RU2401276C2 - Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1) - Google Patents

Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1) Download PDF

Info

Publication number
RU2401276C2
RU2401276C2 RU2006107600/04A RU2006107600A RU2401276C2 RU 2401276 C2 RU2401276 C2 RU 2401276C2 RU 2006107600/04 A RU2006107600/04 A RU 2006107600/04A RU 2006107600 A RU2006107600 A RU 2006107600A RU 2401276 C2 RU2401276 C2 RU 2401276C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethoxy
glp
lys
aib
arg
Prior art date
Application number
RU2006107600/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006107600A (ru
Inventor
Йеспер ЛАУ (DK)
Йеспер ЛАУ
Томас Крусе ХАНСЕН (DK)
Томас Крусе Хансен
Кьелд МАДСЕН (DK)
Кьелд МАДСЕН
Пау БЛОХ (DK)
Пау БЛОХ
Флоренсио Сарагоса ДЁРВАЛЬД (DK)
Флоренсио Сарагоса ДЁРВАЛЬД
Нильс Лангеланд ЙОХАНСЕН (DK)
Нильс Лангеланд ЙОХАНСЕН
Original Assignee
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордиск А/С
Publication of RU2006107600A publication Critical patent/RU2006107600A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2401276C2 publication Critical patent/RU2401276C2/ru

Links

Landscapes

  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным глюкагон-подобного пептида (GLP-1), которые имеют пролонгированный профиль действия, их фармацевтическим композициям и применению соединений для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения гипергликемии, диабета 2 типа или ожирения. Соединение представляет собой терапевтический GLP-1 полипептид, присоединенный к связывающемуся с альбумином остатку посредством гидрофильного разделителя. 4 н. и 22 з.п. ф-лы.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117

Claims (26)

1. Соединение, имеющее формулу (I)
Figure 00000118
,
где терапевтический полипептид представляет собой пептид GLP-1, содержащий аминокислотную последовательность формулы (V)
Figure 00000119

где Хаа7 - L-гистидин, D-гистидин, дезамино-гистидин, 2-амино-гистидин, (3-окси-гистидин, гомогистидин, Nα-ацетил-гистидин, α-фторметил-гистидин, α-метил-гистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин;
Xaa8 - Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-аминоциклопропил)карбоновая кислота, (1-аминоциклобутил)карбоновая кислота, (1-аминоциклопентил)карбоновая кислота, (1-аминоциклогексил)карбоновая кислота, (1-аминоциклогептил)карбоновая кислота, или (1-аминоциклооктил)карбоновая кислота;
Xaa18 - Ser, Lys или Arg;
Хаа22 - Gly, Glu или Aib;
Хаа23 - Gln, Glu, Lys или Arg;
Xaa26 - Lys, Glu или Arg;
Хаа30 - Ala, Glu или Arg;
Хаа34 - Lys, Glu или Arg;
Хаа35 - Gly или Aib;
Хаа36 - Arg или Lys;
Хаа37 - Gly, Ala, Glu или Lys;
Хаа38 - Lys, амид или отсутствует;
А - связывающийся с альбумином остаток молекулы, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000120
,
Figure 00000121
,
Figure 00000122
,
Figure 00000123
,
Figure 00000124
,
Figure 00000125
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
Figure 00000126
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
Figure 00000127
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
Figure 00000128
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
Figure 00000129
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
Figure 00000130
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
Figure 00000131
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
Figure 00000132
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
Figure 00000133
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
Figure 00000134
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
,
Figure 00000138
,
Figure 00000139
,
Figure 00000140
,
Figure 00000141
,
Figure 00000142
,
Figure 00000143
,
Figure 00000144
,
Figure 00000145
,
Figure 00000146
,
Figure 00000147
,
Figure 00000148
,
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
,
Figure 00000152
и
Figure 00000153

В представляет собой -(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p-[C(O)NH-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p]q-,
где l, m, n и р независимо равны 1-5, a q равно 0-5;
Y - химическая группа, соединяющая В и терапевтический полипептид, выбранная из группы, состоящей из -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NHCH2-, CH2NHC(O)-,
-OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-,
-C(O)CH=CH-, -CH=CHC(O)-, -(CH2)s-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)- и -C(O)NH-, где s - равно 0 или 1, и
W - химическая группа, соединяющая А и В, выбранная из группы, состоящей из
-C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -C(O)CH2-,
-CH2C(O)-, -C(O)CH=CH-, -CH=CHC(O)-, -(CH2)s-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)- и
-C(O)NH-, где s - равно 0 или 1,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение, имеющее формулу (III)
Figure 00000154

где терапевтический полипептид представляет собой пептид GLP-1, содержащий аминокислотную последовательность формулы (V)
Figure 00000155
,
где Хаа7 - L-гистидин, D-гистидин, дезамино-гистидин, 2-амино-гистидин, β-окси-гистидин, гомогистидин, Nα-ацетил-гистидин, α-фторметил-гистидин, α-метил-гистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин;
Хаа8 - Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-аминоциклопропил)карбоновая кислота, (1-аминоциклобутил)карбоновая кислота, (1-аминоциклопентил)карбоновая кислота, (1-аминоциклогексил)карбоновая кислота, (1-аминоциклогептил)карбоновая кислота или (1-аминоциклооктил)карбоновая кислота;
Xaa18 - Ser, Lys или Arg;
Хаа22 - Gly, Glu или Aib;
Хаа23 - Gln, Glu, Lys или Arg;
Xaa26 - Lys, Glu или Arg;
Хаа30 - Ala, Glu или Arg;
Хаа34 - Lys, Glu или Arg;
Хаа35 - Gly или Aib;
Хаа36 - Arg или Lys;
Хаа37 - Gly, Ala, Glu или Lys;
Хаа38 - Lys, амид или отсутствует;
А и А' - связывающиеся с альбумином остатки молекулы, выбранные из группы, состоящей из
Figure 00000120
,
Figure 00000121
,
Figure 00000122
,
Figure 00000123
,
Figure 00000124
,
Figure 00000125
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
Figure 00000126
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
Figure 00000127
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
Figure 00000128
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
Figure 00000129
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
Figure 00000156
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
Figure 00000131
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
Figure 00000132
,
где конфигурация хирального атома углерода представляет собой или R, или S,
Figure 00000133
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
Figure 00000134
,
где конфигурации двух хиральных атомов углерода представляют собой независимо друг от друга или R, или S,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
,
Figure 00000138
,
Figure 00000139
,
Figure 00000140
,
Figure 00000141
,
Figure 00000142
,
Figure 00000143
,
Figure 00000144
,
Figure 00000157
,
Figure 00000146
,
Figure 00000158
,
Figure 00000148
,
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
,
Figure 00000152
и
Figure 00000159

В представляет собой -(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p-[C(O)NH-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p]q-,
где l, m, n и р независимо равны 1-5, a q равно 0-5;
Y - химическая группа, соединяющая В и терапевтический полипептид, выбранная из группы, состоящей из -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)-,
-OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -C(O)NHCH2-, -CH2NHC(O)-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-,
-C(O)CH=CH-, -CH=CHC(O)-, -(CH2)s-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(O)- и -C(O)NH-, где s - равно 0 или 1, и
W'' выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000160
,
Figure 00000161
,
Figure 00000162
и
Figure 00000163
,
где s - равно 0, 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что q равно 0 или 1.
4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что q равно 1.
5. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что q равно 0.
6. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что l равно 2.
7. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что n равно 2.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что -W-B-Y- выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000164
,
Figure 00000165
,
Figure 00000166
,
Figure 00000167
,
Figure 00000168
,
Figure 00000169
,
Figure 00000170
и
Figure 00000171
.
9. Соединение по п.2, отличающееся тем, что -W''-B-Y- представляет собой
Figure 00000172
.
10. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что связывающийся с альбумином остаток присоединен через разделитель и мостики к указанному терапевтическому полипептиду ε-аминогруппой остатка лизина.
11. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что связывающийся с альбумином остаток присоединен через разделитель и мостики к указанному терапевтическому полипептиду посредством мостика с аминокислотным остатком, выбранным из цистеина, глутамата и аспартата.
12. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 выбран из GLP-1(7-37), GLP-1(7-38), GLP-1(7-39), GLP-1(7-40), GLP-1(7-41) или их аналога.
13. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 содержит не более 10 аминокислотных остатков, которые были заменены, вставлены или делегированы по сравнению с GLP-1(7-37) (последовательность SEQ ID NO: 1).
14. Соединение по п.6, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 содержит не более 6 аминокислотных остатков, которые были заменены, вставлены или делегированы по сравнению с GLP-1(7-37) (последовательность SEQ ID NO: 1).
15. Соединение по п.6, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 содержит не более 4 аминокислотных остатков, которые не кодируются генетическим кодом.
16. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 представляет собой защищенный от DPP-IV пептид GLP-1.
17. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение устойчиво к воздействию DPP-IV.
18. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 содержит остаток Aib в положении 8.
19. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что аминокислотный остаток в положении 7 указанного пептида GLP-1 выбран из группы, состоящей из D-гистидина, дезамино-гистидина, 2-амино-гистидина, β-окси-гистидина, гомогистидина, Nα-ацетил-гистидина, α-фторметил-гистидина, α-метил-гистидина, 3-пиридилаланина, 2-пиридилаланина и 4-пиридилаланина.
20. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 выбран из группы, состоящей из Arg34GLP-1(7-37),
Arg26,34Lys38GLP-1(7-38), Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)-OH, Arg26,34Lys36GLP-1(7-36),
Aib8,22,35GLP-1(7-37), Aib8,35GLP-1(7-37), Aib8,22GLP-1(7-37),
Aib8,22,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38), Aib8,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38),
Aib8,22Arg26,34Lys38GLP-1(7-38), Aib8,22,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38),
Aib8,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38), Aib8,22,35Arg26Lys38GLP-1(7-38),
Aib8,35Arg26Lys38GLP-1(7-38), Aib8,22Arg26Lys38GLP-1(7-38),
Aib8,22,35Arg34Lys38GLP-1(7-38), Aib8,35Arg34Lys38GLP-1(7-38),
Aib8,22Arg34Lys38GLP-1(7-38),
Aib8,22,35Ala37Lys38GLP-1(7-38), Aib8,35Ala37Lys38GLP-1(7-38), Aib8,22Ala37Lys38GLP-1(7-38),
Aib8,22,35Lys37GLP-1(7-37), Aib8,35Lys37GLP-1(7-37), Aib8,22Lys37GLP-1(7-38),
Aib8Arg26,34Glu22,23,30Lys38GLP-1(7-38), Gly8Arg26,34Lys38GLP-1(7-38),
Aib8,Arg26,34Lys38GLP-1(7-38), Aib8Lys38GLP-1(7-38), Aib8Arg26,34Lys36GLP-1(7-37), Gly8,Arg26,34,Lys36GLP-1-(7-37), Ala8Arg26,34Lys38GLP-1(7-38), Aib8,22,35Lys38GLP-1(7-38), Aib8Arg26,34Lys36GLP-1(7-37), Gly8Arg26,34Lys36GLP-1-(7-37), Aib8Arg34GLP-1-(7-37), Gly8Glu22,23,30Arg18,26,34GLP1(7-37), имидазолилпропионовая кислота7Aib22,35Lys38GLP1(7-38), 3-(5-имидазолил)пропионил7Aib8Arg26,34Lys38GLP-1(7-38), и D-Ala8Lys37GLP-1-(7-37).
21. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанный пептид GLP-1 присоединен к указанному гидрофильному разделителю аминокислотным остатком в положении 23, 26, 34, 36 или 38 в соответствии с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 1.
22. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что один связывающийся с альбумином остаток присоединен через указанный гидрофильный разделитель к С-концевому аминокислотному остатку указанного пептида GLP-1.
23. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
Nε37-(2-(2-(2-(додециламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,22,35Lys37]GLP-1(7-37)амида
Figure 00000173

Nε37-(2-(2-(2-(17-сульфогексадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,22,35Lys37]GLP-1(7-37)амида
Figure 00000174

Nε37-{2-[2-(2-(15-карбоксипентадеканоиламино)этокси)этокси]ацетил}-[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)амида
Figure 00000175

Nε37-(2-(2-(2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)амида
Figure 00000176

Nε37-(2-(2-(2-(19-карбоксинонадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)амида
Figure 00000177

[Aib8,22,35,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys(4-(гексадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутирил)-ОН
Figure 00000178

[Aib8,22,35,Arg26,34]GLP-1-(7-37)Lys(2-(2-(2-(гексадеканоиламино)этокси)этокси)-ацетил)-ОН
Figure 00000179

Nε37-(2-[2-(2,6-(S)-бис-{2-[2-(2-(додеканоиламино)этокси)этокси]ацетиламино}-гексаноиламино)этокси]этокси)ацетил-[Aib8,22,35]GLP-1(7-37)амида
Figure 00000180

Nε37-(2-[2-(2,6-(S)-бис-{2-[2-(2-(тетрадеканоиламино)этокси)этокси]ацетиламино}-гексаноиламино)этокси]этокси)ацетил}-[Aib8,22,35]GLP-1(7-37)амида
Figure 00000181

[Aib8,22,35,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетил)-ОН
Figure 00000182

[Aib8,22,35]GLP-1(7-37)Lys((2-{2-[4-[4-(4-амино-9,10-диоксо-3-сульфо-9,10-дигидро-антрацен-1-иламино)-2-сульфо-фениламино]-6-(2-сульфо-фениламино)-[1,3,5]триазин-2-иламино]этокси}этокси)ацетил))амида

[Aid8,22,35]GLP-1(7-37)Lys(({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(15-карбоксипентадеканоиламино)-этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил))амида
Figure 00000184

Nε37-([2-(2-{3-[2,5-диоксо-3-(15-карбоксипентадецилсульфанил)-пирролидин-1-ил]-пропиониламино}этокси)этокси)ацетил]-[D-Ala8,Lys37]GLP-1(7-37)амида
Figure 00000185

[Aib8,22,35Ala37]GLP-1(1-37)Lys((2-(2-(2-(11-(оксалиламино)ундеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)))амида
Figure 00000186

[Aib8,22,35,Ala37]GLP-1(1-37)Lys({2-[2-(2-{2-[2-(2-(15-карбокси-пентадеканоиламино)-этокси]этокси}ацетиламино)этокси]этокси}ацетил)амида
Figure 00000187

[Aib8,22,35,Ala37]GLP-1(1-37)Lys((2-{2-[11-(5-диметиламинонафталин-1-сульфониламино)ундеканоиламино]этокси}этокси)ацетил)амида
Figure 00000188

[Aib8,22,35,Ala37]GLP-1(1-37)Lys(([2-(2-{2-[1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил]ацетиламино}этокси)этокси]ацетил))амида
Figure 00000189

[Aib8,Arg26,34,Glu22,23,30]GLP-1H(7-37)Lys(2-(2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)амида
Figure 00000190

[Aib8,Arg26,34,Glu22,23,30]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(эикозаноиламина)этокси)этокси)ацетил)амида
Figure 00000191

[Gly8,Arg26,34]GLP-1H(7-37)Lys(2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетил)этокси)этокси)ацетил)-ОН
Figure 00000192

[Aib8,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys{2-(2-(2-(2-[2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-ОН
Figure 00000193

[Aib8]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетил)-ОН
Figure 00000194

[Aib8,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси] ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-ОН
Figure 00000195

[Aib8,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys{2-(2-(2-(2-[2-(2-(17-карбоксигептаноиламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)}-ОН
Figure 00000196

[Gly8Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys{2-(2-(2-(2-[2-(2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-ОН
Figure 00000197

[Aib8]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-ОН
Figure 00000198

Nε37-(2-(2-(2-(додеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,22,35Lys37]GLP-1Н(7-37)амида
Figure 00000199

Nε37-(2-(2-(2-(тетрадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,22,35Lys37]GLP-1Н(7-37)амида
Figure 00000200

Nε37-(2-(2-(2-(гексадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,22,35Lys]GLP-1(7-37)амида
Figure 00000201

Nε37-(2-(2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,22,35Lys37]GLP-1(7-37)амида
Figure 00000202

Nε37-(2-(2-(2-(эикозаноиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,22,35Lys37]GLP-1(7-37)амида
Figure 00000203

Nε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси)ацетиламино)-этокси)этокси)ацетил))-[Aib8,Arg26,34,Lys36]GLP-1(7-37)-ОН
Figure 00000204

Nε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)-этокси)ацетил))-[Arg26,34,Lys36]GLP-1(7-37)-OH
Figure 00000205

Nε36-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси)-этокси)ацетил)}-[Gly8,Arg26,34,Lys36]GLP-1(7-37)-OH
Figure 00000206

Nε37-(2-(2-(2-(4-4(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-тридекафторнонаноилсульфамоилбутирил-амино)этокси)этокси)ацетил))-[Aib8,22,35 ,Lys37]GLP-1(7-37)-OH
Figure 00000207

Nε37-(2-(2-(2-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12,-хенеикосафтордодецил-оксиацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)-OH
Figure 00000208

Nε37-(2-(2-(2-(4-(гексадеканоилсульфамоил)бутириламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)-OH
Figure 00000209

[Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys({2-(2-(2-(2-[2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси]ацетилмино)этокси)этокси)ацетил)})-ОН
Figure 00000210

[Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)}-ОН
Figure 00000211

[Ala8,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys((2-[2-((2-оксалиламино-3-карбокси-2-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-6-ил-ацетиламино))этокси]этоксиацетил)амида
Figure 00000212

[Aib8,22,35]GLP-1(7-37)Lys((2-[2-((2-оксалиламино-3-карбокси-2-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[b]тиофен-6-ил-ацетиламино))этокси]этоксиацетил)амида
Figure 00000213

Nε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,Arg26,34,Lys36]GLP-1(7-37)-OH
Figure 00000214

Nε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4(S)- карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Gly8,Arg26,34,Lys36]GLP-1(7-37)-OH
Figure 00000215

Nε37-2-(2-(2-(4-(4-(гептадеканоиламино)-4-(S)-карбоксибутириламино)-4-(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетил-[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)-NH2
Figure 00000216

Nε37-2-(2-[2-(2-[2-(4-[4-(гептадеканоиламино)-4-(S)-карбоксибутириламино]-4-(S)-карбоксибутириламино)этокси]этокси)ацетиламино)этокси]этокси)ацетил-[Aib8,22,35,Lys37]GLP-1(7-37)-NH2
Figure 00000217

Nε26-(2-(2-(2-(4-(гексадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)-OH
Figure 00000218

Nε26-2-(2-2-(2-(2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)-этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил-[Aib8,Arg34]GLP-1(7-37)-OH
Figure 00000219

[Gly8,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(19-(карбокси)нонадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил)-ОН
Figure 00000220

[Gly8,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(17-(карбокси)гептадеканоиламино)этокси)этокси)ацетил))-ОН
Figure 00000221

[Gly8,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(4-(19-(карбокси)нонадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси)ацетил)-ОН
Figure 00000222

[Gly8,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys((2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(гексадеканоиламино)этокси)-этокси)ацетил)этокси)этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-ОН
Figure 00000223

[Gly8,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(2-(2-(2-(октадеканоиламино)этокси)этокси)-ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-NH2
Figure 00000224

Nε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси)этокси)-ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Aib8,Arg26,34,Lys36]GLP-1(7-37)
Figure 00000225

Nε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси)этокси)-ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Arg26,34,Lys36]GLP-1(7-37)
Figure 00000226

Nε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси)этокси)-ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Gly8,Arg26,34,Lys36]GLP-1(7-37)
Figure 00000227

Nε36-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(октадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино)этокси)-этокси)ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)-[Arg26,34,Lys36]GLP-1(7-37)
Figure 00000228

Nε26-(2-[2-(2-[2-(2-[2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси]этокси)ацетиламино]-этокси)этокси]ацетил)-[Arg34]GLP-1(7-37)-OH
Figure 00000229

Nε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил]-[Arg34]GLP-1(7-37)-OH
Figure 00000230

[Gly8,Glu22,23,30,Argl8,26,34]GLP-1(7-37)Lys(2-(2-(2-(2-(2-(2-(17-карбоксигептадеканоиламино)этокси)этокси)ацетиламино)этокси))этокси)-ацетил)-NH2
Figure 00000231

[имидазолилпропионовая кислота7,Aib22,35]GLP-1(7-37)LysNH((2-{[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутилкарбамоил]метокси}этокси)этокси))
Figure 00000232

и
[3-(5-имидазолил)пропионил7,Aib8,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys{2-(2-(2-(2-[2-(2-(17-карбоксигептаноиламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси)этокси)ацетил)}-ОН
Figure 00000233
24. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения гипергликемии, диабета 2 типа или ожирения, содержащая соединение, как оно определено в любом из пп.1-23, в эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что она пригодна для парентерального введения.
26. Применение соединения, как оно определено в любом из пп.1-23, для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения гипергликемии, диабета 2 типа или ожирения.
RU2006107600/04A 2003-09-19 2004-09-17 Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1) RU2401276C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301367 2003-09-19
DKPA200301367 2003-09-19
US50573903P 2003-09-25 2003-09-25
US60/505,739 2003-09-25
US52684703P 2003-12-04 2003-12-04
DKPA200301789 2003-12-04
US60/526,847 2003-12-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006107600A RU2006107600A (ru) 2007-10-27
RU2401276C2 true RU2401276C2 (ru) 2010-10-10

Family

ID=38955314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006107600/04A RU2401276C2 (ru) 2003-09-19 2004-09-17 Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1)

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2401276C2 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9474790B2 (en) 2013-04-18 2016-10-25 Novo Nordisk A/S Stable, protracted GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
US9486505B2 (en) 2011-09-23 2016-11-08 Novo Nordisk A/S Glucagon analogues
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007011307A (es) 2005-03-18 2007-10-08 Novo Nordisk As Compuestos de glp-1 extendidos.
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
CN102112157B (zh) 2008-08-06 2013-05-29 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 具有延长的体内效能的缀合蛋白
US8513192B2 (en) 2009-01-22 2013-08-20 Novo Nordisk A/S Stable growth hormone compounds resistant to proteolytic degradation
AU2010207721B2 (en) * 2009-01-23 2015-03-26 Novo Nordisk A/S FGF21 derivatives with albumin binder A-B-C-D-E- and their use
EP2461831B1 (en) 2009-08-06 2018-11-21 Novo Nordisk Health Care AG Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy
RU2605627C2 (ru) 2010-01-22 2016-12-27 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг Гормоны роста с пролонгированной эффективностью in vivo
US9211342B2 (en) 2010-01-22 2015-12-15 Novo Nordisk Healthcare Ag Stable growth hormone compounds resistant to proteolytic degradation
US8951959B2 (en) * 2010-04-27 2015-02-10 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Glucagon-like peptide-1 analogues and uses thereof
ES2841123T3 (es) 2013-04-05 2021-07-07 Formulacion Del Compuesto De La Hormona De Crecimiento Formulación del compuesto de la hormona de crecimiento

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lotte B. Knudsen et al "Potent Derivatives of Glucagon-like Peptide-1 with Pharmacokinetic Properties Suitable for Once Daily Administration" J. Med. Chem. 2000, 43, 1664-1669. Peter Kurtzhals et al "Albumin binding of insulins acylated with fatty acids: characterization of the ligand-protein interaction and correlation between binding affinity and timing of the insulin effect in vivo. Biochemical Journal, 1995, v.312, p.725-731. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9486505B2 (en) 2011-09-23 2016-11-08 Novo Nordisk A/S Glucagon analogues
US9474790B2 (en) 2013-04-18 2016-10-25 Novo Nordisk A/S Stable, protracted GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
US9751927B2 (en) 2013-04-18 2017-09-05 Novo Nordisk A/S Stable, protracted GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006107600A (ru) 2007-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2401276C2 (ru) Производные глюкагон-подобного пептида-1 (glp-1)
RU2434019C2 (ru) Ацилированные glp-1 соединения
CA2271169C (en) Use of glp-1 analogs and derivatives administered peripherally in regulation of obesity
JP6121330B2 (ja) 作用持続時間が増した改変ポリペプチド
JP2008533105A5 (ru)
CN104837864B (zh) 作为glp1/胰高血糖素双重激动剂的毒蜥外泌肽-4衍生物
AU2011247452B2 (en) Peptide conjugates of GLP-1 receptor agonists and gastrin and their use
RU2006120079A (ru) Производные глюкагоноподобного пептида-1 (glp-1)
KR101352225B1 (ko) 신규한 엑센딘 변형 및 이들의 콘쥬게이트
JP2002526454A (ja) 卒中の治療におけるｇｌｐ−１または類似体の使用
WO2003072195A2 (en) Method for administering glp-1 molecules
JP2008507477A5 (ru)
KR20150116465A (ko) 글루카곤/ｇｌｐ-1 수용체 공동-항진물질
JP2011524420A5 (ru)
JP2010535781A (ja) 肥満に対する処置
EP1991574A2 (en) Oxyntomodulin derivatives
JP2000517308A (ja) Ｇｌｐ―２誘導体
JP2015525226A (ja) エキセンディン−４ペプチドアナログ
RU2007128983A (ru) Инсулинотропные агенты, конъюгированные со структурно определенными разветвленными полимерами
JP2010174016A (ja) Ｇｌｐ−１類似体
CN109248323A (zh) 酰化的glp-1衍生物
JPWO2022068920A5 (ru)
EP1306092A2 (en) Use of GLP-1 and analogs administered peripherally, in regulation of obesity
EP1652531A1 (en) Use of GLP-1 or Analogues in Treatment of Stroke
CZ165199A3 (cs) Léčivo k redukci tělesné hmotnosti nebo obezity