Glu24；Ile12、Asp15、Ala21、Ile23；Aib2、Ala21、Ile23、Glu24；Aib2、Asp15、Ile23；Aib2、Asp15、Arg20、Ile23、Gln29；Aib2、Asp15、Arg20、Gly29；Aib2、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29；Aib2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29；DAla2、Asp15、Ile23；DAla2、Asp15、Ile23、Ala28；Aib2、Asp15、Ile17、Lys20、Ala28；Asp15、Ile23、Glu24；N-Me-Ser2、Asp15、Lys20；N-Me-Ser2、Asp15、Arg20；N-Me-Ser2、Asp15、Arg20、Ile23； N-Me-Ser2、Ile12、Asp15、Arg20、Ile23、Glu24；N-Me-Ser2、Ala21、Ile23、Glu24；N-Me-Ser2、Asp15、Ile23；N-Me-Ser2、Asp15、Arg20、Ile23、Gln29；N-Me-Ser2、Asp15、Arg20、Gly29；N-Me-Ser2、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29；N-Me-Ser2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29；N-Me-Ser2、Asp15、Ile23；N-Me-Ser2、Asp15、Ile23、Ala28；Ac3c2、Asp15、Lys20；Ac3c2、Asp15、Arg20；Ac3c2、Asp15、Arg20、Ile23；Ac3c2、Ile12、Asp15、Arg20、Ile23、Glu24；Ac3c2、Ala21、Ile23、Glu24；Ac3c2、Asp15、Ile23；Ac3c2、Asp15、Arg20、Ile23、Gln29；Ac3c2、Asp15、Arg20、Gly29；Ac3c2、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29；Ac3c2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29；Ac3c2、Asp15、Ile23；Ac3c2、Asp15、Ile23、Ala28；Ac4c2、Asp15、Lys20；Ac4c2、Asp15、Arg20；Ac4c2、Asp15、Arg20、Ile23；Ac4c2、Ile12、Asp15、Arg20、Ile23、Glu24；Ac4c2、Ala21、Ile23、Glu24； Ac4c2、Asp15、Ile23；Ac4c2、Asp15、Arg20、Ile23、Gln29；Ac4c2、Asp15、Arg20、Gly29；Ac4c2、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29；Ac4c2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29；Ac4c2、Asp15、Ile23；Ac4c2、Asp15、Ile23、Ala28；Ac5c2、Asp15、Lys20；Ac5c2、Asp15、Arg20；Ac5c2、Asp15、Arg20、Ile23；Ac5c2、Ile12、Asp15、Arg20、Ile23、Glu24；Ac5c2、Ala21、Ile23、Glu24；Ac5c2、Asp15、Ile23；Ac5c2、Asp15、Arg20、Ile23、Gln29；Ac5c2、Asp15、Arg20、Gly29；Ac5c2、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29；Ac5c2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29；Ac5c2、Asp15、Ile23；或Ac5c2、Asp15、Ile23、Ala28。

於另一態樣中，本發明提供藉由通式II表示之GIP類似物：R¹-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Glu-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-X25-Leu-X27-X28-X29-Y1-Y2-R² (II)(SEQ ID NOs：48 & 88)其中R¹為H-、Ac或pGlu；X2為Aib、Ala、D-Ala或Gly； X12為Lys、Ψ或Ile；X15為Asp或Glu；X16為Ser、Glu、Lys或Ψ；X17為Ile、Lys、Gln、Arg或Ψ；X18為His、Arg或Ala；X19為Gln或Ala；X20為Gln、Lys、Ala、His或Arg；X21為Ala、Asp或Glu；X23為Ile或Val；X24為Asn或Glu；X25為Tyr或Trp；X27為Leu、Glu、Ser、Lys或Val；X28為Ala、Ser或Arg；X29為Aib、Gly、Ala、Gln、Thr、Ser或Lys或不存在；Y1為Lys-Gly、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-(SEQ ID NO：49)、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：44)、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：45)、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：46)、Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln(SEQ ID NO：47)或不存在；Y2為Ψ或不存在；R²為-NH₂或-OH；其中Ψ為Lys殘基，其中該Lys殘基之側鏈與親脂取代基共軛；及其中該GIP類似物含有一或僅一個殘基ψ；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。

可能存在於一些式II之可變位置處的殘基之組合包括以下：Aib2、Lys12、Asp15、Lys20； Aib2、Lys12、Asp15、Arg20；Aib2、Asp15、Arg20；Aib2、Ile12、Asp15、Arg20、Glu24；Ile12、Asp15、Ile23；Ile12、Asp15、Glu24；Ile12、Asp15、Ala21；Aib2、Lys12、Ala21、Glu24；Aib2、Lys12、Asp15；Aib2、Lys12、Asp15、Arg20、Gln29；Aib2、Lys12、Asp15、Arg20、Gly29；Aib2、Lys12、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29；Aib2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29；DAla2、Asp15；DAla2、Asp15、Ala28；Aib2、Asp15、Ile17、Lys20、Ala28；Asp15、Glu24；Ala2、Lys12、Asp15、Lys20；Ala2、Lys12、Asp15、Arg20；Ala2、Asp15、Arg20；Ala2、Ile12、Asp15、Arg20、Glu24；Ala2、Ile12、Asp15、Ile23；Ala2、Ile12、Asp15、Glu24；Ala2、Ile12、Asp15、Ala21；Ala2、Lys12、Ala21、Glu24；Ala2、lys12、Asp15；Ala2、Lys12、Asp15、Arg20、Gln29； Ala2、Lys12、Asp15、Arg20、Gly29；Ala2、Lys12、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29；Ala2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29；Ala2、Asp15；Ala2、Asp15、Ala28；Ala2、Asp15、Ile17、Lys20、Ala28；Gly2、Lys12、Asp15、Lys20；Gly2、Lys12、Asp15、Arg20；Gly2、Asp15、Arg20；Gly2、Ile12、Asp15、Arg20、Glu24；Gly2、Ile12、Asp15、Ile23；Gly2、Ile12、Asp15、Glu24；Gly2、Ile12、Asp15、Ala21；Gly2、Lys12、Ala21、Glu24；Gly2、Lys12、Asp15；Gly2、Lys12、Asp15、Arg20、Gln29；Gly2、Lysl2、Asp15、Arg20、Gly29；Gly2、Lys12、Asp5、Ile17、Arg20、Gly29；Gly2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29；Gly2、Asp15；Gly2、Asp15、Ala28；Gly2、Asp15、Ile17、Lys20、Ala28；或Gly2、Asp15、Glu24。

於另一態樣中，本發明提供藉由通式III表示之GIP類似物：R¹-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Glu-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-Val-X24-X25-Leu-Leu-Ala-X29- Y1-Y2-R² (III)(SEQ ID NOs：50 & 89)其中R¹為H-、Ac或pGlu；X15為Asp或Glu；X16為Lys或Ψ；X17為Ile或Ψ；X18為His或Ala；X19為Gln或Ala；X20為Gln、Lys或Arg；X21為Ala、Asp或Glu；X24為Asn或Glu；X25為Tyr或Trp；X28為Ala、Ser或Arg；X29為Gln或不存在；Y1為Lys-Gly、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：43)、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：44)、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：45)、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser(SEQ ID NO：46)、Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln(SEQ ID NO：47)或不存在；Y2為Ψ或不存在；R²為-NH₂或-OH；其中Ψ係單獨地選自Lys、Arg、Orn及Cys之殘基及其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛；及其中該GIP類似物含有一或僅一個殘基ψ；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。

可能存在於一些式III之可變位置處的殘基之組合包括： Asp15、Lys20；Asp15、Arg20；Asp15、Arg20、Glu24；Asp15、Lys16；Asp15、Lys16、Glu24；Asp15、Ψ16、Ala21；Ala21、Glu24；Asp15、Arg20、Gln29；Asp15、Arg20、Gly29；Asp15、Ile17、Arg20、Gly29；Asp15、Ile17、Lys20、Gly29；Asp15、Ala28；Asp15、Ile17、Lys20、Ala28；Asp15、Ile23、Glu24；Asp15、Ψ17、Lys20；Asp15、Ψ17、Arg20；Asp15、Ψ17、Arg20 Asp15、Ψ17、Arg20、Glu24；Asp15、Lys16、Ψ17；Asp15、Lys16、Ψ17、Glu24；Asp15、Ψ17、Ala21；Ala21、Ψ17、Glu24；Asp15、Asp15、Ψ17、Arg20、Gln29；Asp15、Ψ17、Arg20、Gly29；Asp15、Ile17、Arg20、Gly29；Asp15、Ile17、Lys20、Gly29； Asp15；Ψ17；Asp15、Ψ17、Ala28；Asp15、Ile17、Lys20、Ala28；或Asp15、Ψ17、Ile23、Glu24。

GIP類似物可具有式R1-Z-R2，其中R1及R2係如以上定義且Z具有以下序列：Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：51)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDΨIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：52)；Y-Aib-EGTFISDYSIELEKΨHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：53)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPSΨ(SEQ ID NO：54)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPSΨ(SEQ ID NO：55)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQΨ(SEQ ID NO：56)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKGΨ(SEQ ID NO：57)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨHQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：58)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：59)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：60)； Y-Aib-EGTFISDYSIELEKΨAAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：61)；Y-Aib-EGTFISDYSIELEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：62)；Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPSΨ(SEQ ID NO：63)；Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQΨ(SEQ ID NO：64)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：65)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPSΨ(SEQ ID NO：66)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：67)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：68)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPSKΨ(SEQ ID NO：69)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPSKΨ(SEQ ID NO：70)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPSKΨ(SEQ ID NO：71)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPSKΨ(SEQ ID NO：72)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPSKΨ(SEQ ID NO：73)； Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：74)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：75)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQDFINWLLAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：76)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：77)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：78)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：79)；Y-Aib-EGTFISDYSKΨELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：80)；Y-DAla-EGTFISDYSIELDKKΨAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：81)；Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPSKΨ(SEQ ID NO：82)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：83)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：84)；或Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：85)。

GIP類似物可具有式R1-Z-R2，其中R1及R2係如以上定義且Z具有以下序列： Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K(十六醯基-異Glu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：1)；Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K(十六醯基-異Glu)-IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：2)；Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K(十六醯基-異Glu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：3)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)(SEQ ID NO：4)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K(十六醯基-異Glu)(SEQ ID NO：5)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ-K(十六醯基-異Glu)(SEQ ID NO：6)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKG-K(十六醯基-異Glu)(SEQ ID NO：7)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：8)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：9)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：10)；Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：11)；Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：12)；Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)(SEQ ID NO：13)； Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQ-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)(SEQ ID NO：14)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：15)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)(SEQ ID NO：16)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：17)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：18)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：19)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：20)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：21)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：22)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)(SEQ ID NO：23)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)(SEQ ID NO：24)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)(SEQ ID NO：25)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19- 羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)(SEQ ID NO：26)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)(SEQ ID NO：27)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)(SEQ ID NO：28)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：29)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：30)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：31)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：32)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：33)；Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-(SEQ ID NO：34)；Y-Aib-EGTFISDYS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：35)；Y-DAla-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：36)；Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)(SEQ ID NO：37)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：38)； Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：39)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：40)；或Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS(SEQ ID NO：41)。該GIP類似物為：H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K(十六醯基-異Glu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物1)(SEQ ID NO：1)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K(十六醯基-異Glu)-IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物2)(SEQ ID NO：2)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K(十六醯基-異Glu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物3)(SEQ ID NO：3)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物4)(SEQ ID NO：4)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K(十六醯基-異Glu)-NH2(化合物5)(SEQ ID NO：5)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ-K(十六醯基-異Glu)-NH2(化合物6)(SEQ ID NO：6)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKG-K(十六醯基-異Glu)-NH2(化合物7)(SEQ ID NO：7)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物8)(SEQ ID NO：8)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3- Peg3)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物9)(SEQ ID NO：9)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物10)(SEQ ID NO：10)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物11)(SEQ ID NO：11)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物12)(SEQ ID NO：12)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物13)(SEQ ID NO：13)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQ-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物14)(SEQ ID NO：14)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-NH2(化合物15)(SEQ ID NO：15)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物16)(SEQ ID NO：16)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物17)(SEQ ID NO：17)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3- Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物18)(SEQ ID NO：18)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物19)(SEQ ID NO：19)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物20)(SEQ ID NO：20)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2(化合物21)(SEQ ID NO：21)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2(化合物22)(SEQ ID NO：22)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物23)(SEQ ID NO：23)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物24)(SEQ ID NO：24)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH₂(化合物25)(SEQ ID NO：25)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-NH₂(化合物26)(SEQ ID NO：26)； H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH₂(化合物27)(SEQ ID NO：27)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH₂(化合物28)(SEQ ID NO：28)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS-NH₂(化合物29)(SEQ ID NO：29)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS-NH₂(化合物30)(SEQ ID NO：30)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAGPSSGAPPPS-NH₂(化合物31)(SEQ ID NO：31)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-NH₂(化合物32)(SEQ ID NO：32)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-NH₂(化合物33)(SEQ ID NO：33)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂(化合物34)(SEQ ID NO：34)；H-Y-Aib-EGTFISDYS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂(化合物35)(SEQ ID NO： 35)；H-Y-DAla-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂(化合物36)(SEQ ID NO：36)；H-Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-NH₂(化合物37)(SEQ ID NO：37)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂(化合物38)(SEQ ID NO：38)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂(化合物39)(SEQ ID NO：39)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂(化合物40)(SEQ ID NO：40)；及或H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂(化合物41)(SEQ ID NO：41)。

本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包括如本文所述之GIP類似物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其係與載劑(較佳醫藥上可接受載劑)混合。該GIP類似物可(例如)係醫藥上可接受之酸加成臨。

該醫藥組合物可經調配為適於藉由注射或輸液投與之液體。該醫藥組合物可經調配以導致受控(例如)緩慢釋放該GIP類似物。

本發明進一步提供包括如本文所述之GIP類似物的治療套組及包括如本文所述之GIP類似物的裝置。

本發明進一步提供如本文所述之GIP類似物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物用於醫學治療之方法，例如用於治療及/或預防代謝病症。

本發明進一步提供如本文所述之GIP類似物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物用於製備用於治療及/或預防代謝病症的藥物之用途。

本發明進一步提供一種預防及/或治療對象中之代謝病症的方法，其包括向對象投與如本文所述之GIP類似物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。

該代謝病症可係糖尿病或與糖尿病相關之病症，或肥胖症或與肥胖症相關之病症。肥胖症與糖尿病之間的關聯眾所周知，故此等病況可係(但不必然)分離或互相排除。

與糖尿病相關之病症包括胰島素抗性、葡萄糖失耐、空腹血糖增加、前期糖尿病、第1型糖尿病、第2型糖尿病、妊娠糖尿病高血壓、血脂異常，及其組合。

與糖尿病相關之病症亦包括動脈粥狀硬化、動脈硬化、冠狀動脈性心臟病、周邊動脈疾病及中風；或係與致動脈粥樣硬化性血脂異常、血脂病症、血壓升高、高血壓、血栓前狀態、或促炎狀態相關之病況，及與骨相關之病症(諸如骨質疏鬆症)。

該血脂病症可係選自高三酸甘油酯、低HDL膽固醇、高LDL膽固醇及動脈壁中之斑塊積聚，或其組合。

該血栓前狀態可係選自血液中之高纖維蛋白原濃度及血液中之高纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1濃度。

該促炎狀態可係血液中之經提高的C-反應蛋白質濃度。

與肥胖症相關之病症包括肥胖相關炎症、肥胖相關膽囊病及肥胖誘發睡眠呼吸中止，或可與選自致動脈粥樣硬化性血脂異常、血脂病症、血壓升高、高血壓、血栓前狀態及促炎狀態或其組合相關之病況。

圖1：於5小時空腹小鼠之口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中的血糖含量(A-C)及血糖曲線下面積(AUC)(D)。在口頭管餵葡萄糖(t=0)之前4小時，小鼠經皮下(s.c.)注射媒劑、GLP-1類似物利拉魯肽(liraglutide)(10nm/l)及GIP受體促效劑(3至300nmol/kg之化合物12、13、17及21)。數據為平均值±平均值標準誤差(SEM)；n=6。統計上差異對比媒劑：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

圖2：於5小時空腹小鼠之口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中的血糖含量(A-D)及血糖曲線下面積(AUC)(E)。在口頭管餵葡萄糖(t=0)之前4小時，小鼠經s.c.注射媒劑及GIP受體促效劑。數據為平均值±SEM；n=6。統計上差異對比媒劑：***p<0.001。

圖3：於治療3週期間DIO小鼠之相對體重變化(△體重=於每個研究天之體重-第1天體重)。動物每天治療一次，其中進行兩次分開s.c.注射。第一次注射係用媒劑1或GLP-1類似物利拉魯肽(20nmol/kg)。第二次注射係用媒劑2或化合物12(3及30nmol/kg)。GIP促效劑係僅每三個研究天服用(第1天開始)一次。其他天GIP促效劑係用媒劑2替代。數據為平均值±SEM；n=8至9。第22天之中統計上差異對比媒劑：***p<0.001。利拉魯肽與利拉魯肽及GIP促效劑組合治療之間的統計上差異(p<0.05)係用線表明。

圖4：於用媒劑、GLP-1類似物利拉魯肽、利拉魯肽+化合物10或12(A)、利拉魯肽+化合物17(B)、利拉魯肽+化合物18(C)、利拉魯肽+化合物35(D)或利拉魯肽+化合物41(E)治療4週期間DIO小鼠之相對體重變化(△體重=於每個研究天之體重-第0天體重)。動物每天治療一次，其中進行兩次分開s.c.注射。第一次注射係用媒劑1或利拉魯肽(20nmol/kg)。第二次注射係用媒劑2或GIP促效劑(30及/或300nmol/kg)。GIP促效劑係僅每三個研究天服用(第0天開始)一次。其他天GIP促效劑係用媒劑2替代。數據為平均值±SEM；n=9。第27天之統計上差異對比媒劑：***p<0.001。利拉魯肽與利拉魯肽及GIP促效劑組合治療之間的統計上差異(p<0.05)係用線表明。

除非本文另有定義，否則用於本申請案之科技術語須具有本領域一般技術者通常理解之含義。一般而言，本文所述之關於化學、分子生物學、細胞及腫瘤生物學、免疫學、微生物學、藥物學及蛋白質及核酸化學方面所使用的術語及技術係相關技術中為人熟知及常用者。

定義

除非另有說明，否則針對用於以上文字說明中之特定術語提供以下定義。

本整篇說明書中，詞語「包括(comprise)」，或變化形式諸如「包括(comprises/comprising)」將理解為意指包括所述的整數(或組分)或整數(或組分)之群，但不排除任何其他整數(或組分)或整數(或組分)之群。

除非本文另有明確規定，否則單數形式的「一」、「一個」及「該」包括複數。

術語「包括」意為「包括(但不限於)」。「包括」及「包括(但不限於)」係可互換使用。

術語「患者」，「對象」及「個體」可互換使用及係指人或非人動物。此等術語包括哺乳動物諸如人、靈長類、家畜動物(例如牛、豬)、伴生種動物(例如犬、貓)及囓齒類(例如小鼠及大鼠)。

本發明文中之術語「溶劑化物」係指於溶質(此處為本發明肽結合物或其醫藥上可接受之鹽)與溶劑之間形成之經界定化學計量比的複合物。在這方面之溶劑可(例如)係水、乙醇或另一醫藥上可接受物，通常小分子有機物種諸如(但不限於)乙酸或乳酸。當所提之溶劑為水時，此溶劑化物通常係指水合物。

本發明文中採用之術語「促效劑」係指藉由所提之受體型激活傳訊的物質(配位體)。本發明文中採用之術語「拮抗劑」係指藉由所提之受體型減少傳訊的物質(配位體)。

整篇說明及申請專利範圍中針對天然(或「蛋白質原」)胺基酸使用習知一字母及三字母代碼，以及通常接受三字母代碼用於其他(非天然或「非蛋白質原」)胺基酸諸如Aib(α-胺異丁酸)、Orn(鳥胺酸)及D-Ala(D-丙胺酸)。除明確說明之外，本發明肽中所有胺基酸殘基係較佳為L組態。

本文中所揭示之序列為於序列之胺基端(N端)併入「H-」部分基團及或者於序列之羧基端(C端)併入「-OH」部分基團或「-NH₂」部分基團之序列。於此等情況下，及除非另有指示，否則於所提之序列之N端的「H-」部分指示氫原子(即R¹=H)，對應於在N端存在游離一級或二級胺基，同時於序列之C端之「-OH」或「-NH₂」部分基團(即R²=OH或NH₂)分別指示於C端的羧基(COOH)或醯胺基(CONH₂)。

本發明化合物具有GIP生物活性，尤其係於治療代謝疾病諸如糖尿病及肥胖症時。此可經評估，例如於活體內測定中，其中於試驗動物經過治療或曝露於GIP類似物之後測定血糖含量或另一生物活性。當與GLP-1受體促效劑一起投與糖尿病患者及/或過重或肥胖對象時，本發明化合物可特別有效改良血糖控制及減少體重。當根據對等之給藥方案時，於對等之對象中，用此組合療法所獲得之效應可優於 GLP-1受體促效劑單獨投與所獲得之效應。當單獨投與本發明化合物時，亦可能夠改良血糖控制及減少體重。Y1及Y2基團對GIP類似物具有穩定效應。在不受任何理論約束下，據信包括促胰島素分泌素(exendin-4)及GIP化合物之C端部分的基團對肽之折疊有影響。不論治療糖尿病對象或過重對象，當根據對等給藥方案，單獨或組合另一抗糖尿病或抗肥胖症藥劑投藥時，於對等之對象中，用本發明GIP類似物治療之效應可優於用相等量(質量或莫耳比率)之野生型人類GIP的效應。

體外測定之活性亦可用作化合物活性之量度。典型化合物於GIP受體(稱為GIP-R)具有活性(即促效劑活性)。EC₅₀值可用作對指定受體之促效劑效力的數值量度。EC₅₀值係於特定測定中需要達成化合物最大活性一半之化合物之濃度的量度。於任何給定測定中，於給定測定中之化合物的EC₅₀值可相對於人類GIP之EC₅₀值評估。因此，於人類GIP受體處之試驗化合物之EC₅₀值與野生型人類GIP之EC₅₀值之比率(EC₅₀[試驗化合物]/EC₅₀[GIP])可為小於10，小於5，小於1，小於0.1，小於0.05或小於0.01。EC₅₀值可使用描述於以下實例中之人類GIP受體測定來測得。於此測定中，化合物可(例如)具有0.001至0.050nM，0.001至0.030nM，0.001至0.020nM或0.001至0.010nM之EC₅₀值。

該化合物於GLP-1受體處通常具有最小的或無促效劑活性。例如，於人類GIP受體處之試驗化合物之EC₅₀值與GLP-1促效劑腸促胰島素分泌素(Exendin-4)之EC₅₀值的比率(EC₅₀[試驗化合物]/EC₅₀[Ex4])可為至少約100，至少約250，至少約500，至少約750，至少約1000，至少約5000或至少約10,000(此處「約」係用於表示+/- 10%)。EC₅₀值可使用描述於以下實例中之人類GLP-1受體測定來測得。於此測定中，化合物可(例如)具有至少1nM，至少3nM，至少5nM或至少10 nM之EC₅₀值。

親脂性基團

本發明化合物包括殘基Ψ，即選自Lys、Arg、Orn及Cys之殘基，其中側鏈係與親脂取代基共軛。

希望在無任何特定理論束縛下，視為取代基結合血流中之血漿蛋白(例如，白蛋白)，因此保護本發明化合物免於酵素性降解及從而增強化合物之半衰期。其亦可調節化合物之效力，例如就GIP受體而言。

取代基係與在來自α碳之側鏈的遠端處的官能團共軛。Lys、Arg、Orn或Cys側鏈參與藉由該官能團介導之相互作用(例如，分子內及分子間相互作用)的一般能力可因此因取代基之存在而減少或完全消除。因此，化合物之整體性質對於呈殘基Ψ形式之實際胺基酸中的變化會相對不敏感。因此，據信任何Lys、Arg、Orn及Cys殘基可存在於Ψ經允許之任何位置。然而，於某些實施例中，有利的是Ψ之胺基酸組分為Lys。

因此，Ψ為Lys、Arg、Orn或Cys之殘基，其中側鏈係與具有式-Z¹或-Z²-Z¹之取代基共軛。

-Z¹為於端處具有與Ψ或與Z²之連接-X-的脂肪鏈；其中-X-為鍵、-CO-、-SO-或-SO₂-；及視情況Z¹具有位於該鏈遠離連接-X-之末端處之極性基團；該極性基團包括羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸、或磺酸基團；及其中-Z²-(若存在)係下式之間隔子：

連接Z¹與Ψ；其中：每個Y獨立地為-NH、-NR、-S或-O(其中R係烷基、保護基團)，或形成與間隔子Z²之另一部分的鍵聯；每個X獨立地為鍵、CO-、SO-、或SO₂-；限制條件為當Y為-S時，其鍵結之X為鍵；每個V獨立地為連接Y與X之二價有機部分；且n為1至10。

基團Z¹

Z¹為具有與Ψ或與Z²之連接的脂肪鏈，本文中稱為-X-。-X-可為(例如)鍵、醯基(-CO-)、亞磺醯基(-SO-)、或磺醯基(-SO₂-)。當Z¹直接鍵結至Ψ時，即當Z²不存在時，較佳-X-為醯基(-CO-)、亞磺醯基(-SO-)、或磺醯基(-SO₂-)。最佳-X-為醯基(-CO-)。

Z¹可進一步具有極性基團，該極性基團位於該鏈遠離該連接-X-之末端。換言之，就極性基團而言該連接係位於ω位置。極性基團可直接鍵結至或可經由連接子鍵結至脂肪鏈之末端。

較佳地，極性基團為酸性或弱酸性基團，例如羧酸或羧酸生物電子等排體、膦酸根、或磺酸根。極性基團於水中可具有於-2與12之間，較佳於1與7之間，更佳於3與6之間的pK_a。某些較佳極性基團具有於4與5之間的pK_a。

例如(且不限制)極性基團可包括羧酸(-COOH)或羧酸生物電子等排體、膦酸(-P(O)(OH)₂)、或磺酸(-SO₂OH)基團。

較佳極性基團(若存在)包括羧酸或羧酸生物電子等排體。合適羧酸生物電子等排體為相關技術中已知。較佳生物電子等排體具有與相應羧酸相似pK_a之質子。合適生物電子等排體之實例可包括(但不限於)四唑、醯基磺醯胺、醯基羥胺及方酸衍生物，如以下所示(---表示接合點)：

R為(例如)Me,CF₃

如本文所用之脂肪鏈係指包括碳原子鏈之部分，碳原子主要地經氫或類氫原子(例如，羥鏈)取代。儘管應瞭解取代可能改變整體分子之親脂性質，然此等脂肪鏈通常稱為親脂性。

脂肪鏈可係脂族的。其可係完全飽和或可包括一或多個雙鍵或三鍵。每個雙鍵(若存在)可為E或Z組態。脂肪鏈於其長度上亦可具有一或多個伸環烷基或伸雜環烷基部分，及另外(或者)於其長度上可具有一或多個伸芳基或伸雜芳基部分。例如，脂肪鏈於其長度上可併入伸苯基或伸哌嗪基部分，(例如)如下所示(其中---表示鏈內之接合點)。

脂肪鏈可衍生自脂肪酸，例如其可衍生自具有6至12個碳原子之脂族尾的中鏈脂肪酸(MCFA)，具有13至21個碳原子之脂族尾的長鏈脂肪酸(LCFA)，具有22或更多個碳原子之脂族尾的超長鏈脂肪酸(LCFA)。可衍生合適脂肪鏈之線性飽和脂肪酸之實例包括十三(tridecylic/tridecanoic)酸、肉豆蔻(myristic/tetradecanoic)酸、十五(pentadecylic/pentadecanoic)酸、棕櫚油(palmitic/hexadecanoic)酸及十七(margaric/heptadecanoic)酸。可衍生合適脂肪鏈之線性不飽和脂肪酸之實例包括肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、人酸(sapienic acid)及油酸。

脂肪鏈可藉由醯胺基鍵聯、亞磺醯胺基鍵聯、磺醯胺基鍵聯，或藉由酯鍵聯，或藉由乙醚、硫醚或胺鍵聯來連接至Ψ或至Z²。因此，脂肪鏈可具有與Ψ或與Z²之鍵或醯基(-CO-)、亞磺醯基(-SO-)、或磺醯基(-SO₂-)。較佳地，脂肪鏈具有具醯基(-CO-)之末端及藉由醯胺或酯鍵聯來連接至Ψ或Z²。

於一些實施例中，Z¹係下式之基團：A-B-Alk-X-

其中A為氫或羧酸、羧酸生物電子等排體、膦酸、或磺酸基團；B為鍵或連接子；X為鍵、醯基(-CO-)、亞磺醯基(-SO-)、或磺醯基(-SO₂-)；且Alk為可視情況經一或多個取代基取代之脂肪鏈。脂肪鏈較佳係長度為6至28個碳原子(例如C_6-28伸烷基)，更佳係長度為12至26個碳原子(例如C_12-26伸烷基)，最佳為長度為16至22個碳原子(例如C_16-22伸烷基)，及可經取代或未經取代。較佳地，Alk係飽和的，即較佳Alk為伸烷基。

於脂肪鏈上之可選擇的取代基可獨立地選自氟基、C_1-4烷基(較佳甲基)、三氟甲基、羥甲基、胺基、羥基、C_1-4烷氧基(較佳甲氧基)、側氧基及羧基，及可獨立地位於沿著鏈之任何點。於一些實施例中，每個可選擇的取代基係選自氟基、甲基及羥基。其中存在多於一個取代基，取代基可相同或不同。較佳係取代基之數量為0至3，更佳係脂肪鏈未經取代。

B可為鍵或連接子。當B為連接子時，其可為伸環烷基、伸雜環烷基、C₆伸芳基、或C_5-6伸雜芳基、或C₆伸芳基-O-或C_5-6伸雜芳基-O-。

當B為伸苯基時，其可(例如)選自1,2-伸苯基、1,3-伸苯基、1,4-伸苯基，較佳1,4-伸苯基(使得A-B-為4-苯甲酸取代基或4-苯甲酸生物電子等排體)。當B為伸苯基-O-，其可(例如)選自1,2-伸苯基-O-、1,3-伸苯基-O-、1,4-伸苯基-O-，較佳1,4-伸苯基-O-。B之每個伸苯基可視情況經一或多個選自氟基、甲基、三氟甲基、胺基、羥基及 C_1-4烷氧基(較佳甲氧基)之取代基取代。應瞭解取代基同一性及位置可經選擇以微妙地改變極性基團之pK_a。相關技術中已知合適誘導或中介吸電子或給電子基團及其位置效應。於一些實施例中，B可為C_5-6伸雜芳基，例如，伸吡啶基或伸硫代呋喃基(thiofuranylene)及如描述可視情況經取代。

例如，於一些實施例中，A-B-可選自：

較佳地，A為H-或HOOC-及B為鍵。

應理解當A為氫時，B為鍵及Alk為未經取代之伸烷基，A-B-Alk-為式H₃C-(CH₂)_n-之烷基鏈。

於一些實施例中，Z¹係下式之醯基：A-B-Alk-(CO)-

或下式之磺醯基：A-B-Alk-(SO₂)-。

較佳地，Z¹係下式之醯基：A-B-伸烷基-(CO)-

其中A及B係如上定義。

於一些實施例中，A為-COOH及B為鍵。因此，某些較佳Z¹係來自式HOOC-(CH₂)_12-22-COOH之長鏈飽和α,ω-二羧酸，較佳地，於脂族鏈中具有偶數個碳原子之長鏈飽和α,ω-二羧酸。於一些其他實施例中，A為H及B為鍵。因此，某些較佳Z¹係來自式HOOC-(CH₂)_12-22-CH₃之長鏈飽和羧酸，較佳地，於脂族鏈中具有偶數個碳原子之長鏈飽和羧酸。

例如(且不限制)Z¹可為： A-B-C_16-20伸烷基-(CO)-，其中A為H或-COOH及B為鍵，例如：17-羧基-十七醯基：HOOC-(CH₂)₁₆-(CO)-；19-羧基-十九醯基：HOOC-(CH₂)₁₈-(CO)-；十八醯基：H₃C-(CH₂)₁₆-(CO)-；或二十醯基：H₃C-(CH₂)₁₈-(CO)-。

羧酸基團(若存在)可藉由如本文詳述之生物電子等排體替換。

基團Z²

Z²係連接Z¹與Ψ之胺基酸組分之側鏈的可選擇的間隔子。於大多數情況下，Z²(若存在)為於一末端處藉由Y鍵結及於另一末端處藉由X鍵結之間隔子，Y可為氮、氧或硫原子，X可為鍵或鍵或醯基(-CO-)、亞磺醯基(-SO-)、磺醯基(-SO₂-)或不存在。因此，Z²可係下式之間隔子(---表示接合點)：

其中：Y可為-NH、-NR、-S或-O，其中R可係烷基、保護基團，或可形成與間隔子之另一部分的鍵聯，其中剩餘配價形成與Z¹之鍵聯；X可為鍵、CO-、SO-、或SO₂-，其中剩餘配價形成與Ψ之胺基酸組分之側鏈的鍵聯；V為連接Y與X之二價有機部分；及n可為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。當n為2或更大時，每個Y、V及X與每個其他Y、V及X獨立。

因此，Z²可於各側藉由醯胺、亞磺醯胺、磺醯胺或酯鍵聯或藉由胺基、乙醚、或硫醚鍵聯來鍵結，端視Y及X及於Z¹及側鏈上之相應連接基團之性質而定。當n為2或更大，每個V亦可藉由如所述之鍵聯來鍵結至每個相鄰V。較佳地，鍵聯為醯胺、酯或磺醯胺，最佳醯胺。因此，於一些實施例中，每個Y為-NH或-NR及每個X為CO-或SO₂-。最佳地，-X-為醯基(-CO-)。

於一些實施例中，Z²係式-S_A-、-S_B-、-S_A-S_B-或-S_B-S_A-之間隔子，其中S_A及S_B係如下定義。

於一些實施例中，Z²係選自-S_A-或-S_B-S_A-，即[側鏈]-Z²Z¹為[側鏈]-S_A-Z¹或[側鏈]-S_B-S_A-Z¹。

基團S_A

S_A可係單胺基酸殘基或胺基酸衍生物之殘基，尤其於C端處之具有亞磺醯基或磺醯基取代羧基部分的胺基酸衍生物殘基。另外(或者)，單胺基酸殘基於N端處可具有氧或硫原子取代氮原子。

S_A可係或可包括含氮雜環，該含氮雜環於一末端經由鍵、羧基、亞磺醯基或磺醯基及於另一末端經由環氮原子，在親脂性基團內鍵結。例如，S_A可包括哌嗪環。

合適地，S_A係具有1或2個氮原子之5至8員雜環及經X基團取代，其中X為鍵、CO-、SO-、或SO₂-，及其中L(若存在)為C_1-4伸烷基(-表示於親脂性基團內之接合點)。

較佳地，S_A為具有1或2個(較佳2個)氮原子之6員雜環，及經-CH₂CO-、-CH₂SO-、或-CH₂SO₂-基團取代。

例如，S_A可為：

例如，S_A可為：

(本文中係指哌嗪-1-基-乙醯基)

較佳S_A為單胺基酸殘基或哌嗪-1-基-乙醯基。更佳S_A為單胺基酸殘基。

於一些實施例中，胺基酸可選自γ-Glu、α-Glu、α-Asp、β-Asp、Ala、β-Ala(3-胺丙酸)、Dapa(2,3-二胺丙酸)、Dab(2,4-二胺丁酸)、及Gaba(4-胺丁酸)。將理解存在多於一個羧酸或胺基部分，連接可於任何適當部分處。不鍵結於殘基內之任何羧酸或胺基可係游離的，即作為游離羧酸或一級胺基存在或可經衍生。合適衍生係相關技術中已知。例如，羧酸部分可存在於S_A胺基酸殘基中如酯，例如甲酯。胺基部分可作為經烷基化之胺存在，例如經甲基化，或可作為醯胺或胺基甲酸酯部分經保護。其他合適胺基酸包括β-Ala(3-胺丙酸)及Gaba(4-胺丁酸)及類似ω胺基酸。

應理解胺基酸可係D或L，或消旋或富對映體混合物。於一些實施例中，胺基酸係L胺基酸。於一些實施例中，胺基酸係D-胺基酸。

於一些較佳實施例中，S_A具有羧酸取代基，其中較佳為γ-Glu、α-Glu、α-Asp及β-Asp及其亞磺醯基及磺醯基衍生物。因此，於一些實施例中，胺基酸殘基係：

其中-X-為-CO-、-SO-、-SO₂-較佳-CO-，及a為1或2，較佳2。於一些實施例中，羧酸係酯，及胺基酸殘基係：

其中-X-為-CO-、-SO-、-SO₂-，較佳-CO-，及a為1或2，較佳2，及R為C_1-4烷基或C₆芳基。較佳R為C_1-4烷基，較佳甲基或乙基，更佳乙基。

較佳具有羧酸之S_A基團為γ-Glu。

較佳地，S_A係選自Dapa或γ-Glu。最佳，S_A為γ-Glu。

基團S_B

S_B可係以下通式之連接子：

其中P_U為聚合單元及n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。連接子S_B之一末端為-NH、-NR、-S或-O，其中R可為烷基、保護基團，或可形成鍵聯至聚合單元之另一部分；同時另一端為鍵或CO-、SO-或SO₂-。因此，每個聚合單元P_U可於各側藉由醯胺、亞磺醯胺、磺醯胺或酯鍵聯或藉由胺基、乙醚或硫醚鍵聯來鍵結，端視Y及X及於Z¹、S_A及Lys上之相應連接基團之性質而定。

於一些實施例中，每個P_U可獨立地為下式之單元：

其中：Y可為-NH、-NR、-S或-O，其中R可為烷基、保護基團，或可形成與間隔子之另一部分的鍵聯，其中剩餘配價形成與Z¹之鍵聯； X可為鍵、CO-、SO-、或SO₂-，其中剩餘配價形成與Ψ側鏈的鍵聯；及V為連接Y與X之二價有機部分。

於一些實施例中，V係天然或非天然胺基酸之α碳，即V係-CHR^AA-，其中R^AA係胺基酸側鏈；或V係視情況經取代之C_1-6伸烷基，或V係包括一或多個串接之乙二醇單元，亦稱為PEG鏈，例如，-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)_m-O-(CH₂)_p-，其中m為0、1、2、3、4、或5，且p為1、2、3、4或5；當X為CO-，p較佳為1、3、4或5。可選擇之伸烷基取代基包括氟基、甲基、羥基、羥甲基及胺基。

較佳P_U單元包括：(i)單胺基酸殘基：P_U ⁱ；(ii)二肽殘基：P_U ⁱⁱ；及(iii)胺基-(PEG)_m-羧酸殘基：P_U ⁱⁱⁱ，及可以任何組合或順序存在。例如，S_B可包括以任何順序之每個P_U ⁱ、P_U ⁱⁱ及P_U ⁱⁱⁱ中之一或多者，或可包括僅P_U ⁱ、P_U ⁱⁱ及P_U ⁱⁱⁱ之單元中之一或多者，或選自P_U ⁱ及P_U ⁱⁱ、P_U ⁱ及P_U ⁱⁱⁱ、或P_U ⁱⁱ及P_U ⁱⁱⁱ之單元中之一或多者。

(i)P_U ⁱ單胺基酸殘基

每個P_U ⁱ可獨立地選自任何天然或非天然胺基酸殘基及例如，可選自Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Lle、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Ash、α-Glu、γ-Glu、Asp、Ser、Thr、Dapa、Gaba、Aib、β-Ala、5-胺基戊醯基、6-胺基己醯基、7-胺基庚醯基、8-胺基辛醯基、9-胺基壬醯基、及10-胺基癸醯基。較佳P_U ⁱ胺基酸殘基係選自Gly、Ser、Ala、Thr及Cys，更佳自Gly及Ser。

於一些實施例中，S_B為-(P_U ⁱ)_B-，其中n為1至8，更佳5至7，最佳6。於一些較佳實施例中，S_B為-(P_U ⁱ)_n-，n為6及每個P_U ⁱ係獨立地選自 Gly或Ser，其中較佳序列為-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly-。

(ii)P_U ⁱⁱ二肽殘基

每個P_U ⁱⁱ可獨立地選自包括藉由醯胺鍵聯鍵結之兩個天然或非天然胺基酸殘基的任何二肽殘基。較佳P_U ⁱⁱ二肽殘基包括Gly-Gly、Gly-Ser、Ser-Gly、Gly-Ala、Ala-Gly、及Ala-Ala，更佳Gly-Ser及Gly-Gly。

於一些實施例中，S_B為-(P_U ⁱⁱ)_n-，其中n為2至4，更佳3，及每個P_U ⁱⁱ係獨立地選自Gly-Ser及Gly-Gly。於一些較佳實施例中，S_B為-(P_U ⁱⁱ)_n-，其中n為3及每個P_U ⁱⁱ係獨立地選自Gly-Ser及Gly-Gly，其中較佳序列為-(Gly-Ser)-(Gly-Ser)-(Gly-Gly)(SEQ ID NO：86)。

具有於P_U ⁱ及Puⁱⁱ內具有立體異構源中心之胺基酸可係消旋、富對映體或純對映體的。於一些實施例中，該或每個胺基酸獨立地為L-胺基酸。於一些實施例中，該或每個胺基酸獨立地為D-胺基酸。

(iii)P_U ⁱⁱⁱ胺基-(PEG)_m-羧酸殘基

每個P_U ⁱⁱⁱ可獨立地為以下通式之殘基：

其中m為0、1、2、3、4、或5，較佳1或2，及p為1、3、4、或5，較佳1。於一些實施例中，m為1及p為1，即P_U ⁱⁱⁱ為8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(亦稱為{2-[2-胺乙氧基]乙氧基}乙酸及H₂N-PEG₃-COOH)之殘基。本文中此殘基表示為-PEG₃-。

其他較長PEG鏈亦為相關技術中已知。例如，11-胺基-3,6,9-三氧雜十一酸(亦稱為H₂N-PEG₄-COOH或-PEG₄-)。

於一些實施例中，S_B為-(P_U ⁱⁱⁱ)_n-，其中n為1至3，較佳2。

最佳，S_B為-PEG₃-PEG₃-。

較佳組合

應理解以上優先選擇可係獨立地組合以提供較佳-Z¹及-Z²-Z¹部分。

一些較佳-Z¹及-Z²-Z¹部分表明於下(在各情況下，---表示與Ψ之胺基酸組分之側鏈的接合點)：

(i)[17-羧基-十七醯基]-異Glu-Peg3-Peg3

(ii)[17-羧基-十七醯基]-異Glu

(iii)十八醯基-異Glu-Peg3-Peg3

(iv)二十醯基-異Glu-Peg3-Peg3

(v)[19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3

(vi)十八醯-Dapa-Peg3-Peg3

(vii)十六醯基-異Glu

(viii)(19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯]-Peg3-Peg3

熟習之技術者將清楚意識到用於製備本發明文中採用之化合物的合適技術。合適化學過程之實例參見(例如)WO98/08871、WO00/55184、WO00/55119、Madsen等人(J.Med.Chem.2007,50,6126-32)，及Knudsen等人，2000(J.Med Chem.43,1664-1669)。

臨床設備

本發明文中採用之GIP類似物化合物可為代謝疾病(包括肥胖症、糖尿病(diabetes mellitus/diabetes)、與肥胖症相關之病症及與糖尿病相關之病症)提供有吸引力的治療選擇。當其與GLP-1受體促效劑(作為相同醫藥調配物之部分或作為分離調配物)組合投與時，本發明GIP類似物化合物可特別有效於改良血糖控制及減少體重。類升糖素類肽-1受體促效劑(亦已知為GLP-1受體促效劑或腸促胰島素類似物)係GLP-1受體之促效劑。彼等優於較早期胰島素促泌素(諸如磺醯基脲或美格替耐(meglitinides))之一優點為其具有較低導致低血糖症之風險。

GLP-1促效劑之實例包括(但不限於)艾塞那肽(exenatide)(Byetta®/Bydureon®)、利拉魯肽(Victoza®)、塞馬魯肽(semaglutide)、利西拉來(lixisenatide)(Lyxumia®)、阿必魯肽(albiglutide)(Tanzeum®)及他司魯肽(Taspoglutide)。

糖尿病包括特徵為由胰島素分泌，胰島素作用或兩者之缺陷導致之高血糖症的一組代謝疾病。糖尿病分類為第1型糖尿病、第2型糖尿病及基於病原特徵之妊娠糖尿病。第1型糖尿病佔所有糖尿病病例之5至10%及係藉由自體免疫破壞胰島素分泌胰臟β-細胞所導致。糖尿病之急性症狀包括過量尿液產生，導致代償性口渴及增加之液體攝取、視力模糊、原因不明之體重減輕、嗜眠症、及能量代謝之變化。然而，第2型糖尿病症狀通常係不嚴重或可能不存在。糖尿病之慢性高血糖症與各種器官(尤其眼、腎臟、神經、心臟及血管)的長時間損傷、官能不良及衰竭有關。

第2型糖尿病佔糖尿病病例之90至95%及係由一組複雜代謝病症導致。然而，症狀通常係不嚴重或可能不存在。第2型糖尿病係內生胰島素產生變得不足以維持血糖含量低於診斷臨限值的後果。

妊娠糖尿病係指於妊娠期間確認之任何程度的葡萄糖失耐。

前期糖尿病包括空腹血糖異常及葡萄糖耐受性異常及係指彼等當血糖含量升高但低於確立糖尿病之臨床診斷之含量時出現的狀態。

大部分具有第2型糖尿病及前期糖尿病的人處於發病率及死亡率增加的風險中，此歸因於另外代謝風險因素之高盛行率，其包括腹部肥胖症(腹部內臟周圍之過量脂肪組織)、致動脈粥樣硬化性血脂異常(血脂病症，包括高三酸甘油酯、低HDL膽固醇及/或高LDL膽固醇，其促進動脈壁中之斑塊積聚)、血壓升高(高血壓)、血栓前狀態(例如，血液中之高纖維蛋白原或高纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1)、及/或促炎狀態(例如，血液中之經提高的C-反應蛋白質)。

相反地，肥胖症會增加發展前期糖尿病、第2型糖尿病以及(例如)某些種類之癌症、阻塞性睡眠呼吸中止及膽囊疾病之風險。血脂異常與心血管疾病之增加的風險有關。高密度脂蛋白(HDL)具有臨床重要性，因為於血漿HDL濃度與動脈粥樣硬化疾病之風險之間存在負相關。大部分儲存於動脈粥樣硬化的斑塊中之膽固醇源自LDL及因此低密度脂蛋白(LDL)之經升高的濃度與動脈粥樣硬化密切相關。HDL/LDL比率係動脈粥樣硬化及尤其冠狀動脈粥樣硬化之臨床風險指標。

本發明GIP類似物可用作醫藥藥劑以供預防體重增加、促進體重減輕、減少體重過重或治療肥胖症(例如，藉由控制食慾、攝食、食物攝取量、卡路里攝取量及/或能量消耗及脂肪溶解)，其包括病態肥胖以及包括(但不限於)肥胖相關炎症、肥胖相關膽囊病或肥胖誘發睡眠呼吸中止之相關疾病及健康狀況。本發明文中採用之GIP類似物亦可用於治療胰島素抗性、葡萄糖失耐、前期糖尿病、空腹血糖增加、第2型糖尿病、高血壓、血脂異常(或此等代謝風險因素之組合)、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈性心臟病、周邊動脈疾病及中風。此等係可能與肥胖症相關之所有病況。然而，本發明文中採用之化合物對此等病況的影響可整體或部分經由對體重之影響介導或其可係獨立。

本發明GIP類似物可因此用於治療及/或預防本文所述之任何疾病、病症或病況，包括胰島素抗性、葡萄糖失耐、空腹血糖增加、前期糖尿病、第1型糖尿病、第2型糖尿病、妊娠糖尿病高血壓、血脂異常、或其組合。於某些實施例中，與糖尿病相關之病症係選自動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈性心臟病、周邊動脈疾病及中風；或與選自致動脈粥樣硬化性血脂異常、血脂病症、血壓升高、高血壓、血栓前狀態、及促炎狀態或其組合相關之病況。於某些實施例中，血脂病症係選自高三酸甘油酯、低HDL膽固醇、高LDL膽固醇、動脈壁中之斑塊積聚，或其組合。於某些實施例中，血栓前狀態係選自血液中之高纖維蛋白原濃度及血液中之高纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1濃度。於某些實施例中，促炎狀態係血液中之經提高的C-反應蛋白質濃度。於某些實施例中，與肥胖症相關之病症係選自肥胖相關炎症、肥胖相關膽囊病或肥胖誘發睡眠呼吸中止。

本發明GIP類似物亦可用於治療及/或預防與包括增加骨折風險之與糖尿病相關的骨質疏鬆症相關的任何疾病、病症或病況(Khazai N.B.等人，2009,Current Opinion in Endocrinology,Diabetes and Obesity，第16卷，第6號，第435至445頁)。骨折風險之增加有可能與骨品質異常有關而不是骨質密度有關。相關機制至少一部分由於高血糖症、神經病變及維生素D缺乏症之較高發病率，還不能完全理解(Takiishi T等人，2010,Endocrinology and Metabolism Clinics of North America，第39卷，第2號，第419至446頁)。

於一些實施例中，本發明亦提供一種醫藥套組，其包括本發明GIP類似物(例如GIP促效劑化合物)，視情況與醫藥上可接受之載劑的組合。於一些實施例中，本發明提供一種包括本發明GIP類似物之裝置，其用於向對象遞送GIP類似物。

醫藥組合物

本發明GIP類似物(例如GIP促效劑化合物)，或其鹽或溶劑化物可經調配為製備用於儲存或投與之醫藥組合物，其通常於醫藥上可接受之載劑中包括治療上有效量之本發明文中採用的化合物，或其鹽或溶劑化物。於一些實施例中，醫藥組合物經調配為適於藉由注射或輸液投與之液體，或其經調配以導致GIP類似物的緩慢釋放。

本發明化合物之治療上有效量將取決於(例如)投藥途徑、治療之哺乳動物種類及列入考慮之特定哺乳動物的物理特徵。確定此量之此等因素及其關係為熟習藥學技術行醫者所熟知。此量及投藥之方法可經定製以達成最佳療效，及可能取決於熟習藥學技術者所熟知之此等因素如體重、飲食、並行藥物及其他因素。最適合人使用之劑量大小及給藥方案可藉由本發明獲得之結果來指導，及可於合理設計之臨床試驗中證實。

有效劑量及治療方案可藉由習知方式確定，於實驗動物中以低劑量開始及然後增加劑量同時監測效果，並且系統地改變給藥方案。當確定用於給定對象之最佳劑量時，臨床醫生可能考慮諸多因素。此等考慮通常為熟習此項技藝者已知。術語「醫藥上可接受之載劑」包括任何標準醫藥上載劑。用於治療用途之醫藥上可接受之載劑係於醫藥技術中所熟知及經描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro編輯，1985)。例如，可使用於弱酸性或生理pH下之滅菌鹽水及磷酸鹽緩衝鹽水。合適pH緩衝劑可係(例如)磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(maleate)、三(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)、N-三(羥甲基)甲基-3-胺丙磺酸(TAPS)、碳酸氫銨、二乙醇胺、組胺酸(其於某些實施例中為較佳緩衝劑)、精胺酸、離胺酸，或其乙酸鹽或混合物。該術語進一步包括列入美國藥典(US Pharmacopeia)之任何用於動物(包括人)的藥劑。

術語「醫藥上可接受之鹽」表示化合物之鹽。鹽包括醫藥上可接受之鹽諸如(例如)酸加成鹽及鹼性鹽。酸加成鹽之實例包括鹽酸鹽、檸檬酸鹽及乙酸鹽。鹼性鹽之實例包括係選自以下之陽離子的鹽：鹼金屬(諸如鈉及鉀)、鹼土金屬(諸如鈣)及銨離子⁺N(R³)₃(R⁴)，其中R³及R⁴獨立地指定為視情況經取代之C_1-6烷基、視情況經取代之C_2-6烯基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。醫藥上可接受之鹽之其他實例係描述於「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第17版，編輯Alfonso R.Gennaro(編輯)，Mark Publishing Company,Easton,PA,U.S.A.,1985及更新版本，及於Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology中。

「治療」係一種用於獲得有益或所期望臨床結果之方法。針對本發明之目的，有益或所期望臨床結果包括(但不限於)：不論可檢測或不可檢測的減輕症狀，減少疾病程度，穩定(即不加重)疾病狀態，延遲或減緩疾病發展，改善或減輕疾病狀態，及緩解(部分或者全部)。「治療」亦可意指相較於若未接受治療之預期存活期，延長存活期。「治療」係目的為預防病症之病理學發展或改變所進行的干預措施。因此，於某些實施例中，「治療」不但指治療性治療而且指預防性(prophylactic/preventative)措施。彼等有需要治療者包括彼等已經患有病症者以及彼等欲預防病症者。所謂治療意指當在相較於沒有治療時會抑制或減少於病理學或症狀上(例如，增重、高血糖症)之增加，且不必然意指暗示相關病況之完全阻止。

本發明醫藥組合物可係單位劑量形式。於此形式中，組合物經分成包括適當量之活性組分的單位劑量。單位劑量形式可經封裝製劑，該封裝包括製劑之個別量，例如，於小瓶或安瓿中之小包裝片劑、膠囊及粉末。單位劑量形式亦可係其膠囊、扁膠囊或片劑本身，或其可係適當數量之任何此等經封裝之形式。其可以單劑量可注射形式提供，例如以注射筆。組合物可經調配用於任何合適途徑及投藥方式。醫藥上可接受之載劑或稀釋劑包括彼等用於適於口、直腸、鼻或非口服(包括皮下、肌內、靜脈內、皮膚內及經皮)投藥。調配物可合宜地以單位劑型存在及可藉由藥學技術中任何熟知的方法製備。投藥之皮下的或經皮模式可特別適於本文所述之某些化合物。

組合療法

於某些實施例中，本發明文中採用之GIP類似物可作為與至少一種其他藥劑之組合療法一部分投與，來治療糖尿病、肥胖症、血脂異常或高血壓。

於此等情況下，可一起或分開投與至少兩種活性藥劑，及作為相同醫藥調配物之一部分或作為分開之調配物。因此，本發明文中採用之GIP類似物(或其鹽或溶劑化物)可與抗糖尿劑組合使用，該抗糖尿劑包括(但不限於)：類升糖素肽受體1促效劑、二甲雙胍、磺醯脲、格列(glinide)、DPP-IV抑制劑、格列酮(glitazone)或胰島素。於某些實施例中，化合物或其鹽或溶劑化物係與胰島素、DPP-IV抑制劑、磺醯脲或二甲雙胍，尤其磺醯脲或二甲雙胍組合使用，以達成適當血糖控制。於某些較佳實施例中，化合物或其鹽或溶劑化物係與胰島素或胰島素類似物組合使用，以達成適當血糖控制。胰島素類似物之實例包括(但不限於)：Lantus®、NovoRapid®、Humalog®、NovoMix®、Actraphane HM®、Levemir®及Apidra®。

於某些實施例中，GIP類似物或其鹽或溶劑化物可進一步與一或多種抗肥胖藥劑組合使用，該抗肥胖藥劑包括(但不限於)：類升糖素肽受體1促效劑、肽YY或其類似物、大麻素受體1拮抗劑、脂酶抑制劑、黑皮質素受體4促效劑、或黑色素濃縮激素受體1拮抗劑。

於某些實施例中，GIP類似物或其鹽或溶劑化物可與抗高血壓藥劑組合使用，該抗高血壓藥劑包括(但不限於)：血管收縮素轉化酶抑制劑、第二型血管收縮素受體阻斷劑、利尿劑、β阻斷劑或鈣離子通道阻斷劑。

於某些實施例中，GIP類似物或其鹽可與抗血脂異常藥劑組合使用，該抗血脂異常藥劑包括(但不限於)：斯他汀抑制素類(statin)、纖維酸類、菸鹼酸及/或膽固醇吸收抑制劑。

本發明化合物之合成

核酸分子可編碼任何式I至III或其先驅物質之胺基酸序列。所編碼之胺基酸序列可作為本發明化合物之先驅物質。

通常，此核酸序列將作為表現建構提供，其中編碼核酸係與適當控制序列官能鍵聯以引導其表現。表現建構可於宿主細胞能夠表現(及視情況亦分泌)胺基酸先驅物質之情況下或於無細胞表現系統中提供。

本發明提供製造本發明GIP類似物之方法，該方法包括表現GIP 類似物之胺基酸先驅物質及改質先驅物質以提供GIP類似物。改質可包括Lys、Arg或Cys殘基存在於位置17處之化學改質以引人親脂性部分，N或C端之改質，及/或分子中之任何其他胺基酸側鏈之改質(例如，以引入非天然出現之胺基酸殘基)。

本發明化合物亦可藉由標準肽合成方法(例如藉由標準固相或液相合成法)，逐步地或者藉由片段拼接，並分離及純化最終肽化合物產品，或藉由重組型及合成方法之任何組合製造。

通過固相或液相肽合成方式可較佳合成本發明肽化合物。於本文中，可參考WO 98/11125或尤其是Fields,G.B.等人，「Principles and Practice of Solid-Phase Peptide Synthesis」，於Synthetic Peptides中，Gregory A.Grant(編輯)，Oxford University Press(第2版，2002)及本文之合成實例。

實例

以下實例展現本發明某些實施例。然而，應理解此等實例既無意圖也不欲完全限定本發明之條件及範疇。除另外詳細描述之外，實例係使用標準技術進行，其係熟習此項技術者熟知及常規的。提供以下實例僅旨在說明，而不應將其視為本發明範疇之限制。

所揭示GIP類似物表明傳訊選擇性及篩選此等化合物之方法。傳訊選擇性可係(例如)優先路徑活化或優先路徑抑制或兩者。類似物單獨或與GIP-1促效劑組合投與可有用於治療及/或預防由以下之超重導致(或特徵為超重)之疾病或病況，包括(但不限於)：肥胖症、病態肥胖、肥胖相關炎症、肥胖相關膽囊病或肥胖誘發睡眠呼吸中止、代謝症侯群、前期糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖失耐、第2型糖尿病、第1型糖尿病、高血壓、致動脈粥樣硬化性血脂異常、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈性心臟病、周邊動脈疾病及中風或微血管疾病。

同時本發明之一些實施例已藉由說明方式描述，明顯地本發明可使用許多不同修改、變化及調整，及使用於熟習此項技術者之範疇內的許多等效物或替代方案，在不脫離本發明或超過申請專利範圍之範疇下付諸實踐。

本文中提及的所有公開案、專利案及專利申請案全文在明確且分別指明如同各個別的公開案、專利案或專利申請案全文以引用的方式併入之該相同程度上以引用方式併入。

除另外明確表明之外，用於本發明之方法係描述於下。

實例1 經醯化之GIP類似物的一般合成

固相肽合成係使用標準Fmoc化學於CEM Liberty肽合成器(CEM Liberty Peptide Synthesizer)中進行。TentaGel S Ram樹脂(1g；0.25mmol/g)在使用前係於NMP(10ml)中膨脹及使用DCM及NMP於管及反應器之間轉移。

偶合

含於DMF/DCM(2：1；0.2M；5ml)中之Fmoc胺基酸連同HATU/DMF或COMU/DMF(0.5M；2ml)及DIPEA-DMF/DCM(2：1)(2.0M；1ml)添加至於CEM Discover微波單元中之樹脂。將偶合混合物加熱至75℃ 5min同時向混合物中鼓入氮氣。然後將樹脂用DMF(4×10ml)清洗。

去保護

將哌啶/DMF(20%；10ml)添加至樹脂中以初步去保護及將混合物藉由微波(30sec；40℃)加熱。將反應器排乾及添加第二部分哌啶/DMF(20%；10ml)及再次加熱(75℃；3min)。然後將樹脂用DMF(6×10ml)清洗。

側鏈醯化

將具有正交側鏈保護基團之Fmoc-Lys(ivDde)-OH或者另一胺基酸引入醯化之位置處。然後將肽主鏈之N端使用Boc2O或者藉由使用Boc-保護之胺基酸於最後偶合中進行Boc-保護。在肽仍附接於樹脂時，正交側鏈保護基團係使用新製備之肼水合物(2至4%)於NMP中選擇性裂解2×15min。未經保護之離胺酸側鏈首先與Fmoc-Glu-OtBu或另一間隔子胺基酸偶合，其使用如上述之肽偶合合成法用哌啶去保護及用親脂性部分醯化。

採用之略語如下：

COMU：六氟磷酸1-[(1-(氰-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺基氧基)-二甲基胺基-嗎啉亞甲基)]甲銨

ivDde：1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧亞環己基)3-甲基-丁基

Dde：1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧亞環己基)-乙基

DCM：二氯甲烷

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DIPEA：二異丙基乙胺

EtOH：乙醇

Et₂O：二乙醚

HATU：N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三氮唑[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物

MeCN：乙腈

NMP：N-甲基吡咯啶酮

TFA：三氟乙酸

TIS：三異丙基矽烷

裂解

用EtOH(3×10ml)及Et₂O(3×10ml)清洗樹脂及於室溫(r.t.)下乾燥至恆重。藉由用TFA/TIS/水(95/2.5/2.5；40ml，2h；r.t.)處理將粗肽自樹脂裂解。將大部分TFA在減壓下移除及將粗肽沉澱及用二乙醚清洗三次及於室溫下乾燥至恆重。

粗肽之HPLC純化

粗肽係藉由使用配備C-18柱(5cm；10μm)之PerSeptive Biosystems VISION工作站及流分收集器及在緩衝液A(0.1% TFA，水溶液)及緩衝液B(0.1% TFA，90% MeCN，水溶液)之梯度下，於35ml/min下運行的製備性反相HPLC純化至大於90%。流分藉由分析HPLC及MS進行分析及將相關流分匯集及冷凍乾燥。最終產品係藉由HPLC及MS表徵。

合成之化合物係表明於表1(SEQ ID NOs：1-41)。

化合物編號9之合成

固相肽合成係使用標準Fmoc化學於CEM Liberty肽合成器中進行。TentaGel S Ram S樹脂(1.05g；0.23mmol/g)在使用前係於DMF(10ml)中膨脹及使用DCM及DMF於管及反應器之間轉移。

偶合

將含於DMF/DCM(2：1；0.2M；5ml)之Fmoc胺基酸連同COMU/DMF(0.5M；2ml)及DIPEA-DMF/DCM(2：1)(2.0M；1ml)添加至於CEM Discover微波單元中之樹脂。將偶合混合物加熱至75℃ 5min同時向混合物中鼓入氮氣。然後將樹脂用DMF(4×10ml)清洗。Fmoc-Tyr(OtBu)-Ser(Psi Me,Me)-OH假脯胺酸係用於從C端開始計數之第29及30號胺基酸。Lys17作為Fmoc-Lys(Dde)-OH併入用於正交偶合。前9個胺基酸及第24號胺基酸(從C端開始計數)係雙重偶合，意為結構單元於去保護之前經兩次偶合。Boc-Tyr(tBu)-OH作為於N端之最終結構單元併入。

去保護

將哌啶/DMF(20%；10ml)添加至樹脂以初步去保護及將混合物藉由微波(30sec；40℃)加熱。將反應容器排乾及添加第二部分哌啶/DMF(20%；10ml)及再次加熱(75℃；3min)。然後將樹脂用DMF(6×10ml)清洗。

側鏈醯化

在肽仍附接於樹脂時，正交側鏈保護基團係使用新製備之肼水合物(2至4%)於NMP中選擇性裂解2×15min。未經保護之離胺酸側鏈首先使用以上說明之標準偶合及去保護條件與Fmoc-Glu-OtBu及兩個Peg3結構單元偶合。最後再次使用標準偶合條件將親脂性部分作為19-羧基-十九醯酸單第三基酯併入。

裂解

用EtOH(3×10ml)及Et₂O(3×10ml)清洗樹脂及於室溫(r.t.)下乾燥至恆重。藉由用TFA/TIS/H₂O(95/2.5/2.5；60ml，2h；r.t.)處理將粗肽自樹脂裂解。將大部分TFA在減壓下移除及將粗肽沉澱及用二乙醚清洗三次及於室溫下乾燥至恆重。

粗肽之HPLC純化

首先藉由使用Gilson 331泵及配備Gemini NX 5μ C-18 110A，10×250mm柱之Gilson GX281流分收集器及在緩衝液A(0.1% TFA，水溶液)及緩衝液B(0.1% TFA，90% MeCN，水溶液)之梯度下，於47ml/min下運行的製備性反相HPLC來將粗肽自30%純化。流分藉由分析HPLC及MS進行分析及將相關流分匯集及冷凍乾燥。第二純化使用相同方法進行以獲得藉由HPLC及MS表徵為96%純度(53mg)之產品。經計算之單同位素質量=5025,54，實際值5025,72。

實例2 人類GIP受體(GIP R)及人類GLP-1受體(GLP-1R)處之活性測定

肽共軛物之體外效應係藉由測量cAMP之誘導，隨後根據指示使用自Perkin-Elmer之AlphaSceen® cAMP套組來刺激各自受體來評估。簡言之，於用0.01%聚L離胺酸塗覆之96孔微量滴定板中接種30,000細胞/孔之表現人類GIP R或GLP-1R(通過人類GIP R或GLP-1R之cDNA的轉染及選擇穩定選殖所產生的穩定細胞系)的HEK293細胞，及於200μl生長培養基(DMEM，10% FCS，青黴素(100IU/ml)，鏈黴素(100μg/ml))中培養生長1天。於分析當天，將生長培養基移除及用150μl Tyrode氏緩衝液(Tyrode氏鹽(9.6g/l)，10mM HEPES，pH 7.4)清洗細胞一次。然後細胞係在37℃下，於包含漸增濃度的對照組及試驗化合物之100μl測定緩衝液(0.1% W/V鹼處理酪蛋白及100μM含於Tyrode氏緩衝液中之IBMX)中培養15min。將測定緩衝液移除及將細胞溶解於80μl溶胞緩衝液(0.1% w/v BSA，5mM HEPES，0.3% v/v Tween-20)/孔。將自每個孔的10μl經溶解之細胞轉移至384孔盤中及與15μl珠粒混合料(含於測定緩衝液中之1單位/15μl抗-cAMP受體珠粒，1單位/15μl供體珠粒，及1單位/15μl生物素化的cAMP)混合。在使用Envision^TM盤讀數器(Perkin-Elmer)測量將該等盤在室溫下於黑暗中混合及培養1小時。

使用於包括0.1%(v/v)DMSO之KRBH緩衝液中得到之cAMP標準曲線將結果轉化為cAMP濃度。得到之cAMP曲線經繪製成對數上之絕對cAMP濃度(nM)(試驗化合物濃度)及使用程式XLfit進行擬合之曲線來分析。促胰島素分泌素(exendin-4)及人類GIP係作為對照。

經計算來描述受體上之每個試驗化合物之效力以及促效活性之參數為：反應試驗化合物效力之EC₅₀，其為於cAMP之最大標高的一半時得到之濃度。將結果匯總於表2。

實例3 經選擇之化合物於小鼠中之藥物動力學

方法

以單一皮下(s.c.)推注或者單一靜脈內(i.v.)推注給予C57BL/6J小鼠(具有約25g體重之雄性)每種受測之肽。

於s.c.投與經選擇之化合物(50、100或200nmol/kg)之後，在至多給藥後96小時之8個時間點處抽取血液樣本。於i.v.投與經選擇之化合物(50、100或200nmol/kg)之後，在至多給藥後72小時之8個時間點處抽取血液樣本。血液樣本藉由舌下採血抽取。給藥媒劑係包括甘露醇之磷酸緩衝液(pH 7.5)。

於每個抽樣時間點處，自兩個小鼠抽取樣本，即每種化合物及每種投藥途徑包括16隻小鼠。在取得血液樣本後，立即藉由頸椎脫位術對小鼠進行安樂死。於固相萃取法(SPE)或蛋白質沉澱後，血漿樣本藉由液相層析質譜測定法(LC-MS/MS)進行分析。平均血漿濃度係用於使用於Phoenix WinNonlin 6.3中之非間隔方法來計算藥物動力學參數。血漿末端消除半衰期(T½)係作為ln(2)/λz來測定，其中λz係於末期期間對數濃度時間圖形之對數線性回歸之斜率大小。生物利用率係作為AUC_inf(s.c.)/AUC_inf(i.v.)×100測定，其中AUC_inf係於外推到無限大之血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC_inf=AUC_last+Clast/λz，其中C_last係最後觀察之血漿濃度)。T_max係觀察到最大血漿濃度之給藥後時間。結果匯總於表3。

實例4 正常小鼠之OGTT(口服葡萄糖耐受性試驗)

維持雄性C57BL/6J小鼠(Charles River,Germany)正常食物(Altromin 1324,Brogaarden A/S,Gentofte,Denmark)及添加檸檬酸至 pH為3.6之生活水質飲水。將動物分成n=3組關於光、溫度及濕度受控房間(12：12h明-暗循環，於06.00至18.00hr亮燈，21±1℃；50至80%相對濕度下)。10至12週之小鼠在在OGTT之前係空腹5小時。在口頭管餵葡萄糖(t=0min；2g/kg；5mL/kg)之前4小時，皮下(s.c.)投與(5mL/kg)GIP受體促效劑(3至300nmol/kg)，GLP-1類似物利拉魯肽(10nmol/kg)及媒劑。於時間t=0(投與葡萄糖前)、15、30、60及120min時進行尾靜脈血液取樣以測量血糖。來自2個實驗之結果(血糖含量及於血糖曲線下之面積(AUC)。數據係平均值±SEM；n=6)係表明於圖1(A至D)及2(A至E)。

使用Graph Pad Prism第5版進行統計分析。血糖AUC係使用單向變方分析，隨後進行Dunnett多重比較試驗而與媒劑組比較。在p<0.05之差異係視為具有統計意義。統計上差異對比媒劑：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

實例5 GIP受體促效劑及GLP-1受體促效劑之組合治療對飲食誘發肥胖(DIO)C57BL/6J小鼠體重之亞慢性效應

使用餵養高脂肪飲食(總能量之45%來自脂肪，D12451 Research Diet Inc.)約4個月之雄性C57BL/6J(JAX)小鼠(Charles River,UK)。將動物分成n=3組關於光、溫度及濕度受控房間(12：12h明-暗循環，於07.00至19.00hr亮燈，21±2℃；55±20%相對濕度下)。將小鼠單一關籠2週後，開始模擬階段。所有小鼠經模擬治療(每天一次s.c注射媒劑)1週以使動物適應處理及注射。隨後，將小鼠根據體重分成不同等級治療組(n=8至9)。平均初始體重係39至40公克。然後動物自第1天至第22天每天治療一次，使用兩次分開s.c.注射(每次注射3mL/kg)。第一次注射係用媒劑1(25mM磷酸鹽，125mM氯化鈉緩衝液，pH 7.4)或GLP-1類似物利拉魯肽(20nmol/kg)。第二次注射係用媒劑2(25 mM磷酸鹽，205mM右旋甘露醇，pH 7.5)或GLP-1促效劑(3及30nmol/kg)。GIP促效劑係僅每三個研究天服用(第1天開始)一次。其他天GIP促效劑係用媒劑2替代。每天於早上(於9.00至10.00)進行注射。體重係於整個研究中每天測定。於研究期間體重之變化(△=於每個研究天之體重-第1天體重，數據係平均值±SEM)係表明於圖3。

使用Graph Pad Prism第5版進行統計分析。藉由雙向變方分析，接著藉由Bonferroni後續測試對利拉魯肽治療之小鼠與利拉魯肽及GIP促效劑組合投與之小鼠的體重變化進行比較。P<0.05係視為具有統計意義。藉由雙向變方分析，接著藉由Bonferroni後續測試對媒劑治療對照小鼠與化合物治療之小鼠的體重變化進行比較；***p<0.001對比媒劑。22天之統計上差異對比媒劑係表明於圖3。

實例6 GIP受體促效劑及GLP-1受體促效劑之組合治療對飲食誘發肥胖(DIO)C57BL/6J小鼠體重之亞慢性效應

使用餵養高脂肪飲食(總能量之60%來自脂肪，自TestDiet之純化58Y1至58126的DIO囓齒類)約5個月之雄性C57BL/6J小鼠(Charles River,Germany)。將動物分成n=3組關於光、溫度及濕度受控房間(12：12h明-暗循環，於06.00至18.00hr亮燈，21±1℃；65±15%相對濕度下)。所有小鼠經模擬治療(每天一次s.c注射媒劑)1週以使動物適應處理及注射。隨後，將小鼠根據體重分成不同等級治療組(n=9)。平均初始體重係40至41公克。然後動物自第0天至第27天每天治療一次，使用兩次分開s.c.注射(每次注射5mL/kg)。第一次注射係用媒劑1(25mM磷酸鹽，125mM氯化鈉緩衝液，pH 7.4)或GLP-1類似物利拉魯肽(20nmol/kg)。第二次注射係用媒劑2(25mM磷酸鹽，205mM右旋甘露醇，pH 7.5)或GLP-1促效劑(3及/或30nmol/kg)。GIP促效劑係僅每三個研究天服用(第0天開始)一次。其他天GIP促效劑係用媒劑2 替代。每天於早上(於9.00至10.00)進行注射。體重係於整個研究中每天測定。於研究期間體重之變化(△體重=於每個研究天之體重-第0天體重，數據係平均值±SEM)係表明於圖4 A(化合物10及12)，B(化合物17)，C(化合物18)，D(化合物35)及E(化合物41)。

使用Graph Pad Prism第5版進行統計分析。藉由雙向變方分析，接著藉由Bonferroni後續測試對利拉魯肽治療之小鼠與利拉魯肽及GIP促效劑組合投與之小鼠的體重變化進行比較。P<0.05係視為具有統計意義(用於體重曲線下之線說明)。藉由雙向變方分析，接著藉由Bonferroni後續測試對媒劑治療對照小鼠與化合物治療之小鼠的體重變化進行比較；***p<0.001對比媒劑。27天之統計上差異對比媒劑係表明(圖4 A至E)。

<110> 丹麥商西蘭製藥公司(Zealand Pharma A/S)

<120> GIP促效劑化合物及方法

<140> 104135658

<141> 2015-10-29

<150> DK PA 2014 00629

<151> 2014-10-29

<150> DK PA 2015 00381

<151> 2015-07-04

<160> 89

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys(十六醯基-異Glu)

<400> 1

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> Lys(十六醯基-異Glu)

<400> 2

<210> 3

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys(十六醯基-異Glu)

<400> 3

<210> 4

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (40)..(40)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 4

<210> 5

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (40)..(40)

<223> Lys(十六醯基-異Glu)

<400> 5

<210> 6

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (30)..(30)

<223> Lys(十六醯基-異Glu)

<400> 6

<210> 7

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (32)..(32)

<223> Lys(十六醯基-異Glu)

<400> 7

<210> 8

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 8

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<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 9

<210> 10

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 10

<210> 11

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 11

<210> 12

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 12

<210> 13

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (40)..(40)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 13

<210> 14

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (30)..(30)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 14

<210> 15

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 15

<210> 16

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (39)..(39)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 16

<210> 17

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 17

<210> 18

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 18

<210> 19

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基)-((哌嗪-1-基)-乙醯基)-Peg3-Peg 3)

<400> 19

<210> 20

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-+九醯基)-((哌嗪-1-基)-乙醯基)-Peg3-Peg 3)

<400> 20

<210> 21

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基)-((哌嗪-1-基)-乙醯基)-Peg3-Peg 3)

<400> 21

<210> 22

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 22

<210> 23

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (39)..(39)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 23

<210> 24

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (39)..(39)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 24

<210> 25

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (39)..(39)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 25

<210> 26

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (39)..(39)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基)-((哌嗪-1-基)-乙醯基)-Peg3-Peg 3)

<400> 26

<210> 27

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (39)..(39)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 27

<210> 28

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (40)..(40)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 28

<210> 29

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 29

<210> 30

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 30

<210> 31

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 31

<210> 32

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 32

<210> 33

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基)-((哌嗪-1-基)-乙醯基)-Peg3-Peg 3)

<400> 33

<210> 34

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (16)..(16)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 34

<210> 35

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (12)..(12)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 35

<210> 36

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> SITE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa為DAla

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 36

<210> 37

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> SITE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa為DAla

<220>

<221> SITE

<222> (39)..(39)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基)-((哌嗪-1-基)-乙醯基)-Peg3-Peg 3)

<400> 37

<210> 38

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 38

<210> 39

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 39

<210> 40

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)

<400> 40

<210> 41

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> SITE

<222> (17)..(17)

<223> Lys((19-羧基-十九醯基)-((哌嗪-1-基)-乙醯基)-Peg3-Peg 3)

<400> 41

<210> 42

<211> 42

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 通式I之合成GIP類似物

<220>

<221> SITE

<222> (1)..(1)

<223> 連接至R1，其中R1為H-、Ac或pGlu

<220>

<221> VARIANT

<222> (1)..(42)

<223> GIP類似物含有一個且僅有一個殘基；其中 Psi為獨立地選自Lys、Arg、Orn及 Cys之殘基，且其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (2)..(2)

<223> Xaa為Aib、Ala、D-Ala、Gly、Ser、N-Me-Ser、Ac3c、Ac4c或Ac5c

<220>

<221> VARIANT

<222> (10)..(10)

<223> Xaa為Tyr、Leu或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> (11)..(11)

<223> Xaa為Ser或Leu

<220>

<221> VARIANT

<222> (12)..(12)

<223> Xaa為Lys、Psi或Ile；其中該Psi係獨立地選自Lys、Arg、Orn及Cys且其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (15)..(15)

<223> Xaa為Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (16)..(16)

<223> Xaa為Ser、Glu、Lys或Psi；其中Psi係獨立地選自Lys、Arg、Orn及Cys之殘基且其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<223> Xaa為Ile、Lys、Gln、Arg或Psi；其中Psi係獨立地選自Lys、Arg、Orn及Cys之殘基且其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<223> Xaa為His、Arg或Ala

<220>

<221> VARIANT

<222> (19)..(19)

<223> Xaa為Gln、Lys、Ala或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (20)..(20)

<223> Xaa為Gln、Lys、Ala、His或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> (21)..(21)

<223> Xaa為Ala、Leu、Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (23)..(23)

<223> Xaa為Val或Ile

<220>

<221> VARIANT

<222> (24)..(24)

<223> Xaa為Asn或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (25)..(25)

<223> Xaa為Tyr或Trp

<220>

<221> VARIANT

<222> (27)..(27)

<223> Xaa為Leu、Glu、Ser、Lys或Val

<220>

<221> VARIANT

<222> (28)..(28)

<223> Xaa為Ala、Ser或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> (29)..(29)

<223> Xaa為Aib、Gly、Ala、Gln、Thr、Ser或Lys或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> (30)..(41)

<223> Y1，其可為不存在。若存在，至多為10 Xaas可為存在或不存在，及Y1為Lys-Gly、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO： 44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46，或SEQ ID NO：47.

<220>

<221> VARIANT

<222> (42)..(42)

<223> Xaa為Psi或不存在；其中該Psi係獨立地選自Lys、Arg、Orn及Cys且其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<400> 42

<210> 43

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SEQ ID NOs：42、50、87、& 89中之合成序列Y1

<400> 43

<210> 44

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SEQ ID NOs：42、48、50、& 87-89中之合成序列Y1

<400> 44

<210> 45

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SEQ ID NOs：42、48、50、& 87-89中之合成序列Y1

<400> 45

<210> 46

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SEQ ID NOs：42、48、50、& 87-89中之合成序列Y1

<400> 46

<210> 47

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SEQ ID NOs：42、48、50、& 87-89中之合成序列Y1

<400> 47

<210> 48

<211> 42

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 通式II之合成GIP類似物

<220>

<221> SITE

<222> (1)..(1)

<223> 連接至R1，其中R1為H-、Ac或pGlu

<220>

<221> VARIANT

<222> (1)..(42)

<223> GIP類似物含有一個且僅有一個殘基Psi；其中 Psi為Lys殘基其中該Lys殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (2)..(2)

<223> Xaa為Aib、Ala、D-Ala、Gly

<220>

<221> VARIANT

<222> (12)..(12)

<223> Xaa為Lys、Psi或Ile；其中Psi為Lys殘基其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (15)..(15)

<223> Xaa為Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (16)..(16)

<223> Xaa為Ser、Glu、Lys或Psi；其中Psi為Lys殘基其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<223> Xaa為Ile、Lys、Gln、Arg或Psi；其中Psi為Lys殘基其中該Lys殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<223> Xaa為His、Arg或Ala

<220>

<221> VARIANT

<222> (19)..(19)

<223> Xaa為Gln或Ala

<220>

<221> VARIANT

<222> (20)..(20)

<223> Xaa為Gln、Lys、Ala、His或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> (21)..(21)

<223> Xaa為Ala、Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (23)..(23)

<223> Xaa為Ile或Val

<220>

<221> VARIANT

<222> (24)..(24)

<223> Xaa為Asn或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (25)..(25)

<223> Xaa為Tyr或Trp

<220>

<221> VARIANT

<222> (27)..(27)

<223> Xaa為Leu、Glu、Ser、Lys或Val

<220>

<221> VARIANT

<222> (28)..(28)

<223> Xaa為Ala、Ser或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> (29)..(29)

<223> Xaa為Aib、Gly、Ala、Gln、Thr、Ser或Lys或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> (30)..(41)

<223> Y1，其可為不存在。若存在，至多為10 Xaas可為存在或不存在，及Y1為Lys-Gly、SEQ ID NO：44、SEQ ID NO： 45、SEQ ID NO：46、SEQ ID NO：47，或SEQ ID NO：49.

<220>

<221> VARIANT

<222> (42)..(42)

<223> Xaa為Psi或不存在；其中Psi為Lys殘基其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<400> 48

<210> 49

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> SEQ ID NOs：48 & 88中之合成序列Y1

<400> 49

<210> 50

<211> 42

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 通式III之合成GIP類似物

<220>

<221> VARIANT

<222> (1)..(42)

<223> GIP類似物含有一個且僅有一個殘基Psi；其中 Psi為獨立地選自Lys、Arg、Orn及 Cys之殘基，且其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> SITE

<222> (1)..(1)

<223> 連接至R1，其中R1為H-、Ac或pGlu

<220>

<221> VARIANT

<222> (15)..(15)

<223> Xaa為Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (16)..(16)

<223> Xaa為Lys或Psi；其中該Psi係獨立地選自Lys、Arg、Orn及Cys之殘基且該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<223> Xaa為Ile或Psi；其中該Psi係獨立地選自Lys、Arg、Orn及Cys之殘基且該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<223> Xaa為His或Ala

<220>

<221> VARIANT

<222> (19)..(19)

<223> Xaa為Gln或Ala

<220>

<221> VARIANT

<222> (20)..(20)

<223> Xaa為Gln、Lys或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> (21)..(21)

<223> Xaa為Ala、Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (24)..(24)

<223> Xaa為Asn或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (25)..(25)

<223> Xaa為Tyr或Trp

<220>

<221> VARIANT

<222> (29)..(29)

<223> Xaa為Gln或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> (30)..(41)

<220>

<221> VARIANT

<222> (42)..(42)

<223> Xaa為Psi或不存在。Psi為獨立地選自 Lys、Arg、Orn及Cys之殘基且該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<400> 50

<210> 51

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<223> Xaa為Psi，其中Psi為獨立地選自 Lys、Arg、Orn及Cys之殘基，且其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<400> 51

<210> 52

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (16)..(16)

<400> 52

<210> 53

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<400> 53

<210> 54

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (40)..(40)

<400> 54

<210> 55

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (40)..(40)

<400> 55

<210> 56

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (30)..(30)

<400> 56

<210> 57

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (32)..(32)

<400> 57

<210> 58

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<400> 58

<210> 59

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<400> 59

<210> 60

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<400> 60

<210> 61

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<400> 61

<210> 62

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<400> 62

<210> 63

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (40)..(40)

<400> 63

<210> 64

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (30)..(30)

<400> 64

<210> 65

<211> 38

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<400> 65

<210> 66

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (39)..(39)

<400> 66

<210> 67

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<400> 67

<210> 68

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<400> 68

<210> 69

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (40)..(40)

<400> 69

<210> 70

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (40)..(40)

<400> 70

<210> 71

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (40)..(40)

<400> 71

<210> 72

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (40)..(40)

<400> 72

<210> 73

<211> 41

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (41)..(41)

<400> 73

<210> 74

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<400> 74

<210> 75

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<400> 75

<210> 76

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<400> 76

<210> 77

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<400> 77

<210> 78

<211> 39

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<400> 78

<210> 79

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<400> 79

<210> 80

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (13)..(13)

<223> Xaa為Psi，其中Psi為獨立地選自 Lvs、Arg、Orn及Cvs之殘基，且其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<400> 80

<210> 81

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> SITE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa為DAla

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<400> 81

<210> 82

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> SITE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa為DAla

<220>

<221> SITE

<222> (40)..(40)

<400> 82

<210> 83

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<400> 83

<210> 84

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<400> 84

<210> 85

<211> 40

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成GIP類似物

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> Aib

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<400> 85

<210> 86

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> Synthetic linker

<400> 86

<210> 87

<211> 43

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 通式I之合成GIP類似物

<220>

<221> VARIANT

<222> (1)..(1)

<223> Xaa為H-、Ac或pGlu

<220>

<221> VARIANT

<222> (1)..(43)

<220>

<221> VARIANT

<222> (3)..(3)

<223> Xaa為Aib、Ala、D-Ala、Gly、Ser、N-Me-Ser、Ac3c、Ac4c或Ac5c

<220>

<221> VARIANT

<222> (11)..(11)

<223> Xaa為Tyr、Leu或Ser

<220>

<221> VARIANT

<222> (12)..(12)

<223> Xaa為Ser或Leu

<220>

<221> VARIANT

<222> (13)..(13)

<223> Xaa為Lys、Psi或Ile；其中該Psi係獨立地選自Lys、Arg、Orn及Cys之殘基且其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (16)..(16)

<223> Xaa為Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<223> Xaa為Ser、Glu、Lys或Psi；其中Psi為獨立地選自Lys、Arg、Orn及Cys之殘基且其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<223> Xaa為Ile、Lys、Gln、Arg或Psi；其中Psi為獨立地選自Lys、Arg、Orn及Cys之殘基且其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (19)..(19)

<223> Xaa為His、Arg或Ala

<220>

<221> VARIANT

<222> (20)..(20)

<223> Xaa為Gln、Lys、Ala或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (21)..(21)

<223> Xaa為Gln、Lys、Ala、His或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> (22)..(22)

<223> Xaa為Ala、Leu、Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (24)..(24)

<223> Xaa為Val或Ile

<220>

<221> VARIANT

<222> (25)..(25)

<223> Xaa為Asn或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (26)..(26)

<223> Xaa為Tyr或Trp

<220>

<221> VARIANT

<222> (28)..(28)

<223> Xaa為Leu、Glu、Ser、Lys或Val

<220>

<221> VARIANT

<222> (29)..(29)

<223> Xaa為Ala、Ser或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> (30)..(30)

<223> Xaa為Aib、Gly、Ala、Gln、Thr、Ser或Lys或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> (31)..(42)

<220>

<221> VARIANT

<222> (43)..(43)

<223> Xaa為Psi或不存在；其中該Psi係獨立地選自Lys、Arg、Orn及Cys及其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<400> 87

<210> 88

<211> 43

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 通式(II)之合成GIP類似物

<220>

<221> VARIANT

<222> (1)..(1)

<223> Xaa為H-、Ac或pGlu

<220>

<221> VARIANT

<222> (1)..(43)

<220>

<221> VARIANT

<222> (3)..(3)

<223> Xaa為Aib、Ala、D-Ala、Gly

<220>

<221> VARIANT

<222> (13)..(13)

<223> Xaa為Lys、Psi或Ile；其中Psi為Lys殘基其中該 Lys殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (16)..(16)

<223> Xaa為Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<223> Xaa為Ser、Glu、Lys或Psi；其中Psi為Lys殘基其中該Lys殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<220>

<221> VARIANT

<222> (19)..(19)

<223> Xaa為His、Arg或Ala

<220>

<221> VARIANT

<222> (20)..(20)

<223> Xaa為Gln或Ala

<220>

<221> VARIANT

<222> (21)..(21)

<223> Xaa為Gln、Lys、Ala、His或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> (22)..(22)

<223> Xaa為Ala、Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (24)..(24)

<223> Xaa為Ile或Val

<220>

<221> VARIANT

<222> (25)..(25)

<223> Xaa為Asn或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (26)..(26)

<223> Xaa為Tyr或Trp

<220>

<221> VARIANT

<222> (28)..(28)

<223> Xaa為Leu、Glu、Ser、Lys或Val

<220>

<221> VARIANT

<222> (29)..(29)

<223> Xaa為Ala、Ser或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> (30)..(30)

<223> Xaa為Aib、Gly、Ala、Gln、Thr、Ser或Lys或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> (31)..(42)

<220>

<221> VARIANT

<222> (43)..(43)

<223> Xaa為Psi或不存在；其中Psi為Lys殘基其中該Lys殘基之側鏈係與親脂取代基

<400> 88

<210> 89

<211> 43

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 通式III之合成GIP類似物

<220>

<221> VARIANT

<222> (1)..(1)

<223> Xaa為H-、Ac或pGlu

<220>

<221> VARIANT

<222> (1)..(43)

<220>

<221> VARIANT

<222> (16)..(16)

<223> Xaa為Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (17)..(17)

<223> Xaa為Lys或Psi；其中該Psi係獨立地選自Lys、Arg、Orn及Cys及其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (18)..(18)

<223> Xaa為Ile或Psi；其中該Psi係獨立地選自Lys、Arg、Orn及Cys及其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<220>

<221> VARIANT

<222> (19)..(19)

<223> Xaa為His或Ala

<220>

<221> VARIANT

<222> (20)..(20)

<223> Xaa為Gln或Ala

<220>

<221> VARIANT

<222> (21)..(21)

<223> Xaa為Gln、Lys或Arg

<220>

<221> VARIANT

<222> (22)..(22)

<223> Xaa為Ala、Asp或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (25)..(25)

<223> Xaa為Asn或Glu

<220>

<221> VARIANT

<222> (26)..(26)

<223> Xaa為Tyr或Trp

<220>

<221> VARIANT

<222> (30)..(30)

<223> Xaa為Gln或不存在

<220>

<221> VARIANT

<222> (31)..(42)

<223> Y1，其可為不存在。若存在，至多為10 Xaas可存在或不存在，及Y1為Lys-Gly、SEQ ID NO：43、SEQ ID NO： 44、SEQ ID NO：45、SEQ ID NO：46，或SEQ ID NO：47.

<220>

<221> VARIANT

<222> (43)..(43)

<223> Xaa為Psi或不存在.Psi為獨立地選自 Lys、Arg、Orn及Cys之殘基及其中該殘基之側鏈係與親脂取代基共軛

<400> 89

Claims

一種GIP類似物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其藉由通式I表示：R¹-Z-R² (I)其中R¹為H-、Ac或pGlu；R²為-NH₂或-OH；且Z係選自如下：Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDΨIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELEKΨHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPSΨ；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPSΨ；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQΨ；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKGΨ；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨHQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELEKΨAAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPSΨ；Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQΨ； Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPSΨ；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPSKΨ；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPSKΨ；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPSKΨ；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPSKΨ；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPSKΨ；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQDFINWLLAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSKΨELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-DAla-EGTFISDYSIELDKΨAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPSKΨ；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS；或 Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；且其中該GIP類似物於GIP受體具有促效劑活性；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。
如請求項1之GIP類似物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其中Z具有以下序列Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K(十六醯基-異Glu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K(十六醯基-異Glu)-IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K(十六醯基-異Glu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K(十六醯基-異Glu)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ-K(十六醯基-異Glu)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKG-K(十六醯基-異Glu)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3- Peg3)-AAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQ-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPS- K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-DAla-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS- K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS；Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS；或Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS。
如請求項1之GIP類似物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物，其係：H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K(十六醯基-異Glu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K(十六醯基-異Glu)-IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K(十六醯基-異Glu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K(十六醯基-異Glu)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ-K(十六醯基-異Glu)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKG-K(十六醯基-異Glu)-NH₂；H-V-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu- Peg3-Peg3)-HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂ H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQ-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1- 基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3- Peg3)-IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYS-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-DAla-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-羧基-十九醯基]-異Glu-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂；或H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-羧基-十九醯基)-[(哌嗪-1-基)-乙醯基]-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH₂。
一種醫藥組合物，其包含與載劑混合的如請求項1至3中任一項之GIP類似物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物或溶劑化物。
如請求項4之醫藥組合物，其經調配為適於藉由注射或輸液投與之液體。
如請求項4之醫藥組合物，其經調配以導致受控緩慢釋放該GIP類似物。
一種如請求項1至3中任一項之GIP類似物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物或如請求項4至6中任一項之醫藥組合物的用途，其係用於製備藥物。
一種如請求項1至3中任一項之GIP類似物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物或如請求項4至6中任一項之醫藥組合物的用途，其係用於製備用於治療及/或預防代謝病症之藥物。
如請求項8之用途，其中該藥物作為與抗糖尿病劑之組合療法的一部分進行投與。
如請求項8之用途，其中該藥物作為與GLP-1促效劑之組合療法的一部分進行投與。
如請求項8之用途，其中該代謝病症係糖尿病或與糖尿病相關之病症，或肥胖症或與肥胖症相關之病症。
如請求項11之用途，其中該與糖尿病相關之病症係胰島素抗性、葡萄糖失耐、空腹血糖增加、低血糖症、前期糖尿病、第1型糖尿病、第2型糖尿病、妊娠糖尿病高血壓、血脂異常，或其組合。
如請求項12之用途，其中該低血糖症係藉由胰島素治療誘發。
如請求項11之用途，其中該與糖尿病相關之病症係動脈粥狀硬化、動脈硬化、冠狀動脈性心臟病、周邊動脈疾病、中風；或係與致動脈粥樣硬化性血脂異常、血脂病症、血壓升高、高血壓、血栓前狀態、或促炎狀態相關之病況。
如請求項11之用途，其中該與糖尿病相關之病症係包括增加骨折風險的骨質疏鬆症。
如請求項14之用途物，其中該血脂病症係高三酸甘油酯、低HDL膽固醇、高LDL膽固醇、動脈壁中之斑塊積聚，或其組合。
如請求項14之用途，其中該血栓前狀態包括血液中之高纖維蛋白原濃度或血液中之高纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1濃度。
如請求項14之用途，其中該促炎狀態包括血液中C-反應蛋白質濃度提高。
如請求項11之用途，其中該與肥胖症相關之病症係肥胖相關炎症、肥胖相關膽囊病或肥胖誘發睡眠呼吸中止，或能可與選自致動脈粥樣硬化性血脂異常、血脂病症、血壓升高、高血壓、血栓前狀態及促炎狀態或其組合相關之病況。