ES2883345T3

ES2883345T3 - Compuestos agonistas del GIP y métodos

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Publication number: ES2883345T3
Application number: ES15794490T
Authority: ES
Inventors: Pernille Tofteng Shelton; Pia Nørregaard; Maria Alexandrovna Deryabina; Bjarne Due Larsen; Jacob Ulrik Fog
Original assignee: Zealand Pharma AS
Current assignee: Zealand Pharma AS
Priority date: 2014-10-29
Filing date: 2015-10-29
Publication date: 2021-12-07
Anticipated expiration: 2035-10-29
Also published as: JP2018500282A; BR112017008659A2; JP2021138740A; TWI705973B; RU2017114175A3; AU2015340586A1; US11001619B2; US11814417B2; KR20170075779A; KR102620911B1; JP7312215B2; CA2965732A1; US20190256569A1; WO2016066744A2; RU2716985C2; RU2017114175A; US20220041676A1; JP7541600B2; CN107001439A; JP6898231B2

Abstract

Un análogo del GIP representado por la Fórmula general I: **(Ver fórmula)** en la que R1 es H-, Ac o pGlu; X2 es Aib, Ala, D-Ala, Gly, Ser, N-Me-Ser, Ac3c, Ac4c o Ac5c; X10 es Tyr, Leu o Ser; X11 es Ser o Leu; X12 es Lys, Ψ o Ile; X15 es Asp o Glu; X16 es Ser, Glu, Lys o Ψ; X17 es Ile, Lys, Gln, Arg o Ψ; X18 es His, Arg o Ala; X19 es Gln, Lys, Ala o Glu; X20 es Gln, Lys, Ala, His o Arg; X21 es Ala, Leu, Asp o Glu; X23 es Val o Ile; X24 es Asn o Glu; X25 es Tyr o Trp; X27 es Leu, Glu, Ser, Lys o Val; X28 es Ala, Ser o Arg; X29 es Aib, Gly, Ala, Gln, Thr, Ser o Lys o está ausente; Y1 es Lys-Gly, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly- Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln o está ausente; Y2 es Ψ o está ausente; R2 es -NH2 u -OH; en donde Ψ es un residuo seleccionado independientemente de Lys, Arg, Orn y Cys y en donde la cadena lateral de dicho residuo está conjugada con un sustituyente lipófilo; en donde el análogo del GIP contiene un único residuo Ψ; y en donde el análogo del GIP tiene actividad agonista en el receptor del GIP; o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos agonistas del GIP y métodos

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos que tienen actividad agonista en el receptor del GIP y a su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos.

Antecedentes de la invención

La diabetes y la obesidad son problemas de salud cada vez mayores en todo el mundo y están asociadas a otras enfermedades diferentes, particularmente enfermedades cardiovasculares (ECV), apnea obstructiva del sueño, ictus, arteriopatía periférica, complicaciones microvasculares y artrosis. Actualmente hay 246 millones de personas con diabetes en todo el mundo, y se calcula que en el 2025 habrá 380 millones. Muchas de ellas tienen factores de riesgo cardiovasculares adicionales, entre los que se incluyen niveles altos/aberrantes de LDL y triglicéridos y niveles bajos de HDL. Las enfermedades cardiovasculares representan aproximadamente el 50 % de la mortalidad de las personas con diabetes, y las tasas de morbilidad y mortalidad relacionadas con la obesidad y la diabetes enfatizan la necesidad médica de contar con opciones de tratamiento eficaces.

El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa ("GIP, por las siglas del inglés glucose-dependent insulinotropic polypeptide", también conocido como "polipéptido inhibidor gástrico"), es un péptido de 42 residuos, secretado por las células K enteroendocrinas del intestino delgado, al torrente circulatorio en respuesta a la ingestión oral de nutrientes. El GIP inhibe la secreción de ácido gástrico y se ha demostrado que es un fuerte estimulante de la secreción de insulina de las células beta pancreáticas después de la ingestión de glucosa oral (el "efecto incretina") (Creutzfeldt, W., et al, 1979, Diabetologia, 16:75-85).

La liberación de insulina inducida por la ingestión de glucosa y otros nutrientes se debe a factores tanto hormonales como neuronales (Creutzfeldt, W., et al, 1985, Diabetologia, 28:565-573). Se han propuesto varios péptidos reguladores gastrointestinales como incretinas, y entre estos candidatos, solo el GIP y el péptido 1 similar al glucagón ("GLP-1, por las siglas del inglés glucagon-like peptide 1") parecen cumplir los requisitos para ser considerados estimulantes fisiológicos de la liberación de insulina posprandial (Nauck, et al, 1989, J. Clin. Endocrinol Metab., 69:654-662). Se ha demostrado que los efectos combinados del GIP y del GLP-1 son suficientes para explicar el efecto incretina completo del eje enteroinsular (Fehmann, H. C, et al, 1989, FEBS Lett, 252: 109-112).

Como saben bien los expertos en la materia, los usos conocidos y potenciales del GIP son variados y multitudinarios. Por tanto, la administración de los compuestos de la presente invención, con el fin de suscitar un efecto agonista, puede tener los mismos efectos y usos que los del propio GIP. Estos usos variados del GIP pueden resumirse de la siguiente manera: tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 (Visboll, T., 2004, Dan. Med. Bull, 51: 364-70), resistencia a la insulina (documento WO 2005/082928), obesidad (Green, B. D., et al, 2004, Current Pharmaceutical Design, 10: 3651-3662), trastorno metabólico (Gault, V. A., et al, 2003, Biochem. Biophys. Res. Commun., 308: 207-213), enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad neurodegenerativa, insuficiencia cardíaca congestiva, hipoglucemia y trastornos en los que se desea la reducción de la ingesta de alimentos y la pérdida de peso. En los islotes pancreáticos, el GIP no solo aumenta la secreción de insulina de forma aguda, sino que también estimula la producción de insulina aumentando la transcripción y la traducción de la proinsulina (Wang, et al, 1996, Mol Cell. Endocrinol, 116: 81-87) y aumenta el crecimiento y la supervivencia de las células beta pancreáticas (Trumper, et al, 2003, Diabetes, 52:741-750). Además de los efectos sobre el páncreas aumentando la secreción de insulina, el GIP también tiene efectos sobre tejidos diana de la insulina reduciendo directamente la glucosa plasmática: aumentando la captación de glucosa en el tejido adiposo (Eckel, et al, 1979, Diabetes, 28: 1141-1142) y músculo (O'Harte, et al, 1998, J. Endocrinol, 156: 237-243) e inhibiendo la producción de glucosa hepática (Elahi, D., et al, 1986, Can. J. Physiol. Pharmacol, 65:A18).

Recientemente, se ha notificado que la pérdida de peso corporal asociada al tratamiento con agonistas del GLP-1, aumenta cuando se administran conjuntamente el Gl P-1 y el GIP (Finan, Sci Transl Med. 2013; 5(209):209ra151. Irwin N et al, 2009, Regul Pept; 153: 70-76. Gault et al, 2011, Clin Sci (Lond); 121:107-117). Por ejemplo, Finan y colaboradores demostraron una pérdida significativa de peso corporal en ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO, siglas del inglés diet-induced obese) después de la administración conjunta subprolongada con un agonista acilado tanto del GIP como del GLP-1. La administración conjunta disminuyó el peso corporal y la masa grasa en mayor medida que cualquiera de los monoagonistas solos. Las pruebas también sugieren que tanto el GLP-1 como el GIP tienen efectos aditivos sobre el control glucémico (Gault et al, 2011, Clin Sci (Lond); 121:107-117). Un estudio de Gault et al mostró que la administración conjunta subprolongada con un análogo del GLP-1 y un análogo del GIP acilado, producía mayores acciones hipoglucemiantes e insulinotrópicas durante una prueba de tolerancia a la glucosa intraperitoneal en ratones ob/ob que las de la inyección con el agonista del GLP-1 o el agonista del GIP solo. Por tanto, los agonistas del GIP pueden ser particularmente eficaces para mejorar el control glucémico y reducir el peso corporal cuando se administran en combinación con un agonista del receptor del GLP-1 (como parte de la misma formulación farmacéutica o como formulaciones distintas).

En el documento WO 2013/164483 se describen compuestos que tienen doble actividad agonista del GIP y GLP-1. Sin embargo, el uso del GIP no modificado como opción terapéutica, está limitado por la corta semivida in vivo de aproximadamente 2 minutos (Said y Mutt, 1970, Science, 169:1217-1218). En suero, ambas incretinas, GIP y GLP-1, son degradadas por la dipeptidil peptidasa IV ("DPPIV, dipeptidylpeptidase IV'). La mejora de la estabilidad del GIP contra la proteólisis no solo mantiene la actividad del GIP en su receptor, sino que, lo que es más importante, impide la producción de fragmentos del GIP, algunos de los cuales actúan como antagonistas del receptor del GIP (Gault, et al., 2002, J. Endocrinol, 175:525-533). Las modificaciones notificadas han incluido la protección del extremo N del GIP de la proteólisis por la DPPIV a través de la modificación de la tirosina aminoterminal (O'Harte, et al, 2002, Diabetologia, 45: 1281-1291), la mutación de la alanina en la posición 2 (Hinke, et al, 2002, Diabetes, 51: 656-661), la mutación del ácido glutámico en la posición 3 (Gault, et al, 2003, Biochem. Biophys. Res. Commun., 308: 207-213) y la mutación de alanina en la posición 13 (Gault, et al, 2003, Cell Biol. International, 27:41-46).

Se han presentado las siguientes solicitudes de patente relacionadas con los efectos de los análogos del GIP sobre la función de varios órganos diana y su posible uso como agentes terapéuticos:

En la publicación PCT WO 00/58360 se desvelan análogos peptidílicos del GIP que estimulan la liberación de insulina. En particular, en esta solicitud se desvelan análogos peptidílicos específicos que comprenden al menos 15 residuos de aminoácido desde el extremo aminoterminal del GIP (i -42.

En la publicación PCT WO 03/082898 se desvelan fragmentos truncados del extremo C y análogos del GIP con el extremo N modificado, así como varios análogos del GIP con un enlace peptídico reducido o alteraciones de los aminoácidos cercanos al sitio de escisión específico de la DPPFV. En esta solicitud se desvelan además análogos con diferentes enlazadores entre los posibles sitios de unión al receptor del GIP. Se afirma que los compuestos de la presente solicitud son útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por receptores del GIP, tales como la diabetes mellitus no insulinodependiente y la obesidad. Asimismo, entre otros efectos terapéuticos de los compuestos de la presente invención como se ilustra en el presente documento, un control más estricto de los niveles de glucosa plasmática puede impedir complicaciones diabéticas de larga duración, proporcionando así una mejor calidad de vida a los pacientes. Además de mejorar el control de la glucosa sanguínea, el GlP también puede aumentar la pérdida de peso corporal mediada por GLP-1.

Se ha demostrado que la conjugación de análogos del GlP, por ejemplo, con PEG(polietilenglicol) amplía la semivida in vivo, pero se han notificado posibles efectos secundarios de productos farmacéuticos pegilados tales como el interferón beta y la ribavirina (J Clin Gastroenterol. septiembre de 2004;38(8):717-22, Gut 2006;55:1350-1359 doi:10.1136/gut.2005.076646).

En el documento WO 2012/167744 se describen otros análogos del GlP.

Por tanto, sigue existiendo la necesidad de análogos mejorados y seguros del GlP, que sean estables en la formulación y que tengan una larga semivida in vivo, resultante de una menor susceptibilidad a la proteólisis y de un menor aclaramiento, conservando al mismo tiempo la afinidad de unión a un receptor del GlP para suscitar efectos agonistas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a análogos del GlP que pueden tener la propiedad de una actividad del GlP alterada, evaluada en ensayos de eficacia in vitro y una semivida de eliminación terminal (T©) alterada, preferentemente, aumentada, evaluada en estudios in vivo en ratones.

Se ha descubierto que los agonistas del receptor del GlP de la presente invención son superiores a los análogos del GlP existentes porque los agonistas del GlP ofrecen semividas terminales largas. Por tanto, los análogos del GlP pueden usarse como opciones terapéuticas para trastornos metabólicos que incluyen, pero sin limitación, diabetes mellitus de tipo 2, obesidad y trastornos relacionados.

La invención proporciona, en un primer aspecto, un análogo del GlP representado por la Fórmula general I:

R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-X10-X11 -X12-Glu-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20-

X21-Phe-X23-X24-X25-Leu-X27-X28-X29-Y1-Y2-R2 (I)

en donde

R1 es H-, Ac o pGlu ácido piroglutámico (pGlu; ácido (S)-(-)-2-pirrolidona-5-carboxílico), alquilo C i-4, acetilo, formilo, benzoílo y trifluoroacetilo,

X2 es Aib, Ala, D-Ala, Gly, Ser, N-Me-Ser, Ac3c, Ac4c o Ac5c;

X10 es Tyr, Leu o Ser;

X11 es Ser o Leu;

X12 es Lys, ^ o Ile;

X15 es Asp o Glu;

X16 es Ser, Glu, Lys o ^ ;

X17 es Ile, Lys, Gln, Arg o ^ ;

X18 es His, Arg o Ala;

X19 es Gln, Lys, Ala o Glu;

X20 es Gln, Lys, Ala, His o Arg;

X21 es Ala, Leu, Asp o Glu;

X23 es Val o Ile;

X24 es Asn o Glu;

X25 es Tyr o Trp;

X27 es Leu, Glu, Ser, Lys o Val;

X28 es Ala, Ser o Arg;

X29 es Aib, Gly, Ala, Gln, Thr, Ser o Lys o está ausente;

Y1 es Lys-Gly, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln o está ausente;

Y2 es ^ o está ausente;

R2 es -NH²u -OH;

en donde ^ es un residuo seleccionado independientemente de Lys, Arg, Orn y Cys y en donde la cadena lateral de dicho residuo está conjugada con un sustituyente lipófilo;

y en donde el análogo del GIP contiene un único residuo ^ ;

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;

y en donde el análogo del GIP tiene actividad agonista en el receptor del GIP.

En un aspecto, R1 es H-, Ac o pGlu.

Las combinaciones de residuos que pueden estar presentes en algunas de las posiciones variables de la Fórmula I incluyen:

Aib2, Asp15, Lys20;

Aib2, Asp15, Arg20;

Aib2, Asp15, Arg20, Ile23;

Aib2, Ile12, Asp15, Arg20, Ile23, Glu24;

Ile12, Asp15, Ile23;

Ile12, Asp15, Ile23, Glu24;

Ile12, Asp15, Ala21, Ile23;

Aib2, Ala21, Ile23, Glu24;

Aib2, Asp15, Ile23;

Aib2, Asp15, Arg20, Ile23, Gln29;

Aib2, Asp15, Arg20, Gly29;

Aib2, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Aib2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

DAla2, Asp15, Ile23;

DAla2, Asp15, Ile23, Ala28;

Aib2, Asp15, Ile17, Lys20, Ala28;

Asp15, Ile23, Glu24;

N-Me-Ser2, Asp15, Lys20;

N-Me-Ser2, Asp15, Arg20;

N-Me-Ser2, Asp15, Arg20, Ile23;

N-Me-Ser2, Ile12, Asp15, Arg20, Ile23, Glu24;

N-Me-Ser2, Ala21, Ile23, Glu24;

N-Me-Ser2, Asp15, Ile23;

N-Me-Ser2, Asp15, Arg20, Ile23, Gln29;

N-Me-Ser2, Asp15, Arg20, Gly29;

N-Me-Ser2, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

N-Me-Ser2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

N-Me-Ser2, Asp15, Ile23;

N-Me-Ser2, Asp15, Ile23, Ala28;

Ac3c2, Asp15, Lys20;

Ac3c2, Asp15, Arg20;

Ac3c2, Asp15, Arg20, Ile23;

Ac3c2, Ile12, Asp15, Arg20, Ile23, Glu24;

Ac3c2, Ala21, Ile23, Glu24;

Ac3c2, Asp15, Ile23;

Ac3c2, Asp15, Arg20, Ile23, Gln29;

Ac3c2, Asp15, Arg20, Gly29;

Ac3c2, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Ac3c2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Ac3c2, Asp15, Ile23;

Ac3c2, Asp15, Ile23, Ala28;

Ac4c2, Asp15, Lys20;

Ac4c2, Asp15, Arg20;

Ac4c2, Asp15, Arg20, Ile23;

Ac4c2, Ile12, Asp15, Arg20, Ile23, Glu24;

Ac4c2, Ala21, Ile23, Glu24;

Ac4c2, Asp15, Ile23;

Ac4c2, Asp15, Arg20, Ile23, Gln29;

Ac4c2, Asp15, Arg20, Gly29;

Ac4c2, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Ac4c2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Ac4c2, Asp15, Ile23;

Ac4c2, Asp15, Ile23, Ala28;

Ac5c2, Asp15, Lys20;

Ac5c2, Asp15, Arg20;

Ac5c2, Asp15, Arg20, Ile23;

Ac5c2, Ile12, Asp15, Arg20, Ile23, Glu24;

Ac5c2, Ala21, Ile23, Glu24;

Ac5c2, Asp15, Ile23;

Ac5c2, Asp15, Arg20, Ile23, Gln29;

Ac5c2, Asp15, Arg20, Gly29;

Ac5c2, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Ac5c2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Ac5c2, Asp15, Ile23; o

Ac5c2, Asp15, Ile23, Ala28.

La invención proporciona, en un aspecto adicional, un análogo del GIP representado por la Fórmula general II:

R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Glu-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20-

X21-Phe-X23-X24-X25-Leu-X27-X28-X29-Y1-Y2-R2 (II)

en donde

R1 es H-, Ac o pGlu;

X2 es Aib, Ala, D-Ala o Gly;

X12 es Lys, V o Ile;

X15 es Asp o Glu;

X16 es Ser, Glu, Lys o V;

X17 es Ile, Lys, Gln, Arg o V;

X18 es His, Arg o Ala;

X19 es Gln o Ala;

X20 es Gln, Lys, Ala, His o Arg;

X21 es Ala, Asp o Glu;

X23 es Ile o Val;

X24 es Asn o Glu;

X25 es Tyr o Trp;

X27 es Leu, Glu, Ser, Lys o Val;

X28 es Ala, Ser o Arg;

X29 es Aib, Gly, Ala, Gln, Thr, Ser o Lys o está ausente;

Y1 es Lys-Gly, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-, Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser, Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser, Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln o está ausente;

Y2 es V o está ausente;

R2 es -NH²u -OH;

en donde V es un residuo de Lys en donde la cadena lateral de dicho residuo de Lys está conjugada con un sustituyente lipófilo; y en donde el análogo del GIP contiene un único residuo V;

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;

y en donde el análogo del GIP tiene actividad agonista en el receptor del GIP.

Las combinaciones de residuos que pueden estar presentes en algunas de las posiciones variables de la Fórmula II incluyen:

Aib2, Lys12, Asp15, Lys20;

Aib2, Lys12, Asp15, Arg20;

Aib2, Asp15, Arg20;

Aib2, Ile12, Asp15, Arg20, Glu24;

Ile12, Asp15, Ile23;

Ile12, Asp15, Glu24;

Ile12, Asp15, Ala21;

Aib2, Lys12, Ala21, Glu24;

Aib2, Lys12, Asp15;

Aib2, Lys12, Asp15, Arg20, Gln29;

Aib2, Lys12, Asp15, Arg20, Gly29;

Aib2, Lys12, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Aib2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

DAla2, Asp15;

DAla2, Asp15, Ala28;

Aib2, Asp15, Ile17, Lys20, Ala28;

Asp15, Glu24;

Ala2, Lys12, Asp15, Lys20;

Ala2, Lys12, Asp15, Arg20;

Ala2, Asp15, Arg20;

Ala2, Ile12, Asp15, Arg20, Glu24;

Ala2, Ile12, Asp15, Ile23;

Ala2, Ile12, Asp15, Glu24;

Ala2, Ile12, Asp15, Ala21;

Ala2, Lys12, Ala21, Glu24;

Ala2, lys12, Asp15;

Ala2, Lys12, Asp15, Arg20, Gln29;

Ala2, Lys12, Asp15, Arg20, Gly29;

Ala2, Lys12, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Ala2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Ala2, Asp15;

Ala2, Asp15, Ala28;

Ala2, Asp15, Ile17, Lys20, Ala28;

Gly2, Lys12, Asp15, Lys20;

Gly2, Lys12, Asp15, Arg20;

Gly2, Asp15, Arg20;

Gly2, Ne12, Asp15, Arg20, Glu24;

Gly2, Ne12, Asp15, Ne23;

Gly2, Ile12, Asp15, Glu24;

Gly2, Ile12, Asp15, Ala21;

Gly2, Lys12, Ala21, Glu24;

Gly2, Lys12, Asp15;

Gly2, Lys12, Asp15, Arg20, Gln29;

Gly2, Lys12, Asp15, Arg20, Gly29;

Gly2, Lys12, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Gly2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Gly2, Asp15;

Gly2, Asp15, Ala28;

Gly2, Asp15, Ile17, Lys20, Ala28; o

Gly2, Asp15, Glu24.

La invención proporciona, en un aspecto adicional, un análogo del GIP representado por la Fórmula general III:

R1-Tyr-A¡b-Glu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Glu-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20

X21 -Phe-Val-X24-X25-Leu-Leu-Ala-X29-Y1 -Y2-R2 (III)

en donde

R1 es H-, Ac o pGlu;

X15 es Asp o Glu;

X16 es Lys o ^ ;

X17 es Ile o ^ ;

X18 es His o Ala;

X19 es Gln o Ala;

X20 es Gln, Lys o Arg;

X21 es Ala, Asp o Glu;

X24 es Asn o Glu;

X25 es Tyr o Trp;

X28 es Ala, Ser o Arg;

X29 es Gln o está ausente;

Y2 es ^ o está ausente;

R2 es -NH²u -OH;

y en donde el análogo del GIP contiene un único residuo ^ ;

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;

y en donde el análogo del GIP tiene actividad agonista en el receptor del GIP.

Las combinaciones de residuos que pueden estar presentes en algunas de las posiciones variables de la Fórmula III incluyen:

Asp15, Lys20;

Asp15, Arg20;

Asp15, Arg20, Glu24;

Asp15, Lys 16;

Asp15, Lys16, Glu24;

Asp15, ^16, Ala21;

Ala21, Glu24;

Asp15, Arg20, Gln29;

Asp15, Arg20, Gly29;

Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Asp15, Ala28;

Asp15, Ile17, Lys20, Ala28;

Asp15, Ile23, Glu24;

Asp15, ^17, Lys20;

Asp15, ^17, Arg20;

Asp15, ^17, Arg20,

Asp15, ^17, Arg20, Glu24;

Asp15, Lys16, ^17;

Asp15, Lys16, ^17, Glu24;

Asp15, ^17, Ala21;

Ala21, ^17, Glu24;

Asp15, Asp15, ^17, Arg20, Gln29;

Asp15, ^17, Arg20, Gly29;

Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Asp15; ^17;

Asp15, ^17, Ala28;

Asp15, Ile17, Lys20, Ala28; o

Asp15, ^17, Ile23, Glu24.

El análogo del GIP puede tener la fórmula R1-Z-R2 donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente y Z tiene la secuencia:

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK^HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELD^IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELEK^HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS^;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ^;

Y-Aib-EGTFISDYSI ELDKI HQQDFVNWLLAQKG^;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK^HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK^HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK^AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELEK^AAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELEK^AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS^;

Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQ^;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK^AAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS^;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPSK^;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPSK^1;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPSK^1;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPSK^;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPSK^;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK^IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSK^ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS; o

Y-DAIa-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPSK^,

El análogo del GIP puede tener la fórmula R1-Z-R2 donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente y Z tiene la secuencia

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K(Hexadecanoil-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K(Hexadecanoil-isoGlu)-IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K(Hexadecanoil-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3); Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K(Hexadecanoil-isoGlu);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ-K(Hexadecanoil-isoGlu);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKG-K(Hexadecanoil-isoGlu);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3); Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQ-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3); Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3); Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3); Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3); Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3); Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3); Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-; Y-Aib-EGTFISDYS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-DAIa-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS; o

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS.

El análogo del GIP puede ser:

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K(Hexadecanoil-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 1);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K(Hexadecanoil-isoGlu)-IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 2); H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K(Hexadecanoil-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 3); H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2 (Compuesto 4);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K(Hexadecanoil-isoGlu)-NH2 (Compuesto 5); H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ-K(Hexadecanoil-isoGlu)-NH2 (Compuesto 6);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKG-K(Hexadecanoil-isoGlu)-NH2 (Compuesto 7);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 8);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 9);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 10);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 11);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 12);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3) -NH2 (Compuesto 13);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQ-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH²(Compuesto 14);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 15);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2 (Compuesto 16);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 17);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 18);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NHz (Compuesto 19);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 20);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 21);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 22);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2 (Compuesto 23);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2 (Compuesto 24);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2 (Compuesto 25);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-NH²(Compuesto 26);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2 (Compuesto 27);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2 (Compuesto 28);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFVNWLLAGPSSGAPPPSNH2 (Compuesto 29);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 30);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAGPSSGAPPPSNH²(Compuesto 31);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPSNH²(Compuesto 32);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoilH(piperazm-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 33);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPSNH2 (Compuesto 34);

H-Y-Aib-EGTFISDYS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 35);

H-Y-DAIa-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 36);

H-Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-NH²(Compuesto 37);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 38);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 39);

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 40); y

o

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoilH(piperazm-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (Compuesto 41).

La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un análogo del GIP, como se describe en el presente documento, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, mezclado con un vehículo, preferentemente un vehículo farmacéuticamente aceptable. El análogo del GIP puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica puede formularse como un líquido adecuado para su administración mediante inyección o infusión. La composición farmacéutica puede formularse para causar una liberación controlada, por ejemplo, lenta, de dicho análogo del GIP.

La invención proporciona además un kit terapéutico que comprende un análogo del GIP como se describe en el presente documento, y un dispositivo que comprende un análogo del GIP como se describe en el presente documento. La invención proporciona además un análogo del GIP, como se describe en el presente documento, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento médico, por ejemplo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno metabólico.

El trastorno metabólico puede ser diabetes o un trastorno relacionado con la diabetes, u obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad. La relación entre la obesidad y la diabetes se conoce bien, por lo que estas afecciones pueden ser, pero no necesariamente, independientes o mutuamente excluyentes.

Los trastornos relacionados con la diabetes incluyen resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, aumento de la glucosa en ayunas, prediabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, hipertensión y diabetes gestacional, dislipidemia y combinaciones de los mismos.

Los trastornos relacionados con la diabetes también incluyen aterosclerosis, arteriesclerosis, cardiopatía coronaria, arteriopatía periférica e ictus; o afecciones asociadas a dislipidemia aterogénica, trastornos de las grasas en sangre, presión arterial elevada, hipertensión, un estado protrombótico, un estado proinflamatorio y trastornos relacionados con los huesos, tales como osteoporosis.

El trastorno de las grasas en sangre puede seleccionarse de niveles altos de triglicéridos, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de colesterol LDL y acumulación de placa en las paredes de las arterias, o una combinación de los mismos.

El estado protrombótico puede seleccionarse de niveles elevados de fibrinógeno en sangre y niveles elevados del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 en sangre.

El estado proinflamatorio puede ser un nivel elevado de proteína reactiva con C en la sangre.

Los trastornos relacionados con obesidad incluyen inflamación ligada a obesidad, colecistopatía ligada a obesidad y apnea del sueño inducida por obesidad, o pueden estar asociados a una afección seleccionada de dislipidemia aterogénica, trastornos de las grasas en sangre, presión arterial elevada, hipertensión, un estado protrombótico y un estado proinflamatorio o una combinación de los mismos.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: Niveles de glucosa sanguínea (A-C) y área bajo las curvas (ABC) de la glucosa sanguínea (D) en una OGTT (oral glucose tolerance test, prueba de tolerancia a la glucosa oral) en ratones con un periodo de ayuno de 5 horas. Los ratones recibieron inyección s.c. (subcutánea) de vehículo, del análogo del GLP-1, liraglutida (10 nmol/kg), y de agonistas del receptor del GIP (compuesto 12, 13, 17 y 21 a 3-300 nmol/kg), 4 horas antes de la administración por sonda oral de glucosa (t = 0). Los datos son medias ± EEM; n = 6. Diferencias estadísticas frente a vehículo: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001.

Figura 2: Niveles de glucosa sanguínea (A-D) y área bajo las curvas (ABC) de la glucosa sanguínea (E) en una OGTT en ratones con un periodo de ayuno de 5 horas. Los ratones recibieron inyección s.c. de vehículo y de agonistas del receptor del GIP (compuestos 12, 18, 41, 33 y 35 a 3-300 nmol/kg), 4 horas antes de la administración por sonda oral de glucosa (t = 0). Los datos son medias ± EEM; n = 6. Diferencias estadísticas frente a vehículo: ***p<0,001.

Figura 3: Cambios relativos de peso corporal (delta A peso corporal = peso corporal en cada día de estudio - peso corporal el día 1) en ratones con DIO durante tres semanas de tratamiento. Los animales se trataron una vez al día con dos inyecciones s.c. distintas. La primera inyección fue con vehículo 1 o análogo del GLP-1, liraglutida (20 nmol/kg). La segunda inyección fue con vehículo 2 o Compuesto 12 (3 y 30 nmol/kg). El agonista del GIP solo se dosificó cada tercer día del estudio (comenzando el día 1). Los días restantes, el agonista del GIP se reemplazó por vehículo 2. Los datos son medias ± EEM; n = 8-9. Diferencias estadísticas frente a vehículo el día 22: ***p<0,001. La diferencia estadística (p<0,05) entre la liraglutida y el agonista del GIP tratado conjuntamente con la liraglutida se muestra con una línea.

Figura 4: Cambios relativos de peso corporal (delta A peso corporal = peso corporal en cada día de estudio - peso corporal el día 0) en ratones con DIO durante cuatro semanas de tratamiento con vehículo, Análogo del g LP-1, liraglutida, liraglutida Compuesto 10 o 12 (A ), liraglutida Compuesto 17 (B), liraglutida Compuesto 18 (C), liraglutida Compuesto 35 (D) o liraglutida Compuesto 41 (E). Los animales se trataron una vez al día con dos inyecciones s.c. distintas. La primera inyección fue con vehículo 1 o liraglutida (20 nmol/kg). La segunda inyección fue con vehículo 2 o agonistas del GIP (30 y/o 300 nmol/kg). Los agonistas del GIP solo se dosificaron cada tercer día del estudio (comenzando el día 0). Los días restantes, Los agonistas del GIP se reemplazaron por vehículo 2. Los datos son medias ± EEM; n = 9. Diferencias estadísticas frente a vehículo el día 27: ***p<0,001. Las diferencias estadísticas (p <0,05) entre la liraglutida y la liraglutida tratada conjuntamente con agonista del GIP, se muestran con líneas.

Descripción detallada de la invención

A menos que se defina de otro modo en el presente documento, los términos científicos y técnicos que se usan en la presente solicitud, tendrán los significados que normalmente entienden los expertos en la materia. Generalmente, la nomenclatura que se usa en relación con, y las técnicas de, la química, biología molecular, biología celular y del cáncer, inmunología, microbiología, farmacología y química de proteínas y ácidos nucleicos, descritas en el presente documento, son las bien conocidas y comúnmente usadas en la técnica.

Definiciones

A menos que se especifique lo contrario, se proporcionan las siguientes definiciones para términos específicos, que se usan en la descripción escrita anterior.

A lo largo de la presente memoria descriptiva, se entenderá que la palabra "comprender" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implica la inclusión de un número entero (o componentes) o grupo de números enteros (o componentes) establecidos, pero no la exclusión de ningún otro número entero (o componentes) o grupo de números enteros (o componentes).

Las formas singulares "un", "uno/una" y "el/la", incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

El término "incluyendo" se usa para querer decir "incluyendo pero sin limitación" "Incluyendo" e "incluyendo pero sin limitación" se usan indistintamente.

Los términos "paciente" "sujeto", o "individuo" pueden usarse indistintamente y se refieren a un ser humano o a un animal no humano. Estos términos incluyen mamíferos como seres humanos, primates, animales de ganado (por ejemplo, bovinos, porcinos), animales de compañía (por ejemplo, caninos, felinos) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas).

El término "solvato", en el contexto de la presente invención, se refiere a un complejo de estequiometría definida formado entre un soluto (en este caso, un péptido conjugado o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable según la invención) y un disolvente. A este respecto, el disolvente puede ser, por ejemplo, agua, etanol o normalmente otra especie orgánica molecular de pequeño tamaño, farmacéuticamente aceptable, tal como, pero sin limitación, ácido acético o ácido láctico. Cuando el solvente en cuestión es agua, dicho solvato recibe normalmente el nombre de hidrato.

El término "agonista", como se emplea en el contexto de la invención, se refiere a una sustancia (ligando) que activa la señalización por el tipo de receptor en cuestión. El término "antagonista", como se emplea en el contexto de la invención, se refiere a una sustancia (ligando) que disminuye la señalización por el tipo de receptor en cuestión.

A lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, para los aminoácidos naturales (o "proteinogénicos"), se usan los códigos convencionales de una y tres letras, así como los códigos de tres letras generalmente aceptados para otros a-aminoácidos (no naturales o "no proteinogénicos"), tales como Aib (ácido a-aminoisobutírico), Orn (ornitina) y D-Ala (D-alanina). En los péptidos de la invención, todos los residuos de aminoácido tienen, preferentemente, configuración L salvo cuando se manifieste explícitamente.

Entre las secuencias desveladas en el presente documento, se encuentran secuencias que incorporan un resto "H-" en el extremo amino (extremo N) de la secuencia, y o bien un resto "-OH" o un resto "-NH"2 en el extremo carboxilo (extremo C) de la secuencia. En dichos casos, y a menos que se indique lo contrario, un resto "H-" en el extremo N de la secuencia en cuestión, indica un átomo de hidrógeno (es decir, R¹= H), correspondiente a la presencia de un grupo amino primario o secundario libre en el extremo N, mientras que un resto "-OH" o un resto "-NH2" en el extremo C de la secuencia (es decir, R²= OH o NH2) indica un grupo carboxilo (COOH) o un grupo amido (CONH2) en el extremo C, respectivamente.

Los compuestos de la presente invención tienen actividad biológica GIP, en particular, en el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como la diabetes y la obesidad. Esto puede evaluarse, por ejemplo, en ensayos in vivo, en los que se determina el nivel de glucosa sanguínea u otra actividad biológica después de que un animal de prueba se haya tratado o expuesto a un análogo del GIP. Los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente eficaces mejorando el control glucémico y reduciendo el peso corporal cuando se administran a un paciente diabético y/o a un sujeto con sobrepeso u obeso junto con un agonista del receptor del GLP-1. El efecto obtenido con esta terapia combinada puede ser superior al obtenido con la administración de un agonista del receptor del GLP-1 solo en sujetos comparables cuando se administra según un régimen de dosificación comparable. Los compuestos de la presente invención también pueden mejorar el control glucémico y reducir el peso corporal cuando se administran solos. El grupo Y1 e Y2 tiene un efecto estabilizador sobre los análogos del GIP. Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que el grupo que comprende la parte del extremo C de la exendina-4 y los compuestos GIP, tienen impacto sobre el plegamiento del péptido.

Ya sea en el tratamiento de un sujeto diabético o de un sujeto con sobrepeso, el efecto del tratamiento con un análogo del GIP de la presente invención, puede ser superior al obtenido con una cantidad equivalente (en masa o relación molar) del GIP humano de tipo silvestre en sujetos comparables cuando se administra de según un régimen de dosificación comparable, solo o en combinación con otro agente antidiabético o antiobesidad.

La actividad en ensayos in vitro también pueden usarse como medida de la actividad de los compuestos. Normalmente, los compuestos tienen actividad (es decir, actividad agonista) en el receptor del GIP (denominado GIP-R). Los valores de CE50 pueden usarse como una medida numérica de la fuerza agonista en un receptor determinado. Un valor de CE50 es una medida de la concentración de un compuesto necesaria para obtener la mitad de la actividad máxima de ese compuesto en un ensayo particular. En cualquier ensayo determinado, el valor de CE50 de un compuesto en un ensayo determinado puede evaluarse en relación con el valor de CE50 del GIP humano. Por tanto, la proporción entre el valor de CE50 del compuesto de prueba y el valor de CE50 del GIP humano de tipo silvestre (CE50[compuesto de prueba] / CE50[GIP]) en el receptor del GIP humano, puede ser menor que 10, menor que 5, menor que 1, menor que 0,1, menor que 0,05 o menor que 0,01. Los valores de CE50 pueden determinarse usando el ensayo del receptor del GIP humano descrito más adelante en los Ejemplos. En dicho ensayo, los compuestos pueden tener, por ejemplo, un valor de CE50 de 0,001-0,050 nM, 0,001-0,030 nM, 0,001-0,020 nM o 0,001-0,010 nM.

Los compuestos tienen normalmente una actividad agonista mínima o nula en el receptor del GLP-1. Por ejemplo, la proporción entre el valor de CE50 del compuesto de prueba y el valor de CE50 del agonista del GLP-1, Exendina-4 (CE50[compuesto de prueba] / CE⁵⁰[Ex4]) en el receptor del GIP humano, puede ser de al menos aproximadamente 100, al menos aproximadamente 250, al menos aproximadamente 500, al menos aproximadamente 750, al menos aproximadamente 1000, al menos aproximadamente 5000 o al menos aproximadamente 10.000. (En el presente documento, "aproximadamente" se usa para querer decir /-10 %). Los valores de CE50 pueden determinarse usando el ensayo del receptor del GLP-1 humano descrito más adelante en los Ejemplos. En dicho ensayo, los compuestos pueden tener, por ejemplo, un valor de CE50 de al menos 1 nM, al menos 3 nM, al menos 5 nM o al menos 10 nM.

Grupo lipófilo

El compuesto de la invención comprende un residuo ^ , es decir, un residuo seleccionado de Lys, Arg, Orn y Cys en el que la cadena lateral está conjugada con un sustituyente lipófilo.

Sin desear quedar ligado a ninguna teoría en particular, se cree que el sustituyente se une a proteínas plasmáticas (por ejemplo, albúmina) en el torrente sanguíneo, protegiendo así los compuestos de la invención de la degradación enzimática y aumentando así la semivida de los compuestos. También puede modular la fuerza del compuesto, por ejemplo, con respecto a la del receptor del GIP.

El sustituyente se conjuga con el grupo funcional en el extremo distal de la cadena lateral del carbono alfa. Por lo tanto, la capacidad normal de la cadena lateral de Lys, Arg, Orn o Cys para participar en las interacciones mediadas por ese grupo funcional (por ejemplo, las interacciones intra e intermoleculares) puede verse reducida o eliminada por completo debido a la presencia del sustituyente. Por tanto, las propiedades generales del compuesto pueden ser relativamente insensibles a los cambios en el aminoácido real presente como residuo ^ . En consecuencia, se cree que cualquiera de los residuos de Lys, Arg, Orn y Cys pueden estar presentes en cualquier posición donde se permita ^ . Sin embargo, en determinadas realizaciones, puede ser ventajoso que el componente aminoacídico de ^ sea Lys.

Por tanto, ^ es un residuo de Lys, Arg, Orn o Cys en el que la cadena lateral está conjugada con un sustituyente que tiene la fórmula -Z¹o -Z²-Z¹.

-Z¹es una cadena grasa que tiene, en un extremo, una conexión -X- con ^ o con Z²;

en donde

-X-es un enlace, -CO-, -SO- o -SO2-;

y, opcionalmente, Z¹tiene un grupo polar al final de la cadena distal de la conexión -X-; comprendiendo dicho grupo polar un ácido carboxílico o un bioisóstero de ácido carboxílico, un ácido fosfónico, o un grupo de ácido sulfónico; y en donde -Z²-, si está presente, es un espaciador de fórmula:

que conecta Z¹con ^ ;

en donde:

cada Y es independientemente -NH, -NR, -S u -O, donde R es alquilo, un grupo protector o forma un enlace en otra parte del espaciador Z²;

cada X es independientemente un enlace, CO-, SO- o SO2-;

con la condición de que cuando Y sea -S, la X a la que está unida es un enlace;

cada V es independientemente un resto orgánico bivalente que se une a Y y a X;

y n es 1-10.

El grupo Z1

Z¹es una cadena grasa que tiene una conexión con ^ o con Z², a la que en el presente documento se hace referencia como -X-. -X-puede ser, por ejemplo, un enlace, acilo (-CO-), sulfiniio (-SO-) o sulfonilo (-SO2-). Cuando Z¹está unido directamente a V, es decir, cuando Z²no está presente, preferentemente -X- es acilo (-CO-), sulfinilo (-SO-) o sulfonilo (-SO2-). Lo más preferentemente, -X- es acilo (-CO-).

Z¹puede tener además un grupo polar, ubicándose dicho grupo polar al final de la cadena distal de la conexión -X-. En otras palabras, la conexión se ubica en la posición w con respecto al grupo polar. El grupo polar puede unirse directamente al extremo de la cadena grasa o puede unirse mediante un enlazador.

Preferentemente, el grupo polar es un grupo ácido o débilmente ácido, por ejemplo, un ácido carboxílico o un bioisóstero de ácido carboxílico, un fosfonato o un sulfonato. El grupo polar puede tener un valor de pKa de entre -2 y 12 en agua, más preferentemente entre 1 y 7, más preferentemente entre 3 y 6. Determinados grupos polares preferidos tienen un valor de pKa de entre 4 y 5.

Por ejemplo, y no a modo de limitación, el grupo polar puede comprender un ácido carboxílico (-COOH) o un bioisóstero de ácido carboxílico, un ácido fosfónico (-P(O)(OH)2), o un grupo de ácido sulfónico (-SO2OH).

Preferentemente, el grupo polar, si está presente, comprende un ácido carboxílico o un bioisóstero de ácido carboxílico. En la técnica se conocen bioisósteros de ácido carboxílico adecuados. Preferentemente, el bioisóstero tiene un protón que tiene un valor de pKa similar al del ácido carboxílico correspondiente. Los ejemplos de bioisósteros adecuados pueden incluir, no a modo de limitación, tetrazol, acil-sulfomidas, acilhidroxilamina y derivados del ácido escuárico, como se muestra a continuación (— indica el punto de conexión):

Cadena grasa, como se usa en este documento, se refiere a un resto que comprende una cadena de átomos de carbono, estando los átomos de carbono predominantemente sustituidos con hidrógeno o átomos similares al hidrógeno, por ejemplo, una cadena hidrocarbonada. Dichas cadenas grasas a menudo se denominan lipófilas, aunque se apreciará que la sustitución puede alterar las propiedades lipófilas de la molécula global.

La cadena grasa puede ser alifática. Puede estar completamente saturada o puede incluir uno o más enlaces dobles o triples. Cada enlace doble, si está presente, puede estar en la configuración E o Z. La cadena grasa también puede tener uno o más residuos de cicloalquileno o heterocicloalquileno en su longitud, y adicional o alternativamente puede tener uno o más residuos de arileno o heteroarileno en su longitud. Por ejemplo, la cadena grasa puede incorporar un resto de fenileno o piperazinileno en su longitud como se muestra, por ejemplo, a continuación (en donde — representa los puntos de conexión dentro de la cadena).

La cadena grasa puede proceder de un ácido graso, por ejemplo, puede proceder de un ácido graso de cadena media (AGCM) con una cola alifática de 6-12 átomos de carbono, de un ácido graso de cadena larga (AGCL) con una cola alifática de 13-21 átomos de carbono, o de un ácido graso de cadena muy larga (AGCML) con una cola alifática de 22 átomos de carbono o más. Los ejemplos de ácidos grasos saturados lineales de los que pueden proceder cadenas grasas adecuadas incluyen ácido tridecílico (tridecanoico), ácido mirístico (tetradecanoico), ácido pentadecílico (pentadecanoico), ácido palmítico (hexadecanoico) y ácido margárico (heptadecanoico). Los ejemplos de ácidos grasos insaturados lineales de los que pueden proceder cadenas grasas adecuadas incluyen ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico y ácido oleico.

La cadena grasa puede estar conectada a V o a Z²mediante un enlace amida, un enlace sulfinamida, un enlace sulfonamida, o mediante un enlace éster, o mediante un enlace éter, tioéter o amina. Por consiguiente, la cadena grasa puede tener, un enlace con V o con Z²o un grupo acilo (-CO-), sulfinilo (-SO-) o sulfonilo (-SO2-). Preferentemente, la cadena grasa tiene un extremo que tiene un grupo acilo (-CO-) y está conectado a V o Z²mediante un enlace amida o éster.

En algunas realizaciones, Z¹es un grupo de fórmula:

A-B-Alk-X

en donde

A es hidrógeno o un ácido carboxílico, un bioisóstero de ácido carboxílico, un ácido fosfónico, o un grupo de ácido sulfónico;

B es un enlace o un enlazador;

X es un enlace, acilo (-CO-), sulfinilo (-SO-) o sulfonilo (-SO2-); y

Alk es una cadena grasa que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. La cadena grasa tiene, preferentemente, una longitud de 6 a 28 átomos de carbono (por ejemplo, un alquileno Ca.28), más preferentemente, una longitud de 12 a 26 carbonos (por ejemplo, un alquileno Ci2-2a), más preferentemente, una longitud de 16 a 22 carbonos (por ejemplo, alquileno Cia-22), y puede estar saturada o insaturada. Preferentemente, Alk está saturada, es decir, preferentemente Alk es alquileno.

Los sustituyentes opcionales de la cadena grasa pueden seleccionarse independientemente de flúor, alquilo C1-4, preferentemente metilo; trifluorometilo, hidroximetilo, amino, hidroxilo, alcoxi C1-4, preferentemente metoxi; oxo y carboxilo, y pueden ubicarse independientemente en cualquier punto a lo largo de la cadena. En algunas realizaciones, cada sustituyente opcional se selecciona de flúor, metilo e hidroxilo. Cuando está presente más de un sustituyente, estos pueden ser iguales o diferentes. Preferentemente, el número de sustituyentes es de 0 a 3; más preferentemente, la cadena grasa no está sustituida.

B puede ser un enlace o un enlazador. Cuando B es un enlazador, éste puede ser un cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno Ca o heteroarileno C5-a o arileno Ca-O- o heteroarileno C5-a-O-.

Cuando B es fenileno, éste puede seleccionarse, por ejemplo, de 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, preferentemente 1,4-fenileno (de modo que A-B es un sustituyente de ácido 4-benzoico o un bioisóstero de ácido 4-benzoico). Cuando B es fenileno-O-, éste puede seleccionarse, por ejemplo, de 1,2-fenileno-O-, 1,3-fenileno-O-, 1,4-fenileno-O-, preferentemente 1,4-fenileno-O. Cada fenileno de B puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de flúor, metilo, trifluorometilo, amino, hidroxilo y alcoxi C1-4, preferentemente metoxi. Se apreciará que la identidad y la posición del sustituyente pueden seleccionarse para alterar sutilmente el valor de pKa del grupo polar. En la técnica se conocen grupos adecuados de extracción o donación de electrones de manera inductiva o mesomérica y sus efectos posicionales. En algunas realizaciones, B puede ser heteroarileno C5-a, por ejemplo, piridinileno o tiofuranileno, y puede estar opcionalmente sustituido como se describe.

Por ejemplo, en algunas realizaciones, A-B- puede seleccionarse de:

Preferentemente, A es H- o HOOC- y B es un enlace.

Se entenderá que cuando A es hidrógeno, B es un enlace y Alk es alquileno no sustituido, A-B-Alk es una cadena de alquilo de fórmula H³C-(CH²)n-.

En algunas realizaciones, Z1 es un grupo acilo de fórmula:

A-B-Alk-(CO)-o un grupo sulfonilo de fórmula:

A-B-Alk-(SO²)-.

Preferentemente, Z1 es un grupo acilo de fórmula:

A-B-alquileno-(CO)-donde A y B son como se han definido anteriormente.

En algunas realizaciones, A es -COOH y B es un enlace. Por consiguiente, determinados grupos Z1 preferidos proceden de ácidos a,w-dicarboxílicos saturados de cadena larga de fórmula HOOC-(CH²)¹²-²²-COOH, preferentemente, ácidos a,u>-dicarboxílicos saturados de cadena larga que tienen un número par de átomos de carbono en la cadena alifática. En algunas otras realizaciones, A es H y B es un enlace. Por consiguiente, determinados grupos Z1 preferidos proceden de ácidos carboxílicos saturados de cadena larga de fórmula HOOC-(CH²)¹²-²²-CH³, preferentemente, ácidos carboxílicos saturados de cadena larga que tienen un número par de átomos de carbono en la cadena alifática.

Por ejemplo, y no a modo de limitación, Z¹puede ser:

A-B-alquilenoCi6-20-(CO)- en donde A es H o -COOH y B es un enlace, por ejemplo:

17-carboxi-heptadecanoil HOOC-(CH2)16-(CO)-;

19-carboxi-nonadecanoil HOOC-(CH2)18-(CO)-;

Octadecanoil H3C-(CH2)16-(CO)-;

Eicosanoil H³C-(c H²)¹⁸-(c O)-;

El grupo de ácido carboxílico, si está presente, puede reemplazarse por un bioisóstero como se detalla en el presente documento.

El grupo Z²

Z²es un espaciador opcional que conecta Z¹a la cadena lateral del componente aminoacídico de V. En su forma más general, Z², si está presente, es un espaciador unido en un extremo mediante Y, que puede ser un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el otro extremo mediante X, que puede ser un enlace o un acilo (-CO-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo (-SO2-) o está ausente. Por consiguiente, Z²puede ser un espaciador de fórmula (— indica puntos de conexión):

en donde:

Y puede ser -NH, -NR, -S u -O, donde R puede ser alquilo, un grupo protector o puede formar un enlace en otra parte del espaciador, formando la valencia restante un enlace en Z¹;

X puede ser un enlace, CO-, SO- o SO2-, formando la valencia restante un enlace en la cadena lateral del componente aminoacídico de V;

V es un resto orgánico bivalente que se une a Y y a X;

y n puede ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. Cuando n es 2 o un número mayor, cada Y, V y X es independiente de todos los demás Y, V y X.

Por consiguiente, Z²puede estar unido a cada lado mediante enlaces amida, sulfinamida, sulfonamida o éster o por enlaces amino, éter o tioéter dependiendo de la naturaleza de Y y X y de los grupos de enlace correspondientes en Z¹y en la cadena lateral. Cuando n es 2 o un número mayor, cada V también puede unirse a cada V adyacente mediante enlaces como se describe. Preferentemente, los enlaces son amidas, ésteres o sulfonamidas, lo más preferentemente amidas. Por consiguiente, en algunas realizaciones, cada Y es -NH o -NR y cada X es CO- o SO2-. Lo más preferentemente, -X- es acilo (-CO-).

En algunas realizaciones, Z²es un espaciador de fórmula -Sa-, -Sb-, -Sa-Sb-o-Sb-Sa-, en donde Sa y Sb son como se definen a continuación.

En algunas realizaciones, Z²se selecciona de -Sa- o -Sb-Sa- es decir, [cadena lateral]-Z²Z¹es [cadena lateral]-SA-Z¹o [cadena lateral]-SB-SA-Z¹.

Sa puede ser un residuo de un solo aminoácido o un residuo de un derivado de aminoácido, especialmente un residuo derivado de aminoácido que tiene un sulfinilo o sulfonilo en lugar del resto carboxilo en el extremo C. Adicionalmente, o como alternativa, el residuo de un solo aminoácido puede tener un átomo de oxígeno o azufre en lugar del átomo de nitrógeno en el extremo N.

Sa puede ser o puede comprender un heterociclo que contenga nitrógeno, estando dicho heterociclo que contenga nitrógeno, unido dentro del grupo lipófilo en un extremo a través de un enlace, un grupo carboxilo, sulfinilo o sulfonilo y en el otro a través de un átomo de nitrógeno del anillo. Por ejemplo, Sa puede comprender un anillo de piperazina.

De manera adecuada, Sa es un heterociclo de 5-8 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y está sustituido con un grupo X, donde X es un enlace, CO-, SO- o SO2-, y donde L, si está presente, es alquileno C1-4 (-indica un punto de conexión dentro del grupo lipófilo).

Preferentemente, Sa es un heterociclo de 6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno, preferentemente 2, y está sustituido con un grupo -CH2CO-, -CH2SO- o --CH2SO2-.

Por ejemplo, Sa puede ser:

Por ejemplo, Sa puede ser:

(denominado en el presente documento piperazín-1-il-acetilo).

Preferentemente, Sa es un residuo de un solo aminoácido o piperazín-1-il-acetilo. Más preferentemente Sa es un residuo de un solo aminoácido.

En algunas realizaciones, el aminoácido puede ser seleccionarse de y-GIu, a-Glu, a-Asp, p-Asp, Ala, p-Ala (ácido 3-aminopropanoico), Dapa (ácido 2,3-diaminopropanoico), Dab (ácido 2,4-diaminobutanoico) y Gaba (ácido 4-aminobutanoico). Se entenderá que, cuando está presente más de un resto de ácido carboxílico o amino, la conexión puede estar en cualquier resto según sea apropiado. Cualquier residuo de ácido carboxílico o aminoácido que no esté unido al residuo puede estar libre, es decir, presente como ácido carboxílico libre o amina primaria, o puede derivatizarse. La derivatización adecuada es conocida en la técnica. Por ejemplo, restos de ácido carboxílico pueden estar presentes en residuos de aminoácido Sa como ésteres, por ejemplo, como ésteres de metilo. Los residuos amino pueden estar presentes como aminas alquiladas, por ejemplo, metiladas, o pueden protegerse como residuos amida o carbamato. Otros aminoácidos adecuados incluyen p-Ala (ácido 3-aminopropanoico) y Gaba (ácido 4-aminobutanoico) y aminoácidos u> similares.

Se entenderá que los aminoácidos pueden ser D o L, o una mezcla racémica o enantioenrriquecida. En algunas realizaciones, el aminoácido es un L-aminoácido. En algunas realizaciones, el aminoácido es un D-aminoácido. En algunas realizaciones preferidas, Sa tiene un sustituyente de ácido carboxílico, con y-GIu, a-Glu, a-Asp y p-Asp, y siendo preferidos los derivados sulfinilo y sulfonilo de los mismos. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el residuo de aminoácido es:

donde -X- es -CO-, -SO-, -SO2-, preferentemente -CO-, y a es 1 o 2, preferentemente 2. En algunas realizaciones, el ácido carboxílico es un éster y el residuo de aminoácido es:

donde -X- es -CO-, -SO-, -SO2-, preferentemente -CO-, y a es 1 o 2, preferentemente 2, y R es alquilo C1-4 o arilo C⁶. Preferentemente R es alquilo C1-4, preferentemente metilo o etilo, más preferentemente etilo.

Un grupo Sa preferido que lleva un ácido carboxílico es y-GIu.

Preferentemente, Sa se selecciona de Dapa o y-GIu. Lo más preferentemente, Sa es y-GIu.

El grupo S^b

Sb puede ser un enlazador de fórmula general:

donde Pu es una unidad polimérica y n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. Un extremo del enlazador Sb es un -NH, -NR, -S u -O, en donde R puede ser alquilo, un grupo protector o puede formar un enlace en otra parte de la unidad polimérica; mientras que el otro es un enlace o CO-, SO- o SO2-. Por consiguiente, cada unidad polimérica Pu puede estar unida a cada lado mediante enlaces amida, sulfinamida, sulfonamida o éster o mediante enlaces amino, éter o tioéter dependiendo de la naturaleza de Y y X y de los grupos de enlace correspondientes en Z¹, Sa y Lys.

En algunas realizaciones, cada Pu puede ser independientemente una unidad de fórmula:

en donde:

Y puede ser -NH, -NR, -S u -O, en donde R puede ser alquilo, un grupo protector o puede formar un enlace en otra parte del espaciador, formando la valencia restante un enlace en Z¹;

X puede ser un enlace, CO-, SO- o SO2-, formando la valencia restante un enlace en la cadena lateral V;

y V es un resto orgánico bivalente que se une a Y y a X.

En algunas realizaciones, V es el carbono a de un aminoácido natural o no natural, es decir, V es -CHRAA-, en donde RAA es una cadena lateral de aminoácidos; o V es un alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, o V es una cadena que comprende una o más unidades de etilenglicol en serie, también conocida como cadena de PEG, por ejemplo, -CH2CH2-(OCH2CH2)m-O-(CH2)p- donde m es 0, 1,2, 3, 4 o 5 y p es 1,2, 3, 4 o 5; cuando X es CO-, p es preferentemente 1, 3, 4 o 5. Los sustituyentes de alquileno opcionales incluyen flúor, metilo, hidroxi, hidroximeti y amino.

Las unidades Pu preferidas incluyen:

(i) . Residuos de un solo aminoácido: Pui;

(ii) . Residuos dipeptídicos: Puii; y

(iii) . Residuos de ácido amino-(PEG)m-carboxílico: Puiii,

y pueden estar presentes en cualquier combinación u orden. Por ejemplo, Sb puede comprender una o más de cada una de Pui, Puii y Puiii en cualquier orden, o puede comprender una o más unidades de Pui, Puii y Puiii solo, o una o más unidades seleccionadas de Pui y Puii, Pui y Puiii o Puii y Puiii.

(i). Residuos de un solo aminoácido Pui

Cada Pui puede seleccionarse independientemente de cualquier residuo de aminoácido natural o no natural y, por ejemplo, puede seleccionarse de Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, a-Glu, y-Glu, Asp, Ser, Thr, Dapa, Gaba, Aib, p-Ala, 5-aminopentanoílo, 6-aminohexanoílo, 7-aminoheptanoílo, 8-aminooctanoílo, 9-aminononanoílo y 10-aminodecanoílo. Preferentemente, los residuos de aminoácido Pui se seleccionan de Gly, Ser, Ala, Thr y Cys, más preferentemente de Gly y Ser.

En algunas realizaciones, Sb es -(Pui)n-, en donde n es de 1 a 8, más preferentemente de 5 a 7, lo más preferentemente 6. En algunas realizaciones preferidas, Sb es -(Pui)n-, n es 6 y cada Pui se selecciona independientemente de Gly o Ser, siendo una secuencia preferida -Gly-Ser-Gly-Ser-Gly-Gly-.

(ii) . Residuos dipeptídicos PU

Cada PU puede seleccionarse independientemente de cualquier residuo de dipéptido que comprenda dos residuos de aminoácido naturales o no naturales unidos mediante un enlace amida. Los residuos dipeptídicos Puii preferidos incluyen Gly-Gly, Gly-Ser, Ser-Gly, Gly-Ala, Ala-Gly y Ala-Ala, más preferentemente Gly-Ser y Gly-Gly.

En algunas realizaciones, Sb es -(Pu")n-, en donde n es de 2 a 4, más preferentemente 3, y cada Puii se selecciona independientemente de Gly-Ser y Gly-Gly. En algunas realizaciones preferidas Sb es -(Puii)n-, n es 3 y cada Puii se selecciona independientemente de Gly-Ser y Gly-Gly, siendo una secuencia preferida -(Gly-Ser)-(Gly-Ser)-(Gly-Gly). Los aminoácidos que tienen centros estereogénicos dentro de Pui y Puii pueden ser racémicos, enantioenrriquecidos o enantiopuros. En algunas realizaciones, el o cada aminoácido es independientemente un L-aminoácido. En algunas realizaciones, el o cada aminoácido es independientemente un D-aminoácido.

(iii) . Residuos de ácido amino-(PEG)^m-carboxílico Puiii

Cada Puiii puede ser independientemente un residuo de fórmula general:

en donde m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, preferentemente 1 o 2, y p es 1, 3, 4 o 5, preferentemente 1.

En algunas realizaciones, m es 1 y p es 1, es decir, Puiii es un residuo de ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico (también conocido como ácido {2-[2-aminoetoxi]etoxi}acético y H2N-PEG3-COOH). En el presente documento a este residuo se le denomina -PEG3-.

En la técnica también se conocen otras cadenas de PEG más largas. Por ejemplo, ácido 11-amino-3,6,9-trioxaundecanoico (también conocido como H2N-PEG4-COOH o -PEG4-).

En algunas realizaciones, Sb es -(Puiii)n-, en donde n es de 1 a 3, más preferentemente 2.

Lo más preferentemente, Sb es -PEG3-PEG3-.

Combinaciones preferidas

Se entenderá que las preferencias anteriores pueden combinarse independientemente para dar residuos -Z¹y -Z²-Z¹preferidos.

Algunos residuos -Z¹y -Z²-Z¹preferidos se muestran a continuación (en cada caso, — indica el punto de conexión a la cadena lateral del componente aminoacídico de ^ :

(i) [17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3

(ii) [17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu

(iii) Octadecanoil-isoGlu-Peg3-Peg3

(iv) Eicosanoil-isoGlu-Peg3-Peg3

(v) [19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3

(vii) Hexadecanoil-isoGlu

(viii) (19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3

El experto en la materia conocerá las técnicas adecuadas para preparar los compuestos empleados en el contexto de la invención. Para ejemplos de química adecuada, véanse, por ejemplo, los documentos WO98/08871, WO00/55184, WO00/55119, Madsen et al. (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32) y Knudsen et al. 2000 (J. Med Chem. 43, 1664-1669). Utilidad clínica

Los compuestos análogos del GIP empleados en el contexto de la invención, pueden proporcionar una opción de tratamiento atractiva para enfermedades metabólicas, entre las que se incluyen obesidad, diabetes mellitus (diabetes), trastornos relacionados con la obesidad y trastornos relacionados con la diabetes. Los compuestos análogos del GIP de la presente invención pueden ser particularmente eficaces para mejorar el control glucémico y reducir el peso corporal cuando se administran en combinación con un agonista del receptor del GLP-1 (como parte de la misma formulación farmacéutica o como formulaciones distintas). Los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, también conocidos como agonistas del receptor del GLP-1 o miméticos de incretina, son agonistas del receptor del GLP-1. Una de sus ventajas sobre los secretagogos de insulina más antiguos, tales como las sulfonilureas o las meglitinidas, es que tienen un menor riesgo de causar hipoglucemia.

Los ejemplos de agonistas del GLP-1 incluyen, pero sin limitación, exenatida (Byetta®/Bydureon®), liraglutida (Victoza®), semaglutida, lixisenatida (Lyxumia®), albiglutida (Tanzeum®) y Taspoglutida.

La diabetes comprende un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por hiperglucemia resultante de defectos en la secreción de la insulina, acción de la insulina, o ambas cosas. La diabetes se clasifica en diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 y diabetes gestacional según las características patogénicas. La diabetes de tipo 1 representa el 5-10 % de todos los casos de diabetes y se produce por la destrucción autoinmunitaria de las células p pancreáticas secretoras de insulina. Los signos agudos de diabetes incluyen producción excesiva de orina, lo que produce sed compensatoria y aumento de la ingesta de líquidos, visión borrosa, pérdida de peso inexplicable, letargo y cambios en el metabolismo energético. Sin embargo, en la diabetes de tipo 2, con frecuencia los síntomas no son graves o puede que no haya. La hiperglucemia crónica de la diabetes se asocia a daños de larga duración, disfunción y fallo de varios órganos, especialmente en los ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos.

La diabetes de tipo 2 representa el 90-95 % de los casos de diabetes y es el resultado de un conjunto complejo de trastornos metabólicos. Sin embargo, con frecuencia los síntomas no son graves o puede que no haya. La diabetes de tipo 2 es la consecuencia de que la producción de insulina endógena se vuelve insuficiente para mantener los niveles de glucosa plasmática por debajo de los umbrales de diagnóstico.

La diabetes gestacional se refiere a cualquier grado de intolerancia a la glucosa identificado durante el embarazo.

La prediabetes incluye alteración de la glucosa en ayunas y alteración de la tolerancia a la glucosa y se refiere a aquellos estados que se producen cuando los niveles de glucosa sanguínea están elevados pero por debajo de los niveles establecidos en el diagnóstico clínico de la diabetes.

Una gran proporción de personas con diabetes de tipo 2 y prediabetes tienen un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad debido a la alta frecuencia de factores de riesgo metabólico adicionales, incluyendo obesidad abdominal (exceso de tejido graso alrededor de los órganos internos del abdomen), dislipidemia aterogénica (trastornos de las grasas en sangre, entre los que se incluyen, niveles altos de triglicéridos, niveles bajos de colestero1HDL y/o niveles altos de colesterol LDL, que fomentan la acumulación de placa en las paredes de las arterias), presión arterial elevada (hipertensión), un estado protrombótico (por ejemplo, nivel alto de fibrinógeno o del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 en la sangre) y/o un estado proinflamatorio (por ejemplo, un nivel elevado de proteína reactiva con C en la sangre).

En cambio, la obesidad confiere un mayor riesgo de desarrollar prediabetes, diabetes de tipo 2, así como, por ejemplo, ciertos tipos de cáncer, apnea obstructiva del sueño y colecistopatía. La dislipidemia se asocia a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. La lipoproteína de alta densidad (HDL, siglas del inglés High Density Lipoprotein) es de importancia clínica ya que existe una correlación inversa entre las concentraciones plasmáticas de HDL y el riesgo de enfermedad aterosclerótica. La mayor parte del colesterol almacenado en las placas ateroscleróticas proviene de LDL y de ahí que una concentración elevada de lipoproteínas de baja densidad (LDL, Low Density Lipoproteins) esté estrechamente asociada a la aterosclerosis. La relación HDL/LDL es un indicador de riesgo clínico de ateroesclerosis, en particular, de ateroesclerosis coronaria.

Los análogos del GIP de la presente invención pueden usarse como agentes farmacéuticos para impedir el aumento de peso, promover la pérdida de peso, reducir el exceso de peso corporal o tratar la obesidad (por ejemplo, controlando el apetito, la alimentación, la ingesta de alimento, la ingesta calórica y/o el gasto energético y la lipólisis), incluida la obesidad mórbida, así como enfermedades y estados de salud asociados, incluyendo, pero sin limitación, inflamación ligada a obesidad, colecistopatía ligada a obesidad y apnea del sueño inducida por obesidad. Los análogos del GIP empleados en el contexto de la invención, también pueden usarse para el tratamiento de la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, prediabetes, aumento de la glucosa en ayunas, diabetes de tipo 2, hipertensión, dislipidemia (o una combinación de estos factores de riesgo metabólico), ateroesclerosis, arteriesclerosis, cardiopatía coronaria, arteriopatía periférica e ictus. Todas estas son afecciones que pueden estar asociadas a la obesidad. Sin embargo, los efectos de los compuestos empleados en el contexto de la invención sobre estas afecciones pueden estar mediados en su totalidad o en parte a través de un efecto sobre el peso corporal, o pueden ser independientes del mismo.

Por tanto, los análogos del GIP de la presente invención pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de cualquiera de las enfermedades, trastornos o afecciones descritas en el presente documento, incluyendo resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, aumento de la glucosa en ayunas, prediabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, hipertensión y diabetes gestacional, dislipidemia, o una combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con la diabetes se selecciona de ateroesclerosis, arteriesclerosis, cardiopatía coronaria, arteriopatía periférica e ictus; o está asociado a una afección seleccionada de dislipidemia aterogénica, trastornos de las grasas en sangre, presión arterial elevada, hipertensión, un estado protrombótico y un estado proinflamatorio, o una combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el trastorno de las grasas en sangre se selecciona de niveles altos de triglicéridos, niveles bajos de colestero1 HDL, niveles altos de colesterol LDL, acumulación de placa en las paredes de las arterias, o una combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, el estado protrombótico se selecciona de niveles elevados de fibrinógeno en la sangre y niveles elevados del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 en la sangre. En determinadas realizaciones, el estado proinflamatorio es un nivel elevado de proteína C reactiva en la sangre. En determinadas realizaciones, el trastorno relacionado con obesidad se selecciona de inflamación ligada a obesidad, colecistopatía ligada a obesidad y apnea del sueño inducida por obesidad.

Los análogos del GIP de la presente invención también pueden usarse para el tratamiento y/o la prevención de cualquiera de las enfermedades, trastornos o afecciones asociadas a osteoporosis relacionada con diabetes, incluido un mayor riesgo de fracturas óseas (Khazai NB et al, 2009, Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity, vol. 16, n.° 6, 435-445). Es probable que el aumento del riesgo de fracturas esté relacionado con la calidad del hueso afectado más que con la densidad mineral del hueso. Los mecanismos relacionados, debidos, al menos en parte, a hiperglucemia, neuropatía y mayor incidencia de hipovitaminosis D, aún no se comprenden del todo (Takiishi T et al, 20l0, Endocrinology and Metabolism Clinics of North America, vol. 39, n.° 2, 419-446).

En algunas realizaciones, la invención también proporciona un kit terapéutico que comprende un análogo del GIP (por ejemplo, un compuesto agonista del GIP) de la presente invención, opcionalmente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la invención proporciona un dispositivo que comprende un análogo del GIP de la invención para el suministro del análogo del GIP a un sujeto.

Composiciones farmacéuticas

Los análogos del GIP (por ejemplo, compuestos agonistas del GIP) de la presente invención, o las sales o los solvatos de los mismos, pueden formularse como composiciones farmacéuticas preparadas para su almacenamiento o administración, que normalmente comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto empleado en el contexto de la invención, o una sal o un solvato del mismo, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula como un líquido adecuado para su administración mediante inyección o infusión, o que se formula para provocar la liberación lenta del análogo del GIP.

La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá, por ejemplo, de la vía de administración, del tipo de mamífero que se esté tratando y de las características físicas del mamífero específico en estudio. Los médicos expertos en la técnica conocen bien estos factores y su relación para determinar esta cantidad. Esta cantidad y el método de administración pueden adaptarse para obtener una eficacia óptima, y pueden depender de factores tales como el peso, la dieta, la medicación simultánea y otros factores, bien conocidos por los expertos en el campo de la medicina. Los tamaños de las dosis y el régimen de dosificación más apropiados para su uso en seres humanos pueden guiarse por los resultados obtenidos en la presente invención y pueden confirmarse en ensayos clínicos diseñados apropiadamente.

A través de medios convencionales, puede determinarse un protocolo de dosificación y tratamiento eficaz, comenzando con una dosis baja en animales de laboratorio y después aumentando la dosificación controlando al mismo tiempo los efectos, así como modificando sistemáticamente el régimen de dosificación. A la hora de determinar una dosificación óptima para un sujeto dado, el médico puede tener en cuenta numerosos factores. El experto sabe cómo tenerlo en cuenta. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándar. En la técnica farmacéutica se conocen bien vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso terapéutico, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Por ejemplo, se puede usar solución salina estéril y solución salina tamponada con fosfato a pH ligeramente ácido o fisiológico. Los agentes tamponadores de pH adecuados pueden ser, por ejemplo, fosfato, citrato, acetato, lactato, maleato, tris-(hidroximetil)-aminometano (TRIS), ácido W-Tris(hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico (TAPS), bicarbonato de amonio, dietanolamina, histidina, que en determinadas realizaciones es un tampón preferido, arginina, lisina, o acetato o mezclas de los mismos. La expresión abarca además cualquier agente enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos para su uso en animales, incluyendo seres humanos.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto. Las sales incluyen sales farmacéuticamente aceptables, tal como, por ejemplo, sales de adición de ácido y sales básicas. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de clorhidrato, sales de citrato y sales de acetato. Los ejemplos de sales básicas incluyen sales donde el catión se selecciona de metales alcalinos, tales como sodio y potasio, metales alcalinotérreos tales como calcio, e iones de amonio N(R3)³(R4), donde R3 y R4 indican independientemente alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, alquenilo C^2-6opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a edición. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 y ediciones más recientes, y en la Enciclopedia de Tecnología Farmacéutica.

"Tratamiento" es una estrategia para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para los fines de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, alivio de los síntomas, disminución del alcance de la enfermedad, estabilización (es decir, no empeoramiento) de la patología, retraso o desaceleración del avance de la enfermedad, mejora o atenuación de la patología, y remisión (ya sea parcial o total), ya sean detectables o indetectables. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. "Tratamiento" es una intervención realizada con la intención de impedir el desarrollo de la patología de un trastorno o alterarlo. Por consiguiente, en determinadas realizaciones, "tratamiento" se refiere tanto a tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas. Las personas que necesitan tratamiento son tanto las que ya padecen el trastorno como aquellas en las que hay que prevenirlo. Por tratamiento se entiende la inhibición o reducción de un aumento de la patología o de los síntomas (por ejemplo, aumento de peso, hiperglucemia) en comparación con la ausencia de tratamiento, y no implica necesariamente el cese completo de la afección en cuestión.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar una forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades distintas de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. La forma farmacéutica unitaria también puede ser una cápsula, un sello o un comprimido propiamente dicho, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas de envasado. Puede proporcionarse en forma inyectable de una sola dosis, por ejemplo, en forma de una pluma de inyección. Las composiciones pueden formularse mediante cualquier vía y medio de administración adecuados. Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen los usados en formulaciones adecuadas para administración oral, rectal, nasal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica y transdérmica). Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Los modos de administración subcutánea o transdérmica pueden ser particularmente adecuados para algunos de los compuestos descritos en el presente documento.

Terapia combinada

En determinadas realizaciones, un análogo del GIP empleado en el contexto de la invención puede administrarse como parte de una terapia combinada con al menos otro agente para el tratamiento de la diabetes, obesidad, dislipidemia o hipertensión.

En dichos casos, los al menos dos agentes activos se pueden administrar juntos o individualmente, y como parte de la misma formulación farmacéutica o como formulaciones individuales. Por tanto, el análogo del GIP empleado en el contexto de la invención (o la sal o el solvato del mismo) puede usarse en combinación con un agente antidiabético que incluye, pero sin limitación, un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, metformina, una sulfonilurea, una glinida, un inhibidor de DPP-IV, una glitazona o insulina. En determinadas realizaciones, el compuesto o la sal o el solvato del mismo se usa en combinación con insulina, inhibidor de DPP-IV, sulfonilurea o metformina, particularmente sulfonilurea o metformina, para obtener un control glucémico adecuado. En determinadas realizaciones preferidas, el compuesto o la sal o el solvato del mismo se usa en combinación con insulina o un análogo de insulina para obtener un control glucémico adecuado. Los ejemplos de análogos de insulina incluyen, pero sin limitación, Lantus®, Novo-Rapid®, Humalog®, NovoMix®, Actraphane HM®, Levemir® y Apidra®.

En determinadas realizaciones, el análogo del GIP, o la sal o el solvato del mismo, puede usarse además en combinación con uno o más de un agente antiobesidad, incluyendo, pero sin limitación, un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón, péptido YY o análogo del mismo, antagonistas del receptor cannabinoide 1, inhibidores de lipasa, agonistas del receptor de melanocortina 4 o antagonistas del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina.

En determinadas realizaciones, el análogo del GIP, o la sal o el solvato del mismo, puede usarse en combinación con un agente antihipertensivo, incluyendo, pero sin limitación, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina II, diuréticos, betabloqueadores o bloqueadores de los canales de calcio.

En determinadas realizaciones, el análogo del GIP, o la sal del mismo, puede usarse en combinación con un agente antidislipidémico, incluyendo, pero sin limitación, una estatina, un fibrato, una niacina y/o un inhibidor de la absorción de colesterol.

Síntesis de los compuestos de la invención

Una molécula de ácido nucleico puede codificar la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las Fórmulas I a III o un precursor de la misma. La secuencia de aminoácidos codificada puede considerarse como un precursor de un compuesto de la invención.

Habitualmente, dichas secuencias de ácido nucleico se proporcionarán como construcciones de expresión en donde el ácido nucleico codificante está en enlace funcional con secuencias de control apropiadas para dirigir su expresión. La construcción de expresión puede proporcionarse en el contexto de una célula hospedadora capaz de expresar (y opcionalmente también secretar) el precursor aminoacídico, o en un sistema de expresión acelular.

La invención proporciona un método para producir un análogo del GIP de la invención, comprendiendo el método expresar un precursor aminoacídico del análogo del GIP y modificar el precursor para proporcionar el análogo del GIP. La modificación puede comprender una modificación química de un residuo de Lys, Arg o Cys presente en la posición 17 para introducir el resto lipófilo, una modificación del extremo N o C y/o una modificación de cualquier otra cadena lateral de aminoácidos en la molécula (por ejemplo, para introducir un residuo de aminoácido de origen no natural).

Los compuestos de la invención también pueden fabricarse mediante métodos estándar de síntesis de péptidos, por ejemplo, mediante metodología estándar en fase sólida o en fase líquida, ya sea por etapas o por ensamblaje de fragmentos, y aislando y purificando el producto del compuesto peptídico final, o mediante cualquier combinación de métodos recombinantes y sintéticos.

Puede ser preferible sintetizar los compuestos peptídicos de la invención mediante síntesis de péptidos en fase sólida o en fase líquida. En este contexto, se puede hacer referencia al documento WO 98/11125 o, entre otros, Fields, G.B. et al., "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis"; en: Synthetic Peptides, Gregory A. Grant (ed.), Oxford University Press (2a edición, 2002) y a los ejemplos de síntesis del presente documento.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos demuestran determinadas realizaciones de la presente invención. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos no pretenden ni afirman ser totalmente definitivos en cuanto a las condiciones y alcance de la presente invención. Los ejemplos se llevaron a cabo usando técnicas estándar, que son muy conocidas y habituales para los expertos en la materia, salvo cuando se describa lo contrario en detalle. Los siguientes ejemplos se presentan únicamente con fines ilustrativos y no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes del alcance de la presente invención.

Se describen análogos del GIP que presentan selectividad de señalización y métodos para explorar estos compuestos. La selectividad de señalización puede ser, por ejemplo, activación o inhibición de rutas preferenciales o ambas cosas. El análogo, administrado solo o en combinación con un agonista del GLP-1, puede ser útil para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones causadas o caracterizadas por un exceso de peso corporal, incluyendo, pero sin limitación, obesidad, obesidad mórbida, inflamación ligada a obesidad, colecistopatía ligada a obesidad, apnea del sueño inducida por obesidad, síndrome metabólico, prediabetes, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, hipertensión, dislipidemia aterogénica, ateroesclerosis, arteriesclerosis, cardiopatía coronaria, arteriopatía periférica e ictus o enfermedad microvascular.

Aunque algunas realizaciones de la invención se han descrito a modo de ilustración, resultará obvio que la invención se puede poner en práctica con muchas modificaciones, variaciones y adaptaciones diferentes, y usando numerosas soluciones equivalentes o alternativas que están dentro del alcance de los expertos en la técnica, sin apartarse del espíritu de la invención ni exceder el alcance de las reivindicaciones.

A continuación se describen los métodos usados en la presente invención, salvo cuando se indique expresamente lo contrario.

Ejemplo 1

Síntesis general de análogos del GIP acilados

La síntesis de péptidos en fase sólida se realizó en un sintetizador de péptidos CEM Liberty usando química Fmoc estándar. Antes de usarla, la resina TentaGel S Ram (1 g; 0,25 mmol/g) se hinchó en NMP (10 ml) y se transfirió entre el tubo y el recipiente de reacción usando DCM y NMP.

Acoplamiento

A la resina se la añadió un aminoácido protegido con Fmoc en DMF/DCM (2: 1; 0,2 M; 5 ml) en una unidad de microondas CEM Discover junto con HATU/DMF o COMU/DMF (0,5 M; 2 ml) y DIPEA-DMF/DCM (2: 1) (2,0 M; 1 ml). La mezcla de acoplamiento se calentó a 75 °C durante 5 min mientras se burbujeaba nitrógeno a través de la mezcla. Después, la resina se lavó con DMF (4 x 10 ml).

Desprotección

Para la desprotección inicial, a la resina se añadió piperidina/DMF (20%; 10 ml) y la mezcla se calentó con un microondas (30 seg; 40 °C). El recipiente de reacción se drenó y se añadió una segunda porción de piperidina/NMP (20 %; 10 ml) y de nuevo se calentó (75 °C; 3 min.). Después, la resina se lavó con DMF (6 x 10 ml).

Acilación de la cadena lateral

En la posición de la acilación, se introdujo Fmoc-Lys(ivDde)-OH o alternativamente otro aminoácido con un grupo protector de la cadena lateral ortogonal. El extremo N de la cadena principal peptídica se protegió después con Boc usando Boc2O o alternativamente usando un aminoácido protegido con Boc en el último acoplamiento. Mientras el péptido todavía estaba unido a la resina, el grupo protector de la cadena lateral ortogonal se escindió selectivamente usando hidrato de hidrazina recién preparado (2-4%) en NMP durante 2 x 15 min. La cadena lateral de lisina no protegida se acopló primero con Fmoc-Glu-OtBu o con otro aminoácido espaciador, que se desprotegió con piperidina y se aciló con un resto lipófilo usando la metodología de acoplamiento de péptidos descrita anteriormente.

Las abreviaturas empleadas son las siguientes:

COMU: hexafluorofostato de 1-[(1-(ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)-dimetilamino-morfolinometilen)] metanaminio

ivDde: 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)3-metil-butilo

Dde: 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-etilo

DCM: diclorometano

DMF: N,N-dimetilformamida

DIPEA: diisopropiletilamina

EtOH: etanol

Et²O: éter dietílico

HATU: N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio

MeCN: acetonitrilo

NMP: N-metilpirrolidona

TFA: ácido trifluoroacético

TIS: triisopropilsilano

Escisión

La resina se lavó con EtOH (3 x 10 ml) y Et²O (3 x 10 ml) y se secó a temperatura ambiente (t.a.) hasta alcanzar un peso constante. El péptido crudo se escindió de la resina mediante tratamiento con TFA/TIS/agua (95/2,5/2,5; 40 ml, 2 h; t.a.). La mayor parte del TFA se eliminó a presión reducida y el péptido crudo se precipitó y se lavó tres veces con éter dietílico y se secó a temperatura ambiente hasta alcanzar un peso constante.

Purificación mediante HPLC del péptido crudo

El péptido bruto se purificó a más del 90 % mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una estación de trabajo VISION de PerSeptive Biosystems dotada de una columna C-18 (5 cm; 10 pm) y de un recolector de fracciones y se procesó a 35 ml/min con un gradiente de tampón A (TFA al 0,1 %, ac.) y tampón B (TFA al 0,1 %, MeCN al 90 %, ac.). Las fracciones se analizaron mediante HPLC y MS analítica y las fracciones relevantes se combinaron y liofilizaron. El producto final se caracterizó mediante HPLC y MS.

Los compuestos sintetizados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1.

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Síntesis del compuesto n.° 9

La síntesis de péptidos en fase sólida se realizó en un sintetizador de péptidos CEM Liberty usando química Fmoc estándar. Antes de usarla, la resina TentaGel S Ram S (1,05 g; 0,23 mmol/g) se hinchó en d Mf (10 ml) y se transfirió entre el tubo y el recipiente de reacción usando DCM y DMF.

Acoplamiento

A la resina se la añadió un aminoácido protegido con Fmoc en DMF/DCM (2: 1; 0,2 M; 5 ml) en una unidad de microondas CEM Discover junto con COMU/DMF (0,5 M; 2 ml) y DIPEA-DMF/Dc M (2: 1) (2,0 M; 1 ml). La mezcla de acoplamiento se calentó a 75 °C durante 5 min mientras se burbujeaba nitrógeno a través de la mezcla. Después, la resina se lavó con DMF (4 x 10 ml). Se utilizó pseudoprolina Fmoc-Tyr(OtBu)-Ser(Psi Me,Me)-OH para el recuento de los aminoácidos número 29 y 30 desde el extremo C. Para el acoplamiento ortogonal, se incorporó Lys17 como Fmoc-Lys(Dde)-OH. Los primeros 9 aminoácidos y el aminoácido número 24 (contando desde el extremo C) estaban doblemente acoplados, lo que significa que el bloque de construcción se acopló dos veces antes de la desprotección. En el extremo N, se incorporó Boc-Tyr(tBu)-OH como el bloque de construcción final.

Desprotección

Para la desprotección inicial, a la resina se añadió piperidina/DMF (20%; 10 ml) y la mezcla se calentó con un microondas (30 seg; 40 °C). El recipiente de reacción se drenó y se añadió una segunda porción de piperidina/DMF (20 %; 10 ml) y de nuevo se calentó (75 °C; 3 min.). Después, la resina se lavó con DMF (6 x 10 ml).

Acilación de la cadena lateral

Mientras el péptido todavía estaba unido a la resina, el grupo protector de la cadena lateral ortogonal se escindió selectivamente usando hidrato de hidrazina recién preparado (2-4 %) en NMP durante 2 x 15 min. La cadena lateral de lisina no protegida se acopló primero con Fmoc-Glu-OtBu y con los dos bloques de construcción de Peg3 usando condiciones estándar de acoplamiento y desprotección como se la explicado anteriormente. Por último, el resto lipófilo se incorporó como un éster mono-terc-butílico del ácido 19-carboxi-nonadecanoico usando de nuevo condiciones de acoplamiento estándar.

Escisión

La resina se lavó con EtOH (3 x 10 ml) y Et2O (3 x 10 ml) y se secó a temperatura ambiente (t.a.) hasta alcanzar un peso constante. El péptido crudo se escindió de la resina mediante tratamiento con TFA/TIS/H2O (95/2,5/2,5; 60 ml, 2 h; t.a.). La mayor parte del TFA se eliminó a presión reducida y el péptido crudo se precipitó y se lavó tres veces con éter dietílico y se secó a temperatura ambiente hasta alcanzar un peso constante.

Purificación mediante HPLC del péptido crudo

En primer lugar, el péptido crudo se purificó a partir del 30 % mediante HPLC preparativa de fase inversa usando una bomba Gilson 331 con un recolector de fracciones Gilson GX281 dotada de una columna C-18 110A de 5 p Gemini NX de 10x250 mm y se procesó a 47 ml/min con un gradiente de tampón A (TFA al 0,1 %, ac.) y tampón B (TFA al 0,1 %, MeCN al 90 %, ac.). Las fracciones se analizaron mediante HPLC y MS analítica y las fracciones relevantes se combinaron y liofilizaron. Se realizó una segunda purificación usando el mismo método para obtener el producto purificado al 96 % (53 mg) caracterizado mediante HPLC y MS. Masa monoisotópica calculada = 5025,54 encontrada 5025,72.

Ejemplo 2

Ensayo de actividad del receptor del GIP humano (GIP R)

Los efectos in vitro de los conjugados peptídicos de la invención se evaluaron midiendo la inducción de AMPc después de la estimulación del receptor respectivo por GIP o análogos de estos, como se indica en la invención, usando el kit de AMPc AlphaSceen® de Perkin-Elmer de acuerdo con las instrucciones. Resumiendo, células HEK293 que expresaban el GIP R humano (líneas celulares estables generadas mediante transfección del ADNc del GIP R humano y selección de clones estables) se sembraron a 30.000 células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos recubiertas con poli-L-lisina al 0,01 %, y se hicieron crecer durante 1 día en cultivo en 200 |jl de medio de crecimiento (DMEM, FCS al 10 %, Penicilina (100 Ul/ml), Estreptomicina (100 jg/ml)). El día del análisis, se eliminó el medio de crecimiento y las células se lavaron una vez con 150 j l de tampón de Tyrode (sales de Tyrode (9,6 g/l), HEPES 10 mM, pH 7,4). Después, las células se incubaron durante 15 min a 37 °C en 100 j l de tampón de ensayo (caseína tratada con álcali al 0,1 % p/v e IBMX 100 jM en tampón de Tyrode) que contenía concentraciones en aumento de compuestos de control y de ensayo. Se eliminó el tampón de ensayo y las células se sometieron a lisis en 80 j l de tampón de lisis (BSA al 0,1 % p/v, He PES 5 mM, Tween-20 al 0,3 % v/v) por pocillo. Desde cada pocillo, se transfirieron 10 j l de células lisadas a una placa de 384 pocillos y se mezclaron con 15 j l de mezcla de perlas (1 Unidad/15 j l de perlas aceptoras de anti AMPc, 1 Unidad/15 j l de perlas donadoras y 1 U/15 j l de AMPc biotinilado en tampón de ensayo). Antes de realizar las mediciones usando un lector de placas Envision™ (Perkin-Elmer), las placas se mezclaron y se incubaron en la oscuridad durante una hora a temperatura ambiente.

Los resultados se transformaron en concentraciones de AMPc usando una curva estándar de AMPc preparada en tampón KRBH que contenía DMSO al 0,1 % (v/v). Las curvas de AMPc resultantes se representaron gráficamente como concentraciones absolutas de AMPc (nM) sobre log (concentración del compuesto de prueba) y se analizaron usando el programa de ajuste de curvas XLfit.

Los parámetros calculados para describir tanto la fuerza como la actividad agonista de cada compuesto de prueba sobre los receptores fueron:

CE50, una concentración que da como resultado una elevación semimáxima de los niveles de AMPc, reflejando la fuerza del compuesto de prueba. Los resultados se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2: V l r r m i E l m n l IP-R n m r i n n l i e control.

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Ejemplo 3

Ensayos de actividad en el receptor del GIP humano (GIP R) y en el receptor del GLP-1 humano (GLP-1R)

Los efectos in vitro de los conjugados peptídicos de la invención se evaluaron midiendo la inducción de AMPc después de la estimulación del receptor respectivo usando el kit de AMPc AlphaScreen® de Perkin-Elmer de acuerdo con las instrucciones. Resumiendo, células HEK293 que expresaban el GIP R o el GLP-1 R (líneas celulares estables generadas mediante transfección del vector de expresión que contiene el ADNc del receptor en cuestión y selección de clones estables) se sembraron a 30.000 células/pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos recubiertas con poli-L-lisina al 0,01 %, y se hicieron crecer durante 1 día en cultivo en cultivo en 200 pl de medio de crecimiento (DMEM, FCS al 10 %, Penicilina (100 Ul/ml), Estreptomicina (100 pg/ml)). El día del análisis, se eliminó el medio de crecimiento y las células se lavaron una vez con 150 pl de tampón de Tyrode (sales de Tyrode (9,6 g/l), HEPES 10 mM, pH 7,4). Después, las células se incubaron durante 15 min a 37 °C en 100 pl de tampón de ensayo (caseína tratada con álcali al 0,05% p/v e IBMX 100 pM en tampón de Tyrode) que contenía concentraciones en aumento de compuestos de control y de ensayo. Se eliminó el tampón de ensayo y las células se sometieron a lisis en 80 pl de tampón de lisis (BSA al 0,1 % p/v, HEPES 5 mM, Tween-20 al 0,3% v/v) por pocillo. Desde cada pocillo, se transfirieron 10 pl de células lisadas a una placa de 384 pocillos y se mezclaron con 15 pl de mezcla de perlas (1 Unidad/15 pl de perlas aceptoras de anti AMPc, 1 Unidad/15 pl de perlas donadoras y 1 U/15 pl de AMPc biotinilado en tampón de ensayo). Antes de realizar las mediciones usando un lector de placas Envision™ (Perkin-Elmer), las placas se mezclaron y se incubaron en la oscuridad durante una hora a temperatura ambiente.

La respuesta de AMPc se normalizó en relación con un control positivo y negativo (agonista de referencia (GIP humano 0,1 nM o Exendina-4 1 nM) y tampón de ensayo, respectivamente) para calcular la CE50 y la respuesta máxima a partir de la curva de respuesta a la concentración usando un modelo de regresión no lineal logístico de 4 parámetros (L4P) para el ajuste de la curva.

Los valores de CE50, una concentración que da como resultado una elevación semimáxima de los niveles de AMPc, que reflejan las fuerzas de los compuestos agonistas de prueba, se resumen en la Tabla 2a.

Tabla 2a: Valores promedio de CE⁵⁰de los compuestos en comparación con los péptidos de control. NP = No Probado SA = Sin Actividad

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Ejemplo 4

Farmacocinética de los compuestos seleccionados en ratones

Método

Ratones C57BL/6J (macho con un peso corporal de aproximadamente 25 g) recibieron una sola embolada subcutánea (s.c.) o una sola embolada intravenosa (i.v.) de cada péptido a analizar.

Después de la administración s.c. de los compuestos seleccionados (50, 100 o 200 nmol/kg), se extrajeron muestras de sangre en 8 (ocho) puntos temporales hasta 96 horas posdosis. Después de la administración i.v. de los compuestos seleccionados (50, 100 o 200 nmol/kg), se extrajeron muestras de sangre en 8 (ocho) puntos temporales hasta 72 horas posdosis. Las muestras de sangre se extrajeron mediante sangrado sublingual. El vehículo de dosificación fue un tampón fosfato que contenía manitol (pH 7,5).

En cada momento del muestreo, se extrajeron muestras de dos ratones, es decir, se incluyeron 16 ratones para cada compuesto y cada vía de administración. Los ratones se sacrificaron inmediatamente después del muestreo de sangre mediante luxación cervical. Las muestras de plasma se analizaron después de la extracción en fase sólida (SPE, solid phase extraction) o la precipitación de proteínas seguida de espectrometría de masas y cromatografía líquida (LC-MS/MS, liquid chromatography mass spectrometry). Las concentraciones plasmáticas medias se usaron para el cálculo de los parámetros farmacocinéticos utilizando la estrategia no compartimental en Phoenix WinNonlin 6.3. La semivida (T1^ ) de eliminación terminal plasmática se determinó como ln(2)/Az donde Az es la magnitud de la pendiente de la regresión lineal logarítmica del perfil de concentración logarítmica frente al tiempo durante la fase terminal. La biodisponibilidad se determinó como ABC inf (s.c.) / ABCinf (i.v.) x 100, donde ABCinf es el área bajo la curva de la concentración plasmática - curva temporal extrapolada al infinito (ABCinf = ABCúltima Cúltima/Az, donde Cúltima es la última concentración plasmática observada). Tmáx es el tiempo posdosis donde se observó la concentración plasmática máxima. Los resultados se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3. Semivida de eliminación terminal (h) y biodisponibilidad en ratones después de la administración s.c. e i.v.

de los com uestos seleccionados.

continuación

Ejemplo 5

OGTT (Prueba de tolerancia oral a la glucosa) en ratones normales.

Ratones macho C57BL/6J (Charles River, Alemania) se mantuvieron con pienso normal (Altromin 1324, Brogaarden A/S, Gentofte, Dinamarca) y agua de calidad doméstica con ácido cítrico añadido a pH de ~ 3,6. Los animales se instalaron en grupos de n = 3 en una sala con luz, temperatura y humedad controladas (ciclo de luz-oscuridad 12:12 h, con las luces encendidas de 06.00 a 18.00 h; 21 ± 1 °C; humedad relativa del 50-80 %). Antes de realizar la OGTT, ratones de 10-12 semanas de vida, se sometieron a un periodo de ayuno de 5 horas. Por vía subcutánea (s.c.) se administraron agonistas del receptor del GIP (3-300 nmol/kg), el análogo del GLP-1, liraglutida (10 nmol/kg) y vehículo (5 ml/kg), 4 horas antes de la alimentación por sonda oral de glucosa (t = 0 min; 2 g/kg; 5 ml/kg). Para medir la glucosa sanguínea, se tomaron muestras de sangre de la vena de la cola en el momento t = 0 (antes de la administración de glucosa), 15, 30, 60 y 120 min. En la Figura 1 (A - D) y 2 (A - E) se muestran los resultados (niveles de glucosa sanguínea y área bajo las curvas (ABC) de la glucosa sanguínea. Los datos son medias ± EEM; n = 6) de 2 experimentos.

Los análisis estadísticos se realizaron usando la versión 5 de Graph Pad Prism. Las ABC de la glucosa sanguínea se compararon usando ANOVA unidireccional seguido de pruebas de comparación múltiple de Dunnett frente al grupo tratado con vehículo. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativas a un valor de p < 0,05. Diferencias estadísticas frente a vehículo: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001.

Ejemplo 6

Efectos subprolongados del tratamiento conjunto del agonista del receptor del GIP y del agonista del receptor del GLP-1 sobre el peso corporal en ratones C57BL/6J con obesidad inducida por la dieta (DIO)

Durante aproximadamente 4 meses, se usaron ratones macho C57BL/6J (JAX) (Charles River, UK) que se alimentaron con una dieta rica en grasas (un 45 % de la energía total procedía de las grasas, D12451 Research Diet Inc.). Los animales se instalaron en grupos de n = 3 en una sala con luz, temperatura y humedad controladas (ciclo de luzoscuridad 12:12 h, con las luces encendidas de 07.00 a 19.00 h; 21 ± 2 °C; humedad relativa del 55 ± 20 %). Los ratones se instalaron individualmente dos semanas antes de comenzar la fase de simulación. Durante una semana, todos los ratones se trataron de manera simulada (inyección s.c. de vehículo una vez al día) para acostumbrarlos a la manipulación y a las inyecciones. Posteriormente, los ratones se clasificaron en grupos de tratamiento (n = 8-9) según su peso corporal. El peso corporal inicial promedio era de 39-40 gramos. A continuación, los animales se trataron una vez al día con dos inyecciones s.c. distintas (3 ml/kg de cada inyección) desde el día 1 al día 22. La primera inyección fue con vehículo 1 (tampón de fosfato 25 mM, cloruro de sodio 125 mM, pH 7,4) o con el análogo del GLP-1, liraglutida (20 nmol/kg). La segunda inyección fue con vehículo 2 (fosfato 25 mM, D-manitol 205 mM, pH 7,5) o con agonista del GIP (3 y 30 nmol/kg). El agonista del GIP solo se dosificó cada tercer día del estudio (comenzando el día 1). Los días restantes, el agonista del GIP se reemplazó por vehículo 2. Las inyecciones diarias se administraron por la mañana (de 9.00 a 10.00). El peso corporal se determinó diariamente durante todo el estudio. En la Figura 3 se muestran los cambios de peso corporal durante el estudio (delta A = peso corporal en cada día de estudio - peso corporal el día 1. Los datos son medias ± EEM.

Los análisis estadísticos se realizaron usando la versión 5 de Graph Pad Prism. El cambio de peso corporal de los ratones tratados con liraglutida se comparó con el de los ratones a los que se les administró conjuntamente liraglutida y agonista del GIP mediante ANOVA bidireccional seguido de pruebas posteriores de Bonferroni. Un valor de p<0,05 se consideró estadísticamente significativo. El cambio de peso corporal de los ratones de control tratados con vehículo se comparó con el de los ratones tratados con compuesto mediante ANOVA bidireccional seguido de pruebas posteriores de Bonferroni; **p<0,001 frente a vehículo. En la Figura 3 se muestran las diferencias estadísticas frente a vehículo del día 22.

Ejemplo 7

Efectos subprolongados del tratamiento conjunto de los agonistas del receptor del GIP y del agonista del receptor del GLP-1 sobre el peso corporal en ratones C57BL/6J con obesidad inducida por la dieta (DIO)

Durante aproximadamente 5 meses, se usaron ratones macho C57BL/6J (Charles River, Alemania) que se alimentaron con una dieta rica en grasas (un 60 % de la energía total procedía de las grasas, 58Y1 - 58126 purificado para roedores DIO de TestDiet). Los animales se instalaron en grupos de n = 3 en una sala con luz, temperatura y humedad controladas (ciclo de luz-oscuridad 12:12 h, con las luces encendidas de 06.00 a 18.00 h; 21 ± 1 °C; humedad relativa del 65 ± 15 %). Durante una semana, todos los ratones se trataron de manera simulada (inyección s.c. de vehículo una vez al día) para acostumbrarlos a la manipulación y a las inyecciones. Posteriormente, los ratones se clasificaron en grupos de tratamiento (n = 9) según su peso corporal. El peso corporal inicial promedio era de 40-41 gramos. A continuación, los animales se trataron una vez al día con dos inyecciones s.c. distintas (5 ml/kg de cada inyección) desde el día 0 al día 27. La primera inyección fue con vehículo 1 (tampón de fosfato 25 mM, cloruro de sodio 125 mM, pH 7,4) o con el análogo del GLP-1, liraglutida (20 nmol/kg). La segunda inyección fue con vehículo 2 (fosfato 25 mM, D-manitol 205 mM, pH 7,5) o con agonista del GIP (30 y/o 300 nmol/kg). El agonista del GIP solo se dosificó cada tercer día del estudio (a partir del día 0). Los días restantes, el agonista del GIP se reemplazó por vehículo 2. Las inyecciones diarias se administraron por la mañana (de 9.00 a 10.00). El peso corporal se determinó diariamente durante todo el estudio. En la Figura 4 A (Compuesto 10 y 12), B (Compuesto 17), C (Compuesto 18), D (Compuesto 35) y E (Compuesto 41) se muestran los cambios de peso corporal durante el estudio (delta A peso corporal = peso corporal en cada día de estudio - peso corporal el día 0. Los datos son medias ± EEM).

Los análisis estadísticos se realizaron usando la versión 5 de Graph Pad Prism. El cambio de peso corporal de los ratones tratados con liraglutida, se comparó con el de los ratones a los que se les administró conjuntamente liraglutida y agonista del GIP mediante ANOVA bidireccional seguido de pruebas posteriores de Bonferroni. Un valor de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo (ilustrado con líneas debajo de las curvas de peso corporal). El cambio de peso corporal de los ratones de control tratados con vehículo se comparó con el de los ratones tratados con compuesto mediante ANOVA bidireccional seguido de pruebas posteriores de Bonferroni; **p<0,001 frente a vehículo. Se muestran las diferencias estadísticas frente a vehículo del día 27 (Figura 4 A-E).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un análogo del GIP representado por la Fórmula general I:

X21-Phe-X23-X24-X25-Leu-X27-X28-X29-Y1-Y2-R2 (I)

en la que

R1 es H-, Ac o pGlu;

X2 es Aib, Ala, D-Ala, Gly, Ser, N-Me-Ser, Ac3c, Ac4c o Ac5c;

X10 es Tyr, Leu o Ser;

X11 es Ser o Leu;

X12 es Lys, ^ o Ile;

X15 es Asp o Glu;

X16 es Ser, Glu, Lys o ^ ;

X17 es Ile, Lys, Gln, Arg o ^ ;

X18 es His, Arg o Ala;

X19 es Gln, Lys, Ala o Glu;

X20 es Gln, Lys, Ala, His o Arg;

X21 es Ala, Leu, Asp o Glu;

X23 es Val o Ile;

X24 es Asn o Glu;

X25 es Tyr o Trp;

X27 es Leu, Glu, Ser, Lys o Val;

X28 es Ala, Ser o Arg;

X29 es Aib, Gly, Ala, Gln, Thr, Ser o Lys o está ausente;

Y2 es ^ o está ausente;

R2 es -NH²u -OH;

en donde el análogo del GIP contiene un único residuo ^ ;

y en donde el análogo del GIP tiene actividad agonista en el receptor del GIP;

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

2. El análogo del GIP, la sal o el solvato según la reivindicación 1, que comprenden uno(a) de los siguientes residuos o combinaciones de residuos:

Aib2, Asp15, Lys20;

Aib2, Asp15, Arg20;

Aib2, Asp15, Arg20, Ile23;

Aib2, Ile12, Asp15, Arg20, Ile23, Glu24;

Ile12, Asp15, Ile23;

Ile12, Asp15, Ile23, Glu24;

Ile12, Asp15, Ala21, Ile23;

Aib2, Ala21, Ile23, Glu24;

Aib2, Asp15, Ile23;

Aib2, Asp15, Arg20, Ile23, Gln29;

Aib2, Asp15, Arg20, Gly29;

Aib2, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Aib2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

DAla2, Asp15, Ile23;

DAla2, Asp15, Ile23, Ala28;

Aib2, Asp15, Ile17, Lys20, Ala28;

Asp15, Ile23, Glu24;

N-Me-Ser2, Asp15, Lys20;

N-Me-Ser2, Asp15, Arg20;

N-Me-Ser2, Asp15, Arg20, Ile23;

N-Me-Ser2, Ile12, Asp15, Arg20, Ile23, Glu24;

N-Me-Ser2, Ala21, Ile23, Glu24;

N-Me-Ser2, Asp15, Ile23;

N-Me-Ser2, Asp15, Arg20, Ile23, Gln29;

N-Me-Ser2, Asp15, Arg20, Gly29;

N-Me-Ser2, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

N-Me-Ser2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

N-Me-Ser2, Asp15, Ile23;

N-Me-Ser2, Asp15, Ile23, Ala28;

Ac3c2, Asp15, Lys20;

Ac3c2, Asp15, Arg20;

Ac3c2, Asp15, Arg20, Ile23;

Ac3c2, Ile12, Asp15, Arg20, Ile23, Glu24;

Ac3c2, Ala21, Ile23, Glu24;

Ac3c2, Asp15, Ile23;

Ac3c2, Asp15, Arg20, Ile23, Gln29;

Ac3c2, Asp15, Arg20, Gly29;

Ac3c2, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Ac3c2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Ac3c2, Asp15, Ile23;

Ac3c2, Asp15, Ile23, Ala28,

Ac4c2, Asp15, Lys20;

Ac4c2, Asp15, Arg20;

Ac4c2, Asp15, Arg20, Ile23;

Ac4c2, Ile12, Asp15, Arg20, Ile23, Glu24;

Ac4c2, Ala21, Ile23, Glu24;

Ac4c2, Asp15, Ile23;

Ac4c2, Asp15, Arg20, Ile23, Gln29;

Ac4c2, Asp15, Arg20, Gly29;

Ac4c2, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Ac4c2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Ac4c2, Asp15, Ile23;

Ac4c2, Asp15, Ile23, Ala28,

Ac5c2, Asp15, Lys20;

Ac5c2, Asp15, Arg20;

Ac5c2, Asp15, Arg20, Ile23;

Ac5c2, Ile12, Asp15, Arg20, Ile23, Glu24;

Ac5c2, Ala21, Ile23, Glu24;

Ac5c2, Asp15, Ile23;

Ac5c2, Asp15, Arg20, Ile23, Gln29;

Ac5c2, Asp15, Arg20, Gly29;

Ac5c2, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Ac5c2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Ac5c2, Asp15, Ile23;

Ac5c2, Asp15, Ile23, Ala28.

3. El análogo del GIP según la reivindicación 1, representado por la Fórmula general II:

X21-Phe-X23-X24-X25-Leu-X27-X28-X29-Y1-Y2-R2 (II)

en la que

R1 es H-, Ac o pGlu;

X2 es Aib, Ala, D-Ala, Gly;

X12 es Lys, V o Ile;

X15 es Asp o Glu;

X16 es Ser, Glu, Lys o V;

X17 es Ile, Lys, Gln, Arg o V;

X18 es His, Arg o Ala;

X19 es Gln o Ala;

X20 es Gln, Lys, Ala, His o Arg;

X21 es Ala, Asp o Glu;

X23 es Ile o Val;

X24 es Asn o Glu;

X25 es Tyr o Trp;

X27 es Leu, Glu, Ser, Lys o Val;

X28 es Ala, Ser o Arg;

X29 es Aib, Gly, Ala, Gln, Thr, Ser o Lys o está ausente;

Y2 es ^ o está ausente;

R2 es -NH²u -OH;

en donde ^ es un residuo de Lys en donde la cadena lateral de dicho residuo de Lys está conjugada con un sustituyente lipófilo;

y en donde el análogo del GIP contiene un único residuo ^ ;

y en donde el análogo del GIP tiene actividad agonista en el receptor del GIP;

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

4. El análogo del GIP, la sal o el solvato según la reivindicación 3, que comprenden uno(a) de los siguientes residuos o combinaciones de residuos

Aib2, Lys12, Asp15, Lys20;

Aib2, Lys12, Asp15, Arg20;

Aib2, Asp15, Arg20;

Aib2, Ile12, Asp15, Arg20, Glu24;

Ile12, Asp15, Ile23;

Ile12, Asp15, Glu24;

Ile12, Asp15, Ala21;

Aib2, Lys12, Ala21, Glu24;

Aib2, Lys12, Asp15;

Aib2, Lys12, Asp15, Arg20, Gln29;

Aib2, Lys12, Asp15, Arg20, Gly29;

Aib2, Lys12, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Aib2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

DAla2, Asp15;

DAla2, Asp15, Ala28;

Aib2, Asp15, Ile17, Lys20, Ala28;

Asp15, Glu24;

Ala2, Lys12, Asp15, Lys20;

Ala2, Lys12, Asp15, Arg20;

Ala2, Asp15, Arg20;

Ala2, Ile12, Asp15, Arg20, Glu24;

Ala2, Ile12, Asp15, Ile23;

Ala2, Ile12, Asp15, Glu24;

Ala2, Ile12, Asp15, Ala21;

Ala2, Lys12, Ala21, Glu24;

Ala2, Lys12, Asp15;

Ala2, Lys12, Asp15, Arg20, Gln29;

Ala2, Lys12, Asp15, Arg20, Gly29;

Ala2, Lys12, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Ala2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Ala2, Asp15;

Ala2, Asp15, Ala28;

Ala2, Asp15, Ile17, Lys20, Ala28;

Gly2, Lys12, Asp15, Lys20;

Gly2, Lys12, Asp15, Arg20;

Gly2, Asp15, Arg20;

Gly2, Ile12, Asp15, Arg20, Glu24;

Gly2, Ile12, Asp15, Ile23;

Gly2, Ile12, Asp15, Glu24;

Gly2, Ile12, Asp15, Ala21;

Gly2, Lys12, Ala21, Glu24;

Gly2, Lys12, Asp15;

Gly2, Lys12, Asp15, Arg20, Gln29;

Gly2, Lys12, Asp15, Arg20, Gly29;

Gly2, Lys12, Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Gly2, Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Gly2, Asp15;

Gly2, Asp15, Ala28;

Gly2, Asp15, Ile17, Lys20, Ala28;

Gly2, Asp15, Glu24.

5. El análogo del GIP según la reivindicación 1, representado por la Fórmula general III:

R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-lle-Ser-Asp-Tyr-Ser-lle-Glu-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20

X21-Phe-Val-X24-X25-Leu-Leu-Ala-X29-Y1-Y2-R2 (III)

en la que

R1 es H-, Ac o pGlu;

X15 es Asp o Glu;

X16 es Lys o V;

X17 es Ile o V;

X18 es His o Ala,

X19 es Gln o Ala;

X20 es Gln, Lys o Arg;

X21 es Ala, Asp o Glu;

X24 es Asn o Glu;

X25 es Tyr o Trp,

X28 es Ala, Ser o Arg;

X29 es Gln o está ausente;

Y2 es V o está ausente;

R2 es -NH²u -OH;

en donde V es un residuo seleccionado independientemente de Lys, Arg, Orn y Cys y en donde la cadena lateral de dicho residuo está conjugada con un sustituyente lipófilo;

y en donde el análogo del GIP contiene un único residuo V;

y en donde el análogo del GIP tiene actividad agonista en el receptor del GIP;

o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

6. El análogo del GIP, la sal o el solvato según la reivindicación 5, que comprenden uno(a) de los siguientes residuos o combinaciones de residuos:

Asp15, Lys20;

Asp15, Arg20;

Asp15, Arg20, Glu24;

Asp15, Lys16;

Asp15, Lys16, Glu24;

Asp15, V16, Ala21;

Ala21, Glu24;

Asp15, Arg20, Gln29;

Asp15, Arg20, Gly29;

Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Asp15, Ala28;

Asp15, Ile17, Lys20, Ala28;

Asp15, Ile23, Glu24;

Asp15, V17, Lys20;

Asp15, V17, Arg20;

Asp15, V17, Arg20,

Asp15, V17, Arg20, Glu24;

Asp15, Lys16, V17;

Asp15, Lys16, V17, Glu24;

Asp15, V17, Ala21;

Ala21, V17, Glu24;

Asp15, Asp15, V17, Arg20, Gln29;

Asp15, V17, Arg20, Gly29;

Asp15, Ile17, Arg20, Gly29;

Asp15, Ile17, Lys20, Gly29;

Asp15; V17;

Asp15, V17, Ala28;

Asp15, Ile17, Lys20, Ala28;

Asp15, ^17, Ile23, Glu24.

7. El análogo del GIP, la sal o el solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde ^ es un residuo de Lys, Arg, Orn o Cys en el que la cadena lateral está conjugada con un sustituyente que tiene la fórmula -Z1 o -Z2-Z1.

8. El análogo del GIP, la sal o el solvato según la reivindicación 7, en donde:

(i) -Z1 es una cadena grasa que tiene, en un extremo, una conexión -X- con ^ o con Z2;

en donde -X-es un enlace, -CO-, -SO- o -SO²-;

y, opcionalmente, Z1 tiene un grupo polar al final de la cadena distal de la conexión -X-; comprendiendo dicho grupo polar un ácido carboxílico o un bioisóstero de ácido carboxílico, un ácido fosfónico, o un grupo de ácido sulfónico;

(ii) Z1 es un grupo de fórmula:

A-B-Alk-X-en donde

B es un enlace o un enlazador;

X es un enlace, acilo (-CO-), sulfinilo (-SO-) o sulfonilo (-SO²-); y

Alk es una cadena grasa que puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes;

(iii) Z1 es:

A-B-alquilenoC^16-20-(CO)- en donde A es H o -COOH y B es un enlace, por ejemplo:

17-carboxi-heptadecanoil

HOOC-(CH2)16-(CO)-;

19-carboxi-nonadecanoil

HOOC-(CH2)18-(CO)-;

Octadecanoil H³C-(Ch ²)¹⁶-(CO)-; o

Eicosanoil H³C-(CH²)¹⁸-(CO)-; y/o

(iv) Z2 es un espaciador unido en un extremo mediante Y, que es un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en el otro extremo mediante X, que es un enlace o un acilo (-CO-), sulfinilo (-SO-), sulfonilo (-SO²-) o está ausente. 9. Un análogo del GIP, la sal o el solvato según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde -Z1- Z2 es:

(i) [17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3

(ii) [17-carboxi-heptadecanoil]-isoGlu

(iii) Octadecanoil-isoGlu-Peg3-Peg3

(iv) Eicosanoil-isoGlu-Peg3-Peg3

(v) [19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3

(vii) Hexadecanoil-isoGlu

(viii) (19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3

10. El análogo del GIP, la sal o el solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tienen la secuencia: Y-Ait>-EGTFISDYSIELDK'*'HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELD'FIHQQDFVNWLIAQGPSSGAPPPS.

Y-Aib-EGTFISDYSIELEKVHQQDFVN\A1LAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS'V.

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS'F.

Y-Aib-EGTFISOYSlELDKIHQQDFVNWLLAQ't',

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKGVF;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK'VHQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS.

Y-Aib-EGTFlSOYSlELDK't'HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISOYSIELDK'+'AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS,

Y-Aib-EGTFISDYSIELEKVAAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS.

Y-Aib-EGTFISDYS1ELEK'VAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS.

Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS'V;

Y-Aib-EGTFISDYSJELEKIAQRAFVEWLLAQ'F

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK'VAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS'4'.

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPSK'V

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPSK'V;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPSKV;

Y-Aib-EGTFISDYS)ELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPSK>V

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPSK'V

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKH'IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS

Y-Aib-EGTFISOYSKVELOKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS 0

Y-DAIa-EGTFlSDYSlELDKlAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPSKH»

11. El análogo del GIP, la sal o el solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tienen la secuencia:

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K(Hexadecanoil-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K(Hexadecanoil-isoGlu)-IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K(Hexadecanoil-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ-K(Hexadecanoil-isoGlu);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKG-K(Hexadecanoil-isoGlu);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3); Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3); Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((l9-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS;

Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-DAIa-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-DAIa-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3);

Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS; Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS; o Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((l9-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS.

12. El análogo del GIP, la sal o el solvato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que son:

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K(Hexadecanoil-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH²;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K(Hexadecanoil-isoGlu)-IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH²;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K(Hexadecanoil-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH²;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K(Hexadecanoil-isoGlu)-NH²;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ-K(Hexadecanoil-isoGlu)-NH²;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKG-K(Hexadecanoil-isoGlu)-NH²;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQ-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH²;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH²;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)NH²;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH²;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS-NH²;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoilH(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-NH²;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYS-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-DAIa-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-DAIa-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-carboxi-nonadecanoil)-[(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-carboxi-nonadecanoil]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH²; o

H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-carboxi-nonadecanoilH(piperazín-1-il)-acetil]-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH².

13. Una composición farmacéutica que comprende un análogo del GIP según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, mezclados con un vehículo.

14. El análogo del GIP según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de tratamiento médico.

15. El análogo del GIP según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de un trastorno metabólico, en donde opcionalmente el trastorno metabólico es diabetes, un trastorno relacionado con la diabetes, obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad.

16. El análogo del GIP, la sal o el solvato, para su uso según la reivindicación 15, en donde el trastorno relacionado con la diabetes es resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, aumento de la glucosa en ayunas, hipoglucemia (por ejemplo, inducida por un tratamiento con insulina), prediabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, hipertensión y diabetes gestacional, dislipidemia, ateroesclerosis, arterioesclerosis, cardiopatía coronaria, arteriopatía periférica, ictus; o es una afección asociada a dislipidemia aterogénica, un trastorno de las grasas en sangre, presión arterial elevada, hipertensión, un estado protrombótico o un estado proinflamatorio u osteoporosis.

17. El análogo del GIP, la sal o el solvato, para su uso según la reivindicación 16, en donde el trastorno de las grasas en sangre es niveles altos de triglicéridos, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de colesterol LDL, acumulación de placa en las paredes de las arterias, o una combinación de los mismos.

18. El análogo del GIP, la sal o el solvato, para su uso según la reivindicación 15, en donde el trastorno relacionado con obesidad es inflamación ligada a obesidad, colecistopatía ligada a obesidad, apnea del sueño inducida por obesidad, dislipidemia aterogénica, trastornos de las grasas en sangre, presión arterial elevada, hipertensión, un estado protrombótico o un estado proinflamatorio o una combinación de los mismos.