RU2683039C2 - Стабильные совместные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона пролонгированного действия для медицинского применения - Google Patents
Стабильные совместные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона пролонгированного действия для медицинского применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2683039C2 RU2683039C2 RU2015146600A RU2015146600A RU2683039C2 RU 2683039 C2 RU2683039 C2 RU 2683039C2 RU 2015146600 A RU2015146600 A RU 2015146600A RU 2015146600 A RU2015146600 A RU 2015146600A RU 2683039 C2 RU2683039 C2 RU 2683039C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- carboxy
- butanoyl
- ethoxy
- leu10
- Prior art date
Links
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 title claims description 71
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 title claims description 70
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 title description 29
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 title description 28
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims abstract description 790
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 44
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 41
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 25
- 229940123232 Glucagon receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 969
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 745
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 674
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 321
- -1 17-carboxyheptadecanoylamino Chemical group 0.000 claims description 302
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 202
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 107
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 101
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 69
- 101100285000 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) his-3 gene Proteins 0.000 claims description 58
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 44
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 39
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 34
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 34
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 34
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 31
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 31
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 23
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 19
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 19
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 126
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 abstract description 62
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 30
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 19
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 261
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 172
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 99
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 description 68
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 60
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 58
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 49
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 43
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 33
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 30
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 29
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 29
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 29
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 28
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 27
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 21
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 20
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 20
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 20
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 15
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 14
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 13
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 101500028775 Homo sapiens Glucagon Proteins 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 9
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 8
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 8
- 101001040075 Homo sapiens Glucagon receptor Proteins 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 6
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 6
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 6
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 6
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 6
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 6
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 5
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 5
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 3
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[(4-methylphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N 0.000 description 2
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 2
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- XCHARIIIZLLEBL-UHFFFAOYSA-N Medicagenic acid 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C(O)=O)C)(C)C1=CCC2C3(C)CC(O)C4OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O XCHARIIIZLLEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 2
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- LIYGYAHYXQDGEP-UHFFFAOYSA-N firefly oxyluciferin Natural products Oc1csc(n1)-c1nc2ccc(O)cc2s1 LIYGYAHYXQDGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 2
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 2
- JJVOROULKOMTKG-UHFFFAOYSA-N oxidized Photinus luciferin Chemical compound S1C2=CC(O)=CC=C2N=C1C1=NC(=O)CS1 JJVOROULKOMTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OYXZPXVCRAAKCM-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- IXHPIPUIOSSAIS-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]imidazol-4-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C=N1 IXHPIPUIOSSAIS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)benzoate Chemical compound NCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 1
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 1
- 101100455752 Caenorhabditis elegans lys-3 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930195715 D-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010051161 Hyperglucagonaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101001116436 Mus musculus Xaa-Pro dipeptidase Proteins 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 1
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N chembl2369102 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=C(N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(=N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(N1)=C1C=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C2N=C1C=C2 PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010078 dual agonism Effects 0.000 description 1
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003626 gastrointestinal polypeptide Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940048956 glucagon injection Drugs 0.000 description 1
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000035880 hyperglucagonemia Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000001956 orexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 1
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к новому агонисту рецептора GLP-1/глюкагона, и может быть использовано в медицине. Агонист по настоящему изобретению представлен производным глюкагона, включающим ряд аминокислотных замен и в структуру которого дополнительно ввели липофильную группировку и по меньшей мере 3 отрицательно заряженные группировки. В сравнении с известными аналогами производное глюкагона по настоящему изобретению обладает повышенной стабильностью и увеличенным временем полувыведения из организма. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 80 пр., 6 табл.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к новым стабильным совместным агонистам рецептора GLP-1/глюкагона пролонгированного действия, к применению указанных пептидов в терапии, к способам лечения, включающим введение указанных пептидов пациентам, а также к применению указанных пептидов в производстве лекарственных средств.
Список последовательностей
Список последовательностей, созданный 17 апреля 2013 года, содержит 3390 байтов и включен в данный документ посредством ссылки.
Уровень техники
Заболеваемость ожирением достигла масштабов эпидемии в западном мире, а в последнее время также и в развивающихся странах. Ожирение связано со значимыми сопутствующими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет 2 типа. В настоящее время единственным способом лечения, который устраняет ожирение с высокой эффективностью, является бариатрическая хирургия, но это лечение является дорогостоящим и рискованным. Фармакологические вмешательства, как правило, менее эффективны и связаны с побочными эффектами. Следовательно, существует очевидная необходимость в более эффективном фармакологическом вмешательстве с меньшим числом побочных эффектов и удобным введением.
Многочисленные желудочно-кишечные пептидные гормоны, предположительно, участвуют в регуляции потребления пищи, будучи либо анорексигенными (например, ССК, GLP-1, PYY, секретин), либо орексигенными (например, грелин) [Moran ТН: Gut peptides in the control of food intake; Int. J. Obes. (Lond). 2009 33 S7-10]. Недавно было показано, что оксинтомодулин, продукт гена проглюкагона в кишечных L-клетках, вызывает чувство насыщения и снижает массу тела как у грызунов, так и у людей [Cohen MA et al: Oxyntomodulin suppresses appetite and reduces food intake in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003 88 4696-4701; Dakin CL et al: Oxyntomodulin inhibits food intake in the rat; Endocrinology 2001 142 4244-4250]. Оксинтомодулин является двойным агонистом, активирующим рецепторы как GLP-1, так и глюкагона, хотя и с меньшей активностью, чем GLP-1 и глюкагон, соответственно. Ранее предполагали, что анорексигенный эффект оксинтомодулина опосредуется рецептором GLP-1, но многочисленные более поздние исследования показали участие глюкагона поджелудочной железы в контроле массы тела. Две недавних работы якобы указали глюкагон в качестве привлекательной мишени и продемонстрировали силу одновременного нацеливания на рецептор GLP-1/глюкагона, конструируя двойные агонисты и сравнивая эффект снижения массы тела на нокаутных моделях [Pocai et al; Glucagon-Like Peptide 1/Glucagon Receptor Dual Agonism Reverses Obesity in Mice; Diabetes, 2009, 58, 2258-2266; Day et al; A new GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents; Nat. Chem. Biol., 2009, 5, 749-757].
Один физиологический эффект глюкагона заключается в повышении уровня глюкозы в крови в условиях гипогликемии путем стимуляции гликогенолиза и глюконеогенеза. Тем не менее, острое влияние глюкагона на уровень глюкозы в крови, по-видимому, является очень умеренным, когда глюкагон вводится почти в физиологических уровнях [Sherwin RS et al: Hyperglucagonemia and blood glucose regulation in normal, obese and diabetic subjects; N. Engl. J. Med. 1976, 294, 455-461]. Также было показано, что активация рецептора глюкагона повышает расход энергии и уменьшает потребление пищи как у грызунов, так и у людей [Habegger KM et al: The metabolic actions of glucagon revisited; Nat. Rev. Endocrinol. 2010 6 689-697], и эти эффекты у грызунов являются надежными и постоянными. Риску повышенных уровней глюкозы в крови из-за глюкагонового агонизма могут противодействовать соответствующие уровни GLP-1-агонизма. Совместный GLP-1/glucR-агонист со сбалансированным действием на два рецептора может привести к улучшенной потери массы тела по сравнению с чистым GLP-1-агонистом без нарушения толерантности к глюкозе. Тем не менее, в разработке такого совместного агониста для фармацевтического продукта существует несколько препятствий, которые относятся к периоду полужизни, стабильности, растворимости и рецепторной активности. Например, если глюкагон используется в качестве отправной точки для такого совместного агониста, то активность GLP-1-рецептора должна быть установлена без нарушения активности рецептора глюкагона. Кроме того, поскольку глюкагон по своей природе нерастворим при нейтральном рН, он химически и физически нестабилен, и его период полужизни in vivo составляет всего лишь несколько минут.
В данной области известно несколько патентных заявок, раскрывающих различные совместные агонисты рецептора GLP-1/глюкагона, например, WO 2008/101017, WO 2010/070255, WO 2012/150503 и WO 2012/169798.
В целом, есть несколько препятствий в разработке такого совместного агониста в фармацевтических продуктах, в частности:
i) Рецепторная активность - Соотношение активности и/или аффинности связывания совместного агониста с рецептором глюкагона и GLP-1 должно быть сбалансировано, чтобы способствовать надежному снижению массы тела, не ставя под угрозу глюкозный баланс;
ii) Пролонгированный профиль действия, т.е. период полужизни in vivo, который позволяет вводить дозу, например, один раз в день или один раз в неделю; и
iii) Приемлемая растворимость, химическая и физическая стабильность.
При использовании глюкагона в качестве отправной точки для такого совместного агониста активность и/или аффинность к рецептору GLP-1 должна быть установлена без нарушения глюкагоновой активности. Нативный глюкагон по природе нерастворим при нейтральном рН, химически и физически неустойчив, и его период полужизни in vivo составляет только несколько минут.
Сущность изобретения
Изобретение относится к новым стабильным совместным агонистам рецепторов GLP-1/глюкагона пролонгированного действия (также называемым в данном документе "пептидами" или "производными", в частности, называемым в данном документе "производными глюкагона"), к применению указанных пептидов в терапии, к способам лечения, включающим введение указанных пептидов пациентам, а также к применению указанных пептидов в производстве лекарственных средств для применения в медицине, в том числе в лечении сахарного диабета, ожирения и связанных с ними заболеваний и состояний.
В первом воплощении данное изобретение относится к производному глюкагона, содержащему аминокислотную последовательность формулы I (соответствующую SEQ ID NO 4 и SEQ ID NO 5):
где
Х2 представляет собой Aib, Acb или Acpr;
Х3 представляет собой Gln или His;
Х10 представляет собой Leu, Ile или Val;
Х12 представляет собой Lys или Arg;
Х15 представляет собой Asp или Glu;
Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib, Ile, Val или Lys;
X17 представляет собой Arg или Lys;
X18 представляет собой Arg, Ala или Lys;
X20 представляет собой Gln, Arg, Glu, Aib или Lys;
X21 представляет собой Asp, Glu, Ser или Lys;
X24 представляет собой Gln, Ala, Arg, Glu, Aib или Lys;
X27 представляет собой Met, Leu или Val;
X28 представляет собой Asn, Ser, Thr, Gln, Ala, Gly, Glu или Lys;
X29 представляет собой Thr, Gly, Ser, Gln, Ala, Glu или Lys;
X30 представляет собой Lys или X30 отсутствует;
где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в одной или более чем одной из позиций 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30; и
где указанное производное глюкагона содержит заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, где одна из указанных отрицательно заряженных группировок находится на дистальном конце указанной липофильной группировки, и где указанный заместитель присоединен в эпсилон-позиции остатка лизина в одной из аминокислотных позиций 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 или 30; и где указанное производное глюкагона является С-концевым амидом; или к его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству.
В одном воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей производное глюкагона в соответствии с изобретением и, возможно, один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В одном воплощении данное изобретение относится к промежуточному продукту в форме пептида глюкагона, содержащего С-концевой амид и любую из модификаций от а) до ррр), описанных в данном документе, по сравнению с глюкагоном (SEQ ID NO 1), или к его фармацевтически приемлемой соли, амиду или сложному эфиру.
В одном воплощении данное изобретение относится к производному глюкагона данного изобретения, возможно, в сочетании с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в медицине.
Изобретение может решать другие проблемы, которые будут очевидны из описания иллюстративных воплощений.
Подробное описание изобретения
Изобретение предусматривает новые производные глюкагона, которые являются совместными агонистами рецептора GLP-1/глюкагона, с новой аминокислотной мутацией, которая в комбинации с другими мутациями и заместителем с отрицательно заряженными группировками дает производные глюкагона, которые активируют рецепторы как GLP-1, так и глюкагона. Авторы данного изобретения обнаружили, что, например, введение лейцина в позиции 10 в аналогах с заместителем по меньшей мере с тремя отрицательными зарядами, в дополнение к другим заменам приводит к получению совместных агонистов рецептора GLP-1/глюкагона с улучшенной физической стабильностью, т.е. аналоги демонстрируют отсутствие или задержку образования фибрилл в анализе, используемом для оценки физической стабильности, и восстановление пептидов в целом улучшается. Кроме того, авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что производные глюкагона данного изобретения склонны к уменьшению связывания рецептора глюкагона, и в то же время часто имеют повышенное связывание с рецептором GLP-1. Таким образом, новая мутация(и) может быть использована в качестве инструмента для регуляции соотношения между аффинностью к глюкагону и GLP-1, которое имеет решающее значение для получения нужного влияния на массу тела и для поддержания уровня глюкозы в крови.
Авторы данного изобретения обнаружили, что соединения согласно изобретению обладают достаточной растворимостью в воде при нейтральном рН или слабощелочном рН и улучшенной химической стабильностью, т.е. химическая деградация данных аналогов снижается. Авторы данного изобретения обнаружили, что соединения согласно изобретению обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами, т.е. они имеют пролонгированный период полужизни in vivo. Кроме того, соединения согласно данному изобретению вызывают значительное снижение массы тела после подкожного введения.
Производные глюкагона согласно изобретению, в частности, можно охарактеризовать как производные глюкагона, содержащие аминокислотную последовательность формулы I (соответствующую SEQ ID NO 4 и SEQ ID NO 5):
где
Х2 представляет собой Aib, Acb или Acpr;
Х3 представляет собой Gln или His;
Х10 представляет собой Leu, Ile или Val;
Х12 представляет собой Lys или Arg;
Х15 представляет собой Asp или Glu;
Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib, Ile, Val или Lys;
X17 представляет собой Arg или Lys;
X18 представляет собой Arg, Ala или Lys;
X20 представляет собой Gln, Arg, Glu, Aib или Lys;
X21 представляет собой Asp, Glu, Ser или Lys;
X24 представляет собой Gln, Ala, Arg, Glu, Aib или Lys;
X27 представляет собой Met, Leu или Val;
X28 представляет собой Asn, Ser, Thr, Gln, Ala, Gly, Glu или Lys;
X29 представляет собой Thr, Gly, Ser, Gln, Ala, Glu или Lys;
X30 представляет собой Lys или X30 отсутствует;
где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в одной или более чем одной из позиций 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30; и где указанное производное глюкагона содержит заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, где одна из указанных отрицательно заряженных группировок находится на дистальном конце указанной липофильной группировки, и где указанный заместитель присоединен в эпсилон-позиции остатка лизина в одной из аминокислотных позиций 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 или 30; и где указанное производное глюкагона является С-концевым амидом или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством.
В одном воплощении производное глюкагона содержит аминокислотную последовательность формулы I (соответствующую SEQ ID NO 2 и SEQ ID NO 3):
где
Х2 представляет собой Aib, Acb или Acpr;
Х3 представляет собой Gln или His;
Х10 представляет собой Leu, Ile или Val;
Х12 представляет собой Lys или Arg;
X15 представляет собой Asp или Glu;
Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib, Ile, Val или Lys;
X17 представляет собой Arg или Lys;
X18 представляет собой Arg, Ala или Lys;
X20 представляет собой Gln, Arg, Glu, Aib или Lys;
X21 представляет собой Asp, Glu или Lys;
X24 представляет собой Gln, Ala, Arg, Glu, Aib или Lys;
X27 представляет собой Met, Leu или Val;
X28 представляет собой Asn, Ser, Thr, Gln, Ala, Gly, Glu или Lys;
X29 представляет собой Thr, Gly, Ser, Gln, Ala, Glu или Lys;
X30 представляет собой Lys или X30 отсутствует;
где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в одной или более чем одной из позиций 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30; и где указанное производное глюкагона содержит заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, где одна из указанных отрицательно заряженных группировок находится на дистальном конце указанной липофильной группировки, и где указанный заместитель присоединен в эпсилон-позиции остатка лизина в одной из аминокислотных позиций 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 или 30; и где указанное производное глюкагона является С-концевым амидом или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством.
В одном воплощении данное изобретение относится к пептидам-производным глюкагона, где указанные пептиды-производные глюкагона являются совместными агонистами рецептора GLP-1/глюкагона.
Глюкагоновый пептид
Пептиды производных глюкагона согласно изобретению могут быть описаны со ссылкой на i) номер аминокислотных остатков в человеческом глюкагоне (SEQ ID NO 1), который соответствует аминокислотному остатку, который модифицирован (т.е. соответствует позиции в глюкагоне (SEQ ID NO 1)), и на ii) фактическую модификацию. Что касается нумерации позиций в глюкагоновых соединениях: в данном изобретении любая аминокислотная замена, делеция и/или добавление указаны относительно последовательностей нативного человеческого глюкагона (1-29) (SEQ ID NO 1). Аминокислотные позиции человеческого глюкагона 1-29, приведенные в данном документе, будут такими же, как аминокислотные позиции с X1 по Х29. Последовательность человеческого глюкагона (1-29) представляет собой His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (SEQ ID NO 1). Глюкагон(1-30) означает человеческий глюкагон с удлинением на одну аминокислоту на С-конце, глюкагон(1-31) означает человеческий глюкагон с удлинением на две аминокислоты на С-конце, а глюкагон(1-32) означает человеческий глюкагон с удлинением на три аминокислоты на С-конце.
Другими словами, пептид производного глюкагона представляет собой пептид глюкагона, который имеет ряд модификаций аминокислотных остатков по сравнению с человеческим глюкагоном (SEQ ID NO 1). Эти модификации могут представлять собой, независимо, одну или более чем одну аминокислотную замену, добавление и/или делецию. Например, "[Aib2, Leu10, Lys16, Arg20, Leu27, Ser28]-глюкагон-амид" обозначает глюкагон (SEQ ID NO 1), в котором аминокислота в позиции 2 была замещена на Aib, аминокислота в позиции 10 была замещена на Leu, аминокислота в позиции 16 была замещена на Lys, аминокислота в позиции 20 была замещена на Arg, аминокислота в позиции 27 была замещена на Leu, аминокислота в позиции 28 была замещена на Ser, а С-концевая карбоновая кислота была замещена на С-концевой амид.
Аналоги, "содержащие" определенные указанные изменения, могут содержать дополнительные изменения по сравнению с SEQ ID NO 1. В конкретном воплощении аналог "имеет" указанные изменения.
В одном воплощении термины "пептид" и "аналог" (в том числе, например, "пептид глюкагона", "пептидный аналог" и "аналог глюкагона") используются в данном документе взаимозаменяемо и относятся к аминокислотной последовательности производного глюкагона согласно изобретению.
Выражения "позиция" или "соответствующая позиция" могут быть использованы для характеристики места изменения в аминокислотной последовательности со ссылкой на глюкагон (SEQ ID NO 1). Позиция, а также число изменений легко выводятся, например, простой ручной записью и визуальным контролем.
Термин "аналог глюкагона" используется в данном документе со ссылкой на последовательность глюкагона, в которой один или более чем один аминокислотный остаток нативного пептида был заменен другими аминокислотными остатками, и/или в которой один или более чем один аминокислотный остаток был удален из последовательности глюкагона, и/или в которой один или более чем один аминокислотный остаток был добавлен к пептиду. Такое добавление или удаление аминокислотных остатков может иметь место на N-конце пептида и/или на С-конце пептида. Для описания аналогов используется простая система. Формулы пептидных аналогов и их производных изображаются с использованием стандартных однобуквенных или трехбуквенных аббревиатур для аминокислот, используемых в соответствии с номенклатурой IUPAC-IUB. Термин "аналог", используемый в данном документе со ссылкой на полипептид, означает модифицированный пептид в котором один или более чем один аминокислотный остаток пептида был заменен другими аминокислотными остатками, и/или в котором один или более чем один аминокислотный остаток был удален из пептида, и/или в котором один или более чем один аминокислотный остаток был добавлен к пептиду. Такое добавление или удаление аминокислотных остатков может иметь место на N-конце пептида и/или на С-конце пептида.
Термины "полипептид" и "пептид", используемые в данном документе, обозначают соединение, содержащее по меньшей мере пять конститутивных аминокислот, связанных пептидными связями. Конститутивные аминокислоты могут быть из группы аминокислот, закодированных генетическим кодом, и они могут быть природными аминокислотами, не закодированными генетическим кодом, а также они могут быть синтетическими аминокислотами. Природными аминокислотами, не закодированными генетическим кодом, являются, например, гидроксипролин, γ-карбоксиглутамат, орнитин, фосфосерин, D-аланин и D-глутамин. Синтетические аминокислоты включают аминокислоты, произведенные посредством химического синтеза, т.е. D-изомеры аминокислот, закодированных генетическим кодом, такие как D-аланин и D-лейцин, Aib (α-аминоизобутириновая кислота), Acb (1-аминоциклобутанкарбоновая кислота), Acpr (1-аминоциклопропанкарбоновая кислота), Abu (α-аминомасляная кислота), Tle (трет-бутилглицин), β-аланин, 3-аминометилбензойная кислота, антраниловая кислота.
Как видно из приведенных выше примеров, аминокислотные остатки могут быть идентифицированы по их полному имени, их однобуквенному коду и/или их трехбуквенному коду. Эти три способа полностью эквивалентны. В одном воплощении аналоги пептида и их производные изображены с использованием стандартных однобуквенных или трехбуквенных кодов в соответствии с номенклатурой IUPAC-IUB. В контексте данного изобретения применяются общие правила номенклатуры пептидов на основании трехбуквенного или однобуквенного аминокислотного кода. Вкратце, центральная часть аминокислотной структуры представлена трехбуквенным кодом (например, Ala, Lys) или однобуквенным кодом (например, А, K), и предполагается L-конфигурация, если D-конфигурация не указана специально с помощью указателя "D-" с последующим трехбуквенным кодом (например, D-Ala, D-Lys). Заместитель на аминогруппе замещает один атом водорода, и его название ставится перед трехбуквенным кодом, тогда как С-концевой заместитель заменяет карбоновую гидрокси-группу, и его название идет после трехбуквенного кода. Например, "ацетил-Gly-Gly-NH2" представляет собой CH3-C(=O)-NH-CH2-C(=O)-NH-CH2-C(=O)-NH2. Если не указано иное, то аминокислоты связаны с соседними группами с помощью амидных связей, образованных на атоме азота N-2 (α-азот) и атоме углерода С-1 (С=O).
Аббревиатуры аминокислот, используемые в данном контексте, имеют следующие значения:
Аббревиатуры аминокислот, начинающиеся с "D-" с последующим трехбуквенным кодом, например, D-Ser, D-His т.д., относятся к D-энантиомеру соответствующей аминокислоты, например, к D-серину, D-гистидину и т.д.
Термин "амид глюкагона" означает глюкагон, в котором С-концевая карбоновая кислота заменена С-концевым амидом.
Производное глюкагона может содержать аминокислотную последовательность формулы I, имеющую в целом до 15 аминокислотных отличий (также называемых в данном документе модификациями) от глюкагона (SEQ ID NO 1), например, одно или более чем одно добавление, одну или более чем одну делецию и/или одну или более чем одну замену. В одном воплощении аминокислотная последовательность формулы I включает от 3 до 15 модификаций аминокислотных остатков, например, замен или добавлений, по сравнению с глюкагоном (SEQ ID NO 1). В одном воплощении аминокислотная последовательность формулы I включает от 4 до 15 или от 5 до 15 модификаций аминокислотных остатков, например, замен или добавлений, по сравнению с глюкагоном (SEQ ID NO 1). В одном воплощении аминокислотная последовательность формулы I включает до 14, например, до 13 или до 12 модификаций аминокислотных остатков, например, замен или добавлений, по сравнению с глюкагоном (SEQ ID NO 1). В одном воплощении аминокислотная последовательность формулы I включает до 11, например, до 10 или до 9 модификаций аминокислотных остатков, например, замен или добавлений, по сравнению с глюкагоном (SEQ ID NO 1). В одном воплощении аминокислотная последовательность формулы I включает до 8, например до 7 или до 6 модификаций аминокислотных остатков, например, замен или добавлений, по сравнению с глюкагоном (SEQ ID NO 1).
В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где
Х2 представляет собой Aib, Acb или Acpr;
Х3 представляет собой Gln или His;
Х10 представляет собой Leu;
Х12 представляет собой Lys или Arg;
Х15 представляет собой Asp или Glu;
Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib или Lys;
X17 представляет собой Arg или Lys;
X18 представляет собой Arg или Ala;
X20 представляет собой Gln, Arg, Glu или Lys;
X21 представляет собой Asp, Glu или Lys;
X24 представляет собой Gln, Ala, Arg или Lys;
X27 представляет собой Met, Leu или Val;
X28 представляет собой Asn, Ser или Lys;
X29 представляет собой Thr, Gly или Lys; и
X30 представляет собой Lys или X30 отсутствует.
В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где
Х2 представляет собой Aib, Acb или Acpr;
Х3 представляет собой Gln или His;
Х10 представляет собой Leu;
Х12 представляет собой Lys или Arg;
Х15 представляет собой Asp или Glu;
Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu или Lys;
X17 представляет собой Arg или Lys;
X18 представляет собой Arg или Ala;
X20 представляет собой Gln, Arg, Glu или Lys;
X21 представляет собой Asp, Glu или Lys;
X24 представляет собой Gln, Ala, Arg или Lys;
X27 представляет собой Met, Leu или Val;
X28 представляет собой Asn, Ser или Lys;
X29 представляет собой Thr, Gly или Lys; и
X30 представляет собой Lys или Х30 отсутствует.
В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х2 представляет собой Aib, Acb или Acpr. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х2 представляет собой Aib. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х2 представляет собой Acb. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х2 представляет собой Acpr. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х3 представляет собой Gln или His. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х3 представляет собой Gln. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х3 представляет собой His. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х10 представляет собой Leu, Ile или Val. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х10 представляет собой Leu. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х10 представляет собой Ile. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х10 представляет собой Val. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х12 представляет собой Lys или Arg. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х12 представляет собой Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х12 представляет собой Arg. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х15 представляет собой Asp или Glu. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х15 представляет собой Asp. В одном воплощении производное глюкагона является таким, как описано в данном документе, где X15 представляет собой Glu. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib, Ile, Val или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х16 представляет собой Ala, Leu, Thr, Glu или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х16 представляет собой Ser. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где X16 представляет собой Ala. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х16 представляет собой Leu. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х16 представляет собой Thr. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х16 представляет собой Glu. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х16 представляет собой Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х17 представляет собой Arg или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х17 представляет собой Arg. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х17 представляет собой Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х18 представляет собой Arg или Ala. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х18 представляет собой Arg. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х18 представляет собой Ala. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х20 представляет собой Gln, Arg, Glu, Aib или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х2о представляет собой Gln, Arg, Glu или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х20 представляет собой Gln. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х20 представляет собой Arg. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х20 представляет собой Glu. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х20 представляет собой Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х21 представляет собой Asp, Glu или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х21 представляет собой Glu или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х21 представляет собой Asp. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х21 представляет собой Glu. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х21 представляет собой Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х24 представляет собой Gln, Ala, Arg, Glu, Aib или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х24 представляет собой Gln, Ala, Arg или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х24 представляет собой Gln. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х24 представляет собой Ala. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х24 представляет собой Arg. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х24 представляет собой Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х27 представляет собой Met, Leu или Val. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х27 представляет собой Leu или Val. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х27 представляет собой Met. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х27 представляет собой Leu. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х27 представляет собой Val. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х28 представляет собой Asn, Ser, Thr, Gln, Ala, Gly, Glu или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х28 представляет собой Asn, Ser или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х28 представляет собой Asn. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х28 представляет собой Ser. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х28 представляет собой Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х29 представляет собой Thr, Gly, Ser, Gln, Ala, Glu или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х29 представляет собой Thr, Gly или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х29 представляет собой Gly или Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х29 представляет собой Thr. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х29 представляет собой Gly. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х29 представляет собой Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х30 представляет собой Lys или где Х30 отсутствует. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х30 представляет собой Lys. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х30 отсутствует. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Х2 представляет собой Aib; Х20 представляет собой Arg; а Х21 представляет собой Glu.
В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен:
[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28];
[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28];
[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28];
[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29];
[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28];
[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27];
[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27];
[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29];
[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29];
[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29];
[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29];
[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27];
[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27];
[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27];
[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29];
[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27];
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28];
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28];
[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]; и
[Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28].
В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2, Leu10, Lys16, Arg20, Leu27, Ser28]; [Aib2, Leu10, Arg20, Lys21, Leu27, Ser28]; и [Aib2, Leu10, Arg20, Lys24, Leu27, Ser28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2, Leu10, Arg20, Leu27, Lys28]; [Aib2, Leu10, Arg20, Leu27, Ser28, Lys29]; и [Aib2, Leu10, Arg20, Leu27, Ser28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]; [Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]; и [Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]; [Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]; и [Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]; [Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]; и [Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]; [Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]; и [Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]; [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; и [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; и [Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; [Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]; и [Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]; и [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]; [Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; и [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]; [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]; и [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; [Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]; и [Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; [Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; и [Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; [Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]; и [Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]; и [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; [Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]; и [Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]; [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]; [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]; и [Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]; [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; и [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен: [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; и [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность со следующими аминокислотными заменами: [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, содержащую аминокислотную последовательность со следующими аминокислотными заменами: [Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28].
В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в одной или более чем одной из позиций 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в одной, двух или трех позициях 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в одной или двух из позиций 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в двух позициях из 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30; в частности, в позициях 12 и 28. В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в позиции 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 или 30.
В одном воплощении аминокислотная последовательность формулы I состоит из формулы I. В одном воплощении Х2 представляет собой Aib, Acb или Acpr. В одном воплощении Х3 представляет собой His. В одном воплощении Хю представляет собой Leu или Val. В одном воплощении Х12 представляет собой Arg. В одном воплощении Х15 представляет собой Glu. В одном воплощении Х16 представляет собой Ala, Glu, Leu, Lys, Thr или Aib, например, Ala, Glu или Leu, или, например, Lys, Thr или Aib. В одном воплощении X17 представляет собой Lys. В одном воплощении Х18 представляет собой Ala. В одном воплощении Х20 представляет собой Arg, Lys или Glu. В одном воплощении Х21 представляет собой Lys, Glu или Ser. В одном воплощении Х24 представляет собой Ala, Arg или Lys. В одном воплощении Х27 представляет собой Leu или Val. В одном воплощении Х28 представляет собой Lys или Ser. В одном воплощении Х29 представляет собой Lys или Gly. В одном воплощении Х30 представляет собой Lys или Х30 отсутствует.
Производное глюкагона
Изобретение относится к производным глюкагона. Термин "производное глюкагона", используемый в данном документе, означает химически модифицированный глюкагон или его аналог, в котором по меньшей мере один заместитель является таким, который не присутствует в немодифицированном пептиде или его аналоге, т.е. где глюкагон был ковалентно модифицирован. Типичными модификациями являются амиды, углеводы, алкильные группы, ацильные группы, сложные эфиры и т.п. Термин "производное", используемый в данном документе в отношении пептида, означает химически модифицированный пептид или его аналог, где по меньшей мере один заместитель не присутствует в немодифицированном пептиде или его аналоге, т.е. пептид был ковалентно модифицирован. Типичными модификациями являются амиды, углеводы, алкильные группы, ацильные группы, сложные эфиры и т.п. В одном воплощении термин "производное глюкагона", используемый в данном документе, означает производное глюкагона, соединение глюкагона, соединение согласно данному изобретению, соединение данного изобретения, соединение формулы I, аналог глюкагона, производное глюкагона или производное глюкагонового аналога человеческого глюкагона, человеческий глюкагон(1-29), глюкагон(1-30), глюкагон(1-31), глюкагон(1-32), а также их аналоги и гибридные пептиды, которые сохраняют глюкагоновую активность.
В одном воплощении производное глюкагона содержит заместитель, ковалентно присоединенный к аналогу глюкагона через боковую цепь лизина. Термин "заместитель", используемый в данном документе, означает химическую группировку или группу, замещающую водород.
Термин "дистальный", используемый в данном документе, означает самый удаленный (концевой) от точки прикрепления.
В одном воплощении термин "отрицательно заряженная группировка", используемый в данном документе, означает отрицательно заряженную химическую группировку, такую как, но не ограничиваясь ими, карбоновая кислота (например, Glu, гамма-Glu, Asp или бета-Asp), сульфоновая кислота или тетразольная группировка. В одном воплощении термин "отрицательно заряженная группировка", используемый в данном документе, означает отрицательно заряженную химическую группировку, такую как, но не ограничиваясь ими, карбоновая кислота, сульфоновая кислота или тетразольная группировка. В одном воплощении заместитель имеет от трех до десяти отрицательно заряженных группировок. В одном воплощении заместитель имеет 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 отрицательно заряженных группировок. В одном воплощении заместитель отрицательно заряжен при физиологическом значении рН. В одном воплощении количество "отрицательно заряженных группировок" определяют при физиологическом значении рН (рН 7,4). В одном воплощении "отрицательно заряженная группировка" представляет собой карбоксильную группу.
Термин "липофильная группировка", используемый в данном документе, означает алифатическую или циклическую углеводородную группировку с более чем 6 и менее чем 30 атомами углерода, где указанная углеводородная группировка может содержать дополнительные заместители.
Термин "остаток, связывающий альбумин", используемый в данном документе, означает остаток, который нековалентно связывается с человеческим сывороточным альбумином. Остаток, связывающий альбумин, присоединенный к терапевтическому полипептиду, как правило, имеет аффинность к человеческому сывороточному альбумину ниже 10 мкМ, а предпочтительно ниже 1 мкМ. Диапазон остатков, связывающих альбумин, известен среди линейных и разветвленных липофильных группировок, содержащих от 4 до 40 атомов углерода.
Термин "пролонгированный эффект" соединений согласно изобретению означает, что период времени, в течение которого они оказывают биологическую активность, является удлиненным.
В контексте данного изобретения термин "агонист" используется для обозначения вещества (лиганда), который активирует тип рецептора, о котором идет речь.
В одном воплощении символ "*", используемый в данном документе в схемах химической структуры, представляет собой точку присоединения к соседней позиции в производном.
В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I такую, как описано в данном документе, где заместитель содержит липофильную группировку и три или более трех отрицательно заряженных группировок, где одна из указанных отрицательно заряженных группировок расположена дистально относительно липофильной группировки, и где указанный заместитель присоединен к эпсилон-позиции Lys в одной из следующих аминокислотных позиций указанного производного глюкагона: 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30. В одном воплощении заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в позиции 16, 21, 24, 28, 29 или 30. В одном воплощении заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в позиции 16, 21, 24, 28, 29 или 30. В одном воплощении заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в позиции 16, 24, 28, 29 или 30. В одном воплощении заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в позиции 24, 28, 29 или 30. В одном воплощении заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в позиции 28, 29 и 30. В одном воплощении заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в позиции 28.
В одном воплощении заместитель, содержащий липофильную группировку и три или более трех отрицательно заряженных группировок, представляет собой заместитель формулы II: 
, где
Z1-представляет собой структуру формулы IIa;
где n составляет от 6 до 20; а символ * представляет собой точку присоединения к азоту соседней связывающей группы; и
Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- представляет собой связывающую группу, где каждый из Z2-Z10 отдельно представлен любым из следующих аминокислотных остатков: Glu, γGlu, Gly, Ser, Ala, Thr или Ado; или один или более чем один из остатков Z2-Z10 отсутствует; тем не менее, подразумевается, что по меньшей мере два из остатков Z2-Z10 присутствуют; и
где Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- вместе содержат по меньшей мере три отрицательных заряда; и где указанный заместитель присоединен к эпсилон-позиции остатка Lys согласно формуле I.
В одном воплощении производное глюкагона имеет формулу I, описанную в данном документе, где Z1 формулы II представляет собой структуру согласно формуле IIа:
где n представляет собой целое число в диапазоне от 6 до 20; символ * представляет собой точку присоединения к азоту соседней группы; и где Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10 отдельно представлены следующими аминокислотами: Glu, γGlu, Gly, Ser, Ala, Thr и Ado; или один или более чем один из Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10 может отсутствовать; тем не менее, подразумевается, что по меньшей мере два из остатков Z2-Z10 присутствуют; где Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10 вместе содержат по меньшей мере три отрицательных заряда; и где указанный заместитель присоединен к эпсилон-позиции остатка Lys согласно формуле I в данном документе.
В одном воплощении n в Z1 формулы IIa составляет (т.е. представляет собой) 14, 16 или 18. В одном воплощении n в Z1 формулы IIa составляет 14. В одном воплощении n в Z1 формулы IIa составляет 16. В одном воплощении n в Z1 формулы IIa составляет 18.
В одном воплощении Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- представляет собой связывающую группу, где каждый из Z2-Z10 отдельно представлен любым из следующих аминокислотных остатков: Glu, γGlu, Gly, Ser или Ado (таким как Glu, γGlu или Gly, или таким как Ser или Ado); или один или более чем один из остатков Z2-Z10 отсутствует; тем не менее, подразумевается, что по меньшей мере два из остатков Z2-Z10 присутствуют.
В одном воплощении заместитель представляет собой структуру согласно любой одной из следующих девяти формул (Соед. А - Соед. I), где символ * показывает точку присоединения к атому азота в эпсилон-позиции остатка Lys формулы I:
и
В одном воплощении заместитель представляет собой структуру согласно формуле Соед. J, где символ * показывает точку присоединения к атому азота в эпсилон-позиции остатка Lys формулы I:
В одном воплощении заместитель представляет собой структуру согласно любой из формул Соед. А - Соед. I, описанных в данном документе, где символ * показывает точку присоединения к атому азота в эпсилон-позиции остатка Lys согласно формуле I. В одном воплощении заместитель представляет собой структуру согласно формуле Соед. J, описанной в данном документе, где символ * показывает точку присоединения к атому азота в эпсилон-позиции остатка Lys согласно формуле I. В одном воплощении заместитель представляет собой структуру согласно формуле Соед. В, Соед. С или Соед. Н, описанной в данном документе, где символ * показывает точку присоединения к атому азота в эпсилон-позиции остатка Lys согласно формуле I.
В одном воплощении представляет собой структуру согласно формуле IIa;
где n в формуле IIa составляет от 6 до 20, а символ * представляет собой точку присоединения к азоту соседней группы, и где Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10 отдельно представлены следующими аминокислотами: Glu, γGlu, Gly, Ser, Ala, Thr, Ado или отсутствуют. В одном воплощении Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10 отдельно представлены следующими аминокислотами: Glu, γGlu, Gly, Ser, Ado или отсутствуют.
В одном воплощении одна из указанных отрицательно заряженных группировок расположена дистально относительно указанной липофильной группировки. В одном воплощении заместитель нековалентно связывается с альбумином.
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε21-(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε24-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nα-([Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]-глюкагонил)-N{эпсилон}[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]Lys амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидрокси-пропаноил]амино]ацетил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир
Производные, аналоги и промежуточные продукты изобретения могут находиться в форме фармацевтически приемлемой соли, амида или сложного эфира.
Соли, например, образуются в результате химической реакции между основанием и кислотой, например: 2NH3+H2SO4→(NH4)2SO4.
Соль может быть основной солью, кислой солью, либо она может быть ни той, ни другой (т.е. нейтральной солью). Основные соли дают гидроксид-ионы в воде, а кислые соли дают ионы гидроксония.
Соли производных или аналогов изобретения могут быть образованы с добавленными катионами или анионами, которые реагируют с анионными или катионными группами, соответственно. Эти группы могут быть расположены в пептидной группировке и/или в боковой цепи аналогов изобретения.
Неограничивающие примеры анионных групп производных или аналогов изобретения включают свободные карбоксильные группы в боковой цепи, если таковые имеются, а также в пептидной группировке. Пептидная группировка часто включает свободные карбоксильные группы на внутренних аминокислотных остатках, таких как Asp и Glu.
Неограничивающие примеры катионных групп в пептидной группировке включают свободную аминогруппу на N-конце, если она присутствует, а также любую свободную аминогруппу внутренних основных аминокислотных остатков, таких как His, Arg и Lys.
Сложный эфир производных или аналогов изобретения может быть сформирован, например, в результате реакции свободной карбоксильной группы со спиртом или фенолом, что приводит к замене по меньшей мере одной гидроксильной группы на алкокси- или арилокси-группу.
В образование сложного эфира может быть вовлечена свободная карбоксильная группа на С-конце пептида и/или любая свободная карбоксильная группа в боковой цепи.
Амид производных или аналогов изобретения может быть сформирован, например, в результате реакции свободной карбоксильной группы с амином или замещенным амином, или в результате реакции свободной или замещенной аминогруппы с карбоновой кислотой.
В образование амида может быть вовлечена свободная карбоксильная группа на С-конце пептида, любая свободная карбоксильная группа в боковой цепи, свободная аминогруппа на N-конце пептида и/или любая свободная или замещенная аминогруппа пептида в пептиде и/или боковой цепи.
В одном воплощении производное или пептид находится в форме фармацевтически приемлемой соли. В другом воплощении производное или пептид находится в форме фармацевтически приемлемого амида, предпочтительно с амидной группой на С-конце пептида. В еще одном воплощении производное или пептид находится в форме фармацевтически приемлемого сложного эфира.
Термин "фармацевтическая композиция", используемый в данном документе, означает продукт, содержащий активное соединение, например, производное глюкагона согласно изобретению, или его соль вместе с фармацевтическими эксципиентами, такими как буфер, консервант и, возможно, агент, модифицирующий тоничность, и/или стабилизатор. Таким образом, фармацевтическая композиция также известна в данной области в виде фармацевтического состава.
В данном контексте термин "фармацевтически приемлемая соль" используется для обозначения соли, которая не является вредной для пациента. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и алкилированного аммония. Соли присоединения кислоты включают соли неорганических кислот, а также соли органических кислот.
Термин "эксципиент", используемый в данном документе, означает химические соединения, которые обычно добавляют к фармацевтическим композициям, например, буферы, агенты, модифицирующие тоничность, консерванты и т.п.
Используемый в данном документе термин "терапевтически эффективное количество" соединения, например, производного глюкагона согласно изобретению, означает количество, достаточное для лечения, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и/или его осложнений. Количество, адекватное для достижения этой цели, определяется как "терапевтически эффективное количество". Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса и общего состояния субъекта. Следует понимать, что определение соответствующей дозировки может быть достигнуто с помощью обычных экспериментов, путем построения матрицы значений и тестирования различных точек в матрице, при этом каждый из способов находится в пределах квалификации обученного врача или ветеринара.
Термины "лечение", "лечить" и другие его варианты, используемые в данном документе, относятся к ведению пациента и уходу за ним с целью борьбы с состоянием, таким как заболевание или нарушение. Эти термины включают полный спектр подходов к лечению данного состояния, от которого страдает пациент, таких как введение рассматриваемого активного соединения(й) для облегчения симптомов или осложнений, для отсрочки прогрессирования заболевания, нарушения или состояния, для лечения или устранения заболевания, нарушения или состояния и/или для профилактики развития состояния, при этом профилактика представляет собой ведение пациента и уход за ним с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением, и включает введение рассматриваемого активного соединения(й) для профилактики появления симптомов или осложнений. Пациент, подлежащий лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности человека, но и лечение животных, таких как собаки, кошки, коровы, лошади, овцы, козы или свиньи, находится в пределах объема данного изобретения.
Термин "диабет" или "сахарный диабет" включает в себя диабет 1 типа, диабет 2 типа, гестационный диабет (во время беременности) и другие состояния, которые вызывают гипергликемию. Этот термин используется для обозначения метаболического нарушения, при котором поджелудочная железа вырабатывает недостаточное количество инсулина, или при котором клетки организма не могут правильно реагировать на инсулин, таким образом, клетки не поглощают глюкозу. В результате глюкоза накапливается в крови.
Диабет типа 1, называемый также инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД, insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) и ювенильным диабетом, обусловлен разрушением бета-клеток, что, как правило, приводит к абсолютной инсулиновой недостаточности.
Сахарный диабет 2 типа, также известный как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД, non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) и диабет взрослых, связан с преобладающей резистентностью к инсулину и, таким образом, с относительной недостаточностью инсулина и/или с преобладающим секреторным дефектом инсулина с резистентностью к инсулину.
Термин "эугликемия", используемый в данном документе, обозначает нормальную концентрацию глюкозы в крови. Он также упоминается как нормогликемия.
Термин "ожирение" означает избыток жировой ткани. Когда потребление калорий превышает энергетические затраты, лишние калории сохраняются в жировой ткани, и если этот положительный баланс является длительным, то он приводит к ожирению, т.е. существует два компонента баланса массы тела, и отклонение от нормы с обеих сторон (потребление или расход) может привести к ожирению. В этом контексте ожирение лучше всего рассматривать как некоторую степень избытка жировой ткани, который несет риск здоровью. Различие между нормальными и тучными людьми может быть только приблизительным, но риск здоровью, вызываемый ожирением, вероятно, является непрерывным с увеличением жировой ткани. Тем не менее, в контексте данного изобретения индивидуумы с индексом массы тела (ИМТ - масса тела в килограммах, разделенная на квадрат роста в метрах) выше 25 должны рассматриваться как страдающие ожирением.
В случае введения производного глюкагона согласно изобретению, возможно, в сочетании с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением или веществом, описанным выше, для целей, связанных с лечением или профилактикой ожирения или избыточного веса, т.е. связанных с уменьшением или профилактикой избыточного ожирения, может идти речь о применении такого введения в сочетании с хирургическим вмешательством с целью достижения потери веса или предупреждения набора массы тела, например, в сочетании с бариатрическим хирургическим вмешательством. Примеры часто используемых бариатрических хирургических методик включают, но не ограничиваясь ими, следующие: вертикальную бандажированную гастропластику (также известную как "уменьшение объема желудка с помощью хирургических скобок"), при которой часть желудка прошивают хирургическими скобками, создавая мешочек в преддверие желудка меньшего объема, который служит новым желудком; бандажирование желудка, например, с помощью системы регулируемого желудочного бандажа (такой как Swedish Adjustable Gastric Band (SAGB), LAP-BAND™ или MIDband™), при котором мешочек в преддверие желудка меньшего объема, который служит новым желудком, создается с помощью эластомерного (например, силиконового) бандажа, который может быть скорректирован по размеру пациентом; и желудочное шунтирование, например, шунт в модификации «Roux-en-Y», при котором мешочек в преддверие желудка создается с использованием степлерного устройства и соединяется с дистальной частью тонкой кишки, верхней частью тонкой кишки, будучи снова соединенным в Y-образной конфигурации.
Введение производного глюкагона согласно изобретению (возможно, в сочетании с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением или веществом, описанным выше) может иметь место в течение периода до проведения рассматриваемого бариатрического хирургического вмешательства и/или в течение некоторого периода после него. Во многих случаях может быть предпочтительным начинать введение соединения в соответствии с изобретением после проведения бариатрического хирургического вмешательства.
Соединения согласно изобретению и агенты против ожирения или противодиабетические агенты, описанные в данном документе, могут быть введены одновременно или последовательно. Действующие вещества могут быть поставлены в одной лекарственной форме, когда одна лекарственная форма содержит оба соединения, или в форме набора, включающего препарат соединения согласно изобретению в качестве первой лекарственной формы и препарат агента против ожирения или противодиабетический агент в виде второй лекарственной формы. Каждый раз, когда в данном описании упоминается первая или вторая или третья и т.д. единичная доза, это не указывает на предпочтительный порядок введения, а делается только для удобства.
Под "одновременным" введением дозы препарата соединения данного изобретения и агента против ожирения или противодиабетического агента понимается введение соединений в одной лекарственной форме или введение первого агента с последующим введением второго агента с разделением во времени не более 15 минут, предпочтительно 10, более предпочтительно 5, более предпочтительно 2 минут. Любой из факторов может быть введен первым.
Под "последовательным" введением доз понимается введение первого агента с последующим введением второго агента с разделением во времени более 15 минут. Любая из двух единичных лекарственных форм может быть введена первой. Предпочтительно, чтобы оба продукта вводились инъекционно через один и тот же внутривенный доступ.
Как уже отмечалось, во всех терапевтических способах или указаниях, описанных выше, соединение данного изобретения можно вводить сам по себе. Тем не менее, его также можно вводить в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным агентом, веществом или соединением, последовательно или одновременно.
Обычная доза соединения согласно изобретению при использовании в способе в соответствии с данным изобретением находится в диапазоне от примерно 0,0001 до примерно 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 10 мг/кг массы тела в день, более предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 5 мг/кг массы тела в день, например, от примерно 0,001 до примерно 10 мг/кг веса тела в день или от примерно 0,001 до примерно 5 мг/кг массы тела в день в виде одной или более чем одной дозы, например от 1 до 3 доз. Точная доза будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния субъекта, подвергающегося лечению, характера и тяжести состояния, подлежащего лечению, любых сопутствующих заболеваний, подлежащих лечению, и других факторов, очевидных специалистам в данной области.
Соединения по изобретению включают соединения, которые, как предполагается, хорошо подходят для введения с более длительными интервалами, чем, например, один раз в день, при этом соединения согласно изобретению, собранные соответствующим образом в состав, могут быть пригодными, например, для введения два раза в неделю или один раз в неделю подходящим путем, таким как один из путей, описанных в данном документе.
Как описано выше, соединения по изобретению можно вводить или применять в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением или веществом, и подходящие дополнительные соединения или вещества могут быть выбраны, например, среди противодиабетических агентов, антигиперлипидемических агентов, агентов против ожирения, антигипертензивных агентов и агентов для лечения осложнений, развившихся в результате сахарного диабета или связанных с ним.
Получение производных пептидов глюкагона
В одном воплощении данное изобретение относится к способу получения производного глюкагона в соответствии с изобретением. Производное согласно изобретению может быть получено способом, описанным ниже.
Общие способы ТФПС (твердофазный пептидный синтез)
Используемыми Fmoc-защищенными производными аминокислот могут быть стандартные рекомендуемые: Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(BOC)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH и Fmoc-Lys(Mtt)-OH, например, от Anaspec, Bachem, Iris Biotech или NovabioChem. Если иное не указано, то используется природная L-форма аминокислот.N-концевая аминокислота защищена посредством Воc на альфа-аминогруппе (например, Boc-His(Boc)-OH или Boc-His(Trt)-OH для пептидов с His на N-конце). ТФПС может быть выполнен с использованием химической реакции на основе Fmoc на твердофазном пептидном синтезаторе Prelude Solid Phase Peptide Synthesizer от Protein Technologies (Tucson, AZ 85714 США). Подходящей смолой для получения С-концевых амидов пептида является смола H-Rink Amide-ChemMatrix (загрузка, например, 0,52 нмоль/г) или полистироловая смола Rink Amide AM (Novabiochem, загрузка, например, 0,62 ммоль/г) или т.п. Удаление защитной группы Fmoc достигается с помощью 20% пиперидина в N-метилпирролидоне (NMP). Связывание пептидов выполняют с помощью либо N'-диизопропилкарбодиимид (DIC)/1-гидрокси-7-аза-бензотриазол (HOAt)/коллидина, либо DIC/Oxyma Pure/коллидина без предварительной активации. Растворы аминокислоты/HOAt или аминокислоты/Oxyma Pure (0,3 М/0,3 М в NMP при молярном избытке в 3-10 раз) добавляют к смоле, затем добавляют такой же молярный эквивалент DIC (3 М в NMP) с последующим добавлением коллидина (3 М в NMP). Например, следующие количества 0,3 М раствора аминокислоты/HOAt могут быть использованы на одно связывание в реакциях со следующими масштабами: масштаб/мл, 0,05 ммоль/1,5 мл, 0,10 ммоль/3,0 мл, 0,25 ммоль/7,5 мл. Группу Mtt удаляли путем промывания смолы с помощью гексафторизопропанол (HFIP)/дихлорметан (DCM) (75:25) (2×2 мин), промывания с помощью DCM и суспендирования смолы в HFIP/DCM (75:25) (2×20 мин), а затем последовательного промывания с помощью пиперидина/NMP (20:80), DCM(1×), NMP(1×), DCM(1×), NMP(1×).
Присоединение заместителя
Заместитель может быть введен в поэтапной процедуре с помощью пептидного синтезатора Prelude, описанного выше, с использованием соответствующим образом защищенных блоков, таких как стандартные аминокислоты, описанные выше, Fmoc-8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота и Fmoc-Glu-OtBu. Введение жирнокислотной группировки может быть достигнуто с помощью строительных блоков, таких как, но не ограничиваясь ими, октадекандиовой кислоты монотрет-бутилового эфира. После каждого этапа связывания непрореагировавшее промежуточное соединение пептида может быть ограничено с помощью уксусного ангидрида и коллидина в избытке (>10 экв.).
Введение заместителя на эпсилон-азоте лизина достигается с помощью лизина, защищенного Mtt (Fmoc-Lys(Mtt)-OH). Группа Mtt может быть удалена с использованием стандартной процедуры, такой как Альтернативно, эпсилон-азот лизина может быть защищен ivDde-группой (Fmoc-Lys(ivDde)-OH). Включение гаммаа-Glu-группировок в заместитель может быть достигнуто путем соединения с аминокислотой Fmoc-Glu-OtBu.
Введение каждой группировки в заместитель может быть достигнуто с помощью продолжительного времени связывания (1×6 часов) с последующим ограничением уксусным ангидридом или, альтернативно, уксусной кислотой/DIC/HOAt/коллидином.
Отщепление от смолы
После синтеза смолу промывают DCM и отщепляют пептид от смолы путем 2-3-часовой обработки раствором трифторуксусная кислота (TFA)/триизопропилсилан (TIS)/воды (95/2,5/2,5) с последующим осаждением диэтиловым эфиром. Осадок промывают диэтиловым эфиром.
Очистка и количественная оценка
Неочищенный пептид растворяют в подходящей смеси воды и MeCN, такой как вода/MeCN (4:1), и очищают путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (Waters Deltaprep 4000 или Gilson) на колонке, содержащей С18-силикагель. Элюирование осуществляют путем повышающегося градиента MeCN в воде, содержащей 0,1% TFA. Соответствующие фракции проверяют с помощью аналитической ВЭЖХ или СВЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография). Фракции, содержащие чистый целевой пептид, смешивают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный раствор анализируют (ВЭЖХ, LCMS (жидкостная хроматомасс-спектрометрия)), и продукт (т.е. производное) количественно оценивают с помощью хемилюминесцентного азот-специфического ВЭЖХ-детектора (Antek 8060 ВЭЖХ-CLND (хемилюминесцентная детектор азота)) или путем измерения УФ-поглощения при 280 нм. Продукт разливают в стеклянные флаконы. Флаконы закрывают стекловолоконными префильтрами Millipore. Лиофилизация дает трифторацетат пептида в виде белого твердого вещества.
Функциональные свойства
В первом функциональном воплощении пептиды изобретения способны связываться как с рецептором GLP-1, так и с рецептором глюкагона с хорошей аффинностью. Во втором функциональном воплощении пептиды изобретения предпочтительно являются агонистами рецептора GLP-1 и глюкагона, что отражается в их активности относительно обоих рецепторов. Кроме того, в третьем функциональном воплощении они обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами. Кроме того, или альтернативно, в четвертом функциональном воплощении они обладают хорошими биофизическими свойствами.
В одном воплощении данное изобретение предусматривает новые совместные агонисты рецептора GLP-1/глюкагона с повышенной активностью и/или аффинностью к рецептору GLP-1 или рецептору глюкагона или к обоим рецепторам. В другом воплощении данное изобретение предусматривает новые совместные агонисты рецептора GLP-1/глюкагона с улучшенной стабильностью. В другом воплощении данное изобретение предусматривает новые совместные агонисты рецептора GLP-1/глюкагона с улучшенной растворимостью. В другом воплощении данное изобретение предусматривает новые совместные агонисты рецептора GLP-1/глюкагона с увеличенным периодом полужизни.
Эфективность (т.е. активация рецептора) и аффинность (т.е. связывание рецептора) по отношению к рецепторам глюкагона и GLP-1 может быть определена в соответствии с анализами, описанными в примерах 74-75 в данном документе.
Растворимость соединений согласно изобретению при различных значениях рН может быть измерена, как описано в разделе "Функциональные свойства" в данном документе.
Физическая стабильность соединений согласно изобретению может быть измерена в анализе образования фибрилл с тиофлавином (ThT), описанном в примере 76 в данном документе.
Химическая стабильность производных или аналогов глюкагона изобретения может быть определена, как описано в примере 79 в данном документе.
Пептиды согласно изобретению также имеют пролонгированный период полужизни in vivo. Период полужизни производных или аналогов глюкагона согласно изобретению может быть определен в фармакокинетическом исследовании на различных видах, в том числе на мышах (как описано в примере 78 в данном документе), крысах и карликовых свиньях.
Влияние производных глюкагона данного изобретения на снижение массы тела может быть определено на мышах DIO, как описано в примере 77 в данном документе.
В одном воплощении производное глюкагона данного изобретения является селективными в отношении как рецептора глюкагона, так и рецептора GLP-1.
Совместные агонисты рецепторов GLP-1/глюкагона
В одном воплощении данное изобретение предусматривает новые стабильные совместные агонисты рецептора GLP-1/глюкагона пролонгированного действия. Совместный агонист рецепторов GLP-1/глюкагона может быть определен как пептид, который способен активировать как рецептор GLP-1, так и рецептор глюкагона.
Производные согласно изобретению демонстрируют ЕС50 ниже 1 нМ на рецепторе GLP-1 и ЕС50 ниже 10 нМ на рецепторе глюкагона, или ниже 100 пМ на рецепторе GLP-1 и ниже 100 пМ на рецепторе глюкагона, или ниже 50 пМ на рецепторе GLP-1 и ниже 100 пМ на рецепторе глюкагона, или ниже 10 пМ на рецепторе GLP-1 и ниже 50 пМ на рецепторе глюкагона. Как уже говорилось, рецепторную эффективность можно определить с помощью анализа, описанного в примере 74 в данном документе.
В одном воплощении производное глюкагона представляет собой агонист рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 100 пМ и ЕС50 менее 1 нМ на рецепторе глюкагона. В одном воплощении производное глюкагона представляет собой агонист рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 50 пМ и ЕС50 менее 1 нМ на рецепторе глюкагона. В одном воплощении производное глюкагона представляет собой агонист рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ и ЕС50 менее 1 нМ на рецепторе глюкагона. В одном воплощении производное глюкагона представляет собой агонист рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 50 пМ и ЕС50 менее 100 пМ на рецепторе глюкагона. В одном воплощении производное глюкагона представляет собой агонист рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ и ЕС50 менее 100 пМ на рецепторе глюкагона. В одном воплощении производное глюкагона представляет собой агонист рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ и ЕС50 менее 50 пМ на рецепторе глюкагона. В одном воплощении производное глюкагона представляет собой агонист рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 1 пМ и ЕС50 менее 50 пМ на рецепторе глюкагона. В одном воплощении производное глюкагона представляет собой агонист рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ и ЕС50 менее 10 пМ на рецепторе глюкагона. В одном воплощении производное глюкагона представляет собой совместный агонист GLP-1/глюкагона с ЕС50 на рецепторе GLP-1 и меньшим ЕС50 на рецепторе глюкагона. В одном воплощении производное глюкагона представляет собой совместный агонист GLP-1/глюкагона, обладающий ЕС50 на рецепторе GLP-1 (например, в пМ), более высоким, чем ЕС50 на рецепторе глюкагона (например, в пМ).
Рецепторный агонист глюкагона
Рецепторный агонист может быть определен как пептид, который связывается с рецептором и вызывает ответную реакцию, типичную для природного лиганда. Термин "агонист глюкагона", используемый в данном документе, относится к любому производному глюкагона, которое связывает и полностью или частично активирует человеческий рецептор глюкагона. В одном воплощении "агонист глюкагона" является любым производным глюкагона, которое связывает рецептор глюкагона с эффективностью (ЕС50) ниже 10 нМ, или ниже 1 нМ, или 100 пМ, или ниже 10 пМ, что может быть определено с помощью анализа, описанного в примере 74 в данном документе.
В одном воплощении производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона. В одном воплощении производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона с ЕС50 менее 10 нМ. В одном воплощении производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона с ЕС50 менее 1 нМ. В одном воплощении производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона с ЕС50 менее 100 пМ. В одном воплощении производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона с ЕС50 менее 10 пМ. Эффективность, т.е. ЕС50, производного глюкагона в отношении рецептора глюкагона может быть определена с помощью анализа, описанного в примере 74 в данном документе.
Рецепторный агонист GLP-1
Рецепторный агонист может быть определен как пептид, который связывается с рецептором и вызывает ответную реакцию, типичную для природного лиганда. Таким образом, например, "рецепторный агонист GLP-1" или "рецепторный пептид-агонист GLP-1" может быть определен как соединение, которое способно связываться с рецептором GLP-1 и способно активировать его.
Пептиды со-агонисты согласно изобретению имеют активность GLP-1. Этот термин относится к способности связываться с рецептором GLP-1 и инициировать путь сигнальной трансдукции, который приводит к инсулинотропному действию или другим физиологическим эффектам, известным в данной области. Производные согласно изобретению демонстрируют ЕС50 ниже 1 нМ, или ниже 100 пМ, или ниже 50 пМ, или ниже 10 пМ в анализе, описанном в примере 74 в данном документе.
В одном воплощении производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1. В одном воплощении производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 100 пМ. В одном воплощении производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 50 пМ. В одном воплощении производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ. Эффективность, т.е. ЕС50, производного глюкагона в отношении рецептора GLP-1 может быть определена с помощью анализа, описанного в примере 74 в данном документе.
Биологическая активность - аффинность и эффективность in vitro
В одном воплощении аффинность относится к аффинности связывания in vitro, т.е. к производительности в анализе аффинности связывания рецептора GLP-1 и в анализе аффинности связывания рецептора глюкагона, более конкретно, к способности связывать человеческий рецептор GLP-1 и человеческий рецептор глюкагона. Аффинность связывания человеческого рецептора GLP-1 может быть измерена в анализе связывания, например в стабильно трансфицированной клеточной линии ВНК (линия клеток из почек новорожденного хомяка, от англ. Baby Hamster Kidney), которая экспрессирует человеческий рецептор GLP-1. GLP-1, меченный радиоактивной меткой, связывается с рецептором и может быть конкурентно вытеснен соединением. Связывание радиоактивного лиганда может быть определено в присутствии частиц для сцинтилляционного анализа сближения (SPA - от англ. scintillation proximity assay), которые связываются с клеточными мембранами, и когда радиоактивный лиганд расположен рядом с частицей, он образует свет, который измеряют и используют в качестве меры аффинности связывания in vitro. Один из неограничивающих примеров такого анализа описан в примере 75 в данном документе. Аффинность связывания человеческого рецептора глюкагона может быть измерена в анализе аффинности связывания, например, в стабильно трансфицированной клеточной линии ВНК, которая экспрессирует человеческий рецептор глюкагона. Глюкагон, меченный радиоактивной меткой, связывается с рецептором и может быть конкурентно вытеснен соединением. Связывание радиоактивного лиганда может быть определено в присутствии частиц для сцинтилляционного анализа сближения (scintillation proximity assay, SPA), которые связываются с клеточными мембранами, и когда радиоактивный лиганд расположен рядом с частицей, он образует свет, который измеряют и используют в качестве меры аффинности связывания in vitro.
Термин "концентрация полумаксимального ингибирования" (IC50), как правило, относится к концентрации конкурирующего соединения, которое замещает 50% специфического связывания радиолиганда, находясь, соответственно, на полпути между базальной линией и максимумом на кривой "доза-ответ". IC50 используется как мера аффинности связывания соединения и представляет собой концентрацию, при которой наблюдается 50% максимального связывания.
Связывание пептидов согласно изобретению in vitro может быть определено, как описано выше, и в данном случае определяется IC50 пептида. Чем ниже значение IC50, тем выше аффинность связывания.
Аффинность, т.е. IC50, производного глюкагона по отношению к рецептору GLP-1 можно определить с помощью анализа, описанного в примере 75 в данном документе. В другом воплощении пептид согласно изобретению имеет аффинность связывания in vitro по отношению к рецептору GLP-1, определяемую с использованием способа, описанного в примере 75 в данном документе, соответствующую IC50 на уровне 100 нМ или ниже, более предпочтительно ниже 10 нМ, еще более предпочтительно ниже 5 нМ или, наиболее предпочтительно, ниже 1 нМ.
Аффинность, т.е. IC50, производного глюкагона по отношению к рецептору глюкагона может быть определена с помощью анализа, описанного в примере 75 в данном документе. В другом воплощении пептид согласно изобретению имеет аффинность связывания in vitro по отношению к рецептору глюкагона, определяемую с использованием способа, описанного в примере 75 в данном документе, соответствующую IC50 на уровне 100 нМ или ниже, или ниже 50 нМ, или ниже 10 нМ.
В одном воплощении эффективность относится к активности in vitro, т.е. к производительности в функциональном анализе рецептора GLP-1 и анализе рецептора глюкагона, более конкретно, к способности активировать человеческий рецептор GLP-1 и человеческий рецептор глюкагона. Ответ человеческого рецептора GLP-1 может быть измерен в анализе с репортерным геном, например, в стабильно трансфицированной клеточной линии ВНК, которая экспрессирует человеческий рецептор GLP-1 и содержит ДНК для цАМФ-ответного элемента (cAMP response element, CRE), соединенного с промотором и геном люциферазы светлячка (CRE luciferase). Когда в результате активации рецептора GLP-1 вырабатывается цАМФ, это, в свою очередь, приводит к экспрессии люциферазы. Экспрессия люциферазы может быть определена путем добавления люциферина, который под действием фермента преобразуется в оксилюциферин и производит биолюминесценцию, которую измеряют и используют в качестве меры эффективности in vitro. Один из неограничивающих примеров такого анализа описан в примере 74 в данном документе. Ответ человеческого рецептора глюкагона может быть измерен в анализе с репортерным геном, например, в стабильно трансфицированной клеточной линии ВНК, которая экспрессирует человеческий рецептор глюкагона и содержит ДНК для цАМФ-ответного элемента (cAMP response element, CRE), соединенного с промотором и геном люциферазы светлячка (CRE luciferase). Когда в результате активации рецептора глюкагона вырабатывается цАМФ, это, в свою очередь, приводит к экспрессии люциферазы. Экспрессия люциферазы может быть определена путем добавления люциферина, который под действием фермента преобразуется в оксилюциферин и производит биолюминесценцию, которую измеряют и используют в качестве меры эффективности in vitro. Один из неограничивающих примеров такого анализа описан в примере 74 в данном документе.
Термин "полумаксимальная эффективная концентрация" (ЕС50), как правило, относится к концентрации, которая вызывает ответ на уровне половины пути между базальной линией и максимумом на кривой "доза-ответ". ЕС50 используется как мера эффективности соединения и представляет собой концентрацию, при которой наблюдается 50% максимального влияния.
Эффективность пептидов согласно изобретению in vitro может быть определена, как описано выше, и в данном случае определяется ЕС50 пептида. Чем ниже значение ЕС50, тем выше эффективность.
Биологическая активность - фармакология in vivo
В другом воплощении производные или пептиды согласно изобретению (или их аналоги) являются эффективными in vivo, что может быть определено на любой подходящей животной модели, известной в данной области, а также в клинических испытаниях.
Мышь с ожирением, индуцированным диетой (diet-induced obese, DIO), является одним из примеров подходящей животной модели, и влияние на массу тела, потребление пищи и толерантность к глюкозе на этой модели может быть оценено в ходе подострого дозирования. Влияние на массу тела и уровень глюкозы в крови можно определить у таких мышей in vivo, например, как описано в примере 77 в данном документе. Потребление пищи можно оценить на животных, содержащихся по одиночке, измеряя вес потребляемого корма за день. Эту модель также можно использовать, чтобы оценить воздействие на толерантность к глюкозе, выполняя пероральный или интраперитонеальный тест толерантности к глюкозе (OGTT или IPGTT). Эти анализы выполняют путем перорального или интраперитонеального введения глюкозной нагрузки животным на полуголодной диете с последующим измерением уровня глюкозы в крови в течение периода до трех часов.
Фармакокинетический профиль
В соответствии с третьим функциональным воплощением пептиды согласно изобретению имеют улучшенные фармакокинетические свойства, такие как повышенный конечный период полужизни.
Фармакокинетические свойства пептидов согласно изобретению могут соответствующим образом быть определены в фармакокинетических (РК) исследованиях in vivo. Такие исследования проводятся для оценки того, как фармацевтические соединения поглощаются, распределяются и выводятся из организма, и как эти процессы влияют на концентрацию соединения в организме с течением времени.
В исследовании и на доклинической фазе разработки фармацевтического лекарственного препарата для проведения этой характеризации могут быть использованы модели на животных, таких как мыши, крысы, обезьяны, собаки или свиньи. Любая из этих моделей может быть использована для анализа фармакокинетических свойств пептидов согласно изобретению.
В таких исследованиях животным, как правило, вводят одну дозу лекарственного препарата внутривенно (i.v.), подкожно (s.c.) или перорально (р.о.) в подходящем составе. Образцы крови забирают в предварительно определенные моменты времени после введения дозы и анализируют в них концентрацию лекарственного препарата с помощью подходящего количественного анализа. На основании этих измерений на графике получают профили "время - концентрация в плазме" для данного соединения исследования и выполняют так называемый некомпартментный фармакокинетический анализ данных.
Для большинства соединений концевая часть профилей концентрации в плазме будет линейной при построении полулогарифмического графика, что отражает тот факт, что после первоначального поглощения и распределения лекарственный препарат выводится из организма с постоянной фракционной скоростью. Скорость (лямбда Z или λz) равна минусу наклона концевой части графика. Из этой скорости также может быть рассчитан конечный период полужизни как T½=In(2)/λz (см., например, Johan Gabrielsson and Daniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications, 3rd Ed., Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm, 2000).
Клиренс может быть определен после внутривенного введения, и он определяется как доза (D), разделенная на площадь под кривой (AUC) на графике профиля "концентрация в плазме в зависимости от времени" (Rowland, М and Tozer TN: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications, 3rd edition, 1995 Williams Wilkins).
Оценка конечного периода полужизни и/или клиренса актуальна для оценки режимов дозирования и является важным параметром в разработке лекарственных препаратов, в оценке новых лекарственных соединений.
Фармакокинетический профиль - период полужизни in vivo у крыс
В соответствии с третьим функциональным воплощением пептиды согласно изобретению имеют улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению с hGLP-1 или h-глюкагоном. Предпочтительно пептиды согласно изобретению имеют фармакокинетические свойства, подходящие для введения один раз в день или реже.
В одном воплощении фармакокинетические свойства могут быть определены как конечный период полужизни (T½) in vivo у крыс после внутривенного и подкожного введения. В дополнительных воплощениях конечный период полужизни составляет по меньшей мере 1 час, предпочтительно по меньшей мере 3 часа, предпочтительно по меньшей мере 4 часа, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 часов или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 6 часов.
Фармакокинетический профиль - период полужизни in vivo у мышей
В соответствии с третьим функциональным воплощением пептиды согласно изобретению имеют улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению с hGLP-1 или h-глюкагоном. Предпочтительно пептиды согласно изобретению имеют фармакокинетические свойства, подходящие для введения один раз в день или реже.
В одном воплощении фармакокинетические свойства могут быть определены как конечный период полужизни (T½) in vivo у мышей после внутривенного и подкожного введения. В дополнительных воплощениях конечный период полужизни составляет по меньшей мере 1 час, предпочтительно по меньшей мере 3 часа, предпочтительно по меньшей мере 4 часа, еще более предпочтительно по меньшей мере 5 часов или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 6 часов. Подходящий анализ для определения конечного периода полужизни у мышей после подкожного введения описан в примере 78 в данном документе.
Фармакокинетический профиль - период полужизни in vivo у карликовых свиней (мини-пигов)
В соответствии с третьим функциональным воплощением пептиды согласно изобретению имеют улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению с hGLP-1 (т.е. человеческим GLP-1) или h-глюкагоном (т.е. человеческим глюкагоном) и предпочтительно подходят для введения один раз в день или один раз в неделю. В одном воплощении фармакокинетические свойства могут быть определены как конечный период полужизни (T½) in vivo у карликовых свиней после внутривенного введения, например, как описано ниже.
В одном воплощении конечный период полужизни у карликовых свиней составляет по меньшей мере 5 часов, предпочтительно по меньшей мере 10 часов, еще более предпочтительно по меньшей мере 15 часов или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 20 часов.
Период полужизни производного глюкагона in vivo у карликовых свиней может быть определен в соответствии со следующим способом:
Цель данного исследования состоит в определении фармакокинетических свойств производных глюкагона in vivo после внутривенного введения карликовым свиньям. Это делается в фармакокинетическом (PK) исследовании, где в числе других параметров определяется конечный период полужизни и клиренс рассматриваемого производного. Увеличение конечного периода полужизни и снижение клиренса означает, что исследуемое соединение устраняется из организма медленнее. Для производных глюкагона или аналогов это влечет за собой увеличенную продолжительность фармакологического эффекта.
В данных исследованиях используют самок геттингенских карликовых свиней, полученных от Ellegaard 
Minipigs (Dalmose, Дания), в возрасте примерно 7-14 месяцев и весом примерно 16-35 кг. Карликовых свиней помещаются либо по отдельности (свиньи с постоянными катетерами), либо в группе, и кормят ограниченно один или два раза в день кормом для карликовых свиней SDS (Special Diets Services, Эссекс, Великобритания).
В некоторых исследованиях каждому животному в верхнюю или нижнюю полую вену имплантируют постоянные центральные венозные катетеры по меньшей мере после двух недель акклиматизации. На одну неделю животных оставляют для восстановления после операции, а затем используют для повторных фармакокинетических исследований с соответствующим периодом вымывания между введениями доз последовательных производных глюкагона. В других исследованиях животных оставляют для акклиматизации на 1 неделю, после чего их используют для повторных фармакокинетических исследований с соответствующим периодом вымывания между введениями доз последовательных производных глюкагона. При каждом введении дозы этим свиньям в одну из ушных вен инструментально вводят катетер венфлон, через который вводят производные. Забор крови осуществляют из яремной вены или верхней полой вены путем венопункции.
Животных либо не лишают пищи, либо лишают ее в течение примерно 18 часов перед введением дозы и 0-4 часов после введения дозы, но обеспечивают им свободный доступ к воде в течение всего периода.
Производные глюкагона, как правило, растворяют в 50 мМ фосфате натрия, 145 мМ хлориде натрия, 0,05% Tween-80, рН 7,4, до концентрации, как правило, 20-60 нмоль/мл. Внутривенные инъекции соединений (объем, соответствующий обычно 2-3 нмоль/кг, например 0,1 мл/кг) проводят через один катетер или через венфлон, а образцы крови забирают в заданные моменты времени вплоть до 13 дня после введения дозы (предпочтительно через другой катетер или путем венепункции). Образцы крови (например, 0,8 мл) собирают в пробирки с буфером EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) (8 мМ) (иногда добавляют 500 KIU (калликреин-ингибирующая единица) апротинина на 1 мл крови), а затем центрифугируют при 4°С со скоростью 1942 g в течение 10 минут. Плазму пипеткой переносят в пробирки Micronic на сухом льду и хранят при -20°С до анализа плазменной концентрации соответствующего соединения глюкагона с помощью подходящего количественного анализа, такого как иммуно-ферментный анализ (ELISA - от англ. enzyme-linked immunosorbent assay) или жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (LC-MS).
На основании этих измерений профили "время - плазменная концентрация" для соединения исследования откладывают на графике и проводят так называемый некомпартментный фармакокинетический анализ данных в WinNonlin версии 5,0 или Phoenix версии 6,2 (Pharsight Inc., Маунтин-Вью, Калифорния, США) или в другом подходящем программном обеспечении для РК анализа. Для большинства соединений концевая часть профилей "время - плазменная концентрация" будет линейной при построении полулогарифмического графика, что отражает тот факт, что после первоначального поглощения лекарственный препарат выводится из организма с постоянной фракционной скоростью. Скорость (лямбда Z или λz) равна минусу наклона концевой части графика. Из этой скорости также может быть рассчитан конечный период полужизни как Т½=In(2)λz (см., например, Johan Gabrielsson and Daniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications, 3rd Ed., Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm, 2000). Клиренс определяется как доза (D), разделенная на площадь под кривой (AUC) на графике профиля "концентрация в плазме в зависимости от времени" (Rowland, М and Tozer TN: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications, 3rd edition, 1995 Williams Wilkins).
Физико-химические свойства
В соответствии с четвертым воплощением пептиды согласно изобретению обладают полезными физико-химическими свойствами. Эти свойства включают, но не ограничиваются, физическую стабильность, химическую стабильность и/или растворимость. Эти и другие физико-химические свойства могут быть измерены с использованием стандартных способов, известных в области химии белка. В одном воплощении эти свойства улучшены по сравнению с нативным глюкагоном (SEQ ID NO 1). Более выраженные свойства самоассоциации пептидов могут быть по меньшей мере частично ответственны за улучшение физической стабильности и/или растворимости.
Неограничивающие примеры анализов для исследования биофизических свойств описаны в примере 76 и примере 79 в данном документе.
В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет более чем 70% восстановление в анализе образования фибрилл с ThT (Тиофлавин Т). В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет более чем 90% восстановление в анализе образования фибрилл с ThT. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет примерно 100% восстановление в анализе образования фибрилл с ThT. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет время задержки более 7 часов в анализе образования фибрилл с ThT. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет более 20 часов время задержки в анализе образования фибрилл с ThT. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет время задержки 45 часов или более в анализе образования фибрилл с ThT. Производное глюкагона, описанное в данном документе, где указанный анализ образования фибрилл с ThT описан в примере 76 в данном документе.
В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет деградацию менее 14% в анализе химической стабильности. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет деградацию менее 13% в анализе химической стабильности. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет деградацию менее 12% в анализе химической стабильности. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет деградацию менее 10% в анализе химической стабильности. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет деградацию менее 9% в анализе химической стабильности. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет деградацию менее 7% в анализе химической стабильности. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет деградацию менее 5% в анализе химической стабильности. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет деградацию менее 3% в анализе химической стабильности. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению имеет деградацию менее 2% в анализе химической стабильности. В одном воплощении анализ химического стабильности является таким, как описано в примере 79 в данном документе.
Стабильность
Термин "физическая стабильность" пептидного препарата агониста рецептора GLP-1, используемый в данном документе, относится к склонности белка к формированию биологически неактивных и/или нерастворимых агрегатов белка в результате воздействия на белок термомеханической нагрузки и/или в результате взаимодействия с дестабилизирующими границами раздела или поверхностями, например гидрофобными поверхностями или границами раздела. Физическую стабильность водных белковых препаратов оценивают путем визуального осмотра и/или измерения мутности после экспонирования препарата, помещенного в соответствующие контейнеры (например, в картриджы или флаконы), в условиях механической/физической нагрузки (например, встряхивания) при различных температурах в течение различных периодов времени. Визуальный осмотр препаратов выполняют в резком сфокусированном свете на темном фоне. Мутность препарата характеризуется визуальной оценкой степени мутности, например, по шкале от 0 до 3 (препарат, демонстрирующий отсутствие мутности, соответствует визуальной оценке 0, а препарат, демонстрирующий визуальную мутность в дневном свете, соответствует визуальной оценке 3). Препарат классифицируют как физически нестабильный в связи с белковой агрегацией, если он демонстрирует визуальную мутность в дневном свете. Альтернативно, мутность препарата может быть оценена простыми способами измерения мутности, хорошо известными специалистам. Физическая стабильность водных белковых препаратов также может быть оценена с помощью спектроскопического агента или зонда конформационного состояния белка. Зондом предпочтительно является небольшая молекула, которая предпочтительно связывается с ненативным конформером белка. Одним примером низкомолекулярного спектроскопического зонда белковой структуры является тиофлавин Т. Тиофлавин Т представляет собой флуоресцентную метку, которая широко используется для обнаружения амилоидных фибрилл. В присутствии фибрилл и, возможно, также и других белковых конфигураций тиофлавин Т дает новый максимум возбуждения при примерно 450 нм и повышенную эмиссию при примерно 482 нм, если связывается с белковыми фибриллами. Несвязанный тиофлавин Т по существу не флуоресцирует при этих длинах волн.
Термин "химическая стабильность" белкового препарата, используемый в данном документе, относится к изменениям в ковалентной структуре белка, ведущим к формированию продуктов химической деградации с потенциальной потерей биологической активности и/или потенциальным увеличением иммуногенных свойств по сравнению с нативной структурой белка. В зависимости от типа и природы нативного белка и среды, в которой он находится, могут формироваться различные продукты химической деградации. Увеличение количества продуктов химической деградации часто наблюдается во время хранения и использования белкового препарата. Большинство белков подвержено дезамидированию, процессу, в котором амидная группа боковой цепи в остатках глутамина или аспарагина гидролизуется с формированием свободной карбоновой кислоты или в остатках аспарагина формирует производное IsoAsp (изоаспартат). Другие пути деградации включают формирование высокомолекулярных продуктов, в которых две или более двух белковых молекул ковалентно связаны друг с другом путем трансамидирования и/или дисульфидных взаимодействий, что ведет к формированию ковалентно связанных димерных, олигомерных и полимерных продуктов деградации (Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahem. T.J. & Manning M.C., Plenum Press, New York 1992). Окисление (например, остатков метионина) может быть упомянуто в качестве еще одного варианта химической деградации. Химическая стабильность белкового препарата может быть оценена путем измерения количества продуктов химической деградации в различных временных точках после воздействия различных условий окружающей среды (образование продуктов деградации часто может быть ускорено, например, повышением температуры). Количество каждого отдельного продукта деградации часто определяют путем разделения продуктов деградации в зависимости от размера молекулы и/или заряда с использованием различных методик хроматографии (например, Эксклюзионная ВЭЖХ и/или Обращено-фазовая ВЭЖХ). Поскольку такие продукты, как высокомолекулярные белки являются потенциально иммуногенными и не являются биологически активными, то желательными являются низкие уровни высокомолекулярных белков.
Термин "стабилизированный препарат" относится к препарату с повышенной физической стабильностью, повышенной химической стабильностью или повышенной физической и химической стабильностью. Как правило, состав должен быть стабильным в течение времени использования и хранения (при соответствии с рекомендуемыми условиями использования и хранения) до истечения срока действия.
Растворимость
В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, то термины "растворимый", "растворимость", "растворимый в водном растворе", "растворимость в воде", "растворимый в воде", "водорастворимый" и "водорастворимость" относятся к растворимости соединения в воде или в водном растворе соли или в водном буферном растворе, например, 10 мМ фосфатном растворе, или в водном растворе, содержащем другие соединения. Растворимость может быть оценена с помощью следующего анализа.
Анализ растворимости в зависимости от рН
Растворимость пептидов и белков зависит от рН раствора. Часто белок или пептид осаждают на его изоэлектрической точке (pI) или вблизи нее, когда суммарный заряд равен нулю. При низких значениях рН (т.е. ниже pI) белки и пептиды, как правило, положительно заряжены, при рН выше pI они отрицательно заряжены.
Для терапевтического пептида выгодно, если он растворим в достаточной концентрации при заданном рН, который подходит как для изготовления стабильного лекарственного продукта, так и для введения лекарственного продукта пациенту, например, путем подкожной инъекции.
Кривые растворимости в зависимости от рН измеряют, как описано далее: раствор лекарственной формы или пептида в воде, и аликвоты доводят до значений рН в нужном диапазоне путем добавления HCl и NaOH. Эти образцы оставляют для уравновешивания при комнатной температуре в течение от 2 до 4 дней. Затем образцы центрифугируют. Небольшую аликвоту каждого образца отбирают для анализа путем обращенно-фазовой ВЭЖХ для определения концентрации белков в растворе. После центрифугирования измеряют рН каждого образца и концентрацию каждого белка изображают в зависимости от измеренного рН.
Хотя некоторые детали изобретения были проиллюстрированы и описаны в данном документе, специалисты в данной области будут осуществлять многие модификации, замены, изменения и эквиваленты. Поэтому следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких модификаций и изменений, которые попадают под истинный объем данного изобретения.
Соединения данного изобретения могут быть растворимыми совместными агонистами рецепторами глюкагона/GLP-l, например, с растворимостью по меньшей мере 0,1 ммоль/л, 0,2 ммоль/л, по меньшей мере, 0,5 ммоль/л, по меньшей мере, 2 ммоль/л, по меньшей мере 4 ммоль/л, по меньшей мере 8 ммоль/л, по меньшей мере 10 ммоль/л или по меньшей мере 15 ммоль/л.
DPP-IV (дипептидил пептидаза-4) стабильность
В одном воплощении производное глюкагона согласно данному изобретению является DPP-IV-защищенным. Термин "DPP-IV-защищенный", используемый в данном документе по отношению к полипептиду, означает полипептид, который был химически модифицирован для того, чтобы быть устойчивым к действию плазменной пептидазы дипептидиламинопептидазы-4 (DPP-IV). Фермент DPP-IV в плазме, как известно, участвует в разрушении нескольких пептидных гормонов, например, глюкагона, GLP-1, GLP-2, оксинтомодулина и т.д. Таким образом, значительные усилия прикладываются для того, чтобы разработать аналоги и производные полипептидов, чувствительных к DPP-IV-опосредованному гидролизу, с тем чтобы уменьшить скорость деградации посредством DPP-IV. В одном воплощении производное глюкагона представляет собой DPP-IV-защищенное соединение. В одном воплощении производное глюкагона является DPP-IV-стабилизированным.
В одном воплощении соединения согласно данному изобретению могут быть стабилизированы против DPP-IV-расщепления в образце, свободном от альбумина:
10 мкМ пептида инкубируют с DPP-IV (2 мкг/мл) в двух экземплярах при 37°С в буфере HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин этансульфоновоя кислота), к которому добавляют 0,005% Tween 20. В этом эксперименте человеческий GLP-1 используют в качестве положительного контроля. Аликвоты образца забирают через 3, 15, 30, 60, 120 и 240 мин и добавляют три объема этанола, чтобы остановить реакцию. Образцы анализируют путем LC-MS на содержание исходного пептида. Данные откладывают на графике кинетики 1-го порядка и определяют стабильность как период полужизни.
Комбинации
В одном воплощении данное изобретение относится к производному глюкагона, описанному в данном документе, в комбинации с соединением GLP-1 или с инсулиновым соединением. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона, описанному в данном документе, в комбинации с соединением GLP-1. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона, описанному в данном документе, в комбинации с инсулиновым соединением.
В одном воплощении соединение GLP-1 этой комбинации представляет собой N-эпсилон26-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)[Arg34]GLP-1-(7-37):
(Соединение G1); или его фармацевтически приемлемую соль, амид, ал кил или сложный эфир. В одном воплощении соединение GLP-1 этой комбинации представляет собой N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоНis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
(Соединение G2); или его фармацевтически приемлемую соль, амид, алкил или сложный эфир. В одном воплощении соединение GLP-1 этой комбинации представляет собой N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
(Соединение G3); или его фармацевтически приемлемую соль, амид, алкил или сложный эфир. В одном воплощении соединение GLP-1 этой комбинации представляет собой N-эпсилон-37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
(Соединение G4); или его фармацевтически приемлемую соль, амид, алкил или сложный эфир.
В одном воплощении инсулиновое соединение этой комбинации представляет собой N-эпсилон-В29-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутирил]desB30 человеческий инсулин
Фармацевтические композиции
В одном воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное согласно изобретению и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент. В одном воплощении композиция подходит для парентерального введения, например, для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения. Термины "фармацевтическая композиция" и "композиция" используются в данном документе взаимозаменяемо.
Фармацевтические композиции, содержащие производное согласно изобретению, могут быть получены обычными методиками, например, описанными в Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 или Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ое издание, 1995.
В одном воплощении фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме содержит примерно от 0,01 мг до 1000 мг, например, примерно от 0,1 мг до примерно 500 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, например от примерно 0,5 мг до примерно 200 мг производного глюкагона, описанного в данном документе. В одном воплощении данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное согласно изобретению, где указанное производное присутствует в концентрации от примерно 0,01 мг/мл до примерно 25 мг/мл, например, от примерно 0,05 мг/мл до примерно 5 мг/мл и примерно от 0,1 мг/мл до примерно 2 мг/мл, и где указанная композиция имеет рН от 2,0 до 10,0. Фармацевтическая композиция может содержать производное согласно изобретению, в котором указанное производное присутствует в концентрации от примерно 0,01 мг/мл до примерно 50 мг/мл, и где указанная композиция имеет рН от 2,0 до 10,0.
В одном воплощении фармацевтическая композиция содержит водный раствор производного согласно изобретению и буфер, в котором указанное производное присутствует в концентрации от 0,01 мг/мл и выше, и где указанная композиция имеет рН от примерно 2,0 до примерно 10,0. В другом воплощении фармацевтическая композиция содержит водный раствор производного согласно изобретению и буфер, в котором указанное производное присутствует в концентрации от 0,01 мг/мл и выше, и где указанная композиция имеет рН от примерно 6,5 до примерно 8,5.
В одном воплощении композиция согласно данному изобретению имеет рН от примерно 2,0 до примерно 10,0. В другом воплощении композиция имеет рН от примерно 6,5 до примерно 8,5. В другом воплощении композиция имеет рН от примерно 7,0 до примерно 8,5, например, от примерно 7,2 до примерно 8,2.
Композиция также может содержать буферную систему, консервант(ы), агент(ы), влияющий(ие) на тоничность, хелатирующий(ие) агент(ы), стабилизаторы и поверхностно-активные вещества. В одном воплощении фармацевтическая композиция является водной композицией, т.е. композицией, содержащей воду. Такая композиция, как правило, является раствором или суспензией. В другом воплощении изобретения фармацевтическая композиция является водным раствором. Термин "водная композиция" определяется как композиция, содержащая по меньшей мере 50 мас. % воды. Аналогично, термин "водный раствор" определяется как раствор, содержащий по меньшей мере 50 мас. % воды. В одном воплощении указанная композиция содержит неводный органический растворитель.
В другом воплощении фармацевтическая композиция является лиофилизированной композицией, к которой перед использованием врач или пациент добавляет растворители и/или разбавители.
В другом воплощении фармацевтическая композиция является высушенной композицией (например, лиофилизированной или полученной путем распылительной сушки), готовой для использования без какого-либо предварительного растворения.
В одном воплощении данное изобретение относится к композиции, содержащей производное согласно изобретению и один или более чем один другой активный ингредиент, такой как GLP-1, инсулин или его аналоги и/или производные. В одном воплощении данное изобретение относится к композиции, содержащей производное согласно изобретению и GLP-1 или его аналоги и/или производные. В одном воплощении данное изобретение относится к композиции, содержащей производное согласно изобретению и инсулин или его аналоги и/или производные. Композиция, содержащая производное согласно изобретению и один или более чем один другой активный ингредиент, может упоминаться как "совместная лекарственная форма". В одном воплощении такие совместные лекарственных формы являются физически стабильными и/или химически стабильными композициями.
Тот факт, что производные согласно изобретению могут быть растворимы при нейтральном рН, может позволить приготовление совместной лекарственной формы с инсулином и обеспечивает более стабильные уровни глюкозы в крови и сниженное число гипогликемических эпизодов, а также снижение риска осложнений сахарного диабета.
В одном воплощении фармацевтическая композиция также содержит одно или более чем одно дополнительное терапевтически активное соединение или вещество. В одном воплощении дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой соединение GLP-1 или соединение инсулина. В одном воплощении дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой соединение GLP-1. В одном воплощении дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой соединение инсулина. В одном воплощении дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой соединение GLP-1 N-эпсилон26-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)[Arg34]GLP-1-(7-37):
(Соединение G1); или его фармацевтически приемлемую соль, амид, алкил или сложный эфир. В одном воплощении дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой соединение GLP-1 N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоНis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
(Соединение G2); или его фармацевтически приемлемую соль, амид, алкил или сложный эфир. В одном воплощении дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой соединение GLP-1 N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
(Соединение G3); или его фармацевтически приемлемую соль, амид, алкил или сложный эфир. В одном воплощении дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой соединение GLP-1 N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
(Соединение G4); или его фармацевтически приемлемую соль, амид, алкил или сложный эфир.
В одном воплощении дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой инсулиновое соединение N-эпсилон-В29-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутирил]desB30 человеческий инсулин
В одном воплощении дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль, амид, алкил или сложный эфир соединения G5.
Фармацевтическое введение
Производное согласно данному изобретению может быть введено пациенту парентерально. Способ введения производного может быть внутримышечным (IM), подкожным (SC) или внутривенным (IV). Рекомендуется, чтобы дозировка композиций, содержащих производное согласно данному изобретению, которое должно быть введено пациенту, была выбрана врачом.
Парентеральное введение может быть осуществлено путем подкожных, внутримышечных, интраперитонеальных или внутривенных инъекций с помощью шприца, возможно ручки-шприца. В одном воплощении композиции, содержащие производное согласно данному изобретению, могут быть использованы в готовых для применения устройствах типа ручки для введения глюкагона. Альтернативно, парентеральное введение может быть выполнено с помощью инфузионного насоса. В одном воплощении композиции, содержащие производное согласно данному изобретению, могут быть использованы в насосах для введения глюкагона. Парентеральное введение может быть назальным введением. В качестве другой возможности препараты глюкагона, содержащие производное согласно данному изобретению, могут быть адаптированы для чрескожного введения, например с помощью безыгольной инъекции или пластыря, возможно, путем ионофореза, или введением через слизистую оболочку, например буккальную.
Обычная доза производного или композиции данного изобретения при использовании в способе в соответствии с данным изобретением находится в диапазоне от примерно 0,0001 до примерно 1 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 1 мг/кг массы тела в день, более предпочтительно от примерно 0,005 до примерно 0,02 мг/кг массы тела. Как описано выше, производные согласно изобретению могут быть введены или применены в сочетании с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением или веществом, и подходящие дополнительные соединения или вещества могут быть выбраны, например, среди противодиабетических агентов, антигиперлипидемических агентов, агентов против ожирения, антигипертензивных агентов и агентов для лечения осложнений, развившихся в результате сахарного диабета или связанных с ним.
Подходящие противодиабетические агенты включают инсулин, производные или аналоги инсулина, производные или аналоги GLP-1 (глюкагон-подобного пептида 1) [такие как раскрыты в WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), или другие аналоги GLP-1, такие как экзенатид (Byetta, Eli Lilly/Amylin; AVE0010, Sanofi-Aventis), таспоглютид (Roche), альбиглютид (Syncria, GlaxoSmithKline), амилин, аналоги амилина (например, Symli/Pramlintide), а также перорально активные гипогликемические агенты.
Фармацевтические показания
Изобретение также относится к производному согласно данному изобретению для применения в медицине. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении. В одном воплощении термины "производное глюкагона" и "производное" используются в данном документе взаимозаменяемо в связи с медицинским применением и относятся к производному глюкагона данного изобретения. В одном воплощении термины "медицина" и "терапия" используются в данном документе взаимозаменяемо. В одном воплощении изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания или нарушения, например, одного или более чем одного из заболеваний или нарушений, упомянутых в данном документе в связи с конкретными медицинскими применениями. В одном воплощении изобретение относится к способу получения лекарственного средства для применения в лечении, например, в связи с конкретным медицинским применением, упомянутым в данном документе.
В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона согласно данному изобретению, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в медицине.
В одном воплощении производное используется для лечения и/или профилактики гипогликемии. В одном воплощении изобретение относится к способу лечения и/или профилактики гипогликемии, включающему введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества производного согласно данному изобретению.
В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в лечении или профилактике диабета 2 типа. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению используется в лечении нарушенной толерантности к глюкозе. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в задержке или профилактике прогрессирования заболевания в сахарный диабет 2 типа. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона данного изобретения, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в задержке прогрессирования сахарного диабета 2 типа в инсулинзависимый диабет, для применения в регуляции аппетита, для применения в профилактике повторного набора веса после успешного его снижения, для применения в вызывании чувства насыщения, для применения в лечении заболевания или состояния, связанного с избыточным весом или ожирением. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в задержке прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) в сахарный диабет 2 типа. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в задержке прогрессирования сахарного диабета 2 типа в инсулинзависимый диабет.
В одном воплощении изобретение относится к способу лечения или профилактики гипогликемии, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 1 типа и ожирения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона согласно изобретению, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в лечении или профилактике гипогликемии, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 1 типа и ожирения.
В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в лечении ожирения или профилактике избыточного веса. В одном воплощении изобретение относится к способу лечения ожирения или профилактики избыточного веса, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона согласно изобретению, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения для уменьшения массы тела, применения для регуляции аппетита, применения для увеличения расхода энергии, применения для вызывании чувства насыщения, применения для профилактики повторного набора веса после успешного его снижения, применения для лечения заболевания или состояния, связанного с избыточным весом или ожирением, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона согласно изобретению, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в уменьшении потребления пищи. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в увеличении расхода энергии. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в уменьшении массы тела. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в регуляции аппетита. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в вызывании чувства насыщения. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в профилактике повторного набора веса после успешного его снижения. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в лечении заболевания или состояния, связанного с избыточным весом или ожирением. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в лечении булимии. В одном воплощении изобретение относится к производному глюкагона для применения в лечении переедания.
В одном воплощении изобретение относится к применению производного глюкагона согласно изобретению для получения лекарственного средства.
В одном воплощении изобретение относится к применению производного глюкагона согласно изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики гипергликемии, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 1 типа и ожирения. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению применяется для лечения или профилактики гипергликемии, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 1 типа и ожирения.
В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению применяется для лечения или профилактики атеросклероза. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению используется в лечении гипертензии. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению используется в лечении дислипидемии. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению используется в лечении болезни коронарных сосудов сердца. В одном воплощении производное глюкагона согласно изобретению используется в лечении печеночного стеатоза.
В одном воплощении изобретение относится к способу уменьшения потребления пищи, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в увеличении расхода энергии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в уменьшении массы тела, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения для задержки прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) в сахарный диабет 2 типа, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения для задержки прогрессирования сахарного диабета 2 типа в инсулинзависимый диабет, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения для регуляции аппетита, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения для вызывании чувства насыщения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в профилактике повторного набора веса после успешного его снижения, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в лечении заболевания или состояния, связанного с избыточным весом или ожирением, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в лечении булимии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в лечении переедания, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в лечении атеросклероза, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в лечении гипертензии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в лечении сахарного диабета 2 типа, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в лечении нарушенной толерантности к глюкозе, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в лечении дислипидемии, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в лечении болезни коронарных сосудов сердца, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к способу применения в лечении печеночного стеатоза, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона, описанного в данном документе, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
В одном воплощении изобретение относится к применению производного глюкагона, описанного в данном документе, для получения лекарственного препарата для задержки или профилактики прогрессирования заболевания в сахарный диабет 2 типа, для лечения ожирения или профилактики избыточной массы тела, для уменьшения потребления пищи, увеличения расхода энергии, снижения массы тела, замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) в сахарный диабет 2 типа; замедления прогрессирования сахарного диабета типа 2 в инсулинозависимый диабет; регуляции аппетита; вызывания чувства насыщения; предотвращения набора веса после успешной потери веса; лечения заболевания или состояния, связанного с избыточным весом или ожирением; лечения булимии; лечения избыточного потребления пищи; лечения атеросклероза, гипертензии, сахарного диабета 2 типа, IGT, дислипидемии, ишемической болезни сердца, жировой дистрофии печени, лечения отравления бета-блокаторами, применения для ингибирования моторики желудочно-кишечного тракта, используемого в связи с исследованиями желудочно-кишечного тракта с помощью таких методик как рентген, КТ- (компьютерная томография) и ЯМР-сканирование.
В одном воплощении данное изобретение относится к новым стабильным совместным агонистам рецепторов GLP-1/глюкагона пролонгированного действия, к применению указанных пептидов в терапии, к способам лечения, включающим введение указанных пептидов пациентам, а также к применению указанных пептидов в производстве лекарственных средств для применения в лечении сахарного диабета, ожирения и связанных с ним заболеваний и состояний.
В одном воплощении производное согласно изобретению используют для лечения или профилактики гипогликемии, индуцированной инсулином гипогликемии, реактивной гипогликемии, диабетической гипогликемии, недиабетической гипогликемии, гипогликемии натощак, медикаментозной гипогликемии, гипогликемии, индуцированной желудочным шунтом, гипогликемии во время беременности, индуцированной алкоголем гипогликемии, инсулиномы и/или болезни фон Гирке.
В одном воплощении производные согласно изобретению используют для ингибирования моторики желудочно-кишечного тракта, что требуется в связи с исследованиями желудочно-кишечного тракта с помощью таких методик как рентген, КТ- и ЯМР-сканирование.
В одном воплощении указанное производное используют для лечения отравлений бета-блокатора. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики стеатоза печени. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики гипогликемии. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики индуцированной инсулином гипогликемии. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики реактивной гипогликемии. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики диабетической гипогликемии. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики недиабетической гипогликемии. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики гипогликемии натощак. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики медикаментозной гипогликемии. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики гипогликемии, индуцированной желудочным шунтом. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики гипогликемии во время беременности. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики алкогольной гипогликемии. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики инсулиномы. В одном воплощении указанное производное используют для лечения или профилактики болезни фон Гирке.
В одном воплощении указанное производное вводят в дозирующем режиме, который обеспечивает терапевтически эффективное количество указанного производного. Используемый в данном документе термин "терапевтически эффективное количество" производного согласно изобретению относится к количеству, достаточному для лечения, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и/или его осложнений. Количество, адекватное для достижения этой цели, определяется как "терапевтически эффективное количество". Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или травмы, а также от веса и общего состояния пациента. Следует понимать, что определение соответствующей дозировки может быть достигнуто с помощью обычного эксперимента, путем построения матрицы значений и тестирования различных точек в матрице, и все это находится в пределах обычной квалификации обученного врача или ветеринара.
Термины "лечение", "лечить" и другие их варианты, используемые в данном документе, относятся к ведению пациента и уходу за ним с целью борьбы с состоянием, таким как заболевание или нарушение. Термины предназначены для включения полного спектра способов лечения данного состояния, от которого страдает пациент, таких как введение рассматриваемого активного соединения(й) для облегчения симптомов или осложнений, для отсрочки развития заболевания, нарушения или состояния, для лечения или устранения заболевания, нарушения или состояния, и/или для профилактики развития состояния, при этом профилактика представляет собой ведение и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением, и включает введение рассматриваемого активного соединения для предупреждения появления симптомов или осложнений. Пациент, подлежащий лечению, предпочтительно представляет собой млекопитающее, в частности человека, но и лечение животных, таких как собаки, кошки, коровы, лошади, овцы, козы или свиньи, находится в пределах объема данного изобретения.
Промежуточные продукты
В одном воплощении данное изобретение относится к промежуточному продукту в форме пептида глюкагона, который содержит С-концевой амид и любую одну из следующих модификаций по сравнению с глюкагоном (SEQ ID NO 1):
a) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28];
b) [Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28];
c) [Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28];
d) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28];
e) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29];
f) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28];
g) [Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27];
h) [Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29];
i) [Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
j) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27];
k) [Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29];
l) [Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
m) Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29];
n) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29];
о) [Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29];
p) [Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28];
q) [Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27];
r) [Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27];
s) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27];
t) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
u) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
v) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20)Glu21,Leu27,Lys28];
w) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
x) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
y) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
z) [Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
aa) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
bb) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29];
cc) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27];
dd) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
ее) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28];
ff) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28];
gg) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
hh) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
ii) [Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28];
jj) [Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]
kk) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28];
ll) [Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
mm) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
nn) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
oo) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
pp) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
qq) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
rr) [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
ss) [Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28];
tt) [Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28];
uu) [Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
vv) [Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
ww) [Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
xx) [Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
yy) [Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
zz) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
aaa) [Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28];
bbb) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
ccc) [Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28];
ddd) [Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
eee) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28];
fff) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28];
ggg) [Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
hhh) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
iii) [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
jjj) [Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28];
kkk) [Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28];
lll) [Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28];
mmm) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29];
nnn) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29];
ooo) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
ppp) [Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
qqq) [Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
rrr) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28];
sss) [Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28];
ttt) [Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28];
uuu) [Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]; или
vvv) [Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28];
или к его фармацевтически приемлемой соли, амиду или сложному эфиру.
В одном воплощении данное изобретение относится к промежуточному продукту в форме пептида глюкагона, имеющего С-концевой амид и содержащего одну из модификаций с а) до ррр), описанных выше, по сравнению с глюкагоном (SEQ ID NO 1), или к его фармацевтически приемлемой соли, амиду или сложному эфиру.
Производные глюкагона данного изобретения могут быть получены следующим ступенчатым способом синтеза, включающим (i) получение промежуточного пептида глюкагона с последующим (ii) присоединением заместителя. Этап (i) данного способа может быть проведен с помощью стандартного твердофазного синтеза, описанного в экспериментальной части, с помощью защищенных аминокислот; после отщепления от смолы пептид глюкагона может быть подвергнут очистке с использованием препаративной ВЭЖХ, описанной в экспериментальном разделе данного документе, с получением промежуточного продукта. Альтернативно, этап (i) данного способа, получение промежуточного продукта, может быть проведен с использованием полурекомбинантного синтеза, описанного в WO 2009/083549. Этап (ii) данного способа, т.е. присоединение заместителя к промежуточному продукту, которое ведет к образованию конечного продукта, а также само получение заместителя может быть проведено с помощью способов, описанных в WO 2009/083549.
Воплощения изобретения
Производные глюкагона данного изобретения также могут быть охарактеризованы одним или более чем одним из следующих неограничивающих воплощений:
1. Производное глюкагона, содержащее аминокислотную последовательность формулы I (соответствующую SEQ ID NO 4 и SEQ ID NO 5):
где
X2 представляет собой Aib, Acb или Acpr;
Х3 представляет собой Gln или His;
Х10 представляет собой Leu, Ile или Val;
Х12 представляет собой Lys или Arg;
Х15 представляет собой Asp или Glu;
Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib, Ile, Val или Lys;
X17 представляет собой Arg или Lys;
X18 представляет собой Arg, Ala или Lys;
X20 представляет собой Gln, Arg, Glu, Aib или Lys;
X21 представляет собой Asp, Glu, Ser или Lys;
X24 представляет собой Gln, Ala, Arg, Glu, Aib или Lys;
X27 представляет собой Met, Leu или Val;
X28 представляет собой Asn, Ser, Thr, Gln, Ala, Gly, Glu или Lys;
X29 представляет собой Thr, Gly, Ser, Gln, Ala, Glu или Lys;
Х30 представляет собой Lys или Х30 отсутствует;
где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в одной или более чем одной из позиций 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30; и где указанное производное глюкагона содержит заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, где одна из указанных отрицательно заряженных группировок расположена дистально относительно липофильной группировки, присоединенный к эпсилон-позиции остатка лизина в одной из аминокислотных позиций 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 или 30; и где указанное производное глюкагона является С-концевым амидом или его фармацевтически приемлемой солью или его пролекарством.
2. Производное глюкагона, содержащее аминокислотную последовательность формулы I (соответствующую SEQ ID NO 2 и SEQ ID NO 3):
где
X2 представляет собой Aib, Acb или Acpr;
Х3 представляет собой Gln или His;
Х10 представляет собой Leu, Ile или Val;
Х12 представляет собой Lys или Arg;
Х15 представляет собой Asp или Glu;
X16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib, Ile, Val или Lys;
X17 представляет собой Arg или Lys;
X18 представляет собой Arg, Ala или Lys;
X20 представляет собой Gln, Arg, Glu, Aib или Lys;
X21 представляет собой Asp, Glu или Lys;
X24 представляет собой Gln, Ala, Arg, Glu, Aib или Lys;
X27 представляет собой Met, Leu или Val;
X28 представляет собой Asn, Ser, Thr, Gln, Ala, Gly, Glu или Lys;
X29 представляет собой Thr, Gly, Ser, Gln, Ala, Glu или Lys;
X30 представляет собой Lys или X30 отсутствует;
где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в одной или более чем одной из позиций 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30; и где указанное производное глюкагона содержит заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, где одна из указанных отрицательно заряженных группировок расположена дистально относительно липофильной группировки, присоединенный к эпсилон-позиции остатка лизина в одной из аминокислотных позиций 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 или 30; и где указанное производное глюкагона является С-концевым амидом или его фармацевтически приемлемой солью или его пролекарством.
3. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где
Х2 представляет собой Aib, Acb или Acpr;
Х3 представляет собой Gln или His;
Х10 представляет собой Leu;
Х12 представляет собой Lys или Arg;
Х15 представляет собой Asp или Glu;
Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib или Lys;
X17 представляет собой Arg или Lys;
X18 представляет собой Arg или Ala;
X20 представляет собой Gln, Arg, Glu или Lys;
X21 представляет собой Asp, Glu или Lys;
X24 представляет собой Gln, Ala, Arg или Lys;
X27 представляет собой Met, Leu или Val;
X28 представляет собой Asn, Ser или Lys;
X29 представляет собой Thr, Gly или Lys; и
X30 представляет собой Lys или Х30 отсутствует.
4. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где заместитель содержит липофильную группировку и три или более чем три отрицательно заряженные группировки, где одна из указанных отрицательно заряженных группировок расположена дистально относительно липофильной группировки, и где указанный заместитель присоединен к эпсилон-позиции Lys в одной из следующих аминокислотных позиций указанного производного глюкагона: 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30.
5. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где
Х2 представляет собой Aib, Acb или Асрг;
Х3 представляет собой Gln или His;
Х10 представляет собой Leu;
Х12 представляет собой Lys или Arg;
X15 представляет собой Asp или Glu;
X16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu или Lys;
X17 представляет собой Arg или Lys;
X18 представляет собой Arg или Ala;
X20 представляет собой Gln, Arg, Glu или Lys;
Х21 представляет собой Asp, Glu или Lys;
Х24 представляет собой Gln, Ala, Arg или Lys;
Х27 представляет собой Met, Leu или Val;
Х28 представляет собой Asn, Ser или Lys;
Х29 представляет собой Thr, Gly или Lys; и
Х30 представляет собой Lys или Х30 отсутствует.
6. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х2 представляет собой Aib, Acb или Acpr.
7. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х2 представляет собой Aib.
8. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х2 представляет собой Acb.
9. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х2 представляет собой Acpr.
10. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х3 представляет собой Gln или His.
11. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х3 представляет собой Gln.
12. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х3 представляет собой His.
13. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х10 представляет собой Leu, Ile или Val.
14. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х10 представляет собой Leu.
15. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х10 представляет собой Ile.
16. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х10 представляет собой Val.
17. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х12 представляет собой Lys или Arg.
18. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х12 представляет собой Lys.
19. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х12 представляет собой Arg.
20. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х15 представляет собой Asp или Glu.
21. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х15 представляет собой Asp.
22. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х15 представляет собой Glu.
23. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib, Ile, Val или Lys.
24. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib или Lys.
25. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu или Lys.
26. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х16 представляет собой Ala, Leu, Thr, Glu или Lys.
27. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х16 представляет собой Ser.
28. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х16 представляет собой Ala.
29. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х16 представляет собой Leu.
30. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х16 представляет собой Thr.
31. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х16 представляет собой Glu.
32. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где X16 представляет собой Lys.
33. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х17 представляет собой Arg или Lys.
34. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х17 представляет собой Arg.
35. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х17 представляет собой Lys.
36. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х18 представляет собой Arg или Ala.
37. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х18 представляет собой Arg.
38. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х18 представляет собой Ala.
39. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х20 представляет собой Gln, Arg, Glu, Aib или Lys.
40. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х20 представляет собой Gln, Arg, Glu или Lys.
41. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х20 представляет собой Gln.
42. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х20 представляет собой Arg.
43. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х20 представляет собой Glu.
44. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х20 представляет собой Lys.
45. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х21 представляет собой Asp, Glu или Lys.
46. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х21 представляет собой Glu или Lys.
47. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х21 представляет собой Asp.
48. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х21 представляет собой Glu.
49. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х21 представляет собой Lys.
50. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х24 представляет собой Gln, Ala, Arg, Glu, Aib или Lys.
51. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х24 представляет собой Gln, Ala, Arg или Lys.
52. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х24 представляет собой Gln.
53. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х24 представляет собой Ala.
54. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х24 представляет собой Arg.
55. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х24 представляет собой Lys.
56. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х27 представляет собой Met, Leu или Val.
57. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х27 представляет собой Leu или Val.
58. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х27 представляет собой Met.
59. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х27 представляет собой Leu.
60. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х27 представляет собой Val.
61. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х28 представляет собой Asn, Ser, Thr, Gln, Ala, Gly, Glu или Lys.
62. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х28 представляет собой Asn, Ser или Lys.
63. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х28 представляет собой Asn.
64. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х28 представляет собой Ser.
65. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х28 представляет собой Lys.
66. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х29 представляет собой Thr, Gly, Ser, Gln, Ala, Glu или Lys.
67. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х29 представляет собой Thr, Gly или Lys.
68. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х29 представляет собой Gly или Lys.
69. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х29 представляет собой Thr.
70. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х29 представляет собой Gly.
71. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х29 представляет собой Lys.
72. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х30 представляет собой Lys или Х30 отсутствует.
73. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х30 представляет собой Lys.
74. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Х30 отсутствует.
75. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где:
Х2 представляет собой Aib;
Х20 представляет собой Arg; и
Х21 представляет собой Glu.
76. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, содержащее аминокислотную последовательность с любой одной из следующих замен:
[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28];
[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28];
[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28];
[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29];
[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28];
[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27];
[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27];
[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29];
[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29];
[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29];
[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29];
[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27];
[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27];
[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27];
[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29];
[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27];
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28];
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28];
[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20IGlu21,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28];
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29];
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]; и
[Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28].
77. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, содержащее аминокислотную последовательность с любой одной из следующих аминокислотных замен:
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; и
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28].
78. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, содержащее аминокислотную последовательность с любой одной из следующих аминокислотных замен:
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; и
[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28].
79. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, содержащее аминокислотную последовательность со следующими аминокислотными заменами:
[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28].
80. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, содержащее аминокислотную последовательность со следующими аминокислотными заменами:
[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28].
81. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в одной или более чем одной из позиций 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30.
82. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в одной, двух или трех из позиций 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30.
83. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в одной или двух из позиций 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30.
84. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в двух из позиций 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30; в частности, в позициях 12 и 28.
85. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в позиции 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 или 30.
86. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в позиции 16, 21, 24, 28, 29 или 30.
87. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в позиции 16, 21, 24, 28, 29 или 30.
88. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в позиции 16, 24, 28, 29 или 30.
89. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в позиции 24, 28, 29 или 30.
90. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в позиции 28, 29 и 30.
91. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в позиции 28.
92. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где заместитель, содержащий липофильную группировку и три или более отрицательно заряженных группировки, представляет собой заместитель формулы II:
Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-
где:
Z1 представляет собой структуру формулы IIa;
где n составляет от 6 до 20; а символ * представляет собой точку присоединения к азоту соседней связывающей группы; и
Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- представляет собой связывающую группу, где каждый из Z2-Z10 отдельно представлен любым из следующих аминокислотных остатков: Glu, γGlu, Gly, Ser, Ala, Thr или Ado; или один или более чем один из остатков Z2-Z10 отсутствует; тем не менее, подразумевается, что по меньшей мере два из остатков Z2-Z10 присутствуют; и
где Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10- вместе содержат по меньшей мере три отрицательных заряда; и
где указанный заместитель присоединен к эпсилон-позиции остатка Lys согласно формуле I.
93. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где Z1 формулы II представляет собой структуру согласно формуле IIa:
где n представляет собой целое число в диапазоне от 6 до 20;
символ * представляет собой точку присоединения к азоту соседней группы; и
где Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10 отдельно представлены следующими аминокислотами: Glu, γGlu, Gly, Ser, Ala, Thr и Ado; или один или более чем один из Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10 могут отсутствовать; тем не менее, подразумевается, что по меньшей мере два из остатков Z2-Z10 присутствуют;
где Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10 вместе содержат по меньшей мере три отрицательных заряда; и
где указанный заместитель присоединен к эпсилон-позиции остатка Lys согласно формуле I, см. выше.
94. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где n в Z1 формулы IIa составляет 14, 16 или 18.
95. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где n в Z1 формулы IIa составляет 14.
96. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где n в Z1 формулы IIa составляет 16.
97. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где n в Z1 формулы IIa составляет 18.
98. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где указанный заместитель представляет собой структуру в соответствии с любой из следующих девяти формул (Соед. А - Соед. I), где символ * показывает точку присоединения к атому азота в эпсилон-позиции остатка Lys формулы I:
99. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где указанный заместитель представляет собой структуру в соответствии со следующей формулой (Соед. J), где символ * показывает точку присоединения к атому азота в эпсилон-позиции остатка Lys формулы I:
100. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где указанный заместитель представляет собой структуру согласно любой из формул Соед. А - Соед. I или Соед. J, описанных выше, где символ * показывает точку присоединения к атому азота в эпсилон-позиции остатка Lys согласно формуле I.
101. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где указанный заместитель представляет собой структуру согласно формуле Соед. В, Соед. С или Соед. Н или согласно формуле Соед. J, описанной выше, где символ * показывает точку присоединения к атому азота в эпсилон-позиции остатка Lys согласно формуле I.
102. Производное глюкагона изобретения, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]-глюкагона амид;
Nε21-(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]-глюкагона амид;
Nε24-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид;
Nα-([Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]-глюкагонил)-Nε[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]Lys амид;
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид;
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид;
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]-глюкагона амид;
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Aib6,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε284S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил3-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17_карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]-глюкагона амид;
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид;
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид; и
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид.
103. Производное глюкагона данного изобретения, где указанное производное глюкагона выбрано из группы, состоящей из:
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28]-глюкагона амида;
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]-глюкагона амида;
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Val10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-глюкагона амида; и
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]-глюкагона амида.
104. Производное глюкагона данного изобретения, где указанное производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид.
Другими воплощениями данного изобретения являются следующие:
105. Производное глюкагона формулы I, описанное выше, где указанное производное глюкагона представляет собой совместный агонист рецептора GLP-1 и глюкагона.
106. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанный заместитель нековалентно связывается с альбумином.
107. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанный заместитель отрицательно заряжен при физиологическом рН.
108. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является DPPIV-защищенным соединением.
109. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является DPPIV-стабилизированным.
110. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона.
111. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона с ЕС50 менее 10 нМ.
112. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона с ЕС50 менее 1 нМ.
113. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона с ЕС50 менее 100 пМ.
114. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона с ЕС50 менее 10 пМ.
115. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1.
116. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 100 пМ.
117. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 50 пМ.
118. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ.
119. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 100 пМ и ЕС50 менее 1 нМ на рецепторе глюкагона.
120. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 50 пМ и ЕС50 менее 1 нМ на рецепторе глюкагона.
121. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ и ЕС50 менее 1 нМ на рецепторе глюкагона.
122. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 50 пМ и ЕС50 менее 100 пМ на рецепторе глюкагона.
123. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ и ЕС50 менее 100 пМ на рецепторе глюкагона.
124. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ и ЕС50 менее 50 пМ на рецепторе глюкагона.
125. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 1 пМ и ЕС50 менее 50 пМ на рецепторе глюкагона.
126. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ и ЕС50 менее 10 пМ на рецепторе глюкагона.
127. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является совместным агонистом рецепторов GLP-1/глюкагона с ЕС50 на рецепторе GLP-1, которая меньше ЕС50 на рецепторе глюкагона.
128. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является совместным агонистом рецепторов GLP-1/глюкагона с ЕС50 на рецепторе GLP-1 (например, в пМ), которая больше, чем ЕС50 на рецепторе глюкагона (например, в пМ).
Другие воплощения данного изобретения относятся к комбинациям:
129. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений в комбинации с соединением GLP-1 или с инсулиновым соединением.
130. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений в комбинации с соединением GLP-1.
131. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений в комбинации с инсулиновым соединением.
132. Производное глюкагона по любому из воплощений с 123 по 125, где соединение GLP-1 выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
N-эпсилон26-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоНis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
и их фармацевтически приемлемых солей, амидов, алкилов и сложных эфиров.
133. Производное глюкагона по любому из воплощений с 129 по 132, где инсулиновое соединение представляет собой:
N-эпсилон-В29-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутирил]desB30 человеческий инсулин
Другие воплощения данного изобретения относятся к фармацевтическим композициям:
134. Фармацевтическая композиция, содержащая производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128 и, возможно, один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
135. Фармацевтическая композиция согласно воплощению 134, также содержащая одно или более чем одно дополнительное терапевтически активное соединение или вещество.
136. Фармацевтическая композиция согласно воплощению 135, где указанное дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой соединение GLP-1 или инсулиновое соединение.
137. Фармацевтическая композиция согласно воплощению 136, где указанное дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой соединение GLP-1.
138. Фармацевтическая композиция согласно воплощению 136 или 137, где указанное дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой инсулиновое соединение.
139. Фармацевтическая композиция по любому из воплощений с 136 по 138, где соединение GLP-1 выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
N-эпсилон26-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоНis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
и их фармацевтически приемлемых солей, амидов, алкилов и сложных эфиров.
140. Фармацевтическая композиция по любому из воплощений с 130 по 133, где инсулиновое соединение представляет собой:
N-эпсилон-В29-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутирил]desB30 человеческий инсулин
141. Фармацевтическая композиция по любому из воплощений с 128 по 134, в единичной дозированной форме содержащая от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, например, от примерно 0,5 мг до примерно 200 мг производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128.
142. Фармацевтическая композиция по любому из воплощений с 126 по 138, которая подходит для парентерального введения.
143. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении.
Другими воплощениями Данного изобретения являются следующие:
144. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении или профилактике гипергликемии, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 1 типа и ожирения.
145. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в задержке или профилактике прогрессирования заболевания в сахарный диабет 2 типа.
146. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении ожирения или избыточного веса.
147. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в уменьшении потребления пищи.
148. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в увеличении расхода энергии.
149. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в уменьшении массы тела.
150. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в задержке прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) в сахарный диабет 2 типа.
151. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в задержке прогрессирования сахарного диабета 2 типа в инсулинзависимый диабет.
152. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в регуляции аппетита.
153. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в вызывании чувства насыщения.
154. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в профилактике повторного набора веса после успешного его снижения.
155. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении заболевания или состояния, связанного с избыточным весом или ожирением.
156. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении булимии.
157. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении переедания.
158. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении атеросклероза.
159. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении гипертензии.
160. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении сахарного диабета 2 типа.
161. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении нарушенной толерантности к глюкозе.
162. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении дислипидемии.
163. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении болезни коронарных сосудов сердца.
164. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении печеночного стеатоза.
Другие воплощения данного изобретения относятся к следующим способам:
165. Способ лечения или профилактики гипогликемии, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 1 типа и ожирения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
166. Способ задержки или профилактики прогрессирования заболевания в сахарный диабет 2 типа, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
167. Способ лечения ожирения или профилактики избыточного веса, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
168. Способ уменьшения потребления пищи, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
169. Способ применения для увеличения расхода энергии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
170. Способ применения для уменьшения массы тела, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
171. Способ применения для задержки прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) в сахарный диабет 2 типа, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
172. Способ применения для задержки прогрессирования сахарного диабета 2 типа в инсулинзависимый диабет, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
173. Способ применения для регуляции аппетита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
174. Способ применения для вызывании чувства насыщения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
175. Способ применения для профилактики повторного набора веса после успешного его снижения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
176. Способ применения для лечения заболевания или состояния, связанного с избыточным весом или ожирением, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
177. Способ применения для лечения булимии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
178. Способ применения для лечения переедания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
179. Способ применения для лечения атеросклероза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
180. Способ применения для лечения гипертензии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
181. Способ применения для лечения сахарного диабета 2 типа, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
182. Способ применения для лечения нарушенной толерантности к глюкозе, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
183. Способ применения для лечения дислипидемии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
184. Способ применения для лечения болезни коронарных сосудов сердца, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
185. Способ применения для лечения печеночного стеатоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
Другие воплощения данного изобретения относятся к следующим применениям:
186. Применение производного глюкагона согласно любому из воплощений с 1 по 128 для изготовления лекарственного средства.
187. Применение производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 128 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики гипергликемии, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 1 типа и ожирения.
188. Применение производного глюкагона согласно любому из воплощений с 1 по 128 для изготовления лекарственного средства для задержки или профилактики прогрессирования заболевания в сахарный диабет 2 типа, для лечения ожирения или профилактики избыточного веса, для уменьшения потребления пищи, повышения расхода энергии, уменьшения массы тела, задержки прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) в сахарный диабет 2 типа; задержки прогрессирования сахарного диабета 2 типа в инсулинзависимый диабет; для регуляции аппетита; для вызывания чувства насыщения; для профилактики повторного повышения веса после его успешного снижения; для лечения заболевания или состояния, связанного с избыточным весом или ожирением; для лечения булимии; для лечения переедания; для лечения атеросклероза, гипертензии, сахарного диабета 2 типа, IGT, дислипидемии, болезни коронарных сосудов сердца, печеночного стеатоза, для лечения отравления бета-блокаторами, применение для подавления подвижности желудочно-кишечного тракта, используемого в связи с исследованиями желудочно-кишечного тракта с помощью таких методик как рентген, КТ и ЯМР-сканирование.
Другими воплощениями данного изобретения являются следующие:
189. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет более чем 70% восстановление в анализе образования фибрилл с ThT.
190. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет более чем 90% восстановление в анализе образования фибрилл с ThT.
191. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет примерно 100% восстановление в анализе образования фибрилл с ThT.
192. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет время задержки более 7 ч в анализе образования фибрилл с ThT.
193. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет время задержки более 20 ч в анализе образования фибрилл с ThT.
194. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет время задержки 45 ч или более в анализе образования фибрилл с ThT.
195. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанный анализ образования фибрилл с ThT описан в примере 76 в данном документе.
196. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 14% деградации в анализе химической стабильности.
197. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 13% деградации в анализе химической стабильности.
198. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 12% деградации в анализе химической стабильности.
199. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 10% деградации в анализе химической стабильности.
200. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 9% деградации в анализе химической стабильности.
201. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 7% деградации в анализе химической стабильности.
202. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 5% деградации в анализе химической стабильности.
203. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 3% деградации в анализе химической стабильности.
204. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 2% деградации в анализе химической стабильности.
205. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанный анализ химической стабильности описан в примере 79 в данном документе.
206. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является селективным как для рецептора глюкагона, так и для рецептора GLP-1.
207. Производное глюкагона, описанное в любом из предыдущих воплощений, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в медицине.
208. Производное глюкагона согласно воплощению 207, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для i) лечения ожирения, профилактики избыточного веса и/или уменьшения массы тела, и/или для ii) лечения или профилактики гипергликемии, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе и/или сахарного диабета 1 типа.
Другие воплощения данного изобретения
Изобретение также может быть описано следующими неограничивающими воплощениями:
1. Производное глюкагона, содержащее (формула I) (SEQ ID NO 2 и SEQ ID NO 3):
X2 is Aib, Acb или Acpr,
X3 is Gln или His,
X10 is Leu, Ile или Val,
X12 is Lys или Arg,
X15 is Asp или Glu
X16 is Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib, Ile, Val или Lys,
X17 is Arg или Lys,
X18 is Arg, Ala или Lys,
X20 is Gln, Arg, Glu, Aib или Lys,
X21 is Asp, Glu или Lys,
X24 is Gln, Ala, Arg, Glu, Aib или Lys,
X27 is Met, Leu или Val,
X28 is Asn, Ser, Thr, Gln, Ala, Gly, Glu или Lys,
X29 is Thr, Gly, Ser, Gln, Ala, Glu или Lys,
X30 отсутствует или представляет собой Lys,
и заместитель, содержащий липофильную группировку и три или более трех отрицательно заряженных группировок, где одна из указанных отрицательно заряженных группировок расположена дистально относительно липофильной группировки, и где указанный заместитель присоединен к эпсилон-позиции Lys в одной из следующих аминокислотных позиций указанного производного глюкагона: 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30, где указанное производное глюкагона является С-концевым амидом или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством.
2. Производное глюкагона согласно воплощению 1, где указанное производное глюкагона представляет собой совместный агонист рецептора GLP-1 и глюкагона.
3. Производное глюкагона согласно воплощению 2, где Х2 представляет собой Aib.
4. Производное глюкагона согласно воплощению 2, где Х2 представляет собой Acb.
5. Производное глюкагона согласно воплощению 2, где Х2 представляет собой Acpr.
6. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х3 представляет собой Gln.
7. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х3 представляет собой His.
8. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х10 представляет собой Leu.
9. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х10 представляет собой Ile.
10. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х10 представляет собой Val.
11. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х12 представляет собой Lys.
12. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где X12 представляет собой Arg.
13. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х15 представляет собой Asp.
14. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х15 представляет собой Glu.
15. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu или Lys.
16. Производное глюкагона согласно воплощению 15, где Х16 представляет собой Ser.
17. Производное глюкагона согласно воплощению 15, где Х16 представляет собой Ala, Leu, Thr, Glu или Lys.
18. Производное глюкагона согласно воплощению 15, где Х16 представляет собой Ala.
19. Производное глюкагона согласно воплощению 15, где Х16 представляет собой Leu.
20. Производное глюкагона согласно воплощению 15, где Х16 представляет собой Thr.
21. Производное глюкагона согласно воплощению 15, где Х16 представляет собой Glu.
22. Производное глюкагона согласно воплощению 15, где X16 представляет собой Lys.
23. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х17 представляет собой Arg.
24. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х17 представляет собой Lys.
25. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х18 представляет собой Arg или Ala.
26. Производное глюкагона согласно воплощению 25, где Х18 представляет собой Arg.
27. Производное глюкагона согласно воплощению 25, где Х18 представляет собой Ala.
28. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х20 представляет собой Gln, Arg, Glu или Lys.
29. Производное глюкагона согласно воплощению 28, где Х20 представляет собой Gln.
30. Производное глюкагона согласно воплощению 28, где Х20 представляет собой Arg.
31. Производное глюкагона согласно воплощению 28, где Х20 представляет собой Glu.
32. Производное глюкагона согласно воплощению 28, где Х20 представляет собой Lys.
33. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х21 представляет собой Asp.
34. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х21 представляет собой Glu или Lys.
35. Производное глюкагона согласно воплощению 34, где Х21 представляет собой Glu.
36. Производное глюкагона согласно воплощению 34, где Х21 представляет собой Lys.
37. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х24 представляет собой Gln, Ala, Arg или Lys.
38. Производное глюкагона согласно воплощению 37, где Х24 представляет собой Gln.
39. Производное глюкагона согласно воплощению 37, где Х24 представляет собой Ala.
40. Производное глюкагона согласно воплощению 37, где Х24 представляет собой Arg.
41. Производное глюкагона согласно воплощению 37, где Х24 представляет собой Lys.
42. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х27 представляет собой Met, Leu или Val.
43. Производное глюкагона согласно воплощению 42, где Х27 представляет собой Met.
44. Производное глюкагона согласно воплощению 42, где Х27 представляет собой Leu.
45. Производное глюкагона согласно воплощению 42, где Х27 представляет собой Val.
46. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х28 представляет собой Asn, Ser или Lys.
47. Производное глюкагона согласно воплощению 46, где Х28 представляет собой Asn.
48. Производное глюкагона согласно воплощению 46, где Х28 представляет собой Ser.
49. Производное глюкагона согласно воплощению 46, где Х28 представляет собой Lys.
50. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х29 представляет собой Thr, Gly или Lys.
51. Производное глюкагона согласно воплощению 50, где Х29 представляет собой Gly или Lys.
52. Производное глюкагона согласно воплощению 50, где Х29 представляет собой Thr.
53. Производное глюкагона согласно воплощению 50, где Х29 представляет собой Gly.
54. Производное глюкагона согласно воплощению 50, где Х29 представляет собой Lys.
55. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х30 отсутствует.
56. Производное глюкагона по любому из воплощений 1-54, где Х30 представляет собой Lys.
57. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где Х2 представляет собой Aib, Х20 представляет собой Arg, а Х21 представляет собой Glu.
58. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где аминокислотные замены представляют собой:
(i) 2Acb, 10L, 12R, 16L, 20R, 27L, 28K;
(ii) 2Acb, 10L, 15Е, 16Е, 20R, 27L 28K;
(iii) 2Acb, 10L, 15E, 17K, 20R, 21E, 27L, 28K;
(iv) 2Acb, 10L, 15E, 20R, 21E, 27L, 28K;
(v) 2Acb, 10L, 16L, 17K, 20R, 21E, 27L, 28K;
(vi) 2Acb, 10L, 16L, 20R, 21E, 27L, 28K;
(vii) 2Acb, 10L, 16L, 20R, 27L, 28K;
(viii) 2Acb, 3H, 10L, 15E, 27L, 28K;
(ix) 2Acpr, 10L, 15E, 20R, 21E, 27L, 28K;
(x) 2Aib, 10L, 15E, 17K, 18A, 20R, 21E, 27L, 28K;
(xi) 2Aib, 10L, 15E, 17K, 20R, 21E, 27L, 28K;
(xii) 2Aib, 10L, 15E, 20R, 21E, 27L, 28K;
(xiii) 2Aib, 10L, 16A, 20R, 21E, 27L, 28K;
(xiv) 2Aib, 10L, 16E, 20K, 27L, 28S, 29K;
(xv) 2Aib, 10L, 16K, 17K, 18A, 20R, 21E, 24A, 27L;
(xvi) 2Aib, 10L, 16K, 17K, 21E, 27L;
(xvii) 2Aib, 10L, 16K, 18A, 20R, 21E, 24A, 27L;
(xviii) 2Aib, 10L, 16K, 20E, 27L, 28S, 29K;
(xix) 2Aib, 10L, 16K, 20R, 21E, 24A, 27L;
(xx) 2Aib, 10L, 16K, 20R, 21E, 27L;
(xxi) 2Aib, 10L, 16K, 20R, 27L, 28S;
(xxii) 2Aib, 10L, 16K, 21E, 27L;
(xxiii) 2Aib, 10L, 16K, 21E, 27V, 28K, 29G;
(xxiv) 2Aib, 10L, 16L, 17K, 20R, 21E, 27L, 28K;
(xxv) 2Aib, 10L, 16L, 20R, 21E, 27L, 29K;
(xxvi) 2Aib, 10L, 16T, 20K, 27L, 28S, 29K;
(xxvii) 2Aib, 10L, 16T, 24R, 27L, 28S, 29K;
(xxviii) 2Aib, 10L, 17K, 18A, 21E, 27L, 29K;
(xxix) 2Aib, 10L, 18A, 20R, 21E, 27L, 29K;
(xxx) 2Aib, 10L, 20R, 21E, 23I, 27L, 29K;
(xxxi) 2Aib, 10L, 20R, 21E, 27L, 29K;
(xxxii) 2Aib, 10L, 20R, 21K, 27L, 28S;
(xxxiii) 2Aib, 10L, 20R, 24K, 27L, 28S;
(xxxiv) 2Aib, 10L, 20R, 27L, 28K;
(xxxv) 2Aib, 10L, 20R, 27L, 28S, 29K;
(xxxvi) 2Aib, 10L, 20R, 27L, 28S, 30K;
(xxxvii) 2Aib, 3H, 10L, 15E, 16K, 20R, 21E, 24A, 27L, 28S;
(xxxviii) 2Aib, 3H, 10L, 15E, 17K, 20R, 21E, 27L, 28K;
(xxxix) 2Aib, 3H, 10L, 15E, 20R, 21E, 24A, 27L, 28K;
(xl) 2Aib, 3H, 10L, 15E, 20R, 21E, 27L, 28K или
(xli) 2Aib, 3H, 10L, 15E, 20R, 27L, 28K.
59. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанный заместитель имеет формулу II:
где
Z1 представляет собой структуру согласно формуле IIa;
где n в формуле IIa составляет от 6 до 20,
символ * в формуле представляет собой точку присоединения к азоту соседней группы, и где Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10 отдельно представлены следующими аминокислотами:
Glu, γGlu, Gly, Ser, Ala, Thr, Ado или отсутствуют,
где по меньшей мере два из остатков Z2-Z10 присутствуют,
где указанный заместитель присоединен к эпсилон-позиции Lys формулы I, и где Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10 вместе содержат по меньшей мере три отрицательных заряда.
60. Производное глюкагона согласно воплощению 59, где n в Z1 формулы II составляет 14, 16 или 18.
61. Производное глюкагона согласно воплощению 59, где n в Z1 формулы II составляет 14.
62. Производное глюкагона согласно воплощению 59, где n в Z1 формулы II составляет 16.
63. Производное глюкагона согласно воплощению 59, где n в Z1 формулы II составляет 18.
64. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанный заместитель представляет собой структуру согласно одной из формул, и где символ * показывает точку присоединения к азоту в эпсилон-позиции Lys формулы I:
65. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанный заместитель нековалентно связывается с альбумином.
66. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанный заместитель отрицательно заряжен при физиологическом рН.
67. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, выбранное из группы, состоящей из: Соед. 1; Соед. 2; Соед. 3; Соед. 4; Соед. 5; Соед. 6; Соед. 7; Соед. 8; Соед. 9; Соед. 10; Соед. 11; Соед. 12; Соед. 13; Соед. 14; Соед. 15; Соед. 16; Соед. 17; Соед. 18; Соед. 19; Соед. 20; Соед. 21; Соед. 22; Соед. 23; Соед. 24; Соед. 25; Соед. 26; Соед. 27; Соед. 28; Соед. 29; Соед. 30; Соед. 31; Соед. 32; Соед. 33; Соед. 34; Соед. 35; Соед. 36; Соед. 37; Соед. 38; Соед. 39; Соед. 40; Соед. 41; Соед. 42; Соед. 43; Соед. 44; Соед. 45; Соед. 46; Соед. 47; Соед. 48; Соед. 49 и Соед. 50.
Другими воплощениями данного изобретения являются следующие:
68. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона представляет собой DPP-IV-защищенное соединение.
69. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является DPP-IV-стабилизированным.
70. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона.
71. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона с ЕС50 менее 10 нМ.
72. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона с ЕС50 менее 1 нМ.
73. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона с ЕС50 менее 100 пМ.
74. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора глюкагона с ЕС50 менее 10 пМ.
75. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1.
76. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 100 пМ.
77. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 50 пМ.
78. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ.
79. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 100 пМ и ЕС50 менее 1 нМ на рецепторе глюкагона.
80. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 50 пМ и ЕС50 менее 1 нМ на рецепторе глюкагона.
81. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ и ЕС50 менее 1 нМ на рецепторе глюкагона.
82. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 50 пМ и ЕС50 менее 100 пМ на рецепторе глюкагона.
83. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ и ЕС50 менее 100 пМ на рецепторе глюкагона.
84. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ и ЕС50 менее 50 пМ на рецепторе глюкагона.
85. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является агонистом рецептора GLP-1 с ЕС50 менее 10 пМ и ЕС50 менее 10 пМ на рецепторе глюкагона.
86. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является совместным агонистом рецепторов GLP-1/глюкагона с ЕС50 на рецепторе GLP-1, которая меньше, чем ЕС50 на рецепторе глюкагона.
Другие воплощения данного изобретения относятся к комбинациям:
87. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений в комбинации с соединением GLP-1 или с инсулиновым соединением.
88. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений в комбинации с соединением GLP-1.
89. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений в комбинации с инсулиновым соединением.
90. Производное глюкагона согласно воплощению 88, где соединение GLP-1 выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
Nε26-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)[Arg34]GLP-1-(7-37):
Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоНis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37):
Nε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
Nε37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
и их фармацевтически приемлемых солей, амидов, алкилов или сложных эфиров.
91. Производное глюкагона согласно воплощению 89, где инсулиновое соединение представляет собой: N-эпсилон-В29-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутирил]desB30 человеческий инсулин
Другие воплощения данного изобретения связаны с фармацевтическими композициями:
92. Фармацевтическая композиция, содержащая производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91.
93. Фармацевтическая композиция согласно воплощению 92, также содержащая одно или более чем одно дополнительное терапевтически активное соединение или вещество.
94. Фармацевтическая композиция согласно воплощению 93, где указанное дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой соединение GLP-1 или инсулиновое соединение.
95. Фармацевтическая композиция согласно воплощению 94, где указанное дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой соединение GLP-1.
96. Фармацевтическая композиция согласно воплощению 94, где указанное дополнительное терапевтически активное соединение представляет собой инсулиновое соединение.
97. Фармацевтическая композиция согласно воплощению 95, где соединение GLP-1 выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
N-эпсилон26-((S)-4-карбокси-4-гексадеканоиламино-бутирил)[Arg34]GLP-1-(7-37):
N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-({транс-4-[(19-карбоксинонадеканоиламино)метил]циклогексанкарбонил}амино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][дезаминоНis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys3]GLP-1-(7-37):
N-эпсилон26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутириламино]этокси}этокси)ацетиламино]этокси}этокси)ацетил][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37):
N-эпсилон37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-бутириламино]-этокси}-этокси)-ацетиламино]-этокси}-этокси)-ацетил][Aib8,22,35,Lys37]GLP-1-(7-37):
и их фармацевтически приемлемых солей, амидов, алкилов и сложных эфиров.
98. Фармацевтическая композиция согласно воплощению 96, где инсулиновое соединение представляет собой: N-эпсилон-В29-[(S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутирил]desB30 человеческий инсулин
99. Фармацевтическая композиция по любому из воплощений 92-98, в единичной дозированной форме содержащая от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг, от примерно 0,5 мг до примерно 5 мг, например, от примерно 0,5 мг до примерно 200 мг производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91.
100. Фармацевтическая композиция по любому из воплощений с 92 по 99, которая подходит для парентерального введения.
101. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91 для применения в лечении.
Другими воплощениями данного изобретения являются следующие:
102. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении или профилактике гипергликемии, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 1 типа и ожирения.
103. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в задержке или профилактике прогрессирования заболевания в сахарный диабет 2 типа.
104. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении ожирения или профилактике избыточного веса.
105. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в уменьшении потребления пищи.
106. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в увеличении расхода энергии.
107. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в уменьшении массы тела.
108. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в задержке прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) в сахарный диабет 2 типа.
109. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в задержке прогрессирования сахарного диабета 2 типа в инсулинзависимый диабет.
110. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в регуляции аппетита.
111. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в вызывании чувства насыщения.
112. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в профилактике повторного набора веса после успешного его снижения.
113. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении заболевания или состояния, связанного с избыточным весом или ожирением.
114. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении булимии.
115. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении переедания.
116. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении атеросклероза.
117. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении гипертензии.
118. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении сахарного диабета 2 типа.
119. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении нарушенной толерантности к глюкозе.
120. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении дислипидемии.
121. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении болезни коронарных сосудов сердца.
122. Производное глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением, для применения в лечении печеночного стеатоза.
Другие воплощения данного изобретения относятся к следующим способам:
123. Способ лечения или профилактики гипогликемии, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 1 типа и ожирения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
124. Способ задержки или профилактики прогрессирования заболевания в сахарный диабет 2 типа, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
125. Способ лечения ожирения или профилактики избыточного веса, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
126. Способ уменьшения потребления пищи, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
127. Способ применения для увеличения расхода энергии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
128. Способ применения для уменьшения массы тела, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
129. Способ применения для задержки прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) в сахарный диабет 2 типа, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
130. Способ применения для задержки прогрессирования сахарного диабета 2 типа в инсулинзависимый диабет, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
131. Способ применения для регуляции аппетита, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
132. Способ применения для вызывания чувства насыщения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
133. Способ применения для профилактики повторного набора веса после успешного его снижения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
134. Способ применения для лечения заболевания или состояния, связанного с избыточным весом или ожирением, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
135. Способ применения для лечения булимии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
136. Способ применения для лечения переедания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
137. Способ применения для лечения атеросклероза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
138. Способ применения для лечения гипертензии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
139. Способ применения для лечения сахарного диабета 2 типа, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
140. Способ применения для лечения нарушенной толерантности к глюкозе, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
141. Способ применения для лечения дислипидемии, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
142. Способ применения для лечения болезни коронарных сосудов сердца, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
143. Способ применения для лечения печеночного стеатоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного глюкагона по любому из воплощений с 1 по 91, возможно, в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтически активным соединением.
Другие воплощения данного изобретения относятся к следующим применениям:
144. Применение производного глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений с 1 по 91 для изготовления лекарства.
145. Применение производного глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений с 1 по 91 для изготовления лекарства для лечения или профилактики гипергликемии, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе, сахарного диабета 1 типа и ожирения.
146. Применение производного глюкагона согласно любому из воплощений с 1 по 91 для изготовления лекарственного средства для задержки или профилактики прогрессирования заболевания в сахарный диабет 2 типа, для лечения ожирения или профилактики избыточного веса, для уменьшения потребления пищи, повышения расхода энергии, уменьшения массы тела, задержки прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) в сахарный диабет 2 типа; для задержки прогрессирования сахарного диабета 2 типа в инсулинзависимый диабет; для регуляции аппетита; вызывания чувства насыщения; профилактики повторного повышения веса после его успешного снижения; лечения заболевания или состояния, связанного с избыточным весом или ожирением; для лечения булимии; для лечения переедания; для лечения атеросклероза, гипертензии, сахарного диабета 2 типа, IGT, дислипидемии, болезни коронарных сосудов сердца, печеночного стеатоза, для лечения отравления бета-блокаторами, применение для подавления подвижности желудочно-кишечного тракта, используемого в связи с исследованиями желудочно-кишечного тракта с помощью таких методик как рентген, КТ и ЯМР-сканирование.
Другими воплощениями данного изобретения являются следующие:
147. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет более чем 70% восстановление в анализе образования фибрилл с ThT.
148. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет более чем 90% восстановление в анализе образования фибрилл с ThT.
149. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет примерно 100% восстановление в анализе образования фибрилл с ThT.
150. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет время задержки более 7 ч в анализе образования фибрилл с ThT.
151. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет время задержки более 20 ч в анализе образования фибрилл с ThT.
152. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет время задержки 45 ч или более в анализе образования фибрилл с ThT.
153. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 14% деградации в анализе химической стабильности.
154. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 13% деградации в анализе химической стабильности.
155. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 12% деградации в анализе химической стабильности.
156. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 10% деградации в анализе химической стабильности.
157. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 9% деградации в анализе химической стабильности.
158. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 7% деградации в анализе химической стабильности.
159. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 5% деградации в анализе химической стабильности.
160. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 3% деградации в анализе химической стабильности.
161. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона имеет менее 2% деградации в анализе химической стабильности.
162. Производное глюкагона согласно любому из предыдущих воплощений, где указанное производное глюкагона является селективными как в отношении рецептора глюкагона, так и в отношении рецептора GLP-1.
Примеры
Изобретение также проиллюстрировано следующими примерами, которые ни в каком случае не должны пониматься как ограничивающие объем данного изобретения, изложенный в формуле изобретения.
Список сокращений
ВОС: трет-бутилоксикарбонил
DCM: дихлорметан
DIC: диизопропилкарбодиимид
Fmoc: 9-фторенилметилоксикарбонил
HOAt: 1-гидрокси-7-азабензотриазол
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
LCMS: жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
MeCN: ацетонитрил
Mtt: 4-метилтритил
NMP: N-метилпирролидон
Oxyma Pure: циано-[гидроксиамино]-уксусной кислоты этиловый эфир
RP: обращенная фаза
RP-ВЭЖХ: обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография
RT: комнатная температура
Rt: время удерживания
SPPS: твердофазный синтез пептидов
TFA: трифторуксусная кислота
TIPS: триизопропилсилан
СВЭЖХ: ультра высокоэффективная жидкостная хроматография
Общие способы
Этот раздел относится к способам твердофазного синтеза пептида (способам SPPS, включая способы снятия защиты аминокислот, способы отщепления пептида от смолы, а также его очистки), а также к способам обнаружения и характеризации полученного пептида (способы LCMS и СВЭЖХ).
Соединения в примерах 1-73 в данном документе получены, очищены и проанализированы в соответствии с процедурами, описанными ниже.
Общие способы SPPS
Используемыми Fmoc-защищенными производными аминокислот были стандартные рекомендованные: Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(BOC)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH и Fmoc-Lys(Mtt)-OH, например, от Anaspec, Bachem, Iris Biotech или NovabioChem.
N-концевая аминокислота защищена посредством Вое на альфа-аминогруппе (например, Boc-His(Trt)-OH для пептидов с His на N-конце).
Введение заместителя на эпсилон-азоте лизина проводили с помощью лизина, защищенного Mtt (Fmoc-Lys(Mtt)-OH). Соответствующим образом защищенные структурные блоки, такие как Fmoc-8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота, Fmoc-Glu-OtBu, а также защищенные стандартные аминокислоты, описанные выше, использовали для введения заместителя. Введение жирнокислотной группировки проводили с помощью монотрет-бутилового эфира октадекандиовой кислоты.
SPPS проводили на твердофазном пептидном синтезаторе Prelude Solid Phase Peptide Synthesizer от Protein Technologies (Tucson, AZ 85714 США) в масштабе 100 или 250 мкмоль с использованием шестикратного избытка Fmoc-аминокислот (300 мМ в NMP с 300 мМ HOAt или Oxyma Pure®) по отношению к загрузке смолы. В качестве твердого носителя использовали смолу H-Rink Amide-ChemMatrix (загрузка, например, 0,52 нмоль/г) или полистироловую смолу Rink Amide AM (Novabiochem, загрузка, например, 0,62 ммоль/г). Удаление защитной группы Fmoc проводили с помощью 20% пиперидина в NMP. Реакцию связывания выполняли с помощью смеси аминокислоты/(HOAt или Oxyma Риге®)/DIC/коллидина в соотношении 3:3:3:4 в NMP. Между этапами снятия защиты и связывания выполняли промывание NMP и DCM (7 мл, 0,5 мин, 2×2 каждым). Время связывания составляло, как правило, 60 минут. Некоторые аминокислоты, включая Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Aib-OH или Boc-His(Trt)-OH, но не ограничиваясь ими, а также структурные блоки, ведущие к заместителю, подвергали "двойному связыванию", что означает, что после первого связывания (например, в течение 60 минут), смолу осушали и добавляли больше реагентов (аминокислота, (HOAt или Oxyma Pure®), DIC и коллидин), и смесь снова подвергали реакции (например, в течение 60 минут). Группу Mtt удаляли, промывая смолу HFIP/DCM (75:25) (2×2 мин), промывая DCM и суспендируя смолу в HFIP/DCM (75:25) (2×20 мин), а затем промывая последовательно пиперидином/NMP (20:80), DCM (1×), NMP (1×), DCM (1×), NMP (1×).
Отщепление от смолы
После синтеза смолу промывали с помощью DCM и пептид отщепляли от смолы путем 2-3-часовой обработки TFA/TIS/водой (95/2,5/2,5) с последующим осаждением диэтиловым эфиром. Осадок промывали диэтиловым эфиром.
Очистка и количественная оценка
Неочищенный пептид растворяли в подходящей смеси воды и MeCN, такой как вода/MeCN (4:1), и очищали путем обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (Waters Deltaprep 4000 или Gilson) на колонке, содержащей С18-силикагель. Элюирование осуществляли путем повышающегося градиента MeCN в воде, содержащей 0,1% TFA. Соответствующие фракции проверяли с помощью аналитической ВЭЖХ или СВЭЖХ. Фракции, содержащие чистый целевой пептид, смешивали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор анализировали (ВЭЖХ, LCMS), и продукт количественно оценивали с помощью хемилюминесцентного азот-специфического ВЭЖХ-детектора (Antek 8060 ВЭЖХ-CLND) или путем измерения УФ-поглощения при 280 нм. Продукт разливали в стеклянные флаконы. Флаконы закрывали стекловолоконными префильтрами Millipore. Лиофилизация давала трифторацетат пептида в виде белого твердого вещества.
Способы обнаружения и характеризации
Способы LCMS
Способ LCMS 4
LCMS_4 проводили на установке, состоящей из системы СВЭЖХ Waters Acquity и масс-спектрометра LCT Premier ХЕ от Micromass.
Элюенты:
А: 0,1% муравьиная кислота в воде
В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле
Анализ проводили при комнатной температуре, вводя соответствующий объем образца (предпочтительно 2-10 мкл) в колонку, которую элюировали градиентом А и В. Условия СВЭЖХ, настройки детектора и настройки масс-спектрометра были следующими: Колонка: Waters Acquity СВЭЖХ ВЕН, С-18, 1,7 мкм, 2,1 мм × 50 мм. Градиент: линейный 5% - 95% ацетонитрил в течение 4,0 мин (альтернативно 8,0 мин) со скоростью 0,4 мл/мин. Выявление: 214 нм (выход производного/аналога из TUV (настраиваемый УФ-детектор). Режим ионизации MS: API-ES
Сканирование: 100-2000 а.е.м. (альтернативно 500-2000 а.е.м.) с шагом 0,1 а.е.м.
Способ: LCMS01v01
Способ: LCMS13v01
Способы СВЭЖХ
Способ 04 А9 1
RP-анализ выполняли с помощью системы Waters СВЭЖХ, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм проводили с помощью колонки ACQUITY СВЭЖХ ВЕН Shield RP18, С18, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 60°С.
Систему СВЭЖХ подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим: А: 200 мМ Na2SO4 + 20 мМ Na2HPO4 + 20 мМ NaH2PO4 в 90% Н2О/10% CH3CN, рН 7,2;
В: 70% CH3CN, 30% H2O.
Использовали следующий линейный градиент: от 90% А, 10% В до 80% А, 20% B в течение 3 минут, от 80% А, 20% В до 50% А, 50% B в течение 17 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 09 В2 1
RP-анализ выполняли с помощью системы Waters СВЭЖХ, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм проводили с помощью колонки ACQUITY СВЭЖХ ВЕН130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С.
Систему СВЭЖХ подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим:
А: 99,95% H2O, 0,05% TFA;
В: 99,95% CH3CN, 0,05% TFA.
Использовали следующий линейный градиент: от 95% А, 5% В до 40% А, 60% B в течение 16 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 09 В4 1
RP-анализ выполняли с помощью системы Waters СВЭЖХ, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY СВЭЖХ ВЕН130, С18, 130Å, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С.
Систему СВЭЖХ подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим:
А: 99,95% H2O, 0,05% TFA;
В: 99,95% CH3CN, 0,05% TFA.
Использовали следующий линейный градиент: от 95% А, 5% В до 5% А, 95% B в течение 16 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ 10 В14 1
RP-анализ выполняли с помощью системы Waters СВЭЖХ, оснащенной детектором двойного бэнда. УФ-выявление при 214 нм и 254 нм получали с помощью колонки ACQUITY СВЭЖХ ВЕН Shield RP18, С18, 1,7 мкм, 2,1 мм × 150 мм, 40°С.
Систему СВЭЖХ подключали к двум резервуарам с элюентом, содержащим:
А: 99,95% H2O, 0,05% TFA;
В: 99,95% CH3CN, 0,05% TFA.
Использовали следующий линейный градиент: от 95% А, 5% В до 5% А, 95% B в течение 16 минут со скоростью потока 0,40 мл/мин.
Способ: СВЭЖХ01v01
Способ: СВЭЖХ02v01
Пример 1
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 15,8 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин; m/3: 1429; m/4: 1108; m/5: 887
Способ СВЭЖХ: 10_В4_1; Rt составляет 8,2 мин
Пример 2
Nε21-(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 10_В4_1; Rt составляет 8,18 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 17,4 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,29; m/3:1468; m/4: 1101; m/5: 885
Пример 3
Nε24-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В4_1; Rt составляет 8,4 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 17,4 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,4 мин; m/3: 1464; m/4: 1098; m/5: 879
Пример 4
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 10_В4_1; Rt составляет 8,2 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 16,2 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин; m/3: 1477; m/4: 1108; m/5: 887
Пример 5
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 10_В4_1; Rt составляет 8,3 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 15,2 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин; m/3: 1473; m/4: 1105; m/5: 884
Пример 6
Nα-([Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28]-глюкагонил)-N{эпсилон}[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]Lys амид
Способ СВЭЖХ: 10_В4_1; Rt составляет 8,0 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 14,2 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин; m/4: 1130; m/5: 904; m/6: 754
Пример 7
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 10_В4_1; Rt составляет 8,3 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 15,3 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин, m/3: 1472; m/4: 1104; m/5: 883
Пример 8
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 10_В4_1; Rt составляет 8,9 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 16,2 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин, m/3: 1439; m/4: 1079; m/5: 863
Пример 9
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 10_В4_1; Rt составляет 8,6 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 16,7 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин, m/3: 1458; m/4: 1093; m/5: 875
Пример 10
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 10_В4_1; Rt составляет 8,0 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 16,6 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,2 мин, m/3: 1491; m/4: 1118; m/5: 895
Пример 11
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,5 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,28 мин; m/6: 734
Пример 12
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В4_1; Rt составляет 8,0 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 14,7 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,2 мин, m/3: 1486; m/4: 1115; m/5: 892
Пример 13
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,4 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,2 мин; m/6: 739
Пример 14
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,5 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 13,4 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин; m/3: 1108; m/4: 1006; m/5: 886
Пример 15
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,4 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 16,1 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин; m/3: 1477; m/4: 1108; m/5: 886
Пример 16
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: Rt составляет 7,9 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,1 мин; m/3: 1499; m/4: 1124; m/5: 900
Пример 17
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arq20,Glu21,Ala24,Leu27]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В4_1; Rt составляет 8,5 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 15,6 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин, m/3: 1433; m/4: 1075; m/5: 860
Пример 18
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В4_1; Rt составляет 8,4 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 16,0 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин, m/3: 1443; m/4: 1082; m/5: 866
Пример 19
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ01v01: Rt составляет 12,2 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 1,9 мин, m/3 1471; m/4 1103; m/5 882
Пример 20
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ01v01: Rt составляет 12,3 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 1,8 мин, m/3 1485; m/4 1114; m/5 891
Пример 21
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ01v01: Rt составляет 12,1 мин
Способ LC-MS: Rt составляет 1,8 мин, m/3 1490; m/4 1117; m/5 894
Пример 22
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,5 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А10_1; Rt составляет 9,7 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,6 мин, m/3: 1476; m/4: 1107; m/5: 886
Пример 23
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,5 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А10_1; Rt составляет 9,7 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,6 мин, m/3: 1486; m/4: 1114; m/5: 892
Пример 24
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 13,4 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А10_1; Rt составляет 10,1 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,8 мин, m/3: 1448; m/4: 1086; m/5: 869
Пример 25
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arq20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,6 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 12,2 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 1,7 мин, m/3: 1475; m/4: 1107; m/5: 885
Пример 26
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arq20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 13,3 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 17,5 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 1,8 мин, m/3: 1481; m/4: 1111; m/5: 889
Пример 27
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,6 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 12,7 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 1,7 мин, m/3: 1479; m/4: 1110; m/5: 888
Пример 28
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01; Rt составляет 7,7 мин
Способ LC-MS: LCMS13v01; Rt составляет 2,1 мин, m/3: 1461; m/4: 1096
Пример 29
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01; Rt составляет 8,1 мин
Способ LC-MS: LCMS13v01; Rt составляет 2,2 мин, m/3: 1476; m/4: 1107
Пример 30
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_B2_1; Rt составляет 12,1 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 14,3 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,1 мин, m/3: 1489; m/4: 1117; m/5: 893
Пример 31
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_B2_1; Rt составляет 12,2 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 14,2 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,2 мин, m/4: 1102; m/5: 882
Пример 32
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,1 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 14,1 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,1 мин, m/4: 1102; m/5: 882
Пример 33
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,2 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 15,2 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,0 мин, m/3: 1489; m/4: 1117; m/5: 893
Пример 34
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arq20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,2 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 14,9 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,0 мин, m/3: 1383; m/4: 1037; m/5: 830
Пример 35
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01 Rt составляет 8,14 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01; Rt составляет 2,1; m/3: 1478; m/5: 1109; m/6: 887
Пример 36
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arq20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: Rt составляет 7,9 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,1; m/3: 1480; m/4: 1110; m/5: 888
Пример 37
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: Rt составляет 7,8 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,1; m/3: 1484; m/4: 1113; m/5: 891
Пример 38
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,8 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 18,6 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,9 мин, m/3: 1446; m/4: 1084; m/5: 868
Пример 39
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,3 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 16,0 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,8 мин, m/3: 1432; m/4: 1074; m/5: 859
Пример 40
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,2 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 13,9 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,7 мин, m/3: 1442; m/4: 1081; m/5: 865
Пример 41
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arq20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,3 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 15,1 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин, m/3: 1389; m/4: 1042; m/5: 834
Пример 42
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,2 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 14,7 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин, m/3: 1486; m/4: 1114; m/5: 892
Пример 43
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Ara20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,4 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 17,2 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,4 мин, m/3: 1476; m/4: 1107; m/5: 886
Пример 44
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,3 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 15,2 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,3 мин, m/3: 1490; m/4: 1117; m/5: 894
Пример 45
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01 Rt составляет 8,4 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01; Rt составляет 2,7 мин; m/3: 1532; m/5: 1150; m/6: 920
Пример 46
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01 Rt составляет 8,4 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01; Rt составляет 2,7 мин; m/3: 1542; m/5: 1157; m/6: 925
Пример 47
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: Rt составляет 8,4 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,7 мин; m/3: 1528; m/4: 1146; m/5: 917
Пример 48
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arq20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: Rt составляет 8,3 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,1 мин; m/3: 1484; m/4: 1113; m/5: 891
Пример 49
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Leu16,Arq20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,4 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 14,5 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,4 мин, m/3: 1485; m/4: 1114; m/5: 891
Пример 50
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: 09_В2_1; Rt составляет 12,4 мин
Способ СВЭЖХ: 04_А9_1; Rt составляет 14,5 мин
Способ LC-MS: LCMS_4; Rt составляет 2,4 мин, m/3: 1485; m/4: 1114; m/5: 891
Пример 51
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ01v01: Rt составляет 12,7 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,7 мин; m/3 составляет 1480; m/4 составляет 1110; m/5 составляет 888
Пример 52
Nε28(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ara20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: Rt составляет 8,0 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,6 мин; m/1 составляет 4570; m/3 составляет 1524; m/4 составляет 1143; m/5 составляет 915
Пример 53
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,5 мин
Способ LC-MS:LCMS01v01: Rt составляет 2,8 мин; m/1 составляет 4569; m/3 составляет 1523; m/4 составляет 1143; m/5 составляет 915
Пример 54
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arq20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,0 мин
Способ LC-MS:LCMS01v01: Rt составляет 2,5 мин; m/3 составляет 1524; m/4 составляет 1143; m/5 составляет 915; m/z составляет 4571
Пример 55
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Aib2,Leu10,Leu16,Arq20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,4 мин
Способ LC-MS:LCMS01v01: Rt составляет 2,8 мин; m/3 составляет 1466; m/4 составляет 1100; m/5 составляет 880; m/z составляет 4395
Пример 56
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Arq20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ01v01: RT составляет 12,386 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: m/3 составляет 1481,4; m/4 составляет 1111,03; m/5 составляет 889,3
Пример 57
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,0 мин
Способ LC-MS: LCMS13v01: Rt составляет 2,2 мин; m/3 составляет 1480,8; m/4 составляет 1111,04
Пример 58
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arq20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,7 мин
Способ LC-MS: LCMS13v01: Rt составляет 2,2 мин; m/3 составляет 1471,05; m/4 составляет 1103,69
Пример 59
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,0 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: m/3 составляет 1542; m/4 составляет 1157; m/5 составляет 926; m/z составляет 4626
Пример 60
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 7,9 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,0 мин; m/1 составляет 4587; m/3 составляет 1529; m/4 составляет 1147; m/5 составляет 918
Пример 61
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Arq20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,2 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,1 мин; m/1 составляет 4598; m/4 составляет 1150; m/5 составляет 920
Пример 62
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ara12,Ala16,Arq20,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,2 мин
Способ LC-MS: LCMS13v01: Rt составляет 2,3 мин; m/3 составляет 1384,04; m/4 составляет 1038,14
Пример 63
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,3 мин
Способ LC-MS: LCMS13v01: Rt составляет 2,2 мин; m/3 составляет 1476,15; m/4 составляет 1107,36
Пример 64
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,3 мин
Способ LC-MS: LCMS13v01: Rt составляет 2,2 мин; m/3 составляет 1471,27; m/4 составляет 1103,76
Пример 65
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,1 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,2 мин; m/3 составляет 1476; m/4 составляет 1107; m/5 составляет 886
Пример 66
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Ala16,Ara20,Leu27,Ser28,Lys29]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,2 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,2 мин; m/3 составляет 1467; m/4 составляет 1100; m/5 составляет 880
Пример 67
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Arq20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,0 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,1 мин; m/3 составляет 1533; m/4 составляет 1150; m/5 составляет 920
Пример 68
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arq20,Glu21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 7,9 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,0 мин; m/3 составляет 1528; m/4 составляет 1146; m/5 составляет 917
Пример 69
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arq20,Ser21,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,1 мин
Способ LC-MS: LCMS01v01: Rt составляет 2,6 мин; m/3 составляет 1133; m/4 составляет 906; m/5 составляет 756
Пример 70
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Val10,Ala16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,4 мин
Способ LC-MS: LCMS13v01: Rt составляет 2,2 мин; m/3 составляет 1457; m/4 составляет 1093; m/5 составляет 874
Пример 71
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Val10,Leu16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,5 мин
Способ LC-MS: LCMS13v01: Rt составляет 2,3 мин; m/3 составляет 1471; m/4 составляет 1104
Пример 72
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Val10,Arq12,Ala16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,4 мин
Способ LC-MS: LCMS13v01: Rt составляет 2,3 мин; m/3 составляет 1467; m/4 составляет 1100
Пример 73
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2,Val10,Arg12,Leu16,Leu27,Lys28]-глюкагона амид
Способ СВЭЖХ: СВЭЖХ02v01: RT составляет 8,5 мин
Способ LC-MS: LCMS13v01: Rt составляет 2,3 мин; m/3 составляет 1481; m/4 составляет 1111
Пример 74: Эффективность рецептора GLP-1 и глюкагона
Цель этого примера заключалась в in vitro проверке эффективности производных глюкагона данного изобретения. Эффективность in vitro является мерой активации рецептора человеческого GLP-1 или рецептора глюкагона, соответственно, в анализе на целой клетке.
Принцип
Эффективность in vitro определяли путем измерения ответной реакции человеческого рецептора GLP-1 или глюкагона, соответственно, в анализе с репортерным геном. Анализ проводили в стабильно трансфицированной клеточной линии ВНК, которая экспрессирует либо человеческий рецептор GLP-1, либо человеческий рецептор глюкагона, и содержит ДНК для цАМФ-ответного элемента (CRE), соединенного с промотором и геном люциферазы светлячка (CRE-люцифераза). Когда человеческий рецептор GLP-1 или глюкагона, соответственно, активировался, это приводило к продукции цАМФ, что, в свою очередь, приводило к экспрессии белка люциферазы. Когда инкубация во время анализа завершалась, добавляли субстрат люциферазы (люциферин), фермент преобразовывал люциферин в оксилюциферин и вызывал биолюминесценцию. Люминесценцию измеряли в качестве данных анализа.
(а) Активация рецептора GLP-1
Культивирование клеток и препарат
Клетки, используемые в этом анализе (клон FCW467-12A/KZ10-1), были клетками ВНК с BHKTS13 в качестве исходной клеточной линии. Клетки получали из клона (FCW467-12A), экспрессирующего человеческий рецептор GLP-1, который далее подвергали трансфекции CRE-люциферазой для получения данного клона.
Клетки культивировали в 5% CO2 в среде DMEM (минимальная эссенциальная среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко) с 10% FBS, 1 × GlutaMAX, 1 мг/мл G418, 240 нМ МТХ (метотрексата) и 1% Pen/Strep (пенициллина/стрептомицина). Их аликвотировали и хранили в жидком азоте. Перед каждым анализом аликвоту изымали и промывали три раза в PBS (фосфатно-солевой буферный раствор), а затем суспендировали в аналитической среде в нужной концентрации. В 96-луночных планшетах суспензию доводили до конечной концентрации 5×10ЕЕ3 клеток/лунка.
Материалы
В анализе использовали следующие химические реагенты: Pluronic F-68 (10%) (Gibco 2404), овальбумин (Sigma А5503), DMEM без фенолового красного (Gibco 11880-028), 1 М Hepes (Gibco 15630), Glutamax 100× (Gibco 35050) и Steadylite plus (PerkinElmer 6016757).
Аналитическая среда состояла из DMEM без фенолового красного, 10 мМ Hepes, 1× GlutaMAX, 2% овальбумин и 0,2% Pluronic F-68.
Процедура
Стоки клеток размораживали на водяной бане при 37°С.Клетки промывали три раза в PBS. Клетки подсчитывали и доводили до 5×10ЕЕ3 клеток/50 мкл (1×10ЕЕ5 клеток/мл) в аналитической среде. В каждую лунку аналитического планшета переносили аликвоту клеток объемом 50 мкл.
Стоки анализируемых соединений и референсных соединений разводили до концентрации 0,2 мкМ в аналитической среде. Соединения разводили в 10 раз, получая следующие концентрации: 2×10ЕЕ-6 М, 2×10ЕЕ-7 М, 2×10ЕЕ-8 М; 2×10ЕЕ-9 М, 2×10ЕЕ-10 М, 2×10ЕЕ-11 М, 2×10ЕЕ-12 М и 2×10ЕЕ-13 М. Для каждого соединения также был включен пустой контроль со средой.
Аликвоту соединения или пустого контроля объемом 50 мкл переносили из планшета для разведения в аналитический планшет. Соединения анализировали в следующих финальных концентрациях: 1×10ЕЕ-6 М, 1×10ЕЕ-7 М, 1×10ЕЕ-8 М; 1×10ЕЕ-9 М, 1×10ЕЕ-10 М, 1×10ЕЕ-11 М и 1×10ЕЕ-12 М и 1×10ЕЕ-13 М.
Аналитический планшет инкубировали в течение 3 ч в инкубаторе с 5% CO2 при 37°С. Аналитический планшет извлекали из инкубатора и оставляли при комнатной температуре на 15 мин. В каждую лунку аналитического планшета добавляли аликвоту реагента Steadylite plus объемом 100 мкл (реагент является светочувствительным). Каждый аналитический планшет покрывали алюминиевой фольгой для защиты от света и встряхивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Каждый аналитический планшет считывали на приборе Perkin Elmer TopCount NXT.
Вычисления
Данные от инструмента TopCount переносили в программное обеспечение GraphPad Prism. Программное обеспечение проводило нелинейную регрессию (log(агонист) против ответа - переменный наклон (четыре параметра)). Значения ЕС50 рассчитывали с помощью программного обеспечения и переводили в пМ. Данные представлены в таблице 6.
(b) Активация рецептора глюкагона
Культивирование клеток и препарат
Клетки, используемые в этом анализе (клон pLJ6'-4-25), были клетками BHK с BHK570 в качестве исходной клеточной линии, экспрессирующей ген CRE-люциферазы (клон BHK/KZ10-20-48), которую далее трансфицировали человеческим рецептором глюкагона (клон pLJ6' в векторе pHZ-1).
Клетки культивировали в 5% CO2 в среде DMEM с 10% FBS, 1×GlutaMAX, 1 мг/мл G418, 240 нМ МТХ (метотрексата) и 1% Pen/Strep (пенициллина/стрептомицина). Их аликвотировали и хранили в жидком азоте. Перед каждым анализом аликвоту отбирали и промывали три раза в PBS, а затем суспендировали в аналитической среде в нужной концентрации. В 96-луночных планшетах суспензию доводили до конечной концентрации 5×10ЕЕ3 клеток/лунка.
Материалы
В анализе использовали следующие химические реагенты: Pluronic F-68 (10%) (Gibco 2404), овальбумин (Sigma А5503), DMEM без фенолового красного (Gibco 11880-028), 1 М Hepes (Gibco 15630), Glutamax 100× (Gibco 35050) и Steadylite plus (PerkinElmer 6016757).
Аналитическая среда состояла из DMEM без фенолового красного, 10 мМ Hepes, 1× GlutaMAX, 2% овальбумин и 0,2% Pluronic F-68.
Процедура
Стоки клеток размораживали на водяной бане при 37°С. Клетки промывали три раза в PBS. Клетки подсчитывали и доводили до 5×10ЕЕ3 клеток/50 мкл (1×10ЕЕ5 клеток/мл) в аналитической среде. В каждую лунку аналитического планшета переносили аликвоту клеток объемом 50 мкл.
Стоки анализируемых соединений и референсных соединений разводили до концентрации 0,2 мкМ в аналитической среде. Соединения разводили в 10 раз, получая следующие концентрации: 2×10ЕЕ-6 М, 2×10ЕЕ-7 М, 2×10ЕЕ-8 М; 2×10ЕЕ-9 М, 2×10ЕЕ-10 М, 2×10ЕЕ-11 М, 2×10ЕЕ-12 М и 2×10ЕЕ-13 М. Для каждого соединения также был включен пустой контроль со средой.
Аликвоту соединения или пустого контроля объемом 50 мкл переносили из планшета для разведения в аналитический планшет. Соединения анализировали в следующих финальных концентрациях: 1×10ЕЕ-6 М, 1×10ЕЕ-7 М, 1×10ЕЕ-8 М; 1×10ЕЕ-9 М, 1×10ЕЕ-10 М, 1×10ЕЕ-11 М и 1×10ЕЕ-12 М и 1×10ЕЕ-13 М.
Аналитический планшет инкубировали в течение 3 ч в инкубаторе с 5% CO2 при 37°С. Аналитический планшет извлекали из инкубатора и оставляли при комнатной температуре на 15 мин. В каждую лунку аналитического планшета добавляли аликвоту реагента Steadylite plus объемом 100 мкл (реагент является светочувствительным). Каждый аналитический планшет покрывали алюминиевой фольгой для защиты от света и встряхивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Каждый аналитический планшет считывали в приборе Perkin Elmer TopCount NXT.
Вычисления
Данные от инструмента TopCount переносили в программное обеспечение GraphPad Prism. Программное обеспечение проводило нелинейную регрессию (log(агонист) против ответа - переменный наклон (четыре параметра)). Значения ЕС50 рассчитывали с помощью программного обеспечения и переводили в пМ. Данные представлены в таблице 6.
Пример 75: Связывание рецептора GLP-1 и глюкагона
(а) Связывание рецептора GLP-1
Целью этого анализа была проверка активности рецепторного связывания in vitro производных глюкагона согласно изобретению. Рецепторное связывание является мерой аффинности соединения с человеческим рецептором GLP-1.
Принцип
Рецепторное связывание каждого соединения с человеческим рецептором GLP-1 измеряли в вытесняющем анализе связывания. В этом типе анализа меченый лиганд (в данном случае 125I-GLP-1) связан с рецептором. Каждое производное добавляли в серии концентраций к выделенным мембранам, содержащим человеческий рецептор GLP-1, и контролировали вытеснение меченого лиганда. Рецепторное связывание определяли как концентрацию, при которой половина меченого лиганда вытеснялась из рецептора, значение IC50.
Для того чтобы проанализировать связывание данных производных с альбумином, анализ может быть выполнен при очень низкой концентрации сывороточного альбумина (максимальная конечная концентрация в анализе 0,001%), а также в присутствии более высокой концентрации сывороточного альбумина (конечная анализируемая концентрация в анализе 2,0%). Повышение значения IC50 в присутствии сывороточного альбумина указывает на аффинность к сывороточному альбумину и является способом предсказать удлиненный фармакокинетический профиль анализируемого вещества на животных моделях.
Материалы
В анализе использовали следующие химические вещества: DMEM без фенолового красного (Gibco 11880-028), Pen/Strep (Invitrogen 15140-122), G418 (Invitrogen 10131-027), 1 M Hepes (Gibco 15630), EDTA (Invitrogen 15575-038), PBS (Invitrogen 14190-094), эмбриональная телячья сыворотка (Invitrogen 16140-071), EGTA, MgCl2 (Merck 1.05832.1000), Tween 20 (Amresco 0850C335), SPA-частицы (частицы сцинтилляционного анализа сближения) (SPA-гранулы с агглютининами зародышей пшеницы (wheat germ agglutinin, WGA), Perkin Elmer RPNQ0001), [125I]-GLP-1]-(7-36)NH2 (получен самостоятельно), OptiPlateTM-96 (Perkin Elmer).
Буфер 1 состоял из 20 мМ Na-HEPES плюс 10 мМ EDTA, рН доводили до 7,4.
Буфер 2 состоял из 20 мМ Na-HEPES плюс 0,1 мМ EDTA, рН доводили до 7,4.
Аналитический буфер состоял из 50 мМ HEPES с добавлением 5 мМ EGTA, 5 мМ MgCl2, 0,005% Tween 20, рН доводили до 7,4.
Клеточная культура и мембранный препарат
Клетки, используемые в данном анализе (клон FCW467-12A), были клетками BHK с BHKTS13 в качестве исходной линии клеток. Клетки экспрессировали человеческий рецептор GLP-1.
Клетки выращивали при 5% CO2 в среде DMEM с 10% фетальной телячьей сывороткой, 1% Pen/Strep (пенициллин/стрептомицин) и 1,0 мг/мл селективного маркера G418. Для получения мембранного препарата клетки выращивали до конфлюэнтности примерно 80%. Клетки дважды промывали фосфатно-солевым буфером и собирали. Клетки осаждали путем короткого центрифугирования и клеточный осадок хранили на льду. Клеточный осадок гомогенизировали с помощью диспергатора ULTRA-THURRAX в течение 20-30 сек в подходящем количестве буфера 1 (например, в 10 мл). Гомогенат центрифугировали в течение 15 мин. Осадок ресуспендировали (гомогенизировали) в 10 мл буфера 2 и центрифугировали. Этот этап повторяли еще раз. Полученный осадок ресуспендировали в буфере 2 и определяли концентрацию белка. Мембраны аликвотировали и хранили при температуре минус 80°С.
Процедура
1. Для анализа рецепторного связывания в каждую лунку аналитического планшета вносили 50 мкл аналитического буфера.
2. Анализируемые соединения серийно разводили, получая следующие концентрации: 8×10ЕЕ-7 М, 8×10ЕЕ-8 М, 8×10ЕЕ-9 М, 8×10ЕЕ-10 М, 8×10ЕЕ-11 М, 8×10ЕЕ-12 М и 8×10ЕЕ-13 М. В соответствующие лунки аналитического планшета вносили 25 мкл.
3. Аликвоты клеточных мембран размораживали и разводили до их рабочей концентрации. В каждую лунку аналитического планшета вносили 50 мкл.
4. Частицы WGA SPA суспендировали в аналитическом буфере в концентрации 20 мг/мл. Непосредственно перед добавлением в аналитический планшет суспензию разводили до 10 мг/мл в аналитическом буфере. В каждую лунку аналитического планшета вносили 50 мкл.
5. Инкубацию начинали добавлением в каждую лунку аналитического планшета 25 мкл 480 пМ раствора [125I]-GLP-1]-(7-36)NH2. Аликвоту объемом 25 мкл сохраняли для измерения общего числа событий на лунку.
6. Аналитический планшет инкубировали в течение 2 ч при 30°С.
7. Аналитический планшет центрифугировали в течение 10 мин.
8. Аналитический планшет регистрировали на инструменте Perkin Elmer TopCount NXT.
Вычисления
Данные от инструмента TopCount переносили в программное обеспечение GraphPad Prism. Программное обеспечение усредняло значения повторов и рассчитывало нелинейную регрессию. Значения IC50 рассчитывали с помощью программного обеспечения и переводили в нМ. Данные представлены в таблице 6.
(b) Связывание рецептора глюкагона
Целью этого анализа была проверка активности рецепторного связывания (т.е. аффинности) in vitro производных глюкагона согласно изобретению. Активность рецепторного связывания является мерой аффинности соединения с человеческим рецептором глюкагона.
Принцип
Рецепторное связывание каждого соединения с человеческим рецептором глюкагона измеряли в вытесняющем анализе связывания. В этом типе анализа меченый лиганд (в данном случае 125I-GLP-1) связан с рецептором. Каждое производное добавляли в серии концентраций к выделенным мембранам, содержащим человеческий рецептор глюкагона, и контролировали вытеснение меченого лиганда. Рецепторное связывание определяли как концентрацию, при которой половина меченого лиганда вытеснялась из рецептора, значение IC50.
Для того чтобы проанализировать связывание производных с альбумином, анализ может быть выполнен при очень низкой концентрации сывороточного альбумина (максимальная конечная концентрация в анализе 0,001%), а также в присутствии более высокой концентрации сывороточного альбумина (конечная концентрация в анализе 0,2%). Повышение значения IC50 в присутствии сывороточного альбумина указывает на аффинность к сывороточному альбумину и является способом предсказать удлиненный фармакокинетический профиль анализируемого вещества на животных моделях.
Материалы
В анализе были использованы следующие химические вещества: DMEM с Glutamax (Gibco 61965-026), Pen/Strep (Invitrogen 15140-122), G418 (Invitrogen 10131-027), Versene (Gibco 15040), 1 M Hepes (Gibco 15630), PBS (Invitrogen 14190-094), эмбриональная телячья сыворотка (Invitrogen 16140-071), MgCl2 (Merck 1.05832.1000), EDTA (Invitrogen 15575-038), CaCl2 (Sigma, C5080), Tween 20 (Amresco 0850C335), овальбумин (Sigma A5503), SPA-частицы (SPA-гранулы с агглютининами зародышей пшеницы (WGA), Perkin Elmer RPNQ0001), [125I]-глюкагон (получен самостоятельно), OptiPlateTM-96 (Packard 6005290).
НМЕ-буфер состоял из 25 мМ HEPES, 2 мМ MgCl2 и 1 мМ EDTA, рН доводили до 7,4. Аналитический буфер состоял из 50 мМ HEPES с добавлением 5 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2, 0,02% Tween 20 и 0,1% овальбумина, рН доводили до 7,4.
Клеточная культура и мембранный препарат
Клетки, используемые в данном анализе (клон ВНК hGCGR А3*25), были клетками ВНК, стабильно трансфицированными экспрессионной плазмидой, содержащей кДНК, кодирующую человеческий рецептор глюкагона.
Клетки выращивали при 5% CO2 в DMEM с 10% фетальной телячьей сывороткой, 1% Pen/Strep (пенициллин/стрептомицин) и 1,0 мг/мл селективного маркера G418. Для получения мембранного препарата клетки выращивали до конфлюэнтности примерно 80%. Клетки дважды промывали фосфатно-солевым буфером и собирали. Клетки осаждали путем короткого центрифугирования и клеточный осадок хранили на льду. Клетки лизировали, добавляя примерно 5 мл НМЕ-буфера, перемешивали с помощью пипетки и мгновенно замораживали в жидком азоте. Быстро размораживали и добавляли НМЕ-буфер до 10 мл. Клеточный осадок гомогенизировали с помощью диспергатора ULTRA-THURRAX в течение 20-30 сек. Гомогенат центрифугировали при 20000 g и 4°С в течение 10 мин. Осадок ресуспендировали (гомогенизировали) в 1-2 мл НМЕ-буфера. Определяли концентрацию белка. Мембраны аликвотировали, мгновенно замораживали в жидком азоте и хранили при температуре минус 80°С.
Процедура
1. Для анализа рецепторного связывания в каждую лунку аналитического планшета вносили 50 мкл аналитического буфера.
2. Анализируемые соединения серийно разводили, получая следующие концентрации: 8×10ЕЕ-7 М, 8×10ЕЕ-8 М, 8×10ЕЕ-9 М, 8×10ЕЕ-10 М, 8×10ЕЕ-11 М, 8×10ЕЕ-12 М и 8×10ЕЕ-13 М. В соответствующие лунки аналитического планшета вносили 25 мкл.
3. Аликвоты клеточных мембран размораживали и разводили до их рабочей концентрации. В каждую лунку аналитического планшета вносили 50 мкл.
4. Частицы WGA SPA суспендировали в аналитическом буфере в концентрации 20 мг/мл. Непосредственно перед добавлением в аналитический планшет суспензию разводили до 10 мг/мл в аналитическом буфере. В каждую лунку аналитического планшета вносили 50 мкл.
5. Инкубацию начинали добавлением в каждую лунку аналитического планшета 25 мкл 480 пМ раствора [125I]-глюкагона. Аликвоту объемом 25 мкл сохраняли для измерения общего числа событий на лунку.
6. Аналитический планшет инкубировали в течение 2 ч при 25°С.
7. Аналитический планшет центрифугировали в течение 10 мин при 1500 об/мин.
8. Аналитический планшет регистрировали на инструменте Perkin Elmer TopCount NXT.
Вычисления
Данные от инструмента TopCount переносили в программное обеспечение GraphPad Prism. Программное обеспечение усредняло значения повторов и рассчитывало нелинейную регрессию. Значения IC50 рассчитывали с помощью программного обеспечения и переводили в нМ. Данные представлены в таблице 6.
Пример 76: Анализ образования фибрилл с тиофлавином Т (ThT) для оценки физической стабильности пептидных составов
Цель данного анализа заключалась в оценке физической стабильности производных глюкагона данного изобретения в водных растворах.
Низкая физическая стабильность пептида может привести к формированию амилоидных фибрилл, которые наблюдаются как хорошо упорядоченные нитевидные макромолекулярные структуры в образце, в конечном итоге приводящие к образованию геля. Это традиционно оценивали при визуальном осмотре образца. Тем не менее, такой вид оценки является очень субъективным и зависит от наблюдателя. Таким образом, применение низкомолекулярного индикаторного зонда является гораздо более выгодным. Тиофлавин Т (ThT) является таким зондом и имеет особый характер флуоресценции при связывании с фибриллами [Naiki et al. (1989) Anal. Bi°Соед. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284].
Образование фибрилл с течением времени может быть описано сигмоидальной кривой со следующим выражением [Nielsen et al. (2001) Bi°Chemistry 40, 6036-6046]:
Здесь F является флуоресценцией ThT в момент времени t. Константа t0 представляет собой время, необходимое для достижения 50% от максимальной флуоресценции. Двумя важными параметрами, описывающими образование фибрилл, являются период задержки, рассчитанный как t0 - 2τ, и кажущаяся константа скорости карр 1/τ.
Формирование частично сложенного промежуточного продукта пептида предлагается в качестве общего механизма, инициирующего образование фибрилл. Некоторые из таких промежуточных продуктов образую ядро, формируя матрицу, на которой другие промежуточные продукты могут собираться, и так формируются фибриллы. Период задержки соответствует интервалу, за который набирается критическая масса ядра, а кажущейся константой скорости является скорость, с которой формируется сама фибрилла.
Свежие образцы готовили перед каждым анализом. Каждый образец композиции описан в легендах. рН образца доводили до нужного значения с использованием соответствующих количеств концентрированных растворов NaOH и HCl. Тиофлавин Т добавляли к образцам из стокового раствора в H2O до конечной концентрации 1 мкМ.
Аликвоты образцов объемом 200 мкл (250 мкМ производного/аналога глюкагона в 10 мМ HEPES-буфере, рН 7,5) помещали в 96-луночный микротитровальный планшет (Packard OptiPlate™-96, белый полистирол). Как правило, четыре или восемь копий каждого образца (соответствующих одному анализируемому условию) помещали в один столбец лунок. Планшет запечатывали с помощью Scotch Pad (Qiagen).
Инкубацию при заданной температуре, встряхивание и измерение высвобождения ThT-флуоресценции проводили в планшетном ридере Fluoroskan Ascent FL (Thermo Labsystems). Температуру доводили до 37°С и планшет инкубировали в условиях орбитального встряхивания со скоростью 960 об/мин и амплитудой 1 мм. Измерение флуоресценции проводили с использованием фильтра возбуждения 444 нм, а измерение излучения проводили с использованием фильтра 485 нм.
Каждый эксперимент начинали путем инкубации планшета при заданной температуре анализа в течение 10 мин. Планшет измеряли каждые 20 минут в течение нужного периода времени. Между всеми измерениями планшет встряхивали и нагревали, как было описано.
После завершения ThT-анализа четыре или восемь копий каждого образца собирали и центрифугировали со скоростью 20000 об/мин в течение 30 минут при 18°С. Супернатант фильтровали через фильтр с размером пор 0,22 мкм и аликвоты переносили во флакон для ВЭЖХ.
Концентрацию пептида в исходном образце и профильтрованном супернатанте определяли путем обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием соответствующего стандарта в качестве референса. Процентную долю концентрации профильтрованного образца от концентрации в исходном образце представляли как выход.
Точки измерения сохраняли в формате Microsoft Excel для дальнейшей обработки и строили кривую с помощью GraphPad Prism. Фоновое излучение от ThT в отсутствие фибрилл было незначительным. Точки данных, как правило, составляют среднее от четырех или восьми образцов.
Данные могут быть установлены по уравнению (1). Тем не менее, период задержки до образования фибрилл можно оценить путем визуального осмотра кривой, определяя момент времени, в который ThT-флуоресценция значительно превышает фоновый уровень. Данные, показанные в таблице 6, значительно подтверждают улучшенную физическую стабильность соединений согласно данному изобретению.
Пример 77: Анализ in vivo у мышей с ожирением, индуцированным диетой (DIO)
Целью этого эксперимента было изучение влияния совместных агонистов рецепторов глюкагона-GLP-l из примера 8 и примера 12 на массу тела и уровень глюкозы в крови in vivo у DIO-мышей. Лираглутид (аналог человеческого GLP-1, поставляемый Novo Nordisk A/S под торговой маркой Victoza™) был включен для сравнения.
Самцов мышей c57bl/6J, полученных от Jackson Lab (США), кормили едой с высоким содержанием жира (Research Diets D12451, 45% ккал жира), чтобы получить приблизительно 50% избыточный вес по сравнению с контрольными мышами такого же возраста, находящимися на постной диете. DIO-мыши характеризуются нормогликемией, резистентностью к инсулину и ожирением. DIO-мышей с массой тела примерно 40 г выделяли в группы по 8 животных, чтобы получить сравнимое соотношение массы тела и жировых отложений между группами.
Совместные агонисты, т.е. производные глюкагона, растворяли в 50 мМ Na2HPO4, 145 mM NaCl од 0.05% Tween 80, рН 7.4, а лираглутид разводили из ручки Victoza™ на 6 мг/мл в DPBS-буфере (Invitrogen), содержащем 0,5% крысиного сывороточного альбумина. Животные, получавшие носитель, получали 50 мМ Na2HPO4, 145 mM NaCl, 0,05% Tween 80, рН 7,4. Соединения и носитель вводили (1 мл/кг) в течение 5 недель подкожно один раз в день непосредственно перед выключением света. Первую половину исследуемых совместных агонистов вводили в дозе 5 нмоль/кг, а вторую половину исследуемых совместных агонистов вводили в дозе 10 нмоль/кг. Для сравнения был включен лираглутид в дозе 100 нмоль/кг, который вводили также подкожно один раз в день. Массу тела контролировали перед введением дозы ежедневно в течение всего периода дозирования. Уровни глюкозы в крови измеряли не натощак в день начала введения доз и еженедельно в течение периода дозирования перед введением дозы. Кровь для измерения уровня глюкозы брали из капилляра на кончике хвоста и измеряли уровень глюкозы в крови с помощью анализатора глюкозы (Biosen 5040), основанного на глюкозооксидазной методике.
Снижение массы тела/масса тела в конце 5-недельного периода лечения и площадь под кривой глюкозы в крови за 5-недельный период лечения приведены в таблицах ниже.
Результаты, приведенные в таблицах 1 и 2, показывают, что производные-совместные агонисты рецепторов глюкагона-GLP-l согласно изобретению являются биологически активными in vivo с эффективным снижением массы тела, которое для соединения из примера 12 имеет тенденцию превышать эффект лираглутида в одиночку, в то время как уровень глюкозы в крови остается выше чем у животных, получавших носитель, и наравне с животными, получавшими лираглутид.
Пример 78: Фармакокинетический профиль у мышей
Цель этого анализа заключалась в оценке фармакокинетических профилей производных глюкагона согласно изобретению у мышей.
Фармакокинетический профиль совместных агонистов глюкагона-GLPI анализировали на нормальных самцах мышей C57/B16 (масса тела: примерно 30 г) в формате рассеянной выборки, например, с тремя мышами, представленными в каждый момент времени (например: t составляет 0,25, 0,5, 1, 3, 6, 10, 24, 30 и 48 часов). Соединение вводили в виде однократной подкожной дозы 10 нмоль/кг в момент времени t составляет 0.
Уровни соединений совместных агонистов глюкагона-GLPI в плазме определяли с помощью ELISA/LOCI-анализа (см. пример 80 в данном документе). Фармакокинетические расчеты, такие как период полужизни соединения (Т½)), максимальная концентрация (Cmax) и время до максимальной концентрации (Tmax), определяли с помощью программного обеспечения на базе PC, Phoenix (WinNonLin версии 6.3 от Pharsight, Certara).
Результаты явно подтвердили пролонгированный эффект совместных агонистов глюкагона-GLPI согласно данному изобретению.
Пример 79: Оценка химической стабильности
Цель этого анализа заключалась в оценке химической стабильности производных глюкагона согласно данному изобретению в водных растворах.
Химическая стабильность производных или аналогов глюкагона исследовали путем RP-СВЭЖХ-разделения и УФ-детекции. Лиофилизированные образцы растворяли в 8 мМ фосфатном буфере с рН 8,6, затем доводили рН до 7,3 с помощью HCl до конечной концентрации 333 мкМ. Образцы инкубировали в течение 14 дней при 5°С и 37°С, а затем анализировали путем RP-СВЭЖХ. Чистоту определяли как процент площади основного пика по отношению к общей площади всех интегрированных пиков на каждой хроматограмме. Потерю чистоты через 14 дней при 37°С определяли как разность между чистотой образца, инкубированного при 5°С, и чистотой образца, инкубированного при 37°С, разделенную на чистоту образца, инкубированного в течение 14 дней при 5°С.
Анализ RP-СВЭЖХ проводили с использованием колонки Waters ВЕН 130 2,1 мм × 150 мм, 1,7 мкм, работающей при температуре 50°С и скорости потока 0,4 мл/мин, с использованием системы подвижной фазы, состоящей из А: 0,05% TFA в MQ-воде, В: 0,05% TFA в ацетонитриле. УФ-детектирование проводили при длине волны 215 нм. Типичный профиль градиента, используемый для большинства образцов, показан ниже.
Для некоторых отдельных производных или аналогов, элюирующихся при существенно отличающемся времени удерживания по сравнению с большинством аналогов или производных, были сделаны некоторые корректировки профиля градиента, чтобы лучше провести сравнение чистоты между образцами. Данные подтвердили улучшенную химическую стабильность производных глюкагона согласно данному изобретению.
Пример 80: ELISA/LOCI-анализ для определения пептидов в плазме крови
Цель этого анализа заключалась в определении содержания совместных агонистов рецепторов глюкагона/GLPI в плазме крови.
В образцах анализировали уровни пептидов с использованием иммунологического анализа люминесценции кислородных каналов (LOCI, Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay). Донорные гранулы были покрыты стрептавидином. Аакцепторные гранулы были конъюгированы с моноклональным антителом, специфическим для gGlu в линкере (NN454-1F31), тогда как второе моноклональное антитело (1F120), специфичное для глюкагона, было биотинилированным. Три реагента объединялись с анализируемым веществом и формировали иммунокомплекс с двумя сайтами. При облучении комплекса из донорных гранул высвобождались атомы синглетного кислорода. Они направлялись в акцепторные гранулы и вызывали хемилюминесценцию, которую измеряли на планшетном ридере Envision. Количество света было пропорционально концентрации пептида.
В лунки 384-луночных LOCI-планшетов вносили 1 мкл образца/калибратора/контроля, а затем 15 мкл смеси акцепторных гранул, покрытых антителами (0,5 мкг/лунка) и биотинилированного антитела. Планшеты инкубировали в течение ночи при 21-22°С. После инкубации в каждую лунку вносили 30 мкл покрытых стрептавидином донорных гранул (2 мкг/лунку) и инкубировали в течение 30 минут при 21-22°С. Планшеты считывали в планшетном ридере Envision при 21-22°C с помощью фильтра, имеющего ширину полосы от 520 до 645 нм после возбуждения лазером 680 нм. Общее время измерения на лунку составляло 210 мс, включая время возбуждения 70 мс.
В следующей таблице приведены данные о производных глюкагона данного изобретения, полученные, как описано в приведенных выше примерах.
Хотя некоторые детали изобретения были проиллюстрированы и описаны в данном документе, специалисты в данной области будут осуществлять многие модификации, замены, изменения и эквиваленты. Поэтому следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких модификаций и изменений, которые попадают под истинный объем данного изобретения.
Claims (262)
1. Производное глюкагона, являющееся агонистом рецептора глюкагона и агонистом рецептора GLP-1, содержащее аминокислотную последовательность формулы I
где Х2 представляет собой Aib, Acb или Acpr;
Х3 представляет собой Gln или His;
Х10 представляет собой Leu;
Х12 представляет собой Lys или Arg;
Х15 представляет собой Asp или Glu;
Х16 представляет собой Ser, Ala, Leu, Thr, Glu, Aib, Ile, Val или Lys;
X17 представляет собой Arg или Lys;
X18 представляет собой Arg, Ala или Lys;
X20 представляет собой Gln, Arg, Glu, Aib или Lys;
X21 представляет собой Asp, Glu, Ser или Lys;
X24 представляет собой Gln, Ala, Arg, Glu, Aib или Lys;
X27 представляет собой Met, Leu или Val;
X28 представляет собой Asn, Ser, Thr, Gln, Ala, Gly, Glu или Lys;
X29 представляет собой Thr, Gly, Ser, Gln, Ala, Glu или Lys;
X30 представляет собой Lys или X30 отсутствует;
где аминокислотная последовательность содержит остаток лизина в одной или более чем одной из позиций 12, 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 и/или 30; и
где указанное производное глюкагона содержит заместитель, содержащий липофильную группировку и по меньшей мере три отрицательно заряженных группировки, где одна из указанных отрицательно заряженных группировок расположена дистально относительно указанной липофильной группировки и где указанный заместитель присоединен к эпсилон-позиции остатка лизина в одной из аминокислотных позиций 16, 17, 18, 20, 21, 24, 28, 29 или 30; и
где указанное производное глюкагона является С-концевым амидом,
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
2. Производное глюкагона по п. 1, где указанный заместитель имеет формулу II
где Z1 представляет собой структуру согласно формуле IIa
где n в формуле IIa составляет от 6 до 20, а символ * представляет собой точку присоединения к азоту соседней группы и где Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, Z10 по отдельности представлены следующими аминокислотами: Glu, γGlu, Gly, Ser, Ala, Thr, Ado или отсутствуют,
где по меньшей мере присутствуют два из остатков Z2-Z10,
где указанный заместитель присоединен к эпсилон-позиции Lys формулы I и где Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10 вместе содержат по меньшей мере три отрицательных заряда.
3. Производное глюкагона по п. 1, где указанное производное глюкагона содержит от 3 до 15 модификаций аминокислотных остатков, таких как замены или добавления, по сравнению с глюкагоном (SEQ ID NO 1).
4. Производное глюкагона по п. 1, где указанный заместитель представляет собой структуру согласно любой из следующих девяти формул (Соед. А-Соед. I), где символ * показывает точку присоединения к атому азота в эпсилон-позиции остатка Lys формулы I:
5. Производное глюкагона по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Lys16, Arg20, Leu27, Ser28]-глюкагона амида
Nε21-(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Arg20, Lys21, Leu27, Ser28]-глюкагона амида
Nε24-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Arg20, Lys24, Leu27, Ser28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Arg20, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Arg20, Leu27, Ser28, Lys29]-глюкагона амида
Nα-([Aib2, Leu10, Arg20, Leu27, Ser28]-глюкагонил)-N{эпсилон}[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]Lys амида
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Lys16, Lys17, Glu21, Leu27]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Lys17, Ala18, Glu21, Leu27, Lys29]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Ala18, Arg20, Glu21, Leu27, Lys29]-глюкагона амида
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Lys16, Arg20, Glu21, Leu27]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Thr16, Lys20, Leu27, Ser28, Lys29]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Arg20, Glu21, Leu27, Lys29]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu16, Lys20, Leu27, Ser28, Lys29]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Lys16, Glu20, Leu27, Ser28, Lys29]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Thr16, Arg24, Leu27, Ser28, Lys29]-глюкагона амида
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2, Leu10, Glu15, Glu16, Arg20, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Lys16, Lys17, Ala18, Arg20, Glu21, Ala24, Leu27]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Lys16, Ala18, Arg20, Glu21, Ala24, Leu27]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Lys16, Arg20, Glu21, Ala24, Leu27]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys29]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Lys17, Ala18, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Leu16, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, His3, Leu10, Glu15, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Lys16, Glu21, Val27, Lys28, Gly29]-глюкагона амида
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Lys16, Glu21, Leu27]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2, His3, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2, His3, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Ala24, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε16-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]-[Aib2, His3, Leu10, Glu15, Lys16, Arg20, Glu21, Ala24, Leu27, Ser28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, His3, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, His3, Leu10, Glu15, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2, His3, Leu10, Glu15, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2, Leu10, Glu15, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Aib2, His3, Leu10, Glu15, Arg20, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Leu16, Arg20, Glu21, Leu27, Lys29]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Ala16, Arg20, Glu21, Leu27, Lys29]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys29]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Ala16, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2, Leu10, Leu16, Arg20, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2, Leu10, Arg12, Leu16, Arg20, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2, Leu10, Leu16, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Acb2, Leu10, Leu16, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил)-[Acb2, Leu10, Leu16, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acpr2, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амид
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Aib16, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Leu16, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]ацетил]-[Aib2, Leu10, Leu16, Arg20, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Arg20, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2, Leu10, Ala16, Arg20, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2, Leu10, Arg12, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Arg12, Ala16, Arg20, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Acb2, Leu10, Glu15, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2, Leu10, Arg12, Ala16, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Ala16, Arg20, Leu27, Lys29]-глюкагона амида
Nε29-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Ala16, Arg20, Leu27, Ser28, Lys29]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2, Leu10, Glu15, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Lys17, Arg20, Ser21, Leu27, Lys28]-глюкагона амида
6. Производное глюкагона по п. 1, где указанное производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2, Leu10, Leu16, Arg20, Leu27, Lys28]-глюкагона амид:
7. Производное глюкагона по п. 1, где указанное производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амид:
8. Производное глюкагона по п. 1, где указанное производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2, Leu10, Glu15, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амид:
9. Производное глюкагона по п. 1, где указанное производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2, Leu10, Leu16, Lys17, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амид:
10. Производное глюкагона по п. 1, где указанное производное глюкагона представляет собой Nε28-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Aib2, Leu10, Ala16, Arg20, Leu27, Lys28]-глюкагона амид:
11. Производное глюкагона по п. 1, где указанное производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2, Leu10, Arg12, Leu16, Arg20, Leu27, Lys28]-глюкагона амид:
12. Производное глюкагона по п. 1, где указанное производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Acb2, Leu10, Leu16, Arg20, Glu21, Leu27, Lys28]-глюкагона амид:
13. Производное глюкагона по п. 1, где указанное производное глюкагона представляет собой Nε28-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(2S)-2-[[(2S)-4-карбокси-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]бутаноил]амино]бутаноил]-[Aib2, Leu10, Glu15, Lys17, Arg20, Ser21, Leu27, Lys28]-глюкагона амид:
14. Промежуточный продукт в форме пептида глюкагона для получения производного глюкагона по п. 1, содержащий С-концевой амид и любую из нижеследующих модификаций по сравнению с глюкагоном с SEQ ID NO 1:
a) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Leu27,Ser28];
b) [Aib2,Leu10,Arg20,Lys21,Leu27,Ser28];
c) [Aib2,Leu10,Arg20,Lys24,Leu27,Ser28];
d) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Lys28];
e) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29];
f) [Aib2,Leu10,Arg20,Leu27,Ser28];
g) [Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Glu21,Leu27];
h) [Aib2,Leu10,Lys17,Ala18,Glu21,Leu27,Lys29];
i) [Aib2,Leu10,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
j) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Leu27];
k) [Aib2,Leu10,Thr16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29];
l) [Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
m) [Aib2,Leu10,Glu16,Lys20,Leu27,Ser28,Lys29];
n) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu20,Leu27,Ser28,Lys29];
o) [Aib2,Leu10,Thr16,Arg24,Leu27,Ser28,Lys29];
p) [Acb2,Leu10,Glu15,Glu16,Arg20,Leu27,Lys28];
q) [Aib2,Leu10,Lys16,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27];
r) [Aib2,Leu10,Lys16,Ala18,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27];
s) [Aib2,Leu10,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27];
t) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
u) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
v) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
w) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
x) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Ala18,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
y) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
z) [Aib2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
aa) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
bb) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Val27,Lys28,Gly29];
cc) [Aib2,Leu10,Lys16,Glu21,Leu27];
dd) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
ее) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Lys28];
ff) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys16,Arg20,Glu21,Ala24,Leu27,Ser28]
gg) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
hh) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
ii) [Acb2,His3,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28];
jj) [Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]
kk) [Aib2,His3,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28];
ll) [Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
mm) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
nn) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys29];
oo) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
pp) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
qq) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
rr) [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
ss) [Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28];
tt) [Acb2,Leu10,Arg12,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28];
uu) [Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
vv) [Acb2,Leu10,Leu16,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
ww) [Acb2,Leu10,Leu16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
xx) [Acpr2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
yy) [Aib2,Leu10,Aib16,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
zz) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
aaa) [Aib2,Leu10,Leu16,Leu27,Lys28];
bbb) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
ccc) [Aib2,Leu10,Leu16,Arg20,Leu27,Lys28];
ddd) [Aib2,Leu10,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
eee) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Leu27,Lys28];
fff) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28];
ggg) [Acb2.Leu10.Arg12.Glu15.Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
hhh) [Aib2.Leu10.Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
iii) [Acb2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
jjj) [Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Arg20,Leu27,Lys28];
kkk) [Acb2,Leu10,Glu15,Leu27,Lys28];
lll) [Aib2,Leu10,Arg12,Ala16,Leu27,Lys28];
mmm) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Lys29];
nnn) [Aib2,Leu10,Ala16,Arg20,Leu27,Ser28,Lys29];
ooo) [Aib2,Leu10,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
ppp) [Aib2,Leu10,Arg12,Glu15,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28];
qqq) [Acb2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Glu21,Leu27,Lys28]; или
rrr) [Aib2,Leu10,Glu15,Lys17,Arg20,Ser21,Leu27,Lys28],
или его фармацевтически приемлемая соль, амид или сложный эфир.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста рецептора глюкагона и агониста рецептора GLP-1, содержащая производное глюкагона по любому из пп. 1-13 в эффективном количестве и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
16. Применение производного глюкагона по любому из пп. 1-13 для лечения или профилактики ожирения, гипергликемии, сахарного диабета 2 типа, нарушенной толерантности к глюкозе и/или сахарного диабета 1 типа.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13164272.0 | 2013-04-18 | ||
| EP13164272 | 2013-04-18 | ||
| US201361814969P | 2013-04-23 | 2013-04-23 | |
| US61/814,969 | 2013-04-23 | ||
| EP13196656.6 | 2013-12-11 | ||
| EP13196656 | 2013-12-11 | ||
| PCT/EP2014/058084 WO2014170496A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-04-22 | Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015146600A RU2015146600A (ru) | 2017-05-24 |
| RU2015146600A3 RU2015146600A3 (ru) | 2018-03-29 |
| RU2683039C2 true RU2683039C2 (ru) | 2019-03-26 |
Family
ID=51730843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015146600A RU2683039C2 (ru) | 2013-04-18 | 2014-04-22 | Стабильные совместные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона пролонгированного действия для медицинского применения |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9474790B2 (ru) |
| EP (1) | EP2986313B1 (ru) |
| JP (1) | JP6594856B2 (ru) |
| KR (1) | KR20160021758A (ru) |
| CN (1) | CN105307672B (ru) |
| AU (1) | AU2014255608B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015025464A2 (ru) |
| CA (1) | CA2909581A1 (ru) |
| MX (1) | MX362275B (ru) |
| MY (1) | MY174727A (ru) |
| PL (1) | PL2986313T3 (ru) |
| RS (1) | RS59124B1 (ru) |
| RU (1) | RU2683039C2 (ru) |
| SI (1) | SI2986313T1 (ru) |
| WO (1) | WO2014170496A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201507010B (ru) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2849673A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| CN104902920A (zh) | 2012-12-21 | 2015-09-09 | 赛诺菲 | 作为glp1/gip双重激动剂或glp1/gip/胰高血糖素三重激动剂的毒蜥外泌肽-4衍生物 |
| HUE045573T2 (hu) * | 2013-04-18 | 2020-01-28 | Novo Nordisk As | Stabil, hosszú hatóidejû GLP-1/glükagon receptor ko-agonisták, gyógyászati alkalmazásra |
| MX362275B (es) | 2013-04-18 | 2019-01-10 | Novo Nordisk As | Co-agonista de peptido similar a glucagon tipo 1 (glp-1) receptor de glucagon de larga duracion, estables para uso medico. |
| WO2015086730A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
| TW201609795A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物 |
| EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| AU2015266854B2 (en) * | 2014-05-28 | 2020-03-26 | Mederis Diabetes, Llc | Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance |
| WO2015185640A1 (en) | 2014-06-04 | 2015-12-10 | Novo Nordisk A/S | Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| KR102418477B1 (ko) * | 2014-12-30 | 2022-07-08 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤 유도체 |
| EA035527B1 (ru) * | 2014-12-30 | 2020-06-30 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Производные глюкагона с улучшенной стабильностью |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| WO2016198628A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| WO2016198624A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists |
| PE20240215A1 (es) | 2015-06-30 | 2024-02-16 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de glucagon y una composicion que comprende un conjugado de accion prolongada del mismo |
| AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
| TWI622596B (zh) | 2015-10-26 | 2018-05-01 | 美國禮來大藥廠 | 升糖素受體促效劑 |
| KR20170080521A (ko) | 2015-12-31 | 2017-07-10 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 |
| LT3402811T (lt) * | 2016-01-13 | 2022-06-10 | Novo Nordisk A/S | Egf(a) analogai su riebalų rūgščių pakaitais |
| FR3050112B1 (fr) | 2016-04-15 | 2020-09-04 | Soc Civ Immobiliere Gecinq | Utilisation de l'acide fenofibrique dans le traitement des maladies hepatiques |
| IL263934B2 (en) | 2016-06-29 | 2023-10-01 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | A derivative of glucagon, its conjugate, a preparation containing it and its medical use |
| TW201918494A (zh) | 2017-07-19 | 2019-05-16 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 雙功能性化合物 |
| GB201720187D0 (en) * | 2017-12-04 | 2018-01-17 | Imperial Innovations Ltd | Novel Compounds |
| MA52483A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Novo Nordisk As | Dérivés de gip et leurs utilisations |
| US20200268835A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-08-27 | Novo Nordisk A/S | Compounds For Use in NASH |
| BR112022016470A2 (pt) * | 2020-02-21 | 2022-11-22 | Spitfire Pharma Llc | Formulação de dosagem farmacêutica, e, métodos para diminuir a glicemia de um mamífero e para induzir perda de peso em um mamífero |
| KR20240118914A (ko) | 2021-01-20 | 2024-08-05 | 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 대사 및 간 질환 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| US20230104501A1 (en) * | 2021-09-28 | 2023-04-06 | Spitfire Pharma Llc | Therapeutic Regimens and Methods for Lowering Blood Glucose and/or Body Weight using GLP-1R and GCGR Balanced Agonists |
| TW202346323A (zh) * | 2022-02-07 | 2023-12-01 | 英商梅迪繆思有限公司 | 具有改善的生物穩定性的ｇｌｐ—１及升糖素雙重激動肽 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009030738A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
| WO2010016940A2 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| WO2011119657A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Eli Lilly And Company | Novel peptides and methods for their preparation and use |
| WO2011117415A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
| RU2434019C2 (ru) * | 2005-03-18 | 2011-11-20 | Ново Нордиск А/С | Ацилированные glp-1 соединения |
| WO2013041678A1 (en) * | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
Family Cites Families (113)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4356170A (en) | 1981-05-27 | 1982-10-26 | Canadian Patents & Development Ltd. | Immunogenic polysaccharide-protein conjugates |
| ZA90533B (en) | 1989-02-01 | 1990-10-31 | Shionogi & Co | A method for the production of glucagon |
| US5408037A (en) | 1991-01-17 | 1995-04-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for detecting glucagon antagonists |
| US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5480867A (en) | 1993-12-29 | 1996-01-02 | The Rockefeller University | Glucagon analogs with serine replacements |
| US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
| US5869602A (en) | 1995-03-17 | 1999-02-09 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
| EP0858335B1 (en) | 1995-09-08 | 2003-03-12 | Novo Nordisk A/S | 2-alkylpyrrolidines |
| WO1997026265A1 (en) | 1996-01-17 | 1997-07-24 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use |
| JP2000514041A (ja) | 1996-07-26 | 2000-10-24 | ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション | 抗糖尿病、低脂血、抗高血圧特性を有するチアゾリジンジオン化合物、それらの調製法、及びその薬学的組成物 |
| DE122009000079I2 (de) | 1996-08-30 | 2011-06-16 | Novo Nordisk As Novo Alle | Glp-1 derivate |
| DK0958296T3 (da) | 1996-12-31 | 2003-08-18 | Reddys Lab Ltd Dr | Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og deres anvendelse i behandlingen af diabetes og beslægtede sygdomme |
| AU2930797A (en) | 1997-05-02 | 1997-11-19 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2003514508A (ja) | 1997-07-01 | 2003-04-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | グルカゴン拮抗剤／逆作用剤 |
| US6613942B1 (en) | 1997-07-01 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
| KR20010021936A (ko) | 1997-07-16 | 2001-03-15 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용 |
| WO1999019313A1 (en) | 1997-10-27 | 1999-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6440961B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69803750T2 (de) | 1997-12-02 | 2002-09-12 | Dr. Reddy's Research Foundation, Andhra Pradesh | Thiazolidinedione- und oxazolidinedione-derivate mit antidiabetischen, hypolipidämischen und anti hypertensiven eigenschaften |
| WO2000023445A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| WO2000023425A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| EP1123269A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-08-16 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| JP2002527502A (ja) | 1998-10-21 | 2002-08-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物、それらの調製及び使用 |
| AU6190199A (en) | 1998-10-21 | 2000-05-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | New compounds, their preparation and use |
| EP1123297A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-08-16 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| IL143402A0 (en) | 1998-12-18 | 2002-04-21 | Novo Nordisk As | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
| WO2000041121A1 (en) | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Ccrewards.Com | Method and arrangement for issuance and management of digital coupons and sales offers |
| JP2002534512A (ja) | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト |
| AU3033100A (en) | 1999-01-18 | 2000-08-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted imidazoles, their preparation and use |
| JP2002542245A (ja) | 1999-04-16 | 2002-12-10 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 置換イミダゾール、それらの製造および使用 |
| AU2953699A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them |
| RU2001130883A (ru) | 1999-04-16 | 2004-03-20 | Др. Редди`З Лабораториз Лимитед (In) | Новые полиморфные формы антидиабетического средства, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
| WO2000063189A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2s) -2- ethoxy -3-{4- [2-(10h -phenoxazin -10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate |
| WO2000063190A1 (en) | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| WO2000063209A1 (en) | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| AU3958200A (en) | 1999-04-20 | 2000-11-02 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| CN1348439A (zh) | 1999-04-20 | 2002-05-08 | 诺沃挪第克公司 | 新化合物及其制备和用途 |
| AU3957600A (en) | 1999-04-26 | 2000-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses |
| ES2209885T3 (es) | 1999-05-17 | 2004-07-01 | Conjuchem, Inc. | Peptidos insulinotropicos de larga duracion. |
| DE60026300T2 (de) | 1999-05-17 | 2006-11-16 | Conjuchem, Inc., Montreal | Schutz endogener, therapeutisch aktiver peptide vor peptidaseaktivität durch konjugation an blutbestandteile |
| DK1695983T3 (da) | 2000-06-16 | 2009-05-18 | Lilly Co Eli | Glucagon-lignende peptid-1 analoger |
| EP1305301B1 (en) | 2000-07-20 | 2005-06-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators |
| GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
| US7157277B2 (en) | 2001-11-28 | 2007-01-02 | Neose Technologies, Inc. | Factor VIII remodeling and glycoconjugation of Factor VIII |
| CN101724075B (zh) | 2001-10-10 | 2014-04-30 | 诺和诺德公司 | 肽的重构和糖缀合 |
| EP1465933B1 (en) | 2002-01-16 | 2007-08-29 | Biocompatibles UK Limited | Polymer conjugates |
| US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
| WO2004060387A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| EP1503283A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-02-02 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Data processing system and method |
| PL2107069T3 (pl) | 2003-08-05 | 2013-06-28 | Novo Nordisk As | Nowe pochodne insuliny |
| EP1654290B1 (en) | 2003-08-12 | 2019-03-13 | Lipoxen Technologies Limited | Sialic acid derivatives for protein derivatisation and conjugation |
| RU2401276C2 (ru) | 2003-09-19 | 2010-10-10 | Ново Нордиск А/С | Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1) |
| CN100444898C (zh) | 2003-09-19 | 2008-12-24 | 诺沃挪第克公司 | 治疗肽的清蛋白结合型衍生物 |
| BRPI0414539B8 (pt) | 2003-09-19 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| PT2371856T (pt) | 2004-11-12 | 2022-08-12 | Bayer Healthcare Llc | Modificação de fviii direcionada a sítio |
| CN101160326B (zh) | 2005-02-23 | 2013-04-10 | 利普生技术有限公司 | 用于蛋白质衍生和缀合的活化的唾液酸衍生物 |
| WO2006097536A2 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Novo Nordisk A/S | Dimeric peptide agonists of the glp-1 receptor |
| WO2006103298A2 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Novo Nordisk Health Care Ag | Blood coagulation fviii analogues |
| PT1891105E (pt) | 2005-06-13 | 2012-06-27 | Imp Innovations Ltd | Análogos de oxintomodulina e seus efeitos sobre o comportamento da alimentação |
| EP1893239A2 (en) | 2005-06-15 | 2008-03-05 | Novo Nordisk Health Care AG | Transglutaminase mediated conjugation of growth hormone |
| US20070105755A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Neose Technologies, Inc. | One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides |
| ES2572952T3 (es) | 2005-11-07 | 2016-06-03 | Indiana University Research And Technology Corporation | Análogos de glucagón que muestran solubilidad y estabilidad fisiológicas |
| WO2007087711A1 (en) | 2006-01-31 | 2007-08-09 | National Research Council Of Canada | Production of polysialic acid containing glyconjugates using a self-priming polysialyltransferase |
| EP2471811B1 (en) | 2006-02-22 | 2015-09-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin derivatives |
| US7645860B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-01-12 | Baxter Healthcare S.A. | Factor VIII polymer conjugates |
| US7683158B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-03-23 | Baxter International Inc. | Pegylated factor VIII |
| US20080242607A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-10-02 | Neose Technologies, Inc. | Glycosylation of peptides via o-linked glycosylation sequences |
| TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
| WO2008074032A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Baxter International Inc. | Factor viia- (poly) sialic acid conjugate having prolonged in vivo half-life |
| ES2628063T3 (es) | 2007-01-05 | 2017-08-01 | Indiana University Research And Technology Corporation | Análogos de glucagón que muestran una mayor solubilidad en tampones de pH fisiológicos |
| CA2677932A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| WO2008151258A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Neose Technologies, Inc. | O-linked glycosylation using n-acetylglucosaminyl transferases |
| CA2689557C (en) | 2007-06-15 | 2018-08-14 | National Research Council Of Canada | Engineered versions of polysialyltransferases with enhanced enzymatic properties |
| US7994122B2 (en) | 2007-06-15 | 2011-08-09 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| US20100261637A1 (en) | 2007-09-05 | 2010-10-14 | Novo Nordisk A/S | Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use |
| WO2009033780A2 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of growth hormone-releasing factor and/or k237 as a therapeutic agents |
| US8173597B2 (en) | 2007-11-09 | 2012-05-08 | Baxter International Inc. | Modified recombinant factor VIII and von Willebrand factor and methods of use |
| US20100317057A1 (en) | 2007-12-28 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues |
| JP5647899B2 (ja) | 2008-01-08 | 2015-01-07 | ラツィオファルム ゲーエムベーハーｒａｔｉｏｐｈａｒｍ ＧｍｂＨ | オリゴサッカリルトランスフェラーゼを使用するポリペプチドの複合糖質化 |
| US20110065633A1 (en) | 2008-01-30 | 2011-03-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Ester-based peptide prodrugs |
| CA2715465C (en) | 2008-02-27 | 2017-03-21 | Novo Nordisk A/S | Conjugated factor viii molecules |
| CL2009001425A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-04-30 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Analogos de glucagon con un aminoacido aromatico grande que carece de cadena lateral de imidazol que le confiere actividad agonista del receptor gip; composiciones farmaceutica; kit que los contiene y uso para reducir el aumento de peso, tratar la diabetes o inducir paralisis del tracto intestinal. |
| CA2727161A1 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability physiological ph buffers |
| CL2009001424A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-04-30 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Peptido tipo glucagon; dimero que comprende dos de dichos peptidos; composicion farmaceutica que lo comprende; y su uso para tratar diabetes o inducir perdida de peso. |
| DK2349342T3 (en) | 2008-10-17 | 2018-10-08 | Baxalta GmbH | MODIFIED BLOOD FACTORS INCLUDING A LOW DEGREE OF WATER SOLUBLE POLYMER |
| DK2370460T3 (da) | 2008-12-15 | 2014-08-04 | Zealand Pharma As | Glucagon analoger |
| WO2010070251A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| JP5635531B2 (ja) | 2008-12-15 | 2014-12-03 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
| AU2008365559B2 (en) * | 2008-12-15 | 2016-02-25 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| ES2401965T3 (es) | 2009-02-19 | 2013-04-25 | Novo Nordisk A/S | Modificación de Factor VIII |
| IN2012DN00377A (ru) | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Univ Indiana Res & Tech Corp | |
| ES2537287T3 (es) | 2009-07-13 | 2015-06-05 | Zealand Pharma A/S | Análogos de glucagón acilados |
| GB0917072D0 (en) | 2009-09-29 | 2009-11-11 | Univ Ulster | Peptide analogues of glucagon for diabetes therapy |
| US8703701B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-04-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
| EA026384B1 (ru) | 2010-01-20 | 2017-04-28 | Зилэнд Фарма А/С | Лечение заболеваний сердца |
| EP2552952A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
| UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| CN103068841A (zh) | 2010-06-24 | 2013-04-24 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
| WO2011163473A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological ph buffers |
| AR084558A1 (es) * | 2010-12-22 | 2013-05-22 | Marcadia Biotech | Metodos para tratar trastornos metabolicos y obesidad con peptidos basados en glucagon activos para el receptor de peptido insulinotropico dependiente de glucosa (gip)/peptido-1 similar al glucagon (glp-1) |
| BR112013015389A2 (pt) * | 2010-12-22 | 2016-11-22 | Univ Indiana Res & Tech Corp | análogo de glucagon exibindo atividade de receptor gip |
| PE20140969A1 (es) | 2011-01-20 | 2014-07-24 | Zealand Pharma As | Combinacion de analogos del glucagon acilados con analogos de insulina |
| EP2691108A1 (en) | 2011-03-28 | 2014-02-05 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
| WO2012138941A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Longevity Biotech, Inc. | Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same |
| WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| WO2012158964A2 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Improved peptide pharmaceuticals for osteoporosis |
| CA3134906A1 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Mederis Diabetes, Llc | Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance |
| ES2692187T3 (es) | 2011-06-10 | 2018-11-30 | Hanmi Science Co., Ltd. | Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de obesidad que lo comprende |
| MX2013015168A (es) * | 2011-06-22 | 2014-03-31 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonista del receptor de glucagon/glp-1. |
| MX347703B (es) | 2011-06-22 | 2017-05-09 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1. |
| MX362275B (es) | 2013-04-18 | 2019-01-10 | Novo Nordisk As | Co-agonista de peptido similar a glucagon tipo 1 (glp-1) receptor de glucagon de larga duracion, estables para uso medico. |
| EP3080149A1 (en) * | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
-
2014
- 2014-04-22 MX MX2015014408A patent/MX362275B/es active IP Right Grant
- 2014-04-22 SI SI201431291T patent/SI2986313T1/sl unknown
- 2014-04-22 JP JP2016508190A patent/JP6594856B2/ja active Active
- 2014-04-22 AU AU2014255608A patent/AU2014255608B2/en not_active Ceased
- 2014-04-22 MY MYPI2015703258A patent/MY174727A/en unknown
- 2014-04-22 EP EP14719715.6A patent/EP2986313B1/en active Active
- 2014-04-22 KR KR1020157032329A patent/KR20160021758A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-04-22 CN CN201480034914.8A patent/CN105307672B/zh active Active
- 2014-04-22 RU RU2015146600A patent/RU2683039C2/ru active
- 2014-04-22 CA CA2909581A patent/CA2909581A1/en not_active Withdrawn
- 2014-04-22 BR BR112015025464A patent/BR112015025464A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-04-22 WO PCT/EP2014/058084 patent/WO2014170496A1/en active Application Filing
- 2014-04-22 PL PL14719715T patent/PL2986313T3/pl unknown
- 2014-04-22 RS RS20191031A patent/RS59124B1/sr unknown
-
2015
- 2015-08-26 US US14/836,192 patent/US9474790B2/en active Active
- 2015-09-21 ZA ZA2015/07010A patent/ZA201507010B/en unknown
-
2016
- 2016-06-10 US US15/179,316 patent/US9751927B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-15 US US15/677,585 patent/US20180044394A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2434019C2 (ru) * | 2005-03-18 | 2011-11-20 | Ново Нордиск А/С | Ацилированные glp-1 соединения |
| WO2009030738A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
| WO2010016940A2 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide |
| WO2011119657A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Eli Lilly And Company | Novel peptides and methods for their preparation and use |
| WO2011117415A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
| WO2013041678A1 (en) * | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MIN CHO Y. et al., Targeting the glucagon receptor family for diabetes and obesity therapy, PHARM&THER., 2012, v. 135, n. 3, p. 247-278. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015146600A3 (ru) | 2018-03-29 |
| US20150374794A1 (en) | 2015-12-31 |
| RS59124B1 (sr) | 2019-09-30 |
| JP6594856B2 (ja) | 2019-10-23 |
| US9751927B2 (en) | 2017-09-05 |
| RU2015146600A (ru) | 2017-05-24 |
| CN105307672B (zh) | 2021-01-05 |
| CA2909581A1 (en) | 2014-10-23 |
| US9474790B2 (en) | 2016-10-25 |
| US20180044394A1 (en) | 2018-02-15 |
| EP2986313B1 (en) | 2019-06-12 |
| KR20160021758A (ko) | 2016-02-26 |
| PL2986313T3 (pl) | 2019-12-31 |
| ZA201507010B (en) | 2017-08-30 |
| AU2014255608A1 (en) | 2015-10-08 |
| SI2986313T1 (sl) | 2019-09-30 |
| EP2986313A1 (en) | 2016-02-24 |
| JP2016526012A (ja) | 2016-09-01 |
| MY174727A (en) | 2020-05-11 |
| MX362275B (es) | 2019-01-10 |
| MX2015014408A (es) | 2017-07-28 |
| CN105307672A (zh) | 2016-02-03 |
| AU2014255608B2 (en) | 2018-01-25 |
| US20160355562A1 (en) | 2016-12-08 |
| WO2014170496A1 (en) | 2014-10-23 |
| BR112015025464A2 (pt) | 2017-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2683039C2 (ru) | Стабильные совместные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона пролонгированного действия для медицинского применения | |
| JP6352806B2 (ja) | 新規のグルカゴン類似体 | |
| KR102066987B1 (ko) | 폴리펩티드 | |
| US10570184B2 (en) | GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use | |
| JP2020528925A (ja) | Ｇｉｐ誘導体およびその使用 | |
| EP3204408B1 (en) | Stable glp-1 based glp-1/glucagon receptor co-agonists | |
| JP2014510739A (ja) | 新規のグルカゴン類似体 | |
| JP2019167361A (ja) | 医療用の安定な遷延性ｇｌｐ−１／グルカゴン受容体コアゴニスト |