JP6898231B6 - Gipアゴニスト化合物及び方法 - Google Patents
Gipアゴニスト化合物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6898231B6 JP6898231B6 JP2017522910A JP2017522910A JP6898231B6 JP 6898231 B6 JP6898231 B6 JP 6898231B6 JP 2017522910 A JP2017522910 A JP 2017522910A JP 2017522910 A JP2017522910 A JP 2017522910A JP 6898231 B6 JP6898231 B6 JP 6898231B6
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peg3
- aib
- carboxy
- isoglu
- nonadecanoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 69
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims description 126
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 claims description 126
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 47
- -1 (19-carboxy-nonadecanoyl)-[(piperazin-1-yl) -acetyl] Chemical class 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 40
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 40
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 39
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 39
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 36
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 31
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 31
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 30
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 29
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 21
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 19
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 9
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 5
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 claims description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 4
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 claims description 4
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000007406 plaque accumulation Effects 0.000 claims description 4
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 claims 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 47
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 38
- SNPQGCDJHZAVOB-SOMABOLJSA-N D-glucosyl-N-tetracosanoylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SNPQGCDJHZAVOB-SOMABOLJSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 29
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 29
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 28
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 28
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 26
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 24
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 21
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 19
- 101100505076 Caenorhabditis elegans gly-2 gene Proteins 0.000 description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 17
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 16
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 16
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 15
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 11
- 102000050325 human granulocyte inhibitory Human genes 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 9
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 9
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical group CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 8
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 7
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 5
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N pentadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 3
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 3
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical group NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 3
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000006419 Glucagon-Like Peptide Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010083749 Glucagon-Like Peptide Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 2
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N heptadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 2
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 2
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000012475 sodium chloride buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- IIYFAKIEWZDVMP-UHFFFAOYSA-N tridecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCC IIYFAKIEWZDVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- ZEQLLMOXFVKKCN-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 ZEQLLMOXFVKKCN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- JUCDAUSILDWYOA-UHFFFAOYSA-N 20-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-20-oxoicosanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JUCDAUSILDWYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000000575 Arteriosclerosis Obliterans Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 206010003504 Aspiration Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RJFFVAGYPXHKIN-UHFFFAOYSA-N CC(CN1CCN(C)CC1)=O Chemical compound CC(CN1CCN(C)CC1)=O RJFFVAGYPXHKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N Clebopride malate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC(O)=O.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CC[NH+](CC=2C=CC=CC=2)CC1 NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100039997 Gastric inhibitory polypeptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N Glycyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101100228914 Homo sapiens GIPR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- YUGGFBHRJGYYSP-JEFWXSHNSA-N OC(CC[C@@H](C(O)=O)NC(CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)=O)NCCOCCOCC(NCCOCCOCC=O)=O Chemical compound OC(CC[C@@H](C(O)=O)NC(CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)=O)NCCOCCOCC(NCCOCCOCC=O)=O YUGGFBHRJGYYSP-JEFWXSHNSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 1
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100353123 Rattus norvegicus Ppp1r15a gene Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical class O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043458 Thirst Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 description 1
- 102000008316 Type 4 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940014641 bydureon Drugs 0.000 description 1
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-URRANESESA-N exendin-4 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-URRANESESA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000035611 feeding Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEKANFGSDXODPD-UHFFFAOYSA-N glyphosate-isopropylammonium Chemical compound CC(C)N.OC(=O)CNCP(O)(O)=O ZEKANFGSDXODPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 229940102988 levemir Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 235000021542 oral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N sapienic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C/CCCCC(O)=O NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N squaric acid Chemical class OC1=C(O)C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940035447 tanzeum Drugs 0.000 description 1
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 1
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 1
- 235000021195 test diet Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 150000004669 very long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940007428 victoza Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
Description
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-X10-X11-X12-Glu-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-X25-Leu-X27-X28-X29-Y1-Y2-R2 (I)
により表されるGIP類似体
(式中、
R1は、H-、Ac又はpGluピログルタミン酸(pGlu;(S)-(-)-2-ピロリドン-5-カルボン酸)、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、およびトリフルオロアセチルであり,
X2は、Aib、Ala、D-Ala、Gly、Ser、N-Me-Ser、Ac3c、Ac4c又はAc5cであり;
X10は、Tyr、Leu又はSerであり;
X11は、Ser又はLeuであり;
X12は、Lys、Ψ又はIleであり;
X15は、Asp又はGluであり;
X16は、Ser、Glu、Lys又はΨであり;
X17は、Ile、Lys、Gln、Arg又はΨであり;
X18は、His、Arg又はAlaであり;
X19は、Gln、Lys、Ala又はGluであり;
X20は、Gln、Lys、Ala、His又はArgであり;
X21は、Ala、Leu、Asp又はGluであり;
X23は、Val又はIleであり;
X24は、Asn又はGluであり;
X25は、Tyr又はTrpであり;
X27は、Leu、Glu、Ser、Lys又はValであり;
X28は、Ala、Ser又はArgであり;
X29は、Aib、Gly、Ala、Gln、Thr、Ser又はLys又は非存在であり;
Y1は、Lys-Gly、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln、又は非存在であり;
Y2は、Ψ又は非存在であり;
R2は、-NH2又は-OHであり;
ここで、Ψは、独立にLys、Arg、Orn、およびCysから選択される残基であり、かつ、前記残基の側鎖は、親油性置換基に結合しており;
前記GIP類似体は、1つ又は唯一の残基Ψを含む)、
あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を提供する。
Aib2、Asp15、Lys20;
Aib2、Asp15、Arg20;
Aib2、Asp15、Arg20、Ile23;
Aib2、Ile12、Asp15、Arg20、Ile23、Glu24;
Ile12、Asp15、Ile23;
Ile12、Asp15、Ile23、Glu24;
Ile12、Asp15、Ala21、Ile23;
Aib2、Ala21、Ile23、Glu24;
Aib2、Asp15、Ile23;
Aib2、Asp15、Arg20、Ile23、Gln29;
Aib2、Asp15、Arg20、Gly29;
Aib2、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29;
Aib2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29;
DAla2、Asp15、Ile23;
DAla2、Asp15、Ile23、Ala28;
Aib2、Asp15、Ile17、Lys20、Ala28;
Asp15、Ile23、Glu24;
N-Me-Ser2、Asp15、Lys20;
N-Me-Ser2、Asp15、Arg20;
N-Me-Ser2、Asp15、Arg20、Ile23;
N-Me-Ser2、Ile12、Asp15、Arg20、Ile23、Glu24;
N-Me-Ser2、Ala21、Ile23、Glu24;
N-Me-Ser2、Asp15、Ile23;
N-Me-Ser2、Asp15、Arg20、Ile23、Gln29;
N-Me-Ser2、Asp15、Arg20、Gly29;
N-Me-Ser2、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29;
N-Me-Ser2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29;
N-Me-Ser2、Asp15、Ile23;
N-Me-Ser2、Asp15、Ile23、Ala28;
Ac3c2、Asp15、Lys20;
Ac3c2、Asp15、Arg20;
Ac3c2、Asp15、Arg20、Ile23;
Ac3c2、Ile12、Asp15、Arg20、Ile23、Glu24;
Ac3c2、Ala21、Ile23、Glu24;
Ac3c2、Asp15、Ile23;
Ac3c2、Asp15、Arg20、Ile23、Gln29;
Ac3c2、Asp15、Arg20、Gly29;
Ac3c2、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29;
Ac3c2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29;
Ac3c2、Asp15、Ile23;
Ac3c2、Asp15、Ile23、Ala28;
Ac4c2、Asp15、Lys20;
Ac4c2、Asp15、Arg20;
Ac4c2、Asp15、Arg20、Ile23;
Ac4c2、Ile12、Asp15、Arg20、Ile23、Glu24;
Ac4c2、Ala21、Ile23、Glu24;
Ac4c2、Asp15、Ile23;
Ac4c2、Asp15、Arg20、Ile23、Gln29;
Ac4c2、Asp15、Arg20、Gly29;
Ac4c2、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29;
Ac4c2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29;
Ac4c2、Asp15、Ile23;
Ac4c2、Asp15、Ile23、Ala28;
Ac5c2、Asp15、Lys20;
Ac5c2、Asp15、Arg20;
Ac5c2、Asp15、Arg20、Ile23;
Ac5c2、Ile12、Asp15、Arg20、Ile23、Glu24;
Ac5c2、Ala21、Ile23、Glu24;
Ac5c2、Asp15、Ile23;
Ac5c2、Asp15、Arg20、Ile23、Gln29;
Ac5c2、Asp15、Arg20、Gly29;
Ac5c2、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29;
Ac5c2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29;
Ac5c2、Asp15、Ile23;又は、
Ac5c2、Asp15、Ile23、Ala28。
R1-Tyr-X2-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Glu-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-X23-X24-X25-Leu-X27-X28-X29-Y1-Y2-R2 (II)
により表されるGIP類似体
(式中、
R1は、H-、Ac又はpGluであり;
X2は、Aib、Ala、D-Ala又はGlyであり;
X12は、Lys、Ψ又はIleであり;
X15は、Asp又はGluであり;
X16は、Ser、Glu、Lys又はΨであり;
X17は、Ile、Lys、Gln、Arg又はΨであり;
X18は、His、Arg又はAlaであり;
X19は、Gln又はAlaであり;
X20は、Gln、Lys、Ala、His又はArgであり;
X21は、Ala、Asp又はGluであり;
X23は、Ile又はValであり;
X24は、Asn又はGluであり;
X25は、Tyr又はTrpであり;
X27は、Leu、Glu、Ser、Lys又はValであり;
X28は、Ala、Ser又はArgであり;
X29は、Aib、Gly、Ala、Gln、Thr、Ser又はLys又は非存在であり;
Y1は、Lys-Gly、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln、又は非存在であり;
Y2は、Ψ又は非存在であり;
R2は、-NH2又は-OHであり;
ここで、ΨはLys残基であり、かつ、前記Lys残基の側鎖は、親油性置換基に結合しており;
前記GIP類似体は、1つ又は唯一の残基Ψを含む)、
あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を提供する。
Aib2、Lys12、Asp15、Lys20;
Aib2、Lys12、Asp15、Arg20;
Aib2、Asp15、Arg20;
Aib2、Ile12、Asp15、Arg20、Glu24;
Ile12、Asp15、Ile23;
Ile12、Asp15、Glu24;
Ile12、Asp15、Ala21;
Aib2、Lys12、Ala21、Glu24;
Aib2、Lys12、Asp15;
Aib2、Lys12、Asp15、Arg20、Gln29;
Aib2、Lys12、Asp15、Arg20、Gly29;
Aib2、Lys12、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29;
Aib2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29;
DAla2、Asp15;
DAla2、Asp15、Ala28;
Aib2、Asp15、Ile17、Lys20、Ala28;
Asp15、Glu24;
Ala2、Lys12、Asp15、Lys20;
Ala2、Lys12、Asp15、Arg20;
Ala2、Asp15、Arg20;
Ala2、Ile12、Asp15、Arg20、Glu24;
Ala2、Ile12、Asp15、Ile23;
Ala2、Ile12、Asp15、Glu24;
Ala2、Ile12、Asp15、Ala21;
Ala2、Lys12、Ala21、Glu24;
Ala2、Lys12、Asp15;
Ala2、Lys12、Asp15、Arg20、Gln29;
Ala2、Lys12、Asp15、Arg20、Gly29;
Ala2、Lys12、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29;
Ala2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29;
Ala2、Asp15;
Ala2、Asp15、Ala28;
Ala2、Asp15、Ile17、Lys20、Ala28;
Gly2、Lys12、Asp15、Lys20;
Gly2、Lys12、Asp15、Arg20;
Gly2、Asp15、Arg20;
Gly2、Ile12、Asp15、Arg20、Glu24;
Gly2、Ile12、Asp15、Ile23;
Gly2、Ile12、Asp15、Glu24;
Gly2、Ile12、Asp15、Ala21;
Gly2、Lys12、Ala21、Glu24;
Gly2、Lys12、Asp15;
Gly2、Lys12、Asp15、Arg20、Gln29;
Gly2、Lys12、Asp15、Arg20、Gly29;
Gly2、Lys12、Asp15、Ile17、Arg20、Gly29;
Gly2、Asp15、Ile17、Lys20、Gly29;
Gly2、Asp15;
Gly2、Asp15、Ala28;
Gly2、Asp15、Ile17、Lys20、Ala28;又は、
Gly2、Asp15、Glu24。
R1-Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Glu-Leu-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-Phe-Val-X24-X25-Leu-Leu-Ala-X29-Y1-Y2-R2 (III)
により表されるGIP類似体
(式中、
R1は、H-、Ac又はpGluであり;
X15は、Asp又はGluであり;
X16は、Lys又はΨであり;
X17は、Ile又はΨであり;
X18は、His又はAlaであり;
X19は、Gln又はAlaであり;
X20は、Gln、Lys又はArgであり;
X21は、Ala、Asp又はGluであり;
X24は、Asn又はGluであり;
X25は、Tyr又はTrpであり;
X28は、Ala、Ser又はArgであり;
X29は、Gln又は非存在であり;
Y1は、Lys-Gly、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser、Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser、Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln、又は非存在であり;
Y2は、Ψ又は非存在であり;
R2は、-NH2又は-OHであり;
ここで、Ψは、独立にLys、Arg、Orn、およびCysから選択される残基であり、かつ、前記残基の側鎖は、親油性置換基に結合しており;
前記GIP類似体は、1つ又は唯一の残基Ψを含む)、
あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を提供する。
Asp15、Lys20;
Asp15、Arg20;
Asp15、Arg20、Glu24;
Asp15、Lys16;
Asp15、Lys16、Glu24;
Asp15、Ψ16、Ala21;
Ala21、Glu24;
Asp15、Arg20、Gln29;
Asp15、Arg20、Gly29;
Asp15、Ile17、Arg20、Gly29;
Asp15、Ile17、Lys20、Gly29;
Asp15、Ala28;
Asp15、Ile17、Lys20、Ala28;
Asp15、Ile23、Glu24;
Asp15、Ψ17、Lys20;
Asp15、Ψ17、Arg20;
Asp15、Ψ17、Arg20
Asp15、Ψ17、Arg20、Glu24;
Asp15、Lys16、Ψ17;
Asp15、Lys16、Ψ17、Glu24;
Asp15、Ψ17、Ala21;
Ala21、Ψ17、Glu24;
Asp15、Asp15、Ψ17、Arg20、Gln29;
Asp15、Ψ17、Arg20、Gly29;
Asp15、Ile17、Arg20、Gly29;
Asp15、Ile17、Lys20、Gly29;
Asp15;Ψ17;
Asp15、Ψ17、Ala28;
Asp15、Ile17、Lys20、Ala28;又は、
Asp15、Ψ17、Ile23、Glu24。
(式中、R1およびR2は上で定義した通りであり、Zは以下の配列を有する:
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDΨIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEKΨHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPSΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPSΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKGΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨHQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEKΨAAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPSΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPSΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPSKΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPSKΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPSKΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPSKΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPSKΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQDFINWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKΨIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSKΨELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFISDYSIELDKKΨAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPSKΨ;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS;又は、
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKKΨAAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS)
を有してもよい。
(式中、R1およびR2は上で定義した通りであり、Zは以下の配列を有する:
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K(ヘキサデカノイル-isoGlu);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ-K(ヘキサデカノイル-isoGlu);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKG-K(ヘキサデカノイル-isoGlu);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQ-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-;
Y-Aib-EGTFISDYS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;又は、
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS)
を有してもよい。
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物1);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物2);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物3);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物4);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-NH2(化合物5);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-NH2(化合物6);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKG-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-NH2(化合物7);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物8);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物9);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物10);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物11);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物12);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物13);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQ-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物14);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-NH2(化合物15);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物16);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物17);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物18);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物19);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物20);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2(化合物21);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2(化合物22);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物23);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物24);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物25);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-NH2(化合物26);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物27);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2(化合物28);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS-NH2(化合物29);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS-NH2(化合物30);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAGPSSGAPPPS-NH2(化合物31);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-NH2(化合物32);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-NH2(化合物33);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物34);
H-Y-Aib-EGTFISDYS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物35);
H-Y-DAla-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物36);
H-Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-NH2(化合物37);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物38);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物39);
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物40);又は
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2(化合物41)。
特段の指定のない限り、以下の定義は、特定の用語について設けられ、上述の説明においても用いられる。
本発明の化合物は、残基Ψ、つまり、側鎖が親油性置換基に結合したLys、Arg、OrnおよびCysから選択される残基を含む。
(式中、
-X-は、結合(bond)、-CO-、-SO-、又は-SO2-であり;
場合により、Z1は、連結-X-から遠位の鎖の末端において極性基を有し;
前記極性基は、カルボン酸、又はカルボン酸生物同配体、ホスホン酸、又はスルホン酸基を含み;
存在する場合、-Z2-は、Z1をΨに連結する下記式のスペーサである:
各Yは、独立に、-NH、-NR、-S、又は-Oであり(式中、Rは、アルキルもしくは保護基であるか又はスペーサZ2の別の部分へのリンケージを形成する);
各Xは、独立に、結合(bond)、CO-、SO-、又はSO2-であり;
但し、Yが-Sのとき、Xは結合であることを条件とする;
各Vは、独立に、YとXとをつなぐ二価の有機部分であり;
そして、nは1〜10である))。
Z1は、本明細書では、-X-と記載されるΨ又はZ2に対する連結を有する脂肪鎖である。-X-は、例えば、結合、アシル(-CO-)、スルフィニル(-SO-)、又はスルホニル(-SO2-)である。Z1がΨに直接結合している場合、つまり、Z2が存在しない場合、好ましくは-X-は、アシル(-CO-)、スルフィニル(-SO-)、又はスルホニル(-SO2-)である。最も好ましくは、-X-は、アシル(-CO-)である。
式:A-B-Alk-X-の基である
(式中、
Aは、水素、又はカルボン酸、カルボン酸生物同配体、ホスホン酸、又はスルホン酸基であり;
Bは、結合又はリンカーであり;
Xは、結合、アシル(-CO-)、スルフィニル(-SO-)、又はスルホニル(-SO2-)であり;かつ、
Alkは、場合により1つ又は複数の置換基により置換されてもよい脂肪鎖である。脂肪鎖は、好ましくは長さが6〜28個の炭素原子(例えば、C6-28アルキレン)、より好ましくは長さが12〜26個の炭素原子(例えば、C12-26アルキレン)、より好ましくは長さが16〜22個の炭素原子(例えば、C16-22アルキレン)であり、飽和されていても飽和されていなくてもよい。好ましくは、Alkは飽和されている、つまり、好ましくはAlkはアルキレンである)。
17-カルボキシ-ヘプタデカノイル HOOC-(CH2)16-(CO)-;
19-カルボキシ-ノナデカノイル HOOC-(CH2)18-(CO)-;
オクタデカノイル H3C-(CH2)16-(CO)-;
エイコサノイル H3C-(CH2)18-(CO)-;であってもよい。
Z2は、Z1をΨのアミノ酸成分の側鎖に結合する任意のスペーサである。最も一般的には、Z2は、窒素、酸素、又は硫黄原子であってもよいYと一方の末端で結合し、かつ、結合(bond)、又はアシル(-CO-)、スルフィニル(-SO-)、又はスルホニル(-SO2-)であってもよいXと他方の末端で結合するスペーサである。従って、Z2は、以下の式のスペーサであり得る(---は、結合点を示す)。
Yは、-NH、-NR、-S、又は-O(式中、Rは、アルキルもしくは保護基であってもよく、あるいはスペーサの別の部分へのリンケージを形成し得る)であってもよく、残りの原子価によりZ1に対する結合を形成し;
Xは、結合、CO-、SO-、又はSO2-であってもよく、残りの原子価によりΨのアミノ酸成分の側鎖に対するリンケージを形成し;
Vは、YとXとをつなぐ二価の有機部分であり;
そして、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10でありうる。nが2以上のとき、各Y、V、およびXは、Y、V、およびXのいずれとも独立している。)
SAは、単一のアミノ酸残基又はアミノ酸誘導体の残基、特に、C末端でカルボキシ部分の代わりにスルフィニル又はスルホニルを有するアミノ酸誘導体残基であり得る。追加的又は代替的に、単一のアミノ酸残基は、N末端で窒素原子の代わりに酸素又は硫黄原子を有してもよい。
SBは、以下の一般式のリンカーであり得る。
Xは、結合、CO-、SO-、又はSO2-であってもよく、残りの原子価によりΨ側鎖に対する結合を形成し;
Vは、YとXとをつなぐ二価の有機部分である。)
(i)単一のアミノ酸残基:PU i
(ii)ジペプチド残基:PU ii
(iii)アミノ-(PEG)m-カルボン酸残基:PU iii
これらは、いかなる組み合わせ又は順番で存在してもよい。例えば、SBは、1つ又は複数のPU i、PU ii、およびPU iiiのそれぞれを任意の順番で含んでもよく、あるいは1つ又は複数のPU i、PU ii、およびPU iiiの単位のみを含んでもよく、あるいはPU iおよびPU ii、PU i、およびPU iii、又はPU iiおよびPU iiiから選択される1つ又は複数の単位を含んでもよい。
各PU iは、独立に、天然又は非天然のアミノ酸残基、例えば、Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、Asp、Ser、Thr、Dapa、Gaba、Aib、β-Ala、5-アミノペンタノイル、6-アミノヘキサノイル、7-アミノヘプタノイル、8-アミノオクタノイル、9-アミノノナノイル、および10-アミノデカノイルから選択され得る。好ましくは、PU iアミノ酸残基は、Gly、Ser、Ala、Thr、およびCys、より好ましくは、GlyおよびSerから選択される。
各PU iiは、独立に、アミド結合により結合した2個の天然又は非天然のアミノ酸残基を含む任意のジペプチド残基から選択され得る。好ましいPU iiジペプチド残基として、Gly-Gly、Gly-Ser、Ser-Gly、Gly-Ala、Ala-Gly、およびAla-Ala、より好ましくは、Gly-SerおよびGly-Glyが挙げられる。
各PU iiiは、独立に、以下の一般式の残基であり得る。
上述の好ましい場合をそれぞれ組み合わせて、好ましい-Z1および-Z2-Z1部分としてもよいことが理解されるであろう。
本発明の文脈で使用されるGIP類似体化合物は、肥満、真性糖尿病(糖尿病)、肥満関連障害、および糖尿病関連障害を含む代謝疾患に対し魅力的な治療の選択肢を与え得る。本発明のGIP類似体化合物は、GLP-1受容体アゴニストと組み合わせて(同じ医薬製剤の一部として又は別個の製剤として)投与される場合、血糖コントロールの改善および体重の減少に特に有効であり得る。GLP-1受容体アゴニスト又はインクレチン模倣薬としても知られているグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストは、GLP-1受容体のアゴニストである。スルホニルウレア又はメグリチニドといった従来のインスリン分泌促進薬に対するそれらの利点の1つは、低血糖を引き起こす危険性が低いことである。
本発明のGIP類似体(例えば、GIPアゴニスト化合物)、あるいはその塩又は溶媒和物は、保存又は投与用に調製される医薬組成物として製剤化することができる。このような組成物は、典型的には、本発明の文脈で使用される化合物あるいはそれらの塩又は溶媒和物の治療有効量を、適切な形態で、医薬的に許容し得る担体中に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射又は注入による投与に適した液体として、又はGIP類似体の徐放を引き起こすような液体として製剤化される。
幾つかの実施形態では、本発明の文脈において使用されるGIP類似体は、糖尿病、肥満、脂質異常症、又は高血圧の治療のための少なくとも1種の別の薬剤との併用療法の一部として投与してもよい。
核酸分子が、式I〜IIIのいずれかのアミノ酸配列又はその前駆体をコードしうる。コードされるアミノ酸配列は、本発明の化合物の前駆体とみなすことができる。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を実証する。しかしながら、これらの実施例は、本発明の条件および範囲を完全に決定すると主張するものではなく、又はかかる意図でもないことを理解されたい。本実施例は、特段詳細に記載されていない限り、当業者には周知であり日常的である標準的な技術を用いて実施した。以下の実施例は、例示目的のみで記載するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。
アシル化GIP類似体の一般的な合成
標準Fmoc法を用いて、CEM Libertyペプチド合成機にて固相ペプチド合成を行った。使用前にTentaGel S Ram樹脂(1g;0.25mmol/g)をNMP(10ml)で膨潤させ、DCMとNMPを用いて管と反応容器との間で移した。
Fmoc-アミノ酸を含むDMF/DCM(2:1;0.2M;5ml)を、HATU/DMF又はCOMU/DMF(0.5M;2ml)およびDIPEA-DMF/DCM(2:1)(2.0M;1ml)と共にCEM Discoverマイクロ波装置中の樹脂に添加した。混合物に窒素を吹き込みながら、カップリング混合物を75℃で5分間加熱した。次いで、樹脂をDMF(4×10ml)で洗浄した。
最初の脱保護のためにピペリジン/DMF(20%;10ml)を樹脂に加え、混合物をマイクロ波(30秒;40℃)で加熱した。反応容器を排水し、ピペリジン/NMP(20%;10ml)の第2部分を加え、再び加熱した(75℃;3分)。次いで樹脂をDMF(6×10ml)で洗浄した。
Fmoc-Lys(ivDde)-OH又は代わりに直交側鎖保護基を有する別のアミノ酸をアシル化の位置に導入した。次いで最終のカップリングにて、ペプチド骨格のN末端をBoc 2Oを用いてBoc保護、あるいはBoc保護アミノ酸を用いて保護した。ペプチドが依然として樹脂に結合している間に、直交側鎖保護基を、新たに調製したヒドラジン水和物のNMP溶液(2〜4%)を用いて2x15分間選択的に切断した。保護されていないリジン側鎖をまずFmoc-Glu-OtBu又は別のスペーサーアミノ酸とカップリングさせ、それをピペリジンで脱保護し、上記のペプチドカップリング方法を用いて親油性部分でアシル化した。
COMU: 1-[(1-(シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)-ジメチルアミノ-モルホリノメチレン)]メタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ivDde: 1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)3-メチル-ブチル
Dde: 1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-エチル
DCM: ジクロロメタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
EtOH: エタノール
Et2O: ジエチルエーテル
HATU: N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド
MeCN: アセトニトリル
NMP: N-メチルピロリドン
TFA: トリフルオロ酢酸
TIS: トリイソプロピルシラン
樹脂をEtOH(3×10ml)およびEt2O(3×10ml)で洗浄し、室温(r.t.)で一定重量まで乾燥させた。95/2.5/2.5%(v/v)のTFA/TIS/水(40 ml)を用いて室温(r.t.)で2時間処理することにより、粗ペプチドを樹脂から切断した。TFAの大部分を減圧下で除去し、粗ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで3回洗浄し、室温で一定重量になるまで乾燥させた。
粗ペプチドを、C-18カラム(5cm;10μm)およびフラクションコレクターを備えたPerSeptive Biosystems VISIONワークステーションを用いて分取逆相HPLCにより90%超に精製し、緩衝液A(0.1%TFA、水溶液)および緩衝液B(0.1%TFA、90%MeCN、水溶液)の勾配にて35ml/分で流した。画分を分析用HPLCとMSで分析し、関連画分をプールし、凍結乾燥した。最終生成物をHPLCとMSによって特徴付けした。
標準Fmoc法を用いて、CEM Libertyペプチド合成機にて固相ペプチド合成を行った。使用前にTentaGel S Ram樹脂(1,05g;0.23mmol/g)をDMF(10ml)で膨潤させ、DCMとDMFを用いて管と反応容器との間で移した。
Fmoc-アミノ酸を含むDMF/DCM(2:1;0.2M; 5ml)を、COMU/DMF(0.5M; 2ml)およびDIPEA-DMF/DCM(2:1)(2.0M; 1ml)と共にCEM Discoverマイクロ波装置中の樹脂に添加した。混合物に窒素を吹き込みながら、カップリング混合物を75℃で5分間加熱した。次いで、樹脂をDMF(4×10ml)で洗浄した。C末端から数えて29番目と30番目のアミノ酸にはFmoc-Tyr(OtBu)-Ser(Psi Me,Me)-OH擬似プロリンを用いた。Lys17は、Fmoc-Lys(Dde)-OHとして直交結合で組み込まれた。最初の9個のアミノ酸と24番目のアミノ酸(C末端から数えて)は二重結合であり、これはビルディングブロックが脱保護の前に二度結合されたことを意味する。Boc-Tyr(tBu)-OHは、N末端の最終ビルディングブロックとして組み込まれた。
最初の脱保護のためにピペリジン/DMF(20%;10ml)を樹脂に加え、混合物をマイクロ波(30秒;40℃)で加熱した。反応容器を排水し、ピペリジン/NMP(20%;10ml)の第2部分を加え、再び加熱した(75℃;3分)。次いで樹脂をDMF(6×10ml)で洗浄した。
ペプチドが依然として樹脂に結合している間に、直交側鎖保護基を、新たに調製したヒドラジン水和物のNMP溶液(2〜4%)を用いて2x15分間選択的に切断した。保護されていないリジン側鎖をまず、上述のような標準的なカップリングおよび脱保護条件を用いてFmoc-Glu-OtBuおよび2つのPeg3構築ブロックとカップリングさせた。最後に、標準的なカップリング条件を用いて、親油性部分を19-カルボキシ-ノナデカン酸モノtertブチルエステルとして再び組み込んだ。
樹脂をEtOH(3×10ml)およびEt2O(3×10ml)で洗浄し、室温(r.t.)で一定重量まで乾燥させた。95/2.5/2.5%(v/v)のTFA/TIS/水(60ml)を用いて室温(r.t.)で2時間処理することにより、粗ペプチドを樹脂から切断した。TFAの大部分を減圧下で除去し、粗ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで3回洗浄し、室温で一定重量になるまで乾燥させた。
粗ペプチドを、Gemini NX 5μ C-18 110A、10x250 mmカラムおよびGilson GX281フラクションコレクターを備えたGilson 331ポンプを用いて分取逆相HPLCにより30%から精製し、緩衝液A(0.1%TFA、水溶液)および緩衝液B(0.1%TFA、90%MeCN、水溶液)の勾配にて47ml/分で流した。画分を分析用HPLCとMSで分析し、関連画分をプールし、凍結乾燥した。同じ方法を用いて第2の精製を行い、HPLCとMSの特徴付けによると96%の純度の生成物(53mg)を得た。計算によるとモノアイソトピック質量は5025,54であり、実際には5025,72であった。
ヒトGIP受容体(GIP R)活性アッセイ
本発明のペプチド複合体のインビトロでの効果は、パーキンエルマー(Perkin-Elmer)のAlphaSceen(登録商標)cAMPキットを使用しその説明書に従って、GIP又はこれらの類似体による各受容体の刺激後のcAMPの誘導を測定することによって本発明で概説したように評価した。簡潔には、ヒトGIP R(ヒトGIP RのcDNAのトランスフェクションおよび安定したクローンの選択により産生された安定細胞株)を発現するHEK293細胞を、0.01%ポリ-L-リジンでコーティングした96ウェルマイクロタイタープレートに30,000細胞/ウェルで播種し、200μlの増殖培地(DMEM、10%FCS、ペニシリン(100 IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml))中で培養して1日間増殖させた。分析当日に、増殖培地を除去し、細胞を150μlのTyrode緩衝液(Tyrode’s Salt(9.6g/l)、10mM HEPES、pH 7.4)で1回洗浄した。次いで、細胞を、100μlのアッセイ緩衝液(0.1%W/Vアルカリ処理カゼインおよび100μMのIBMXを含むTyrode緩衝液)中で、対照および試験化合物の濃度を増加させて、37℃で15分間インキュベートした。アッセイ緩衝液を除去し、細胞をウェル当たり80μlの溶解緩衝液(0.1%w/v BSA、5mM HEPES、0.3%v/v Tween-20)中で溶解した。各ウェルから10μlの溶解細胞を384ウェルプレートに移し、15μlのビーズミックス(1ユニット/15μl抗cAMPアクセプタービーズ、1ユニット/15μlドナービーズ、および1ユニット/15μlビオチン化cAMPを含むアッセイ緩衝液)と混合した。プレートを混合し、暗所で室温で1時間インキュベートしてから、Envision(商標)プレートリーダー(Perkin-Elmer)を用いて測定した。
EC50は、cAMP量の最大値の50%を示す濃度であり、試験化合物の効力を反映する。結果を表2に要約する。
ヒトGIP受容体(GIP R)とヒトGLP-1受容体(GLP−1R)における活性アッセイ
ペプチド複合体のインビトロでの効果は、パーキンエルマー(Perkin-Elmer)のAlphaSceen(登録商標)cAMPキットを使用しその説明書に従って、GIP又はこれらの類似体による各受容体の刺激後のcAMPの誘導を測定することによって評価した。簡潔には、ヒトGIP R又はGLP−1R(問題の受容体のcDNAを含む発現ベクターのトランスフェクションおよび安定したクローンの選択により産生された安定細胞株)を発現するHEK293細胞を、0.01%ポリ-L-リジンでコーティングした96ウェルマイクロタイタープレートに30,000細胞/ウェルで播種し、200μlの増殖培地(DMEM、10%FCS、ペニシリン(100 IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml))中で培養して1日間増殖させた。分析当日に、増殖培地を除去し、細胞を150μlのTyrode緩衝液(Tyrode’s Salt(9.6g/l)、10mM HEPES、pH 7.4)で1回洗浄した。次いで、細胞を、100μlのアッセイ緩衝液(0.05% W/Vアルカリ処理カゼインおよび100μMのIBMXを含むTyrode緩衝液)中で、対照および試験化合物の濃度を増加させて、37℃で15分間インキュベートした。アッセイ緩衝液を除去し、細胞をウェル当たり80μlの溶解緩衝液(0.1%w/v BSA、5mM HEPES、0.3%v/v Tween-20)中で溶解した。各ウェルから10μlの溶解細胞を384ウェルプレートに移し、15μlのビーズミックス(1ユニット/15μl抗cAMPアクセプタービーズ、1ユニット/15μlドナービーズ、および1ユニット/15μlビオチン化cAMPを含むアッセイ緩衝液)と混合した。プレートを混合し、暗所で室温にて1時間インキュベートしてから、Envision(商標)プレートリーダー(Perkin-Elmer)を用いて測定した。
マウスにおける選択化合物の薬物動態
方法
C57BL/6Jマウス(体重約25gの雄)に、試験対象の各ペプチドを単回皮下(s.c.)ボーラス又は単回静脈(i.v.)ボーラスのいずれかで与えた。
AUCinfは無限に外挿された血漿濃度-時間曲線下面積である(AUCinf=AUClast+Clast/λz、式中、Clastは、最後に観察された血漿濃度である)。Tmaxは、投与後の時間であり、ここで最大血漿濃度が観察された。結果を表4に要約する。
正常マウスにおけるOGTT(経口グルコース耐性試験:Oral Glucose Tolerance Test)
雄C57BL/6Jマウス(Charles River、Germany)を、通常飼料(Altromin 1324、Brogaarden A/S、Gentofte、Denmark)およびクエン酸を添加してpHを約3.6に調整した現地の高品質の水で飼育した。動物は、3匹ずつに群分けし、光、温度および湿度制御された部屋(12:12時間の明暗サイクル、06:18〜18:00に点灯、21±1℃、50〜80%の相対湿度)にて飼育した。10-12週齢のマウスをOGTTの5時間前に絶食させた。GIP受容体アゴニスト(3-300nmol/kg)、GLP-1類似体リラグルチド(10nmol/kg)、およびビヒクルを、グルコースを経口強制投与する4時間前に皮下(s.c.)投与した(t=0min;2g/kg;5mL/kg)。尾静脈血は、t=0(グルコース投与前)、15,30,60および120分の時点で血中グルコース測定用にサンプリングした。2回の実験より得られた結果(血中グルコースレベル及び血中グルコース曲線下面積(AUC)、データは平均±SEM;n=6)を図1(A-D)及び図2(A-E)に示す。
食餌誘発性肥満(diet-induced obese:DIO)C57BL/6Jマウスにおける体重に対するGIP受容体アゴニストおよびGLP-1受容体アゴニストの共治療の亜長期的な効果
高脂肪食(全エネルギーの45%は脂肪由来、D12451 Research Diet Inc.)を約4ヶ月間与えた雄C57BL/6J(JAX)マウス(Charles River、UK)を使用した。動物は、3匹ずつに群分けし、光、温度および湿度制御された部屋(12:12時間の明暗サイクル、07.00-19.00に点灯、21±2℃、55±20%の相対湿度)にて飼育した。マウスは、模擬フェーズの開始前の2週間は1匹ずつ収容した。すべてのマウスは、1週間模擬処置し(ビヒクルを1日1回皮下注射)、これらの動物を処置と注射に順応させた。続いて、マウスを体重によって各処置群(n=8〜9)に層別化した。開始時の平均体重は39〜40グラムであった。その後、1日目から22日目に1日1回、2種類の注射を別個に(各注射3mL/kg)動物に皮下注射した。1つ目の注射はビヒクル1(25mMリン酸塩、125mM塩化ナトリウム緩衝液、pH7.4)又はGLP-1類似体リラグルチド(20nmol/kg)で行った。2つ目の注射はビヒクル2(25mMリン酸塩、205mM D-マンニトール、pH7.5)又はGIPアゴニスト(3および30nmol/kg)で行った。GIPアゴニストは、試験中(1日目から開始して)3日毎のみ投与した。他の日は、GIPアゴニストをビヒクル2に置き換えた。毎日の注射は朝(9.00-10.00)に行った。体重は試験中毎日測定した。試験中の体重の変化を図3に示す(デルタΔ=各試験日の体重-1日目の体重。データは平均±SEM。)。
食餌誘発性肥満(diet-induced obese:DIO)C57BL/6Jマウスにおける体重に対するGIP受容体アゴニストおよびGLP-1受容体アゴニストの共治療の亜長期的な効果
高脂肪食(全エネルギーの60%は脂肪由来、TestDiet社のDIO Rodent Purified 58Y1-58126)を約5ヶ月間与えた雄C57BL/6Jマウス(Charles River、Germany)を使用した。動物を、光、温度および湿度制御された部屋(12:12時間の明暗サイクル、06:00〜18:00に点灯、21±1℃、65±15%の相対湿度)にて飼育した。すべてのマウスは、1週間模擬処置し(ビヒクルを1日1回皮下注射)、これらの動物を処置と注射に順応させた。続いて、マウスを体重によって各処置群(n=9)に層別化した。開始時の平均体重は40〜41グラムであった。その後、0日目から27日目に1日1回、2種類の注射を別個に(各注射5mL/kg)動物に皮下注射した。1つ目の注射はビヒクル1(25mMリン酸塩、125mM塩化ナトリウム緩衝液、pH7.4)又はGLP-1類似体リラグルチド(20nmol/kg)で行った。2つ目の注射はビヒクル2(25mMリン酸塩、205mM D-マンニトール、pH7.5)又はGIPアゴニスト(3および/又は30nmol/kg)で行った。GIPアゴニストは、試験中(0日目から開始して)3日毎のみ投与した。他の日は、GIPアゴニストをビヒクル2に置き換えた。毎日の注射は朝(9.00-10.00)に行った。体重は試験中毎日測定した。試験中の体重の変化を図4A(化合物10および12)、図4B(化合物17)、図4C(化合物18)、図4D(化合物35)、及び図4E(化合物41)に示す(デルタΔ体重=各試験日の体重-0日目の体重。データは平均±SEM。)。
Claims (17)
- 一般式I:
R1-Z-R2 (I)
により表されるGIP類似体
(式中、
R1は、H-、Ac又はpGluであり;
R2は、-NH2又は-OHであり;かつ、
Zは以下:
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K(ヘキサデカノイル-isoGlu);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ-K(ヘキサデカノイル-isoGlu);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKG-K(ヘキサデカノイル-isoGlu);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQ-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3);
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS;
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;及び
Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS;から選択される)であって、GIP受容体においてアゴニスト活性を有するGIP類似体、あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。 - H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-IHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQ-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIHQQDFVNWLLAQKG-K(ヘキサデカノイル-isoGlu)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNYLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-HQQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAKEFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELEKIAQRAFVEWLLAQ-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVNWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AQRAFVEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQKEFVEWLLAAGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQKEFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAAQDFVEWLLAGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFVNWLLAGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFVNWLLAAGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELD-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-IAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYS-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-ELDKIAQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-DAla-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AQRAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-DAla-EGTFISDYSIELDKIAAQDFIEWLLAGPSSGAPPPS-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQDFINWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K([19-カルボキシ-ノナデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;又は、
H-Y-Aib-EGTFISDYSIELDK-K((19-カルボキシ-ノナデカノイル)-[(ピペラジン-1-イル)-アセチル]-Peg3-Peg3)-AAQAFIEWLLAQGPSSGAPPPS-NH2;
である、請求項1に記載のGIP類似体。 - 請求項1又は2に記載のGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物を、担体と混合して含む医薬組成物。
- 注射又は注入による投与に適した液体として製剤化された、請求項3に記載の医薬組成物。
- 制御された、例えば前記GIP類似体の徐放を引き起こすように製剤化された、請求項3に記載の医薬組成物。
- 医学的な処置の方法における使用のための、請求項1又は2に記載のGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。
- 代謝障害の治療および/又は予防の方法における使用のための、請求項1又は2に記載のGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。
- 前記GIP類似体は、抗糖尿病薬との併用療法の一部として投与される、請求項7に記載の使用のためのGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。
- 前記GIP類似体は、GLP-1アゴニストとの併用療法の一部として投与される、請求項7に記載の使用のためのGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。
- 前記代謝障害は、糖尿病又は糖尿病関連障害、又は肥満又は肥満関連障害である、請求項7に記載の使用のためのGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。
- 前記糖尿病関連障害は、インスリン抵抗性、耐糖能異常、空腹時グルコースの増加、低血糖(例えば、インスリン治療により誘発される)、糖尿病前症、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病高血圧、脂質異常症、又はそれらの組み合わせである、請求項10に記載の使用のためのGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。
- 前記糖尿病関連障害は、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患、又は脳卒中であるか、あるいは、アテローム性脂質異常症、血中脂質障害、血圧上昇、高血圧,血栓形成亢進状態、又は炎症亢進状態に関連する状態である、請求項10に記載の使用のためのGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。
- 前記糖尿病関連障害は、骨折のリスクの増加を含む骨粗鬆症である、請求項10に記載の使用のためのGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。
- 前記血中脂質障害は、高トリグリセリド、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、動脈壁におけるプラーク蓄積、又はそれらの組み合わせである、請求項12に記載の使用のためのGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。
- 前記血栓形成亢進状態は、高レベルの血中フィブリノーゲン又は高レベルの血中プラスミノーゲン活性化因子インヒビター1を含む、請求項12に記載の使用のためのGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。
- 前記炎症亢進状態は、血中C反応性蛋白レベルの上昇を含む、請求項12に記載の使用のためのGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。
- 前記肥満関連障害は、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、又は肥満誘発性睡眠時無呼吸であるか、あるいは、アテローム性脂質異常症、血中脂質障害、血圧上昇、高血圧、血栓形成亢進状態,及び炎症亢進状態から選択される状態に関連しうるか、あるいはそれらの組み合わせである、請求項10に記載の使用のためのGIP類似体あるいはその医薬的に許容し得る塩又は溶媒和物。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021096014A JP7312215B2 (ja) | 2014-10-29 | 2021-06-08 | Gipアゴニスト化合物及び方法 |
JP2023112456A JP2023126965A (ja) | 2014-10-29 | 2023-07-07 | Gipアゴニスト化合物及び方法 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA201400629 | 2014-10-29 | ||
DKPA201400629 | 2014-10-29 | ||
DKPA201500381 | 2015-07-04 | ||
DKPA201500381 | 2015-07-04 | ||
PCT/EP2015/075120 WO2016066744A2 (en) | 2014-10-29 | 2015-10-29 | Gip agonist compounds and methods |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021096014A Division JP7312215B2 (ja) | 2014-10-29 | 2021-06-08 | Gipアゴニスト化合物及び方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018500282A JP2018500282A (ja) | 2018-01-11 |
JP6898231B2 JP6898231B2 (ja) | 2021-07-07 |
JP6898231B6 true JP6898231B6 (ja) | 2021-07-28 |
Family
ID=58766442
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017522910A Active JP6898231B6 (ja) | 2014-10-29 | 2015-10-29 | Gipアゴニスト化合物及び方法 |
JP2021096014A Active JP7312215B2 (ja) | 2014-10-29 | 2021-06-08 | Gipアゴニスト化合物及び方法 |
JP2023112456A Pending JP2023126965A (ja) | 2014-10-29 | 2023-07-07 | Gipアゴニスト化合物及び方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021096014A Active JP7312215B2 (ja) | 2014-10-29 | 2021-06-08 | Gipアゴニスト化合物及び方法 |
JP2023112456A Pending JP2023126965A (ja) | 2014-10-29 | 2023-07-07 | Gipアゴニスト化合物及び方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10253078B2 (ja) |
EP (2) | EP3212218B1 (ja) |
JP (3) | JP6898231B6 (ja) |
KR (1) | KR102620911B1 (ja) |
CN (1) | CN107001439B (ja) |
AU (1) | AU2015340586B2 (ja) |
BR (1) | BR112017008659A2 (ja) |
CA (1) | CA2965732A1 (ja) |
DK (1) | DK3212218T3 (ja) |
ES (1) | ES2883345T3 (ja) |
MX (1) | MX2017005457A (ja) |
RU (1) | RU2716985C2 (ja) |
TW (1) | TWI705973B (ja) |
WO (1) | WO2016066744A2 (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3065767B1 (en) | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
WO2015067716A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds |
ES2685987T3 (es) | 2014-09-05 | 2018-10-15 | University Of Copenhagen | Análogos de péptidos gip |
CN107001439B (zh) * | 2014-10-29 | 2021-12-21 | 西兰制药公司 | Gip激动剂化合物及方法 |
JOP20180028A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركب ببتيد |
BR112019025195A8 (pt) * | 2017-05-31 | 2020-07-07 | Univ Copenhagen | análogos do peptídeo gip de ação prolongada |
ES2961384T3 (es) * | 2018-05-04 | 2024-03-11 | Novo Nordisk As | Derivados de GIP y usos de los mismos |
US20220135638A1 (en) * | 2018-09-24 | 2022-05-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof |
US20220016215A1 (en) | 2018-09-24 | 2022-01-20 | Takeda Phaarmaceutical Company Limited | Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof |
AR119471A1 (es) * | 2019-08-01 | 2021-12-22 | Lilly Co Eli | Compuestos agonistas de gipr |
TW202120535A (zh) * | 2019-11-15 | 2021-06-01 | 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 | 受體雙重激動劑化合物及其醫藥組成物 |
KR20220145888A (ko) | 2020-03-06 | 2022-10-31 | 사노피 | 선택적 gip 수용체 작용제로서의 펩티드 |
US20230127047A1 (en) | 2020-03-31 | 2023-04-27 | Antaros Medical Ab | Selective gip receptor agonists comprising a chelating moiety for imaging and therapy purposes |
WO2022159395A1 (en) | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Viking Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of metabolic and liver disorders |
CA3230915A1 (en) | 2021-09-06 | 2023-03-09 | Thomas Boehme | New peptides as potent and selective gip receptor agonists |
WO2023084118A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-19 | Adocia | Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid |
EP4180060A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-17 | Adocia | Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid |
EP4299057A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-03 | Adocia | Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid |
EP4299052A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-03 | Adocia | Solid compositions comprising a peptide or a protein and a permeation enhancer |
EP4299071A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-03 | Adocia | Compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid |
WO2024068848A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Zealand Pharma A/S | Methods for treating obesity |
Family Cites Families (175)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4288627A (en) | 1980-02-12 | 1981-09-08 | Phillips Petroleum Company | Oxidation of thiols employing cobalt molybdate/triethylamine catalyst |
NZ202757A (en) | 1981-12-23 | 1985-11-08 | Novo Industri As | Peptides and medicaments |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
DK0512042T3 (da) | 1990-01-24 | 1998-05-11 | Douglas I Buckley | GLP-1-analoger anvendelige ved diabetesbehandling |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
AU639570B2 (en) | 1990-05-09 | 1993-07-29 | Novozymes A/S | A cellulase preparation comprising an endoglucanase enzyme |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
US5846747A (en) | 1992-03-25 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists |
DK39892D0 (da) | 1992-03-25 | 1992-03-25 | Bernard Thorens | Peptid |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
WO1995005848A1 (en) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 |
RU2177331C2 (ru) | 1993-09-07 | 2001-12-27 | Амилин Фармасьютикалз, Инк. | Способы регулирования моторики желудочно-кишечного тракта |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5523449A (en) | 1995-05-17 | 1996-06-04 | Bayer Corporation | Process for preparing phosphorodichlorido-dithioates by reacting alkylmercaptans with phosphorus trichloride in the presence of sulfur |
JP2000516912A (ja) | 1996-06-05 | 2000-12-19 | ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | エキセンジン類似体、それらの製造方法およびそれらを含有する製剤 |
US6110703A (en) | 1996-07-05 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of polypeptides |
WO1998005351A1 (en) | 1996-08-08 | 1998-02-12 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for regulating gastrointestinal motility |
US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
CA2264243C (en) | 1996-08-30 | 2004-10-05 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives |
US6384016B1 (en) | 1998-03-13 | 2002-05-07 | Novo Nordisk A/S | Stabilized aqueous peptide solutions |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
JP2001505872A (ja) | 1996-09-09 | 2001-05-08 | ジーランド ファーマシューティカルズ アクティーゼルスカブ | α―ヒドロキシ酸リンカーを含むペプチドプロドラッグ |
ATE290014T1 (de) | 1996-09-09 | 2005-03-15 | Zealand Pharma As | Festphasen-peptidsynthese |
UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
WO1998022577A1 (en) | 1996-11-15 | 1998-05-28 | Maria Grazia Masucci | Fusion proteins having increased half-lives |
EP1629849B2 (en) | 1997-01-07 | 2017-10-04 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Pharmaceutical compositions comprising exendins and agonists thereof |
US6410511B2 (en) | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
US6136784A (en) | 1997-01-08 | 2000-10-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
EP0981611A1 (en) | 1997-02-05 | 2000-03-01 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
US5846937A (en) | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
EP1034163A1 (en) | 1997-05-07 | 2000-09-13 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | New cysteine derivatives, processes for their production, and pharmaceuticals containing them |
DE69838791T3 (de) | 1997-08-08 | 2011-06-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc., Calif. | Neue exendinagonist verbindungen |
US7157555B1 (en) | 1997-08-08 | 2007-01-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
NZ504258A (en) | 1997-11-14 | 2002-12-20 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendin 3 and 4 agonist compounds for the treatment of diabetes |
WO1999025728A1 (en) | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Novel exendin agonist compounds |
US7220721B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist peptides |
US7223725B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-29 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
EP1049486A4 (en) | 1997-12-05 | 2006-01-04 | Lilly Co Eli | GLP-1 FORMULATIONS |
US6703359B1 (en) | 1998-02-13 | 2004-03-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1 |
AU759058C (en) | 1998-02-13 | 2005-09-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1 |
DE69942307D1 (de) | 1998-02-27 | 2010-06-10 | Novo Nordisk As | N-terminal veränderte glp-1 abkömmlinge |
AU3247799A (en) | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
EP1950224A3 (en) | 1998-03-09 | 2008-12-17 | Zealand Pharma A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
WO1999049788A1 (en) | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Focus Surgery, Inc. | Ablation system |
SE9802080D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
DK1105460T3 (da) | 1998-08-10 | 2010-02-08 | Us Gov Health & Human Serv | Differentiering af ikke-insulinproducerende celler til insulinproducerende celler med GLP-1 eller Exendin-4 og anvendelser deraf |
EP1119625B1 (en) | 1998-10-07 | 2005-06-29 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone |
US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
EP2322545A1 (en) | 1998-12-07 | 2011-05-18 | Ipsen Pharma | Analogues of GLP-1 |
US7399489B2 (en) | 1999-01-14 | 2008-07-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin analog formulations |
PT1143989E (pt) | 1999-01-14 | 2007-03-30 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendinas para supressão de glucagon |
US6902744B1 (en) | 1999-01-14 | 2005-06-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist formulations and methods of administration thereof |
US6451987B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of proteins and peptides |
US6451974B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Method of acylating peptides and novel acylating agents |
HUP0200297A3 (en) | 1999-03-17 | 2002-09-30 | Novo Nordisk As | Method for acylating peptides and the glutaminic acid derivatives as acylating agents |
GB0404124D0 (en) | 2004-02-25 | 2004-03-31 | Univ Ulster | Antagonists of GIP |
MXPA01009805A (es) | 1999-03-29 | 2004-07-30 | Univ Ulster | Peptido. |
US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
US6924264B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-08-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
JP2002544127A (ja) | 1999-04-30 | 2002-12-24 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 修飾されたエキセンジンおよびエキセンジン・アゴニスト |
US7601691B2 (en) | 1999-05-17 | 2009-10-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Anti-obesity agents |
US6329336B1 (en) | 1999-05-17 | 2001-12-11 | Conjuchem, Inc. | Long lasting insulinotropic peptides |
US6506724B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-01-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus |
US6344180B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
EP1330261B1 (en) | 2000-10-20 | 2010-06-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a glp-1 peptide |
GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
AU2002346491A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-09 | Eli Lilly And Company | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
EP1545460A4 (en) | 2001-12-20 | 2005-11-16 | Lilly Co Eli | INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT |
US20030232761A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
EP1837031B1 (en) | 2002-06-07 | 2009-10-14 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating diabetes |
JP5685355B2 (ja) | 2002-07-04 | 2015-03-18 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | Glp−1および糖尿病の処置方法 |
WO2004035623A2 (en) | 2002-10-02 | 2004-04-29 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
US7192922B2 (en) | 2002-11-19 | 2007-03-20 | Allegheny-Singer Research Institute | Method of treating left ventricular dysfunction |
GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
US20060217290A1 (en) | 2003-04-29 | 2006-09-28 | Kohn Wayne D | Insulin analogs having protracted time action |
EP1625158A2 (en) | 2003-05-09 | 2006-02-15 | Novo Nordisk A/S | Peptides for use in treating obesity |
US7623530B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-11-24 | Nokia Corporation | Indication of service flow termination by network control to policy decision function |
US20090202494A1 (en) | 2004-01-30 | 2009-08-13 | Antonio Cruz | Combined use of glp-1 agonists and gastrin for regulating blood glucose levels |
US20060094652A1 (en) | 2004-02-11 | 2006-05-04 | Levy Odile E | Hybrid polypeptides with selectable properties |
US8076288B2 (en) | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
CA2586771A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of insulinotropic peptides |
WO2006086769A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
TWI372629B (en) | 2005-03-18 | 2012-09-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
WO2006121860A2 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) receptor agonists and their pharmacological methods of use |
RU2485135C2 (ru) | 2005-06-13 | 2013-06-20 | Импиэриэл Инноувейшнс Лимитид | Соединения оксинтомодулина (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и профилактики ожирения и сопутствующих заболеваний (варианты) и лекарственное средство (варианты) |
DE102005034394A1 (de) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Airbus Deutschland Gmbh | Fixierfaden zum Heften von Verstärkungsfasern |
US20090202497A1 (en) | 2005-08-23 | 2009-08-13 | The General Hospital Corporation | Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes |
US8338368B2 (en) | 2005-11-07 | 2012-12-25 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability |
WO2007081824A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
WO2007095737A1 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes comprising an exendin agonist and a gastrin compound |
JP5297817B2 (ja) | 2006-02-22 | 2013-09-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | オキシントモジュリン誘導体 |
WO2008010101A2 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis | Antagonist antibody against epha2 for the treatment of cancer |
ITMI20061607A1 (it) | 2006-08-09 | 2008-02-10 | Maria Vincenza Carriero | Peptidi con attivita farmacologica |
EP2074140B8 (en) | 2006-10-04 | 2015-10-28 | Case Western Reserve University | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues |
NZ597554A (en) | 2006-11-08 | 2014-04-30 | Zealand Pharma As | Selective glucagon-like-peptide-2 (glp-2) analogues |
WO2008071010A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination treatments with selected growth/hormone regulatory factors for diabetes and related diseases |
TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
WO2008086086A2 (en) | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers |
CA2677932A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
FR2917552B1 (fr) | 2007-06-15 | 2009-08-28 | Sagem Defense Securite | Procede de regulation de la gigue de transmission au sein d'un terminal de reception |
DK2158214T3 (da) | 2007-06-15 | 2011-12-05 | Zealand Pharma As | Glukagonanaloger |
EP2025684A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
EP2190872B1 (en) | 2007-09-05 | 2018-03-14 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
NZ603812A (en) | 2007-11-20 | 2014-06-27 | Ambrx Inc | Modified insulin polypeptides and their uses |
GB2455553B (en) | 2007-12-14 | 2012-10-24 | Nuaire Ltd | Motor mounting assembly for an axial fan |
MY152979A (en) | 2008-01-09 | 2014-12-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
CN101970476B (zh) | 2008-01-09 | 2014-08-27 | 塞诺菲-安万特德国有限公司 | 具有超延迟时效特征的胰岛素衍生物 |
DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
US8993516B2 (en) | 2008-04-14 | 2015-03-31 | Case Western Reserve University | Meal-time insulin analogues of enhanced stability |
CN102065885A (zh) | 2008-04-22 | 2011-05-18 | 卡斯西部储备大学 | 同种型特异性的胰岛素类似物 |
TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
CN104945500B (zh) | 2008-06-17 | 2019-07-09 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 基于gip的混合激动剂用于治疗代谢紊乱和肥胖症 |
CA2727161A1 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability physiological ph buffers |
CA2728284C (en) | 2008-06-17 | 2019-09-10 | Richard D. Dimarchi | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
PL219335B1 (pl) | 2008-07-04 | 2015-04-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
WO2010014946A2 (en) | 2008-07-31 | 2010-02-04 | Case Western Reserve University | Halogen-stabilized insulin |
EA020019B1 (ru) | 2008-08-07 | 2014-08-29 | Ипсен Фарма С.А.С. | Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида |
CN102149411A (zh) | 2008-09-12 | 2011-08-10 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 酰化肽或蛋白的方法 |
KR20110126592A (ko) | 2008-12-15 | 2011-11-23 | 질랜드 파마 에이/에스 | 글루카곤 유사체 |
BRPI0823378A2 (pt) | 2008-12-15 | 2019-09-24 | Zealand Pharma As | análogos de glucagon |
EP2370461B1 (en) | 2008-12-15 | 2013-10-02 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
DK2370462T3 (da) | 2008-12-15 | 2014-09-08 | Zealand Pharma As | Glucagon-analoger |
CN102256992B (zh) | 2008-12-19 | 2015-04-22 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 胰岛素类似物 |
EP2376521B1 (en) | 2008-12-19 | 2016-04-13 | Indiana University Research and Technology Corporation | Amide-based insulin prodrugs |
WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
US20100240883A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Nian Wu | Lipid-drug conjugates for drug delivery |
CN101519446A (zh) | 2009-03-31 | 2009-09-02 | 上海一就生物医药有限公司 | 一种重组人胰岛素及其类似物的制备方法 |
IN2012DN00377A (ja) | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Univ Indiana Res & Tech Corp | |
CN102574903B (zh) | 2009-07-13 | 2015-07-08 | 西兰制药公司 | 酰化胰高血糖素类似物 |
JP5411366B2 (ja) | 2009-12-16 | 2014-02-12 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 二重アシル化glp−1誘導体 |
WO2011084808A2 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Amunix Operating Inc. | Bifunctional polypeptide compositions and methods for treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
MX342409B (es) | 2010-01-20 | 2016-09-28 | Zealand Pharma As | Tratamiento de enfermedades cardiacas. |
IN2012DN06437A (ja) * | 2010-01-27 | 2015-10-09 | Univ Indiana Res & Tech Corp | |
US20130143798A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-06-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
AR080592A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-04-18 | Lilly Co Eli | Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso |
EP2552952A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
EP2565205B1 (en) | 2010-04-27 | 2015-07-01 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | Glucagon-like peptide-1 analogue and use thereof |
SG184988A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-11-29 | Zealand Pharma As | Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use |
UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
KR20130086343A (ko) | 2010-06-24 | 2013-08-01 | 질랜드 파마 에이/에스 | 글루카곤 유사체 |
EP2637698B1 (en) | 2010-11-09 | 2022-04-20 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
US20140011733A1 (en) | 2011-01-20 | 2014-01-09 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
MX2013011175A (es) | 2011-03-28 | 2013-11-01 | Novo Nordisk As | Analogos de glucagon novedosos. |
US9790262B2 (en) | 2011-04-05 | 2017-10-17 | Longevity Biotech, Inc. | Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same |
WO2012140117A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
EP2707713A2 (en) | 2011-05-10 | 2014-03-19 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
CN103764673A (zh) * | 2011-06-10 | 2014-04-30 | 北京韩美药品有限公司 | 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽类似物、其药物组合物及应用 |
AU2012311484B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-04-13 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
JP6359972B2 (ja) | 2011-11-03 | 2018-07-18 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | Glp−1受容体アゴニストペプチドガストリンコンジュゲート |
WO2013092703A2 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
BR112014027348B1 (pt) | 2012-05-03 | 2022-12-20 | Zealand Pharma A/S | Compostos agonistas duplos gip-glp-1 e métodos |
AU2013255752B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-09 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-like-peptide-2 (GLP-2) analogues |
WO2013192131A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Indiana University Research And Technology Corporation | Incretin receptor ligand polypeptide fc-region fusion polypeptides and conjugates with altered fc-effector function |
ES2620111T3 (es) | 2012-07-23 | 2017-06-27 | Zealand Pharma A/S | Análogos de glucagón |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
SI2934567T1 (sl) | 2012-12-21 | 2018-10-30 | Sanofi | Derivati eksendina-4 kot dualni GLP1/GIP ali trigonalni agonisti GLP1/GIP/glukagon |
EP3057984B1 (en) | 2013-10-17 | 2018-07-11 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogues |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
EP3065767B1 (en) | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
WO2015067716A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds |
WO2015086730A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
AR100306A1 (es) | 2014-02-18 | 2016-09-28 | Novo Nordisk As | Análogos de glucagón estables y uso para el tratamiento de la hipoglucemia |
CN107001439B (zh) | 2014-10-29 | 2021-12-21 | 西兰制药公司 | Gip激动剂化合物及方法 |
DK3283507T3 (da) | 2015-04-16 | 2020-01-02 | Zealand Pharma As | Acyleret glucagonanalog |
-
2015
- 2015-10-29 CN CN201580059529.3A patent/CN107001439B/zh active Active
- 2015-10-29 ES ES15794490T patent/ES2883345T3/es active Active
- 2015-10-29 TW TW104135658A patent/TWI705973B/zh active
- 2015-10-29 EP EP15794490.1A patent/EP3212218B1/en active Active
- 2015-10-29 AU AU2015340586A patent/AU2015340586B2/en active Active
- 2015-10-29 WO PCT/EP2015/075120 patent/WO2016066744A2/en active Application Filing
- 2015-10-29 KR KR1020177014449A patent/KR102620911B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-29 US US15/521,631 patent/US10253078B2/en active Active
- 2015-10-29 MX MX2017005457A patent/MX2017005457A/es unknown
- 2015-10-29 CA CA2965732A patent/CA2965732A1/en active Pending
- 2015-10-29 JP JP2017522910A patent/JP6898231B6/ja active Active
- 2015-10-29 RU RU2017114175A patent/RU2716985C2/ru active
- 2015-10-29 BR BR112017008659A patent/BR112017008659A2/pt active Search and Examination
- 2015-10-29 DK DK15794490.1T patent/DK3212218T3/da active
- 2015-10-29 EP EP21175659.8A patent/EP3985016A1/en active Pending
-
2019
- 2019-02-21 US US16/281,347 patent/US11001619B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-02 US US17/221,287 patent/US11814417B2/en active Active
- 2021-06-08 JP JP2021096014A patent/JP7312215B2/ja active Active
-
2023
- 2023-07-07 JP JP2023112456A patent/JP2023126965A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3985016A1 (en) | 2022-04-20 |
BR112017008659A2 (pt) | 2018-01-30 |
TWI705973B (zh) | 2020-10-01 |
AU2015340586B2 (en) | 2020-04-30 |
RU2017114175A (ru) | 2018-11-29 |
JP2021138740A (ja) | 2021-09-16 |
MX2017005457A (es) | 2017-07-04 |
TW201619191A (zh) | 2016-06-01 |
KR20170075779A (ko) | 2017-07-03 |
CN107001439A (zh) | 2017-08-01 |
EP3212218A2 (en) | 2017-09-06 |
WO2016066744A2 (en) | 2016-05-06 |
EP3212218B1 (en) | 2021-06-30 |
JP2023126965A (ja) | 2023-09-12 |
AU2015340586A1 (en) | 2017-06-01 |
KR102620911B1 (ko) | 2024-01-05 |
US20220041676A1 (en) | 2022-02-10 |
US11001619B2 (en) | 2021-05-11 |
WO2016066744A3 (en) | 2016-09-01 |
RU2017114175A3 (ja) | 2019-04-17 |
JP7312215B2 (ja) | 2023-07-20 |
DK3212218T3 (da) | 2021-08-30 |
US20190256569A1 (en) | 2019-08-22 |
CA2965732A1 (en) | 2016-05-06 |
US11814417B2 (en) | 2023-11-14 |
JP2018500282A (ja) | 2018-01-11 |
CN107001439B (zh) | 2021-12-21 |
US20170240609A1 (en) | 2017-08-24 |
RU2716985C2 (ru) | 2020-03-17 |
JP6898231B2 (ja) | 2021-07-07 |
US10253078B2 (en) | 2019-04-09 |
ES2883345T3 (es) | 2021-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7312215B2 (ja) | Gipアゴニスト化合物及び方法 | |
US11008375B2 (en) | GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods | |
CN105829339B (zh) | 胰高血糖素-glp-1-gip三重激动剂化合物 | |
AU2014345569A1 (en) | GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181026 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191105 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200507 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201013 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201217 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210511 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210610 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6898231 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |