EA020019B1 - Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида - Google Patents
Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида Download PDFInfo
- Publication number
- EA020019B1 EA020019B1 EA201170304A EA201170304A EA020019B1 EA 020019 B1 EA020019 B1 EA 020019B1 EA 201170304 A EA201170304 A EA 201170304A EA 201170304 A EA201170304 A EA 201170304A EA 020019 B1 EA020019 B1 EA 020019B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- zeo
- abs
- succinimide
- res
- compound according
- Prior art date
Links
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 title abstract description 5
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 title abstract description 5
- 125000002791 glucosyl group Chemical class C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000739 C2-C30 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 12
- -1 aryl (C1-C30) alkyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 claims description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102220197281 rs1060499539 Human genes 0.000 claims description 2
- 102200070454 rs903823830 Human genes 0.000 claims description 2
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 claims 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 claims 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 14
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 abstract 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 24
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 16
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102220017452 rs118203345 Human genes 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N 12-aminododecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCCC(O)=O PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- LWLBBGCCSWKJLA-UHFFFAOYSA-N 3-propylpyrrolidine-2,5-dione Chemical class CCCC1CC(=O)NC1=O LWLBBGCCSWKJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000995861 Arabidopsis thaliana Regulatory protein NPR1 Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102220198376 rs786201838 Human genes 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTDJPUFAVPHQA-VKHMYHEASA-N (2s)-2-amino-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F YYTDJPUFAVPHQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRFBZAHYMOSSGX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(F)=C1 YRFBZAHYMOSSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CC2=C1 UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFKCVRLOYOHGFK-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(3,4,5-trifluorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 SFKCVRLOYOHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCOCC1 DPDPQQHHTHKSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 4-aminopiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCNCC1 KHABBYNLBYZCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXAFXVXPMUQCQ-BYPYZUCNSA-N 4-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(=O)CN1 HFXAFXVXPMUQCQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GDGFTEGUDDPSIT-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NC=N1 GDGFTEGUDDPSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMQQFSDIECYOQV-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)SCNC1C(O)=O PMQQFSDIECYOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100217298 Mus musculus Aspm gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosomethylvinylamine Chemical compound C=CN(C)N=O AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/645—Secretins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
В изобретении предусматриваются новый ряд аналогов соединений глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, и применение указанных соединений в качестве агонистов или антагонистов GIP-рецепторов для лечения состояний, опосредуемых GIP-рецепторами, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение.
Description
Настоящее изобретение относится к области новых аналогов соединений глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений в качестве агонистов или антагонистов ΟΙΡ-рецепторов для лечения состояний, опосредуемых ΟΙΡ-рецепторами, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение.
Уровень техники
Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ΟΙΡ, известный так же, как желудочный ингибиторный полипептид; 8Еф ΙΌ N0:1), представляет собой пептид из 42 остатков, секретируемый энтероэндоринными К-клетками тонкого кишечника в кровоток в ответ на пероральное поглощение питательных веществ. ΟΙΡ ингибирует секрецию желудочного сока и, как показано, является сильнодействующим стимулятором секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы после перорального поглощения глюкозы (инкретиновый эффект) (Сгси1хГс1б1. е! а1., 1979, О1аЬс1о1од1а, 16:75-85).
Высвобождение инсулина, индуцируемое поглощением глюкозы и других питательных веществ, вызывается как гормональными, так и нервными факторами (СтеиШГеШ!, е! а1., 1985, О1аЬс1о1од1а,
28:565-573). В качестве инкретинов предложены несколько желудочно-кишечных регуляторных пептидов, и среди этих кандидатов только ΟΙΡ и глюкагоноподобный пептид 1 (0ΕΡ-1), видимо, удовлетворяют требованиям, чтобы рассматривать их как физиологические стимуляторы постпрандиального выделения инсулина (№иск, е! а1., 1989, 1. С1ш. Епбосппо1. Ме!аЬ., 69:654-662). Показано, что сочетанные воздействия ΟΙΡ и 0ΕΡ-1 являются достаточными для объяснения всего инкретинового воздействия энтероинсулярной оси (Еейтапи, Н.С., е! а1., 1989, ЕЕВ8 Ье!!, 252: 109-112).
Как хорошо известно специалистам в данной области, известные и потенциальные применения ΟΙΡ являются разнообразными и многочисленными. Таким образом, введение соединений по настоящему изобретению для целей выяснения воздействия агониста может иметь такие же воздействия и применения, как и сам ΟΙΡ. Эти разнообразные применения ΟΙΡ могут быть перечислены как следующие: лечение заболевания, выбранного из группы, состоящей из диабета типа Ι, диабета типа ΙΙ (УщЬо11, Т., 2004, Эап. Меб. Ви11, 51:364-70), резистентности к инсулину (\У0 2005/082928), ожирения (Сгееп, В. Ό., е! а1., 2004, Ситтеп! Ρйа^тасеиΐ^са1 Эез1дп, 10:3651-3662), метаболического расстройства (Саи1!, V. А., е! а1., 2003, Вюскет. Вюрйуз. Вез. Соттип., 308:207-213), заболевания центральной нервной системы, нейродегенеративного заболевания, ишемической болезни сердца, гипогликемии, и таких расстройств, когда желательными являются уменьшение приема пищи и потеря массы. ΟΙΡ не только резко увеличивает секрецию инсулина в островковых клетках поджелудочной железы, но он также стимулирует продуцирование инсулина посредством усиления транскрипции и трансляции проинсулина (^апд, е! а1., 1996, Мо1. Се11. Епбостшо1, 116:81-87) и усиливает рост и выживаемость β-клеток поджелудочной железы (Тгитрег, е! а1., 2003, О1аЬе!ез, 52:741-750). В дополнение к воздействию на поджелудочную железу для усиления секреции инсулина ΟΙΡ также осуществляет воздействие на целевые ткани инсулина, непосредственно понижая уровень глюкозы в плазме крови: усиление потребления глюкозы при адипозе (Еске1, е! а1., 1979, О1аЬе!ез, 28: 1141-1142) и в мышцах (О'Найе, е! а1., 1998, 1. Епбосппо1, 156:237-243) и ингибирование продуцирования глюкозы в печени (Е1ай1, Ό., е! а1., 1986, Сап. 1. Ρйуз^о1. Ρйа^тасо1, 65:А18).
В дополнение к этому антагонист рецептора ΟΙΡ в соответствии с настоящим изобретением ингибирует, блокирует или уменьшает поглощение глюкозы из кишечника животного. В соответствии с этим наблюдением терапевтические композиции, содержащие антагонисты ΟΙΡ, могут быть использованы у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом для улучшения переносимости перорального приема глюкозы у млекопитающих, таких как люди, для предотвращения, ингибирования или уменьшения ожирения посредством ингибирования, блокирования или уменьшения поглощения глюкозы из кишечника млекопитающего.
Использование немодифицированного ΟΙΡ в качестве терапевтического средства, однако, ограничивается коротким временем полужизни ш у1уо, примерно 2 мин (8а1б апб Мий, 1970, 8с1епсе, 169:12171218). В сыворотке оба инкретина как ΟΙΡ, так и ΟΕΡ-1, разрушаются под действием дипептидилпептидазы Ιν (ΌΡΡΙν). Улучшение стабильности ΟΙΡ по отношению к протеолизу не только поддерживает активность ΟΙΡ на его рецепторе, но, что более важно, предотвращает образование фрагментов ΟΙΡ, некоторые из которых действуют как антагонисты рецепторов 6ΙΡ (СаиЙ, е! а1., 2002, 1. Епбостшо1, 175:525533). Известные из литературы модификации включают защиту Ν-конца ΟΙΡ от протеолиза под действием ΌΡΡΙν посредством модифицирования Ν-концевого тирозина (О'Найе, е! а1., 2002, П1аЬе!о1од1а, 45: 1281-1291), мутации аланина в положении 2 (Ншке, е! а1., 2002, О1аЬе!ез, 51:656-661), мутации глутаминовой кислоты в положении 3 (Саи1!, е! а1., 2003, Вюсйет. Вюрйуз. Вез. Соттип., 308:207-213) и мутации аланина в положении 13 (Саи1!, е! а1., 2003, Се11 Вю1. йИетаиопак 27:41-46).
Поданы следующие заявки на патенты, относящиеся к воздействиям аналогов ΟΙΡ на функционирование различных целевых органов и к их потенциальному применению в качестве терапевтических агентов.
- 1 020019
РСТ публикация \νϋ 00/58360 описывает пептидильные аналоги С1Р. которые стимулируют высвобождение инсулина. В частности, это изобретение описывает конкретные пептидильные аналоги, содержащие по меньшей мере 15 аминокислотных остатков от Ν-концевой части С1Р(1-42). например аналог С1Р. содержащий ровно одну аминокислотную замену или модификацию в положениях 1, 2 и 3, такой как [Рго3]61Р(1-42).
РСТ публикация νθ 98/24464 описывает антагонист С1Р, состоящий, по существу, из полипептида, содержащего 24 аминокислоты, соответствующих положениям 7-30 последовательности С1Р, способ лечения инсулиннезависимого сахарного диабета и способ улучшения переносимости глюкозы у пациента с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
РСТ публикация νθ 03/082898 описывает С-концевые процессированные фрагменты и аналоги С1Р с модифицированным Ν-концом, а также различные аналоги С1Р с восстановленной пептидной связью или с изменениями аминокислот вблизи ΌΡΡΐν-специфичного сайта расщепления. Это изобретение дополнительно описывает аналоги с различными линкерами между потенциальными сайтами связывания С1Р с рецепторами. Соединения этого изобретения, как предполагается, должны быть пригодными для лечения состояний, опосредуемых ШР-рецепторами, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение.
Имеется необходимость в улучшенных аналогах С1Р, которые являются стабильными в виде препаратов и имеют продолжительное время полужизни ίη νίνο в плазме, возникающее в результате понижения чувствительности к протеолизу и уменьшения выделения из организма, в то же время сохраняя сродство связывания с рецептором С1Р, чтобы вызвать соответствующие агонистические или антагонистические воздействия. Кроме того, среди других терапевтических воздействий соединений по настоящему изобретению, как иллюстрируется в настоящем описании, более точный контроль уровней глюкозы в плазме крови может предотвратить долговременные диабетические осложнения, обеспечивая тем самым улучшение качества жизни для пациентов.
Сущность изобретения
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к пептидным вариантам С1Р следующей формулы (I):
(Κ2Κ3)-Α,-Α2-Α3-Α4-Α5-Α6-Α’-Α-Α’-Α,-Α1,-Α13-Α,3-Α,4-Α1ί-Α,6-Αι’-Α”-Α,’-ΑΜ-Α2'-Α22Α23.Α24-Α2ί-Α26-Α2’-Α28-Α1’-Α«-Α3ι-Α3!-Α33-Α34-Α3ί-Α3<ί-Α3,-Α3’-Α3’-Α4ι)-Α4ι-Α42-Α43-Κ1, ω
где А1 представляет собой Туг, Ν-Ме-Туг, 4Нрра, Οπι(Ν-ί.’(Ο)-(ί.Ή2)12-ί.Ή3) или ΗΝ-ΟΗ((ΟΗ2)ηΝ(Κ4Κ5))-Ο(Θ);
А2 представляет собой А1а, АЬи, И-АЬи, Асе, А1Ь, β-ΑΙα, И-А1а, СаЬа, С1у, 8ег, И-8ег, ТЬг, Ό-ТЬг, Уа1 или И-Уа1;
А3 представляет собой С1и, А1Ь, Акр, NМе-Акр, Ийр, Иш1, С1и, ИМе-61и, 3Нур, 4Нур, 4К1р, Рго, ЬРго, Т11х или Т1с;
А4 представляет собой С1у, Асе, АЬ или β-Аа;
А5 представляет собой ТЬг, Асе, А1Ь или 8ег;
А6 представляет собой РЬе, Асе, А1Ь, А1с, СЬа, Ша1, 2Nа1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, (X4, X5, X6, X7, Х8)РЬе или Тгр;
А7 представляет собой 11е, АЬи, Асс, АЬ, А1а, СЬа, Ьеи, Ме, РЬе, Т1е или νη1;
А8 представляет собой 8ег, АЬ или ТЬг;
А9 представляет собой Акр, А1Ь или С1и;
А10 представляет собой Туг, Асс, СЬа, ГЫа1, 2№1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РЬе или (X4, X5, X6, X7, X8)Ρйе;
А11 представляет собой 8ег, Асс, А1Ь, Ме или ТЬг;
А12 представляет собой 11е, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, СЬа, Ьеи, Ме, РЬе, Т1е или νη1;
А13 представляет собой А1а, Асс, АЬ, в-А1а, И-А1а, С1у или 8ег;
А14 представляет собой Ме1, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, СЬа, 11е, Ьеи, Ме, РЬе, Т1е или νη1;
А15 представляет собой Акр, АЬ или С1и;
А16 представляет собой Ьук, Атр, Арс, Агд, ЬАгд, От, ΗΝ^Η(^Η2)η-Ν(Κ.4Κ.5))-^Ο), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), йСук(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Сук(сукцинимид-Ы(ΌΗ2)χ^(Ο)-ΝΗ-(ΌΗ2)υ^Η3), йСук(сукцинимид-N-(СΗ2)x-С(Ο)-NΗ-(СΗ2)у-СΗз), Реп(сукцинимид-Ы(ΌΗ2)χ^(Ο)-ΝΗ-(ΌΗ2)υ^Η3), Сук(сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(Ο)-(СΗ2)1-СΗз), ЬСук(сукцинимид-Ы(^Χ-ΝΗ-^ΟΗ^Χ-^) или Ρеη(сукцинимид-N-(СΗ2)к-NΗ-С(Ο)-(СΗ2)ί-СΗз);
А17 представляет собой 11е, АЬи, Асс, А1Ь, А1а, СЬа, Ьеи, Ме, РЬе, Т1е или νη1;
А представляет собой Шк, Атр, Агд, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РЬе или Туг;
А19 представляет собой С1п, А1Ь или Акп;
А20 представляет собой С1п, А1Ь или Акп;
А21 представляет собой Акр, АЬ или С1и;
А22 представляет собой РЬе, Асс, АЬ, Ас, СЬа, Ша1, 2Νβ1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, (X4, X5, X6, X7, X8)Ρйе или Тгр;
- 2 020019
А23
А24
А25
А26
А27
А28
А29
А30
Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3), НСук(сукцинимид-ЦНСук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Н-(СН2)8-ИН-С(О)-(СН2)1-СНз),
Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-№ННСук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)НСук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-ЫНСук(сукцинимид-ЦНСук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-ЫНСук(сукцинимид-Цпредставляет собой Уа1, АЬи, Асе, А1Ь, А1а, СНа, 11е, Ьеи, Ц1е или Т1е;
представляет собой Акп, А1Ь или 61п;
представляет собой Тгр, Асе, А1Ь, 1Να1, 2Να1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РНе или (X4, X5, X6, X7, Х8)РНе;
представляет собой Ьеи, Асе, А1Ь, СНа, 11е, Ц1е, РНе, (X4, X5, X6, X7, X8)РНе или Т1е;
представляет собой Ьеи, Асе, А1Ь, СНа, 11е, Ц1е, РНе, (X4, X5, X6, X7, X8)РНе или Т1е;
представляет собой А1а, Асс или А1Ь;
представляет собой С1п, А1Ь, Акп или отсутствует;
представляет собой Бук, Атр, Арс, Агд, НАгд, Огп, НЦ-СН((СН2)п-К(К.4К5))-С(О),
Сук(сукцинимид-Ц-алкил), НСук(сукцинимид-Ц-алкил), Реп(сукцинимид-Ц-алкил), Сук(сукцинимид-Ц(Сн2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), НСук (сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-К(СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СН3), (СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3), Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А31 представляет собой 61у, Асс, А1Ь, в-А1а, НЦ-СН^СН^-^Кк^-^О), Сук(сукцинимид-Цалкил), НСук(сукцинимид-Ц-алкил), Реп(сукцинимид-Ц-алкил), Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН(СН2)у-СН3), (СН2)у-СН3), (СН2)1-СН3), Н1к, Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А32 представляет собой Бук, Атр, Арс, Агд, НАгд, Огп, НЦ-СН((СН2)п-К(К.4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ц-алкил), НСук(сукцинимид-Ц-алкил), Реп(сукцинимид-Ц-алкил), Сук(сукцинимид-Ц(СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СН3), (СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СН3), (СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3), Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А33 представляет собой Бук, Атр, Арс, Агд, НАгд, Огп, НЦ-СН((СН2)п-К(К.4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ц-алкил), НСук(сукцинимид-Ц-алкил), Реп(сукцинимид-Ц-алкил), Сук(сукцинимид-Ц(СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СН3), (СН2)х-С(О)^-(СН2)у-СН3), (СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3), Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А34 представляет собой Акп, А1Ь, 61п, 8ет, НК-СН((СН2)п-К(К.4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ц-алкил), НСук(сукцинимид-Ц-алкил), Реп(сукцинимид-Ц-алкил), Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3), йСук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3),
Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А35 представляет собой Акр, А1Ь, 61и, НЦ-СН((СН2)п-К(К.4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ц-алкил), НСук(сукцинимид-Ц-алкил), Реп(сукцинимид-Ц-алкил), Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3), йСук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3),
Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А36 представляет собой Тгр, Асс, А1Ь, 1Ца1, 2Ыа1, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РНе, (X4, X5, X6, X7, X8)РЬе, НЦСН((СН2)п-К(К.4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ц-алкил), НСук(сукцинимид-Ц-алкил), Реп(сукцинимид-Цалкил), Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), йСук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)уСН3), Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3), ЬСук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А37 представляет собой Бук, Атр, Арс, Агд, НАгд, Огп, НЦ-СН ((СН2)п-Ц(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ц-алкил), НСук(сукцинимид-Ц-алкил), Реп(сукцинимид-Ц-алкил), Сук(сукцинимид-Ц(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), (СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), (СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А38 представляет собой Н1к, Атр, 2-Ра1, 3-Ра1, 4-Ра1, РНе, Туг, НЦ-СН((СН2)п-Ц(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ц-алкил), НСук(сукцинимид-Ц-алкил), Реп(сукцинимид-Ц-алкил), Сук(сукцинимид-Ц(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), (СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), (СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А39 представляет собой Акп, А1Ь, 61п, НЦ-СН ((СН2)п-Ц (К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ц-алкил), НСук(сукцинимид-Ц-алкил), Реп(сукцинимид-Ц-алкил), Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), НСук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2) 1-СН3),
Реп(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А40 представляет собой 11е, Асс, А1Ь, 8ет, ТНг, НЦ-СН ((СН2)п-Ц (К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Цалкил), НСук(сукцинимид-Ц-алкил), Реп(сукцинимид-Ц-алкил), Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН(СН2)у-СН3), (СН2)у-СН3),
НСук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-ЫНСук(сукцинимид-ЦНСук(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-ЫНСук(сукцинимид-ЦРеп(сукцинимид-Ц-(СН2)х-С(О)-ЦН-(СН2)у-СН3), йСук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)гСН3),
ЬСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-№ННСук(сукцинимид-Ц-(СН2)к-ЦН-С(О)- 3 020019 йСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)1-СН3),
Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫНйСук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)йСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3),
Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)гСН3),
Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫНйСук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)йСук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3), Реп(сукцинимид-ЫСук(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)1-СН3), йСук(сукцинимид-Ы(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А41 представляет собой Тйг, Асс, Л1Ь, Акп, 61п, НЫ-СН ((СН2)п-Ы(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ыалкил), йСук(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫН(СН2)у-СН3), (СН2)у-СН3), (СН2)ГСН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
А42 представляет собой 61п, Асс, А1Ь, Акп, НЫ-СН((СН2)п-Ы(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ыалкил), йСук(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Сук(сукцинимид-Ы-(СН2)х-С(О)-ЫН(СН2)у-СН3), (СН2)у-СН3), (СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)гСН3) или отсутствует;
А43 представляет собой Асс, АЬ, А1а, Акр, 61п, Н1к, Рйе, Тйг, Тгр, НЫ-СН((СН2)п-Ы(К4К5))-С(О), Сук(сукцинимид-Ы-алкил), йСук(сукцинимид-Ы-алкил), Реп(сукцинимид-Ы-алкил), Сук(сукцинимид-Ы(СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3), (СН2)х-С(О)-ЫН-(СН2)у-СН3), (СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)1-СН3), Реп(сукцинимид-Ы-(СН2)к-ЫН-С(О)-(СН2)1-СН3) или отсутствует;
К1 представляет собой ОН, ЫН2, (С1-С30)алкокси или ЫН-Х2-СН2-2°, где X2 представляет собой (С0С30) углеводородный остаток и Ζ° представляет собой Н, ОН, СО2Н или СОЫН2;
каждый из К2, К3, К4 и К5 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-С30)алкила, (С1С30)гетероалкила, (С1-С30)ацила, (С2-С30)алкенила, (С2-С30)алкинила, арил(С1-С30)алкила, арил(С1С30)ацила, замещенного (С1-С30)алкила, замещенного (С1-С30)гетероалкила, замещенного (С1-С30)ацила, замещенного (С2-С30)алкенила, замещенного (С2-С30)алкинила, замещенного арил(С1-С30)алкила и замещенного арил(С1-С30)ацила; при условии, что, когда К2 представляет собой (С1-С30)ацил, арил(С1С30)ацил, замещенный (С1-С30)ацил или замещенный арил(С1-С30)ацил, тогда К3 представляет собой Н, (С1-С30)алкил, (С1-С30)гетероалкил, (С2-С30)алкенил, (С2-С30)алкинил, арил(С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)гетероалкил, замещенный (С2-С30)алкенил, замещенный (С2С30)алкинил или замещенный арил(С1-С30)алкил; при дополнительном условии, что, когда К4 представляет собой (С1-С30)ацил, арил(С1-С30)ацил, замещенный (С1-С30)ацил или замещенный арил(С1-С30)ацил, тогда К5 представляет собой Н, (С1-С30)алкил, (С1-С30)гетероалкил, (С2-С30)алкенил, (С2-С30)алкинил, арил(С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)гетероалкил, замещенный (С2С30)алкенил, замещенный (С2-С30)алкинил или замещенный арил(С1-С30)алкил;
п представляет собой, независимо для каждого случая, целое число от 1 до 5 включительно;
к, 1, х и у, каждый независимо, представляют собой для каждого случая целое число от 1 до 30 включительно;
X4, X5, X6, X7 и X8, каждый независимо, представляют собой для каждого случая Н, Р, С1, Вг, I, (С1-10)алкил, замещенный(С1-10)алкил, арил, замещенный арил, ОН, ЫН2, ЫО2 или СЫ;
при условии, что, когда А1 представляет собой 4Нрра, тогда К2 и К3 отсутствуют;
при дополнительном условии, что только одна аминокислота в положениях 1, 2 или 3 соединения заменена или модифицирована;
при дополнительном условии, что соединение формулы (I) не представляет собой (П-А1а2)йС1Р(142), (Рго3)й61Р(1-42) (8Ер ГО ЫО:120), (А1Ь3)й61Р(1-42) (8ЕС) ГО ЫО:121), (8ег2)й61Р(1-42) (8ЕО ГО ЫО:122), (АЬи2)йС1Р(1-42) (8ЕЕ) ГО ЫО:123), (П-АЬи2)й61Р(1-42), (П-8ег2)й61Р(1-42), (П-Тйг2)йС1Р(1-42) или ГО-УаЕ)йС1Р(1-42).
Подмножество (А) соединений, охватываемых указанной выше формулой (I), составляют такие со единения, в которых
А1 представляет собой Туг, Ν-Ме-Туг, 4Нрра или Огп(Ы-С(О)-(СН2)12-СН3); А2 представляет собой А1а, А5с, А6с, АЬ, О-А1а, 61у или 8ег;
А3 представляет собой 61и, Эйр. 3Нур, 4Нур, Рго, йРго или Тю;
А4 представляет собой С1у или АЬ;
А5 представляет собой Тйг, А5с или А1Ь;
А6 представляет собой Рйе или А6с;
А7 представляет собой 11е, А5с, А6с или А1Ь;
А8 представляет собой 8ег или АЬ;
А9 представляет собой Акр или А1Ь;
А10 представляет собой Туг;
А11 представляет собой 8ег, А5с, А6с, АЬ или Ы1е;
А12 представляет собой 11е, А5с или А1Ь;
А13 представляет собой А1а или А1Ь;
А14 представляет собой Мер А5с, А6с или Ы1е;
А15 представляет собой Акр;
А16 представляет собой Ьук;
А17 представляет собой 11е или А6с;
- 4 020019
А18 представляет собой Н1в;
А19 представляет собой 61п;
А20 представляет собой 61п;
А21 представляет собой Авр;
А22 представляет собой Рйе;
А23 представляет собой Уа1;
А24 представляет собой Авп;
А25 представляет собой Тгр;
А26 представляет собой Ьеи или А6с;
А27 представляет собой Ьеи или А6с;
А28 представляет собой А1а или А1Ь;
А29 представляет собой 61п;
А30 представляет собой Ьув;
А31 представляет собой 61у, А1Ь, Сув(Рви), Ηίβ или отсутствует;
А32 представляет собой Ьув, Сув(Рви) или отсутствует;
А33 представляет собой Ьув, Сув(Рви) или отсутствует;
А34 представляет собой Авп, Сув(Рви) или отсутствует;
А35 представляет собой Авр, Сув(Рви) или отсутствует;
А36 представляет собой Тгр, Сув(Рви) или отсутствует;
А37 представляет собой Ьув, Сув(Рви) или отсутствует;
А38 представляет собой Н1в, Сув(Рви) или отсутствует;
А39 представляет собой Авп, Сув(Рви) или отсутствует;
А40 представляет собой 11е, А5с, А6с, Сув (Рви) или отсутствует;
А41 представляет собой Тйг, А5с, А6с, А1Ь, Сув (Рви) или отсутствует;
А42 представляет собой С1п или отсутствует;
А43 представляет собой Сув(Рви), 61п, Н1в или отсутствует;
при условии, что соединение содержит по меньшей мере одну дополнительную аминокислотную замену или модификацию в любом из положений 4-42, которая не является аминокислотным остатком в соответствующем положении в нативном С1Р.
Подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А2 представляет собой Ό-Λ1;·ι.
Другое подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А31-А43 отсутствуют.
Другое подмножество соединений предыдущего подмножества (А) составляют такие соединения, в которых А2 представляет собой А1а, А5с, А6с или 61у и А3 представляет собой 61и, Эйр, 3Нур, 4Нур, йРго или Т1с.
Другой аспект настоящего изобретения охватывает соединения, состоящие, по существу, из последовательности из первых 30 последовательных аминокислотных остатков от Ν-конца аминокислотной последовательности нативного ЙС1Р, где последовательность содержит замену А5с, А6с, АЬ, Ό-Аа, С1у или 8ег в положении 2 и по меньшей мере одну дополнительную аминокислотную замену или модификацию в положениях 3-30.
Подмножество соединений непосредственно по предыдущему аспекту настоящего изобретения составляют такие соединения, в которых А2 представляет собой А1Ь; А3 представляет собой Рго и по меньшей мере один из А7, А11, А13 и А14 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения в нативном С1Р.
Еще один аспект настоящего изобретения охватывает аналоги С1Р, содержащие замену А5с, А6с, А1Ь, О-А1а, С1у или 8ег в положении 2 и по меньшей мере одну дополнительную аминокислотную замену или модификацию в положениях 1 и 3-42.
Подмножество соединений непосредственно по предыдущему аспекту настоящего изобретения составляют такие соединения, в которых А2 представляет собой А1Ь.
- 5 020019
Предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой
| Пример 1: | (А1Ь2'п)ЬО1Р(1-42)-ОН | (ЗЕО Iϋ N0:4); |
| Пример 2: | (АхЬ2' ’)НС1Р (1-42) -ОН | (ЗЕС ΙΠ N0:5); |
| Пример 3: | (АхЬ2'7) НС1Р (1-42)-ОН | (ЗЕС Ю N0:6); |
| Пример 4: | (А1Ь2'5) (1С1Р (1-42) -ОН | (ΞΕΟ 10 N0:7); |
| Пример 5: | (А1Ь2, А5сь) ЬС1Р (1-42 ) | -ОН (ЗЕС 10 N0:8); |
| Пример 6: | (А1Ь2, А5с7) ЬСГР (1-42) | -ОН (ЗЕО 10 N0:9); |
| Пример Ί: | (А1Ь2, А5с12)ΜΙΡ(1-42 | )-ОН (ΞΕβ Ю N0:10 |
<А1Ь2'12) ЬС1Р(1-42)-ОН
Ю МО:11);
(ЗЕ<2
Пример );
Пример
9:
(А1Ь2, β) Η6ΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО
Пример
10:
(А1Ь2^)НС1₽(1-42)-ОН (5ЕС
N0:13);
Пример
11:
(А1Ь2, (5ЕС 10 N0:14);
Пример
12:
(А1Ь2,
А5с7) ΗΟΙΡ (1-30) -νη2 (ЗЕО Ю N0:15);
(ΞΕΟ Ю N0:16);
Α5ο12)1ι5ΙΡ(1-30)-ΝΗ2 (А1Ь2,
13:
Пример
| Пример 14: | (ΑιΕ2,4)ΗΟΙΡ(1-30)-ΝΗ2 | (ЗЕС 10 N0:17); |
| Пример 15: | (А1Ь2-5)НС1р (1-30) -νη2 | (ЗЕС Ю N0-, 18) ; |
| Пример 16: | (Α1Β2·’}ί1ΟΙΡ(1-30)-ΝΗ2 | (5ЕС Ю N0:19); |
| Пример 17: | (Α16-β)Η6Ι₽(1-30)-ΝΗ2 | (ЗЕС 10 N0:20); |
| Пример 18: | (А1Ь2· ’) ЬС1Р (1-30) -νη2 | (ЗЕС Ю N0:21); |
| Пример 19: | (А1Ь2' “) ЬС1Р (1-30) -νη2 | (ЗЕС Ю N0:22), |
| Пример 20: | (А1Ь2· 12| ИС1Р (1-30) -ИН2 | {ЗЕС Ю N0:23). |
21:
Пример (А1Ь2·15
Абс7, Ν1β)Η6ΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО Ю
N0:24);
Пример
22:
(А1Ь2·51
Абс7)ИС1Р(1-42)-ОН (ЗЕС ГО N0:25)
23.
Пример
Абе7) ЬС1Р (1-42} -ОН (ЗЕО 10 N0:26) (А1Ь2·41
| Пример 24: | (А1Ь2·21, Абс1, | Νΐε14) ЬС1Р (1-42) -ОН | (8ЕС 10 N0:27); |
| Пример 25: | (А1Ь2*41, Абс7, | Νΐε14) ЬС1₽ (1 - 4 2 ) -ОН | (ЗЕС Ю N0:28) ; |
| Пример 26: | (А1Ь2, Абс7'26, | !41е14) ЬС1Р (1-42 ) -ОН | {ЗЕС Ю N0:29); |
| Пример 27: | (А1Ь2, Абс7·27, | М1е14)Ь61Р(1-42) -ОН | (ЗЕС 10 N0:30); |
| Пример 28: | (А1Ь2, Абс7'40, | Ν1ε“)ΒΟΙΡ(1-42)-ΟΗ | (ЗЕС 10 N0:31); |
| Пример 29: | (А1Ь2, Абс7·41, | Ν1ε14)Ιι6ΙΡ(1-42)-ΟΗ | (8Е0 Ю N0:32); |
| Пример 30: | (А1Ь2·28, Абс7, | Νΐε14) Ь61 р (1-42) -ОН | (ЗЕС Ю N0:33); |
(А1Ь2, Абс7, И1е14) 1П31Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕС Ю N0:34);
31:
Пример
- 6 020019
| Пример | 32 : | (А1Ь2, |
| Пример | 33: | (А1Ь3· |
| Пример | 34 : | (А5с2· |
| Пример | 35: | (А1Ь2, |
| Пример | 36: | (Абс2’ |
| Пример | 37: | (А1Ь2, |
| Пример | 38: | (А1Ь2· |
| Пример | 39: | (Αϊ-Ь2, |
| Пример | 40: | (А5с2, |
| Пример | 41: | (Αϋπ2- |
| Пример | 42: | (А1Ь2, |
| Пример | 43: | (А1Ь2, |
| Пример | 44 : | (А1Ь2, |
| Пример | 45: | (А1Ь2’ |
| Пример | 46: | (А1Ь2, |
| Пример | 47: | (А1Ь2· |
| Пример | 48: | (А1Ьг, |
| Пример | 49; | (А1Ьг‘ |
| Пример | 50: | (А1Ь3, |
| Пример | 51: | (А1Ь3, |
| Пример | 52: | (А1Ьг, |
| Пример | 53: | (А1Ь2, |
| Пример | 54: | (А1Ьг, |
| Пример | 55: | (А1Ь2, |
| Пример | 56: | (А5с2· |
| Пример | 57; | (А1Ьг‘ |
| Пример | 58: | (А1Ь2. |
| Пример | 59: | (А1Ьг, |
| Пример | 60; | (А1Ь2· |
| Пример | 61: | (А1Ьг. |
| Пример | 62: | (Рго3. |
·η, Ν1314) Η6ΙΡ (1-30) -νη2
Ν1β14)Η(3ΙΡ(1-30)-ΝΗ2 , А5с7'14) НС1Р (1-30) -ΝΗΖ ’7, И1е14) ЬС1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:36);
(ЗЕО (ЗЕО (3Ε0
Ιϋ
N0:37);
N0:38);
N0:39);
, Абс7'17, Νΐθ14) ОСТР (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:40);
Абс1*) НС1Р (1-30) -ΝΗ; (ЗЕО Ю N0:41);
, Абс7,14) ЬС1Р( 1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО Ιϋ N0:42);
N1 о14) ЬС1Р 11-4 2) -ОН (ЗЕО Ю N0:43);
Абс14) Η6ΙΡ (1-42 )-ОН (ЗЕО Ю N0:44);
Абс14) Ь61Р 11-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:45);
Абс’)ЬС1Р(1-42)-ОН (ЗЕ<2 Ιϋ N0:46);
А5с7, А6с14)Ь61Р(1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:47);
-11, И1е1*)ЬС1Р(1-42)-0Н (ЗЕО Ю N0:48);
, А5С11) Η6ΙΡ 11-30) -ΝΗ; (ЗЕО Ю N0:49);
!,13| НС1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ΙΏΝΟ:50);
, А5С11, Абс1*) Η0ΙΡ (1-30) -ΝΗ2 13, Ν1β14)ΗΰΙΡ (1-301 -ΝΗ2 (ЗЕО
А5С11, Н1е ’| ΗΰΙΡ (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:51);
N0:52);
Абс7'14) ИС1Р 11-42 ) -ОН (ЗЕО ΙϋΝΟ:54|;
Абс7) ΜΙΡ (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:55);
А5с11)11С1Р|1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:56);
А5с“, Νΐθ14) Η6ΙΡ (1-42 )-ОН
Абс7, Νίβ14) ЬС1Р (1-42) -ОН 7, Абс14) НС1Р (1-42 ) -ОН (ЗЕО (ЗЕО Ю N0:57);
(ЗЕО Ιϋ N0:58);
Ю N0:59);
13, Ν1β14)Η0ΙΡ (1-421 -ОН (ЗЕО Ю N0:60);
, А5с’, Νΐε14) ΗΟΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ΙϋΝ0:61);
, А5с7,14) Η3ΙΡ 11-42 ) -ОН (ЗЕО Ю N0:62);
13) ЪС1Ρ (1 -42) -ОН (ЗЕО Ю N0:63);
А5с“, Абс14) Ы31Р (1-42) -ОН (ЗЕ<2 ТПИО:64);
А1Ь13, Ν1ε14)11ΟΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ТО N0:65);
- 7 020019
| Пример 63: | (ЬРго3, АхЬ13, Ν1β14)110ΙΡ(1-42)-ΟΗ (ЗЕО 10 N0: 66) ; |
| Пример 64: | ЩОр3, А1Ь13, Ы1е14) 116ΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:67); |
| Пример 65: | (ЬРго3, А1Ь13)Ье1₽(1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:68); |
| Пример 66: | (Тхс3, А1Ь13) НИР (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:69) ; |
| Пример 67: | (4Нур3, АхЬ13) Ъе1Р (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:70); |
| Пример 68: | (4Нур3, АхЬ13, Н1е“)к51₽(1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:71); |
| Пример 69: | (Тхс3, АхЬ13, И1е“)ЬС1Р(1-42)-ОН (ЗЕО ЮЙ0:72); |
| Пример 70: | (ЗНур3, АхЬ13, Ν1ο14)ΗεΐΡ(1-42)-ΟΗ (ЗЕО 10 N0:73); |
| Пример 71: | (Тхс3, Абс14) ΜΙΡ (1-42 ) -ОН (ЗЕО Ю N0:74); |
| Пример 7 2: | (ЬРго3, Абс1’) ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:75); |
| Пример 73: | [АхЬ3, Абс1, Суз (Реи) 41] НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ΙΟΝΟ:76); |
| Пример 7 4: | (ЬРго3, АБс11) ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:77); |
| Пример 75: | (Рго3, АхЪ13)ЬО1Р(1-42)-ОН (ЗЕО Ю ИО:78) ; |
| Пример 76: | (Рго5, А5с7'14) ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО !□ N0:79); |
| Пример 77: | (Рго5, А5си)Ь61Р(1-42)-0Н (ЗЕО 10 N0:80); |
| Пример 78: | [АхЬ2, Абс’, Суз (Рзи) 40] ΗΰΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕ© ΙϋΝΟ:81); |
| Пример 7 9: | [АхЬ2, Абс1, Суз (Рэи) 39]ЬС1Р(1-42) -ОН (ЗЕВ ЮЫО:82); |
| Пример ЙО: | [АхЬ2, Абс1, Суз (Рзи) 39] Η6ΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ΐυΝΟ:83); |
| Пример 81: | [АхЬ2, Абс1, Суз (Рзи) 36] Ь61Р (1-42)-ОН (ЗЕО ΙΟΝΟ:84); |
| Пример 82: | (Тхс5, АБс11) ЬС1Р {1-42 )-ОН (ЗВО ΙΡ N0:85) : |
| Пример 83: | (ЬРго3, АБс11, Абс14) ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:86); |
| Пример 84: | (4Нур3, Абс14) ЬС1Р (1-42 ) -ОН (ЗЕО ЮЫО:87); |
| Пример 85: | [А1Ь2, Лбе1, Суз (Рзи) 33] ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕВ ΙϋΝΟ:88); |
| Пример 86: | [АхЬ2, Абс1, Суз (Рзи)34] ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕВ 10 N0:89); |
| Пример 87: | (4Нур3, АБс11) ЬОТР (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:90); |
| Пример 88: | <4Нур3, АБс11, Абс14) ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕ© Ι0Ν0-.91); |
| Пример 89: | (Тхс3, А5с“, Абс14) Ы31Р(1-42)-ОН (ЗЕВ Ю N0:92); |
| Пример 90: | [АхЬ2, Абс1, Суз (Рзи) 31] Η6ΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ЮЫО:93); |
| Пример 91: | (Рго3, А6с14)ЬС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ΙϋΝΟ:94); |
| Пример 92: | (Рго3, А5сп, Н1е-‘: ЬС1Р(1-30) -ОН (ЗЕО ΙϋΝΟ:95); |
| Пример 93: | (АхЬ2, Абс’, С1п43) Ь61Р (1-43) -ОН (ЗЕО ΙϋΝΟ:96); |
- 8 020019
Пример :
Абс7,
Пример
95:
(А1Ь2,
Абс7,
СуВ(Р5и)431НО1₽(1-43)-ОН (ЗЕО Ιϋ 110:98):
Пример
96:
(Рго3,
Абс11
Абс1ЪЬС1₽(1-30)-МН2 (ЗЕО 10 N0:99);
Пример
97:
(Рго2,
А6с7)ЬС1Р(1-30)-ИН2 (ЗЕО 10 N0:100);
Пример
Ά5οι1)Ησΐ₽(1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:101);
| Пример 99: | [А1Ь2, | Абс7, | Суз (Рзи)33] НОГ Р (1 -421 -ОН (ЗЕО ~П N0:102); | |
| Пример | 100: | [А1Ь2, | Абс7, | Суз (Рзи) Э7]Н61Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ιϋ N0:103); |
| Пример | 101: | (4Нрра7 | , А1Ь | 1!) ΗΕΙΡ (1-42 ) -ОН (ЗЕО 10 N0:104); |
| Пример | 102: | (Рго3, | А5с11, | Абс14) ЬС1Р (1-42 )-ОН (ЗЕО Ю N0:105); |
| Пример | 103: | (Огп1 (Ν | -С(О) | - (СН2) 12-СН3) , Абс7] ЬЯ1Р (1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:106) |
| Пример | 104: | (ϋ-Ά132 | , А5с | 11'“)Н61Р(1-42)-ОН; |
| Пример | 105: | (0-А1а2 | :, А5с | И, ΗΪ343) НС1Р 11-43) -ОН; |
| Пример | 106: | (О-А1а2 | 11,4с ΗΟΙΡ (1-42) -ОН; | |
| Пример | 107: | (ΰ-ΆΙθ2 | Абс | 11,14,41) ЬС1₽ (1-4 2)-ОН; |
| Пример | 108: | (А1Ь2·13 | , Рго’ | 3, Νΐε14) Е1С1Р (1-30) -ЫН2 (ЗЕО Ю N0:107); |
| Пример | 109: | (А1Ь2, | Рго3, | Абс7) ΜΙΡ (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:108); |
| Пример | 110: | (А1Ь2, | Рго3, | А5с11)ЬС1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО 10 N0:109); |
| Пример | 111: | (А1Ь2, | Рго3, | Абс11, Ν1β14)ΗΟΤΡ(1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО 10 N0:110); |
| Пример | 112: | (ΑίΗ2, | Рго3, | Абс11, Абс1*) НС1Р (1-30 ) -ΝΗ2 (ЗЕО 10 N0:111); |
Ю N0:112);
113 :
(ИМе-Туг1, А1Ь2, Абс11, Νίβ)Η5ΙР(1-42)-ОН (ЗЕО
Пример
| Пример | 114: | (31уг, | Абс11,1 |
| Пример | 115: | (С1уг, | А1Ь13, |
| Пример | 116: | (С1у2, | А5С11'1 |
| Пример | 117: | (С1у2, | Абс'1, |
| Пример | 118: | (□1у2, | А5с“, |
| Пример | 119: | р (0-А1а2, Абс1 | |
| Пример | 120: | (0-А1а2, А5с] | |
| Пример | 121: | (ϋ-Α1β2, Абс1 | |
| Пример | 122: | Ю-А1аг, Абс1 |
А5с40) ЬС1Р ! 1 -42) -ОН )Ь31Р(1-42I-ОН (ЗЕО
Ηί5*7)ΗΟΙΡ|1-43)-ΟΗ ί11·1·1) НС1Р (1-30) -ΝΗ2;
(ЗЕО 10 N0:114);
N0:115);
(ЗЕО 10 N0:116) ;
Ме1, н1з’3)1к;1Р(1-43)-0н (ЗЕО 10 N0:117):
I1, РНе”, Ηίε43) ΗΰΙΡ (1-43)-ОН;
.н.п, Н1з43)Н01Р (1-43)-ОН:
Н1з31)ЬС1Р(1-31)-ЫН2; и
- 9 020019
Еще более предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой
| Пример 54: | (А1Ь2, А5С11, Ν1θ14)ΗΟ1Ρ(1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:57); |
| Пример 52: | (А1Ь2, Абе7) ΗΟΙΡ (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО 10 N0:55); |
| Пример 57: | (А1Ь2’13, Ν1β14)ΗΟΙΡ(1-42)-ОН (ЗЕО ΙΟΝΟ:601; |
| Пример 60: | (А1Ьг'1!) НС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:63); |
| Пример 5 6: | (А5с2’7, Абс14)(1С1Р(1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:59); |
| Пример 108: | (А1Ь2'13, Рго3, Ν1β14)ΗεΐΡ(1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО И N0:107); |
| Пример 53: | (Д1Ь2, А5С11) ЬО1Р (1-42)-ОН (ЗЕО 1С N0:56); |
| Пример 49: | (А1Ь2·13, Νΐε14) ΜΙΡ (1-30) -ЫН2 (ЗЕО Ю N0:52); |
| Пример 46: | (А1Ь2, А5спН1С1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО 10 N0:49); |
| Пример 4 8: | (А1Ь2, А5с71, Абе) НС1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:51); |
| Пример 50: | (А1Ь2, А5с41, Ы1е14) НС1Р (1-ЗС)-ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:53); |
| Пример 61: | (А1Ь2, А5с, Абе14) 5С1Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:64); |
| Пример 113: | (НМе-Туг1, А1Ь2, А5С11, Νίβ1*) ЬС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:112); |
| Пример 59: | (А1Ь2, А5с’')П61Р(1-42)-0Н (ЗЕО Ю N0:62); |
| Пример 12: | (А1Ь2, А5с7) НС1Р (1-30)-Ш)2 (ЗЕО 10 N0:15); |
| Пример 45: | (ΆιΒ2,11, М1е14) ЬС1Р (1-42) -ОН | ЗЕО Ю N0:48); |
| Пример 21: | (А1Ь2·13, Абе7, Νΐε14) Ь61Р (1-42) -ОН (ЗЕО И)НО:241; |
| Пример 4 3: | (А1Ь2, Абс7) ΗΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:46); |
| Пример 47: | (А1Ь2-13)ЬС1Р(1-ЗО)-ЫН2 (ЗЕО Ю N0:50); |
| Пример 19: | (А1Ь2'14) НС1Р (1-30) - ΝΗ2 (ЗЕО ΙΟΝΟ:22); |
| Пример 6: | (А1Ь2, А5с7) ΗΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ΙΟΝΟ:9); |
| Пример 55: | (А1Ь2, Абс7, Ы1е14)ЪО1Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:58); |
| Пример 121: | (0-Л1а2, А5С11·14) Ь61Р (1-30) -ΝΗ2; |
| Пример 106: | (О-А1а2, Α5Α-Ι;! 9 (1-42)-ОН; |
| Пример 16: | (А1Ь2'7) Η5ΙΡ (1-30) -ННг (ЗЕО ΙΟΝΟ119); |
| Пример 123: | (А1Ь2, А5с14'14, Н1543) НС1Р (1-43)-ОН (ЗЕО Ю N0:118); |
| Пример 105: | (0-А1а2, А5с11, Н1543) ΜΙΡ (1-43) -ОН; |
| Пример 104: | (О-А1а2, Абе11-|0) НС1Р (1-42)-ОН; |
| Пример 44: | (А1Ь2, А5с7, Абс14) 11С1Р (1-42 ) -ОН (ЗЕО Ю N0:47); |
| Пример 119: | (О-А1а2, Абс11, И1е14, Н1з43) НС1Р (1-43) -ОН; |
| Пример 58: | (А1Ь2, А5с7, Νΐε14) Η0ΙΡ (1-42 ) -ОН (ЗЕ<2 ЮЙ0:61); |
- 10 020019
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример
Пример 10 Ί:
Пример 22:
или их фармацевтически приемлемая соль.
И еще более предпочтительное соединение в соответствии с формулой (I) представляет собой (А1Ь2, А5С11, Ы1е14)йС1Р(1-42)-ОН (8Е0 Ш N0:57) или его фармацевтическая соль.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединение в соответствии с настоящим изобретением, как описывается выше и заявляется в прилагаемой формуле изобретения, может дополнительно содержать ковалентно связанный остаток РЕС, при этом указанный остаток РЕС ковалентно связывается с соединением через СуЦмалеимидный), ЬСуЦмалеимидный) или Реп(малеимидный) линкер, с образованием Су8(сукцинимид-№РЕС), йСу8(сукцинимид-№РЕС) или Реп(сукцинимид^-РЕС), где сукцинимид-№РЕС является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже. Такой остаток РЕС имеет среднюю молекулярную массу от примерно 2000 до примерно 80000, а предпочтительно такой остаток РЕС выбран из группы, состоящей из 5К РЕС, 10К РЕС, 20К РЕС, 30К РЕС, 40К РЕС, 50К РЕС и 60К РЕС, Су§(сукцинимид-№20К Су§(сукцинимид-№50К йСу8(сукцинимид-№10К йСу8(сукцинимид-№40К Реп(сукцинимид-№5К с образованием Су8(сукцинимид-Ы-5К РЕС), Су8(сукцинимид-Ы-10К
РЕС),
РЕС),
РЕС),
РЕС),
РЕС),
РЕС), РЕС), РЕС), РЕС), РЕС), РЕС),
Су8(сукцинимид-Ы-30К
Су8(сукцинимид-Ы-60К
ЕСу8(сукцинимид-Ы-20К ЕСу8(сукцинимид-Ы-50К Реп(сукцинимид-Ы-10К
РЕС),
РЕС),
РЕС),
РЕС),
РЕС),
Су8(сукцинимид-Ы-40К
ЕСу8(сукцинимид-Ы-5К
ЕСуЦсукцинимид-Ы-3 0К
ЕСуЦсукцинимид-Ы -60К
Реп(сукцинимид-Ы-20К
- 11 020019
Реп(сукцинимид-Ы-30К РЕС), Реп(сукцинимид-Ы-40К РЕС), Реп(сукцинимид-Ы-50К РЕС) или Реп(сукцинимид-Ы-60К РЕС).
Пегилирование осуществляют по любому из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43, а предпочтительно по любому из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43, при этом Сук(сукцинимид-ЖРЕС), йСук(сукцинимид-ЖРЕС) или Реп(сукцинимид-Ы-РЕС) располагаются в любом из таких положений аминокислотных остатков.
Кроме того, приведенная выше формула (I) может быть расширена с получением сайтов пегилирования в положениях А44-А47. С-концы таких пегилированных соединений по настоящему изобретению могут быть амидированы, например, (А1Ь2’п)йС1Р(1-42)-№Н2 (8ЕО ГО N0:119) или могут оставаться как свободная кислота, например (А1Ь2,11)йС1Р(1-42)-ОН (8Е0 ГО N0:4).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение использует следующие понятные всем сокращения:
АЬи: α-аминомасляная кислота,
Асе: 1-амино-1-цикло(С3-С9)алкилкарбоновая кислота,
А3с: 1-амино-1-циклопропанкарбоновая кислота,
А4с: 1-амино-1-циклобутанкарбоновая кислота,
А5с: 1-амино-1-циклопентанкарбоновая кислота,
А6с: 1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислота,
Ас1: 4-амино-4-карбокситетрагидропиран,
Або: 12-аминододекановая кислота,
А1Ь: α-аминоизомасляная кислота,
А1с: 2-аминоиндан-2-карбоновая кислота,
А1а или А: аланин, в-А1а: бета-аланин,
Атр: 4-амино-фенилаланин,
Аре: 4-амино-4-карбоксипиперидин,
Агд или К: аргинин,
11Агд: гомоаргинин,
Акп или Ν: аспарагин,
Акр или Ό: аспарагиновая кислота,
Аип: 11-аминоундекановая кислота,
Ауа: 5-аминовалериановая кислота,
С11а: β-циклогексилаланин,
Сук или С: цистеин,
БЕр: 3,4-дегидропролин,
От!: 5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновая кислота,
СаЬа: γ-аминомасляная кислота,
С1п или О: глутамин,
С1и или Е: глутаминовая кислота,
С1у или С: глицин,
Ηίκ или Н: гистидин,
4Нрра: 3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота,
3Нур: 3-гидроксипролин,
4Нур: 4-гидроксипролин,
ИРго: гомопролин,
11е или I: изолейцин,
4К!р: 4-кетопролин,
Ьеи или Б: лейцин,
Бук или К: лизин,
Ме! или М: метионин,
Ме: норлейцин,
NМе-Τу^: Ν-метилтирозин,
Ша1 или 1-№1: в-(1-нафтил)аланин,
2Nа1 или 2-№1: в-(2-нафтил)аланин,
Ме: норлейцин,
Жа: норвалин,
Огп: орнитин,
2Ра1 или 2-Ра1: в-(2-пиридинил)аланин,
3Ра1 или 3-Ра1: в-(3-пиридинил)аланин,
4Ра1 или 4-Ра1: в-(4-пиридинил)аланин,
Реп: пеницилламин,
- 12 020019
РНе или Ρ: фенилаланин, (3,4,5Р)Рйе: 3,4,5-трифторфенилаланин, (2.3.4.5.6)Р11с: 2,3,4,5,6-пентафторфенилаланин,
Рго или Р: пролин,
Рки: Ν-пропилсукцинимид,
8ег или 8: серин,
Ταζ: в-(4-тиазолил)аланин,
3ТЫ: в-(3-тиенил)аланин,
ТЬг или Т: треонин,
Τΐιζ: тиопролин,
Т1с: тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота,
Т1е: трет-лейцин,
Тгр или триптофан,
Туг или Υ: тирозин,
Уа1 или V: валин.
Определенные другие сокращения, используемые в настоящем описании, определяются следующим образом:
Асп: ацетонитрил,
Вос: трет-бутилоксикарбонил,
В8А: бычий сывороточный альбумин,
ЭСМ: дихлорметан,
ΌΙΡΕΑ: диизопропилэтиламин,
ΌΜΡ: диметилформамид,
Ε8Ι: электрораспылительная ионизация,
Ртос: 9-флуоренилметилоксикарбонил,
НВТи: 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат,
НОВ!: 1-гидроксибензотриазол,
НРЬС: высокоэффективная жидкостная хроматография,
ΙΒΜΧ: изобутилметилксантин,
ЬС-М8: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия,
М!!: метилтритил,
NΜΡ: Ν-метилпирролидон,
5К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 5000,
10К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 10000,
20К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 20000,
30К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 30000,
40К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 40000,
50К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 50000,
60К РЕО: полиэтиленгликоль, который может содержать другие функциональные группы или остатки, такие как линкер, и который является либо линейным, либо разветвленным, как определено ниже, со средней общей молекулярной массой примерно 60000, !Ви: трет-бутил,
Т18: триизопропилсилан,
Тг!: тритил,
ТРА: трифторуксусная кислота,
Ζ: бензилоксикарбонил.
- 13 020019
Сув(сукцинимид-№алкил) имеет структуру
Сув(Рви) имеет структуру
Огп(№С(О)-(СН2)12-СН3) имеет структуру
Суβ(сукцинимид-N-(СН2)x-С(Ο)-NΗ-(СН2)у-СН3)'' имеет структуру о н
где х=1-30 и у=1-30.
йСуβ(сукцинимид-N-(СН2)x-С(Ο)-NΗ-(СН2)у-СН3) имеет структуру
где х=1-30 и у=1-30.
Реп(сукцинимид-№(СН2)Х-С (Ο)-ΝΗ-(ίΉ2)ν-ίΉ3) имеет структуру
где х=1-30 и у=1-30.
Суβ(сукцинимид-N-(СН2)β-NΗ-С(Ο)-(СН2)1-СΗ3) имеет структуру
где в=1-30 и !=1-30.
'ЪСуβ(сукцинимид-N-(СН2)β-NΗ-С(Ο)-(СΗ2)1-СΗ3) имеет структуру
где в=1-30 и ΐ=1-30.
- 14 020019
Реи(сукцинимид-№(СН2)8-Ж-С(О)-(СН2)гСН3) имеет структуру
где 8=1-30 и 1=1-30.
Сук(сукцинимид-№РЕС) имеет структуру
йСук(сукцинимид-№РЕ6) имеет структуру
Реи(сукцинимид-№РЕС) имеет структуру
С.’у8(сукцинимид-№(С.’Н2)2-С(О^Н-(СН2)3-РЕС) имеет структуру
С.’у8(сукцинимид-№(С.’Н2)2-С.’(О^Н-(С.’Н2)3-О-СН2-СН(РЕС)-СН2-РЕС) имеет структуру сн^ъ-'0®!
сн.О'Т'''-'Ά ν
V-
-—Ν
Н Ο
За исключением Ν-концевой аминокислоты, все сокращения аминокислот в настоящем описании (например, А1а) проставлены для структуры -ΝΗ-Ο(Κ)(Κ')-ΟΘ-, где Я и Я', каждый независимо, представляют собой водород или боковую цепь аминокислоты (например, Я=СН3 и Я'=Н для А1а) или Я и Я' могут соединяться с образованием кольцевой системы. Для Ν-концевой аминокислоты сокращение проставлено для структуры (Я2Я3)№С(Я)(Я')-СО-, где Я2 и Я3 являются такими, как определено в указанной выше формуле (I).
Термин (С1-С30)углеводородный остаток охватывает алкил, алкенил и алкинил, и в случае алкенила и алкинила имеются в виду С2-С30остатки.
Пептид по настоящему изобретению также обозначается в настоящем описании с помощью другого формата, например (А5с2)й61Р(1-42)-ОН (8ЕО ГО N0:3), при этом замененные аминокислоты из природной последовательности помещаются в скобках (например, А5с2 для А1а2 в 11С1Р). Числа между скобками относятся к количеству аминокислот, присутствующих в пептиде (например, 11С!Р(1-42)-ОН (8Е0 ГО
- 15 020019
N0:1) представляет собой аминокислоты 1-42 последовательности пептидов для 11С1Р). Обозначение ΝΗ2 в 110^(1-30)^42 (8Е0 ГО N0:2) обозначает, что С-конец пептида амидирован; йС1Р(1-42) (8Е0 ГО N0:1) или 11С1Р(1-42)-ОН (8Е0 ГО N0:1) означает, что С-конец представляет собой свободную кислоту.
01Р человека (11С1Р) имеет аминокислотную последовательность
Туг-А1а-С1и-С1у-ТЪг-РИе-Пе-8ег-А5р-Туг-5сг-11е-А1а-МеьА5р-Ьу8-11е-Н18-61п-С1п-А£р-Р}1е-Уа115 10 15 20
А5П-Тгр-Ьси-Ееи-А1а-С1п-Еу8-С1у-Ьу5-1у5-А5п-А5р-Тгр-Ъу5-Н)5-А£П-11е-'П1г-С1п. (8Е0 ГО N0:1) 25 30 35 40
Ацил относится к Я-С(0)-, где Я представляет собой Н, алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, алкиларил или замещенный алкиларил.
Алкил относится к углеводородной группе, содержащей один или несколько атомов углерода, где множество атомов углерода, если они присутствуют, соединяются с помощью одинарных связей. Алкильная углеводородная группа может представлять собой прямую цепь или содержать одну или несколько ветвей или циклических групп.
Замещенный алкил относится к алкилу, где один или несколько атомов водорода углеводородной группы заменяются одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена (то есть фтора, хлора, брома и йода), -ОН, -СН -8Н, -NΗ2, -NΗСΗз, -N0^ -С!-20 алкила, замещенного галогенами, -СЕ3, -ОСН3, -0СЕ3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителей. Присутствие -(СН2)0-20-СООН приводит к получению алкиловой кислоты. Примеры алкиловых кислот, содержащих -(СН2)0-20-СООН или состоящих из них, включают 2норборнануксусную кислоту, трет-масляную кислоту и 3-циклопентилпропионовую кислоту.
Гетероалкил относится к алкилу, где один или несколько атомов углерода в углеводородной группе заменяются одной или несколькими из следующих групп: амино, амидо, -0-, -8- или карбонилом. В различных вариантах осуществления присутствуют 1 или 2 гетероатома.
Замещенный гетероалкил относится к гетероалкилу, где один или несколько атомов водорода углеводородной группы заменяются одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -СИ -8Н, -NΗ2, -NΗСΗ3, -N0^ -С!-20 алкила, замещенного галогенами, -СЕ3, -ОСН3, -0СЕ3 и -(СН2)0-20-С00Н. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителей.
Алкенил относится к углеводородной группе, состоящей из двух или более атомов углерода, где присутствуют одна или несколько двойных связей углерод-углерод. Алкенильная углеводородная группа может представлять собой прямую цепь или содержать одну или несколько ветвей или циклических групп.
Замещенный алкенил относится к алкенилу, где один или несколько атомов водорода заменяются одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, ОН, -СИ -8Н, -NΗ2, -NΗСΗ3, -N0:, -С!-20 алкила, замещенного галогенами, -СЕ3, -ОСН3, -0СЕ3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления присутствуют 1, 2, 3 или 4 заместителей.
Арил относится к необязательно замещенной ароматической группе по меньшей мере с одним кольцом, имеющим систему сопряженных пи-электронов, содержащую вплоть до трех сопряженных или конденсированных кольцевых систем. Арил включает карбоциклическую арильную, гетероциклическую арильную и биарильную группы. Предпочтительно арил представляет собой 5- или 6-членное кольцо. Предпочтительные атомы для гетероциклического арила представляют собой один или несколько атомов серы, кислорода и/или азота. Примеры арила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, индол, хинолин, 2имидазол и 9-антрацен. Арильные заместители выбираются из группы, состоящей из -С1-20 алкила, -С1-20 алкокси, галогена, -ОН, -СИ -8Н, -NΗ2, -N0^ -С!-20 алкила, замещенного галогенами, -СЕ3, -0СЕ3 и -(СН2)0-20-СООН. В различных вариантах осуществления арил содержит 0, 1, 2, 3 или 4 заместителей.
Алкиларил относится к алкилу, соединенному с арилом.
Синтез.
Пептиды по настоящему изобретению могут быть получены с помощью стандартного твердофазного пептидного синтеза; см., например, 81е\уаг1, ЕМ., е! аЕ, 1984, 8ойб Рйаве 8уп(Иев1в, Р1егсе Сйеш1са1 Со., 26 еб. Если Я1 представляет собой NΗ-X2-СΗ2-С0NΗ2, то есть Ζ0=СΟNΗ2, синтез пептида начинается с Εтос-ΗN-X2-СΗ2-СΟNΗ2, который связан с амидной МВНА смолой Я1пк. Если Я1 представляет собой NΗ-X2-СΗ2-С00Η, то есть 20=СООН, синтез пептида начинается с Εтос-ΗN-X2-СΗ2-СΟΟΗ, который связан со смолой ^апд. Для этой конкретной стадии используют 2 мол.экв. Εтос-ΗN-X2-СΟΟΗ, НВТи и Н0В( и 10 мол.экв. О1РЕА. Время конденсации составляет примерно 8 ч.
При синтезе аналога 01Р по настоящему изобретению, содержащего А5с, А6с и/или АЬ, время конденсации составляет 2 ч, для этих остатков и для остатка, следующего непосредственно после них.
Заместители Я2 и Я3 указанной выше общей формулы могут быть присоединены к свободному амину ^концевой аминокислоты А с помощью стандартных способов, известных в данной области. Например, алкильные группы, например (С1-С30)алкил, могут быть присоединены с использованием восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, например (С1-С30)гидроксиалкил, могут быть также присоединены с использованием восстановительного алкилирования, где свободная гидрокси
- 16 020019 группа защищена сложным трет-бутиловым эфиром. Ацильные группы, например -С(О)Х3, могут быть присоединены посредством связывания свободной кислоты, например -Х3СООН, со свободным амином Ν-концевой аминокислоты посредством смешивания готовой смолы с 3 мол.экв., как свободной кислоты, так и диизопропилкарбодиимида, в метиленхлориде в течение примерно 1 ч. Если свободная кислота содержит свободную гидроксигруппу, например 3-фтор-4-гидроксифенилуксусную кислоту, тогда конденсация должна осуществляться с дополнительными 3 мол.экв. НОВТ.
Следующие далее примеры описывают способы синтеза для получения пептида по настоящему изобретению, эти способы хорошо известны специалистам в данной области. Другие способы также известны специалистам в данной области. Примеры приводятся для целей иллюстрации и не предназначены для ограничения рамок настоящего изобретения каким-либо образом.
Пример 73. [АЬ2, А6с7, СуЦРки)41 ]БО1Р(1-42)-ОН.
Твердофазный пептидный синтез используют для сборки пептида с использованием метода Ртос с микроволновым нагреванием на ЫЬеПу РерБбе 8уп!Бежег (СЕМ; МайБете, ИС, И8А) в масштабе 0,1 ммоль. Предварительно нагруженную Ртос-О1п(Тг!) на смолу ^апд (0,59 ммоль/г; №уаЬюсБет, 8ап П1едо, СА, И8А) используют для генерирования пептида с С-концевой кислоты. Смолу (0,17 г) помещают в 50-мл коническую пробирку вместе с 15 мл диметилформамида (ΌΜΡ) и помещают на место смолы в синтезаторе. Затем смолу количественно переносят в реакционную емкость посредством автоматизированного способа. Используют стандартный протокол синтеза ЫЬеПу для масштаба 0,1 ммоль. Этот протокол включает снятие защиты с Ν-концевого остатка Ртос посредством начальной обработки с помощью 7 мл 20% пиперидина, содержащего 0,1 ΜΝ-гидроксибензотриазола (НОВТ), в ЭМР. Начальную стадию снятия защиты осуществляют в течение 30 с с подачей микроволновой мощности (45 Вт, максимальная температура 75°С) при барботировании азота (3 с включено/7 с выключено). Затем реакционную емкость осушают и осуществляют вторую обработку пиперидином, идентичную первой обработке, за исключением того, что она происходит в течение 3 мин. Затем смолу осушают и несколько раз тщательно промывают ΌΜΕ. После этого добавляют защищенную аминокислоту, Ртос-ТБг(!Ви)-ОН, приготовленную как 0,2 М исходный раствор в ΩΜΕ, (2,5 мл, 5 экв.), а затем 1,0 мл 0,45 М (4,5 экв.) НВТИ [2-(1Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат] в ΩΜΕ. За этим следует добавление 0,5 мл 2 М (10 экв.) Э1РЕА (диизопропилэтиламин) в NΜΡ (Ν-метилпирроллидинон). Стадию конденсации осуществляют в течение 5 мин с использованием микроволновой мощности 20 Вт, максимальной температуры 75°С и такой же скорости барботирования азота.
После начальной стадии конденсации реакционную емкость осушают от отходов и стадию конденсации повторяют. Затем инициируют цикл 2, сходный с циклом 1. Все аминокислоты вводят сходным образом и используют стратегию двойной конденсации для всей последовательности. Циклы 1-3, 19-20, 25-26 и 30-39 включают процедуру кэппирования непосредственно после стадии конденсации. Кэппирование осуществляют посредством добавления 7 мл 0,5 М уксусного ангидрида, содержащего 0,015 М НОВТ, в NΜΡ, вместе с 2 мл 2 М раствора Э1РЕА с использованием многостадийного микроволнового протокола: 50 Вт мощности в течение 30 с (максимальная температура 65°С), затем 30 с без микроволной мощности, затем второй заход в 30 с подачи микроволновой мощности (50 Вт), а затем опять 30 с без микроволновой мощности. Затем смолу осушают и тщательно промывают ΩΜΕ. Используют следующие аминокислоты (Абуапсеб СБет!есБ, ЬоиЙуШе, ΚΥ, И8А): цикл 1: Ртос-СуЦТг!)-ОН; цикл 2: Ртос-11еОН; цикл 3: Ртос-Акп(Тг!)-ОН; цикл 4: Ртос-Нй (Тг!)-ОН; цикл 5: Ртос-ЬуЦВос)-ОН; цикл 6: РтосТгр(Вос)-ОН; цикл 7: Ртос-А§р(О!Ви)-ОН; цикл 8: Ртос-Акп (Тг!)-ОН; цикл 9: Ртос-Ьу§(Вос)-ОН; цикл 10: Ртос-ЬуЦВос)-ОН; цикл 11: Ртос-О1у-ОН; цикл 12: Ртос-ЬуЦВос)-ОН; цикл 13: Ртос-О1п(Тг!)-ОН; цикл 14: Ртос-А1а-ОН; цикл 15: Ртос-Ьеи-ОН; цикл 16: Ртос-Ьеи-ОН; цикл 17: Ртос-Тгр(Вос)-ОН; цикл 18: Ртос-Акп (Тг!)-ОН; цикл 19: Ртос^а1-ОН; цикл 20: Ртос-РБе-ОН; цикл 21: Ртос-А§р(О!Ви)-ОН; цикл 22: Ртос-О1п(Тг!)-ОН; цикл 23: Ртос-О1п(Тг!)-ОН; цикл 24: Ртос-Нй(Тг!)-ОН; цикл 25: Ртос-11еОН; цикл 26: Ртос-ЬуЦВос)-ОН; цикл 27: Ртос-А§р(О!Ви)-ОН; цикл 28: Ρтοс-Μе!-ОН; цикл 29: РтосА1а-ОН; цикл 30: Ртос-11е-ОН; цикл 31: Ρтοс-Τу^(!Βи)-8е^(р8^Μе,Μе,Ρ^ο)-ОН; цикл 32: Ртос-Акр (О!Ви)-ОН; цикл 33: Ртос-8ег(!Ви)-ОН; цикл 34: Ртос-А6с-ОН; цикл 35: Ртос-РБе-ОН; цикл 36: РтосО1у-ΤБ^(р8^Μе,Μе,Ρ^ο)-ОН; цикл 37: Ртос-О1и (О!Ви)-ОН; цикл 38: Ртос-А1а-ОН и цикл 39: РтосТуг(!Ви)-ОН. Протокол конденсации для Ртос-Нй(Тг!)-ОН представляет собой слегка модифицированную версию стандартного протокола. Микроволновую мощность отключают в течение первых 2 мин, затем следуют 4 мин с подачей микроволновой мощности (20 Вт; максимальная температура 50°С). После завершения основной пептидной цепи используют стандартную обработку пиперидином для удаления Ν-концевой группы Ртос. Затем смолу тщательно промывают ΩΜΕ, а затем переносят обратно в 50мл коническую пробирку с использованием ΩΜΕ в качестве транспортного растворителя.
Со смолы снимают защиту и отщепляют пептид от смолы посредством обработки с помощью 5 мл следующего реагента: 5% Т18, 2% воды, 5% (мас./об.) дитиотреитола (ЭТТ), 88% ТРА, и позволяют перемешиваться в течение 3,5 ч. Фильтрат собирают в 45 мл холодного водного этилового эфира. Осадок осаждают в течение 10 мин при 3500 об/мин в охлаждаемой центрифуге. Эфир декантируют и пептид повторно суспендируют в свежем эфире. Извлечение в эфире осуществляют в целом 2 раза. После последней промывки в эфире пептиду позволяют сушиться на воздухе для удаления остатка эфира. Пеп
- 17 020019 тидный осадок повторно суспендируют в 8 мл ацетонитрила (Асп), затем в 8 мл деионизованной воды и позволяют ему полностью раствориться. Затем раствор пептида анализируют с помощью массспектрометрии. Масс-спектрометрический анализ с использованием электрораспылительной ионизации идентифицирует главный продукт, содержащий массу 5011,7 Да; соответствующий желаемому линейному продукту. Сырой продукт (приблизительно 500 мг) анализируют с помощью НРЬС с использованием колонки С18 250x4,6 мм (РЕепотепех; Тоггапсе, СА, И8А), используя градиент 2-80% ацетонитрила (0,1% ТЕА) в течение 30 мин. Аналитическая НРЬС идентифицирует продукт с 34% чистотой. Затем сырой пептид очищают с помощью препаративной НРЬС, снабженной колонкой С18 с обращенной фазой, с использованием 10-60% ацетонитрила (0,1% ТЕА) в течение 50 мин при скорости потока 10 мл/мин. Затем очищенный пептид лиофилизируют с получением 15 мг пептида. Затем линейный пептид дериватизируют с помощью Ν-пропилмалеимида (Рта) с генерированием пропилсукцинимидного производного (Рки) на боковой цепи цистеина. Очищенный линейный пептид помещают в воду, доводят рН до 6,5 с помощью карбоната аммония, 5 мг/мл. 5 экв. Рта добавляют при постоянном перемешивании в течение 30 с. Затем раствор дериватизированного пептида анализируют с помощью масс-спектрометрии. Массспектрометрический анализ идентифицирует главный продукт, содержащий массу 5150,7 Да; соответствующий желаемому дериватизированному продукту Рки. Затем продукт повторно очищают с помощью препаративной НРЬС с использованием градиента, сходного с тем, что указано выше. Очищенный продукт анализируют с помощью НРЬС на чистоту (95,10%) и с помощью масс-спектрометрии (5150,9 Да) и затем лиофилизируют.
Пример 103. [От’^-С^НСНД^-СНз), А6с7]ЕС1Р(1-42)-ОН.
Твердофазный пептидный синтез используют для сборки пептида с использованием метода Етос с микроволновым нагреванием на Ь1Ьет1у Рерййе 8уШ11е51/ег (СЕМ; МайЕете, ΝΟ, И8А) в масштабе 0,1 ммоль. Предварительно нагруженную Етос-С1п(Тй) на смолу ^апд (0,59 ммоль/г; ШуаЬюсйет, 8ап О|едо. СА, И8А) используют для генерирования пептида с С-концевой кислоты. Смолу (0,17 г) помещают в 50-мл коническую пробирку вместе с 15 мл диметилформамида (ΌΜΕ) и помещают на место смолы в синтезаторе. Затем смолу количественно переносят в реакционную емкость посредством автоматизированного способа. Используют стандартный протокол синтеза ЫЬейу для масштаба 0,1 ммоль. Этот протокол включает снятие защиты с Ν-концевого остатка Етос посредством начальной обработки с помощью 7 мл 20% пиперидина, содержащего 0,1 М Ν-гидроксибензотриазола (НОВТ), в ΌΜΕ. Начальную стадию снятия защиты осуществляют в течение 30 с с подачей микроволновой мощности (45 Вт, максимальная температура 75°С) при барботировании азота (3 с включено/7 с выключено). Затем реакционную емкость осушают и осуществляют вторую обработку пиперидином, идентичную первой обработке, за исключением того, что она происходит в течение 3 мин. Затем смолу осушают и тщательно промывают ΌΜΕ несколько раз. После этого добавляют защищенную аминокислоту Етос-Тйт(1Ви)-ОН, приготовленную как 0,2 М исходный раствор в ΌΜΕ, (2,5 мл, 5 экв.), а затем 1,0 мл 0,45 М (4,5 экв.) НВТи [2-(1Нбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат] в ΌΜΕ. За этим следует добавление 0,5 мл 2 М (10 экв.) Э1РЕА (диизопропилэтиламин) в ΝΜΕ (Ν-метилпирроллидинон). Стадию конденсации осуществляют в течение 5 мин с использованием микроволновой мощности 20 Вт, максимальной температуры 75°С и такой же скорости барботирования азота.
После начальной стадии конденсации реакционную емкость осушают от отходов и повторяют стадию конденсации. Затем инициируют цикл 2, сходный с циклом 1. Все аминокислоты вводят сходным образом и используют стратегию двойной конденсации для всей последовательности. Циклы 1-3, 19-20, 25-26 и 30-39 включают процедуру кэппирования непосредственно после стадии конденсации. Кэппирование осуществляют посредством добавления 7 мл 0,5 М уксусного ангидрида, содержащего 0,015 М НОВТ в NΜР, вместе с 2 мл 2 М раствора Э1РЕА с использованием многостадийного микроволнового протокола: 50 Вт мощности в течение 30 с (максимальная температура 65°С), затем 30 с без микроволной мощности, затем второй заход в 30 с микроволновой мощности (50 Вт), а затем опять 30 с без микроволновой мощности. Затем смолу осушают и тщательно промывают ΌΜΕ. Используют следующие аминокислоты (Айуапсей С11ет1ес11, ЬоиЦуШе, КУ, И8А): цикл 1: Етос-Тйт(1Ви)-ОН; цикл 2: Етос-11е-0Н; цикл 3: Етос-А§п(Тг1)-ОН; цикл 4: Етос-НЦ (Тй)-ОН; цикл 5: Етос-Ьу8(Вое)-ОН; цикл 6: ЕтосТгр(Вос)-ОН; цикл 7: Етос-От^й^-ОН; цикл 8: Етос-А§п(Тг1)-ОН; цикл 9: Етос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 10: Етос-Ьу§(Вос)-ОН; цикл 11: Етос-С1у-ОН; цикл 12: Етос-Ьу§(Вос)-ОН; цикл 13: Етос-С1п(Тй)-ОН; цикл 14: Етос-А1а-ОН; цикл 15: Етос-Ьеи-ОН; цикл 16: Етос-Ьеи-ОН; цикл 17: Етос-Тгр(Вос)-ОН; цикл 18: Етос-А§п(Тг1)-ОН; цикл 19: Етос-Уа1-ОН; цикл 20: Етос-РЕе-ОН; цикл 21: Етос-А8р(О1Ви)-ОН; цикл 22: Етос-С1п(Тй)-ОН; цикл 23: Етос-С1п(Тй)-ОН; цикл 24: Етос-НЦ(Тй)-ОН; цикл 25: Етос-11еОН; цикл 26: Етос-Ьу8(Вос)-ОН; цикл 27: Етос-Акр (ОШи)-ОН; цикл 28: Етос-Μеΐ-ОН; цикл 29: ЕтосА1а-ОН; цикл 30: Етос-11е-ОН; цикл 31: Етос-Ту^(ίВи)-8е^(р8^Μе,Μе,Р^о)-ОН; цикл 32: Етос-А8р(О1Ви)ОН; цикл 33: Етос-8ег(!Ви)-ОН; цикл 34: Етос-А6с-ОН; цикл 35: Етос-РЕе-ОН; цикл 36: Етос-С1уТй^(р8^Μе,Μе,Р^о)-ОН; цикл 37: Етос-С1и(О1Ви)-ОН; цикл 38: Етос-А1а-ОН и цикл 39: Вос-Туг(!Ви)-ОН. Протокол конденсации для Етос-НЦ(Тй)-ОН представляет собой слегка модифицированную версию стандартного протокола. Микроволновую мощность отключают в течение первых 2 мин, затем следуют 4 мин с подачей микроволновой мощности (20 Вт; максимальная температура 50°С). После завершения
- 18 020019 основной пептидной цепи смолу обрабатывают 12 мл 1% трифторуксусной кислоты (ТЕА)/5% триизопропилсилана (Т18) в дихлорметане (БСМ) в течение 5 мин и с продувкой Ν2, 5 с включено и 10 с выключено. Затем смолу сушат и опять обрабатывают 1% ТЕА/5% Т18 в растворе в БСМ в течение 5 мин. Это осуществляется в целом 7 раз для эффективного удаления остатка МП из боковой цепи орнитина. Смолу несколько раз тщательно промывают БСМ. а затем обрабатывают с помощью стандартной обработки пиперидином для нейтрализации остаточной соли ТЕЛ на δ N орнитина. Миристиновую кислоту (СН3-(СН2)12-СООН; АЦпсЕ. δΐ. Ьошк, МО, И8А), приготовленную как 0,2 М раствор в ЭМЕ, связывают с боковой цепью орнитина с использованием стандартного протокола конденсации аминокислот. Затем смолу тщательно промывают ЭМЕ, а затем переносят обратно в 50-мл коническую пробирку с использованием ЭМЕ в качестве транспортного растворителя.
Со смолы снимают защиту и отщепляют пептид от смолы посредством обработки с помощью 5 мл следующего реагента: 5% Т18, 2% воды, 5% (мас./об.) дитиотреитола (ЭТТ), 88% ТЕА, и позволяют перемешиваться в течение 3,5 ч. Фильтрат собирают в 45 мл холодного водного этилового эфира. Осадок осаждают в течение 10 мин при 3500 об/мин в охлаждаемой центрифуге. Эфир декантируют и пептид повторно суспендируют в свежем эфире. Извлечение в эфире осуществляют в целом 2 раза. После последней промывки в эфире пептиду позволяют сушиться на воздухе для удаления остатка эфира. Пептидный осадок повторно суспендируют в 8 мл ацетонитрила (Асп), затем в 8 мл деионизованной воды и позволяют ему полностью раствориться. Затем раствор пептида анализируют с помощью массспектрометрии. Масс-спектрометрический анализ с использованием электрораспылительной ионизации идентифицирует главный продукт, содержащий массу 5205,1 Да; соответствующий желаемому продукту. Сырой продукт анализируют с помощью НРЬС с использованием колонки С18 250x4,6 мм (РЬепотепех; Тоггапсе, СА, И8А), используя градиент 2-80% ацетонитрила (0,1% ТЕА) в течение 30 мин. Аналитическая НРЬС идентифицирует продукт с 50% чистотой. Затем сырой пептид очищают с помощью препаративной НРЬС, снабженной колонкой С18, с использованием сходного градиента элюирования. Очищенный продукт повторно анализируют с помощью НРЬС на чистоту (95,50%) и с помощью массспектрометрии (5156,7 Да), а затем лиофилизируют. После лиофилизации получают 6,2 мг очищенного продукта, что соответствует выходу 1,2%.
Другие пептиды по настоящему изобретению могут быть получены специалистом в данной области с использованием процедур синтеза, аналогичных тем, которые описаны в указанных выше примерах. Физические данные для соединений, иллюстрируемых в настоящем описании, представлены в табл. 1.
- 19 020019
Таблица 1
| Номер примера | Молекулярная масса (ожидаемая) | Молекулярная масса (ΕΞΙ-Μ5) | Чистота, % (НРЬС) |
| 1 | 4995,63 | 4996,5 | 95, 67 |
| 2 | 4967,62 | 4968,2 | 97,88 |
| 3 | 4969,55 | 4971,3 | 99,90 |
| 4 | 4981,60 | 4982,9 | 99, 90 |
| 5 | 5007,64 | 5007,5 | 96,32 |
| 6 | 4995,59 | 4994,8 | 96,17 |
| 7 | 4995,59 | 4996,6 | 95,84 |
| 8 | 4969,55 | 4968,9 | 93,98 |
| 9 | 4995,63 | 4996,8 | 93,30 |
| 10 | 5025,66 | 5027,0 | 9792 |
| 11 | 3556,04 | 3557,3 | 96, 82 |
| 12 | 3543,99 | 3544,6 | 98,93 |
| 13 | 3543,99 | 3545,1 | 97,36 |
| 14 | 3574,06 | 3575,4 | 93, 62 |
| 15 | 3530,00 | 3531,1 | 95,36 |
| 16 | 3517,95 | 3525,8 | 99,00 |
| 17 | 3544,03 | 3545,0 | 99, 90 |
| 18 | 3516, 02 | 3516,3 | 96,03 |
| 19 | 3544,03 | 3544,1 | 99, 90 |
| 20 | 3517,95 | 3518,1 | 99,90 |
| 21 | 5005,60 | 5005,6 | 99,90 |
- 20 020019
| 22 | 5037,67 | 5037,9 | 94,20 |
| 23 | 4993,62 | 4993,3 | 98,10 |
| 24 | 5019,63 | 5019,4 | 99, 00 |
| 25 | 4975,58 | 4975,7 | 99,30 |
| 26 | 5003,59 | 5003,6 | 99,00 |
| 27 | 5003,59 | 5003,8 | 92,90 |
| 28 | 5003,59 | 5004,0 | 95,20 |
| 29 | 5015,64 | 5016,2 | 97,40 |
| 30 | 5005,60 | 5005,4 | 99,00 |
| 31 | 3539,98 | 3540,0 | 98,60 |
| 32 | 3525,95 | 3526,2 | 95,30 |
| 33 | 3525,99 | 3525,8 | 99, 90 |
| 34 | 3551,99 | 3552,3 | 99, 90 |
| 35 | 3523,93 | 3524,0 | 97,,70 |
| 36 | 3580,04 | 3580,0 | 99, 90 |
| 37 | 5003,59 | 5003,5 | 99,90 |
| 38 | 3538,00 | 3538,3 | 99, 99 |
| 39 | 3551,99 | 3552,1 | 97,40 |
| 40 | 5005,60 | 5005,5 | 99, 00 |
| 41 | 4989,60 | 4989,6 | 99,00 |
| 42 | 4991,57 | 4991,9 | 99,00 |
| 43 | 5009,61 | 5009,5 | 99,00 |
| 44 | 4989,56 | 4989,5 | 99,80 |
| 45 | 4977,59 | 4977,4 | 99,00 |
| 46 | 3570,07 | 3569,8 | 99,00 |
| 47 | 3560,03 | 3557,8 | 99,00 |
| 48 | 5161,42 | 5161,3 | 99,90 |
- 21 020019
| 49 | 5017,66 | 5018,0 | 99, 90 |
| 50 | 5038,7 | 5038,6 | 99, 90 |
| 51 | 5082,53 | 5082,5 | 99, 90 |
| 52 | 3558,01 | 2559,8 | 99,00 |
| 53 | 5021,67 | 5021,5 | 94,70 |
| 54 | 5003,63 | 5004,0 | 99,00 |
| 55 | 4991,57 | 4991,3 | 99,00 |
| 56 | 5015,60 | 5015,6 | 98,70 |
| 57 | 4993,59 | 4993,8 | 96, 50 |
| 58 | 4977,55 | 4977,8 | 99, 00 |
| 59 | 4975,53 | 4975,0 | 99, 00 |
| 60 | 5011,63 | 5011,5 | 99, 00 |
| 61 | 5015,64 | 5015,9 | 99, 00 |
| 62 | 4947,57 | 4948,1 | 99, 90 |
| 63 | 4961,59 | 4961,1 | 99, 90 |
| 64 | 4961,59 | 4960,6 | 99, 90 |
| 65 | 4979, 63 | 4980,0 | 99, 00 |
| 66 | 5027,68 | 5027,3 | 99, 90 |
| 67 | 4981,60 | 4981,3 | 99,70 |
| 68 | 4963,56 | 4963,9 | 99, 90 |
| 69 | 5009,64 | 5009,8 | 99,90 |
| 70 | 4963,56 | 4963,3 | 99, 90 |
| 71 | 5007,62 | 5007,2 | 98,60 |
| 72 | 4959,57 | 4959, 9 | 99, 90 |
| 73 | 5150,81 | 5150,9 | 95, 10 |
| 74 | 4989,67 | 4989,8 | 98,80 |
| 75 | 4965,60 | 4966,0 | 99, 99 |
- 22 020019
| 76 | 4929,51 | 4 929, 6 | 99, 00 |
| 77 | 4975,64 | 4975, 6 | 97,12 |
| 78 | 5138,75 | 5139,0 | 95, 60 |
| 79 | 5137,81 | 5138,1 | 99, 90 |
| 80 | 5114,77 | 5114,3 | 99,90 |
| 81 | 5065,70 | 5065,6 | 98,90 |
| 82 | 5037,71 | 5037,9 | 99,90 |
| 83 | 4983,64 | 4983,8 | 99, 90 |
| 84 | 4961,55 | 4961,5 | 99, 90 |
| 85 | 5136,82 | 5136,6 | 99, 90 |
| 86 | 5137,81 | 5137,6 | 99, 90 |
| 87 | 4991,64 | 4991,7 | 98,80 |
| 88 | 4935,61 | 4985,2 | 99,90 |
| 89 | 5031,69 | 5031,8 | 99, 90 |
| 90 | 5194,86 | 5194,3 | 99, 90 |
| 91 | 4945,55 | 4945,0 | 99, 90 |
| 92 | 3506,01 | 3505,9 | 99, 90 |
| 93 | 5137,74 | 5137,5 | 99, 90 |
| 94 | 5123,74 | 5124,0 | 98,30 |
| 95 | 5251,91 | 5252,0 | 98, 60 |
| 96 | 3518,02 | 3518,2 | 99, 90 |
| 97 | 3511,99 | 3512,0 | 98,80 |
| 98 | 3524,04 | 3523,8 | 99, 90 |
| 99 | 5123,74 | 5123,5 | 99,90 |
| 100 | 5123,74 | 5123,5 | 97, 90 |
| 101 | 4982,59 | 4982,0 | 99, 90 |
| 102 | 4969,62 | 4969,4 | 99, 90 |
| 103 | 5156,92 | 5156,7 | 95,50 |
| 104 | 5005,63 | 5005,8 | 97,19 |
| 105 | 5144,78 | 5144,8 | 95,62 |
| 106 | 5017,68 | 5018,4 | 96, 00 |
| 107 | 5039,71 | 5040,4 | 99, 90 |
| 108 | 3509,99 | 3509,8 | 99, 90 |
| 109 | 3526,02 | 3525,7 | 99,00 |
| 110 | 3538,07 | 3538,1 | 99, 99 |
| 111 | 3520,03 | 3519,9 | 99,99 |
| 112 | 3532,4 | 3532,0 | 99, 90 |
| 113 | 5017,66 | 5018,0 | 99, 90 |
| 117 | 5130,8 | 5130,8 | >99 |
| 118 | 5112,7 | 5112,9 | >99 |
| 119 | 5126, 7 | 5126,5 | >99 |
| 121 | 3536,0 | 3536,4 | 97,0 |
| 122 | 3693,2 | 3693,5 | 98,2 |
| 123 | 5138,8 | 5138,5 | 99, 9 |
- 23 020019
Функциональные анализы.
A. Анализ связывания с рецептором 116ΙΡ ш уйто.
Мембраны для анализа связывания с рецептором ш уйго готовят посредством гомогенизации клональных клеток СНО-К1, экспрессирующих рекомбинантный рецептор ΟΙΡ человека, с помощью Вппктап Ρо1у!^оη (настройки 6, 15 с), в 50 мМ охлаждаемого на льду Тпз-НС1, а затем подвергают воздействию двух центрифугирований при 39000 д в течение 10 мин с повторным суспендированием в свежем буфере между ними. Для анализа аликвоты промытых препаратов мембраны инкубируют (100 мин при 25°С вместе с 0,05 нМ [125Ι]ΟΙΡ (приблизительно 2200 Кюри/ммоль) в 50 мМ Тпз-НС1, 0,1 мг/мл бацитрацина и 0,1% В8А. Конечный объем анализа составляет 0,5 мл. Инкубирование завершают посредством быстрого фильтрования через фильтры СР/С (предварительно пропитанные в 0,5% полиэтиленимина) с использованием фильтрационного коллектора Вгапбе1. Каждую пробирку и фильтр затем промывают три раза с помощью 5-мл аликвоты буфера, охлажденного на льду. Специфичное связывание определяют как общее количество связанного радиоактивного лиганда минус то количество, которое связывается в присутствии 1000 нМ СГБ. Данные связывания с рецептором йСГБ ш уйго для соединений, иллюстрируемых в настоящем описании, представлены в табл. 2.
B. Анализ времени полужизни в плазме крови людей и крыс.
Пептид &ΙΡ (50 мкл, 1 мг/мл) добавляют к 450 мкл плазмы крови (человека или крысы), встряхивают в течение короткого времени и инкубируют при 37°С. 50 мкл удаляют в различные моменты времени, например через 0, 1, 2, 3, 4, 8, 24, 32, 48, 56, 72 ч, смешивают с 5 мкл муравьиной кислоты и 150 мкл ацетонитрила в пробирке для микроцентрифуги, встряхивают и центрифугируют в течение 10 мин при 10000 об/мин. Супернатант переносят во флакон для инъекций и анализируют с помощью ЬС-М8. Система ЬС-М8 состоит из масс-спектрометра ΑΡΙ4000 с датчиком ЕМ Используют режим положительных ионов и детектирование полного сканирования. Разделение с помощью №ЬС осуществляют на колонке Йипа С8, 3 мкм (2), 2x30 мм с градиентом от 90% А до 90% В через 10 мин при скорости потока 0,3 мл/мин. Буфер А представляет собой 1% муравьиную кислоту в воде, а буфер В представляет собой 1% муравьиную кислоту в ацетонитриле. Данные относительно времени полужизни для плазмы крови человека и крысы для соединений, иллюстрируемых в настоящем описании, представлены в табл. 2.
Таблица 2
| Номер примера | ΚΪ (нМ) | Плазма крови | Плазма крови |
| человека Т Ч (час) | крысы Т Ч (час) | ||
| 1 | 1,20 | >48 | 3, 9 |
| 2 | 2,66 | 9,4 | 5, 6 |
- 24 020019
| 3 | 0,75 | >48 | 5,5 |
| 4 | 4,08 | >48 | 4,8 |
| 5 | 2,26 | >48 | 6, 1 |
| 6 | 0,41 | >48 | 8,6 |
| 7 | 1,65 | 37,1 | 5,3 |
| 8 | 4,9В | >48 | 4, 5 |
| 9 | 16,25 | >48 | 9,2 |
| 10 | 80,07 | >48 | 4,0 |
| 11 | 2,05 | 44,4 | >48 |
| 12 | 0,27 | 20,5 | >48 |
| 13 | 0,98 | 35,4 | >48 |
| 14 | 106,63 | 34,8 | 48 |
| 15 | 3,33 | 28,6 | 46, 5 |
| 16 | 0, 53 | 43, 9 | >48 |
| 17 | 15,93 | 17,4 | 55, 0 |
| 18 | 5,38 | 11,3 | 44, 4 |
| 19 | 0,37 | 27,2 | >48 |
| 20 | 1,84 | 25, 4 | 42 |
| 21 | 0,30 | >48 | 12,3 |
| 22 | 6,96 | >48 | 14,2 |
| 23 | 0,87 | >48 | 6,7 |
| 24 | 2,06 | >48 | 24,8 |
| 25 | 1,33 | >48 | 8,4 |
| 26 | 2,54 | не наблюдается | не наблюдается |
| 27 | 120,95 | >48 | 9,3 |
| 28 | 1,09 | >48 | 11, 6 |
| 29 | 1,17 | >48 | 7,3 |
- 25 020019
| 30 | 1,22 | >48 | 13, 4 |
| 31 | 1, 04 | 36, 5 | 31,4 |
| 32 | 4,90 | >48 | 28,3 |
| 33 | 1,39 | >48 | 34 |
| 34 | 25,80 | >48 | 23 |
| 35 | 2,32 | >48 | 39, 4 |
| 36 | 46, 97 | 23,7 | 29,2 |
| 37 | 1,06 | >48 | 14,0 |
| 38 | 0, 73 | 49,1 | >54 |
| 39 | 1,19 | 42,3 | 43,3 |
| 40 | 15,89 | 7,7 | 4,9 |
| 41 | 0,73 | 15,9 | 13,3 |
| 42 | 0,07 | 10,6 | 6, 2 |
| 43 | 0,30 | 8,8 | 7,7 |
| 44 | 0,63 | 9,5 | 7,5 |
| 45 | 0,29 | 18,2 | 11,6 |
| 46 | 0,09 | 12,2 | >54 |
| 47 | 0,33 | 45,3 | 30,8 |
| 48 | 0,15 | >56 | >54 |
| 49 | 0,09 | >56 | 45,0 |
| 50 | 0,16 | 48,1 | >5 4 |
| 51 | 0,83 | 33,8 | 12,7 |
| 52 | 0,03 | 14,0 | 28,2 |
| 53 | 0,08 | 33,3 | 51,7 |
| 54 | 0,43 | >56 | 44,1 |
| 55 | 0,45 | 8,8 | 11,7 |
| 56 | 34,38 | 16,0 | 9,2 |
- 26 020019
| 57 | 0, 05 | 30,5 | 13, 8 |
| 58 | 0, 69 | 37,6 | 16,7 |
| 59 | 0, 22 | 24,0 | 13,1 |
| 60 | 0, 05 | 26,0 | 10,5 |
| 61 | 0,18 | >48 | 45, 3 |
| 62 | 666,95 | 11,4 | 1,4 |
| 63 | 330,11 | 14,2 | 1, 4 |
| 64 | 727,37 | 41,3 | 47,5 |
| 65 | не наблюдается | 14,3 | 1,5 |
| 66 | не наблюдается | 19,1 | 8,8 |
| 67 | не наблюдается | >33 | 1,6 |
| 68 | не наблюдается | >48 | 1,9 |
| 69 | не наблюдается | 36, 9 | 1,8 |
| 70 | не наблюдается | >33 | 1,5 |
| 71 | не наблюдается | >31 | 4,8 |
| 72 | не наблюдается | 10,7 | 0,45 |
| 73 | 63, 57 | не наблюдается | не наблюдается |
| 74 | не наблюдается | 16, 3 | 1,3 |
| 75 | не наблюдается | 26,1 | 1,9 |
| 76 | не наблюдается | 55,9 | 1,0 |
| 77 | не наблюдается | 43, 3 | 1,5 |
- 27 020019
| 78 | 15, 97 | 10,1 | 11,2 |
| 79 | 13,78 | не наблюдается | 14,3 |
| 80 | 5,05 | >54 | 5,5 |
| 81 | 635,48 | 8,2 | 6,1 |
| 82 | 503,00 | 9,7 | 10,2 |
| 83 | не наблюдается | 32,4 | 1,1 |
| 84 | 909, 50 | 3,3 | 1,9 |
| 85 | 288,33 | 7,3 | 3,5 |
| 86 | 355,54 | 4,2 | 7,0 |
| 87 | не наблюдается | 38,7 | 3,4 |
| 88 | не наблюдается | >48 | 4,4 |
| 89 | 753, 50 | >48 | 11,8 |
| 90 | 75,78 | 11,3 | 4,8 |
| 91 | 214,00 | 13,4 | 1,0 |
| 92 | 86,79 | 12,0 | 1,6 |
| 93 | 0, 94 | не наблюдается | не наблюдается |
| 94 | 2,59 | не наблюдается | не наблюдается |
| 95 | не наблюдается | не наблюдается | не наблюдается |
| 96 | 870,94 | не наблюдается | не наблюдается |
| 97 | 181,00 | не наблюдается | не наблюдается |
| 98 | 65, 85 | не наблюдается | не наблюдается |
| 99 | 1,51 | не наблюдается | не наблюдается |
| 100 | 22,68 | не наблюдается | не наблюдается |
| 101 | 2,25 | 47,5 | 13, 4 |
| 102 | 647,50 | 54,1 | 1,7 |
- 28 020019
| 103 | 21,47 | 6, 8 | >72 |
| 104 | 0,59 | 20,2 | 14,8 |
| 105 | 0,56 | 19, 1 | 6, 9 |
| 106 | 0,36 | >55 | 9,2 |
| 107 | 6, 67 | не наблюдается | не наблюдается |
| 108 | 0,07 | 46,2 | 45, 6 |
| 109 | 333,46 | 27,2 | 47,8 |
| 110 | 216, 24 | 13,7 | 25, 8 |
| 111 | не наблюдается | >54 | >54 |
| 112 | 34,12 | 59, 7 | >72 |
| 113 | 0,19 | 61,9 | 27,0 |
| 117 | 0,97 | 25,2 | 10, 5 |
| 118 | 0,87 | >42 | 11,2 |
| 119 | 0, 66 | 35,7 | 15, 4 |
| 121 | 0,46 | 18,7 | 27,9 |
| 122 | 0,87 | 1,8 | 19, 9 |
| 123 | 0,55 | 36, 9 | 19, 6 |
При сравнении данных, перечисленных в табл. 2, данные по связыванию рецепторов 11С1Р ίη νίίτο и данные по времени полужизни в плазме крови человека и крысы для [Рго3]йС1Р(1-42)-ОН, для соединения, описанного в публикации νθ 00/58360, измеряются при таких же экспериментальных условиях, как описано выше, они должны составлять 170,8 нМ и 10,8 и 0,8 ч соответственно.
С. Определение стимулирования циклического АМР.
1х105 клеток СНО-К1, экспрессирующих рекомбинантный рецептор С1Р человека, или клеток инсулиномы ΚΙΝ-5Ρ высевают на ночь в 24-луночные планшеты для культур клеток (Сотшпд 1псогрога1с. Согшпд. ΝΥ, И8А). Для анализа клетки предварительно инкубируют в 500 мкл сбалансированного солевого раствора Хэнкса (81дта, δί. Ьошк, МО, И8А) вместе с 0,55 мМ ΙΒΜΧ (81дта, δί. Ьошк, МО, И8А) и доводят рН до 7,3 в течение 10 мин. Затем добавляют С1Р или его аналоги при концентрации 100 нМ. После 30-минутного инкубирования при 37°С планшеты помещают на лед и добавляют 500 мкл охлажденного на льду абсолютного этанола для остановки реакции. Содержимое лунок собирают, центрифугируют при 2700 д в течение 20 мин при 4°С для удаления клеточных остатков. Уровни сАМР в супернатантах определяют с помощью радиоиммунологического анализа (Ναν Епд1апб №.1с1еаг ВоЧоп, МА, И8А).
Ό. Определение секреции инсулина ίη νί\Ό у нормальных крыс.
В качестве субъектов экспериментов используют самцов крыс 8ртадие ОаМеу с массой тела приблизительно 275-300 г. В день перед лечением правые атриальные канюли имплантируют через югулярную вену под хлоргидратным наркозом. Каждую канюлю заполняют 100 единиц/мл гепаринового солевого раствора и перевязывают. Крыс фиксируют в течение приблизительно 18 ч перед дозированием соединения или носителя (солевой раствор/0,25% В8А). В день эксперимента аликвоты соединения оттаивают, доводят до комнатной температуры и тщательно встряхивают. Тщательно проверяют наличие любого признака соединения, выпадающего из раствора. За 10 мин перед инъекцией соединения/глюкозы, 500-мкл образец крови отбирают и заменяют равным объемом гепаринизированного солевого раствора (10 единиц/мл). В момент времени 0 отбирают через канюлю 500-мкл образец крови. Затем либо носитель, либо соответствующую дозу соединения вводят в канюлю и проталкивают ее с помощью раствора глюкозы (1 г/кг) или носителя. Наконец, 500-мкл объем гепаринизированного солевого раствора (10 единиц/мл) используют для проталкивания остальной глюкозы через канюлю.
Дополнительные 500-мкл образцы крови отбирают через 2,5, 5, 10 и 20 мин после дозирования глюкозы; после каждого отбора непосредственно следует болюс, внутривенная инъекция 500 мкл гепаринизированного солевого раствора (10 единиц/мл) через канюлю. Плазму собирают из образцов крови посредством центрифугирования и хранят при -20°С до осуществления анализа на содержание инсулина. Численные значения общей секреции инсулина, которые показывают воздействия соединений примеров 105, 106, 118 и 119 ίη сКо, представлены в табл. 3.
- 29 020019
Таблица 3
Пептиды по настоящему изобретению могут предусматриваться в форме фармацевтически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, но не ограничиваясь этим, соли, образованные с органическими кислотами (например, с уксусной, молочной, малеиновой, лимонной, яблочной, аскорбиновой, янтарной, бензойной, метансульфоновой, толуолсульфоновой или памовой кислотой), с неорганическими кислотами (например, с хлористо-водородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой) и с полимерными кислотами (например, с дубильной кислотой, карбоксиметилцеллюлозой, полимолочной, полигликолевой кислотой или с сополимерами полимолочных-гликолевых кислот). Типичный способ получения соли пептида по настоящему изобретению хорошо известен в данной области и может осуществляться с помощью стандартных способов солевого обмена. Соответственно соль ТЕА и пептида по настоящему изобретению (соль ТЕА получается в результате очистки пептида посредством использования препаративной НРЬС, элюирования с помощью буферных растворов, содержащих ТЕА) может преобразовываться в другую соль, такую как ацетатная соль, посредством растворения пептида в малом количестве водного раствора 0,25н. уксусной кислоты. Полученный раствор наносят на полупрепаративную колонку для НРЬС (7огЬах, 300 8В, С-8). Колонку элюируют (1) 0,1н. водным раствором ацетата аммония в течение 0,5 ч, (2) 0,25н. водным раствором уксусной кислоты в течение 0,5 ч и (3) линейным градиентом (от 20 до 100% раствора В в течение 30 мин) при скорости потока 4 мл/мин (раствор А представляет собой 0,25н. водный раствор уксусной кислоты; раствор В представляет собой 0,25н. уксусную кислоту в ацетонитриле/воде, 80:20). Фракции, содержащие пептид, собирают и лиофилизируют досуха.
Доза активного ингредиента в композиции по настоящему изобретению может изменяться; однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получалась пригодная для использования лекарственная форма. Выбранная дозировка зависит от желаемого терапевтического воздействия, от способа введения и от продолжительности лечения. Как правило, эффективная дозировка для активности по настоящему изобретению находится в пределах от 1 х 10-7 до 200 мг/кг/день, предпочтительно от 1 х10'4 до 100 мг/кг/день, которая может быть введена как одна доза или разделена на множество доз.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены посредством перорального, парентерального (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекции или импланта), назального, вагинального, ректального, сублингвального или местного способа введения и могут быть составлены вместе с фармацевтически приемлемыми носителями для получения лекарственных форм, соответствующих каждому способу введения.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивается по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, иные, чем такие инертные разбавители, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты. В дополнение к этому таблетки и пилюли могут быть приготовлены с энтеральными покрытиями.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, без ограничения, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п., содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей, композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты и подслащивающие, ароматизирующие и парфюмерные агенты.
Препараты в соответствии с настоящим изобретением для парентерального введения включают, без ограничения, стерильные водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.п. Примеры неводных растворителей или наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и сложные органические эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Такие лекарственные формы могут также содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованы, например, с помощью фильтрования через фильтр, удерживающий бактерии, посредст
- 30 020019 вом введения в композиции стерилизующих агентов, посредством облучения композиций или посредством нагревания композиций. Они могут также быть получены в форме стерильных твердых композиций, которые могут растворяться в стерильной воде или в некоторой другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед использованием.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут содержать, в дополнение к активному веществу, наполнители, такие как масло какао или воск для суппозиториев.
Композиции для назального или сублингвального введения также получают с помощью стандартных наполнителей, хорошо известных в данной области.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть введено в композиции с замедленным высвобождением, такой как та, которая описывается в следующих далее патентах и заявках на патенты. Патент США № 5672659 сообщает о композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент и сложный полиэфир. Патент США № 5595760 сообщает о композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент в гелеобразной форме. Патент США № 5821221 сообщает о полимерных композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент и хитозан. Патент США № 5916883 сообщает о композициях с замедленным высвобождением, содержащих биологически активный агент и циклодекстрин. Публикация РСТ № \УО 99/38536 сообщает о поглощаемых композициях с замедленным высвобождением биологически активного агента. Публикация РСТ № \УО 00/04916 сообщает о способе получения микрочастиц, содержащих терапевтический агент, такой как пептид, в способе типа масло-в-воде. Публикация РСТ № \УО 00/09166 сообщает о комплексах, содержащих терапевтический агент, такой как пептид, и фосфорилированный полимер. Публикация РСТ № \УО 00/25826 сообщает о комплексах, содержащих терапевтический агент, такой как пептид, и полимер, несущий неполимеризуемый лактон.
Если не утверждается иного, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, как обычно понимается специалистами в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Также все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем описании, включаются тем самым в качестве ссылок, каждая во всей своей полноте.
Claims (41)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) в котором А1 представляет собой Туг, Ν-Ме-Туг, 4Нрра или Оги(№С(О)-(СН2)12-СН3); А2 представляет собой А1а, А5с, А6с, А1Ь, Э-А1а или 61у;А3 представляет собой 61и, ИЬр, 3Нур, 4Нур, Рго, ЬРго или Т1с;А4 представляет собой С1у или А1Ь;А5 представляет собой ТЬг, А5с или А1Ь;А6 представляет собой РЬе;А7 представляет собой 11е, А5с, А6с или А1Ь;А8 представляет собой Бег или А1Ь;А9 представляет собой Акр или А1Ь;А10 представляет собой Туг;А11 представляет собой Бег, А5с, А6с или А1Ь;А12 представляет собой 11е, А5с или А1Ь;А13 представляет собой А1а или А1Ь;А14 представляет собой Ме!, А5с, А6с или №е;А15 представляет собой Акр;А16 представляет собой Ьук;А17 представляет собой 11е или А6с;А18 представляет собой Ηίκ;А19 представляет собой 61и;А20 представляет собой 61и;А21 представляет собой Акр;А22 представляет собой РЬе;А23 представляет собой Уа1;А24 представляет собой Акп;А25 представляет собой Тгр;А26 представляет собой Ьеи или А6с;А27 представляет собой Ьеи или А6с;А28 представляет собой А1а или А1Ь;- 31 020019А29 представляет собой С1п;А30 представляет собой Ьук;А31 представляет собой С1у, А1Ь, Сук(Рки), Шк или отсутствует;А32 представляет собой Ьук, Сук(Рки) или отсутствует;А33 представляет собой Ьук, Сук(Рки) или отсутствует;А34 представляет собой Акп, Сук(Рки) или отсутствует;А35 представляет собой Акр, Сук(Рки) или отсутствует;А36 представляет собой Тгр, Сук(Рки) или отсутствует;А37 представляет собой Ьук, Сук(Рки) или отсутствует;А38 представляет собой Шк, Сук(Рки) или отсутствует;А39 представляет собой Акп, Сук(Рки) или отсутствует;А40 представляет собой 11е, А5с, А6с, Сук(Рки) или отсутствует;А41 представляет собой ТЬг, А5с, А6с, А1Ь, Сук(Рки) или отсутствует;А42 представляет собой С1п или отсутствует;А43 представляет собой Сук(Рки), С1п, Шк или отсутствует;К1 представляет собой ОН, ΝΗ2, (С1-С30)алкокси или NΗ-X2-СΗ2-Ζ0, где X2 представляет собой (С0С30) углеводородный остаток и Ζ0 представляет собой Н, ОН, СО2Н или №ΝΗ2;каждый из К2, К3 и К4 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (С1-С30)алкила, (С1С30)гетероалкила, (С1-С30)ацила, (С2-С30)алкенила, (С2-С30)алкинила, арил(С1-С30)алкила, арил(С1С30)ацила, замещенного (С1-С30)алкила, замещенного (С1-С30)гетероалкила, замещенного (С1-С30)ацила, замещенного (С2-С30)алкенила, замещенного (С2-С30)алкинила, замещенного арил(С1-С30)алкила и замещенного арил(С1-С30)ацила; при условии, что когда К2 представляет собой (С1-С30)ацил, арил(С1С30)ацил, замещенный (С1-С30)ацил или замещенный арил(С1-С30)ацил, тогда К3 представляет собой Н, (С1-С30)алкил, (С1-С30)гетероалкил, (С2-С30)алкенил, (С2-С30)алкинил, арил(С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)гетероалкил, замещенный (С2-С30)алкенил, замещенный (С2С30)алкинил или замещенный арил(С1-С30)алкил; при дополнительном условии, что когда К4 представляет собой (С1-С30)ацил, арил(С1-С30)ацил, замещенный(С1-С30)ацил или замещенный арил(С1-С30)ацил, тогда К5 представляет собой Н, (С1-С30)алкил, (С1-С30)гетероалкил, (С2-С30)алкенил, (С2-С30)алкинил, арил (С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)алкил, замещенный (С1-С30)гетероалкил, замещенный (С2С30)алкенил, замещенный (С2-С30)алкинил или замещенный арил(С1-С30)алкил;п представляет собой, независимо для каждого случая, целое число от 1 до 5 включительно;к, ΐ, х и у, каждый независимо, представляют собой для каждого случая целое число от 1 до 30 включительно;при условии, что когда А1 представляет собой 4Нрра, тогда К2 и К3 отсутствуют;при дополнительном условии, что только одна аминокислота в положениях 1, 2 или 3 соединения заменена или модифицирована;при условии, что соединение содержит по меньшей мере одну дополнительную аминокислотную замену или модификацию в любом из положений 4-42, которая не является аминокислотным остатком в соответствующем положении в нативном О1Р;или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соединение по п.1, которое представляет собой (ΑίϊΖ'11) ЬО1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ΙϋΝΟ:4);(А1Ь2,9) 11ΟΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО Ιϋ N0:5);(А1Ь2'7) 11С1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ΙΌΝΟ:6);(А1Ь2,5) 11ΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ΙϋΝΟ:7);(А1Ь2, А5с5) 11ΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:8);(А1Ь2, А5с7) Ϊ10ΙΡ (1-42 ) -ОН (ЗЕО Ιϋ N0:9);(А1Ь2, А5с12) ИС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ΙϋΝΟζΙΟ);(А1Ь2,12) ЬС1Р (1-42 ) -ОН (ЗЕО Ю N0:11); (А1Ь2,е) ИС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ΙϋΝ0:12); (А1Ь2'4)Ьа1Р(1-42)-ОН (ЗЕО Е) N0:13);(А1Ь2, А5с5)ИС1Р(1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО Ι0Ν0:14);(А1Ь2, А5с7)ЬС1Р (1-30) -ЫН2 (ЗЕО П) Н0:15) ;(А1Ь2, А5с12) 11С1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО Ιϋ N0:16);(А1Ь2·4) 110,ΙΡ (1-301 -ΝΗ2 (ЗЕО 10 N0:17);(А1Ь2'ь) ΗΟΙΡ (1 - 30) -ΝΗ2 (ЗЕО ΙΟΝΟ:18);(А1Ь2-7)1Ю1Р(1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО 1ПН0:19);- 32 020019 (А1Ь2'0)11С1Р(1-ЗО)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:20); (А1Ь2,9) ЬС1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:21); (ΑίΒ2-11) ΗΟΙΡ (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:22); (А1Ь2·12) ИС1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:23);
(А1Ь2·13 , Абс7 , Ы1е14) ΗΘΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:24); (А±Ь2·31 , Абс7 ЬС1Р(1-42)-ОН (ЗЕО Ιϋ N0: 25) (А1Ь2·41 , Абс7 )ЬО1Р(1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0: 26) ; (А1Ь2·31 , Абс7 , Ν1θ14)ΗΟΙΡ(1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:27) ; (А1Ь2·41 , Абс7 Ν1Θ14) ИС1Р (1-42 ) -ОН (ЗЕО ю N0:28); (А1Ь2, Абс7'26 Νΐε14) Ы31Р (1-42)-ОН (ЗЕО ΙΌ N0:29) ; (А1Ь2, Абс7'27 И1е14)ЬС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ΙΌ N0:30); (Ал.Ь2, Абс7·40 Νΐθ14) 11(31Р (1-42 ) -ОН (ЗЕО ΙΌ N0:31); (А1Ь2, Абс7·41 Ν1β14)Η0ΙΡ(1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:32); (А1Ь2·28 , Абс7 Νΐθ14) ИС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ΙΏ N0:33); (А1Ь2, Абс7, М1е11)Ь01₽(1-30)-ΝΗ; (ЗЕО Ιϋ N0:34); (Ад.Ь2, А5с7, Ы1е14) 11ΕΙΡ (1-3 0)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:35); (А1Ь2,11, Ν1Θ14) 1а(31Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:36);(А5с2'7, Ы1е14)ЪО1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:37);(А1Ь2, А5с7'14) 1Κ3ΙΡ (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:38);(Абс2’7, Νΐθ14) Η0ΙΡ (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ΙϋΝΟ:39);(А1Ь2, Абс7’17, Ν1Θ14) Ь01Р (1-42) -ОН (ЗЕО ЮНО:40); (АгЬ2,11, А6с14)ИО1₽ (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:41);(А1Ь2, Абс7,14 ) 11С1Р (1 - 3 0)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:42);(А5с2, Л1е14) ΗΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ΙΌ N0:43); (АГО2·11, А6с14)НО1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:44);(А1Ь2, Абс14) НС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:45);(А1Ь2, Абс7)Ъ<31Р (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:46);(А1Ь2, А5С7, А6с14)ИС1Р(1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:47); (А1Ь2,11, Ν1Θ14) НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:48);(А1Ь2, А5с1:1)Ы31Р (1-30)-ЫН2 (ЗЕО ГО N0:49);(А1Ь2’13))1(31Р(1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:50);(А1Ь2, А5С11, Абс14) ИС1Р (1-30)-ЫН2 (ЗЕО ГО N0:51); (АтЬ2'13, Νίβ14) ЙС1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:52);(А1Ь2, АБс11, Νΐθ14) Ϊ10ΙΡ (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:53);(А1Ь2, Абс7’14) ИС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:54);(А1Ь2, Абс7)ЬО1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:55);- 33 020019 (А1Ь2, А5С11) ΗΟΙΡΪ1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:56);(А1Ь2, А5С11, Νΐθ14) ΗΟΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:57);(А1Ь2, Абс7, И1е14)НС1Р(1-42)-ОН (ЗЕО 10 N0:58);(А5С2·7, Абс14) ИС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО 1ВК0:59);(АхЬ2'12, Ν1314) НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:60);(А1Ь2, А5С7, Νΐε14) ΗΟΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:61);(А1Ь2, А5с7'14)НСГО(1-42)-ОН (ЗЕО 1ВИ0:62); (А1Ь213)ЬС1Р(1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:63);(А1Ь2, А5С11, Абс14) НС1Р (1-42 )-ОН (ЗЕО ГО N0:64);(Рго3, А1Ь13, Νΐθ14) ИС1Р (1-42 ) -ОН (ЗЕО ГО N0:65); (ИРго3, А1Ь13, Ν1Θ14) НС1Р (1-42)-ОН (БЕО ГО N0:66);(ОНр1, А1Ь13, Νίβ14) НЕГО (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:67);(ИРго3, АхЬ13) НС1Р (1-42 )-ОН (ЗЕО ГО N0:68);(Т1С3, А1Ь13) ΗΘΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:69);(4Нур3, А1Ь13) ИС1Р {1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:70);(4Нур3, А1Ь13, Ν1Θ11) ЬС1Р(1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:71);(Т1с3, А1Ь13, Νΐθ1’) НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:72);(ЗНур3, А1Ь13, Νΐε14) ΗΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:73);(Т1С3, Абс14) ΗΘΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:74);(НРго3, А6с14)НС1Р (1-42)-ОН (БЕС ГО N0:75);[А1Ь2, Абс7, Суз (Рзи) 41] НСГО (1-42)-ОН (БЕО ГО N0:76) (НРго3, А5с) ЬО1Р(1-42)-ОН (БЕЙ ГО N0:77);(Рго3, А1Ь13) НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:78);(Рго3, А5С7'14) НС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:79);(Рго3, А5С11) НС1Р (1-4 2 )-ОН (БЕО ГО N0:80);[А1Ь2, Абс7, Суз (Рзи) 40] НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ΙΏ N0:81) [А1Ь2, Абс7, Суз (Рзи) 33] НЕГО(1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:82) [А1Ь2, Абс7, Суз (Рзи) 3£!] НС1Р (1-42 ) -ОН (ЗЕО 10 N0:83) [А1Ь2, Абс7, Суз (Рзи) 36] НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ю N0:84) (Тйс3, А5с11)НС1Р(1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:85);(НРго3, А5С11, Абс14) ΗΟΙΡ (1-42 ) -ОН (5Е0 ГО N0:86); (4Нур3, Абс14)НеГО(1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:87);[А1Ь2, Абс7, Суз (Рзи) 35]НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:88) [А1Ь2, Абс7, Суз (Рзи) 341 НСГО (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:89) (4Нур3, А5С11) НС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:90);(4Нур3, А5С11, Абс14) НЕГО (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:91);- 34 020019А5С11, А6с14)11С1Р(1-42)-ОН (ЗЕО 10И0:92);Абс7, Суз (Рзи) 31]11С1Р (1-42) -ОН (ЗЕО Ι0Ν0:93);Абе14) Ь01Р (1-42) -ОН (ЗЕО И N0:94);И1е14) Ь01Р(1-ЗО) -ОН (ЗЕО ΙΌ N0:95); 01п43)Ь01Р(1-43)-ОН (ЗЕО Суз (Реи)32]ΗΟΙΡ (1-42) -ОН Суе (Реи)43] ΗΘΙΡ (1-43 ) -ОН (ЗЕО ЮН0:98);АбСг4)ЫЭ1Р(1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО 10 N0:99);(Т1С3, , . [А1Ь2, , (Рго3, , (Рго3, , (А1Ь2, , [А1Ь2, .[А1Ь2, , (Рго3, , (Рго3, .(Рго3, .[А1Ь2, , [А1Ь2, , (4Нрра4, (РГО3, А5С11, Абс14) ЫЭ1Р (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:105);[0гп(М-С(0) - (СН2)12-СНз) , Абс7] 11С1Р (1-42)-ОН (ЗЕО 10N0:106);(0-А1а2, (0-А1а2, (0-А1а2, (О-А1а2, (01у2, (01 у2, (01у2, (01у2, (С1у2,А5С11,Абс7,Абе7,Абс7,А5С11,Абс7) И01Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:100);А5С11) Ϊ10ΙΡ (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО Ю N0:101);Абс7, Суз (Рви) 33]11С1Р (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:102);Абс7, Суз(Рзи)37]Ь01Р(1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:103);А1Ь13) НС1Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:104);Ιϋ N0:96);(ЗЕО Ю N0:97);Α5ο11·4ο)110ΙΡ(1-42) -ОН;А5с41, Ηί343) ПВ1Р(1-43) -ОН;А5с11,41) 11С1Р (1-42)-ОН ;АбС11'14'41) Ь01Р (1-42) -ОН;Абс11·14’41) Η6ΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО Ю N0:113);А1Ь13, А5с40) Ь01Р(1-42) -ОН (ЗЕО ΙΌ N0:114);А5С11'41) Ы31Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:115);А5С11, Н1343) ЬО1Р(1-43) -ОН (ЗЕО 10 110:116);:11. Νΐθ14, Н1з43)ЬС1Р(1-43)-ОН (8ЕВ Ю N0:117) ;А5С11, Ы1е14, Н1343)1101Р(1-43)-ОН;А5С11'14, ΗΪ343) 110ΙΡ (1-43 ) -ОН;А5С11,14) 110ΙΡ (1-30) -ΝΗ2;А5С11, ΗΪ331) ΗΟΙΡ (1-31) -ЫН2; ИЛИА5с (0-А1а2,Ф-А1а2, (О-А1а2, (ϋ-Ά132, (А1Ь2, А5С11’14, ΗΪ343)Η<3ΙΡ(1-43) -ОН (ЗЕО Ιϋ N0:118);или его фармацевтическая соль. - 3. Соединение по п.1, в котором А2 представляет собой О-А1а, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4. Соединение по п.3, которое представляет собой или его фармацевтическая соль.
- 5. Соединение по п.1, в котором А31-А43 отсутствуют, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 6. Соединение по п.5, которое представляет собой- 35 020019 (АЛЬ2, А5с5) ΗΟΙΡ(1-30)-ΝΗ2 (8Е(2 ГО N0:14);(АЛЬ2, А5с7)НС1Р(1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:15); (АЛЬ2, А5с12)11С1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:16);(АЛЬ2·1) ΗΟΙΡ (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО (АЛЬ2'5)на1Р(1-зо)-νη2 (зео го (АЛЬ2'7)ЬО1₽(1-30) -νη2 (ЗЕ<2 го (А1Ь2'а) МИР (1-30)-νη2 (зео го (А1Ь2'9)11О1Р(1-30)-ΝΗ2 (8Е0 ГО (АЛЬ2'11) Г1С1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:22);(АЛЬ2,12) ΗΟΙΡ (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:23);(АЛЬ2, Абс7, Ν1ε14)ΗΟΙΡ(1-30)-ЫН2 (ЗЕО ГО N0:34);(АЛЬ2, А5с7, Νΐε14) ЬС1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:35);(АЛЬ2'11, Νΐε11) НС1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:36) ;(А5с2'7, Νΐε11) НС1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:37);(АЛЬ2, А5с7·14) Ь01Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:38);(Абс2'7, Νΐε14) Ы31Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:39);(АЛЬ2'11, Абс11) ΗΟΙΡ (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:41);(АЛЬ2, А6С7·11) Ь(31Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:42);(АЛЬ2, А5си)ЬО1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:49);(АЛЬ2’13) ЬС1Р (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:50);(АЛЬ2, А5с“, Абс11) Ь<31Р(1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:51);(АЛЬ2·13, Νΐε14) НС1Р (1-30 ) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:52);(АЛЬ2, А5С11, Νΐε11) ЬС1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ΙΌΝΟ:53);(АЛЬ2, Абс7) ЬС1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО Ы? N0:55);(РГО3, А5С11, Νΐε14) ЬС1Р (1-30)-ОН (ЗЕО ГО N0:95);(Рго3, АБс11, Абс11) Ь01Р (1-30)-ΝΗ2 (8Εβ ЬО N0:99);(Рго3, Ά6ο7)ΗαΐΡ (1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО 1ЛЭ N0:100);(Рго3, А5с11)И(31Р(1-30)-ΝΗ2 (δΕΟ ΙΌ N0:101) или (Р-А1а3, А5С11·14) ЬС1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:121);или его фармацевтическая соль.
- 7. Соединение, состоящее, по существу, из остатков 1-30 ЛЕС Ш N0:1, где последовательность дополнительно содержит замену А5с, А6с, А1Ь, Э-Л1а или О1у в положении 2 и по меньшей мере одну дополнительную аминокислотную замену или модификацию в положениях 3-30, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 8. Соединение по п.7, в котором А2 представляет собой АЬ; А3 представляет собой Рго и по меньшей мере один из А7, А11, А13 и А14 не является аминокислотным остатком из соответствующего положения в нативном С1Р, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 9. Соединение по п.8, которое представляет собой (АЛЬ213, Рго3, Νΐε14} ΗΘΙΡ (1 - 30) -ΝΗ2 (ЗЕО ΙΏ N0:107);(АЛЬ2, Рго3, А6с7)ЬС1Р(1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:108);(АЛЬ2, Рго3, А5С11)ЬС1Р(1-30) -ΝΗ2 (ЗЕО ΙΡ N0:109);(АЛЬ2, Рго3, А5С11, Νΐε14) ИС1Р (1-3 0)-ΝΗ2 (ЗЕО ГО N0:110);или (АЛЬ2, Рго3, А5С11, Абс14) ЬС1Р (1-30)-ΝΗ2 (ЗЕО ЬЬ N0:111);или его фармацевтическая соль.
- 10. Соединение, состоящее, по существу, из остатков 1-42 ЛЕС Ш N0:1, где последовательность дополнительно содержит замену А5с, А6с, АЬ, Э-Л1а или С1у в положении 2 и по меньшей мере одну дополнительную аминокислотную замену или модификацию в положениях 3-42, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 11. Соединение по п.10, в котором А2 представляет собой А1Ь, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 12. Соединение по п.11, которое представляет собой (АЛЬ2, АБс11, КГ1е14) Ы31Р (1-42)-ОН (ЗЕО Ю N0:57);или его фармацевтическая соль.
- 13. Соединение по п.1, в котором А2 представляет собой А1а, А5с, А6с или С1у и А3 представляет собой С1и, ЭНр. 3Нур, 4Нур, ЬРго или Τίο, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 14. Соединение по п.13, которое представляет собой- 36 020019 (М>гО3, Αϋο13, Ν1θ14)Η0Ι₽ (1-42)-ОН (ЗВ<2 ГО N0:66);(ПНр3, А1Ь13, Ы1е14)11С1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ΙϋΝ0:67);(ЪРГО3, А1Ь13) Ь01Р (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:68);(Ис3, А1Ь13) 11С1Р (1-42 ) -ОН (ЗЕО ГО N0:69);(4Нур3, А1Ь13) ΗΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:70);(4Нур3, А1Ь13, Ы1е14)Н01Р (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:71);(Ис3, А1Ь13, Ы1е14) 11С1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:72);(ЗНур3, А1Ь13, Ы1е14)Н01Р (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:73);(Ис3, Абс14) И01Р (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:74);(ЬРго3, Абс14) ΗΟΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:75);(ЪРго3, А5С11) ΙιΕΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:77);(Ис3, А5с11)НС1Р(1-42)-ОН (5Е0 ГО N0:85);(ЪРго3, А5С11, А6с“)Н(31Р (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:86);(4Нур3, А6С14)ИО1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:87);(4Нур3, А5с11)11С1Р(1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:90);(4Нур3, А5с11, А6С14) ЪС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:91);(Ис3, А5С11, А6с14)НС1Р (1-42) -ОН (ЗЕО ГО N0:92);(4Нрра1, А1Ь13) ΗΟΙΡ (1-42) -ОН (ЗЕО 10 N0:104);[Огп1 (N-0(0) - (СН2) 1г-СН3) , Абс’] ИО1Р (1-42)-ОН (ЗЕО ГОN0:106);(01уг, А6с11'14'41)И01Р(1-42)-Он (ЗЕО ГО N0:113);(01у2, А1Ь13, А5с40) ΙΚ3ΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:114);(С1у2, А5С11,41) ΗΟΙΡ (1-42)-ОН (ЗЕО ГО N0:115);(01у2, А5С11, Н1843) ΗΟΙΡ (1-43)-ОН (ЗЕО ГО N0:116); ИЛИ (01уг, А5с11, Νίβ14, Н1843)ЪО1Р (1-43)-ОН (ЗЕО ГО N0:117);или его фармацевтическая соль.
- 15. Соединение по любому из пп.1-14, дополнительно содержащее ковалентно связанный остаток РЕС, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 16. Соединение по п.15, в котором указанный остаток РЕС связывается с соединением через Сук(малеимидный), ЬСу8(малеимидный) или Реп(малеимидный) линкер с образованием Су8(сукцинимид-Ы-РЕС), ЬСу8(сукцинимид-Ы-РЕС) или Реп(сукцинимид-Ы-РЕС), или его фармацевти- чески приемлемая соль.
- 17. Соединение по п.16, в котором пегилирование осуществляют по любому из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43, при этом Су8(сукцинимид-Ы-РЕС), йСу8(сукцинимид-Ы-РЕС) или Реп(сукцинимид-Ы-РЕС) располагаются в любом из положений аминокислотных остатков 16, 30 и 31-43, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 18. Соединение по п.17, в котором пегилирование осуществляют по любому из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43, при этом Су8(сукцинимид-Ы-РЕС), йСу8(сукцинимид-Ы-РЕС) или Реп(сукцинимид-Ы-РЕС) располагаются в любом из положений аминокислотных остатков 32, 33 и 43, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 19. Соединение по п.18, в котором указанный остаток РЕС имеет среднюю молекулярную массу от примерно 2000 до примерно 80000, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 20. Соединение по п.19, в котором указанный РЕС выбирают из группы, состоящей из 5К РЕС, 10К РЕС, 20К РЕС, 30К РЕС, 40К РЕС, 50К РЕС и 60К РЕС, с образованием Су8(сукцинимид-Ы-5К РЕС), Су8(сукцинимид-Ы-10К Су8(сукцинимид-Ы-40К ЬСу8(сукцинимид-Ы-5К 1)Су ^(сукцинимид-Ν-3 0К 1)Су ^(сукцинимид-Ν-60К Реп(сукцинимид-№20КРеп(сукцинимид-№50К РЕС) или Реп(сукцинимид-№60К РЕС), или его фармацевтически приемлемаяРЕС),РЕС),РЕС),РЕС),РЕС),РЕС),Су8(сукцинимид-Ы-20КСу8(сукцинимид-Ы-50К йСу8(сукцинимид-Ы -10К йСу8(сукцинимид-Ы-40КРеп(сукцинимид-Ы-5КРеп(сукцинимид-Ы-30КРЕС), РЕС), РЕС), РЕС), РЕС), РЕС),Су8(сукцинимид-Ы-30КСу8(сукцинимид-Ы-60К йСу8(сукцинимид-Ы -20К йСу8(сукцинимид-Ы-50К Реп(сукцинимид-Ы -10КРеп(сукцинимид-Ы-40КРЕС), РЕС), РЕС), РЕС), РЕС), РЕС), соль.
- 21. Соединение по любому из пп.16-20, в котором указанный сукцинимид-№РЕС является линейным, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 22. Соединение по п.21, в котором указанный линейный сукцинимид-№РЕС представляет собой сукцинимид-N-(СН2)2-С(О)NΗ-(СΗ2)з-РЕС, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 23. Соединение по любому из пп.16-20, в котором указанный сукцинимид-№РЕС является разветвленным, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 24. Соединение по п.23, в котором указанный разветвленный сукцинимид-№РЕС представляет собой сукцинимид-N-(СН2)2-С(О)NΗ-(СН2)з-Ο-СΗ2-СΗ-РЕС-СΗ2-РЕС, или его фармацевтически приемле мая соль.- 37 020019
- 25. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-24.
- 26. Фармацевтическая композиция по п.25, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
- 27. Способ агонистического воздействия на рецептор С1Р у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
- 28. Способ антагонистического воздействия на рецептор С1Р у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
- 29. Способ лечения состояний или заболеваний, опосредуемых связыванием с ШР-рецептором, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
- 30. Способ по п.29, в котором указанное состояние или заболевание, опосредуемое связыванием с ШР-рецептором, выбрано из группы, состоящей из диабета типа I, диабета типа II, ожирения, резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, жировой дистрофии печени, глюкагона, секреторных расстройств дыхательных путей, расстройства метаболизма, артрита, остеопороза, заболевания центральной нервной системы, рестеноза, нейродегенеративного заболевания, почечной недостаточности, ишемической болезни сердца, нефротического синдрома, цирроза печени, отека легких, гипертонии и расстройств, где желательным является уменьшение приема пищи и/или уменьшение массы тела.
- 31. Способ лечения диабета, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
- 32. Способ по п.31, в котором указанный диабет представляет собой диабет типа II.
- 33. Способ лечения расстройств, связанных с диабетом, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
- 34. Способ по п.33, в котором указанное расстройство, связанное с диабетом, выбрано из группы, состоящей из гипергликемии, гиперинсулинемии, нарушенной переносимости глюкозы, нарушенной гликемии натощак, дислипидемии, гипертриглицеридемии и резистентности к инсулину.
- 35. Способ лечения или предотвращения вторичных причин диабета, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
- 36. Способ по п.35, в котором указанная вторичная причина выбрана из группы, состоящей из избытка глюкокортикоидов, избытка гормона роста, феохромоцитомы и лекарственного диабета.
- 37. Способ лечения ожирения, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
- 38. Способ стимулирования секреции инсулина у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.124 или фармацевтической композиции по п.25 или 26.
- 39. Применение соединения по любому из пп.1-24 для получения лекарственного средства для связывания с ШР-рецептором, для предотвращения или лечения заболеваний или состояний, связанных с нарушением связывания аналогов ШР-рецепторов.
- 40. Применение по п.39 для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения апоптоза β-клеток поджелудочной железы.
- 41. Применение по п.39 для получения лекарственного средства для усиления глюкозозависимой пролиферации β-клеток поджелудочной железы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18819108P | 2008-08-07 | 2008-08-07 | |
| US20062908P | 2008-12-02 | 2008-12-02 | |
| PCT/US2009/004552 WO2010016940A2 (en) | 2008-08-07 | 2009-08-07 | Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201170304A1 EA201170304A1 (ru) | 2011-10-31 |
| EA020019B1 true EA020019B1 (ru) | 2014-08-29 |
Family
ID=41664129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201170304A EA020019B1 (ru) | 2008-08-07 | 2009-08-07 | Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9074014B2 (ru) |
| EP (2) | EP2328922A4 (ru) |
| JP (2) | JP2011530508A (ru) |
| KR (2) | KR101417873B1 (ru) |
| CN (2) | CN102171244B (ru) |
| AU (1) | AU2009280017B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0916890A2 (ru) |
| CA (1) | CA2732949C (ru) |
| EA (1) | EA020019B1 (ru) |
| MX (1) | MX2011001031A (ru) |
| WO (1) | WO2010016940A2 (ru) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102171244B (zh) * | 2008-08-07 | 2015-05-13 | 益普生制药股份有限公司 | 糖依赖性胰岛素释放肽的类似物 |
| US9072703B2 (en) | 2008-08-07 | 2015-07-07 | Ipsen Pharma S.A.S. | Glucose-dependent insulinotropic polypeptide analogues |
| DK2454282T3 (en) | 2009-07-13 | 2015-05-04 | Zealand Pharma As | acetylated glucagonanaloger |
| AR080592A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-04-18 | Lilly Co Eli | Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso |
| DE102010015123A1 (de) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| US9023986B2 (en) * | 2010-10-25 | 2015-05-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Glucose-dependent insulinotropic peptide analogs |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| JP6352806B2 (ja) | 2011-09-23 | 2018-07-04 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 新規のグルカゴン類似体 |
| WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| MX356641B (es) * | 2012-05-03 | 2018-06-07 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas dobles de gip-glp-1 y procedimientos. |
| NZ704043A (en) | 2012-07-23 | 2017-07-28 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
| FR2994848B1 (fr) * | 2012-08-30 | 2014-08-22 | Univ Paris Curie | Traitement de l'arthrose par les hormones incretines ou leurs analogues |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| RU2683039C2 (ru) | 2013-04-18 | 2019-03-26 | Ново Нордиск А/С | Стабильные совместные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона пролонгированного действия для медицинского применения |
| US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| PL3057984T3 (pl) | 2013-10-17 | 2018-12-31 | Zealand Pharma A/S | Acylowane analogi glukagonu |
| EP3065767B1 (en) | 2013-11-06 | 2020-12-30 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| MX369770B (es) | 2013-11-06 | 2019-11-21 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas triples de glucagón-glp-1-gip. |
| CN106536547A (zh) | 2014-06-04 | 2017-03-22 | 诺和诺德股份有限公司 | 用于医疗用途的glp‑1/胰高血糖素受体共激动剂 |
| EP3530671A3 (en) | 2014-09-05 | 2019-11-13 | University of Copenhagen | Gip peptide analogues |
| CA2965732A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
| JP6989385B2 (ja) | 2015-04-16 | 2022-01-05 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | アシル化グルカゴン類似体 |
| SG11201805255TA (en) | 2015-12-23 | 2018-07-30 | Amgen Inc | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists |
| JOP20190177A1 (ar) | 2017-01-17 | 2019-07-16 | Amgen Inc | طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr) |
| JOP20180028A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركب ببتيد |
| CA3064510A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | University Of Copenhagen | Long-acting gip peptide analogues |
| CN107188953B (zh) * | 2017-07-11 | 2020-04-28 | 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 | 胰高血糖素样肽-1类似物及其用途 |
| CA3097939A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Novo Nordisk A/S | Gip derivatives and uses thereof |
| EP4069719A1 (en) * | 2019-12-03 | 2022-10-12 | Antag Therapeutics ApS | Optimized gip peptide analogues |
| AU2021264869A1 (en) * | 2020-04-29 | 2022-12-01 | Onegene Biotechnology Inc. | Novel protein conjugate, and use thereof for preventing or treating nonalcoholic steatohepatitis, obesity and diabetes |
| BR112022023738A2 (pt) * | 2020-05-22 | 2023-01-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulação líquida |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU94007084A (ru) * | 1993-04-07 | 1998-05-10 | Пфайзер Инк. | Способ лечения не зависимого от инсулина сахарного диабета и фармацевтическая композиция |
| US20080009603A1 (en) * | 1999-03-29 | 2008-01-10 | Uutech Limited | Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity |
| US20080182795A1 (en) * | 1996-12-03 | 2008-07-31 | Boston Medical Center | Specific antagonists for glucose-depenent insulinotropic polypeptide (GIP) |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69132708T2 (de) | 1990-09-24 | 2002-06-20 | Grace W R & Co | Therapeutische Vervendung von Peptiden mit Thrombospondin - ähnlicher Aktivität |
| JPH04145099A (ja) | 1990-10-05 | 1992-05-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | Ｇｉｐ様活性を有するポリペプチド誘導体及びその用途 |
| US5672659A (en) | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| HU225496B1 (en) * | 1993-04-07 | 2007-01-29 | Scios Inc | Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides |
| US5595760A (en) | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US5665702A (en) | 1995-06-06 | 1997-09-09 | Biomeasure Incorporated | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
| US5916883A (en) | 1996-11-01 | 1999-06-29 | Poly-Med, Inc. | Acylated cyclodextrin derivatives |
| AU5518798A (en) | 1996-12-03 | 1998-06-29 | Trustees Of Boston University | Specific antagonists for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) |
| IL137388A (en) | 1998-01-29 | 2005-05-17 | Poly Med Inc | Absorbable microparticles |
| WO2000004916A1 (en) | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
| AR020650A1 (es) | 1998-08-10 | 2002-05-22 | Poly Med Inc | Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos |
| WO2000025826A1 (en) | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Lactone bearing absorbable polymers |
| EP2322545A1 (en) * | 1998-12-07 | 2011-05-18 | Ipsen Pharma | Analogues of GLP-1 |
| GB0404124D0 (en) * | 2004-02-25 | 2004-03-31 | Univ Ulster | Antagonists of GIP |
| CA2367856C (en) | 1999-03-29 | 2013-10-15 | Uutech Limited | Analogs of gastric inhibitory peptide and their use for treatment of diabetes |
| EP1392484B1 (en) | 2001-04-06 | 2013-06-12 | California Institute Of Technology | High throughput screening of crystalization of materials |
| TWI284539B (en) * | 2001-07-30 | 2007-08-01 | Epix Pharm Inc | A method for making a magnetic resonance (MR) imaging agent, a MR imaging contrast agent, a method for altering stability of a peptide and a modified peptide |
| US20030232761A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-12-18 | Hinke Simon A. | Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| CN102174102A (zh) | 2003-05-15 | 2011-09-07 | 塔夫茨大学信托人 | 肽和多肽药物的稳定类似物 |
| KR20050047030A (ko) | 2003-11-13 | 2005-05-19 | 한미약품 주식회사 | 약물의 캐리어로서 유용한 ＩｇＧ Ｆｃ 단편 및 그의제조방법 |
| EP2210900A3 (en) * | 2003-12-16 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma | Analogues of GLP-1 |
| CN1938334A (zh) * | 2004-01-30 | 2007-03-28 | 瓦拉塔药品公司 | Glp－1激动剂和胃泌素化合物的联合使用 |
| US8076288B2 (en) | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
| TWI376234B (en) * | 2005-02-01 | 2012-11-11 | Msd Oss Bv | Conjugates of a polypeptide and an oligosaccharide |
| CA2597649A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
| WO2006121904A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip) receptor agonists and their pharmacological methods of use |
| US20090286722A1 (en) | 2005-09-08 | 2009-11-19 | Utech Limited | Analogs of Gastric Inhibitory Polypeptide as a Treatment for Age Related Decreased Pancreatic Beta Cell Function |
| WO2007028633A2 (en) * | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Uutech Limited | Treatment of diabetes related obesity |
| US20090286724A1 (en) | 2005-10-26 | 2009-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aggregable glp-1 analogue and sustained-release pharmaceutical composition |
| JP5399244B2 (ja) | 2006-08-17 | 2014-01-29 | アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 選択可能な特性を持つｄｐｐ−ｉｖ耐性ｇｉｐハイブリッドポリペプチド |
| US9072703B2 (en) | 2008-08-07 | 2015-07-07 | Ipsen Pharma S.A.S. | Glucose-dependent insulinotropic polypeptide analogues |
| EP2318433A4 (en) | 2008-08-07 | 2012-08-08 | Ipsen Pharma Sas | GLUCOSE-DEPENDENT INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE ANALOGUES (GIP) MODIFIED AT THE N-TERMINAL END |
| CN102171244B (zh) | 2008-08-07 | 2015-05-13 | 益普生制药股份有限公司 | 糖依赖性胰岛素释放肽的类似物 |
| EP2320923B1 (en) | 2008-08-07 | 2014-12-24 | Ipsen Pharma S.A.S. | Truncated analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
-
2009
- 2009-08-07 CN CN200980139514.2A patent/CN102171244B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-07 EA EA201170304A patent/EA020019B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-08-07 CN CN201510177971.8A patent/CN104829706A/zh active Pending
- 2009-08-07 AU AU2009280017A patent/AU2009280017B2/en not_active Ceased
- 2009-08-07 WO PCT/US2009/004552 patent/WO2010016940A2/en active Application Filing
- 2009-08-07 KR KR1020137020218A patent/KR101417873B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-08-07 KR KR1020117003753A patent/KR20110043686A/ko active Application Filing
- 2009-08-07 EP EP20090805293 patent/EP2328922A4/en not_active Withdrawn
- 2009-08-07 MX MX2011001031A patent/MX2011001031A/es active IP Right Grant
- 2009-08-07 BR BRPI0916890A patent/BRPI0916890A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-08-07 JP JP2011522070A patent/JP2011530508A/ja active Pending
- 2009-08-07 US US13/057,760 patent/US9074014B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-07 EP EP15186505.2A patent/EP2987805A3/en not_active Withdrawn
- 2009-08-07 CA CA2732949A patent/CA2732949C/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-10-04 JP JP2013209264A patent/JP5865324B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-05-20 US US14/717,186 patent/US20150252092A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU94007084A (ru) * | 1993-04-07 | 1998-05-10 | Пфайзер Инк. | Способ лечения не зависимого от инсулина сахарного диабета и фармацевтическая композиция |
| US20080182795A1 (en) * | 1996-12-03 | 2008-07-31 | Boston Medical Center | Specific antagonists for glucose-depenent insulinotropic polypeptide (GIP) |
| US20080009603A1 (en) * | 1999-03-29 | 2008-01-10 | Uutech Limited | Peptide analogues of GIP for treatment of diabetes, insulin resistance and obesity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2732949A1 (en) | 2010-02-11 |
| KR20130093692A (ko) | 2013-08-22 |
| KR20110043686A (ko) | 2011-04-27 |
| WO2010016940A2 (en) | 2010-02-11 |
| CN102171244B (zh) | 2015-05-13 |
| AU2009280017B2 (en) | 2013-01-10 |
| EA201170304A1 (ru) | 2011-10-31 |
| EP2987805A2 (en) | 2016-02-24 |
| AU2009280017A1 (en) | 2010-02-11 |
| US20110136733A1 (en) | 2011-06-09 |
| JP5865324B2 (ja) | 2016-02-17 |
| KR101417873B1 (ko) | 2014-07-09 |
| US9074014B2 (en) | 2015-07-07 |
| JP2011530508A (ja) | 2011-12-22 |
| EP2328922A4 (en) | 2013-01-02 |
| CN104829706A (zh) | 2015-08-12 |
| US20150252092A1 (en) | 2015-09-10 |
| CA2732949C (en) | 2016-12-20 |
| MX2011001031A (es) | 2011-04-26 |
| EP2328922A2 (en) | 2011-06-08 |
| JP2014028846A (ja) | 2014-02-13 |
| EP2987805A3 (en) | 2016-04-13 |
| CN102171244A (zh) | 2011-08-31 |
| WO2010016940A3 (en) | 2010-04-15 |
| BRPI0916890A2 (pt) | 2019-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA020019B1 (ru) | Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида | |
| EA020018B1 (ru) | Процессированные аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида | |
| JP5638177B2 (ja) | 膵臓ポリペプチドファミリーモチーフおよびそのモチーフを含むポリペプチド | |
| EA020091B1 (ru) | Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (gip), модифицированные по n-концу | |
| EA020005B1 (ru) | Аналоги глюкозазависимого инсулинотропного полипептида | |
| CN105829339B (zh) | 胰高血糖素-glp-1-gip三重激动剂化合物 | |
| RU2498814C2 (ru) | Пэг-модифицированный эксендин или аналог эксендина и его композиции и применение | |
| JP5907999B2 (ja) | 長期間作用性ペプチド類似体のための組成物 | |
| JP4149497B2 (ja) | グルカゴン様ペプチド−２アナログ | |
| JP2022527803A (ja) | マルチ受容体刺激剤及びその医療上の使用 | |
| CN107001439A (zh) | Gip激动剂化合物及方法 | |
| CN104395338B (zh) | 人胰岛淀粉样多肽类似物 | |
| JP2016540741A (ja) | Ｇｉｐ−ｇｌｐ−１デュアルアゴニスト化合物及び方法 | |
| US20230190879A1 (en) | Dual-agonist compound for both glp-1 and gip receptors and application thereof | |
| CN108697769A (zh) | 用于治疗肥胖症的胰高血糖素和glp-1共激动剂 | |
| BR112013024706B1 (pt) | Método para preparar análogos de exendina peguilada e análogo de exendina peguilada | |
| KR102230368B1 (ko) | 아실화 옥신토모듈린 펩타이드 유사체 | |
| KR101789605B1 (ko) | 경점막 흡수성을 가진 모틸린 유사 펩타이드 화합물 | |
| US11807672B2 (en) | Conjugates of islet neogenesis peptides and analogs, and methods thereof | |
| RU2816492C2 (ru) | Мультирецепторный агонист и его медицинское применение | |
| CN114867742A (zh) | 胰高血糖素和glp-1受体的钉合内酰胺共激动剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY KZ RU |